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CN119095831A - 3-苯基异噁唑衍生物和含有其作为活性成分的用于预防或治疗眼部疾病的药物组合物 - Google Patents

3-苯基异噁唑衍生物和含有其作为活性成分的用于预防或治疗眼部疾病的药物组合物 Download PDF

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CN119095831A
CN119095831A CN202380036271.XA CN202380036271A CN119095831A CN 119095831 A CN119095831 A CN 119095831A CN 202380036271 A CN202380036271 A CN 202380036271A CN 119095831 A CN119095831 A CN 119095831A
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methoxy
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郑光远
徐丞镛
李暻周
姜相元
姜东勋
张智勇
严昊贤
朴根亨
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Vassela Co ltd
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Abstract

本发明涉及3‑苯基异唑衍生物、其制备方法及含有其作为活性成分的用于预防或治疗眼部疾病的药物组合物。本发明的3‑苯基异唑衍生物或其药学上可接受的盐增加了自噬活性，从而促进了在眼球中积累的如A2E等的代谢残留物的去除，并且有效地抑制了A2E被蓝光氧化所造成的眼细胞损伤或死亡，因此可为目前尚无根本性治疗方法的眼部疾病如干性黄斑变性提供作为新概念的首创治疗剂。

Description

3-苯基异唑衍生物和含有其作为活性成分的用于预防或治 疗眼部疾病的药物组合物
技术领域
本申请要求基于2022年3月25日提交的韩国专利申请第10-2022-0037633号的优先权，并且所述申请的说明书和附图中公开的所有内容通过引用整体并入本文。
本发明涉及3-苯基异唑衍生物、制备3-苯基异唑衍生物的方法以及包含3-苯基异唑衍生物作为活性剂的用于预防或治疗眼部疾病的药物组合物。也就是说，本发明涉及新型化合物及其医药用途。本发明还涉及使用本发明的化合物用于预防或治疗眼部疾病的方法。
背景技术
现代人大部分时间都花在如电脑、智能手机等各种数字屏幕前，受这种环境的影响，视力下降的速度不断加快。由于智能设备屏幕大量使用LED，蓝光正在损害眼睛健康。蓝光是可见光中400nm至500nm的蓝色光，是指数码设备或智能手机发出的光。数码设备在夜间开启时整体感觉呈蓝色的原因便是由于蓝光。
长期暴露在蓝光下刺激眼睛的视神经，引起眼睛疲劳和各种眼部疾病。蓝光能量高，穿透性强，所以如果蓝光直接进入眼睛，它会聚焦在视网膜上，使其不透光，降低清晰度，如果眼睛长期暴露于蓝光，则会造成视网膜的老化和退化。已知的蓝光对人体的影响包括干眼、眼疲劳、视力下降、各种眼部疾病、加速视网膜老化、黄斑变性以及因抑制褪黑激素的产生而导致的失眠(Ganka Gakkai Zasshi.2001Oct；105(10):687-95；Archives ofOphthalmology 1992；110:99-104；Review of Ophthalmology Oct 15 2003；10(10))。
年龄相关性黄斑变性分为两种类型：干性和湿性。干性黄斑变性占年龄相关性黄斑变性患者的90％，并且通过碎片如玻璃疣在视网膜上的积累而进展，而湿性黄斑变性占年龄相关性黄斑变性患者的约10％，并且通过黄斑内血管生成导致血液中的流体组分和血液本身泄漏而进展。
视网膜组织，特别是视网膜色素上皮，位于杆状光感受器密集的视网膜中央下方，是代谢废物积累最活跃的部位。随着人类达到一定的年龄阈值，身体处理视网膜内这些代谢废物的生理能力下降，会在视网膜色素上皮中形成玻璃疣(视网膜中的黄色沉积物)。这些玻璃疣被认为是通过干扰正常的生理/病理活动而导致足够的营养物质到达光感受器，并通过诱导视网膜色素上皮细胞死亡导致年龄相关性黄斑变性(AMD)。
这些代谢废物的特征在于具有特定的荧光团。其中最重要的是脂褐素成分N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。已知A2E是光毒性引起视网膜疾病的主要原因，例如当暴露于蓝光时，会发生光氧化，导致活性氧的产生。
根据干性黄斑变性和湿性黄斑变性的不同，其预防和治疗方法也有所不同。湿性黄斑变性的预防是通过防止异常血管出血这一主要因素来实现的，治疗方法主要包括向眼部注射抗血管生成生长因子或使用特殊激光施用光动力学疗法(PDT)。此外，湿性黄斑变性的治疗主要集中在抑制或改善异常血管。
另一方面，干性黄斑变性目前没有标准的治疗方法，只能使用高脂血症药物(他汀类药物)来减少作为如玻璃疣等废物的原料的脂质的量，或采用黄酮类家族中的强效抗氧化剂如叶黄素和玉米黄质。然而，这些方法都是间接治疗方法，并且目前仍然没有直接去除视网膜细胞中积累的代谢产物的治疗方法。
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供用于预防或治疗目前尚无根本性治疗药物的眼部疾病、尤其是干性黄斑变性的新型化合物。具体地，本发明的目的是提供新型化合物，其可通过去除积累的A2E并直接抑制A2E被蓝光氧化造成的视网膜细胞的损伤或死亡来预防或治疗眼部疾病。
本发明的另一目的是提供用于制备所述化合物的方法。
本发明的另一目的是提供用于预防或治疗眼部疾病、尤其是干性黄斑变性的药物组合物，其包含作为活性剂的所述化合物。也就是说，本发明的另一目的是提供用于治疗或预防眼部疾病、尤其是干性黄斑变性的方法，其包括向需要治疗或预防眼部疾病的对象施用根据本发明的化合物。
本发明的另一目的是提供有助于改善眼部疾病的营养组合物，其包含作为活性剂的所述化合物。
本发明的另一目的是提供用于保护视网膜免受蓝光引起的损伤的营养组合物或药物组合物。也就是说，本发明的另一目的是提供用于保护视网膜免受蓝光损伤的方法，其包括向需要视网膜保护的对象施用根据本发明的化合物。
技术方案
为了实现上述目的，本发明提供了由下述化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式1]
在化学式1中，
R1为氢、C1-6烷基(优选甲基)或C3-6环烷基，其中C1-6烷基或C3-6环烷基的至少一个氢任选地被至少一个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-3烷氧基和卤素(例如F)，
R2为氢、-C1-6烷基、C3-6环烷基、-C1-6烷氧基、-C1-3亚烷基-ORa、-C1-3亚烷基-NRaRb、-C1-3亚烷基-杂环烷基(优选地，杂环烷基为哌嗪、哌啶、吗啉、吡咯烷、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷或2,5二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、或-C1-3亚烷基-杂芳基(优选地，杂芳基为4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶或5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪)，其中Ra和Rb各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、烯丙基、苄基、-C1-3亚烷基-NH-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-OH、-C1-3亚烷基-COOH、-C1-3亚烷基-COO-C1-3烷基、吡咯烷、-C1-3亚烷基-吡咯烷、芳基或杂芳基(例如喹唑啉或吡啶基)，其中-C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-3亚烷基或杂环烷基的至少一个氢任选地被至少一个取代基取代，所述取代基独立地选自＝O、-C1-3烷基、-OH、-COOH、-CO-C1-3烷基、-CONH2、-SO2-C1-3烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、卤素、烯丙基、苯基、苄基、-C1-3亚烷基-OH、-C1-3亚烷基-COOH、-C1-3亚烷基-COOC1-3烷基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基，
R3及R3'各自独立地为氢、卤素(优选Br、F)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、杂环烷基(优选吗啉)、-CH2-CR4(＝CR5R6)(例如烯丙基)、-CN、卤代C1-3烷基(优选CF3)、-C1-3亚烷基-OR4、-C(O)R4、-C1-3亚烷基-C(O)R4、-C1-3亚烷基-COOH或-COOH，其中R4、R5以及R6各自独立地为氢、甲基或-NH2。
在上述背景下，本发明的发明人致力于开发用于目前尚无根本性治疗药物的眼部疾病、尤其是干性黄斑变性的新型治疗剂。同时，本发明的发明人已证实，本发明提供的3-苯基异唑衍生物在抑制视网膜细胞损伤或死亡的各个方面均是优异的，并且通过提高自噬活性促进眼内积累的废物如代谢产物如A2E的去除，使得它可以用作能够从根本上治疗眼部疾病如干性黄斑变性的首创治疗剂，从而完成本发明。
此外，本发明提供了用于预防或治疗眼部疾病、特别是干性黄斑变性的药物组合物，其包含由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性剂。
此外，本发明提供了用于改善眼部疾病的营养组合物，其包含由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性剂。
此外，本发明提供了用于预防或治疗眼部疾病、特别是干性黄斑变性的方法，其包括向需要治疗的对象施用由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
此外，本发明提供了由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗眼部疾病的药物中的用途。
此外，本发明提供了用于保护视网膜免受蓝光损伤的药物组合物或营养组合物，其包含作为活性剂的由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
此外，本发明提供了用于改善由蓝光引起的视网膜损伤或保护视网膜免受蓝光损伤的方法，其包括向需要改善或保护的对象施用由上述化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
此外，本发明提供了由上述化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于改善由蓝光引起的视网膜损伤的产品中的用途。
有益效果
本发明的3-苯基异唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐增加了自噬活性，从而促进了在眼部积累的废物如代谢产物如A2E的去除，并有效地抑制了A2E被蓝光氧化所造成的眼细胞的损伤或死亡，从而可作为新概念、首创治疗剂为目前尚无根本性治疗药物的眼部疾病如干性黄斑变性提供有用的效果。
附图说明
图1为示出在人视网膜色素上皮细胞(ARPE-19)中积累经荧光标记的A2E(A2E-BDP)后，通过本发明的化合物17的浓度依赖性处理所确认的荧光强度变化的照片。
图2为示出通过HPLC测量细胞内A2E量的结果，其用于证实在人视网膜色素上皮细胞(ARPE-19)中积累A2E后，通过本发明的化合物17的浓度依赖性处理所确认的A2E去除效果。
图3为示出本发明的化合物17根据浓度依赖性处理对蓝光(BL)和A2E诱导的人视网膜色素上皮细胞(ARPE-19)死亡的细胞死亡抑制效果，以及评价细胞活性的结果的照片。
图4为示出通过蛋白质免疫印迹分析细胞质或核蛋白的变化的照片，以确认用不同浓度的本发明的化合物17处理对蓝光和A2E诱导的NF-κB激活的影响。
图5为示出测量炎症相关基因的mRNA表达水平的图，以确认通过不同浓度的本发明的化合物17处理对蓝光和A2E诱导的人视网膜色素上皮细胞(ARPE-19)炎症反应的影响。
图6上图为通过蛋白质免疫印迹法测量自噬标志物LC3-II蛋白变化的图，以确认通过不同浓度的本发明的化合物17处理对蓝光和A2E诱导的人视网膜色素上皮细胞(ARPE-19)的自噬活性变化的影响，图6下图为使用激光扫描共聚焦显微镜(日本东京尼康)观察GFP-LC3的斑点形成的照片。
图7为在存在或不存在巴佛洛霉素A1的条件下，通过蛋白质免疫印迹法分析自噬标志物LC3-II蛋白变化的照片，以确认通过本发明的化合物17处理提高人视网膜色素上皮细胞(ARPE-19)自噬通量的效果，以及通过计算根据存在或不存在巴佛洛霉素A1而引起的LC3-II蛋白的量的差异来示出自噬通量的定量图。
图8为示出根据本发明的化合物17处理对其中积累A2E的人视网膜色素上皮细胞(ARPE-19)的自噬激活作用的蛋白质免疫印迹照片和定量图。
图9为示出根据本发明的化合物17处理对其中积累A2E的人视网膜色素上皮细胞(ARPE-19)的自噬通量提高的效果的蛋白质免疫印迹照片和定量图。
图10为示出本发明的化合物17以不同浓度处理对蓝光及A2E引起的自噬抑制而导致细胞内p62蛋白积累的影响的蛋白质免疫印迹照片和定量图。
图11为示出由眼底照相机拍摄的动物接受蓝光照射后视网膜损伤及根据本发明的化合物17处理的改善效果的眼底区域照片。
图12示出了用本发明的化合物17处理接受蓝光照射的动物后，评价外核层(ONL)和内节段/外节段层(IS/OS)厚度的减少和恢复的结果。该定量图示出了使用Axio VisionSE644(ZEISS)程序通过苏木精和伊红染色测量的ONL和IS/OS厚度的平均值。
图13示出了在人视网膜色素上皮细胞(ARPE-19)中积累A2E-BDP后，经测试化合物进行基于浓度的处理确认的本发明的优选实例化合物的A2E去除的评价结果。
图14示出了使用349位丝氨酸残基磷酸化的p62蛋白(p-p62(S349))的浓度变化来评价本发明的优选实例化合物的自噬激活作用的评价结果。
图15和图16示出了使用LC3-II蛋白的浓度变化来评价根据本发明的一些实例化合物的自噬激活的评价结果。
具体实施方式
在下文中，将详细描述本发明。
本发明提供了由下述化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式1]
在化学式1中，
R1为氢、C1-6烷基(优选甲基)或C3-6环烷基，其中C1-6烷基或C3-6环烷基的至少一个氢任选地被至少一个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-3烷氧基和卤素(例如F)，
R2为氢、-C1-6烷基、C3-6环烷基、-C1-6烷氧基、-C1-3亚烷基-ORa、-C1-3亚烷基-NRaRb、-C1-3亚烷基-杂环烷基(优选地，杂环烷基为哌嗪、哌啶、吗啉、吡咯烷、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷或2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、或-C1-3亚烷基-杂芳基(优选地，杂芳基为4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶或5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪)，其中Ra和Rb各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、烯丙基、苄基、-C1-3亚烷基-NH-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-OH、-C1-3亚烷基-COOH、-C1-3亚烷基-COO-C1-3烷基、吡咯烷、-C1-3亚烷基-吡咯烷、芳基或杂芳基(例如喹唑啉或吡啶基)，其中-C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-3亚烷基或杂环烷基的至少一个氢任选地被至少一个取代基取代，所述取代基独立地选自＝O、-C1-3烷基、-OH、-COOH、-CO-C1-3烷基、-CONH2、-SO2-C1-3烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、卤素、烯丙基、苯基、苄基、-C1-3亚烷基-OH、-C1-3亚烷基-COOH、-C1-3亚烷基-COOC1-3烷基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，
R3及R3'各自独立地为氢、卤素(优选Br、F)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、杂环烷基(优选吗啉)、-CH2-CR4(＝CR5R6)(例如烯丙基)、-CN、卤代C1-3烷基(优选CF3)、-C1-3亚烷基-OR4、-C(O)R4、-C1-3亚烷基-C(O)R4、-C1-3亚烷基-COOH或-COOH，其中R4、R5以及R6各自独立地为氢、甲基或-NH2。
在本发明的一个实施方案中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化学式1的化合物具有以下化学式la的结构：
[化学式1a]
在化学式1a中，
R1为氢、C1-6烷基(优选甲基)或C3-6环烷基，其中C1-6烷基或C3-6环烷基的至少一个氢任选地被至少一个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-3烷氧基和卤素(例如F)，
R2为氢、-C1-6烷基、C3-6环烷基、-C1-6烷氧基、-C1-3亚烷基-ORa、-C1-3亚烷基-NRaRb、-C1-3亚烷基-杂环烷基(优选地，杂环烷基为哌嗪、哌啶、吗啉、吡咯烷、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷或2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、或-C1-3亚烷基-杂芳基(优选地，杂芳基为4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶或5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪)，其中Ra和Rb各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、烯丙基、苄基、-C1-3亚烷基-NH-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-OH、-C1-3亚烷基-COOH、-C1-3亚烷基-COO-C1-3烷基、吡咯烷、-C1-3亚烷基-吡咯烷、芳基或杂芳基(例如喹唑啉或吡啶基)，其中-C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-3亚烷基或杂环烷基的至少一个氢任选地被至少一个取代基取代，所述取代基独立地选自＝O、-C1-3烷基、-OH、-COOH、-CO-C1-3烷基、-CONH2、-SO2-C1-3烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、卤素、烯丙基、苯基、苄基、-C1-3亚烷基-OH、-C1-3亚烷基-COOH、-C1-3亚烷基-COOC1-3烷基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基，
R3及R3'各自独立地为氢、卤素(优选Br、F)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、杂环烷基(优选吗啉)、-CH2-CR4(＝CR5R6)(例如烯丙基)、-CN、卤代C1-3烷基(优选CF3)、-C1-3亚烷基-OR4、-C(O)R4、-C1-3亚烷基-C(O)R4、-C1-3亚烷基-COOH或-COOH，其中R4、R5以及R6各自独立地为氢、甲基或-NH2。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供了由化学式1a表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为氢或C1-6烷基(优选甲基)，其中C1-6烷基的至少一个氢任选地被至少一个独立地选自卤素(例如F)的取代基取代，
R2为-C1-6烷基、-C1-3亚烷基-ORa、-C1-3亚烷基-NRaRb、-C1-3亚烷基-哌嗪、-C1-3亚烷基-哌啶、-C1-3亚烷基-吗啉、-C1-3亚烷基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶、-C1-3亚烷基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、-C1-3亚烷基-吡咯烷、-C1-3亚烷基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷或-C1-3亚烷基-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，其中Ra和Rb各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、烯丙基、苄基、-C1-3亚烷基-OH、-C1-3亚烷基-COOH、-C1-3亚烷基-COO-C1-3烷基、芳基或杂芳基(例如喹唑啉或吡啶基)，其中-C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-3亚烷基或杂环烷基的至少一个氢任选地被至少一个取代基取代，所述取代基独立地选自＝O、-C1-3烷基、-OH、-COOH、-CO-C1-3烷基、-CONH2、-SO2-C1-3烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、卤素、烯丙基、苯基、苄基、-C1-3亚烷基-OH、-C1-3亚烷基-COOH、-C1-3亚烷基-COOC1-3烷基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，
R3及R3'各自独立地为氢、卤素(优选Br、F)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、杂环烷基(优选吗啉)、-CH2-CR4(＝CR5R6)(例如烯丙基)、-CN、卤代C1-3烷基(优选CF3)、-C1-3亚烷基-OR4、-C(O)R4、-C1-3亚烷基-C(O)R4、-C1-3亚烷基-COOH或-COOH，其中R4、R5以及R6各自独立地为氢、甲基或-NH2。
在本发明的更优选的实施方案中，本发明提供了由化学式1a表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为氢、甲基或-CF3，
R2为-C1-6烷基、-C1-3亚烷基-ORa、-C1-3亚烷基-哌嗪、-C1-3亚烷基-哌啶、-C1-3亚烷基-吗啉、-C1-3亚烷基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶、-C1-3亚烷基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪，其中Ra和Rb各自独立地为氢、C1-6烷基、烯丙基、苄基、-C1-3亚烷基-COO-C1-3烷基、苯基、喹唑啉或吡啶基，其中-C1-6烷基、C1-3亚烷基或杂环烷基的至少一个氢任选地被至少一个取代基取代，所述取代基独立地选自＝O、-C1-3烷基、-OH、-COOH、-CO-C1-3烷基、-CONH2、-SO2-C1-3烷基、卤素、烯丙基、苯基、苄基、-C1-3亚烷基-OH、-C1-3亚烷基-COOH、-C1-3亚烷基-COOC1-3烷基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，
R3及R3'各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、杂环烷基(优选吗啉)、-CH2-CR4(＝CR5R6)(例如烯丙基)、-CN、卤代C1-3烷基(优选CF3)、-C1-3亚烷基-OR4、-C(O)R4、-C1-3亚烷基-C(O)R4、-C1-3亚烷基-COOH或-COOH，其中R4、R5以及R6各自独立地为氢或甲基。
在本发明的一个具体实施方案中，由化学式1表示的化合物的优选实例为
(1)3-(5-溴-2-甲氧基苯基)-5-丙基异唑；
(2)4-溴-2-(5-丙基异唑-3-基)苯酚；
(3)3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-丙基异唑；
(4)3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)-5-丙基异唑；
(5)4-烯丙基-2-(5-丙基异唑-3-基)苯酚；
(6)4-丙基-2-(5-丙基异唑-3-基)苯酚；
(7)(3-(5-溴-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲醇；
(8)4-溴-2-(5-(羟甲基)异唑-3-基)苯酚；
(9)5-((烯丙氧基)甲基)-3-(5-溴-2-甲氧基苯基)异唑；
(10)(3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)异唑-5-基)甲醇；
(11)5-((苄氧基)甲基)-3-(5-溴-2-甲氧基苯基)异唑；
(12)2-((3-(5-溴-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲氧基)乙酸乙酯；
(13)3-(5-溴-2-甲氧基苯基)-5-(甲氧基甲基)异唑；
(14)2-(5-(羟甲基)异唑-3-基)-4-丙基苯酚；
(15)(3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲醇；
(16)4-烯丙基-2-(5-(羟甲基)异唑-3-基)苯酚；
(17)3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)-5-((烯丙氧基)甲基)异唑；
(18)3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)-5-((苄氧基)甲基)异唑；
(19)2-((3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲氧基)乙酸乙酯；
(20)3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-(甲氧基甲基)异唑；
(21)4-((3-(5-溴-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(22)3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)-5-((4-烯丙基哌嗪-1-基)甲基)异唑；
(23)3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)-5-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)异唑；
(24)2-(4-((3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯；
(25)4-((3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(26)4-((3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(27)4-烯丙基-2-(5-((烯丙氧基)甲基)异唑-3-基)苯酚；
(28)3-(5-溴-2-甲氧基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(29)3-(5-烯丙基-甲氧基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(30)3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(31)(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)异唑-5-基)甲醇；
(32)2-(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)异唑-5-基)丙-2-醇；
(33)2-(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)异唑-5-基)乙-1-醇；
(34)3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(35)(3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)异唑-5-基)甲醇；
(36)2-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)异唑-5-基)甲氧基)乙酸；
(37)4-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)异唑-5-基)甲基)-1-甲基哌嗪-2-酮；
(38)(3-(2-甲氧基-5-吗啉苯基)异唑-5-基)甲醇；
(39)2-(3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)丙-2-醇；
(40)2-(3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)异唑-5-基)丙-2-醇；
(41)3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑；
(42)3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑；
(43)(3-(5-烯丙基-2-(三氟甲氧基)苯基)异唑-5-基)甲醇；
(44)(3-(4-烯丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲醇；
(45)(3-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲醇；
(46)4-((3-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(47)3-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(48)4-((3-(4-烯丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(49)3-(4-烯丙基-2-甲氧基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(50)4-((3-(5-烯丙基-2-(三氟甲氧基)苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(51)3-(5-烯丙基-2-(三氟甲氧基)苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(52)3-(5-烯丙基-2-(三氟甲氧基)苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑；
(53)(2S,6R)-4-((3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)异唑-5-基)甲基)-2,6-二甲基吗啉；
(54)3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)异唑；
(55)1-((3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)异唑-5-基)甲基)哌啶-4-羧酸；
(56)5-((6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)-3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)异唑；
(57)5-((5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)异唑；
(58)3-(4-氟-2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(59)3-(4-氟-2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑；
(60)5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(5-丙基-2-(三氟甲氧基)苯基)异唑；
(61)2-(4-甲氧基-3-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑-3-基)苯基)乙-1-醇；
(62)3-(2-甲氧基-5-(2-甲氧基乙基)苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑；
(63)1-(4-((3-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；
(64)3-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)异唑；
(65)3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)-5-((喹唑啉-4-基氧基)甲基)异唑；
(66)4-((3-(2-甲氧基-5-(2-甲基烯丙基)苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(67)3-(2-甲氧基-5-(2-甲基烯丙基)苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(68)(3-(2-甲氧基-5-(2-甲基烯丙基)苯基)异唑-5-基)甲醇；
(69)3-(2-甲氧基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑，或其药学上可接受的盐。
在上述化合物(1)至(69)中，特别地，对于本发明的各种目的而言，更优选
(11)5-((苄氧基)甲基)-3-(5-溴-2-甲氧基苯基)异唑；
(15)(3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲醇；
(17)3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)-5-((烯丙氧基)甲基)异唑；
(18)3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)-5-((苄氧基)甲基)异唑；
(21)4-((3-(5-溴-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(25)4-((3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(26)4-((3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(28)3-(5-溴-2-甲氧基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(29)3-(5-烯丙基-甲氧基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(30)3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(34)3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(41)3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑；
(42)3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑；
(43)(3-(5-烯丙基-2-(三氟甲氧基)苯基)异唑-5-基)甲醇；
(44)(3-(4-烯丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲醇；
(47)3-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(48)4-((3-(4-烯丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(50)4-((3-(5-烯丙基-2-(三氟甲氧基)苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(51)3-(5-烯丙基-2-(三氟甲氧基)苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(52)3-(5-烯丙基-2-(三氟甲氧基)苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑；
(58)3-(4-氟-2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(59)3-(4-氟-2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑；
(60)5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(5-丙基-2-(三氟甲氧基)苯基)异唑；
(66)4-((3-(2-甲氧基-5-(2-甲基烯丙基)苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；(67)3-(2-甲氧基-5-(2-甲基烯丙基)苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(68)(3-(2-甲氧基-5-(2-甲基烯丙基)苯基)异唑-5-基)甲醇；或
其药学上可接受的盐。
特别地，在上述化合物中，对于本发明的各种目的而言，更优选(28)3-(5-溴-2-甲氧基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(30)3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(34)3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(41)3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑；
(42)3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑；
(47)3-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(58)3-(4-氟-2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(59)3-(4-氟-2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑；
(60)5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(5-丙基-2-(三氟甲氧基)苯基)异唑；或
其药学上可接受的盐。
由本发明的上述化学式1表示的化合物可以以药学上可接受的盐的形式使用，并且对于盐，由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐是有用的。酸加成盐是由无机酸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸、亚磷酸等；无毒有机酸如脂肪族单羧酸盐和脂肪族二羧酸盐、经苯基取代的链烷酸盐、羟基链烷酸盐和链烷二酸盐、芳香酸、脂肪族磺酸和芳香族磺酸；以及有机酸如乙酸、苯甲酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、葡萄糖酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、酒石酸和富马酸得到的。这些药学上无毒的盐的类型包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸酯氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己烷-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。根据本发明的酸加成盐可通过常规方法制备，例如，通过将化学式1的衍生物溶解于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈等有机溶剂中，加入有机酸或无机酸，过滤并干燥所得沉淀，或者通过减压蒸馏去除溶剂和过量的酸，干燥，并在有机溶剂中结晶所得物。
在本发明的一个实施方案中，根据本发明的药学上可接受的盐为盐酸盐(例如二盐酸盐)。
此外，还可以使用碱来制备药学上可接受的金属盐。例如，通过将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤未溶解的化合物盐，并将滤液蒸发和干燥来获得碱金属盐或碱土金属盐。此时，制备钠盐、钾盐或钙盐作为金属盐在药学上是合适的。另外，通过碱金属盐或碱土金属盐与合适的阴离子盐(例如硝酸银)反应得到相应的盐。
如本文所用，术语“取代基”、“自由基”、“基团”、“部分”和“片段”可互换使用。
如果取代基被描述为“任选地经取代”，则取代基可以为(1)未经取代的或(2)经一个或多于一个所限定的取代基取代的。如果可取代的位置未经取代，则默认取代基为氢。
如本文所用，术语“烷基”是指饱和的直链或带支链的非环状烃，除非上下文另有明确规定，其具有1个至10个碳原子。“低级烷基”是指具有1个至4个碳原子的烷基。代表性的饱和直链烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基、-正庚基、-正辛基、-正壬基和-正癸基，而饱和的带支链的烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,2-二甲基己基、3,3二甲基戊基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2,2-二乙基戊基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基、3,3-二乙基己基等。在本发明的优选实施方案中，烷基为甲基、乙基或异丙基。
如本文所用，术语“烷氧基”是指-O-(烷基)，包括-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OC(CH3)2H、-OC(CH3)3等，其中烷基如上文所定义。
如本文所用，如果使用术语“C1-6”、“C1-6”或“C1-C6”，则意味着碳原子数为1至6。例如，C1-6烷基是指碳原子数为1至6的任意整数的烷基。
如本文所用，术语“卤素”和“卤代”是指氟、氯、溴或碘。在本发明的优选实施方案中，卤素为溴或氟。
如本文所用，术语“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“卤代烯基”或“卤代炔基”是指烷基、烷氧基、烯基或炔基的其中一个或多于一个氢原子被卤素原子取代。例如，卤代烷基包括-CF3、-CHF2、-CH2F、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CC13、-CHC12、-CH2CI、-CI3、-CHI2、-CH2I、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CH2F、-CH2-CBr3、-CH2-CHBr2、-CH2-CH2Br、-CH2-CC13、-CH2-CHC12、-CH2-CH2CI、-CH2-CI3、-CH2-CHI2、-CH2-CH2I等，其中烷基、烷氧基和卤素如上文所述。在本发明的优选实施方案中，卤代烷基为-CF3。其中，烷基和卤素如上文所定义。
如本文所用，术语“环烷基”是指具有碳原子和氢原子并且不具有碳-碳多重键的饱和单环或饱和多环。单环的实例包括但不限于(C3-C7)环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。多环的实例包括但不限于稠合双环，如八氢戊搭烯和十氢萘；螺环如螺[3.3]庚烷、螺[3.4]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.4]壬烷、螺[4.5]癸烷和螺[5.5]十一烷；以及桥连双环如双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷和双环[2.2.2]辛烷。环烷基可以为未经取代的或任选地经取代的。在本发明的实施方案中，环烷基为单环。
术语“杂环”或“杂环烷基”是指4元至7元单环或7元至12元双环的饱和杂环，其含有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其中氮杂原子和硫杂原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化。杂环包括如上文定义的杂芳基。代表性的杂环包括环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、1,4-二烷、氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷酮、乙内酰脲、戊内酰胺、环硫乙烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢噻喃、吗啉、四氢吡啶和四氢嘧啶。杂环包括双环，其中杂环的一部分与苯环或环戊-1,3-二烯环稠合。杂环可以通过任何杂原子或碳原子连接。此外，杂环包括稠合双环、螺环和桥连双环，其中上述多环中的一个或多于一个碳原子被氮原子、氧原子或硫原子取代。例如，当杂原子为氮时，这些包括但不限于稠合杂双环，如八氢环戊[c]吡咯、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯、十氢异喹啉和十氢-2,6-萘啶；螺环如2-氮杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氮杂螺[3.4]辛烷、2,6二氮杂螺[3.4]辛烷、2-氮杂螺[3.5]壬烷、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2-氮杂螺[4.4]壬烷、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷、8-氮杂螺[4.5]癸烷、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷、3-氮杂螺[5.5]十一烷和3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；以及桥连杂双环如2-氮杂双环[2.1.1]己烷、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷。
如本文所用，术语“芳基”是指含有5个至10个原子的碳环芳香族基团。代表性实例包括但不限于苯基(苯)、甲苯基、二甲苯基、萘基、四氢萘基、蒽基、芴基、茚基和薁基。碳环芳香族基团可以是未经取代的或任选地经取代的。
如本文所用，术语“杂芳基”是指具有5个至10个成员的芳香族杂环，具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子，并且含有至少1个碳原子，包括单环和双环系统两者。代表性的杂芳基为呋喃、4H-吡喃、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、噻吩、唑、异唑、噻唑、异噻唑、二唑、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氢喹啉、异喹啉、二氢异喹啉、吲哚、苯并唑、苯并咪唑、苯并噻唑、噌啉、酞嗪、喹唑啉、1H-氮杂噻二唑、四氢异喹啉、四氢吡唑并吡嗪等。上述杂芳基除非另有规定，否则其中氢原子加成至双键上的二氢形式和四氢形式如2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪也包括在定义中。
如本文所用，短语“本发明的化合物”包括化学式1的任何化合物，以及其包合物、水合物、溶剂化物或多晶型物。并且，即使术语“本发明的化合物”未提及其药学上可接受的盐，该术语也包括其盐。在一个实施方案中，本公开的化合物包括立体化学纯化合物，例如，基本上不含(例如大于85％ee、大于90％ee、大于95％ee、大于97％ee或大于99％ee)其他立体异构体的化合物。也就是说，如果本发明的化学式1的化合物或其盐存在互变异构体和/或立体异构体(例如几何异构体和构象异构体)，则这些分离的异构体及其混合物也包括在本发明的范围内。如果本发明的化合物或其盐的结构中存在不对称碳，则它们的活性旋光异构体及其外消旋混合物也包括在本发明的范围内。
如本文所用，术语“多晶型物”是指本公开化合物或其复合物的固体晶型。同一化合物的不同多晶型物可表现出不同的物理、化学和/或光谱性质。不同的物理性质包括但不限于稳定性(例如对热或对光)、可压缩性和密度(在制剂和产品制造中很重要)以及溶解速率(可影响生物利用度)。稳定性的差异可能由化学反应性的变化(例如差异氧化，使得剂型在包括一种多晶型物时比包括另一种多晶型物时更快地变色)或机械特性的变化(例如由于动力学上有利的多晶型物转化为热力学上更稳定的多晶型物，因此片剂在储存过程中会破碎)或两者(例如一种多晶型物的片剂在高湿度下更容易分解)引起。多晶型物的不同物理性质会影响其加工。例如，由于粒子的形状或大小分布等原因，一种多晶型物可能更容易形成溶剂化物，或者可能比另一种多晶型物更难过滤或洗去杂质。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指根据本公开的化合物或其盐，其还包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。优选的溶剂为挥发性的、无毒的并且可以以微量施用于人。
如本文所用，术语“水合物”是指根据本公开的化合物或其盐，其还包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的水。
如本文所用，术语“包合物”是指晶格形式的化合物或其盐，其包含空间(例如通道)，在其中捕获客体分子(例如溶剂或水)。
如本文所用，术语“纯化”是指当分离时，分离物的纯度大于90％，在一个实施方案中纯度大于95％，在另一个实施方案中纯度大于99％，并且在又一个实施方案中纯度大于99.9％。
此外，本发明提供了用于预防或治疗眼部疾病、特别是干性黄斑变性的药物组合物，其包含作为活性剂的由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，由根据本发明的化学式1表示的化合物可增加自噬活性并促进自噬通量，例如，增加对眼内积累的不必要成分的去除效果，因此由本发明的化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐可用于预防或治疗眼部疾病，例如，由眼细胞中的不必要成分如代谢产物引起的眼部疾病，尤其可用于预防或治疗干性黄斑变性。
在本发明中，“治疗”是指通过施用根据本发明的组合物来改善或有益地改变眼部疾病的症状的所有行为。
在本发明中，“预防”是指通过施用根据本发明的组合物来抑制或延迟眼部疾病发作的所有行为。
在本发明中，“眼部疾病”可以包括任何由眼内不必要的成分积累而引起的疾病，例如，可以具体地指由A2E和蓝光引起的视网膜疾病。具体而言，眼部疾病为干性黄斑变性。此外，A2E和蓝光可能加重青光眼、视网膜色素变性、眼底黄色斑点症、脉络膜缺损、环状萎缩、干眼症、眼疲劳等，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防这些病症。
年龄相关性黄斑变性、尤其是干性黄斑变性的确切病因已知是由于衰老导致视网膜色素上皮细胞中积累的过多的色素物质，这些色素物质出现在黄斑变性的早期，而由全反式视黄醛和乙醇胺合成的A2E是典型地积累在视网膜上皮细胞中的物质，当它受到蓝光照射时产生单线态氧以及碳-碳双键部位被氧化时，会对视网膜色素上皮细胞造成损伤。
预防或治疗上述眼部疾病、尤其是干性黄斑变性，可通过增加眼部细胞自噬活性，促进自噬通量来实现。其也可通过抑制A2E及蓝光所导致的细胞死亡来实现。
在本发明的一个实施方案中，可通过恢复因积累在眼细胞中的N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)暴露于蓝光而受损的ONL(外核层)和/或IS/OS(内节段/外节段层)来实现眼部疾病的预防或治疗。
由根据本发明的化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐增加自噬活性。
自噬是一种破坏性机制，其自然分解不必要的或无功能的细胞成分，各种细胞的成分如不必要代谢产物与细胞内的其他成分分离，并被双层膜包围，这种现象称为自噬体形成。然后自噬体与溶酶体融合并分解内含物。例如，干性黄斑变性就是由代谢产物如A2E引起的。A2E是衍生自视黄醇的代谢产物，当反式视黄醇遇到磷脂酰乙醇胺时，就会生成A2E。当A2E暴露于蓝光时，其会形成A2E-环氧化物结构，并在该过程中产生活性氧，造成视网膜细胞不可逆地损伤或细胞死亡。在年轻人或健康人群中，不需要的代谢产物如A2E会通过自噬活性从细胞中去除。但在老年人中，由于自噬活性降低或受损，A2E无法顺利从视网膜细胞中去除，最终导致视网膜细胞损伤和死亡，并引发干性黄斑变性。
在本发明的一个实施方案中，出人意料地证实了由本发明的化学式1表示的3-苯基异唑衍生物增加了自噬活性，即促进了自噬通量，从而从视网膜细胞中去除了不必要的代谢产物如A2E。因此，本发明的化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐可用于预防或治疗眼部疾病，例如，由眼细胞中不必要的成分如代谢产物引起的眼部疾病，尤其可用于预防或治疗干性黄斑变性。本发明的化合物可作为治疗干性黄斑变性的新概念的首创治疗剂，对于干性黄斑变性，过去仅存在间接治疗。
在本发明的一个具体实施方案中，当A2E-荧光标记物质(A2E-BDP)在视网膜色素上皮细胞中积累，然后用本发明的化合物处理时，证实了A2E-BDP信号显著降低，证实了本发明的化合物去除了A2E-BDP(参见表1和图1)。此外，当A2E在视网膜色素上皮细胞中积累，然后用本发明的化合物处理时，证实了积累的A2E的量以浓度依赖性方式降低，证实了本发明的化合物直接去除了A2E(参见图2)。
在本发明的另一具体实施方案中，用A2E和蓝光诱导视网膜色素上皮细胞的死亡，并且证实了当处理本发明的化合物时，细胞死亡以浓度依赖性方式被抑制(参见图3)。
在涉及NF-κB的激活的本发明的另一具体实施方案中，当用本发明的化合物处理由A2E和蓝光诱导的视网膜色素上皮细胞时，证实了由A2E和蓝光诱导的p65向细胞核中的移动被抑制，且NF-κB的激活被抑制(参见图4)。
在本发明的另一具体实施方案中，涉及在视网膜色素上皮细胞中由A2E和蓝光诱导的炎性基因表达的增加，当用本发明的化合物处理视网膜色素上皮细胞时，证实了炎性基因(IL-1β、IL-6和CXCL8)的表达以浓度依赖性方式被抑制(参见图5)。
在本发明的另一具体实施方案中，当用本发明的化合物处理视网膜色素上皮细胞时，证实了自噬标志物LC3-II以浓度依赖性方式增加(参见图6)。
在本发明的另一具体实施方案中，当用本发明的化合物在有或没有饱和浓度的巴佛洛霉素A1的条件下处理视网膜色素上皮细胞时，证实了自噬通量以浓度依赖性方式增加(见图7)。
在本发明的另一具体实施方案中，当用本发明的化合物处理其中积累了A2E的视网膜色素上皮细胞时，证实了自噬标志物LC3-II以浓度依赖性方式增加(参见图8)。
在本发明的另一具体实施方案中，当用本发明的化合物在有或没有饱和浓度的巴佛洛霉素A1的条件下处理其中积累了A2E的视网膜色素上皮细胞时，证实了自噬通量以浓度依赖性方式增加(参见图9)。
在本发明的另一具体实施方案中，针对由A2E和蓝光抑制的视网膜色素上皮细胞的自噬，当用本发明的化合物处理视网膜色素上皮细胞时，证实了p62蛋白浓度以浓度依赖性方式降低，从而恢复被A2E和蓝光降低的人类视网膜色素上皮细胞的自噬活性(参见图10)。
在本发明的另一具体实施方案中，当用蓝光照射实验动物，损伤视网膜色素上皮细胞，再用本发明的化合物进行处理时，证实了视网膜损伤得到改善(参见图11)，ONL和IS/OS厚度也得到恢复(参见图12)。
因此，本发明的化学式1的化合物可用于预防或治疗眼部疾病，例如由眼内积累的不必要成分引起的眼部疾病，特别可用于预防或治疗由A2E和蓝光引起的眼部疾病。
本发明的药物组合物可以作为单剂使用，也可以通过添加已知的已批准用于眼科疾病的预防或治疗作用的药物组合物制成组合制剂使用。还可以通过添加药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂配制成药物单位剂型。
在本发明中，“药学上可接受的”是指对生物体没有明显的刺激，并且不抑制所施用的活性剂的生物活性和性质。
在本发明中，包含药学上可接受的载体的药物组合物可以具有选自片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、混悬剂、口服溶液剂、乳剂、糖浆剂、无菌水溶液剂、非水溶剂制剂、悬浮剂、乳液剂、冻干制剂和栓剂中的任意一种剂型。
药物组合物可以制成各种口服剂型或非肠道剂型。当配制时，可以使用常用的稀释剂或赋形剂如填充剂、膨胀剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂进行制备。
用于口服施用的固体制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，这些固体制剂可以由一种或多于一种化合物与至少一种赋形剂如淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖、明胶等混合制成。除简单的赋形剂外，还可以使用润滑剂如硬脂酸镁和滑石粉。用于口服施用的液体制剂包括混悬剂、口服溶液剂、乳剂、糖浆剂等，除常用的简单稀释剂如水和液体石蜡外，还可以含有各种赋形剂如湿润剂、甜味剂、调味剂和防腐剂。
用于非消化道施用的制剂可以包括无菌水溶液、非水溶剂制剂、混悬剂、乳剂、冻干制剂和栓剂。非水溶剂和混悬剂可以包括丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、以及可注射酯如油酸乙酯。栓剂基质可以包括但不限于witepsol、聚乙二醇、吐温61、可可脂、月桂油和甘油明胶。具体地，可以包括用于眼内施用的滴眼剂，例如眼用水剂。
在本发明的组合物中，可以包含药学有效量的式1的化合物。术语“药学有效量”是指足以以适用于医学治疗的合理效益/风险比治疗疾病且不会引起副作用的量，有效剂量水平可以根据包括患者的健康状况、疾病的类型和严重程度、药物的活性、对药物的敏感性、施用方法、施用时间、施用途径和排泄速率、治疗期、药物的联合或同时使用以及医学领域公知的其他因素来确定。本发明的组合物可以作为单独的治疗剂或与其他治疗剂联合施用，可以与常规治疗剂顺序或同时施用，并可以单剂量或多剂量施用。考虑到上述所有因素，重要的是施用能够以最小的量获得最大的效果并且没有副作用的量，其可以被本领域技术人员很容易地确定。
例如，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以通过任何合适的途径、以适合于这种途径的药物组合物的形式、以对于预期治疗有效的剂量施用。有效剂量通常为每天每kg体重约0.001mg至每天每kg体重约100mg，优选约0.01mg/kg/天至约50mg/kg/天，单剂量或分剂量。根据年龄、物种和所治疗的疾病或病症，低于此范围下限的剂量水平可能是合适的。在其他情况下，还可以使用较大的剂量而不会产生有害的副作用。较大的剂量也可以分成几个较小的剂量，用于全天施用。
此外，本发明提供了用于预防或改善眼部疾病的营养组合物，其包含由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性剂。
在本发明中，“改善”是指降低与通过摄入该组合物所治疗的病症相关的参数例如症状的程度的所有行为。
保健食品是指使用对人体具有有益功能的原料或成分，以片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、液体剂、丸剂等形式制造加工而成的食品。本发明的营养组合物可以采用本领域中常用的方法来制造，也可以在制造过程中加入本领域中通常添加的原料和成分来制造。另外，营养组合物的剂型只要是被认可为营养组合物的剂型，则可以不受限制地制造。
此外，本发明提供了用于预防或治疗眼部疾病的方法，其包括向需要治疗的对象施用由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明中，术语“对象”包括已经发展或可能发展眼部疾病的哺乳动物和非哺乳动物，例如包括猴、牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠的所有动物，包括人并且优选为人。
在本发明中，术语“施用”是指通过任何适当的方法向患者提供预定的物质，本发明的组合物的施用途径可以是任何通用的途径，只要能够到达目标组织即可。例如，包括但不限于经静脉施用、口服施用、局部施用等。
此外，本发明提供了用于保护视网膜免受蓝光损伤的药物组合物或营养组合物，其包含由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性剂。
此外，本发明提供了用于改善由蓝光引起的视网膜损伤或保护视网膜免受蓝光损伤的方法，其包括向需要改善或保护的对象施用由上述化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
此外，本发明提供了由上述化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于改善由蓝光引起的视网膜损伤的产品中的用途。
在下文中，将通过实施例和实验实施例详细地描述本发明。
然而，下述实施例和实验实施例仅用于说明本发明，本发明的内容并不限于下述实施例和实验实施例。
<实施例1>3-(5-溴-2-甲氧基苯基)-5-丙基异唑的制备
通过进行下述实施例17的步骤1和2，并使用戊炔代替步骤3中的炔丙醇进行步骤3，制备目标化合物。
<实施例2>4-溴-2-(5-丙基异唑-3-基)苯酚的制备
除了使用5-溴-2-羟基苯甲醛代替5-溴-2-甲氧基苯甲醛作为原料之外，如上述实施例1制备目标化合物。
<实施例3>3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-丙基异唑的制备
进行实施例17的步骤1和2，在步骤3中使用戊炔代替炔丙醇进行步骤3，并进行步骤4。使用H2和Pd/C在甲醇中与所得化合物反应，并且纯化所得产物以制备目标化合物。
<实施例4>3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)-5-丙基异唑的制备
进行实施例17的步骤1和2，在步骤3中使用戊烯代替炔丙醇进行步骤3。然后，进行步骤4以制备目标化合物。
<实施例5>4-烯丙基-2-(5-丙基异唑-3-基)苯酚的制备
除了使用5-溴-2-羟基苯甲醛代替5-溴-2-甲氧基苯甲醛作为原料之外，如上述实施例4制备目标化合物。
<实施例6>4-丙基-2-(5-丙基异唑-3-基)苯酚的制备
除了使用5-溴-2-羟基苯甲醛代替5-溴-2-甲氧基苯甲醛作为原料之外，如上述实施例3制备目标化合物。
<实施例7>(3-(5-溴-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲醇的制备
通过进行下述实施例17的步骤3来制备目标化合物。
<实施例8>4-溴-2-(5-羟甲基)异唑-3-基)苯酚的制备
除了使用5-溴-2-羟基苯甲醛代替5-溴-2-甲氧基苯甲醛作为原料之外，如上述实施例7制备目标化合物。
<实施例9>5-((烯丙氧基)甲基)-3-(5-溴-2-甲氧基苯基)异唑的制备
通过进行下述实施例17的步骤1、2、3和5，步骤4除外，来制备目标化合物。
<实施例10>(3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)异唑-5-基)甲醇的制备
在进行下述实施例17的步骤4后，使用H2和Pd/C在甲醇中使所得化合物反应，并且纯化所得产物以制备目标化合物。
<实施例11>5-((苄氧基)甲基)-3-(5-溴-2-甲氧基苯基)异唑的制备
在进行下述实施例17的步骤3后，使所得化合物与NaH和溴化苄在DMF中反应，并且纯化所得产物以制备目标化合物。
<实施例12>2-((3-(5-溴-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲氧基)乙酸乙酯的制备
除了使用2-溴乙酸乙酯代替溴化苄之外，如上述实施例11制备目标化合物。
<实施例13>3-(5-溴-2-甲氧基苯基)-5-(甲氧基甲基)异唑的制备
除了使用溴甲烷代替溴化苄之外，如上述实施例11制备目标化合物。
<实施例14>2-(5-(羟甲基)异唑-3-基)-4-丙基苯酚的制备
除了使用5-溴-2-羟基苯甲醛代替5-溴-2-甲氧基苯甲醛作为原料之外，如上述实施例10制备目标化合物。
<实施例15>(3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲醇的制备
通过进行下述实施例17的步骤4来制备目标化合物。
<实施例16>4-烯丙基-2-(5-羟甲基)异唑-3-基)苯酚的制备
除了使用5-溴-2-羟基苯甲醛代替5-溴-2-甲氧基苯甲醛作为原料之外，如上述实施例15制备目标化合物。
<实施例17>3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)-5-((烯丙氧基)甲基)异唑的制备
步骤1：(E)-5-溴-2-甲氧基苯甲醛肟的制备
将盐酸羟胺(320mg，4.60毫摩尔)加入至5-溴-2-甲氧基苯甲醛(1g，4.65毫摩尔)的0.5M NaOH H2O(23mL)溶液中。在室温下搅拌混合物4小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释。有机层用盐水和水洗涤。经合并的有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩，并经硅胶快速柱色谱纯化(EtOAc/己烷＝1:20)以得到目标化合物(960mg，90％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.78(d,J＝2.5Hz,1H),7.43(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),3.84(s,3H)。13C NMR(150MHz,CDCl3)δ156.7,145.7,133.8,129.8,122.6,113.3,113.0,56.0。
步骤2：(Z)-5-溴-N-羟基-2-甲氧基亚氨苄基氯的制备
将N-氯代琥珀酰亚胺(551mg，4.13毫摩尔)加入至(E)-5-溴-2-甲氧基苯甲醛肟(950mg，4.13毫摩尔)的DMF(4mL)溶液中。在室温下搅拌混合物1小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释。然后有机层用盐水和水洗涤。经合并的有机层用Na2SO4干燥，并减压浓缩。
步骤3：(3-(5-溴-2-甲氧基苯基)异 唑-5-基)甲醇的制备
向上述步骤2生成的混合物中加入炔丙醇(0.26mL，4.54毫摩尔)、CuSO4·5H2O(31mg，0.12毫摩尔)、抗坏血酸钠(82mg，0.41毫摩尔)、t-BuOH/H2O(1/1，20mL)和KHCO3(1.24g，12.4毫摩尔)。在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释。有机层用盐水和水洗涤。经合并的有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩，并经硅胶快速柱色谱纯化(EtOAc/己烷＝1:3)以得到目标化合物(630mg，54％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝2.5Hz,1H),7.47(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.72(s,1H),4.80(s,2H),3.85(s,3H),2.61(s,2H)。13C NMR(150MHz,CDCl3)δ171.1,159.1,156.4,133.9,132.0,119.7,113.3,113.3,103.5,56.6,56.0。
步骤4：(3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)异 唑-5-基)甲醇的制备。
在屏蔽管中，向(3-(5-溴-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲醇(500mg，1.76毫摩尔)和Pd(PPh3)4(203mg，0.176毫摩尔)的DMF(6mL)溶液中加入烯丙基三丁基锡(Sn)(0.65mL，2.11毫摩尔)。之后，将氮气鼓泡至溶剂中10分钟以去除空气。将混合物加热至90℃并搅拌2小时。将反应混合物用NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯稀释。有机层用盐水和水洗涤。经合并的有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩，并经硅胶快速柱色谱纯化(EtOAc/己烷＝1:4)以得到目标化合物(350mg，81％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝2.3Hz,1H),7.23(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,1H),6.76(s,1H),5.96(ddt,J＝16.9,10.0,6.7Hz,1H),5.14-4.98(m,2H),4.82(d,J＝4.8Hz,2H),3.88(s,3H),3.37(d,J＝6.7Hz,2H)。13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.4,160.3,155.8,137.5,132.7,131.4,129.7,117.8,116.1,111.7,103.7,56.8,55.8。
步骤5：3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)-5-((烯丙氧基)甲基)异 唑的制备
向含有(3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲醇(340mg，1.39毫摩尔)的DMF(4mL)溶液中，加入烯丙基溴(0.16mL，01.86毫摩尔)。然后，在0℃下加入NaH(57mg，1.43毫摩尔)。将所得混合物升温至室温，并搅拌2小时。将反应混合物用NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯稀释。经合并的有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩，并经硅胶快速柱色谱纯化(EtOAc/己烷＝1:10)以得到目标化合物(370mg，93％)。
<实施例18>3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)-5-((苄氧基)甲基)异唑的制备
除了在步骤5中使用溴化苄代替烯丙基溴之外，如上述实施例17制备目标化合物。
<实施例19>2-((3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲氧基)乙酸乙酯的制备
除了在步骤5中使用2-溴乙酸乙酯代替烯丙基溴之外，如上述实施例17制备目标化合物。
<实施例20>3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-(甲氧基甲基)异唑的制备
除了在步骤5中使用溴甲烷代替烯丙基溴，使用H2和Pd/C在甲醇中使所得化合物反应，并且所得产物经纯化制得目标化合物之外，进行如上述实施例17中的程序。
<实施例21>4-((3-(5-溴-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
除了在步骤3中使用4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替炔丙醇之外，如上述实施例17的步骤3制备目标化合物。
<实施例22>3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)-5-((4-烯丙基哌嗪-1-基)甲基)异唑的制备
将上述实施例21制得的化合物与Pd(PPh3)4和烯丙基三丁基锡(Sn)在甲苯条件下反应。所得化合物在TFA条件下与CH2Cl2反应脱除Boc基团，再与NaH和烯丙基溴在THF条件下反应以制备目标化合物。
<实施例23>3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)-5-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)异唑的制备
除了使用溴化苄代替烯丙基溴之外，如上述实施例22制备目标化合物。
<实施例24>2-(4-((3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯的制备
除了使用溴乙酸乙酯代替烯丙基溴之外，如上述实施例22制备目标化合物。
<实施例25>4-((3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将上述实施例21制得的化合物与Pd(PPh3)4和烯丙基三丁基锡(Sn)在甲苯条件下反应以制备目标化合物。
<实施例26>4-((3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
通过将H2和Pd/C加入甲醇中使实施例25制得的化合物反应，并将所得产物纯化以制备目标化合物。
<实施例27>4-烯丙基-2-(5-((烯丙氧基)甲基)异唑-3-基)苯酚的制备
将实施例17制得的化合物(15mg)溶解于2mL二氯甲烷中。然后在0℃下加入三溴化硼(0.15mL，1M二氯甲烷溶液)，并在氮气气氛下搅拌。反应结束后，用二氯甲烷稀释混合物，有机层用盐水和水洗涤。经合并的有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩，并经硅胶快速柱色谱纯化(EtOAc/己烷＝1/3)以得到目标化合物(13mg，90％)。
<实施例28>3-(5-溴-2-甲氧基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑盐酸盐的制备
将实施例21制得的化合物(53mg)加入至1mL溶于二烷的盐酸溶液中，并搅拌4小时。反应物经减压浓缩，所得物经硅胶快速柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)以得到目标化合物(30mg，66％)。
<实施例29>3-(5-烯丙基-甲氧基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑盐酸盐的制备
将上述实施例25制得的化合物(25mg)加入至0.6mL溶于二烷的盐酸溶液中，混合物搅拌4小时。反应物经减压浓缩，所得物经硅胶快速柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)以得到目标化合物(14mg，77％)。
<实施例30>3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑盐酸盐的制备
将上述实施例26制得的化合物(49mg)加入至1mL溶于二烷的盐酸溶液中，混合物搅拌4小时。反应物经减压浓缩，所得物经硅胶快速柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)以得到目标化合物(26mg，53％)。
<实施例31>(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)异唑-5-基)甲醇的制备
除了使用2-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醛作为起始原料之外，通过进行上述实施例17中直到步骤3的步骤制备目标化合物。
<实施例32>2-(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)异唑-5-基)丙-2-醇的制备
除了在步骤3中使用2,2-二甲基炔丙醇之外，如上述实施例31的相同方法制备目标化合物。
<实施例33>2-(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)异唑-5-基)乙-1-醇的制备
除了在步骤3中使用丁-3-炔-1-醇之外，如上述实施例31的相同方法制备目标化合物。
<实施例34>3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑的制备
除了在步骤3中使用4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替炔丙醇之外，如上述实施例31的方法合成中间体。随后使用盐酸/二烷溶液脱除Boc基团以制备目标化合物。
<实施例35>(3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)异唑-5-基)甲醇的制备
除了使用2-甲氧基-4-三氟甲基苯甲醛作为原料之外，如上述实施例31的方法合成目标化合物。
<实施例36>2-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)异唑-5-基)甲氧基)乙酸的制备
将实施例31制得的化合物与溴乙酸叔丁酯/NaH在DMF条件下反应，然后在DCM条件下用TFA(三氟乙酸)去除叔丁基基团以制备目标化合物。
<实施例37>4-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)异唑-5-基)甲基)-1-甲基哌嗪-2-酮的制备
除了在步骤3中使用1-甲基-4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-2-酮代替炔丙醇之外，如上述实施例31的方法合成目标化合物。
<实施例38>(3-(2-甲氧基-5-吗啉苯基)异唑-5-基)甲醇的制备
除了使吗啉在RuPhos-Pd-G3/碳酸铯的存在下反应，使用上述实施例7制得的化合物进行实施例17的步骤4以制备目标化合物。
<实施例39>2-(3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)丙-2-醇的制备
除了在步骤3中使用2-甲基丁-3-炔-2-醇之外，进行上述实施例17中直到步骤4的步骤以制备目标化合物。
<实施例40>2-(3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)异唑-5-基)丙-2-醇的制备
通过在甲醇条件下使用H2和Pd/C还原上述实施例39的化合物制备目标化合物。
<实施例41>3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑的制备
除了在步骤3中使用1-甲基-4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪之外，通过进行上述实施例17中直到步骤4的步骤制备目标化合物。
<实施例42>3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑的制备
通过在甲醇中使用H2和Pd/C还原上述实施例41的化合物制备目标化合物。
<实施例43>(3-(5-烯丙基-2-(三氟甲氧基)苯基)异唑-5-基)甲醇的制备
除了使用5-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲醛作为原料之外，如上述实施例15的方法制备目标化合物。
<实施例44>(3-(4-烯丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲醇的制备
除了使用4-溴-2-甲氧基苯甲醛作为原料之外，如上述实施例15制备目标化合物。
<实施例45>(3-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲醇的制备
除了使用5-异丙基-2-甲氧基苯甲醛代替5-溴-2-甲氧基苯甲醛作为原料之外，通过进行上述实施例17中直至步骤3的步骤制备目标化合物。
<实施例46>4-((3-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
除了使用5-异丙基-2-甲氧基苯甲醛作为原料，并在步骤3中使用4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替炔丙醇之外，通过进行上述实施例17中直至步骤3的程序以制备目标化合物。
<实施例47>3-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑的制备
在进行上述实施例46之后，使用盐酸/二烷溶液脱除Boc基团以制备目标化合物。
<实施例48>4-((3-(4-烯丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
除了使用4-溴-2-甲氧基苯甲醛作为原料，并在步骤3中使用4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替炔丙醇之外，通过进行上述实施例17中直至步骤3的步骤以制备目标化合物。
<实施例49>3-(4-烯丙基-2-甲氧基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑的制备
在进行上述实施例48之后，使用盐酸/二烷溶液脱除Boc基团以制备目标化合物。
<实施例50>4-((3-(5-烯丙基-2-(三氟甲氧基)苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
除了使用5-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲醛作为原料，并在步骤3中使用4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替炔丙醇之外，通过进行上述实施例17中直至步骤4的步骤制备目标化合物。
<实施例51>3-(5-烯丙基-2-(三氟甲氧基)苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑的制备
在进行上述实施例50之后，使用盐酸/二烷溶液脱除Boc基团以制备目标化合物。
<实施例52>3-(5-烯丙基-2-(三氟甲氧基)苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑的制备除了使用5-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲醛作为原料，并在步骤3中使用1-甲基-4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪代替炔丙醇之外，在进行上述实施例17中直至步骤4的步骤之后，使用盐酸/二烷溶液制备目标化合物的盐形式。
<实施例53>(2S,6R)-4-((3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)异唑-5-基)甲基)-2,6-二甲基吗啉的制备
步骤1：(3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)异唑-5-基)甲醇
除使用2-甲氧基-5-丙基苯甲醛作为原料之外，进行上述实施例17中直至步骤3的步骤以得到黄色固体的目标化合物。
LC-MS，m/z[M+1]＝248.1
步骤2：3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)异唑-5-甲醛
将步骤1的化合物(2.3g，9.3毫摩尔)溶解于DCM(30mL)中，并加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(4.1g，8.1毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后过滤反应混合物。滤饼用DCM(20ml)洗涤。浓缩滤液以得到预期化合物(1.7g，产率74％)，为黄色固体。
LC-MS，m/z[M+1]＝246.1
步骤3：(2S,6R)-4-((3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)异唑-5-基)甲基)-2,6-二甲基吗啉
将步骤2的化合物(100mg，0.41毫摩尔)溶解于DCM中，并将乙酸(0.05mL)加入至(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉(56mg，0.49毫摩尔)的溶液中。将反应物在室温下搅拌30分钟，向反应混合物中加入NaBHAc3(174mg，0.82毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取反应混合物。经合并的有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化以获得游离碱形式的化合物。用2N HCl处理以获得HCl盐形式的标题化合物(94.8mg)，其为黄色固体。
<实施例54>3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)异唑的制备
除了在步骤3中使用4-甲氧基哌啶代替二甲基吗啉之外，通过如上述实施例53的相同方法制备目标化合物。
<实施例55>1-((3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)异唑-5-基)甲基)哌啶-4-羧酸的制备
除了在步骤3中使用哌啶-4-羧酸代替二甲基吗啉之外，通过如上述实施例53的相同方法制备目标化合物。
<实施例56>5-((6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)-3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)异唑的制备
除了在步骤3中使用4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶代替二甲基吗啉之外，通过如实施例53的相同方法制备目标化合物。
<实施例57>5-((5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)异唑的制备
除了在步骤3中使用5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪代替二甲基吗啉之外，通过如实施例53的相同方法制备目标化合物。
<实施例58>3-(4-氟-2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑的制备
除了使用2-甲氧基-4-氟-5-丙基苯甲醛作为原料，并在步骤3中使用4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替炔丙醇以合成中间体之外，进行上述实施例17中直至步骤3的程序，然后使用盐酸/二烷溶液去除Boc基团以制备目标化合物。
<实施例59>3-(4-氟-2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑的制备
除了在步骤3中使用4-甲基哌嗪代替4-(丙-2-炔-1-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯之外，类似于上述实施例58制备目标化合物。
<实施例60>5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(5-丙基-2-(三氟甲氧基)苯基)异唑的制备
除了使用2-三氟甲氧基-5-丙基苯甲醛作为原料，并在步骤3中使用1-甲基-4-(丙-2-炔-1-基)-哌嗪之外，通过进行上述实施例17中直至步骤3的步骤制备目标化合物。
<实施例61>2-(4-甲氧基-3-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑-3-基)苯基)乙-1-醇的制备
除了使用3-甲酰基-4-甲氧基苯乙基乙酸酯作为原料并在步骤3中使用1-甲基-4-(丙-2-炔-1基)哌嗪之外，进行上述实施例17中直至步骤3的程序以获得其中羟基被乙酰基保护的中间体(4-甲氧基-3-(5-((4-甲基哌嗪-1基)甲基)异唑-3-基)苯乙基乙酸酯)。中间体用氢氧化锂溶液水解以获得目标化合物。
<实施例62>3-(2-甲氧基-5-(2-甲氧基乙基)苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑的制备
除了使用2-甲氧基-5-(2-甲氧基乙基)苯甲醛作为原料，并在步骤3中使用1-甲基-4-(丙-2-炔-1-基)-哌嗪之外，通过进行上述实施例17中直至步骤3的步骤获得目标化合物。
<实施例63>1-(4-((3-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的制备
将上述实施例29制得的化合物与三乙胺和乙酰氯在THF条件下反应以制备目标化合物。
<实施例64>3-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)异唑的制备
将上述实施例29制得的化合物与三乙胺和甲磺酰氯在THF条件下反应以制备目标化合物。
<实施例65>3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)-5-((喹唑啉-4-基氧基)甲基)异唑的制备
在DMF下，将上述实施例15中制得的化合物加入至4-氯喹唑啉中，然后在0℃下加入NaH，并在室温下反应以制备目标化合物。
<实施例66>4-((3-(2-甲氧基-5-(2-甲基烯丙基)苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
除了在步骤3中使用1-甲基-4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪代替炔丙醇，并在步骤4中使用三丁基(2-甲基烯丙基)锡烷代替烯丙基三丁基锡(Sn)之外，通过进行上述实施例17中直至步骤4的步骤制备目标化合物。
<实施例67>3-(2-甲氧基-5-(2-甲基烯丙基)苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑的制备
在进行上述实施例66之后，使用盐酸/二烷溶液脱除Boc基团以制备目标化合物。
<实施例68>(3-(2-甲氧基-5-(2-甲基烯丙基)苯基)异唑-5-基)甲醇的制备
除了在步骤4中使用三丁基(2-甲基烯丙基)锡烷代替烯丙基三丁基锡(Sn)之外，如上述实施例15制备目标化合物。
<实施例69>3-(2-甲氧基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑的制备
除了在步骤3中使用1-甲基-4-(丙-2-烯-1-基)哌嗪代替炔丙醇，和在步骤4中使用三丁基(3-甲基丁-2-烯-1-基)锡烷代替烯丙基三丁基锡(Sn)以制备目标化合物之外，在进行上述实施例17中直至步骤4的步骤之后，使用盐酸/二烷溶液合成盐形式的目标化合物。
上述实施例1至69中制备的化合物的NMR与质谱测量结果总结并呈现在下表中。
[表1]
上述实施例1至69中制备的化合物的化学结构总结在下表中。
[表2]
<实验实施例1>筛选具有去除人视网膜色素上皮细胞中存在的A2E荧光标记物质(A2E-BDP)的能力的化合物
<1-1>实验方法
实验中使用的人视网膜色素上皮细胞系(ARPE-19)由ATCC(美国模式培养物集存库)提供。ARPE-19细胞系在含有10％FBS的DMEM培养基中培养。培养后，将细胞以4×103个细胞/孔的浓度分配至96孔板中，并培养24小时。用浓度为10μM的A2E荧光标记物质(A2E-BDP)处理ARPE-19细胞系24小时以诱导ARPE-19细胞系中A2E-BDP的积累。
为了评价本发明化合物的细胞内A2E去除能力，使用了易于检测的A2E荧光标记物质(A2E-BDP)。将通过上述方法制备的ARPE-19细胞用每种测试化合物以50μM的浓度处理一次，然后培养24小时。通过向每个96孔中加入含有蛋白酶抑制剂的细胞裂解缓冲液(50mMTris-氯化物、pH8.0，150mM氯化钠、1％NP-40、1％脱氧胆酸钠、1％十二烷基硫酸钠和2mM乙二胺四乙酸)来裂解细胞。将制备的细胞裂解物转移至白色96孔板中，并用荧光酶标仪(VICTORTM X3，Perkin Elmer，USA)测量荧光强度(激发波长485nm，发射波长535nm)。结果如下表所示。
<1-2>实验结果
[表3]
实施例 50μM时去除A2E-BDP的能力(％)
1 20.8
2 28.2
3 0.6
4 24.7
5 26.9
6 24.0
7 16.6
8 -15.3
9 26.2
10 7.7
1 1 65.0
12 21.7
13 31.0
14 35.2
15 48.1
16 49.9
17 61.7
18 65.1
19 37.4
20 17.2
21 64.9
22 47.4
23 45.5
24 38.5
25 45.9
26 66.7
参见上表3，可以证实当在ARPE-19细胞中积累A2E荧光标记物质(A2E-BDP)后用本发明的实施例化合物处理细胞时，通过荧光测量的A2E-BDP信号显著降低。因此，可以看出本发明的化合物去除了A2E-BDP。特别地，实施例11、17、18、21和26的化合物示出了60％或高于60％的高去除能力。
以其他化合物为中心的后续LC3-II生产能力的评价进行如下。将ARPE-19以1×105个细胞/孔的浓度分配至6孔板中，并培养24小时。此后，用下表4中列出的根据本发明的实施例化合物以1μM、5μM、10μM、25μM和50μM的浓度处理细胞12小时。此后，加入含有蛋白酶抑制剂的细胞裂解缓冲液以制备细胞裂解物。使用抗LC3-II抗体(Cell SignalingTechnology，MA，USA)通过蛋白质免疫印迹法测量LC3-II水平。作为内部对照，使用β-肌动蛋白的抗体(Cell Signaling Technology)以与上述相同的方式通过蛋白质免疫印迹法来测量水平。结果如表4所示。
[表4]
<实验实施例2>浓度对于A2E荧光标记物质的去除效果
<2-1>实验方法
将ARPE-19细胞系以4×104个细胞/孔的浓度分配至24孔板中，并培养24小时。为了诱导ARPE-19细胞系中A2E-BDP的积累，用10μM浓度的A2E处理细胞24小时。用化合物17(10μM、25μM、50μM)处理含A2E-BDP的ARPE-19细胞24小时。使用Nikon Eclipse Ti-U荧光显微镜(Tokyo，Japan)根据在510nm处的荧光成像测量每个细胞中A2E-BDP的水平。此外，使用普通相差显微镜观察根据化合物处理的细胞数量变化，结果如图1所示。同时，使用叶黄素作为对照物质。
<2-2>实验结果
如图1所示，用本发明的实施例17化合物处理后，在相差显微镜下观察到的细胞数量没有显著变化。因此，证实了实施例17化合物在实验中使用的浓度下对ARPE-19细胞没有细胞毒性。
同时，当A2E和A2E-BDP在ARPE-19细胞中积累并在荧光显微镜(Nikon NIS-Elements，AR，Japan)下观察时，A2E-BDP很容易被识别，并且在用浓度为10μM、25μM和50μM的本发明实施例17化合物与A2E一起处理的实验组中，观察到荧光强度以浓度依赖性方式降低。这意味着实施例17化合物的处理的结果是细胞内A2E-BDP的量减少。在叶黄素处理组用作对照组的情况下，观察到荧光强度降低，但是证实了本发明的实施例17化合物具有比叶黄素更好的A2E-BDP去除能力。
<实验实施例3>去除人视网膜色素上皮细胞中A2E的效果的确认
在表1和图1中，为了测量化合物对于细胞内A2E的减少，使用了易于观察荧光的A2E荧光物质(A2E-BDP)。在以前的研究报告中，已知A2E-BDP具有与A2E相同的细胞内动力学和特性，但由于A2E是实际存在于生物体中的物质，因此，使用HPLC法直接测量细胞内A2E的定量变化如下。
<3-1>实验方法
将ARPE-19细胞系以4×103个细胞/孔的浓度分配至6孔板中，并培养24小时。用浓度为50μM的A2E处理ARPE-19细胞系48小时，以在细胞内积累A2E。用本发明的化合物17(10μM、25μM、50μM)处理含A2E的ARPE-19细胞24小时，以评估A2E去除能力。此后，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤ARPE-19细胞，并加入含有蛋白酶抑制剂的细胞裂解缓冲液以制备细胞裂解物。将氯仿和甲醇(2:1，体积/体积)加入至上述获得的样品中，摇动以提取A2E，然后以10000g离心10分钟。有机相在真空下干燥，并重新溶解于100mL乙腈中。使用C18柱(2'50mm)与乙腈和0.1％甲酸(梯度，0％至100％，0分钟至10分钟；流速1.0毫升/分钟；在503nm处监测)进行LC-MS(Shimadzu LC-MS2010EV)分析。在提取存在于ARPE-19细胞细胞质中的A2E的过程中，所有操作都在弱红光下进行，以防止A2E的破坏。实验结果如图2所示。
<3-2>实验结果
参见图2，证实了当用本发明的实施例17化合物处理具有经积累的A2E的ARPE-19细胞时，积累的A2E的量以浓度依赖性方式显著减少。因此，可以看出本发明的化合物直接去除了A2E。
<实验实施例4>抑制蓝光诱导的视网膜色素上皮细胞死亡的效果
<4-1>实验方法
已知的在人视网膜色素上皮细胞中积累的A2E通过蓝光照射诱导细胞毒性。使用人视网膜色素上皮细胞系，测量了本发明化合物抑制蓝光照射引起的细胞死亡的效果。
将ARPE-19细胞系以2×104个细胞/孔的浓度分配至6孔板中，并培养24小时。为了诱导ARPE-19细胞系中A2E的积累，用25μM浓度的A2E以48小时间隔处理细胞三次。在最后一次A2E处理后24小时，用本发明的实施例17化合物以24小时的间隔分别以10μM、25μM和50μM浓度处理细胞两次。再培养24小时后，蓝光(BL，430nm，7500勒克斯)照射30分钟并培养24小时。在显微镜下观察细胞死亡，使用Image J(National Institutes of Health，USA)测量活细胞数以计算定量的细胞活性。结果如表3所示。
<4-2>实验结果
参见图3上部照片的结果，证实了当单独积累A2E时(A2E组)，没有观察到细胞活性的变化，而当A2E和蓝光照射一起进行时(AB组)，则诱导了ARPE-19细胞死亡。在A2E与蓝光照射一起进行的细胞死亡模型中，用本发明的实施例17化合物处理的实验组证实了细胞死亡被显著抑制。
参见图3下部的实验结果，证实了在使用Image J量化的细胞活性中，本发明的实施例17化合物的处理在统计学上显著抑制了A2E和蓝光照射导致的细胞死亡。
<实验实施例5>视网膜色素上皮细胞中蓝光诱导NF-κB激活的抑制作用
<5-1>实验方法
当细胞受到外部致病分子(PAMP)刺激时，NF-κB二聚体(p50-p65二聚体)与IκB分离并被激活。经分离的NF-κB二聚体穿过核膜并进入细胞核，在细胞核中它们与DNA结合并激活基因转录，表明了NF-κB的激活。因此，本发明化合物对NF-κB激活的抑制作用可以通过测量p65的细胞质或细胞核水平的变化来评价。实验进行如下。
将ARPE-19细胞系以2×104个细胞/孔的浓度接种至6孔板中，并培养24小时。为了诱导ARPE-19细胞系中A2E的积累，用25μM浓度的A2E以48小时间隔处理细胞三次。最后一次A2E处理后24小时，用本发明的化合物17以24小时的间隔分别以10μM和25μM浓度处理细胞两次。再孵育24小时后，蓝光(BL，430nm，7500勒克斯)照射30分钟，并培养细胞24小时。使用含有蛋白酶抑制剂的细胞质提取缓冲液(10mM HEPES、60mM KCl、1mM EDTA、0.03％，1mMDTT，pH7.6)提取细胞质蛋白。通过离心收集细胞核后，使用含有蛋白酶抑制剂的细胞核提取缓冲液(Nuclear Extract Buffer)(20mM Tris.HCl、420mM NaCl、1.5mM MgCl2、0.2mMEDTA和25％甘油，pH8.0)提取细胞核蛋白。使用抗p65抗体(Cell Signaling Technology，MA，USA)通过蛋白质免疫印迹法测量p65的水平。使用抗α-微管蛋白(Cell SignalingTechnology)和组蛋白H3(Abcam，Cambridge，UK)的抗体分别作为内部对照，以与上述相同的方式通过蛋白质免疫印迹法来测量细胞质和细胞核部分。结果如图4所示。
<5-2>实验结果
如图4所示，当用A2E和蓝光照射ARPE-19细胞时，观察到p65向细胞核内的移动，表明NF-κB的激活。同时，可以看出，用本发明的实施例17化合物处理抑制了p65向细胞核内的移动，从而抑制了NF-κB的激活。
<实验实施例6>抑制视网膜色素上皮细胞中蓝光诱导的炎性基因表达
<6-1>实验方法
将ARPE-19细胞系以2×104个细胞/孔的浓度接种至6孔板中，并培养24小时。以与实验实施例5相同的方式进行在ARPE-19细胞系中积累A2E，用蓝光照射，并用本发明实施例17化合物处理的过程。用蓝光照射24小时后，使用Trizol试剂(Invitrogen)从ARPE-19细胞中分离总RNA，并使用Nanodrop(Nanodrop，Thermo Scientific)定量总RNA。此后，使用0.5μg总RNA合成cDNA，并且使用下表5中描述的引物作为模板和实时基因循环仪LC480(Roche)扩增cDNA(PCR条件：变性-95℃，10秒；引物结合-60℃，10秒；和延伸-72℃，10秒)。
[表5]
同时，以18S的PCR结果作为对照，校正ARPE-19细胞系中测量的基因相对量，实验结果如图5所示。
<6-2>实验结果
参见图5，可以看出，由于A2E积累和蓝光照射，ARPE-19细胞系中炎症相关基因(IL-1β、IL-6和CXCL8)的mRNA表达显著增加。然而，用本发明的实施例17化合物处理导致这些基因表达在统计学上显著地减少(P<0.05)。
<实验实施例7>激活视网膜色素上皮细胞自噬的作用
<7-1>实验方法
将ARPE-19以1×105个细胞/孔的浓度分配至6孔板中，并培养24小时。然后，用本发明的实施例17化合物以10μM、25μM和50μM的浓度处理细胞12小时。然后，加入含有蛋白酶抑制剂的细胞裂解缓冲液以制备细胞裂解物。使用抗LC3-II抗体(Cell SignalingTechnology，MA，USA)通过蛋白质免疫印迹法测量LC3-II水平。作为内部对照，使用抗β-肌动蛋白的抗体(Cell Signaling Technology)，并以与上述相同的方式通过蛋白质免疫印迹法进行测量，如图6所示(上图)。
同时，细胞内自噬体的形成观察如下。使用LipofectamineTM 2000试剂(Invitrogen，Carlsbad，CA，USA)用表达GFP-LC3的质粒(Addgene Inc.，MA，USA)转染ARPE-19细胞。培养48小时后，用浓度为25μM的本发明实施例17化合物处理细胞。再培养12小时后，用4％多聚甲醛固定细胞10分钟。然后每5分钟用PBS洗涤细胞三次。最后，使用共聚焦激光扫描显微镜(Nikon，Tokyo，Japan)观察GFP-LC3的斑点形成。用1μg/mL的Hoechst33342(Thermo Scientific，Rockford，IL，USA)对细胞核染色，观察到的图像如图6所示(下方照片结果)。
<7-2>实验结果
参见图6的结果，通过用本发明的实施例17化合物处理ARPE19细胞系，观察到自噬标志物LC3-II的增加。LC3-II是自噬激活的主要指示蛋白之一。当自噬被激活时，LC3-II参与自噬体的形成，并在细胞质中形成斑点。
观察图6的照片结果，用实施例17化合物处理后观察到细胞内LC3-II斑点。因此，证实了本发明的化合物激活了自噬过程。
<实验实施例8>提高视网膜色素上皮细胞自噬通量的作用
<8-1>实验方法
通过蛋白质印迹法比较在存在和不存在巴佛洛霉素A1(Abcam，Cambridge，UnitedKingdom)的情况下用本发明的实施例17化合物处理时LC3-II蛋白形成的变化程度来测量自噬通量(Seranova E.等人Autophagy:Methods and Protocols,Methods in MolecularBiology,vol.1880,pp 389-428,2019,https://doi.org/10.1007/978-1-4939-8873-0_26)。
本实验中的自噬通量测量使用了饱和浓度的巴佛洛霉素A1，已知其为自噬抑制剂。巴佛洛霉素A1通过抑制溶酶体V-ATP酶以防止其酸化，并通过抑制Ca2+泵SERCA以阻止自噬体-溶酶体融合，从而阻断自噬通量。在自噬过程中，LC3在自噬体膜中从LC3-I转化为LC3-II，随后LC3-II被降解。暴露于抑制剂如巴佛洛霉素A1抑制自噬体-溶酶体融合，导致LC3-II积累。因此，本发明的实施例化合物对自噬通量的影响可以通过在存在或不存在饱和浓度的巴佛洛霉素A1的情况下，用本发明的实施例化合物处理后检测LC3-II的水平来确定。
具体地，在该实验中，将ARPE-19细胞系以1×105个细胞/孔的浓度接种至6孔板中，并培养24小时。用本发明的实施例17化合物以10μM、25μM和50μM的浓度处理ARPE-19细胞系12小时。加入含有蛋白酶抑制剂的细胞裂解缓冲液以制备细胞裂解物。使用特异性抗LC3-II抗体(Cell Signaling Technology，MA，USA)通过蛋白质免疫印迹法测量LC3-II水平。同时，在用浓度为2nM的巴佛洛霉素A1处理4小时的条件下，以与上述相同的方式用实施例17化合物处理后，通过蛋白质免疫印迹法测量LC3-II的量。测量β-肌动蛋白(CellSignaling Technology)的量作为内部对照。使用Image J程序对上述获得的条带密度进行定量，通过计算存在和不存在巴佛洛霉素A1的情况下LC3-II蛋白量的差异来测量自噬通量，结果如图7所示。
<8-2>实验结果
如图7所示，与不存在巴佛洛霉素时相比，本发明的实施例17化合物示出了在巴佛洛霉素存在下LC3-II的增加更显著。这证实了本发明的实施例17化合物是显著增加ARPE-19细胞系中自噬通量的化合物。
<实验实施例9>激活自噬在积累A2E的视网膜色素上皮细胞中的作用
<9-1>实验方法
已知A2E抑制细胞内自噬。因此，测量了本发明的实施例17化合物是否也增加积累A2E的ARPE-19细胞系中的自噬。
具体地，将ARPE-19细胞系以1×105个细胞/孔的浓度分配至6孔板中，并培养24小时。用浓度为25μM的A2E处理细胞24小时。此后，用本发明的实施例17化合物以25μM、50μM和100μM的浓度处理细胞12小时。此后，以与实验实施例7中相同的方式进行细胞裂解物制备和通过蛋白质免疫印迹法测量LC3-II，结果如图8所示。
<9-2>实验结果
如图8所示，通过用本发明的实施例17化合物处理在其中A2E积累的ARPE19细胞系，观察到自噬标志物LC3-II的增加。这证实了本发明的化合物甚至在积累了A2E的ARPE-19细胞系中也能激活自噬过程。
<实验实施例10>提高积累A2E的视网膜色素上皮细胞自噬通量的作用
<10-1>实验方法
测量了本发明的实施例17化合物是否增加了积累A2E的ARPE-19细胞系中的自噬通量。也就是说，将ARPE-19细胞系以1×105个细胞/孔的浓度分配至6孔板中，并培养24小时。用浓度为25μM的A2E处理细胞24小时。用本发明的实施例17化合物以10μM、25μM和50μM的浓度分别处理细胞12小时。用巴佛洛霉素处理(2nM，4小时)、制备细胞裂解物和通过蛋白质印迹法测量LC3-II的方法与实验实施例8中的相同。
<10-2>实验结果
实验结果如图9所示。如图9所示，在巴佛洛霉素存在下，本发明的实施例17化合物在积累了A2E的ARPE-19细胞系中示出LC3-II的增加更显著。结果，发现实施例17的化合物显著提高了积累了A2E的ARPE-19细胞系中的自噬通量，由此发现实施例17的化合物提高了自噬通量，从而去除了细胞中积累的A2E。
<实验实施例11>化合物对由A2E和蓝光抑制的自噬的改善效果
<11-1>实验方法
已知A2E在被蓝光激活后能更显著地抑制自噬过程。因此，证实了本发明的化合物是否可以恢复由A2E和蓝光抑制的自噬。
在自噬体形成过程中，p62与待降解物质特异性结合，同时与LC3蛋白结合形成自噬体。当自噬被抑制时，形成由p62和泛素化蛋白组成的聚集体，并且p62在细胞中积累。因此，通过测量细胞内p62水平的变化，可以评价本发明的化合物对由A2E和蓝光抑制的自噬的改善效果，实验如下进行。
具体地，将ARPE-19细胞系以2×104个细胞/孔的浓度接种至6孔板中，并培养24小时。为了诱导ARPE-19细胞系中A2E的积累，用25μM浓度的A2E以48小时间隔处理细胞三次。最后一次A2E处理后24小时，用实施例17化合物以24小时的间隔处理细胞两次。再孵育24小时后，蓝光(BL，430nm，7500勒克斯)照射30分钟并细胞培养24小时。向每个细胞加入含有蛋白酶抑制剂的细胞裂解缓冲液以制备细胞裂解物。使用抗p62抗体(Santa Cruz,TX,USA)通过蛋白质免疫印迹法测量细胞内p62的量。使用抗β-肌动蛋白抗体(Santa Cruz)以相同的方式测量细胞内β-肌动蛋白的量，并用作对照。结果如图10所示。
<11-2>实验结果
实验结果如图10所示。如图10所示，由于A2E的积累和蓝光照射，在ARPE-19细胞系中观察到p62蛋白显著增加。当用本发明的实施例17化合物处理因A2E积累和蓝光照射而增加的p62蛋白时，证实了p62蛋白浓度以浓度依赖性方式降低。因此，可以看出，本发明的化合物具有恢复由A2E和蓝光降低的人视网膜色素上皮细胞中的自噬活性的作用，并通过恢复自噬活性促进细胞中积累的A2E的去除。
<实验实施例12>化合物对蓝光诱导视网膜损伤动物模型的改善效果
证实了本发明的化合物对实验动物(Balb/c小鼠)蓝光诱导的视网膜损伤的改善效果。通过重复口服施用实施例化合物4周进行以下实验。所有测试均在韩国建设生活环境试验研究院(KCL)生物总部(Songdo，Incheon)的非临床中心进行，并在获得动物实验伦理委员会的批准(批准号：IA20-04287)后进行。
<12-1>实验方法
使无特定病原体(SPF)雄性BALB/c小鼠(Orient Bio，Korea)适应1周。在施用前一天测量体重，并通过使用excel程序对体重进行排序来分组。只选用平均体重±20％以内的动物进行试验。分组后，维持暗室条件24小时，并在整个蓝光暴露期间维持暗室条件。
将实验动物用异氟烷麻醉后，用蓝光照射装置照射10000勒克斯蓝光，共照射14次(1小时/天)，持续2周。将本发明实施例17化合物溶解于HP-β-环糊精的5％CMC Na溶液中制成10％浓度的受试物。施用量为10ml/kg/天，每只实验动物施用25mg/kg/天。抓住试验动物背部的皮肤并矫正后，用口服施用探头强制口服施用受试物。施用时间为施用当天早晨，每天施用一次，每周施用7天，共施用4周。前2周与蓝光照射期重叠，在蓝光照射结束后再加2周，共施用4周。施用当天，在蓝光照射前施用受试物。所有动物在施用开始前和每周一次检查双眼。通过滴注散瞳剂使扩张瞳孔后，用眼底照相机(Genesis-D，Kowa Co.Ltd.，Japan)观察眼底，并在受试物施用结束后一周对每只动物拍照。
实验结束后，摘除所有动物双眼并在戴维森氏固定液中固定。进行苏木精和伊红染色(H&E)，使用Axio Vision SE644(ZEISS)程序在距视网膜神经中枢140μm(左/右)处测量ONL(外核层)和IS/OS(内节段/外节段层)厚度的平均值。以类似方法测量对侧眼ONL及IS/OS厚度，以双眼平均值作为最终厚度。各组间采用单因素方差分析及t检验，p<0.05或低于0.05时判定结果有统计学意义。采用商业上广泛使用的SPSS12.0K程序(SPSS，Chicago，IL，U.S.A.)进行统计学分析。未形成测试模型的动物被排除在统计外。
<12-2>实验结果
实验结果如图11和图12所示。通过眼底照相机观察的结果，与正常对照组相比，蓝光照射对照组的视网膜被证实受到损伤。眼组织的组织形态学分析结果也证实，与正常对照组相比，蓝光照射对照组的ONL和IS/OS厚度减小。另一方面，在以25mg/kg/天施用本发明实施例化合物的组中，眼底检查示出视网膜损伤得到了改善(图11)。此外，通过施用本发明实施例化合物，由于蓝光照射而显著减少的ONL和IS/OS厚度在统计学上显著(p<0.01)恢复(图12)。
<实验实施例13>通过其他实施例化合物的浓度评价A2E-BDP的去除能力
在上表3的实验结果中，对于实施例11、17、18、21和26的化合物，通过浓度重新评价了A2E-BDP的去除能力，其示出了60％或高于60％的高去除能力。根据实验实施例1评价A2E-荧光标记物质(A2E-BDP)的去除能力(除了在所示浓度下处理测试化合物)。结果如图13所示。
如图13所示，证实了不仅根据本发明的实施例17化合物，而且实施例11、18、21和26化合物都示出了A2E量的浓度依赖性降低。因此，可以看出本发明的化合物直接去除A2E。
<实验实施例14>其他实施例化合物的自噬激活评价
评价了实施例11、17、18、21和26化合物在人视网膜色素上皮细胞中的自噬激活作用，其在上表3的实验结果中示出了60％或高于60％的高去除能力。用所示浓度的测试化合物处理细胞，使用抗-p-p62抗体通过蛋白质免疫印迹法测量通过在丝氨酸第349残基磷酸化的p62蛋白(p-p62(S349))增加的自噬激活作用，结果如图14所示。细胞内P-p62(S439)水平的增加是自噬激活的主要指标之一。
如图14所示，发现不仅根据本发明的实施例17化合物，而且实施例11、18、21和26化合物也以浓度依赖的方式激活自噬。
<实验实施例15>其他实施例化合物的自噬激活评价
根据实验实施例7，评价了上表2中的实施例化合物中预期具有自噬激活能力和低细胞毒性的实施例化合物在人视网膜色素上皮细胞中的自噬激活作用。也就是说，通过以浓度依赖的方式评价LC3-II增加的自噬激活作用，结果如图15和图16所示。
如图15和图16所示，根据本发明的实施例28、30、34、41、42、47、58、59和60化合物示出了依赖于化合物浓度的优异的自噬激活作用。

Claims (11)

1.一种由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐，
[化学式1]
在化学式1中，
R1为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，其中C1-6烷基或C3-6环烷基的至少一个氢任选地被至少一个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-3烷氧基和卤素，
R2为氢、-C1-6烷基、C3-6环烷基、-C1-6烷氧基、-C1-3亚烷基-ORa、-C1-3亚烷基-NRaRb、-C1-3亚烷基-杂环烷基或-C1-3亚烷基-杂芳基，其中Ra和Rb各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、烯丙基、苄基、-C1-3亚烷基-NH-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-OH、-C1-3亚烷基-COOH、-C1-3亚烷基-COO-C1-3烷基、吡咯烷、-C1-3亚烷基-吡咯烷、芳基或杂芳基，其中-C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-3亚烷基或杂环烷基的至少一个氢任选地被至少一个取代基取代，所述取代基独立地选自＝O、-C1-3烷基、-OH、-COOH、-CO-C1-3烷基、-CONH2、-SO2-C1-3烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、卤素、烯丙基、苯基、苄基、-C1-3亚烷基-OH、-C1-3亚烷基-COOH、-C1-3亚烷基-COOC1-3烷基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，
R3及R3'各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、杂环烷基、-CH2-CR4(＝CR5R6)、-CN、卤代C1-3烷基、-C1-3亚烷基-OR4、-C(O)R4、-C1-3亚烷基-C(O)R4、-C1-3亚烷基-COOH或-COOH，其中R4、R5以及R6各自独立地为氢、甲基或-NH2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有以下化学式1a的结构：
[化学式1a]
在化学式1a中，
R1为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，其中C1-6烷基或C3-6环烷基的至少一个氢任选地被至少一个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-3烷氧基和卤素，
R2为氢、-C1-6烷基、C3-6环烷基、-C1-6烷氧基、-C1-3亚烷基-ORa、-C1-3亚烷基-NRaRb、-C1-3亚烷基-杂环烷基或-C1-3亚烷基-杂芳基，其中Ra和Rb各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、烯丙基、苄基、-C1-3亚烷基-NH-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-OH、-C1-3亚烷基-COOH、-C1-3亚烷基-COO-C1-3烷基、吡咯烷、-C1-3亚烷基-吡咯烷、芳基或杂芳基，其中-C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-3亚烷基或杂环烷基的至少一个氢任选地被至少一个取代基取代，所述取代基独立地选自＝O、-C1-3烷基、-OH、-COOH、-CO-C1-3烷基、-CONH2、-SO2-C1-3烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、卤素、烯丙基、苯基、苄基、-C1-3亚烷基-OH、-C1-3亚烷基-COOH、-C1-3亚烷基-COOC1-3烷基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，
R3及R3'各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、杂环烷基、-CH2-CR4(＝CR5R6)、-CN、卤代C1-3烷基、-C1-3亚烷基-OR4、-C(O)R4、-C1-3亚烷基-C(O)R4、-C1-3亚烷基-COOH或-COOH，其中R4、R5以及R6各自独立地为氢、甲基或-NH2。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，在化学式1a中，
R1为氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基的至少一个氢任选地被至少一个独立地选自卤素的取代基取代，
R2为-C1-6烷基、-C1-3亚烷基-ORa、-C1-3亚烷基-NRaRb、-C1-3亚烷基-哌嗪、-C1-3亚烷基-哌啶、-C1-3亚烷基-吗啉、-C1-3亚烷基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶、-C1-3亚烷基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、-C1-3亚烷基-吡咯烷、-C1-3亚烷基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷或-C1-3亚烷基-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，其中Ra和Rb各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、烯丙基、苄基、-C1-3亚烷基-OH、-C1-3亚烷基-COOH、-C1-3亚烷基-COO-C1-3烷基、芳基或杂芳基，其中-C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-3亚烷基或杂环烷基的至少一个氢任选地被至少一个取代基取代，所述取代基独立地选自＝O、-C1-3烷基、-OH、-COOH、-CO-C1-3烷基、-CONH2、-SO2-C1-3烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、卤素、烯丙基、苯基、苄基、-C1-3亚烷基-OH、-C1-3亚烷基-COOH、-C1-3亚烷基-COOC1-3烷基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，
R3及R3'各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、杂环烷基、-CH2-CR4(＝CR5R6)、-CN、卤代C1-3烷基、-C1-3亚烷基-OR4、-C(O)R4、-C1-3亚烷基-C(O)R4、-C1-3亚烷基-COOH或-COOH，其中R4、R5以及R6各自独立地为氢、甲基或-NH2。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，在化学式1a中，
R1为氢、甲基或-CF3，
R2为-C1-6烷基、-C1-3亚烷基-ORa、-C1-3亚烷基-哌嗪、-C1-3亚烷基-哌啶、-C1-3亚烷基-吗啉、-C1-3亚烷基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶或-C1-3亚烷基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪，其中Ra和Rb各自独立地为氢、C1-6烷基、烯丙基、苄基、-C1-3亚烷基-COO-C1-3烷基、苯基、喹唑啉或吡啶基，其中-C1-6烷基、C1-3亚烷基或杂环烷基的至少一个氢任选地被至少一个取代基取代，所述取代基独立地选自＝O、-C1-3烷基、-OH、-COOH、-CO-C1-3烷基、-CONH2、-SO2-C1-3烷基、卤素、烯丙基、苯基、苄基、-C1-3亚烷基-OH、-C1-3亚烷基-COOH、-C1-3亚烷基-COOC1-3烷基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，
R3及R3'各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、杂环烷基、-CH2-CR4(＝CR5R6)、-CN、-卤代C1-3烷基、-C1-3亚烷基-OR4、-C(O)R4、-C1-3亚烷基-C(O)R4、-C1-3亚烷基-COOH或-COOH，其中R4、R5以及R6各自独立地为氢或甲基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为
(1)3-(5-溴-2-甲氧基苯基)-5-丙基异唑；
(2)4-溴-2-(5-丙基异唑-3-基)苯酚；
(3)3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-丙基异唑；
(4)3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)-5-丙基异唑；
(5)4-烯丙基-2-(5-丙基异唑-3-基)苯酚；
(6)4-丙基-2-(5-丙基异唑-3-基)苯酚；
(7)(3-(5-溴-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲醇；
(8)4-溴-2-(5-(羟甲基)异唑-3-基)苯酚；
(9)5-((烯丙氧基)甲基)-3-(5-溴-2-甲氧基苯基)异唑；
(10)(3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)异唑-5-基)甲醇；
(11)5-((苄氧基)甲基)-3-(5-溴-2-甲氧基苯基)异唑；
(12)2-((3-(5-溴-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲氧基)乙酸乙酯；
(13)3-(5-溴-2-甲氧基苯基)-5-(甲氧基甲基)异唑；
(14)2-(5-(羟甲基)异唑-3-基)-4-丙基苯酚；
(15)(3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲醇；
(16)4-烯丙基-2-(5-(羟甲基)异唑-3-基)苯酚；
(17)3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)-5-((烯丙氧基)甲基)异唑；
(18)3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)-5-((苄氧基)甲基)异唑；
(19)2-((3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲氧基)乙酸乙酯；
(20)3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-(甲氧基甲基)异唑；
(21)4-((3-(5-溴-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(22)3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)-5-((4-烯丙基哌嗪-1-基)甲基)异唑；
(23)3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)-5-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)异唑；
(24)2-(4-((3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯；(25)4-((3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(26)4-((3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(27)4-烯丙基-2-(5-((烯丙氧基)甲基)异唑-3-基)苯酚；
(28)3-(5-溴-2-甲氧基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(29)3-(5-烯丙基-甲氧基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(30)3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(31)(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)异唑-5-基)甲醇；
(32)2-(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)异唑-5-基)丙-2-醇；
(33)2-(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)异唑-5-基)乙-1-醇；
(34)3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(35)(3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)异唑-5-基)甲醇；
(36)2-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)异唑-5-基)甲氧基)乙酸；
(37)4-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)异唑-5-基)甲基)-1-甲基哌嗪-2-酮；
(38)(3-(2-甲氧基-5-吗啉苯基)异唑-5-基)甲醇；
(39)2-(3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)丙-2-醇；
(40)2-(3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)异唑-5-基)丙-2-醇；
(41)3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑；
(42)3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑；
(43)(3-(5-烯丙基-2-(三氟甲氧基)苯基)异唑-5-基)甲醇；
(44)(3-(4-烯丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲醇；
(45)(3-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲醇；
(46)4-((3-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(47)3-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(48)4-((3-(4-烯丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(49)3-(4-烯丙基-2-甲氧基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(50)4-((3-(5-烯丙基-2-(三氟甲氧基)苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；(51)3-(5-烯丙基-2-(三氟甲氧基)苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；(52)3-(5-烯丙基-2-(三氟甲氧基)苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑；
(53)(2S,6R)-4-((3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)异唑-5-基)甲基)-2,6-二甲基吗啉；
(54)3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)异唑；
(55)1-((3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)异唑-5-基)甲基)哌啶-4-羧酸；
(56)5-((6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)-3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)异唑；(57)5-((5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)异唑；(58)3-(4-氟-2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(59)3-(4-氟-2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑；
(60)5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(5-丙基-2-(三氟甲氧基)苯基)异唑；
(61)2-(4-甲氧基-3-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑-3-基)苯基)乙-1-醇；
(62)3-(2-甲氧基-5-(2-甲氧基乙基)苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑；
(63)1-(4-((3-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；
(64)3-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)异唑；
(65)3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)-5-((喹唑啉-4-基氧基)甲基)异唑；
(66)4-((3-(2-甲氧基-5-(2-甲基烯丙基)苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；(67)3-(2-甲氧基-5-(2-甲基烯丙基)苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(68)(3-(2-甲氧基-5-(2-甲基烯丙基)苯基)异唑-5-基)甲醇；或
(69)3-(2-甲氧基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为(11)5-((苄氧基)甲基)-3-(5-溴-2-甲氧基苯基)异唑；
(15)(3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲醇；
(17)3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)-5-((烯丙氧基)甲基)异唑；
(18)3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)-5-((苄氧基)甲基)异唑；
(21)4-((3-(5-溴-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(25)4-((3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(26)4-((3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(28)3-(5-溴-2-甲氧基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(29)3-(5-烯丙基-甲氧基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(30)3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(34)3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(41)3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑；
(42)3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑；
(43)(3-(5-烯丙基-2-(三氟甲氧基)苯基)异唑-5-基)甲醇；
(44)(3-(4-烯丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲醇；
(47)3-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(48)4-((3-(4-烯丙基-2-甲氧基苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(50)4-((3-(5-烯丙基-2-(三氟甲氧基)苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(51)3-(5-烯丙基-2-(三氟甲氧基)苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(52)3-(5-烯丙基-2-(三氟甲氧基)苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑；
(58)3-(4-氟-2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(59)3-(4-氟-2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑；
(60)5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(5-丙基-2-(三氟甲氧基)苯基)异唑；
(66)4-((3-(2-甲氧基-5-(2-甲基烯丙基)苯基)异唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(67)3-(2-甲氧基-5-(2-甲基烯丙基)苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；或
(68)(3-(2-甲氧基-5-(2-甲基烯丙基)苯基)异唑-5-基)甲醇。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为(28)3-(5-溴-2-甲氧基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(30)3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(34)3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(41)3-(5-烯丙基-2-甲氧基苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑；
(42)3-(2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑；
(47)3-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(58)3-(4-氟-2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)异唑；
(59)3-(4-氟-2-甲氧基-5-丙基苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异唑；或
(60)5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(5-丙基-2-(三氟甲氧基)苯基)异唑。
8.一种用于治疗或预防眼部疾病的药物组合物，其包含作为活性剂的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中眼部疾病是在眼细胞中积累N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)的眼部疾病。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其中眼部疾病是干性黄斑变性。
11.一种用于保护视网膜免受蓝光损伤的组合物，其包含作为活性剂的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD297328A5 (de) * 1989-08-18 1992-01-09 �������@���������k���Kk�� 5-methyl-isoxalol-4-carbonsaeureanilide und 2 hydroxyethyliden-cyanoessigsaeureanilide zur behandlung von augenerkrankungen
WO2006044503A2 (en) * 2004-10-13 2006-04-27 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, use of these compounds for the manufacture of a medicament for treating somatic mutation-related diseases
PT2661433T (pt) * 2011-01-04 2017-10-24 Novartis Ag Compostos de indole ou seus análogos úteis para o tratamento da degeneração macular relacionada com a idade (amd)
EP3728209A1 (en) * 2017-12-19 2020-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclohexyl acid isoxazole azines as lpa antagonists
KR20220037633A (ko) 2020-09-18 2022-03-25 에스케이하이닉스 주식회사 메모리 장치 및 그 제조방법

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