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CN119173506A - 用于治疗肝病的酰胺杂芳香族化合物 - Google Patents

用于治疗肝病的酰胺杂芳香族化合物 Download PDF

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CN119173506A CN202380039751.1A CN202380039751A CN119173506A CN 119173506 A CN119173506 A CN 119173506A CN 202380039751 A CN202380039751 A CN 202380039751A CN 119173506 A CN119173506 A CN 119173506A
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D·T·佩特森
E·L·马尔默伯格
T·B·英哈特
J·A·林德伯格
J·P·布兰特
B·E·A·霍尔姆
S·M·盖雷
N·塞尔米
J·P·珍妮特
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AstraZeneca AB
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Abstract

本说明书涉及具有式(I)的化合物：以及涉及其药学上可接受的盐、涉及用于制备它们的方法和中间体、涉及含有它们的药物组合物以及涉及它们在治疗例如肝病等疾病中的用途。

Description

用于治疗肝病的酰胺杂芳香族化合物
相关专利申请的交叉引用
本说明书要求美国临时专利申请号63/364,976(2022年5月19日提交)、63/367,843(2022年7月7日提交)和63/383,982(2022年11月16日提交)的优先权权益。上述专利申请的全文通过引用并入本说明书。
本说明书涉及某些抑制17β羟基类固醇脱氢酶13(17βHSD13或HSD17B13)的酰胺杂芳香族化合物及其药学上可接受的盐，以及它们在治疗疾病如肝病中的用途。本说明书还涉及参与制备这些酰胺杂芳香族化合物的方法和中间体化合物，以及含有这些酰胺杂芳香族化合物的药物组合物。
背景技术
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)代表一系列肝病，从单纯性脂肪变性(非酒精性脂肪肝)到伴有或不伴有纤维化的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，再到肝硬化。肝脏脂肪变性被定义为由酒精摄入以外的原因引起的肝脏中脂肪堆积超过5％。NASH被定义为伴有炎症和肝细胞损伤的肝脂肪变性，伴有或不伴有纤维化。据估计，全球约有25％的人口患有NAFLD，预计到2030年，与NAFLD相关的疾病导致的死亡率将显著增加。
迄今为止，还没有批准的NAFLD(如NASH)治疗方法，治疗干预的重点是解决促成NAFLD发病机制的合并症，包括治疗胰岛素抵抗、肥胖、II型糖尿病和血脂异常。
最近，17βHSD13基因的变体以等位基因剂量依赖性方式与血清转氨酶水平降低以及肝病(包括酒精性和非酒精性肝病、肝硬化和肝细胞癌(HCC))风险降低相关联(Abul-Husn等人,NEnglJMed.[新英格兰医学杂志]2018,378(12),1096-106,Wang等人,Eur RevMed Pharmacol Sci[欧洲医学和药理学综述],2020,24(17),8997-9007)。17βHSD13剪接变体(rs72613567:TA)会产生截短的、不稳定的和酶促失活的蛋白质，因此被表征为17βHSD13功能丧失(LoF)变体(Ma等人,Hepatology[肝脏病学]2019,69(4),1504-19)。LoF 17βHSD13(rs72613567:TA)与疾病严重程度降低之间的关联已在具有组织学证实的NAFLD的其他队列中得到重复，并且在一项对丹麦普通人群中111612名个体的研究中也与较低的血浆转氨酶、降低的肝硬化、HCC和肝相关死亡率风险相关(Gellert-Kristensen等人,Hepatology[肝脏病学],2020,71(1),56-66)。有意义的是，LoF 17βHSD13(rs72613567:TA)变体对血浆转氨酶水平的保护作用似乎被肝病的几个关键风险因素(如肥胖、饮酒)以及已确定的遗传风险因素(例如但不限于含马铃薯糖蛋白(patatin)样磷脂酶结构域蛋白3(PNPLA3)中的(rs738409C>G)变体)放大。此外，还报道了另外两个17βHSD13LoF变体(rs62305723)和(rs143404524)可以防止慢性肝病进展(Kozlitina等人,NEngl JMed[新英格兰医学杂志],2018,379(19),1876-7)。总的来说，LoF 17βHSD13保护性变异体与肝纤维化和肝病进展有更强的相关性，但与脂肪变性无关联。
基于对17βHSD13LoF变体对肝病风险和进展赋予保护作用的遗传验证，用小分子抑制剂抑制17βHSD13的活性可能是治疗个体中肝病的有效治疗方法，这些肝病例如NAFLD(例如NASH、肝纤维化、肝硬化和孤立性脂肪变性)、肝脏炎症、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、丙型肝炎病毒(HCV)和肝细胞癌(HCC)，这些个体例如具有肝病的几个关键风险因素(例如肥胖、饮酒)以及已确定的遗传风险因素，例如PNPLA3的(rs738409C>G)变体。
本披露的化合物至少通过充当17βHSD13抑制剂来提供抗肝病效果。此外，相比于17βHSD4和/或17βHSD9，本披露的化合物可以选择性地抑制17βHSD13。
已在人中鉴定出15个17βHSD(HSD17B)成员。不同成员之间的序列同源性很低，但总体结构似乎是保守的。17β-羟基类固醇脱氢酶主要参与性激素代谢。一些17βHSD酶还在胆固醇和脂肪酸代谢中发挥关键作用(Labrie等人JournalofMolecularEndocrinology[分子内分泌学杂志],2000,25,1–16,Wen Su等人Molecular and Cellular Endocrinology[分子和细胞内分泌学],2019,489,119–125)。清晰的脱靶谱是17βHSD13抑制剂的优势，可以避免由脱靶活性引起的潜在毒性。这包括对其他17βHSD成员的选择性。
17βHSD4/D-双功能蛋白(DBP)参与脂肪酸β-氧化和类固醇代谢。17βHSD4广泛表达并在大量外周组织中的雌激素失活中发挥重要作用。已知17βHSD4突变会导致DBP缺乏症，这是一种常染色体隐性遗传的过氧化物酶体脂肪酸β-氧化障碍，通常在出生后的头两年内会致命。17βHSD4中的纯合错义变体已在Perrault综合征中鉴定出来，Perrault综合征是一种以以下为特征的隐性障碍：女性卵巢发育不全，男性和女性的感音神经性耳聋，以及在一些患者中，神经系统表现(Pierce等人Am.J.Hum.Genet.[美国人类遗传学杂志],2010,87,282-8；和Chen等人BMC Med Genet.[BMC医学遗传学],2017,18,91)。
17βHSD9/RDH5(视黄醇脱氢酶5)参与类视黄醇代谢。该酶主要在视网膜色素上皮细胞中表达。RDH5基因编码作为视觉周期的一部分的酶，即11-顺式视黄醇脱氢酶，其催化11-顺式-视黄醇还原为11-顺式-视黄醛。RDH5基因突变会导致进行性视锥营养不良或黄斑营养不良以及夜盲症。白点状眼底是罕见的先天性夜盲症，伴视杆系统损伤，其特征是存在许多小的白黄色视网膜病变。这种障碍主要由RDH5基因突变引起(Hotta等人Am.J.Ophthalmol.[美国眼科杂志],2003,135,917-9；和Skorczyk-Werner等人J.Appl.Genet.[应用遗传学杂志],2015,56,317-27)。
与其他已知的17βHSD13抑制剂相比，本说明书的这些化合物还可以表现出有利的物理性质(例如，更低的亲脂性、较高的水溶解度、较高的渗透性、较低的血浆蛋白结合、和/或较高的化学稳定性)、和/或有利的毒性特征(例如对hERG的降低的活性)、和/或有利的代谢或药代动力学特征。因此，这样的化合物可能特别适合作为治疗剂，例如用于治疗肝病。
发明内容
根据本说明书的一方面，提供了具有式(I)的化合物；
其中，
A选自
每个RA独立地选自H、卤代、RX、-ORx和-CN，其中每个RX独立地是任选地被一至三个F取代的C1-3烷基；
RB是卤代、-CHF2、-CF3、-OCHF2或-OCF3；
X1、X2和X3中的一个选自NH、O和S，并且X1、X2和X3中的另外两个独立地选自N和CRY，其中每个RY独立地是H、-CN、-C(＝O)N(R7)2或RXA，其中RXA独立地是任选地被一至三个F取代的C1-3烷基；
R1和R2是这样以使得；
(i)R1和R2与它们附接的N原子一起形成环系统，其中该环系统任选地被一个或多个RC取代，其中每个RC独立地选自F、R3、R4、-O(R4)、-O(R5)、R5、R6、-OH、-CN、氧代和-C(＝O)N(R7A)2；
(ii)R1选自R8和R4A，并且R2选自R8A和H；或者
(iii)R1是R5A并且R2是R8B；
每个R3独立地是C1-4烷基或C3-6环烷基，其各自任选地被一个或多个独立地选自R4X、R5x、-O(R4X)、-O(R5X)和F的基团取代；
每个R3X独立地是C1-4烷基或C3-6环烷基，其各自任选地被一个或多个F取代；
每个R4和R4B独立地是单环或双环5元至9元杂芳基，其各自任选地被一个或多个独立地选自R4X、-O(R4X)、R5X、-O(R5X)、-OH、-CN、C1-4烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)N(R7B)2、R3和卤代的基团取代；
R4A是5元单环杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自R4X、-O(R4X)、R5X、-O(R5X)、-OH、-CN、C1-4烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)N(R7B)2、R3和卤代的基团取代；
每个R5、R5A和R5B独立地是苯基，其各自任选地被一个或多个独立地选自R4X、-O(R4X)、R5X、-O(R5X)、-OH、-CN、C1-4烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)N(R7B)2、R3和卤代的基团取代；
每个R4X独立地是单环或双环5元至9元杂芳基，其各自任选地被一个或多个独立地选自-OH、-CN、C1-4烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)N(R7B)2、R3X和卤代的基团取代；
每个R5X独立地是苯基，其各自任选地被一个或多个独立地选自-OH、-CN、C1-4烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)N(R7B)2、R3x和卤代的基团取代；
R6是C1-4烷氧基，其任选地被一个或多个独立地选自R4X、R5x和F的基团取代；
每个R7、R7A、R7B和R7C独立地是H、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R8、R8A、R8B独立地是C1-4烷基或C3-6环烷基，其各自任选地被一个或多个独立地选自R4B、R5B、F、-OH、-CN、C1-4烷氧基，-C(＝O)O(C1-4烷基)和-C(＝O)N(R7C)2的基团取代；
其中该环系统是饱和的或部分饱和的、单环的、双环的或三环的4-13元环，其包含一个N原子和任选地一个或两个独立地选自N、O和S的另外的杂原子；以及
其中每个杂芳基独立地是含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的芳香族环，
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供了药物组合物，其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。
在另一方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗肝病。
在另一方面，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途。
在另一方面，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗肝病的药物中的用途。
在另一方面，提供了治疗患者的肝病的方法，该方法包括向该患者施用有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供了有用于合成具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的中间体。
定义
为了使本说明书可以更容易理解，下面明确定义了某些术语。此外，定义在整个详细说明中视情况而阐述。
如本文所用，术语“烷基”是指具有指定碳原子数的直链和支链饱和烃基。
在本说明书中，前缀Cx-y(例如在术语(例如“Cx-y烷基”等)中使用的)(其中x和y是整数)表示该基团中存在的碳原子的数值范围。合适的C1-3烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、和异丙基。合适的C1-4烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、和叔丁基。
在本说明书中，如在术语诸如“X元-Y元环”等(其中X和Y是整数)中所使用的前缀X元-Y元指示存在于该基团中的原子(即碳原子和杂原子)的数值范围。
如本文所用，术语“烷氧基”是指包含指定数目的碳原子和一个氧原子的饱和基团。为避免疑义，烷氧基基团可以是直链或支链。合适的C1-3烷氧基基团的实例包括甲氧基(OMe)、乙氧基(OEt)、正丙氧基(OnPr)和异丙氧基(OiPr)。合适的C1-4烷氧基基团的实例包括甲氧基(OMe)、乙氧基(OEt)、正丙氧基(OnPr)、异丙氧基(OiPr)、正丁氧基(OnBu)、异丁氧基(OiBu)、仲丁氧基(OsBu)和叔丁氧基(OtBu)。
如本文所用，术语“环烷烃”是指饱和碳环。C3-6环烷烃基团的实例是环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。
如本文所用，术语“环次烷基(cycloalkylidyne)”是指环烷烃的1,1-二基团。C3-6环次烷基的实例是环亚丙基(即)、环亚丁基(即)、环亚戊基(即)和环亚己基(即)。
除非另有说明，“卤代”选自Cl、F、Br和I。在实施例中，卤代选自Cl和F。
术语“杂原子”是指N、O或S。
除非另有说明，术语“杂芳基”是含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的芳香族、单环的或双环的5元至9元环。其中本披露的化合物包含多于一个杂芳基基团，这些杂芳基基团可以相同或不同。杂芳基可以是5或6元单环杂芳基。合适的5元杂芳基基团的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基，呋咱基、1,3,4-噻二唑基和四唑基。合适的6元杂芳基的实例包括吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和1,3,4-三嗪基。杂芳基可以是9元双环杂芳基。当杂芳基是双环时，一个或两个环可以是芳香族的。合适的9元杂芳基的实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基(例如6-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基)和苯并[d]噁唑基(例如2-苯并[d]噁唑基)。
除非另有说明，术语“杂环烷基”是指包含一个N原子和一个选自N、O和S的另外的杂原子的饱和的单环、双环或三环。为避免疑义，环的其他原子是碳。合适的杂环烷基基团的实例包括4-8元单环杂环烷基、8-11元螺环双环杂环烷基、7-10元稠合双环杂环烷基和8-10元桥接双环杂环烷基。
术语“4-8元单环杂环烷基”是指饱和的4-8元单环，其包含一个氮原子和任选地一个选自氮、氧和硫的另外的杂原子，为避免疑义，环的其他原子是碳。合适的4元杂环烷基是氮杂环丁烷-1-基。合适的5元杂环烷基是吡咯烷-1-基。合适的6元杂环烷基基团的实例包括哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基和硫代吗啉-4-基。合适的7元杂环烷基基团的实例包括氮杂环庚烷-1-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、1,4-氧氮杂环庚烷-4-基和1,4-硫氮杂环庚烷-4-基。合适的8元杂环烷基基团的实例包括氮杂环辛烷-1-基、1,4-二氮杂环辛烷-1-基、1,5-二氮杂环辛烷-1-基、1,4-氧氮杂环辛烷-4-基、1,5-氧氮杂环辛烷-5-基、1,4-硫氮杂环辛烷基和1,5-硫氮杂环辛烷基。
术语“8-11元螺环双环杂环烷基”是指饱和的8-11元双环螺环，其包含一个氮原子和任选地一个选自N、O和S的另外的杂原子，为避免疑义，环的其他原子是碳。合适的8元螺环杂环烷基基团的实例包括5-氮杂螺[2.5]辛-5-基、4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基、4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基和4-硫杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基。合适的9元螺环杂环烷基基团的实例包括6-氮杂螺[3.5]壬-6-基、5,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基、5-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬-8-基和5-硫杂-8-氮杂螺[3.5]壬-8-基。合适的10元螺环杂环烷基基团的实例包括7-氮杂螺[4.5]癸-7-基、6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-基和6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-基。合适的11元螺环杂环烷基基团的实例包括2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-基、1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基、1-氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷-4-基和1-硫杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷4-基。
术语“7-10元稠合双环杂环烷基”是指饱和的7-10元双环稠合环，其包含一个氮原子和任选地一个选自N、O和S的另外的杂原子，为避免疑义，环的其他原子是碳。合适的7元稠合双环杂环烷基基团的实例包括2-氮杂双环[4.1.0]庚-2-基、2,5-二氮杂双环[4.1.0]庚-2-基、2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基和2-硫杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基。合适的8元稠合双环杂环烷基基团的实例包括2-氮杂双环[4.2.0]辛-2-基、2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛-2-基、2-氧杂-5-氮杂双环[4.2.0]辛-5-基和2-硫杂-5-氮杂双环[4.2.0]辛-5-基。合适的9元稠合双环杂环烷基基团的实例包括八氢-1H-环戊[b]吡啶-1-基、八氢-1H-环戊[b]吡嗪-1-基、八氢环戊[b][1,4]噁嗪-4-基和八氢环戊[b][1,4]噻嗪-4-基。合适的10元稠合双环杂环烷基基团的实例包括十氢喹啉-1-基、十氢喹喔啉-1-基、八氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基和八氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-4-基。
术语“8-10元桥接双环杂环烷基”是指饱和的8-10元双环桥环，其包含一个氮原子和任选地一个选自氮、氧和硫的另外的杂原子，其中8-10元稠合双环杂环烷基基团的剩余原子是碳。合适的8-10元桥接双环杂环烷基基团的实例包括3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、3-氮杂双环[3.2.2]壬烷和3-氮杂双环[3.3.2]癸烷-3-基。
术语“氧代”是指与合适的原子(例如碳)形成双键(即＝O)的氧原子。
除非另有说明，术语“环系统”是指饱和的或部分饱和的、单环的、双环的或三环的4-13元环，其包含一个N原子和任选地一个或两个独立地选自N、O和S的另外的杂原子。为避免疑义，环的其他原子是碳。当环系统是双环时，它可以是螺环的、稠合的或桥接的。合适的单环环系统的实例包括4-6元杂环烷基。合适的双环系统的实例包括8-11元螺环双环杂环烷基、7-10元稠合双环杂环烷基和8-10元桥接双环杂环烷基。
术语“饱和的或部分饱和的”环系统是指以下环系统，该环系统是脂肪族的，或者其包含至少一个脂肪族环和一个或两个芳香族环。
除非明确说明，否则基团的键合原子可以是该基团的任何合适的原子；例如，丙基包括丙-1-基和丙-2-基。
为避免疑义，在多个取代基独立地选自一个给定的组的情况下，所选择的取代基可以包含来自给定的组中的相同的取代基或不同的取代基。
为避免疑义，在5元环内使用圆圈表示该5元环是芳香族环。仅举例来说，表示选自的芳香族环。
为避免疑义，在本说明书的式中使用的表示不同基团之间的附接点。仅举例来说，表示3-羟基苯基基团，其通过OH取代基间位的碳原子附接到不同的基团上。
为避免疑义，在取代基和环中心之间使用键表示取代基可以替换直接附接到环的任何氢原子，无论该氢原子是否附接到C或N原子。仅举例来说，表示选自的基团。
在本说明书内的任何实施例包括被称为是“任选地取代的”基团的情况下，则另一个实施例将包括其中所述基团是未取代的实施例。
为避免疑义，在多个取代基独立地选自一个给定的组的情况下，所选择的取代基可以包含来自给定的组中的相同的取代基或不同的取代基。
单位、前缀和符号以它们的国际单位制(SI)接受的形式表示。数值范围包括限定该范围的数字。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有如本披露所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。例如，Concise Dictionary ofBiomedicine andMolecular Biology[简明生物医学和分子生物学词典],Juo,Pei-Show,第2版,2002,CRCPress[CRC出版社]；DictionaryofCell andMolecularBiology[细胞和分子生物学词典],第3版,1999,Academic Press[学术出版社]；以及Oxford Dictionary of BiochemistryandMolecularBiology[生物化学和分子生物学牛津词典],修订版,2000,OxfordUniversity Press[牛津大学出版社]为技术人员提供在本披露中使用的术语中的许多术语的通用词典注释。
附图说明
现在将参考附图来讨论说明本披露原理的实施例和实验，其中：
图1说明了中间体1的合成流程。
详细描述
在一个方面中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如上所定义。
在实施例中，提供具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该环系统是包含一个N原子和任选地一个或两个独立地选自N、O和S的另外的杂原子的脂肪族的、单环的、双环的或三环的4-13元环。
在实施例中，提供具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该环系统是包含一个N原子和任选地一个或两个独立地选自N、O和S的另外的杂原子的脂肪族的、单环的或双环的4-11元环(其中环系统任选地被一个或多个RC取代)。
在实施例中，提供具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该环系统是包含一个N原子和任选地一个选自N、O和S的另外的杂原子的脂肪族的、单环的或双环的5-11元环(其中环系统任选地被一个或多个RC取代)。
在实施例中，提供具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该环系统是包含一个N原子和任选地一个选自N、O和S的另外的杂原子的脂肪族的、单环的或双环的5-8元环(其中环系统任选地被一个或多个RC取代)。
在实施例中，提供具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该环系统是包含一个N原子和一个选自N、O和S的另外的杂原子的脂肪族的、单环的或双环的5-11元环(其中环系统任选地被一个或多个RC取代)。
在实施例中，提供具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该环系统是包含一个N原子和一个选自N、O和S的另外的杂原子的脂肪族的、单环的或双环的5-8元环(其中环系统任选地被一个或多个RC取代)。
在实施例中，提供具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该环系统是包含一个N原子和一个O原子的脂肪族的、单环的或双环的5-8元环(其中环系统任选地被一个或多个RC取代)。
在实施例中，提供具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该环系统是包含一个N原子和一个O原子的脂肪族的、单环的5-8元环(其中环系统任选地被一个或多个RC取代)。
在实施例中，提供具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该环系统是4-8元单环杂环烷基，其任选地被一个或多个RC取代。
在实施例中，提供具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该环系统是5-7元单环杂环烷基，其任选地被一个或多个RC取代。
在实施例中，提供具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该环系统是8-11元螺环双环杂环烷基，其任选地被一个或多个RC取代。
在实施例中，提供具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该环系统是7-10元稠合双环杂环烷基，其任选地被一个或多个RC取代。
在实施例中，提供具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该环系统是8-10元桥接双环杂环烷基，其任选地被一个或多个RC取代。
在实施例中，提供具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该环系统任选地被一个或多个RC取代。在另外的实施例中，该环系统任选地被一至三个RC取代。在另外的实施例中，该环系统任选地被一个或两个RC取代。在另外的实施例中，该环系统未被取代。
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个RC独立地选自F、R3、R4、-O(R4)、-O(R5)、R5、R6、-OH、-CN和-C(＝O)N(R7A)2。在另外的实施例中，每个RC独立地选自R3、R4、O(R4)、-O(R5)、R5和R6。在另外的实施例中，每个RC独立地选自R3、R4和R5。在另外的实施例中，每个RC独立地是R3。在另外的实施例中，每个RC独立地是C1-4烷基，其任选地被一个或多个(例如一至三个)F取代。在另外的实施例中，每个RC独立地选自C1-4烷基、苯基和-O(苯基)。在另外的实施例中，每个RC独立地是C1-4烷基。在另外的实施例中，每个RC是CH3。
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中NR1R2是选自以下的基团
其中x选自0至3，并且每个R9独立地选自R3、R4和R5。
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中NR1R2是选自以下的基团
其中x选自0至3，并且每个R9独立地选自R3、R4和R5。
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中NR1R2是选自以下的基团，
其中x选自0至3，并且每个R9独立地选自R3、R4和R5。
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中NR1R2是
其中x选自0至3，并且每个R9独立地选自R3、R4和R5。
在实施例中，具有式(I)的化合物是具有式(II)的化合物：
其中
J选自O、S、CH2、NH和共价键，
G不存在，或者与其附接的碳原子一起形成C3-6环烷烃环；
Z是这样的以使得
(i)当G不存在且J选自O、S、CH2和共价键时，Z选自CH2、CH2CH2和C3-6环次烷基，
(ii)当G不存在且J是NH时，Z选自CH2、CH2CH2、C3-6环次烷基和C(＝O)，以及
(iii)当G与其附接的碳原子一起形成C3-6环烷烃环时，Z是CH2；
x选自0至3；以及
每个R9独立地选自R3、R4和R5，
或其药学上可接受的盐。
在实施例中，具有式(II)的化合物是具有式(IIA)或式(IIB)的化合物：
其中X1、X2、X3、A、J、R9和x如对于具有式(II)的化合物所定义。
在实施例中，具有式(II)的化合物是具有式(IIC)的化合物
其中X1、X2、X3、A、J、R9和x如对于具有式(II)的化合物所定义。
在实施例中，具有式(II)的化合物是具有式(IID)的化合物
其中X1、X2、X3、A、J、R9和x如对于具有式(II)的化合物所定义，并且y是1至4的整数。
在实施例中，具有式(II)的化合物是具有式(IIE)的化合物
其中X1、X2、X3、A、J、R9和x如对于具有式(II)的化合物所定义，并且z是1至4的整数。
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中NR1R2是选自以下的基团
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中NR1R2是选自以下的基团
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中NR1R2是选自以下的基团
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中NR1R2是选自以下的基团
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中NR1R2是选自以下的基团
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该环系统选自
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该环系统选自
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该环系统选自
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自R8和R4A，并且R2选自R8A和H。
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是R8，并且R2选自R8A和H。
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是C1-4烷基或C3-6环烷基(例如C1-4烷基)，其各自任选地被一个或多个独立地选自R4B(例如R4x)、R5B(例如R5x)、F、-OH、-CN、C1-4烷氧基、-C(＝O)O(C1-4烷基)和-C(＝O)N(R7C)2的基团(例如一至三个基团)取代。在另外的实施例中，R8是C1-4烷基(例如CH3)，其任选地被一个或两个独立地选自R4B(例如R4x)、R5B(例如R5x)、F、-OH、-CN、C1-4烷氧基、-C(＝O)O(C1-4烷基)和-C(＝O)N(R7C)2的基团(例如一个基团)取代。在另外的实施例中，R8是C1-4烷基(例如CH3)，其任选地被一个或两个独立地选自R4B(例如R4x)和R5B(例如R5x)的基团(例如一个基团)取代。在另外的实施例中，R8是C1-4烷基(例如CH3)，其任选地被一个或两个独立地选自单环或双环5元至9元杂芳基(例如单环5元或6元杂芳基)和苯基的基团(例如一个基团)取代，其中该杂芳基和苯基任选地被一个或多个选自C1-4烷基(例如CH3)、C3-6环烷基(例如环己基)和苯基的基团(例如一个或两个基团)取代。
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是C1-4烷基或C3-6环烷基(例如C1-4烷基)，其各自被一个或多个独立地选自R4B(例如R4x)、R5B(例如R5x)、F、-OH、-CN、C1-4烷氧基、-C(＝O)O(C1-4烷基)和-C(＝O)N(R7C)2的基团(例如一至三个基团)取代。在另外的实施例中，R8是C1-4烷基(例如CH3)，其被一个或两个独立地选自R4B(例如R4x)、R5B(例如R5x)、F、-OH、-CN、C1-4烷氧基、-C(＝O)O(C1-4烷基)和-C(＝O)N(R7C)2的基团(例如一个基团)取代。在另外的实施例中，R8是C1-4烷基(例如CH3)，其被一个或两个独立地选自R4B(例如R4x)和R5B(例如R5x)的基团(例如一个基团)取代。在另外的实施例中，R8是C1-4烷基(例如CH3)，其被苯基或单环或双环5元至9元杂芳基取代，其中该苯基或单环或双环5元至9元杂芳基任选地被一个或两个独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基和C1-4烷氧基的基团取代。
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4A是5元单环杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自R4X、-O(R4X)、R5X、-O(R5X)、-OH、-CN、C1-4烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)N(R7B)2、R3和卤代的基团(例如一个至三个基团)取代。在另外的实施例中，R4A是5元单环杂芳基，其任选地被一个或两个独立地选自R4X、R5X和R3X的基团取代。在另外的实施例中，R4A是5元单环杂芳基，其任选地被一个或两个选自C1-4烷基、C3-6环烷基和苯基的基团取代。在另外的实施例中，R4A是1H-吡唑基(例如3-1H-吡唑基)、四唑基(例如5-四唑基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)或1H-苯并[d]咪唑基(例如2-1H-苯并[d]咪唑)，其各自任选地被一个或多个选自C1-4烷基(例如CH3)、C3-6环烷基(例如环己基)和苯基的基团取代。
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4A是
其中R10为R3或R5x，并且X4和X5独立地是N或CH。在另外的实施例中，X4是CH。在另外的实施例中，X5是CH。
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R4B独立地是单环或双环5元至9元杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自R4X、-O(R4X)、R5X、-O(R5X)、-OH、-CN、C1-4烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)N(R7B)2、R3和卤代的基团(例如一个至三个基团)取代。在另外的实施例中，每个R4B独立地是单环或双环5元至9元杂芳基(例如单环5元或6元杂芳基)，其任选地被一个或多个(例如一至三个)独立地选自卤代、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基和CN的基团取代。在另外的实施例中，R4B是1H-吡唑基(例如3-1H-吡唑基)、四唑基(例如5-四唑基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)或1H-苯并[d]咪唑基(例如2-1H-苯并[d]咪唑)，其各自任选地被一个或两个选自C1-4烷基、C3-6环烷基和苯基的基团取代。
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8A是C1-4烷基。在另外的实施例中，R8A是CH3、CH(CH3)2或C(CH3)3。
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是R5A并且R2是R8B。
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5A是苯基，其任选地被一个或多个独立地选自-OH、-CN、C1-4烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)N(R7B)2、R3x和卤代的基团(例如一至三个基团)取代。在另外的实施例中，R5A是苯基，其任选地被一个或两个独立地选自-OH、-CN、C1-4烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)N(R7B)2、R3x和卤代的基团取代。在另外的实施例中，R5A是苯基，其任选地被一个或两个独立地选自-CN、C1-4烷氧基、R3x和卤代的基团取代。在另外的实施例中，R5A是苯基，其任选地被-CN取代。
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5B是苯基，其任选地被一个或多个独立地选自-OH、-CN、C1-4烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)N(R7B)2、R3x和卤代的基团(例如一至三个基团)取代。在另外的实施例中，R5B是苯基，其任选地被一个或两个独立地选自-CN、C1-4烷氧基、R3x和卤代的基团取代。在另外的实施例中，R5B是苯基，其任选地被C1-4烷氧基取代。
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8B是C1-4烷基。在另外的实施例中，R8B是CH3、CH(CH3)2或C(CH3)3。
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中NR1R2选自
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)或(IIE)的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个RA独立地选自H、卤代、RX、-ORx和-CN，其中每个RX独立地是任选地被一至三个F取代的C1-3烷基。在另外的实施例中，每个RA独立地选自H、卤代、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CF3、OCF3、CHF2、OCHF2和-CN。在另外的实施例中，每个RA独立地选自H、F和Cl。在另外的实施例中，每个RA独立地选自H和F。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)或(IIE)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自
其中RA如上所定义。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)或(IIE)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是
其中RA和RB如上所定义。在另外的实施例中，RB是F、Cl或CF3。在另外的实施例中，一个或多个RA是F。在另外的实施例中，两个或更多个RA是F。在另外的实施例中，每个RA是F。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)或(IIE)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是
其中RA如上所定义。在另外的实施例中，每个RA独立地是H、F或Cl。在另外的实施例中，每个RA是H或F。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)或(IIE)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是
其中RE是H或卤代。
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物，其是具有式(III)的化合物：
其中
J选自O、S、CH2、NH和共价键，
x选自0至3；
每个R9独立地选自R3、R4和R5；以及
RE是H或卤代，
或其药学上可接受的盐。
在实施例中，具有式(III)的化合物是具有式(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3、RE、R9和x如对于具有式(III)的化合物所定义。在另外的实施例中，每个R9独立地选自C1-4烷基。在另外的实施例中，x选自1、2和3。
在实施例中，具有式(III)的化合物是具有式(IIID)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3和RE如对于具有式(III)的化合物所定义，且每个R11独立地选自H、R3、R4和R5。在另外的实施例中，每个R11独立地是H、R3、R4x或R5x。在另外的实施例中，每个R11独立地是H、R3x、R4x或R5X。在另外的实施例中，每个R11独立地是H或R3x。在另外的实施例中，每个R11独立地是H或C1-4烷基。在另外的实施例中，每个R11独立地是H或CH3。
在实施例中，提供了具有式(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)或(IIID)的化合物或其药学上可接受的盐，其中RE是H、F或Cl。在另外的实施例中，RE是H或F。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)或(IIID)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1、X2和X3中的一个是O，并且X1、X2和X3中的另外两个选自N和CRY。在另外的实施例中，RY是H。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)或(IIID)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1、X2和X3中的一个是S，并且X1、X2和X3中的另外两个选自N和CRY。在另外的实施例中，RY是H。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)或(IIID)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1、X2和X3中的一个是O，并且X1、X2和X3中的另外两个都是N。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)或(IIID)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1、X2和X3中的一个是O，X1、X2和X3中的一个是N，并且X1、X2和X3中的一个是CRY。在另外的实施例中，RY是H或-CN。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)或(IIID)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1、X2和X3中的一个是S，并且X1、X2和X3中的另外两个都是N。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)或(IIID)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1、X2和X3中的一个是S，X1、X2和X3中的一个是N，并且X1、X2和X3中的一个是CRY。在另外的实施例中，RY是H。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)或(IIID)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1、X2和X3中的一个是S，并且X1、X2和X3中的另外两个都是CRY。在另外的实施例中，每个RY是H。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)或(IIID)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
(i)X1是N，X2是O并且X3是N，
(ii)X1是N，X2是N并且X3是O；
(iii)X1是CRY，X2是CRY并且X3是S；
(iv)X1是O，X2是N并且X3是CRY；
(v)X1是N，X2是O并且X3是CRY；
(vi)X1是CRY，X2是N并且X3是O；
(vii)X1是O，X2是N并且X3是N；
(viii)X1是N，X2是N并且X3是S；或者
(ix)X1是CRY，X2是S并且X3是CRY。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)或(IIID)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
(i)X1是N，X2是O并且X3是N，
(ii)X1是N，X2是N并且X3是O；
(iii)X1是CRY，X2是CRY并且X3是S；
(iv)X1是O，X2是N并且X3是CRY；
(v)X1是N，X2是O并且X3是CRY；
(vi)X1是CRY，X2是N并且X3是O；
(vii)X1是O，X2是N并且X3是N；
(viii)X1是N，X2是N并且X3是S；
(ix)X1是CRY，X2是S并且X3是CRY或
(x)X1是CRY，X2是N并且X3是S。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)或(IIID)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
(i)X1是N，X2是O并且X3是N，
(ii)X1是N，X2是N并且X3是O；
(iii)X1是CH，X2是CH并且X3是S；
(iv)X1是O，X2是N并且X3是CH；
(v)X1是N，X2是O并且X3是CH；
(vi)X1是CH，X2是N并且X3是O；
(vii)X1是O，X2是N并且X3是N；
(viii)X1是N，X2是N并且X3是S；或者
(ix)X1是CH，X2是S并且X3是CH。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)或(IIID)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
(i)X1是N，X2是O并且X3是N，
(ii)X1是N，X2是N并且X3是O；
(iii)X1是CH，X2是CH并且X3是S；
(iv)X1是O，X2是N并且X3是CH；
(v)X1是N，X2是O并且X3是CH；
(vi)X1是CH，X2是N并且X3是O；
(vii)X1是O，X2是N并且X3是N；
(viii)X1是N，X2是N并且X3是S；
(ix)X1是CH，X2是S并且X3是CH；或者
(x)X1是CH，X2是N并且X3是S。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)或(IIID)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1是N，X2是O并且X3是N。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)或(IIID)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1是N，X2是N并且X3是O。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)或(IIID)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1是N，X2是N并且X3是S。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)或(IIID)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1是N，X2是O并且X3是CRY。在另外的实施例中，RY是H或-CN。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)或(IIID)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1是CRY，X2是N并且X3是O。在另外的实施例中，每个RY是H。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)或(IIID)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1是CRY，X2是S并且X3是CRY。在另外的实施例中，每个RY是H。
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物，其是具有式(IV)的化合物：
x选自0至3；
每个R9独立地选自R3、R4和R5；以及
RE是H或卤代，
或其药学上可接受的盐。
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物，其是具有式(V)的化合物：
x选自0至3；
每个R9独立地选自R3、R4和R5；以及
RE是H或卤代，
或其药学上可接受的盐。
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物，其是具有式(VI)的化合物：
x选自0至3；
每个R9独立地选自R3、R4和R5；以及
RE是H或卤代，
或其药学上可接受的盐。
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物，其是具有式(VII)的化合物：
x选自0至3；
每个R9独立地选自R3、R4和R5；以及
RE是H或卤代，
或其药学上可接受的盐。
在实施例中，提供了具有式(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物，其中每个R9独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基和苯基。在另外的实施例中，每个R9独立地是C1-4烷基。在另外的实施例中，每个R9是CH3。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R3独立地是C1-4烷基或C3-6环烷基，其各自任选地被一个或多个(例如一至三个)独立地选自R4X、R5x、-O(R4X)、-O(R5X)和F的基团取代。在另外的实施例中，每个R3独立地是C1-4烷基，其任选地被一至三个(例如一个或两个)独立地选自R4X、R5x和F的基团取代。在实施例中，在另外的实施例中，每个R3独立地是C1-4烷基、CF3、CHF2或CH2F。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R3是R3X。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R3X独立地是C1-4烷基或C3-6环烷基，其各自任选地被一个或多个(例如一至三个)F取代。在另外的实施例中，每个R3X独立地是C1-4烷基，其任选地被一至三个F取代。在另外的实施例中，每个R3X独立地是C1-4烷基、CF3、CHF2或CH2F。在另外的实施例中，每个R3X是C1-4烷基。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R4独立地是单环或双环5元至9元杂芳基(例如单环5元或6元杂芳基)，其各自任选地被一个或多个(例如一个至三个)独立地选自R4X、-O(R4X)、R5X、-O(R5X)、-OH、-CN、C1-4烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)N(R7B)2、R3和卤代的基团取代。在另外的实施例中，每个R4独立地是单环或双环5元至9元杂芳基(例如单环5元或6元杂芳基)，其任选地被一个或多个(例如一至三个)独立地选自卤代(例如F或Cl)、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基和CN的基团取代。在另外的实施例中，每个R4独立地选自[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基(例如6-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、苯并[d]噁唑基(例如2-苯并[d]噁唑基)，其各自任选地被一个或多个(例如一至三个)独立地选自卤代(例如F或Cl)、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基和CN的基团取代。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R4X独立地是单环或双环5元至9元杂芳基(例如单环5元或6元杂芳基)，其各自任选地被一个或多个(例如一至三个)独立地选自-OH、-CN、C1-4烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)N(R7B)2、R3X和卤代的基团取代。在另外的实施例中，每个R4x独立地是单环或双环5元至9元杂芳基(例如单环5元或6元杂芳基)，其任选地被一个或多个(例如一至三个)独立地选自卤代(例如F或Cl)、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基和CN的基团取代。在另外的实施例中，每个R4x独立地是任选地被C1-4烷基(例如CH3)取代的四唑基(例如5-四唑基)。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R5独立地是苯基，其任选地被一个或多个(例如一个至三个)独立地选自R4X、-O(R4X)、R5X、-O(R5X)、-OH、-CN、C1-4烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)N(R7B)2、R3和卤代的基团取代。在另外的实施例中，每个R5独立地是苯基，其任选地被一个或多个(例如一至三个)独立地选自卤代(例如F或Cl)、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基和CN的基团取代。在另外的实施例中，每个R5是苯基。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R5X独立地是苯基，其任选地被一个或多个(例如一至三个)独立地选自-OH、-CN、C1-4烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)N(R7B)2、R3x和卤代的基团取代。在另外的实施例中，每个R5X独立地是苯基，其任选地被一个或多个(例如一至三个)独立地选自卤代(例如F或Cl)、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基和CN的基团取代。在另外的实施例中，每个R5X是苯基。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是C1-4烷氧基，其任选地被一个或多个独立地选自R4X、R5x和F的基团(例如一至三个基团)取代。在另外的实施例中，R6是C1-4烷氧基，其任选地被一个或多个(例如一至三个)F取代。在另外的实施例中，R6是C1-4烷氧基。
在实施例中，提供了具有式(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物，其中x是0、1、2或3。在另外的实施例中，x是1、2或3。
在实施例中，提供具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)的化合物或其药学上可接受的盐，条件是当A是并且X3是N时，则X1是N。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)或(IIA)的化合物或其药学上可接受的盐，条件是当A是并且X3是N时，则X2是O。
在实施例中，提供式了具有式(I)、(II)或(IIA)的化合物或其药学上可接受的盐，条件是该化合物不是(3-(4-氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(3-甲基哌啶-1-基)甲酮和(3-(4-氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮。
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自：
(R)-(5-(4-氟-3-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮；
(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)噻吩-2-基)甲酮；
(3-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
N-(1-环己基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-氟-3-羟基苯基)-N-甲基异噁唑-5-甲酰胺；
(3-(4-氟-3-羟基苯基)异噁唑-5-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮
N-(1-环己基-1H-吡唑-5-基)-5-(4-氟-3-羟基苯基)-N-甲基异噁唑-3-甲酰胺；
(R)-(3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-3-基)甲酮；
4-(3-(3-苯基吡咯烷-1-羰基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(3-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮；
(R)-(5-(4-氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮；
N-(1-环己基-1H-吡唑-5-基)-2-(4-氟-3-羟基苯基)噁唑-5-甲酰胺；
5-(4-氟-3-羟基苯基)-3-(3-苯基吡咯烷-1-羰基)异噁唑-4-甲腈；
3-(4-(3-(4-氟苯氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-4-甲腈；
3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-4-甲腈；
3-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-4-甲腈；
5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-3-(4-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-羰基)异噁唑-4-甲腈；
3-(5-氟异吲哚啉-2-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-4-甲腈；
N-(叔丁基)-4-氰基-N-(吡啶-2-基甲基)-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
3-(3-环丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-4-甲腈；
(S)-3-(3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-4-甲腈；
3-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-4-甲腈；
3-(4-(苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-1-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-4-甲腈；
3-(4-(4-(4-氟苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-4-甲腈；
3-(4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-4-甲腈；
3-(4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-4-甲腈；
3-(3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-4-甲腈；
5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-3-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)异噁唑-4-甲腈；
3-(7-氰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-4-甲腈；
2-(5-(2-溴-3,4,6-三氟-5-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲腈；
2-(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲腈；
(2,2,6,6-四甲基吗啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
(R)-(3-苯基吡咯烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)噻吩-2-基)甲酮；
(S)-6-乙基-4-(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-羰基)哌嗪-2-酮；
(3-异丙基吗啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
((3R,5S)-3,5-二甲基吗啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
((3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
((2R,5S)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
吗啉代(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
硫代吗啉代(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
(六氢环戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
3-(4-(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-羰基)哌嗪-2-基)苯甲腈；
(8,8-二氟-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
哌啶-1-基(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
(6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
(S)-(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)(2-(三氟甲基)吗啉代)甲酮；
(2-异丁基吗啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
(3,3-二甲基吗啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
(R)-(2-(氟甲基)吗啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
((2R,5R)-2,5-二甲基吗啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
(R)-(7-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
(5-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬-8-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
(1,9-二氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
4-(1-(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-羰基)哌啶-4-基)苯甲腈；
(4-(3-(4-氟苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
4-(1-(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-羰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈；
(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
(4-苯基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
N-(3-氰基苯基)-N-甲基-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；
(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
(5-氟异吲哚啉-2-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
2-(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲腈；
(4-(3-氯-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
(4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
(4-(2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
(4-(吡啶-3-基氧基)哌啶-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
N-((5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-甲基-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；
(4-(苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
N-甲基-N-((5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；
(3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
N-异丙基-N-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；
(3-丙基吡咯烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
(1-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-N-甲基-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；
(3-(4-氟苯氧基)吡咯烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
4-苯基-1-(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-羰基)哌啶-4-甲腈；
(4-苯基哌嗪-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
2-(4-(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-羰基)哌嗪-1-基)苯甲腈；
4-(4-(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-羰基)哌嗪-1-基)苯甲腈；
(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
3-(1-(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-羰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈；
2-(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲腈；
((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-3-基)甲酮；
(5-(4-氟-3-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(5-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬-8-基)甲酮；
5-(4-氟-3-羟基苯基)-N-甲基-N-(1-苯基-1H-四唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；
5-(4-氟-3-羟基苯基)-N-甲基-N-(1-苯基-1H-四唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；
(S)-(3-苯氧基吡咯烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
(3-(苄基氧基)哌啶-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
(R)-(3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
(3-苯基吡咯烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
(3-(苄基氧基)吡咯烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
(R)-(3-苯氧基吡咯烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
N-(1-环己基-1H-吡唑-5-基)-5-(4-氟-3-羟基苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-((1-环己基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-氟-3-羟基苯基)噁唑-5-甲酰胺；
(R)-(5-(4-氟-3-羟基苯基)异噁唑-3-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮；
(3H-螺[异苯并呋喃-1,3'-吡咯烷]-1'-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
(S)-(3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
(R)-(3-苯基吡咯烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-3-基)甲酮；
N,N-二甲基-1-(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
2-(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-羰基)异吲哚啉-5-甲腈；
(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基-6-碘苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
2-(5-(2,4,5-三氟-3-羟基-6-碘苯基)-1,2,4-噁二唑-3-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲腈；
((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)(3-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲酮；以及
((3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1-基)(3-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲酮。
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自：
((4aR,7aS)-六氢环戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
((4aS,7aR)-六氢环戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
((4aR,7aR)-六氢环戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
((4aS,7aS)-六氢环戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
(5-(3,4-二氟-5-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲酮；
(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)(2,2,6-三甲基吗啉代)甲酮；
(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；以及
((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)(2-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)噻唑-5-基)甲酮。
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自：
rac-((2R,6S)-2-乙基-6-甲基吗啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
rac-((2R,6S)-2-异丙基-6-甲基吗啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；
(6-甲基-5-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬-8-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮；以及
(5-(2-溴-3,4,6-三氟-5-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲酮。
另一个特征是本说明书中所描述的任何实施例，其条件是任何特定的实例单独地被否认。另一个特征是本说明书中所描述的任何实施例，其条件是选自本说明书的化合物的实例的以上列表的任何一种或多种化合物单独地被否认。
本文披露的化合物可含有一个或多个手性中心。因此，如果需要，可以将这样的化合物制备或分离为纯立体异构体，即单独的对映异构体、非对映异构体或富含立体异构的混合物。除非另外说明，否则所有这样的立体异构体(和富含的)混合物都包括在实施例的范围内。可以使用例如本领域众所周知的光学活性起始材料或立体选择性试剂制备纯的立体异构体(或富含的混合物)。可替代地，可以使用例如手性柱色谱法、手性拆分剂等分离这样的化合物的外消旋混合物。
除非在化学结构或化学名称中明确指出立体化学，否则化学结构或化学名称旨在涵盖所描述化合物的所有可能的立体异构体、非对映异构体、构象异构体、旋转异构体和互变异构体。例如，含有一个手性碳原子的化合物旨在包括(R)对映异构体和(S)对映异构体两者，以及这些对映异构体的混合物，包括外消旋混合物；并且含有两个手性碳原子的化合物旨在包括所有对映异构体和非对映异构体，包括(R,R)、(S,S)、(R,S)和(S,R)。
在实施例中，提供了药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，连同药学上可接受的赋形剂，任选地进一步包含具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐的其他立体异构形式中的一种或多种，其中该具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐以≥90％的对映体过量(％ee)和≥90％的非对映体过量(％de)存在于该组合物中。
具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物及其药学上可接受的盐可以以无定形形式、结晶形式或半结晶形式制备、使用或供应，并且任何给定的具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐能够形成一种以上的结晶/多晶型形式，包括水合物(例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其他化学计量的水合物)和/或溶剂化形式。应当理解，本说明书包括具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物及其药学上可接受的盐的任何和所有此类固体形式。
在另外的实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，可通过下文“实例”部分中描述的方法获得。
本说明书旨在包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素应理解为包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括13C和14C。氮的同位素包括15N。氟的同位素包括18F。
具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物的合适的药学上可接受的盐例如是碱加成盐。具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物的碱加成盐可以通过在技术人员已知的条件下使该化合物与合适的无机或有机碱接触来形成。碱加成盐例如可以是碱金属盐(例如钠盐、钾盐或锂盐)或碱土金属盐(例如钙盐)，其可以使用碱金属或碱土金属氢氧化物或醇盐(例如乙醇盐或甲醇盐)形成。也可以使用合适的碱性有机胺(例如，胆碱或葡甲胺盐)形成碱加成盐。
具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物的合适的药学上可接受的盐例如是酸加成盐。具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物的酸加成盐可以通过在技术人员已知的条件下使该化合物与合适的无机或有机酸接触来形成。酸加成盐例如可以使用选自盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的无机酸来形成。酸加成盐还可以使用选自以下的有机酸来形成：三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。
具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物的另一种合适的药学上可接受的盐是例如在将具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物施用给患者后在患者体内形成的盐。
具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐可以制备成共晶固体形式。应当理解，具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物的药学上可接受的共晶或其药学上可接受的盐构成了本说明书的一个方面。
在另一方面，提供了一种药物组合物，其包含具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
术语“药物组合物”是指如下制剂，该制剂呈允许该活性成分的生物活性有效的形式，并且不含有另外的、对将要施用该组合物的患者具有不可接受的毒性的组分。这样的组合物可以是无菌的。根据本说明书的药物组合物将包含具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。例如，该组合物可以是呈适用于口服使用(例如，作为片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳液、可分散粉末或颗粒、糖浆剂或酏剂)或适用于肠胃外施用(例如，作为用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水性或油性溶液或作为用于直肠给药的栓剂)的形式。这样的组合物可以通过使用本领域公知的常规药物赋形剂的常规程序获得。因此，旨在口服使用的组合物可含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。组合物中通常存在有效量的具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐。
具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其可药用盐将通常经由口服途径施用，但是以包含活性成分或其药学上可接受的盐或溶剂化物或这样的盐的溶剂化物的药物制剂的形式、以药学上可接受的剂型的肠胃外、静脉内、肌内、皮下或其他可注射方式、经颊、直肠、阴道、经皮和/或鼻途径和/或经由吸入的施用也是可以的。取决于要治疗的障碍和患者以及施用途径，可以以不同的剂量施用这些组合物。
上述具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物的药物配制品可以制备成例如用于肠胃外、皮下、肌肉内或静脉内施用。
上述具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物的药物配制品可以方便地以单位剂型施用，并且可以通过制药领域中众所周知的任何方法，例如，如Remington's PharmaceuticalSciences[雷明顿药物科学],第17版,Mack Publishing Company[马克出版公司],伊斯顿,宾夕法尼亚州,(1985)中所述的制备。
适用于口服施用的药物配制品可以包含一种或多种生理上可相容的载体和/或赋形剂，并且可以呈固体或液体的形式。片剂和胶囊可以用以下物质制备：粘合剂；填充剂；滑润剂；和表面活性剂。液体组合物可以含有常规添加剂，诸如悬浮剂；乳化剂；和防腐剂。液体组合物可以包封在例如明胶中以提供单位剂型。固体口服剂型包括片剂、两件式硬壳胶囊和软弹性明胶(SEG)胶囊。一种示例性的口服组合物将包含具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂，其被填充到两件式硬壳胶囊或软弹性明胶(SEG)胶囊中。
由于其17ΒHSD13抑制活性，预期具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物及其药学上可接受的盐可用于疗法中，例如治疗至少部分由17ΒHSD13介导的疾病或医学病症，包括肝病，例如NASH。
在本说明书的一方面，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。
在本说明书的一方面，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗肝病中使用。在实施例中，肝病选自酒精性肝病、非酒精性肝病、NAFLD(例如NASH、肝纤维化、肝硬化和孤立性脂肪变性)、肝脏炎症、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、丙型肝炎病毒(HCV)和肝细胞癌(HCC)。
术语“疗法(therapy)”旨在具有其正常的含义：处理疾病，以便完全或部分缓解其症状的一种、一些或全部，或以便针对潜在病理进行纠正或补偿。术语“疗法(therapy)”还包括“预防(prophylaxis)”，除非有相反的特定指示。术语“治疗(therapeutic)”和“在治疗上(therapeutically)”应以相应的方式被解释。
术语“预防(prophylaxis)”旨在具有其正常的含义，并包括防止疾病发展的初级预防和继发性预防，其中该疾病已经发展并且患者被暂时或永久保护对抗疾病的加重或恶化或者对抗与疾病相关的新症状的发展。
术语“治疗”(treatment)与“疗法”(therapy)同义地使用。类似地，术语“治疗”(treat)可视为“施加疗法”(applyingtherapy)，其中“疗法”(therapy)是如本文所定义的。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在提供对17βHSD13的抑制作用中使用。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗由17βHSD13介导的疾病，例如肝病(例如NASH)中使用。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗脂肪性肝病中使用。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，例如孤立性脂肪变性，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化或肝硬化中使用。在另外的实施例中，肝病是终末期肝病。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗肝病，例如NASH中使用，其中患者还患有或易患一种或多种选自由以下组成的组的病症：肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗、2型糖尿病和肾功能不全。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗肝病，例如NASH中使用，其中患者具有27kg/m2至40kg/m2的身体质量指数(BMI)。在另外的实施例中，受试者具有30kg/m2至39.9kg/m2的BMI。在另外的实施例中，患者具有至少40kg/m2的BMI。在另外的实施例中，患者超重。在另外的实施例中，患者肥胖。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗肝病，例如NASH中使用，其中患者还患有或易患血脂异常。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗肝病，例如NASH中使用，其中患者还患有或易患胰岛素抵抗。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗肝病，例如NASH中使用，其中患者还患有或易患2型糖尿病。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗肝病，例如NASH中使用，其中患者还患有或易患肾功能不全。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗肝病，例如NASH中使用，其中患者还患有或易患肝纤维化。在另外的实施例中，患者(i)患有或易患肝纤维化，和(ii)患有或易患一种或多种选自由以下组成的组的病症：肥胖症、血脂异常、胰岛素抵抗、2型糖尿病和肾功能不全。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗肝病，例如NASH中使用，其中患者还患有或易患肝硬化。在另外的实施例中，患者(i)患有或易患肝硬化，和(ii)患有或易患一种或多种选自由以下组成的组的病症：肥胖症、血脂异常、胰岛素抵抗、2型糖尿病和肾功能不全。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗NAFLD中使用。在另外的实施例中，NAFLD是1期NAFLD。在另外的实施例中，NAFLD是2期NAFLD。在另外的实施例中，NAFLD是3期NAFLD。在另外的实施例中，NAFLD是4期NAFLD。参见，例如，“TheDiagnosis and Management ofNonalcoholic Fatty Liver Disease:Practice Guidance From the American Association for the Study ofLiverDiseases[非酒精性脂肪性肝病的诊断和治疗：美国肝病研究协会的实践指南],”Hepatology[肝脏病学],第67卷,第1期,2018。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗NAFLD，例如NASH中使用。在另外的实施例中，患者肥胖。在另外的实施例中，患者患有酒精性肝病。在另外的实施例中，患者具有肝病的遗传风险因素，例如PNPLA3中的(rs738409C>G)变体。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗NASH中使用。在另外的实施例中，NASH是1期NASH。在另外的实施例中，NASH是2期NASH。在另外的实施例中，NASH是3期NASH。在另外的实施例中，NASH是4期NASH。在另外的实施例中，患者还患有或易患一种或多种选自以下的病症：肥胖症、血脂异常、胰岛素抵抗、2型糖尿病和肾功能不全。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗肝纤维化中使用。在另外的实施例中，肝纤维化是3期肝纤维化。在另外的实施例中，患者还患有或易患一种或多种选自以下的病症：肥胖症、血脂异常、胰岛素抵抗、2型糖尿病和肾功能不全。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗肝硬化中使用。在另外的实施例中，肝硬化是F4期肝硬化。在另外的实施例中，患者还患有或易患一种或多种选自以下的病症：肥胖症、血脂异常、胰岛素抵抗、2型糖尿病和肾功能不全。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗肝脏炎症中使用。在另外的实施例中，炎症是慢性炎症。在另外的实施例中，慢性炎症选自由以下组成的组：类风湿性关节炎、骨关节炎和克罗恩氏病。在另外的实施例中，慢性炎症是类风湿性关节炎。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗肝细胞癌(HCC)中使用。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗酒精性脂肪性肝炎(ASH)中使用。
在实施例中，提供了具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗丙型肝炎病毒(HCV)中使用。
在本说明书的一方面，提供了如本文所述的具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，例如用于治疗疾病(例如NASH)的药物。
在本说明书的一方面，提供了一种治疗患者的疾病如NASH的方法，该方法包括向该患者施用有效量的具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐。
术语如“治疗(treating/treatment)”是指(1)使得诊断的病理性病症或障碍被治愈、减缓、减轻症状、和/或停止进展的治疗措施以及(2)防止和/或减缓所靶向的病理学病症或障碍的发展的预防性或防止性措施。因此，需要治疗的那些包括已患有障碍的那些；倾向于患有障碍的那些；以及在他们中需要预防障碍的那些。
术语“有效量”意指活性成分的足以显著和积极改变有待治疗的症状和/或病症(例如，提供积极临床响应)的量。用于药物组合物中的活性成分的有效量将随所治疗的特定病症、病症的严重程度、治疗的持续时间、同步疗法的性质、所利用的一种或多种特定活性成分、所利用的一种或多种特定药学上可接受的赋形剂/载体、以及处于主治医生的知识和专业知识范围内的类似因素而变化。
术语“患者”是指任何动物(例如哺乳动物)，包括但不限于人类、非人灵长类动物、啮齿动物等，它们是特定治疗的接受者。典型地，术语“患者”是指人类受试者。
在实施例中，提供了一种治疗患者的疾病的方法，该方法包括向该患者施用有效量的具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该疾病选自孤立性脂肪变性、NASH、肝纤维化和肝硬化。
在实施例中，提供了一种治疗患者的17βHSD13介导的疾病如NASH的方法，该方法包括向该患者施用有效量的具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐。
本披露的化合物可以以单一药理学药剂或与其他药理学药剂或技术组合用于上述方法中。这样的组合疗法可以通过同时、顺序或单独给予治疗的单种组分来实现。这些组合疗法(和相应的组合产品)使用本披露的化合物和一种或多种其他药理学试剂。
在实施例中，提供了用于在治疗肝病，例如NASH中使用的组合，其包含具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，以及钠-葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。在另外的实施例中，SGLT2抑制剂选自坎格列净(canagliflozin)、达格列净、恩格列净、埃格列净(ertugliflozin)、伊格列净(ipragliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)和瑞格列净(remogliflozin)。
在实施例中，提供了用于在治疗肝病，例如NASH中使用的组合，其包含具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，以及二甲双胍或其药学上可接受的盐。
在实施例中，提供了用于在治疗肝病，例如NASH中使用的组合，其包含具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，以及胰高血糖素样肽-1受体(GLP1)激动剂。在另外的实施例中，GLP1激动剂选自艾塞那肽、利拉鲁肽(liraglutide)、利西拉肽(lixisenatide)、阿必鲁肽(albiglutide)、度拉糖肽(dulaglutide)和索马鲁肽(semaglutide)。
在实施例中，提供了用于在治疗肝病，例如NASH中使用的组合，其包含具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，以及二肽基肽酶4(DPP4)抑制剂。在另外的实施例中，DPP4抑制剂选自西他列汀、维达列汀、沙格列汀、利拉利汀、吉格利汀、阿拉格列汀、特力利汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀(evogliptin)、戈格列汀和杜拓格利普汀。
在实施例中，提供了用于在治疗肝病，例如NASH中使用的组合，其包含具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，以及PPAR激动剂。在另外的实施例中，PPAR激动剂是PPARα激动剂。在另外的实施例中，PPAR激动剂是PPARγ激动剂。在另外的实施例中，PPAR激动剂是PPARα/γ激动剂。在另外的实施例中，PPAR激动剂选自安妥明、吉非罗齐、环丙贝特、苯扎贝特和非诺贝特。在另外的实施例中，PPAR激动剂是噻唑烷二酮。在另外的实施例中，该噻唑烷二酮选自吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮(lobeglitazone)和来格列酮。在另外的实施例中，PPAR激动剂刺激FGF21的肝脏表达。
在实施例中，提供了用于在治疗肝病，例如NASH中使用的组合，其包含具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，以及泛-PPAR激动剂。在另外的实施例中，泛-PPAR激动剂是拉尼非布拉诺(lanifibranor)。
在实施例中，提供了用于在治疗肝病，例如NASH中使用的组合，其包含具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，以及ThrB激动剂。在另外的实施例中，ThrB激动剂是resmetirom。
在实施例中，提供了用于在治疗肝病，例如NASH中使用的组合，其包含具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，以及FXR激动剂。在另外的实施例中，FXR激动剂是奥贝胆酸。
尽管具有式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物主要具有作为用于患者的治疗剂的价值，但它们在需要抑制17βHSD13任何时候也是有用的。因此，它们有用于作为用于在开发新生物测试以及寻找新药理学药剂中使用的药理学标准。
在本说明书的一方面，提供了可用于合成具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的中间体和方法。方案P1-P10披露了用于合成具有式(I)的化合物的中间体和方法，其中X1、X2、X3、R1、R2和A如对于本文具有式(I)的化合物所定义，LG是离去基团(例如Cl、Br或I)，B1是硼酸或其衍生物(例如硼酸、硼酸酯或三氟硼酸酯)，除非另有说明，RP是C1-4烷基基团。
方案P1
具有式(I)的化合物可通过以下来形成：具有式(P1.2)的羧酸与具有式(P1.3)的胺，或其盐(例如HCl盐)在偶联剂(例如DIC、EDC、COMU、TBTU或HATU)存在下在碱(例如DIPEA或2,6-二甲基吡啶)存在下在溶剂(例如DMF、MeCN、EtOAc或其混合物)中，任选地在温度范围18至60℃进行反应。任选地，该反应可以在HOBt存在下进行。具有式(P1.2)的化合物可以通过标准方法水解具有式(P1.1)的酯来形成。对于诸如Me或Et的酯，可以使用碱(例如LiOH或NaOH)在溶剂(例如H2O、MeOH、THF或其混合物)中，任选地在范围为18至60℃的温度进行水解。对于酸不稳定的酯(例如tBu)，可以使用酸(例如TFA)，无论是纯酸还是在溶剂(例如DCM或H2O)中，任选地在18℃进行水解。
具有式(I)的化合物还可以通过以下来形成：在AlMe3或DABAL-Me3的存在下，在溶剂(例如甲苯或DMF)中，任选地在范围为18至70℃的温度(例如50至70℃)下，具有式(P1.1)的酯(其中RP是Me或Et)与具有式(P1.3)的胺进行反应。
方案P2
具有式(P2.4)的化合物可通过以下来形成：任选地在吡啶中，任选地在18至50℃的温度下，具有式(P2.2)化合物与具有式(P2.3)化合物(其中RP是Me或Et)进行反应。具有式(P2.2)的化合物可通过以下从具有式(P2.1)的腈来形成：在溶剂(例如H2O，MeOH或EtOH或其混合物)中，任选地在范围为50至80℃的温度下，与羟胺(或其盐，例如HCl)进行反应。如果使用羟铵盐(例如HCl)，可以添加另外的碱(例如NaHCO3)。
方案P3
具有式(P3.3)化合物可通过以下来形成：任选地在DMF中，任选地在100℃的温度下，具有式(P3.1)化合物及具有式(P3.2)化合物与EDC及碱(例如NaHCO3)进行反应。任选地，RP是Me或Et。
方案P4
具有式(P4.4)的化合物(其中RP是Me或Et)可通过以下来形成：具有式(P4.3)的化合物与脱水剂(例如POCl3，SOCl2或EDC)，无论是纯脱水剂还是在溶剂(例如甲苯或DCM)中，任选在范围为18至90℃的温度下，任选地在碱(例如吡啶)存在下进行反应。具有式(P4.3)的化合物可通过以下来形成：在溶剂(例如二噁烷、THF、DCM或其混合物)中，任选地在0至18℃的温度下，任选地在碱(例如TEA或DIPEA)存在下，具有式(P4.1)的酰肼与具有式(P4.2)的化合物进行反应。
方案P5
具有式(5.1)的化合物可以与具有式(P5.2)的化合物反应。该反应可以在H2O和碱(例如K3PO4)存在下用Pd试剂(例如XPhos PdG3)在溶剂(例如二噁烷、THF或其混合物)中任选地在60℃进行。
方案P6
具有式(P6.3)的化合物可以通过具有式(P6.2)的化合物与具有式(P6.1)的化合物反应形成。该反应可以在碱(例如Cs2CO3、K2CO3或Na2CO3)和H2O的存在下，在溶剂(例如二噁烷、THF、EtOH、DMF或其混合物)中，任选地在60℃的温度下由Pd试剂(例如Pd-118)催化。可替代地，具有式(P6.3)的化合物可通过具有式(P6.4)的化合物与具有式(P6.5)化合物(其中LG任选地是Br)反应形成。该反应可在碱(例如K2CO3)和H2O存在下在溶剂(例如1,4-二噁烷)中，任选在范围为50至80℃的温度下由Pd试剂(例如Pd-118)催化。
方案P7
具有式(P7.3)的化合物可通过以下来形成：在碱(例如TEA)的存在下在溶剂(例如DCM)中，任选地在范围为18至45℃的温度下，具有式(P7.2)的炔烃与(Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯进行反应。具有式(P7.2)的化合物可通过以下来形成：在碱(例如K2CO3)存在下在溶剂(例如MeOH)中，任选地在室温，具有式(P7.1)的醛与(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯进行反应。
可替代地，具有式(P7.3)的化合物可通过以下来形成：在溶剂(例如EtOH、乙酸或甲酸)中，任选地在范围为50至100℃的温度下，具有式(P7.5)的二酮与羟基氯化铵进行反应。具有式(P7.5)的二酮可以通过以下来形成：在溶剂(例如THF)中，任选地在范围为-78℃至18℃的温度下，具有式(P7.4)的甲基酮与碱(例如LiHMDS或NaOEt)和草酸二乙酯进行反应。
方案P8
具有式(P8.4)的化合物(其中RP＝Et)可由具有式(P8.2)化合物通过以下来形成：在碱(例如TEA)存在下，在溶剂(例如EtOH)中，任选地在室温，与具有式(P8.3)化合物进行反应。具有式(P8.2)的化合物可由具有式(P8.1)的酯通过以下来形成：在溶剂(例如THF)中，任选地在范围为18℃至50℃的温度下，与MeCN和强碱(例如NaH)进行反应。
方案P9
具有式(P9.4)的化合物(其中RP是Me或tBu)可由具有式(P9.2)的化合物通过以下来形成：在KCl的存在下在溶剂(例如H2O或MeCN水溶液)中，任选地在范围为0至18℃的温度下，与具有式(P9.3)的化合物和OXONE(过氧单硫酸钾)进行反应。具有式(P9.2)的化合物可通过以下从具有式(P9.1)的醛来形成：在溶剂(例如H2O，MeOH或EtOH或其混合物)中，任选地在范围为0至18℃的温度下，与羟胺或其盐(例如HCl)进行反应。如果使用羟铵盐(例如HCl)，可以添加另外的碱(例如NaOH、NaOAc或Na2CO3)。
方案P10
具有式(P10.4)的化合物(其中RP是Me或Et)可以由具有式(P10.2)的化合物通过以下来形成：在溶剂(例如甲苯)中，任选地在范围为105至110℃的温度下，与具有式(P10.3)的化合物进行反应。具有式(P10.2)的化合物可通过以下来形成：在溶剂(例如THF)中，任选地在范围为18至65℃的温度下，具有式(P10.1)的伯酰胺与劳森试剂进行反应。
应理解的是，根据本领域技术人员已知的实验室实践进行在此描述的有机反应。应理解的是，一些在此描述的反应可任选地以不同于在此陈列的次序进行。应理解的是，本文所述的化合物的手性异构体可以在合成过程的任何阶段通过使用文献中描述的且本领域技术人员已知的手性拆分剂、或使用文献中描述的且本领域技术人员已知的或如实例中进一步描述的手性色谱方法来拆分。
应理解的是，在上述步骤中的一些中可能任选地需要另外的和/或其他保护基团，以及应进一步理解的是脱保护步骤任选地可以使用文献中描述的且本领域技术人员已知的方法进行。官能团的保护和脱保护描述于Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团],第3版,T.W.Greene和P.G.M.Wutz,威利国际科学出版社(Wiley-Interscience)(1999)，其通过引用并入本文。
实例
现将通过以下非限制性实例说明本说明书，其中通常：
(i)除非另外说明，否则在室温(rt)(即在17℃至28℃范围内)下和需要时在惰性气体如N2的气氛下进行操作；
(ii)在反应是指脱气或吹扫时，这可以例如通过用恒定氮气流将反应溶剂吹扫合适的时间段(例如，5至10min)或通过重复将容器抽真空并用适当的惰性气氛(例如，氮(g)或氩(g))回填来进行；
(iii)在反应涉及使用微波反应器时，使用以下微波反应器中的一种：BIOTAGE引发器、个人化学EMRYS优化器(PERSONAL CHEMISTRY EMRYS OPTIMIZER)、个人化学SMITH开发器(PERSONAL CHEMISTRY SMITH CREATOR)或CEM探测器；
(iv)通常，反应过程之后接着是薄层色谱法(TLC)和/或分析型高效液相色谱法(HPLC或UPLC)，其通常偶联至质谱仪(LCMS)。
(v)必要时，有机溶液经无水MgSO4或Na2SO4、或者通过相分离器(使用ISOLUTE相分离器)进行干燥，并且后处理程序使用传统的相分离技术进行。当干燥剂如MgSO4或Na2SO4用于干燥有机层时，应当理解，在浓缩所述有机层之前过滤所述层。
(vi)通过在真空中旋转蒸发或在GENEVAC HT-4/EZ-2或BIOTAGE V10中进行蒸发；
(vii)除非另有说明，否则快速柱色谱法如下进行：在正相二氧化硅上，使用默克公司(MERCK)硅胶(Art.9385)或预填装筒如BIOTAGE SNAP筒(40-63μm二氧化硅，4-330g)、BIOTAGE二氧化硅HCD筒(20μm，10-100g)、INTERCHIMPURIFLASH筒(25μm，4-120g)、INTERCHIM PURIFLASH筒(50μm，25-330g)、GRACE GRACERESOLV二氧化硅快速筒(4-120g)或艾杰尔公司(AGELA)的快速柱二氧化硅-CS筒(80-330g)，或在反相二氧化硅上使用艾杰尔科技公司(AGELATECHNOLOGIES)的C-18，球形筒(20-35μm，100A，80-330g)，使用GRACEREVELERISX2快速系统或类似系统手动或自动进行；
(viii)制备型反相HPLC和制备型反相SFC分别使用配备有MS和/或UV触发级分收集仪器的标准HPLC和SFC仪器，使用如实验部分中所述的等度或梯度流动相以及使用以下方法之一进行：制备方法A：化合物通过制备型HPLC在WATERS SUNFIRE C18 ODB柱(5μm，150×19mmID)上使用MeCN在H2O/FA(0.1M)中的梯度作为流动相来纯化；制备方法B：化合物通过制备型HPLC在XBRIDGE C18 ODB柱(5μm，150×30mm ID)上使用MeCN在H2O/NH4HCO3(10mM)中的梯度作为流动相来纯化；制备方法C：化合物通过制备型HPLC在KROMASIL C8柱(10μm，250×20mm ID)上使用MeCN在H2O/MeCN/FA(95/5/0.2)中的梯度作为流动相来纯化；制备方法D：化合物通过制备型HPLC在KROMASILC8柱(10μm，250×50mmID)上使用MeCN在H2O/MeCN/FA(95/5/0.2)中的梯度作为流动相来纯化；制备方法E：化合物通过制备型HPLC在WATERSSUNFIRE C18 ODB柱(5μm，150×30mm ID)上使用MeCN在H2O/FA(0.1M)中的梯度作为流动相来纯化；制备方法F：化合物通过制备型HPLC在Waters HSS C18柱(5μm，100×10mm ID)上使用MeCN在H2O/FA(0.1M)中的梯度作为流动相来纯化；制备方法G：化合物通过制备型HPLC在WATERS SUNFIRE C18柱(5μm，100×10mmID)上使用MeCN在H2O/FA(0.1M，pH3)中的梯度作为流动相来纯化；制备方法H：化合物通过制备型HPLC在WATERS XBRIDGE C18柱(5μm，100×10mm ID)上使用MeCN在H2O/NH3(0.2％，pH 10)中的梯度作为流动相来纯化；制备方法I：化合物通过制备型HPLC在WATERS XSELECT CSH氟苯基柱(5μm，100×10mm ID)上使用MeCN在H2O/FA(0.1M)中的梯度作为流动相来纯化；制备方法J：化合物通过制备型HPLC在XBRIDGEC18柱(10μm，250×50mm ID)上使用MeCN在H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)中的梯度作为流动相来纯化；制备方法K：化合物通过制备型HPLC在XBRIDGEPrep OBD C18柱(5μm，30×150mm)上使用MeCN在H2O/FA(0.1％)中的梯度作为流动相来纯化；制备方法L：化合物通过制备型HPLC在YMC-ACTUS TRIART C18柱(5μm，30×250mm)上使用MeCN在H2O/NH3(0.05％)中的梯度作为流动相来纯化；制备方法M：化合物通过制备型HPLC在WATERS XSELECT CSH氟苯基柱(5μm，100×10mm ID)上使用MeCN在H2O/TFA(0.05％)中的梯度作为流动相来纯化；制备方法N：化合物通过制备型HPLC在WATERS XSELECT CSH OBD柱(5μm，150×30mm ID)上使用MeCN在H2O/FA(0.1％)中的梯度作为流动相来纯化；制备方法O：化合物通过制备型HPLC在YMC-Actus TriartC18ExRS柱(5μm，30×150mm)上使用MeCN在H2O/NH4HCO3(10mM)+0.1％NH4OH中的梯度作为流动相来纯化；制备方法P：化合物通过制备型HPLC在XBRIDGE C18 ODB柱(5μm，250×19mm ID)上使用MeCN在H2O/NH4HCO3(10mM)+0.1％NH4OH中的梯度作为流动相来纯化；制备方法Q：化合物通过制备型HPLC在WATERS SUNFIRE C18柱(5μm，150×30mmID)上使用MeCN在H2O/FA(0.1M)中的梯度作为流动相来纯化；制备方法R：化合物通过制备型HPLC在XBRIDGE SHIELDRP18 OBD柱(5μm，150×30mmID)上使用MeCN在H2O/NH4HCO3(10mM)中的梯度作为流动相来纯化；制备方法S：化合物通过制备型SFC在Phenomenex Luna Hilic柱(5μm，250×30mmID)上使用在CO2中MeOH/NH3(20mM)梯度作为流动相来纯化；制备方法T：化合物通过制备型HPLC在WATERS XSELECT CSH OBD柱(5μm，150×30mm ID)上使用MeCN在H2O/FA(0.1M)中的梯度作为流动相来纯化；制备方法U：化合物通过制备型SFC在PHENOMENEXLunaHilic柱(5μm，250×30mmID)上使用在CO2中的EtOH/FA(20mM)梯度作为流动相来纯化；制备方法V：化合物通过制备型HPLC在WatersXselectCSHOBD柱(5μm，250×19mm ID)上使用MeCN在H2O/FA(0.1M)中的梯度作为流动相来纯化；制备方法X：化合物通过制备型HPLC在XBridgeTMC18 ODB柱(5μm，250×30mm ID)上使用MeCN在H2O/NH4HCO3(10mM)+0.1％NH4OH中的梯度作为流动相来纯化；制备方法Y：化合物通过制备型HPLC在XBridgeTMC18 ODB柱(5μm，150×30mmID)上使用MeCN在H2O/NH4HCO3(10mM)+0.1％NH4OH中的梯度作为流动相来纯化；制备方法Z：化合物通过制备型HPLC在XBridgeTMC18 ODB柱(5μm，150×30mmID)上使用MeCN在H2O/AcOH(0.1％)中的梯度作为流动相来纯化。SFC制备方法：制备方法SFC-A：化合物通过制备型SFC(在WatersTMBEH(5μm，250×30mmID)上，使用在CO2中MeOH/H2O(NH350mM)(97/3)作为流动相)来纯化；
在一些情况下，化合物可以溶解在溶剂(例如DMSO)中，并通过注射器过滤器过滤，然后在制备型HPLC上进行纯化。
将相关级分收集、合并并冷冻干燥或蒸发，以给出纯化的化合物，或将相关级分收集、合并，并在减压下浓缩、用DCM或EtOAc萃取，并将有机相经Na2SO4或通过使用相分离器干燥，然后在减压下浓缩，以给出纯化的化合物。
(ix)手性制备型色谱法分别使用标准HPLC或SFC仪器上的HPLC或SFC，以及使用以下所述的流动相等度或梯度运行来进行；
(x)在存在的情况下，产率不一定是可达到的最大值，并且在必要的时候，如果需要更大量的反应产物，则重复反应；
(xi)在将某些化合物作为酸加成盐(例如单盐酸盐或二盐酸盐)获得的情况下，盐的化学计量基于化合物中碱性基团的数量和性质，例如通过元素分析数据通常不能确定盐的精确化学计量；
(xii)一般而言，具有式(I)的终产物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱技术来确认的；质子NMR化学位移值分别使用BRUKER AVANCE III 300、400、500和600光谱仪，在300、400、500和600MHz的1H频率下操作以δ标度测量。典型地，这些实验在25℃记录。化学位移以百万分率给出，且溶剂作为内标。仅在NMR中检测到时才报告杂原子上的质子如NH和OH质子，因此可能缺失。在某些情况下，质子可能被溶剂峰遮蔽或部分遮蔽，并因此将缺失且未报告或报告为与溶剂重叠的多重峰。使用了以下缩写(及其衍生形式，例如dd，双二重峰等)：s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；qn，五重峰(quintet)；p，五重峰。在一些情况下，式(I)的终产物的结构可能在NMR光谱中表现为旋转异构体，在这种情况下，仅报告了主要旋转异构体的峰。在某些情况下，式(I)的中间体和/或终产物的结构可能在NMR光谱中显示为旋转异构体，在这种情况下，报告了所有旋转异构体的峰，并且仅报告了质子总数。如果已知，则报告主要和次要旋转异构体的比率。电喷雾质谱数据使用偶联到WATERS单四极杆质谱仪或类似设备的采集正负离子数据的WATERSACQUITYUPLC来获得，并且通常仅报告与母体结构相关的离子；高分辨率电喷雾质谱数据使用偶联到采集正负离子数据的WATERS ACQUITY UPLC的WATERS XEVO qToF质谱仪或类似设备来获得，并且通常仅报告与母体结构相关的离子；
(xiii)中间体不一定完全纯化，但是其结构和纯度通过TLC、分析型HPLC/UPLC、分析型GCMS和/或NMR分析和/或质谱法来评定；
(xiv)除非另有说明，否则包含不对称的碳和/或硫原子的化合物未经拆分；
(xv)总体上，实例和中间体化合物是使用来自珀金埃尔默公司(PerkinElmer)的CHEMDRAW专业版本20.1.1.125命名的。CHEMDRAW专业版本20.1.1.125使用立体化学的Cahn-Ingold-Prelog(CIP)规则生成化学结构名称，并在生成化学名称时尽可能遵循IUPAC规则。立体异构体通过名称中引用的立体描述符相互区分，并根据CIP规则进行分配。“rac-”前缀表示化合物是外消旋的。
(xvi)除了以上提及的各项之外，还使用了以下缩写和单位：
AcOH 乙酸
Aq 水性
Boc 叔丁氧羰基
t-BuOH 叔丁醇
盐水 饱和氯化钠水溶液
Calcd 计算值
CBz 苄基氧基羰基
COMU(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(CAS登记号1075198-30-9)
18-冠-6 1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷
DABAL-Me3 CAS登记号137203-34-0
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIC 二异丙基甲烷二亚胺
DIPEA N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺
DMAP N,N-二甲基吡啶-4-胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DPPA 叠氮磷酸二苯酯
EDC 3-(((乙基亚氨基)亚甲基)氨基)-N,N-二甲基丙-1-胺
ESI 电喷雾电离
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
eq 当量
FA 甲酸
(g) 气体
GC 气相色谱法
HPLC 高效液相色谱法
HATU(1-(双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧代六氟磷酸盐
HOBt 1-羟基苯并三唑；水合物
HRMS 高分辨率质谱
ID 内径
劳森试剂2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二膦烷2,4-二硫化物
LiHMDS双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
LC 液相色谱法
Me3Al 三甲基铝
MeCN 乙腈
MeI 碘甲烷
MeMgBr甲基溴化镁
MeOH 甲醇
MS 质谱法
MTBE 甲基叔丁醚
m/z 质谱峰
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NIS 1-碘吡咯烷-2,5-二酮
NMR 核磁共振
PE 石油醚
Pd-118[1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd-C 钯炭
PPh3 三苯基膦
sat 饱和的SFC超临界流体色谱法
TBTU 2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱术
UPLC 超高效液相色谱法
UV 紫外线
Xphos Pd G3(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-二苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-二苯基)]甲磺酸钯(II)
中间体1：5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯
在N2(g)气氛下将EDC(43.5g，227.07mmol)和HOBt(15.34g，113.53mmol)添加到在DMF(150mL)中的(Z)-2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(15g，113.53mmol)、2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸(21.81g，113.53mmol)和NaHCO3(28.6g，340.60mmol)中。将所得溶液在100℃搅拌1h。通过硅藻土过滤反应混合物，浓缩滤液，用DCM(300mL)稀释并用水(300mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱法在C18柱(梯度是水中50-60％MeCN(FA))上纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(7.0g，21％)；MS(ESI)m/z[M+H]+289；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.36(t,3H),4.45(m,2H),7.28–7.81(m,1H),11.70(s,1H)。
中间体1的替代性合成：在75-85℃将SOCl2(1.7mol eq，0.96L)添加到2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸(1.45kg,7.55mol)和甲苯(14.5L)的混合物中经4小时。将温度调节至85-95℃，并将混合物搅拌20h。在低于50℃将混合物浓缩至约4L，然后添加甲苯(14.5L)。这种浓缩和添加甲苯的过程重复两次，然后向所得混合物添加甲苯(14.5L)并在低于50℃浓缩至约3L，以给出2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酰氯的溶液。在20-30℃将其添加到2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(966.4g，7.31mmol，1.05当量)、吡啶(2629.9g，33.25mol，5当量)和MeCN(5.6L)的混合物中。将所得混合物在20-30℃搅拌0.5-1.5h，然后加热至55-65℃。然后在流程中在140℃的温度下以45分钟的停留时间加热混合物(参见图1)。加热后，将反应混合物在流程中用预热至20-30℃的温度的EtOH(1.4L)和水(1.4L)的混合物淬灭。在流动反应结束时，在5-15℃经6h将所得混合物用2M HCl(13.72L)调节至pH2-3。添加EtOAc(14L)并将混合物在20-30℃搅拌2h。然后分离有机层并用EtOAc(14L)萃取水层。然后将合并的有机物在35-45℃在真空下浓缩，然后添加EtOH(14L)。重复浓缩和添加EtOH的过程，然后将混合物在35-45℃在真空下浓缩。然后将混合物在20-30℃用水(12.6L)处理2小时，然后在20-30℃搅拌16h。过滤所得混合物并用水(2.8L)和正庚烷(4.2L)冲洗，所得滤饼在30-40℃干燥16h，以给出呈固体的标题化合物(1.52kg@95.28％w/w，1.45Kg@100％w/w，5.03mol，2个阶段的产率为66.6％)。
中间体2：5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸
在20℃将溶解在水(10mL)中的LiOH(0.482g，20.13mmol)添加至在THF(10mL)中的5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯中间体1(1.45g，5.03mmol)中。将溶液在室温搅拌2h，然后在60℃搅拌1h。蒸发掉THF，将水相冷却至0℃，用1M HCl酸化，然后冷冻干燥过夜。将白色固体溶于EtOAc并用少量1M HCl洗涤。将有机层通过相分离器并浓缩，以给出呈米白色固体的标题化合物(1.08g，83％)；MSm/z(ESI)[M-H]-259.0；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.93–7.21(1H,m),10.60(1H,s)。
中间体3：(R)-(3-苯基吡咯烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)噻吩-2-基)甲酮
在小瓶中5-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸中间体23(22mg，0.08mmol)、NaHCO3(20mg，0.24mmol)、HOBt(17mg，0.09mmol)和EDC(25mg，0.13mmol)溶解在DMF(0.4mL)中并搅拌5min。然后添加(R)-3-苯基吡咯烷HCl(14mg，0.08mmol)在DMF(0.4mL)中的溶液并将反应混合物在室温搅拌过夜。用饱和NH4Cl(aq，2mL)淬灭反应并用DCM(×3)萃取混合物。将合并的有机层用1MKHSO4和盐水洗涤，通过相分离器并浓缩。将粗品通过二氧化硅快速色谱法(梯度：庚烷中10-50％EtOAc)纯化以给出呈白色固体的标题化合物(17mg，53％)；MS(ESI)m/z[M+H]+418.1。
中间体4：(S)-N-苄基-N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酰基)甘氨酸乙酯
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸(600g，3.0mol)和苄基甘氨酸乙酯(600g，3.0mol)在5LDCM中的搅拌溶液中添加TEA(597g，6.0mol)和TBTU(1043g，3.3mol)。将溶液在室温搅拌过夜，然后用10％HCl(1L)稀释。将有机层分离并用饱和NaHCO3(1L)和盐水(1L)洗涤，经MgSO4干燥。在真空下除去DCM，将粗产物通过二氧化硅柱色谱法(梯度：PE中的0-10％EtOAc)纯化，以给出标题呈黄色液体的化合物(1005g，90％)；MS(ESI)m/z[M+Na]+401.1。
中间体5：(S)-N-苄基-N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)甘氨酸乙酯
该反应分三个平行反应进行。在0℃在N2(g)气氛下在2h内向(S)-N-苄基-N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酰基)甘氨酸乙酯中间体4(357g，0.94mol)在2L无水THF中的溶液中滴加BH3溶液(10M，240mL)。将反应混合物在35℃搅拌过夜。将反应用MeOH(100mL)和水(500mL)淬灭，并且将混合物用DCM(3×500mL)萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥，并在真空下蒸发。将粗产物通过二氧化硅柱色谱法(梯度：PE中的0-5％EtOAc)纯化，以给出标题呈黄色液体的化合物(110g，32％)；MS(ESI)m/z[M+H]+365.1。
中间体6：(S)-4-苄基-6-乙基哌嗪-2-酮
在0℃向(S)-N-苄基-N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)甘氨酸乙酯中间体5(300g，0.82mol)溶解在无水DCM(500mL)中的溶液中滴加TFA(500mL)。将溶液在20℃搅拌10h。除去溶剂并添加饱和Na2CO3(500mL)，并将溶液再搅拌10h。将混合物用DCM(3×200mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，并且在真空下蒸发得到呈浅黄色固体的标题化合物(144g，80％)；MS(ESI)m/z[M+H]+218.9。
中间体7：(S)-6-乙基哌嗪-2-酮
向(S)-4-苄基-6-乙基哌嗪-2-酮中间体6(87g，0.4mol)在MeOH中的溶液中加入Pd/C(17g，16mmol)。将混合物在50℃在H2(g)(50psi)下搅拌2天。过滤混合物，真空浓缩滤液，以给出呈白色固体的标题化合物(42g，82％)；MS(ESI)m/z[M+H]+129.1。
中间体8：4-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇
将1,6-二氧杂螺[2.5]辛烷(100g，0.877mol)和2-氨基乙-1-醇(64g 1.05mol)在无水EtOH(1L)中的溶液在50℃搅拌14h。将混合物真空浓缩得到标题化合物(110g，92％)；MS(ESI)m/z[M+H]+176。
中间体9：(2-羟基乙基)((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸苄酯
在0℃向在无水DCM(2L)中的粗制4-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇中间体8(180g，1.02mol)和TEA(203g，2.01mol)滴加氯甲酸苄酯(183g，1.07mol)。添加后，将反应在25℃搅拌3h。将反应混合物浓缩并通过快速色谱法(PE:EtOAc，2:1)纯化，以给出标题化合物(280g，88％)；MS(ESI)m/z[M+Na]+332。
中间体10：1,9-二氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷-4-甲酸苄酯
将粗制(2-羟基乙基)((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸苄酯中间体9(140g，0.45mol)和PPh3(140g，0.53mol)在N2(g)气氛下溶解在无水THF(1800mL)中并且将混合物在25℃搅拌。滴加DEAD(94g，0.53mol)在无水THF(200mL)中的溶液并将反应混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物浓缩并通过快速柱色谱法(PE:EtOAc，3:1)纯化，以给出标题化合物(100g，76％)；1HNMR(CDCl3,400MHz)7.29-7.33(m,5H)；5.11-5.12(m,2H)；4.08-4.16(m,6H),3.47(brs,2H)；3.33(brs,2H)；2.01-2.02(d,2H)；1.71-1.74(m,2H)。
中间体11：1,9-二氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷
将THF(1L)中的1,9-二氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷-4-甲酸苄酯中间体10(60g，210mmol)和Pd/C(10g)在25℃在H2(g)(40psi)下搅拌12h。过滤悬浮液，将滤液浓缩至干，以给出粗产物。添加EtOAc/HCl(100mL)，并将混合物在室温搅拌2h。将固体滤出并在真空下干燥，以给出呈HCl盐的标题化合物(22.5g，58％)；MS(ESI)m/z[M+H]+158。
中间体12：4-(2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将5-溴-2-氯吡啶(8.36g，43.42mmol)、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10g，43.42mmol)、KOH(4.87g，86.84mmol)和18-冠-6(0.459g，1.74mmol)溶解在甲苯(150mL)中并加热回流4h。冷却反应混合物并蒸发80％的溶剂。将反应用水(100mL)淬灭，并用Et2O(3×100mL)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到黄色液体。将粗制胶与Et2O一起研磨，然后蒸发，以给出呈灰白色固体的标题化合物(16.45g，98％)；MS(ESI)m/z[M+H]+388.0。
中间体13：1-(2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)乙基)哌嗪
将丙-2-醇(91mL，3.00mol)中的4-(2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯中间体12(16.6g，42.97mmol)和6.0M HCl在25℃搅拌过夜，得到白色固体。向反应混合物中加入Et2O(50mL)，并且将沉淀物通过过滤收集，用Et2O洗涤并在真空下干燥以给出呈白色固体的标题化合物(15g，97％)；MS(ESI)m/z[M+H]+287.9。
中间体14：2,4,5-三氟-N,3-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
向DMF(14mL)中的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸(1g，4.85mmol)和HATU(2.214g，5.82mmol)中添加DIPEA(2.54mL，14.55mmol)和N,O-二甲基羟胺HCl(0.6g，6.15mmol)。将所得溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释并用1MHCl(aq)、1MNaHCO3(aq)、水和盐水洗涤。将有机相使用相分离器分离，然后浓缩。将粗制油通过二氧化硅快速色谱法(梯度：庚烷中30-70％EtOAc)纯化以给出呈淡黄色油状物的标题化合物(1.03g，85％)；MS(ESI)m/z[M+H]+250.1。
中间体15：1-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)乙-1-酮
在0℃和在N2(g)气氛下将THF中的MeMgBr(3.4M，5.31mL，18.06mmol)滴加至在THF(12mL)中的2,4,5-三氟-N,3-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺中间体14(0.9g，3.61mmol)中。将溶液在室温搅拌1h。当倒入1M HCl(aq，15mL)和THF(10mL)的冰冷却混合物中时，反应被淬灭。将混合物用EtOAc稀释。分离各层并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并且蒸发以得到呈淡黄色油状物的粗制标题化合物(0.736g，100％)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ2.63(3H,d),4.07(3H,t),7.38–7.47(1H,m)。
中间体16：2,4-二氧代-4-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)丁酸乙酯
将甲苯中的LiHMDS(1M，4mL，4.00mmol)添加到在THF(10mL)中的1-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)乙-1-酮中间体15(0.736g，3.61mmol)中并在N2(g)气氛下冷却至-20℃。将混合物在-20℃搅拌40min。添加草酸二乙酯(0.5mL，3.68mmol)并将溶液在室温搅拌40min。通过添加1M HCl(aq，15mL)然后添加EtOAc来淬灭反应。将各相分离，将有机层用水洗涤，然后浓缩，以给出黄色固体。将粗残余物通过二氧化硅快速色谱法(梯度：庚烷中30-50％EtOAc(含1％AcOH))纯化以给出呈米色固体的标题化合物(0.924g，84％)；MS(ESI)m/z[M+H]+305.0。
中间体17：5-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
将2,4-二氧代-4-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)丁酸乙酯中间体16(0.924g，3.04mmol)溶解在EtOH(99％,10mL)中，并添加羟胺HCl(0.488g，7.02mmol)。将黄色溶液在80℃搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc稀释，并用1MHCl(aq)洗涤一次并用水洗涤一次。使用相分离器分离各相并浓缩有机相。将粗产物通过二氧化硅快速色谱法(梯度：庚烷中20-40％EtOAc)纯化以给出呈白色固体的标题化合物(0.585g，64％)；MS(ESI)m/z[M+H]+302.0。
中间体18：((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)异噁唑-3-基)甲酮
将(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(0.102g，0.89mmol)溶解在干甲苯(1mL)并且在N2(g)气氛下在室温滴加甲苯中的Me3Al(2M，0.830mL，1.66mmol)。将所得澄清溶液在室温搅拌45min。在N2(g)气氛下将上述溶液在室温滴加到5-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯中间体17(0.2g，0.66mmol)在甲苯(1.3mL)中的搅拌溶液中。将溶液加热至60℃20h。滴加酒石酸(30％，aq，5mL)直至出现2个澄清相。将混合物用EtOAc萃取。分离各相。将水相再次用EtOAc萃取。将有机相合并并浓缩。将残余物通过制备型HPLC，PrepMethodD(梯度：15-65％)纯化，以给出呈黄色油状物的标题化合物(143mg，58％)，其静置后变为固体；MS(ESI)m/z[M+H]+371.2。
中间体19：2-(2-(4-氟-3-羟基苯甲酰基)肼基)-2-氧代乙酸甲酯
在5℃且在N2(g)气氛下将2-氯-2-氧代乙酸甲酯(5.60mL，60.8mmol)滴加到在1,4-二噁烷(200mL)和THF(200mL)中的4-氟-3-羟基苯甲酰肼，WO 2009105214(6.9g，40.55mmol)中。将所得混合物在25℃搅拌0.5h。在减压下去除溶剂以提供呈白色固体的标题化合物(10.20g，98％)；MS(ESI)m/z[M+H]+257。
中间体20：5-(4-氟-3-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸甲酯
将2-(2-(4-氟-3-羟基苯甲酰基)肼基)-2-氧代乙酸甲酯中间体19(10g，39.03mmol)在POCl3(150mL)中的混合物在90℃搅拌1h。在减压下除去溶剂并向残余物中加入水。将沉淀物通过过滤收集，用水(20mL)洗涤并在真空下干燥以得到呈淡棕色固体的标题化合物(6.40g，69％)；MS(ESI)m/z[M+H]+239。
中间体21：1,2,4-三氟-5-碘-3-甲氧基苯
在烘干的20mL微波小瓶中装入2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸(0.5g，2.43mmol)、K3PO4(0.515g，2.43mmol)和碘(2.463g，9.70mmol)和搅拌棒。将小瓶加盖，抽真空并用N2(g)回填。添加无水MeCN(8mL)并将反应混合物在120℃加热23h。使反应混合物达到室温并添加15％Na2SO3(aq)直至暗色消失。如上所述制备第二批并将反应混合物合并并用DCM(×3)萃取。将合并的有机层用8％Na2CO3(aq)洗涤，通过相分离器并浓缩。将残余物通过硅胶正相快速色谱法(梯度：戊烷中的5-17％MTBE)纯化，以给出呈几乎无色油状物的标题化合物(0.841g，60％)；MS(EI)m/z[M]+288.0。
中间体225-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸叔丁酯
在20mL微波小瓶中装入1,2,4-三氟-5-碘-3-甲氧基苯中间体21(407mg，1.41mmol)、EtOH(12ml)、(5-(叔丁氧基羰基)噻吩-2-基)硼酸(322mg，1.41mmol)、Pd-118(138mg，0.21mmol)，2MK2CO3(aq)(2.12ml，4.24mmol)和搅拌棒。将小瓶加盖，抽真空并用N2(g)(x3)回填，然后在80℃加热1.5h。添加EtOAc和水，并将混合物用8％NaHCO3(aq)洗涤。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层通过相分离器并浓缩。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：庚烷中0-30％EtOAc)纯化。合并并浓缩含有标题化合物的级分，将残余物溶解在MTBE(约10mL)中，并在40℃用SILIAMET S THIOL(1g，加载量：1.4mmol/g)处理30min。过滤混合物并用MTBE洗涤固体。将合并的滤液浓缩并将残余物通过制备型HPLC，制备方法J(梯度：50-100％)纯化，以给出标题化合物(176mg，36％)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ1.59(9H,s),4.08(3H,d),7.13(1H,ddd),7.34(1H,dd),7.69(1H,dd)。
中间体23：5-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸
将TFA(0.5mL)添加到5-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸叔丁酯中间体22(167mg，0.48mmol)在DCM(1mL)中的溶液中并将溶液在室温搅拌1.5h，在此期间形成沉淀。真空除去挥发物并将粗品进一步与MeCN(×3)共沸以得到呈灰白色固体的标题化合物(137mg，98％)；MS m/z(ESI)[M-H]-287.1。
中间体24：((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)噻吩-2-基)甲酮
将HATU(206mg，0.54mmol)添加到5-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸中间体23(130mg，0.45mmol)和DIPEA(0.236mL，1.35mmol)在MeCN(3mL)和EtOAc(3mL)的混合物中的搅拌溶液中，并将所得溶液在室温搅拌2-3min。添加(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(0.074mL，0.59mmol)并将反应混合物在室温搅拌30min。将反应溶液用EtOAc稀释并依次用饱和Na2CO3(aq)和水洗涤。将有机层通过相分离器并浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法J(梯度：40-85％)纯化。将含有标题化合物的级分合并并浓缩至近干，然后使用相分离器在DCM和水之间分配。将有机层浓缩，以给出呈固体的标题化合物(145mg，83％)；MS m/z(ESI)[M+H]+386.2。
中间体25：(1-环己基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
在15℃将DPPA(2267mg，8.24mmol)随后TEA(2296μl，16.47mmol)缓慢加入1-环己基-1H-吡唑-5-甲酸(800mg，4.12mmol)在t-BuOH(10mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在N2(g)气氛下于80℃搅拌16h。在减压下除去溶剂，并且将残余物通过反相快速色谱法在C18柱上(梯度：水中的6-59％MeCN)纯化，然后通过制备型HPLC，制备方法Q，(梯度：48-60％)纯化得到呈白色固体的标题化合物(0.352g，32％)；MS m/z(ESI)[M+H]+266。
中间体26：(1-环己基-1H-吡唑-5-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃将NaH(60％，249mg，6.22mmol)添加至在DMF(4mL)中的(1-环己基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯中间体25(330mg，1.24mmol)并将反应混合物在室温搅拌1h。添加MeI(0.101mL，1.62mmol)并将反应混合物在25℃搅拌1h。通过在10℃添加冷却的2MNH4Cl(aq，30mL，60mmol)来淬灭反应。将反应混合物浓缩并用EtOAc(50mL)稀释，然后用饱和NH4Cl(3×50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到呈黄色固体的标题化合物(0.340g，98％)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.11–1.45(11H,m),1.61–1.88(7H,m),3.05(3H,s),3.46–3.63(1H,m),3.72–3.84(1H,m),6.09(1H,d),7.40(1H,d)。
中间体27：1-环己基-N-甲基-1H-吡唑-5-胺
在25℃将1,4-二噁烷中的4M HCl(3mL，12mmol)添加至在1,4-二噁烷(3mL)中的(1-环己基-1H-吡唑-5-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯中间体26(340mg，1.22mmol)。将所得溶液在25℃搅拌5h。在减压下去除溶剂以提供呈黄色油状物的标题化合物(0.250g，95％)；MSm/z(ESI)[M+H]+180。
中间体28：3-(4-氟-3-甲氧基苯基)异噁唑-5-甲酸叔丁酯
将丙炔酸叔丁酯(373mg，2.96mmol)添加到4-氟-3-甲氧基苯甲醛肟(200mg，1.18mmol)、KCl(88mg，1.18mmol)和OXONE(1090mg，1.77mmol)在MeCN(2mL)和冷却至0℃的H2O(2mL)中的混合物中。使温度达到室温并将所得悬浮液在10℃搅拌15h。通过硅藻土过滤反应混合物。该过程重复17次，使用总共21.4mmol4-氟-3-甲氧基苯甲醛肟。在减压下浓缩合并的滤液，并且将残余物通过反相快速色谱法在C18柱上(梯度：H2O中的16-63％MeCN)纯化，得到呈浅棕色固体的标题化合物(0.397g，6％)；MS m/z(ESI)[M+H]+294。
中间体29：3-(4-氟-3-甲氧基苯基)异噁唑-5-甲酸
在15℃将TFA(5mL，64.90mmol)添加到在DCM(10mL)中的3-(4-氟-3-甲氧基苯基)异噁唑-5-甲酸叔丁酯中间体28(390mg，1.33mmol)中。将所得溶液在15℃搅拌2.5h。在减压下去除溶剂以提供呈米色固体的标题化合物(0.325g，99％)；MS m/z(ESI)[M+H]+238。
中间体30：N-(1-环己基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-甲基异噁唑-5-甲酰胺
在15℃将DIC(215μl，1.38mmol)缓慢添加到3-(4-氟-3-甲氧基苯基)异噁唑-5-甲酸中间体29(170mg，0.69mmol)、TFA(170mg，0.69mmol)和1-环己基-N-甲基-1H-吡唑-5-胺中间体27(148mg，0.83mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在80℃搅拌16h。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层合并用饱和盐水(10×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(EtOAc:PE，1:2)纯化，然后通过反相快速色谱法在C18柱上(梯度：水中的0-69％MeCN)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(0.109g，40％)，其放置后凝固；MS m/z(ESI)[M+H]+399。
中间体31：(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)异噁唑-5-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮
在15℃将DIPEA(255μl，1.46mmol)添加到在DMF(2.5mL)中的3-(4-氟-3-甲氧基苯基)异噁唑-5-甲酸中间体29(120mg，0.49mmol)、3-苯基吡咯烷(86mg，0.58mmol)和HATU(370mg，0.97mmol)中。将所得溶液在15℃搅拌2h。将反应混合物用饱和NaHCO3(aq，20mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层依次用饱和盐水(5×20mL)和水(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发并且将残余物通过制备型TLC(EtOAc:PE，1:1)纯化，得到呈米色固体的标题化合物(0.119g，67％)；MS m/z(ESI)[M+H]+367。
中间体32：4-(4-氟-3-羟基苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯
在-20℃将THF中的LiHMDS(1M，14.27ml，14.27mmol)滴加到THF(15mL)中的1-(4-氟-3-羟基苯基)乙-1-酮(1.0g，6.49mmol)中并将反应混合物在-20℃搅拌1h。添加草酸二乙酯(2.84g，19.46mmol)并将反应混合物在室温搅拌2h。通过添加2M HCl(10mL)来淬灭反应。将反应混合物用EtOAc(150ml)稀释并用2MHCl(2×50ml)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到呈固体的标题化合物(1.50g，91％)；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ15.17(s,1H),7.70(dd,1H),7.58(ddd,1H),7.22(dd,1H),7.04(s,1H),5.56(s,1H),4.43(q,2H),1.44(t,3H)。
中间体33：5-(4-氟-3-羟基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
将羟胺HCl(274mg，3.94mmol)和4-(4-氟-3-羟基苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯中间体32(500mg，1.97mmol)在AcOH(20mL)的混合物在100℃搅拌2h。在减压下除去溶剂并将残余物用EtOAc(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(2×20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用Et2O(50mL)洗涤并干燥，得到呈浅棕色固体的标题化合物(0.150g，30％)；MSm/z(ESI)[M+H]+252。
中间体34：5-(4-氟-3-羟基苯基)异噁唑-3-甲酸
将NaOH(191mg，4.78mmol)在水(2mL)中的溶液加入到在EtOH(2mL)中的5-(4-氟-3-羟基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯中间体33(400mg，1.59mmol)中。将反应混合物在50℃剧烈搅拌4h。使用0.1MHCl将反应混合物的pH调节至2。在减压下除去溶剂，并且将粗产物通过反相快速色谱法在C18柱上(梯度：含0.1％FA的0–40％MeCN水溶液)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(0.280g，79％)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.23–7.35(m,2H),7.39(ddd,1H),7.48(dd,1H),10.44(s,1H)。
中间体35：3-乙炔基-2,5,6-三氟苯酚
在20℃将(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(2.62g，13.63mmol)添加到在MeOH(20mL)中的2,4,5-三氟-3-羟基苯甲醛(1.6g，9.09mmol)和K2CO3(3.77g，27.26mmol)中，并将所得溶液在20℃搅拌4h。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(MeOH:DCM，1:15)纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(0.450g，29％)；MS m/z(ESI)[M-H]-171。
中间体36：5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
在20℃将TEA(1215μl，8.72mmol)添加到在DCM(5mL)中的3-乙炔基-2,5,6-三氟苯酚中间体35(300mg，1.74mmol)和(Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(1.32g，8.72mmol)中，并将所得溶液在45℃搅拌70h。将反应混合物浓缩，用EtOAc(25mL)稀释并用水(25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(MeOH:DCM，1:15)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(0.300g，60％)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.13–1.30(m,3H),4.23–4.40(m,2H),7.27(d,1H),7.57(m,1H),11.48(s,1H).；
中间体37：5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-3-甲酸
在20℃将LiOH(117mg，4.87mmol)添加到EtOH(3mL)和水(0.75mL)的混合物中的5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯中间体36(280mg，0.97mmol)中。将所得溶液在20℃搅拌3h。使用0.1MHCl将反应混合物调节至pH7。将溶剂在减压下去除，以得到呈黄色固体的标题化合物(0.250g，99％)；MS m/z(ESI)[M-H]-258。
中间体38：5-(2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯
在25℃将NaHCO3(1.908g，22.71mmol)添加到在DMF(30mL)中的2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-4-甲酸(1.568g，7.57mmol)、EDC(2.90g，15.14mmol)和HOBt一水合物(2.046g，15.14mmol)中。将混合物在25℃搅拌10min。添加(Z)-2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(1g，7.6mmol)在DMF(10mL)中的溶液并将所得混合物在25℃搅拌30min，然后在80℃搅拌3h。将反应混合物用EtOAc(75mL)稀释并用水(4×300mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过反相快速色谱法在C18柱上(梯度：水中的30-60％MeCN)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(0.940g，41％)；MS m/z(ESI)[M+H]+304。
中间体39：5-(4-氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯
将EDC(2.90g，15.1mmol)添加到在DMF(20mL)中的(Z)-2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(1.00g，7.57mmol)、4-氟-3-羟基苯甲酸(1772mg，11.35mmol)和NaHCO3(1.91g，22.7mmol)中，并将所得混合物在100℃搅拌2h。将反应混合物用EtOAc(750mL)稀释，并用EtOAc(3×250mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：PE中40-50％EtOAc)纯化以给出呈白色固体的标题化合物(1.200g，63％)；MS m/z(ESI)[M+H]+253。
中间体40：5-(4-氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸
将5-(4-氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯中间体39(470mg，1.86mmol)和2MLiOH(aq，9.32mL，18.6mmol)在EtOH(10mL)中的混合物在60℃搅拌1h。在减压下除去有机溶剂并用2MHCl将反应混合物调节至pH 5-6。将混合物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供标题化合物(0.400g，96％)；MS m/z(ESI)[M+H]+225。
中间体41：2-(4-氟-3-羟基苯基)噁唑-5-甲酸
将2-溴噁唑-5-甲酸甲酯(470mg，2.28mmol)、(4-氟-3-羟基苯基)硼酸(391mg，2.51mmol)、K3PO4水合物(1576mg，6.84mmol)和XPhosPdG3(97mg，0.11mmol)添加到小瓶中并将反应混合物用N2(g)冲洗。添加THF(10mL)和水(10mL)，并将反应混合物再次用N2(g)冲洗。将反应混合物在预热加热块中于60℃加热过夜。将反应混合物达到室温。从2-溴噁唑-5-甲酸甲酯(50mg，0.24mmol)开始，如上所述制备另一批次。将合并的反应混合物用EtOAc和饱和NH4Cl(aq)稀释。将该水层用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩得到残余物。然后使用2M HCl将水层酸化至pH约1，并用EtOAc(×4)萃取，并且将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩得到第二残余物。将残余物合并并且通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：EtOAc中0-10％MeOH)纯化。将包含产物的级分合并、浓缩并且溶解于EtOAc中。将有机层用0.1MNaOH(aq)萃取。将水层用2MHCl酸化，并用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到标题化合物(370mg，73％)；MS m/z(ESI)[M+H]+224。
中间体42：3-(4-氟-3-羟基苯基)-3-氧代丙腈
将MeCN(0.62mL，1.18mmol)添加至NaH(在油中60％，0.094g，2.35mmol)在THF(1mL)中的搅拌悬浮液中，并将所得混合物在室温搅拌10min。添加4-氟-3-羟基苯甲酸甲酯(0.100g，0.59mmol)，并将所得混合物加热至50℃ 70h。添加H2O，将混合物用3.8M HCl酸化并用EtOAc萃取。浓缩有机层，并且将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：庚烷中的0-100％EtOAc)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.075g，71％)；MS(ESI)m/z[M-H]-311。
中间体43：4-氰基-5-(4-氟-3-羟基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
将TEA(0.117mL，0.84mmol)添加到3-(4-氟-3-羟基苯基)-3-氧代丙腈中间体42(0.075g，0.42mmol)在EtOH(99.5％，1.5mL)中的搅拌悬浮液中，并将所得混合物在室温搅拌10min。添加(Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.063g，0.42mmol)并将反应混合物在室温搅拌18h。浓缩混合物，并且将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：庚烷中的0-50％EtOAc)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.056g，48％)；MS(ESI)m/z[M-H]-275。
中间体44：4-氰基-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
将MeCN(1.53mL，29.1mmol)添加至NaH(在油中60％，2.33g,58.2mmol)在THF(24mL)中的搅拌悬浮液中，并将所得混合物在室温搅拌15min。滴加在THF(6mL)中的2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸甲酯(3.00g，14.6mmol)，并将所得混合物加热至50℃ 20h。添加H2O(450mL)，并将混合物用庚烷洗涤，用3.8M HCl酸化并用EtOAc萃取。浓缩有机层，并将残余物悬浮于EtOH(99.5％，75mL)中。添加TEA(4.66mL，33.4mmol)，并将所得混合物在室温搅拌10min。添加(Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(2.53g，16.7mmol)并将混合物在室温搅拌18h。浓缩混合物，并且将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：庚烷中的8-13％EtOAc)纯化。将不纯的产物与来自如上所述从2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸甲酯(1.32g，6.14mmol)开始制备的另一批次的粗产物合并，并且将合并的粗产物从DCM中重新固化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.900g，12％)；MS(ESI)m/z[M-H]-311；1HNMR(500MHz,CD3OD)δ7.37(ddd,1H),4.53(q,2H),1.47(t,3H)。
中间体45：N-甲基-1-苯基-1H-四唑-5-胺
将5-氯-1-苯基-1H-四唑(2g，11.07mmol)在甲胺(EtOH中33％，2mL)中的溶液在25℃搅拌1h。在减压下除去溶剂。将粗产物通过二氧化硅快速色谱法(梯度：PE中0-60％EtOAc)纯化以给出呈白色固体的标题化合物(1.2g，61％)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝176.0
中间体46：(5-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)噻吩-2-羰基)脯氨酸叔丁酯
在N2气氛下将DIPEA(771μL，4.41mmol)缓慢添加至在冷却至10℃的DMF(10mL)中的5-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸中间体23(424mg，1.47mmol)、叔丁基脯氨酸酯(252mg，1.47mmol)和HATU(1398mg，3.68mmol)中。将所得溶液在20℃搅拌14h。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并依次用饱和盐水(1x 100mL)、饱和NaHCO3(1x 100mL)和水(1x100mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(EtOAc:PE，1:3)纯化，以给出呈淡黄色固体的标题化合物(0.255g，39％)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝442.0
中间体47：(5-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)噻吩-2-羰基)脯氨酸
将HCl(在二噁烷中4M，60.8μL，2mmol)在1,4-二噁烷(0.5mL)中的溶液滴加到(5-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)噻吩-2-羰基)脯氨酸叔丁酯中间体46(120mg，0.27mmol)在冷却至10℃的1,4-二噁烷(0.5mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在20℃搅拌14h。将溶剂在减压下去除。将粗产物通过从EtOAc结晶而纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(0.105g，100％)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝386.0
中间体48：N,N-二甲基-1-(5-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
在20℃在N2气氛下将EDC(80mg，0.42mmol)和HOBt(56.1mg，0.42mmol)添加到在DMF(1mL)中的(5-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)噻吩-2-羰基)脯氨酸中间体47(80mg，0.21mmol)、二甲胺HCl(16.93mg，0.21mmol)和DIPEA(109μL，0.62mmol)中。将所得的溶液在20℃搅拌2h。将该反应混合物浓缩，用EtOAc(20mL)稀释，并且依序用水(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(MeOH:DCM，1:10)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.060g，70％)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝413
中间体49：(Z)-4-((((1-氨基-2-甲基亚丙基)氨基)氧基)羰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
在室温将TBTU(524mg，1.63mmol)添加到1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸(309mg，1.36mmol)和DIPEA(0.521mL，2.99mmol)在DCM(6mL)中的溶液中。将混合物搅拌约10min，之后添加(Z)-N'-羟基异丁酰亚胺(176mg，1.72mmol)在DCM(2mL)中的溶液/混合物。将反应混合物在室温搅拌3h，然后使用相分离器用8％NaHCO3(aq，3x 5mL)洗涤。浓缩有机层，并且将残余物通过二氧化硅快速色谱法(梯度：庚烷中的0-75％EtOAc)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(141mg，33％)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝312.4
中间体50：4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将乙酸钠(0.784mL，2.15mmol)在水(0.784mL)中的溶液添加到(Z)-4-((((1-氨基-2-甲基亚丙基)氨基)氧基)羰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯中间体49(610mg，1.96mmol)在EtOH中(6mL)中的混合物中并且将混合物在86℃搅拌5.5h。在减压下除去溶剂并且将残余物使用相分离器在DCM和水之间分配。将有机层在减压下浓缩，并将残余物通过制备型HPLC，制备方法J(梯度：40-80％)纯化，以给出标题化合物(339mg，59％)；MS m/z(ESI)[M-tBu]+＝238.2
中间体51：3-异丙基-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑
在室温将TFA(3mL)添加到4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯中间体50(325mg，1.11mmol)在DCM(3mL)中的溶液中并将溶液在室温搅拌45min。在减压下除去溶剂并将残余物溶解在DCM中并用1MNaOH(aq)和水洗涤。将有机层浓缩，以给出呈浅棕色油状的粗标题化合物(204mg，95％)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝194.2
中间体52：3-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酸甲酯
在50℃将2,4,5-三氟-3-羟基苯甲腈(249mg，1.44mmol)、氯化羟铵(120mg，1.73mmol)和NaHCO3(193mg，2.30mmol)在MeOH(2.5mL)中的混合物搅拌23h。将反应混合物浓缩并将残余物悬浮于吡啶中并冷却至0℃。添加2-氯-2-氧代乙酸甲酯(0.199mL，2.16mmol)，并将混合物在室温搅拌20min，然后在50℃搅拌1.5h。使反应混合物冷却至室温并倒在冰和4MHCl(aq，7mL)的混合物上。将所得混合物用EtOAc萃取，并且将有机层用水和盐水洗涤，通过分相器并浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法J，(梯度：20-65％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(153mg，39％)；MS m/z(ESI)[M-H]-273.0。
中间体53：5-(3,4-二氟-5-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯
在室温将草酰二氯(4.09mL，47.7mmol)和催化量的DMF(0.154mL，1.99mmol)添加到3,4-二氟-5-羟基苯甲酸(3.46g，19.9mmol)在DCM(50mL)中的搅拌悬浮液中，并将所得混合物在室温搅拌20h。将反应混合物浓缩并从甲苯中进行共蒸发两次。在室温将残余物溶解在THF(20mL)中并滴加到(Z)-2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(2.63g，19.9mmol)在吡啶(40mL，494mmol)中的搅拌溶液中。将所得混合物加热至70℃ 5天，冷却至室温并倒在3.8MHCl(150mL)和冰的搅拌混合物(400mL)上。将混合物在室温搅拌1h。滤出固体并用H2O洗涤，得到呈棕色固体的粗产物。将粗产物溶解于DCM(约50mL)中并加载到二氧化硅塞(14g)上。将产物用DCM(40mL)和庚烷/EtOAc(1:1，100mL)洗脱。将不纯的产物与来自如上所述从3,4-二氟-5-羟基苯甲酸(1.00g，5.74mmol)开始制备的另一批次的粗产物合并，并且将合并的粗产物从DCM中重新固化，以给出呈灰白色固体的标题化合物(1.75g，25％)；MS(ESI)m/z[M-H]-269。
中间体54：2,4,5-三氟-3-甲氧基苯并硫代酰胺
将劳森试剂(1.774g，4.39mmol)添加到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰胺(1.5g，7.31mmol)在THF(30mL)中的溶液中并将反应混合物在50℃加热50min。浓缩反应混合物，并且将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(庚烷中的0-20％EtOAc)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(1.225g，76％)；MS m/z(ESI)[M-H]-220.1。
中间体55：2-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯
将2,4,5-三氟-3-甲氧基苯硫代酰胺中间体54(1.095g，4.95mmol)和2-氯-3-氧代丙酸乙酯(0.820g，5.45mmol)在甲苯(25mL)中的溶液在105–110℃加热4h。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过二氧化硅直相快速色谱法(庚烷中的0–30％EtOAc)纯化，以给出橙色固体，将其通过用庚烷研磨进一步纯化，以给出呈浅橙色固体的标题化合物(282mg，18％)；MS m/z(ESI)[M+H]+318.1。
中间体56：((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)(2-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)噻唑-5-基)甲酮
在N2(g)气氛下在室温将Me3Al(在甲苯中2M)(0.989ml，1.98mmol)滴加到(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(0.140mL，1.11mmol)在无水甲苯(1.1mL)中的溶液中。在N2(g)气氛下将反应混合物在室温搅拌1h，然后在室温滴加到2-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯中间体55(251mg，0.79mmol)在甲苯(1.6mL)中的搅拌浆液中。将所得溶液在60℃加热9h，然后冷却至0℃。滴加酒石酸(30％，aq，10mL)，然后用EtOAc(×2)萃取混合物。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。添加DCM到残余物中并且将所得混合物过滤。将滤液浓缩，以给出标题化合物(288mg，94％)；MS m/z(ESI)[M+H]+387.2。
实例1：(R)-(5-(4-氟-3-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮
在25℃并且在N2(g)气氛下将DIPEA(0.440mL，2.52mmol)滴加到在DMF(4mL)中的5-(4-氟-3-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸甲酯中间体20(100mg，0.42mmol)和(R)-3-苯基吡咯烷HCl(463mg，2.52mmol)中，并将反应混合物在80℃搅拌16h。将反应用水(100mL)淬灭，用EtOAc(3×100mL)萃取，并且将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法E，(梯度：42-52％)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(61mg，41％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C19H17FN3O3的计算值：354.1248，发现值：354.1254；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.97–2.18(1H,m),2.22–2.45(与溶剂重叠,m),3.41–3.72(与溶剂重叠,m),3.72–4.15(2H,m),4.17–4.56(1H,m),7.13–7.56(7H,m),7.59–7.72(1H,m),10.64(1H,s)。
实例2：(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮
在N2(g)气氛下将COMU(1.08g，2.51mmol)添加到在DMF(2.5mL)中的5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸中间体2(436mg，1.68mmol)、DIPEA(2.93mL，16.8mmol)和3-苯氧基氮杂环丁烷(250mg，1.68mmol)中。将所得混合物在25℃搅拌3h。添加盐水(75mL)且将混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过反相快速色谱法在C18柱上(梯度：水中的40-60％MeCN)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(0.089g，14％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C18H13F3N3O4的计算值：392.0852，发现值：392.0840；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),7.68(ddd,1H),7.38–7.28(m,2H),7.05–6.96(m,1H),6.93–6.85(m,2H),5.15(ddd,1H),5.00(ddd,1H),4.62(ddd,1H),4.47(ddd,1H),4.08(ddd,1H)。
实例3：((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)噻吩-2-基)甲酮
在0℃将DCM中的BBr3(1M，1.06mL，1.06mmol)滴加到((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)噻吩-2-基)甲酮中间体24(136mg，0.35mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1.5h。用DCM稀释反应混合物，并且小心添加水。分离各层，并且将水层用1MKHSO4酸化并用EtOAc(×2)萃取。将合并的有机层通过相分离器并浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法J，(梯度：30-70％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(110mg，84％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C17H17F3NO3S:372.0876，发现值：372.0892；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.11(6H,d),2.66(与溶剂重叠,bs),3.33(1H,s),3.52–3.62(2H,m),4.16(2H,s),7.44(1H,ddd),7.48(1H,dd),7.59(1H,d),11.17(1H,s)。
实例4：(3-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮
将(2-甲氧基苯基)吡咯烷HCl(0.102g，0.48mmol)悬浮在EtOAc中并用10％Na2CO3洗涤。浓缩有机层，在N2(g)气氛下将甲苯(1mL)和在甲苯中的Me3Al(2M，0.599mL，1.20mmol)添加到残余物中，并将所得混合物在室温搅拌1h。将该混合物添加到5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯中间体1(0.138g，0.48mmol)在甲苯(1.5mL)中的搅拌浆液中，并将所得混合物加热至60℃ 22h。将混合物冷却至室温，添加酒石酸(30％，aq，5mL)并用EtOAc(5mL)萃取混合物。将有机层浓缩并将残余物通过反相HPLC，制备方法C，(梯度20–80％)纯化，得到呈无色浆状物的标题化合物(120mg，60％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C20H17F3N3O4的计算值：420.1166，发现值：420.1164；1HNMR(500MHz,CDCl3)2.15–2.28(1H,m),2.30-2.40(1H,m),3.64–3.94(6H,m),4.00–4.1(1H,m),4.21–4.31(1H,m),6.89(1H,ddd),6.94(1H,tdd),7.19(1H,dd),7.22–7.31(1H,m),7.37(1H,m)。
实例5：N-(1-环己基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-氟-3-羟基苯基)-N-甲基异噁唑-5-甲酰胺
将DCM中的BBr3(1M，10mL，10.00mmol)缓慢添加至N-(1-环己基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-甲基异噁唑-5-甲酰胺中间体30(90mg，0.23mmol)在无水DCM(2mL)中的搅拌溶液中冷却至0℃并且在N2(g)气氛下。将所得溶液在15℃搅拌2h。将另外的在DCM中的BBr3溶液(1M，20mL，20.00mmol)缓慢添加到上述溶液中，冷却至0℃，并在N2(g)气氛下。将所得溶液在15℃搅拌2h。将反应混合物倒入2MNaOH(aq，50mL)中，并且用EtOAc(3×75mL)萃取。将有机层合并、经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(EtOAc:PE，1:2)纯化，并且然后通过制备型HPLC，制备方法N，(梯度：45-55％)进一步纯化，得到呈白色固体的标题化合物(0.014g，16％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C20H22FN4O3的计算值：385.1670，发现值：385.1674；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.06–1.92(10H,m),3.31(3H,s),3.92–4.1(1H,m),6.30(1H,d),6.69(1H,s),7.12–7.36(3H,m),7.51(1H,d),10.38(1H,s)。
实例6：(3-(4-氟-3-羟基苯基)异噁唑-5-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮
将DCM中的BBr3(1M，5mL，5mmol)缓慢添加到(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)异噁唑-5-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮中间体31(110mg，0.30mmol)在无水DCM(4mL)中的搅拌溶液中经5min冷却至0℃并且在N2(g)气氛下。将所得溶液在N2(g)气氛下于15℃搅拌3h。将反应混合物倒入饱和NaHCO3(aq，20mL)中，冷却至0℃，用EtOAc(4×50mL)萃取。将有机层合并、经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC，制备方法N，(梯度：46-56％)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(0.050g，47％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C20H18FN2O3的计算值：353.1296，发现值：353.1304；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.94–2.2(m,1H),2.24–2.42(1H,m),3.41–4.29(5H,m),7.2–7.47(7H,m),7.51–7.61(2H,m),10.27(1H,s)。
实例7：N-(1-环己基-1H-吡唑-5-基)-5-(4-氟-3-羟基苯基)-N-甲基异噁唑-3-甲酰胺
将(COCl)2(50.8mg，0.40mmol)缓慢添加到5-(4-氟-3-羟基苯基)异噁唑-3-甲酸中间体34(100mg，0.45mmol)和DMF(1μl，0.01mmol)在DCM(5mL)中的混合物中，冷却至5℃并在N2(g)气氛下。将所得溶液在28℃搅拌0.5h。在20℃添加1-环己基-N-甲基-1H-吡唑-5-胺中间体27(80mg，0.45mmol)和TEA(836μl，6mmol)。将所得溶液在28℃搅拌45h。添加水(20mL)并且将混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过反相HPLC，制备方法O，(梯度：28-61％)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(1.1mg，1％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C20H22FN4O3的计算值：385.1670，发现值：385.1680；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.14–1.48(6H,m),1.61–1.86(7H,m),3.30(与溶剂重叠,s),6.17(1H,d),7.00(1H,s),7.23–7.34(3H,m),7.37(1H,s)。
实例8：(R)-(3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-3-基)甲酮
在20℃将EDC(118mg，0.62mmol)、DMAP(7.54mg，0.06mmol)和HOBt(83mg，0.62mmol)添加到在DMF(2mL)中的5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-3-甲酸中间体37(80mg，0.31mmol)、(R)-3-(4-氯苯基)吡咯烷(56mg，0.31mmol)和DIPEA(162μl，0.93mmol)中。将所得溶液在N2(g)气氛下于60℃搅拌2h。将反应混合物浓缩，用EtOAc(25mL)稀释并用水(25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(MeOH:DCM，1:10)纯化，并且通过制备型HPLC，制备方法P，(梯度：60-85％)进一步纯化，得到呈白色固体的标题化合物(0.025g，19％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C20H15ClF3N2O3的计算值：423.0718，发现值：423.0718；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ2.01(m,1H),2.23–2.36(m,1H),3.45–4.25(m,5H),6.96–7.08(m,2H),7.27–7.39(m,4H)。
实例9：4-(3-(3-苯基吡咯烷-1-羰基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
在25℃将甲苯中的Me3Al(2M，0.5mL，1.00mmol)添加到3-苯基吡咯烷(73mg，0.49mmol)在甲苯(0.5mL)中的溶液中，搅拌40min。将所得溶液添加到5-(2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯中间体38(100mg，0.33mmol)在甲苯(0.5mL)中的悬浮液中并在N2(g)气氛下，并将混合物在60℃搅拌3h。将反应混合物用水(75mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。将水层用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC，制备方法Q，(梯度：50-62％)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(34mg，25％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C19H16F3N4O3的计算值：405.1168，发现值：405.1166；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.00–2.18(1H,m),2.22–2.38(1H,m),3.42–4.18(m,5H),7.20–7.40(5H,m),7.57(1H,d),7.83(1H,d),12.65(1H,s)。
实例10：4-(3-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
将DABAL-Me3(127mg，0.49mmol)分批加入在THF(1mL)中的1-(3-甲氧基苯基)哌嗪HCl(95mg，0.42mmol)中。将所得混合物在N2(g)气氛下于80℃搅拌2h。将5-(2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯中间体38(100mg，0.33mmol)在THF(1mL)中的溶液在N2(g)气氛下在50℃分批添加到混合物中。将所得溶液在80℃搅拌2h。将溶剂在减压下去除。将残余物用DMSO稀释并通过注射器过滤器过滤。收集滤液并通过制备型HPLC，制备方法Q(梯度33-63％)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(72mg，48％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C20H19F3N5O4的计算值：450.1384，发现值：450.1380；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.94–3.11(4H,m),3.62–3.71(2H,m),3.79(3H,s),3.81–3.89(2H,m),6.83–7.06(4H,m),7.58(1H,s),7.85(1H,s),12.60(1H,s)。
实例11：(R)-(5-(4-氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮
在N2(g)气氛下，将(R)-3-苯基吡咯烷HCl(295mg，1.61mmol)、5-(4-氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸中间体40(300mg，1.34mmol)、HOBt水合物(246mg，1.61mmol)和EDC(385mg，2.01mmol)悬浮在DMF(8mL)中。将所得混合物在室温搅拌2h，然后通过反相快速色谱法在C18柱上(梯度：水(0.1％NH4HCO3)中的40-50％MeCN)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(0.188g，40％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C19H17FN3O3的计算值：354.1248，发现值：354.1256；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ2.10–2.24(1H,m),2.36–2.48(1H,m),3.49–3.78(2H,m),3.79–4.39(3H,m),7.23–7.32(2H,m),7.32–7.38(4H,m),7.64-7.70(1H,m),7.71-7.78(1H,m)。
实例12：N-(1-环己基-1H-吡唑-5-基)-2-(4-氟-3-羟基苯基)噁唑-5-甲酰胺
将2-(4-氟-3-羟基苯基)噁唑-5-甲酸中间体41(70mg，0.31mmol)、1-环己基-1H-吡唑-5-胺(52mg，0.31mmol)和HATU(131mg，0.35mmol)溶解在DMF(2.95mL)中。添加2,6-二甲基吡啶(183μl，1.57mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(3×10mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。将残余物通过反相HPLC，制备方法S，(梯度：20-25％)纯化，得到标题化合物(0.012g，10％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C19H20FN4O3的计算值：371.1514，发现值：371.1516；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.13–1.22(1H,m),1.27–1.38(2H,m),1.59–1.66(1H,m),1.73–1.88(6H,m),4–4.09(1H,m),6.18(1H,d),7.38(1H,dd),7.47(1H,d),7.62(1H,s),7.74(1H,dd),8.07(1H,s),10.40(2H,s)。
实例13：5-(4-氟-3-羟基苯基)-3-(3-苯基吡咯烷-1-羰基)异噁唑-4-甲腈
在N2(g)气氛下，将甲苯中的Me3Al(2M，0.185mL，0.37mmol)添加到3-苯基吡咯烷(0.054g，0.37mmol)在甲苯(0.3mL)中的搅拌溶液中并将所得混合物在室温搅拌1h。将混合物加入到4-氰基-5-(4-氟-3-羟基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯中间体43(0.034g，0.12mmol)中并且将所得混合物加热至60℃22h，然后冷却至室温。添加酒石酸(30％，aq，2mL)，并且将混合物用EtOAc(5mL)萃取。浓缩有机层，并且将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：庚烷中的0-100％EtOAc)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(22mg，47％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+；C21H17FN3O3的计算值：378.1248，发现值：378.1248；旋转异构体混合物,主要:次要比率1.2:1:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.08(p),2.26–2.39(m),3.42–3.56(m),3.56–3.7(m),3.75–3.9(m),4–4.13(m),4.27(dd),7.19–7.29(m),7.29–7.4(m),7.44–7.6(m),7.66(ddd),10.78(s).,光谱中的质子总数:16。
类似于实例13，使用合适的市售胺，由4-氰基-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯中间体44制备下面的实例14-29。将胺的HCl-和AcOH-盐溶解在MeOH中，通过5g ISOLUTE NH2离子交换柱并在使用前浓缩。粗产物按规定方法纯化。
实例14：3-(4-(3-(4-氟苯氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-4-甲腈
将粗产物通过制备型HPLC、制备方法C(梯度：20-80％)纯化，以给出呈灰白色固体的标题化合物(24mg，37％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+；C24H21F4N4O4的计算值：505.1494，发现值：505.1486；1HNMR(500MHz,CD3OD)δ2.04(p,2H),2.7–2.82(m,6H),3.81–3.92(m,4H),4.04(t,2H),6.86–6.93(m,2H),6.95–7.03(m,2H),7.31(ddd,1H)。
实例15：3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-4-甲腈
将粗产物通过制备型HPLC、制备方法C(梯度：20-80％)纯化，以给出呈灰白色固体的标题化合物(9mg，16％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+；C20H15F3N5O3的计算值：430.1122，发现值：430.1126；1HNMR(500MHz,CD3OD)δ3.68(dt,4H),3.93(q,4H),6.73(dd,1H),6.89(d,1H),7.35(ddd,1H),7.61(ddd,1H),8.09–8.17(m,1H)。
实例16：3-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-4-甲腈
将粗产物通过制备型HPLC、制备方法C(梯度：20-80％)纯化，以给出呈灰白色固体的标题化合物(25mg，43％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+；C22H18F3N4O4的计算值：459.1274，发现值：459.1258；1HNMR(500MHz,CD3OD)δ3.27(dt,4H),3.76(s,3H),3.89–3.99(m,4H),6.46(dd,1H),6.53(t,1H),6.59(dd,1H),7.15(t,1H),7.35(ddd,1H)。
实例17：5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-3-(4-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-羰基)异噁唑-4-甲腈
将粗产物通过制备型HPLC、制备方法C(梯度：20-80％)纯化，以给出呈灰白色固体的标题化合物(20mg，29％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+；C21H13F6N8O3的计算值：539.1008，发现值：539.1016；1HNMR(500MHz,CD3OD)δ3.85(dt,4H),4.01(dt,4H),7.36(ddd,1H),7.56(d,1H),8.11(d,1H)。
实例18：3-(5-氟异吲哚啉-2-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-4-甲腈
将粗产物通过制备型HPLC、制备方法C(梯度：20-80％)纯化，以给出呈灰白色固体的标题化合物(12mg，27％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+；C19H10F4N3O3的计算值：404.0652，发现值：404.0638；旋转异构体的混合物，主要:次要比率1:1：1HNMR(500MHz,CD3OD)δ5.00(d),5.26(d),7.04–7.14(m),7.17(d),7.31–7.45(m),光谱中的质子总数:8。
实例19：N-(叔丁基)-4-氰基-N-(吡啶-2-基甲基)-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-3-甲酰胺
将粗产物通过制备型HPLC、制备方法A(梯度：5-95％)纯化，以给出标题化合物(2mg，4％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+；C21H18F3N4O3的计算值：431.1326，发现值：431.1334；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.39(s,9H),4.85(s,2H),7.29(m,2H),7.38(d,1H),7.78(td,1H),8.54(d,1H),11.88(s,1H)。
实例20：3-(3-环丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-4-甲腈
将粗产物通过制备型HPLC、制备方法U纯化，以给出标题化合物(12mg，23％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+；C21H17F3N5O3的计算值：444.1278，发现值：444.1276；旋转异构体的混合物：主要:次要比率2:1：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.64–0.68(m),0.7–0.73(m),0.73–0.77(m),0.81–0.85(m),1.66(tt),1.79(tt),2.79(q),3.91(t),3.98(t),4.68(s),4.72(s),7.48–7.56(m),11.86(s),光谱中的质子总数:13。
实例21：(S)-3-(3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-4-甲腈
将粗产物通过制备型HPLC、制备方法C(梯度：20-80％)纯化，以给出呈灰白色固体的标题化合物(18mg，36％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+；C21H14ClF3N3O3的计算值：448.0670，发现值：448.0682；旋转异构体的混合物：主要:次要比率1:1：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.06(p),2.26–2.39(m),3.42–3.55(m),3.56–3.68(m),3.75–3.88(m),3.99–4.12(m),4.26(dd),7.33–7.44(m),7.45–7.56(m),11.81(s).光谱中的质子总数:13。
实例22：3-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-4-甲腈
将粗产物通过制备型HPLC、制备方法C(梯度：20-80％)纯化，以给出呈灰白色固体的标题化合物(5mg，9％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+；C17H15F3N3O4的计算值：382.1008，发现值：382.1008；1HNMR(500MHz,CD3OD)δ1.16(d,3H),1.25(d,3H),2.61–2.71(m,1H),2.98(dd,1H),3.6–3.75(m,2H),4.13(dt,1H),4.50(dt,1H),7.34(ddd,1H)。
实例23：3-(4-(苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-1-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-4-甲腈
将粗产物通过制备型HPLC、制备方法C(梯度：20-80％)纯化，以给出呈灰白色固体的标题化合物(23mg，38％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+；C22H15F3N5O4的计算值：470.1070，发现值：470.1048；1HNMR(500MHz,CD3OD)δ3.84(dt,4H),4.00(q,4H),7.08(td,1H),7.19(td,1H),7.29–7.4(m,3H)。
实例24：3-(4-(4-(4-氟苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-4-甲腈
将粗产物通过制备型HPLC、制备方法C(梯度：20-80％)纯化，以给出呈灰白色固体的标题化合物(5mg，7％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+；C25H18F4N5O4的计算值：528.1290，发现值：528.1276；1HNMR(500MHz,CD3OD)δ1.9–2.16(m,4H),3.10(td,1H),3.38–3.49(m,1H),4.3–4.46(m,2H),4.80–4.87(m,1H,被溶剂遮蔽OH),6.97(s,1H),7.04–7.14(m,2H),7.29–7.38(m,1H),7.46–7.53(m,2H)。
实例25：3-(4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-4-甲腈
将粗产物通过制备型HPLC、制备方法C(梯度：20-80％)纯化，以给出呈灰白色固体的标题化合物(32mg，53％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+；C22H18F3N4O5的计算值：475.1224，发现值：475.1216；1HNMR(500MHz,CD3OD)δ1.82–1.94(m,2H),2.06–2.16(m,2H),3.73(ddd,1H),3.77–3.87(m,4H),3.96(ddd,1H),4.02(ddd,1H),5.19–5.27(m,1H),6.76(d,1H),7.29–7.39(m,2H),7.77(d,1H)。
实例26：3-(4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-4-甲腈
将粗产物通过制备型HPLC、制备方法C(梯度：20-80％)纯化，以给出呈灰白色固体的标题化合物(9mg，16％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+；C17H12F6N3O4的计算值：436.0726，发现值：436.0732；1HNMR(500MHz,CD3OD)δ1.79–1.93(m,4H),3.24(td,1H),3.56(td,1H),4.15–4.25(m,1H),4.59–4.7(m,1H),7.32(ddd,1H)。
实例27：3-(3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-4-甲腈
将粗产物通过制备型HPLC、制备方法C(梯度：20-80％)纯化，以给出呈灰白色固体的标题化合物(10mg，23％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+；C17H12F4N3O3的计算值：382.0810，发现值：382.0816；1HNMR(500MHz,CD3OD)δ0.49–0.58(m,2H),0.63–0.73(m,2H),1.44(dddd,1H),4.14–4.28(m,2H),4.5–4.66(m,2H),7.33(ddd,1H)。
实例28：5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-3-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)异噁唑-4-甲腈
将粗产物通过制备型HPLC、制备方法U纯化，以给出呈灰白色固体的标题化合物(10mg，24％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+；C15H8F6N3O3的计算值：392.0464，发现值：392.0450；1HNMR(500MHz,CD3OD)δ1H NMRδ3.65(m,1H),4.21–4.26(m,1H),4.41–4.48(m,1H),4.59–4.66(m,1H),4.77–4.83(m,1H),7.15(ddd,1H)。
实例29：3-(7-氰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-4-甲腈
将粗产物通过制备型HPLC、制备方法C(梯度：20-80％)纯化，以给出呈灰白色固体的标题化合物(17mg，34％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+；C21H12F3N4O3的计算值：425.0856，发现值：425.0828；旋转异构体的混合物，主要:次要比率1.5:1：1HNMR(500MHz,CD3OD)δ3.10(t),4.04(td),4.97(s),5.04(s),7.35(dddd),7.40(dd),7.53(s),7.56(dd),7.66(s),光谱中的质子总数:10。
实例30：2-(5-(2-溴-3,4,6-三氟-5-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲腈
将2-(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲腈实例66(0.006g，0.01mmol)和NBS(5mg，0.03mmol)在AcOH(0.5mL)中的混合物在80℃搅拌1h。将混合物浓缩，并且将残余物粗产物通过制备型HPLC、制备方法C(梯度：20-80％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(3mg，42％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C19H11BrF3N4O3的计算值：478.9960，发现值：478.9970；旋转异构体的混合物，主要:次要比率2:1：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.09(q),3.87(t),4.01(t),4.85(s),4.93(s),7.40(t),7.46(t),7.50(d),7.67(d),7.75(dd),12.08(s),光谱中的质子总数:10。
实例31：2-(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲腈
将5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸中间体2(38mg，0.15mmol)、HATU(111mg，0.29mmol)和DMF(0.5mL)在小瓶中混合。添加溶解在DMF(0.5mL)中的1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲腈HCl(28mg，0.15mmol)，然后添加DIPEA(153μL，0.88mmol)。将所得黄色溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物用DMSO稀释，并通过制备型HPLC、制备方法A(梯度：5-95％)纯化，以给出标题化合物(15mg，26％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C19H12F3N4O3的计算值：401.0856，发现值：401.0834；旋转异构体的混合物，主要:次要比率：1:0.6：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ2.97(2H,dt),3.79(1.2H,t),3.92(0.8H,t),4.84(0.8H,s),4.94(1.2H,s),7.52(0.6H,d),7.31(0.4H,d)7.62–7.75(3H,m),11.71(1H,s)。光谱中的质子总数：11。
实例32：(2,2,6,6-四甲基吗啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮
将5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸中间体2(40mg,0.15mmol)、HATU(70mg，0.18mmol)和DMF(1mL)在小瓶中混合。添加DIPEA(0.081ml，0.46mmol)，然后添加2,2,6,6-四甲基吗啉(33mg，0.23mmol)。将所得黄色溶液在室温搅拌2h。将反应混合物用DMSO稀释，并通过制备型HPLC、制备方法B(梯度：5-95％)纯化，以给出标题化合物(17mg，29％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C17H19F3N3O4的计算值：386.1322，发现值：386.1324；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.09(6H,s),1.17(6H,s),3.32(2H,s),3.49(2H,s),6.99–7.12(1H,m)。
实例33：(R)-(3-苯基吡咯烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)噻吩-2-基)甲酮
在0℃将DCM中的BBr3(1M，122μL，0.12mmol)滴加到(R)-(3-苯基吡咯烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)噻吩-2-基)甲酮中间体3(17mg，0.04mmol)在DCM(0.8mL)中的溶液中。将反应在室温搅拌2.5h。用DCM稀释黄色反应混合物，并且小心添加水。分离有机相。将1MKHSO4添加到水相中，并将其用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层使用相分离器干燥并浓缩得到白色固体。将残余物通过制备型HPLC、制备方法C(梯度：25-65％)纯化，以给出标题化合物(12mg，73％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C21H17F3NO2S:404.0926，发现值：404.0924；旋转异构体的混合物：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.95–2.21(1H,m),2.23–2.44(1H,m),3.42–3.64(2H,m,与水峰重叠),3.77(1H,t),3.84–4.08(1H,m),4.23(1H,t),7.21–7.3(1H,m),7.3–7.49(5H,m),7.54–7.73(2H,m),11.17(1H,bs),光谱中的质子总数:16。
一般制备A
将适当的胺(0.08mmol，2当量)添加到在DMF中的5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸中间体2(0.08-0.2M，0.04mmol，1当量)和在DMF中的HATU(0.15-0.4M，0.08mmol，2当量)的溶液中。添加DIPEA(0.23mmol，6当量)并将反应在室温振荡20h。在减压下除去溶剂并将粗产物溶解在DMSO(0.3mL)中，过滤并使用以下方法之一通过制备型HPLC纯化；制备方法F、G、H或I(梯度2-94％)。
表1：
实例34-76按照一般制备A中的描述使用下表中描述的合适的胺进行制备。如果没有另外说明，则胺是可商购的。
一般制备B
将DMF中的5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸中间体2(0.4M，0.06mmol，1当量)，然后是DIPEA(0.35mmol，6当量)和DMF中的HATU(0.47M，0.12mmol，2当量)添加到含有适当胺(0.12mmol，2当量)的小瓶中。将该反应混合物在室温振荡过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在DMSO(0.3mL)中，并使用以下方法之一通过制备型HPLC纯化；制备方法F、G、H或I(梯度2-94％)。
表2
实例77-84如一般制备B中所述，使用适当的胺作为游离碱或作为相应的HCl盐合成和纯化。如果没有另外说明，则胺是可商购的。
实例85：3-(1-(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-羰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈
将5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸中间体2(93mg,0.36mmol)、HATU(272mg，0.72mmol)和DMF(3mL)在小瓶中混合。添加3-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈HCl(80mg，0.41mmol)，然后添加DIPEA(375μL，2.15mmol)。将所得溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物过滤并通过制备型HPLC、制备方法D(梯度20-60％)纯化。合并纯级分并蒸发MeCN。将剩余的水相用EtOAc(×2)萃取。将合并的有机层浓缩，以给出黄色油状物，将其通过制备型HPLC，制备方法D(梯度30-80％)纯化。将相关级分合并并蒸发。将残余物溶解在MeCN中并通过制备型HPLC、制备方法J(梯度15-55％)纯化。将纯级分合并并通过冷冻干燥过夜蒸发。将残余物溶解在EtOAc中，用1MKHSO4洗涤。将水相用EtOAc(×2)萃取。将有机层合并并蒸发。将残余物溶解于MeCN/水中并冷冻干燥过夜以给出呈白色固体状的标题化合物(8.4mg，6％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C19H12F3N4O3的计算值：401.0856，发现值：401.0846；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)7.97–8.02(1H,m),7.73–7.82(2H,m),7.58(1H,t),7.38(1H,s),4.94(1H,t),4.49–4.62(2H,m),4.03–4.21(2H,m)。
实例86：2-(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲腈
将5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸中间体2(80mg,0.31mmol)、HATU(234mg，0.62mmol)和DMF(1mL)在小瓶中混合。添加1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲腈(54mg，0.34mmol)，然后添加DIPEA(322μL，1.85mmol)。将所得黄色溶液在室温搅拌4h。将反应混合物过滤并通过制备型HPLC、制备方法D(梯度15-55％)纯化。合并纯级分并蒸发MeCN。将剩余的水相用EtOAc(×2)萃取。浓缩合并的有机层以给出米色油状物。将该油状物溶于MeCN中并添加水。将化合物冷冻干燥过夜以给出固体。添加水以给出浆液，将其超声处理5min。将浆液冷冻干燥过夜，以给出呈米色固体的标题化合物(76mg，62％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C19H12F3N4O3的计算值：401.0856，发现值：401.0838；旋转异构体的混合物：主要:次要比率：1:0.6；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.01(2H,dt),3.79(1.2H,t),3.93(0.8H,t),4.79(0.8H,s),4.90(1.2H,s),7.4–7.49(1H,m),7.5–7.64(1H,m),7.64–7.71(1H,m),7.84(1H,s),11.81(1H,bs)。光谱中的质子总数：11。
实例87：((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮
将(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(0.520g，4.51mmol)悬浮在干甲苯(12mL)并且在N2(g)气氛下添加甲苯中的Me3Al(2M，4.34mL，8.68mmol)，并将所得混合物在室温搅拌1h。将上述混合物添加到5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯中间体1(1g，3.47mmol)在甲苯(12mL)中的搅拌浆液中。将所得溶液加热至60℃持续20h。将混合物冷却至室温，添加酒石酸(30％，aq，100mL)并用EtOAc萃取混合物。将有机层浓缩并将残余物通过制备型HPLC、制备方法D(梯度：20-80％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(1.01g，81％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C15H15F3N3O4的计算值：358.1008，发现值：358.0978；1HNMR(500MHz,CD3OD)δ1.14(3H,d),1.25(3H,d),2.65(1H,dd),2.96(1H,dd),3.57–3.79(2H,m),3.98(1H,dt),4.52(1H,dt),7.43–7.67(1H,m)。
实例88：((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮
类似于实例87从(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉和5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯中间体1制备标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC、制备方法D(梯度20-80％)纯化，以给出标题化合物(59mg，48％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C15H15F3N3O4的计算值：358.1008，发现值：358.1008；1HNMR(500MHz,CD3OD)δ1.20(3H,d),1.26(3H,d),3.43(1H,dd),3.52(1H,dd),3.76(1H,dd),3.88(1H,dd),4.02–4.1(1H,m),4.1–4.18(1H,m),7.46–7.64(1H,m)。
实例89：((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-3-基)甲酮
类似于实例33从((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)异噁唑-3-基)甲酮中间体18但使用在DCM(1M)中的6当量BBr3来制备标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC、制备方法D(梯度15-55％)纯化，以给出标题化合物(74mg，57％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C16H16F3N2O4的计算值：357.1056，发现值：357.1066；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.05(3H,d),1.16(3H,d),2.55(1H,dd,与水峰重叠),2.88(1H,dd),3.52–3.62(2H,m),3.90(1H,dt),4.38(1H,td),7.14(1H,d),7.48–7.57(1H,m),11.47(1H,s)。
以下化合物，实例90-111，也通过类似于上文所述的方法制备。
实例90：(5-(4-氟-3-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(5-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬-8-基)甲酮
将5-(4-氟-3-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸甲酯中间体20(100mg，0.42mmol)和5-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷(160mg，1.26mmol)在DMF(5mL)中的溶液在80℃搅拌4h。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法E，(梯度：38-50％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(42mg，30％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C16H17FN3O4的计算值：334.1198，发现值：334.1176；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.54-1.85(2H,m)1.87-2.12(4H,m)3.58-3.67(3H,m)3.71(1H,s)3.91
-4.02(2H,m)7.35-7.47(1H,m)7.47-7.56(1H,m)7.61-7.70(1H,m)10.49-10.75(1H,m)。
实例91：5-(4-氟-3-羟基苯基)-N-甲基-N-(1-苯基-1H-四唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺
在25℃在N2(g)气氛下将Me3Al(庚烷中1M，2.52mL，2.52mmol)滴加到5-(4-氟-3-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸甲酯中间体20(200mg，0.84mmol)和N-甲基-1-苯基-1H-四唑-5-胺中间体45(441mg，2.52mmol)在DCM(2mL)和THF(10mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃搅拌3天。将反应混合物倒入0.1M HCl(100mL)中，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将固体通过制备型HPLC、制备方法V(梯度：50-65％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(112mg，35％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C17H13FN7O3的计算值：382.1058，发现值：382.1036；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.35(3H,s)7.32-7.45(2H,m)7.47-7.64(6H,m)10.65(1H,s)。
实例92：5-(4-氟-3-羟基苯基)-N-甲基-N-(1-苯基-1H-四唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺
将Me3Al(己烷中2M，3425μl，6.85mmol)添加到5-(4-氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯中间体39(288mg，1.14mmol)和N-甲基-1-苯基-1H-四唑-5-胺中间体45(200mg，1.14mmol)在THF(20mL)中的混合物中。将所得混合物在60℃搅拌16h。将反应混合物倒入2MHCl(10mL)中，并且用EtOAc(3×25mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗橙色油状物通过二氧化硅快速色谱法(梯度：PE中40-50％EtOAc)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.225g，51％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C17H13FN7O3的计算值：382.1058，发现值：382.1058；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ3.45(3H,s),7.22-7.30(1H,m),7.44–7.57(2H,m),7.62(5H,s)。
实例93：(S)-(3-苯氧基吡咯烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮
将(S)-3-苯氧基吡咯烷(250mg，1.53mmol)添加到DIPEA(990mg，7.66mmol)、HATU(1165mg，3.06mmol)和5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸中间体2(598mg，2.30mmol)在DMF(5mL)中的混合物中。将反应混合物在25℃剧烈搅拌3h。将反应混合物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将固体通过制备型HPLC，制备方法Z(梯度：50-65％)纯化，以给出呈灰白色固体的标题化合物(0.040g，6％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C19H15F3N3O4的计算值：406.1008，发现值：406.1008；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.09-2.37(2H,m)3.52-4.17(4H,m)5.05-5.22(1H,m)6.88-7.04(3H,m)7.23-7.37(2H,m)7.52-7.72(1H,m)。
实例94：(3-(苄基氧基)哌啶-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮
将3-(苄基氧基)哌啶(1g,5.23mmol)添加到DIPEA(3.38g,26.14mmol)、HATU(3.98g,10.46mmol)和5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸中间体2(2.040g,7.84mmol)在DMF(20mL)中的混合物中。将反应混合物在25℃剧烈搅拌3h。将反应混合物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将固体通过制备型HPLC，制备方法X(梯度：28-38％)纯化，以给出呈灰白色固体的标题化合物(33.5mg，1％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C21H19F3N3O4的计算值：434.1322，发现值：434.1314；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.37-1.56(1H,m)1.66-1.98(2H,m)3.37-3.65(4H,m)3.73-3.84(2H,m)4.41(1H,s)4.49-4.67(1H,m)6.76-7.92(5H,m)。
实例95：(R)-(3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮
在N2(g)气氛下将COMU(884mg，2.06mmol)添加到(R)-3-(4-氯苯基)吡咯烷(250mg，1.38mmol)、5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸中间体2(358mg，1.38mmol)和DIPEA(2.40mL，13.76mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃搅拌2h。将反应混合物用饱和盐水(50mL)淬灭，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将黄色油状物通过快速色谱法在C18柱(梯度：水中40-60％MeCN)上纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.076g，13％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C19H14ClF3N3O3的计算值：424.0670，发现值：424.0668；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.96-2.15(1H,m)2.25-2.39(1H,m)3.40-3.99(4H,m)4.02-4.22(1H,m)7.30-7.46(4H,m)7.59-7.78(1H,m)11.68(1H,s)。
实例96：(3-苯基吡咯烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮
在25℃在N2(g)气氛下将Me3Al(甲苯中2M，3460μL，6.92mmol)添加到5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸中间体2(300mg，1.15mmol)和3-苯基吡咯烷(340mg，2.31mmol)在THF(3mL)中的混合物中。将所得溶液在60℃搅拌3h。将反应混合物用2MHCl酸化然后浓缩。将残余物用EtOAc稀释并且依次用水和饱和NaHCO3洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法E，(梯度：55-70％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.030g，6％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C19H15F3N3O3的计算值：390.1060，发现值：390.1070；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.04-2.13(1H,m)2.29-2.36(1H,m)3.46-3.51(1H,m)3.55-3.65(1H,m)3.73-3.86(1H,m)3.90-3.99(1H,m)4.06-4.20(1H,m)7.21-7.29(1H,m)7.30-7.41(4H,m)7.58-7.71(1H,m)11.61-11.77(1H,m)。
实例97：(3-(苄基氧基)吡咯烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮
在25℃在N2(g)气氛下将Me3Al(甲苯中2M，4613μL，9.23mmol)添加到在DMF(5mL)中的5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸中间体2(400mg，1.54mmol)和3-(苄基氧基)吡咯烷(273mg，1.54mmol)中。将所得溶液在25℃搅拌2h。将反应混合物用2M HCl酸化然后浓缩。将残余物用EtOAc稀释并依次用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以给出粗产物，将其通过制备型HPLC，制备方法V(梯度：50-62％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.048g，7％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C20H17F3N3O4的计算值：420.1166，发现值：420.1168；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.99-2.22(2H,m)3.53-3.88(4H,m)4.23-4.36(1H,m)4.45-4.65(2H,m)7.26-7.45(5H,m)7.49-7.73(1H,m)11.43(1H,s)。
实例98：(R)-(3-苯氧基吡咯烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮
在0℃在N2(g)气氛下，将(R)-3-苯氧基吡咯烷(300mg，1.84mmol)添加到5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸中间体2(1.195g，4.60mmol)、HATU(1.398g，3.68mmol)和DIPEA(963μl，5.51mmol)在DMF(10mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃搅拌3h。将反应混合物浓缩、用DCM(50mL)稀释、并依次用水(3×50mL)和饱和盐水(3×50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(DCM:MeOH，20:1)纯化，然后通过制备型HPLC，制备方法N(梯度：50-65％)纯化，以给出粗化合物。将粗品用DCM(100mL)稀释，并且依次用饱和NaHCO3(3×100mL)和水(3×100mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。由于残余物仍含有杂质，将其再次用DCM稀释并如上所述用饱和NaHCO3和水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以给出呈白色固体的标题化合物(0.031g，34％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C19H15F3N3O4的计算值：406.1008，发现值：406.1040；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.12-2.32(2H,m)3.59-3.71(1H,m)3.72-4.10(3H,m)5.15(1H,brs)6.90-7.06(3H,m)7.24-7.39(2H,m)7.57-7.77(1H,m)11.52(1H,br s)。
实例99：N-(1-环己基-1H-吡唑-5-基)-5-(4-氟-3-羟基苯基)异噁唑-3-甲酰胺
将1-环己基-1H-吡唑-5-胺(120mg，0.73mmol)添加到HATU(387mg，1.02mmol)、DIPEA(634μL，3.63mmol)和5-(4-氟-3-羟基苯基)异噁唑-3-甲酸中间体34(211mg，0.94mmol)在DMF(5mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃搅拌3h。添加水并将水层用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(aq，×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并蒸发至干。将残余物通过制备型TLC(PE:EtOAc，1:1)随后快速色谱法在C18柱上(梯度：水中的0-100％MeCN)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.072g，26％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C19H20FN4O3的计算值：371.1514，发现值：371.1514；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.09-1.42(3H,m)1.64(1H,br d)1.69-1.93(6H,m)4.01-4.18(1H,m)6.21(1H,d)7.32-7.40(1H,m)7.41-7.48(3H,m)7.51(1H,dd)10.43(1H,br s)10.74(1H,br s)。
实例100：N-((1-环己基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-氟-3-羟基苯基)噁唑-5-甲酰胺
将2,6-二甲基吡啶(130μL，1.12mmol)添加到2-(4-氟-3-羟基苯基)噁唑-5-甲酸中间体41(50mg，0.22mmol)、(1-环己基-1H-吡唑-5-基)甲胺(40.2mg，0.22mmol)和HATU(94mg，0.25mmol)在DMF(2.11mL)中的混合物中。将反应在室温放置过夜。将反应用EtOAc(20mL)稀释，用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(3×10mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC、制备方法SFC-A(梯度：5-90％)纯化，以给出标题化合物(10.90mg，12％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C20H22FN4O3的计算值：385.1670，发现值：385.1660；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.18(t,1H),7.89(s,1H),7.69(dd,1H),7.56(ddd,1H),7.32–7.37(m,2H),6.17(d,1H),4.56(d,2H),4.2–4.26(m,1H),4.09(s,1H),1.74–1.83(m,6H),1.64(d,1H),1.35(qt,2H),1.17(qt,1H)。
实例101：(R)-(5-(4-氟-3-羟基苯基)异噁唑-3-基)(3-苯基吡咯烷-1-基)甲酮
将(R)-3-苯基吡咯烷(100mg，0.68mmol)添加到COMU(291mg，0.68mmol)、DIPEA(263mg，2.04mmol)和5-(4-氟-3-羟基苯基)异噁唑-3-甲酸中间体34(182mg，0.82mmol)在DMF(5mL)中的混合物中。将反应混合物在25℃剧烈搅拌3h。在减压下除去溶剂，并且将粗产物通过快速色谱法在C18柱上(梯度：水中的0-60％MeCN)纯化，然后通过制备型HPLC，制备方法Y(梯度：32-62％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.037g，15％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C20H18FN2O3的计算值：353.1296，发现值：353.1304；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.96-2.18(1H,m)2.22-2.43(1H,m)3.42-3.68(2H,m)3.71-3.88(1H,m)3.93-4.10(1H,m)4.23(1H,dd)6.90-7.82(9H,m)。
实例102：(3H-螺[异苯并呋喃-1,3'-吡咯烷]-1'-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮
在0℃在N2(g)气氛下将DIC(89μL，0.57mmol)添加到3H-螺[异苯并呋喃-1,3'-吡咯烷](50mg，0.29mmol)、5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸中间体2(74.2mg，0.29mmol)在DMF(1mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物用饱和NaHCO3(25mL)稀释并用EtOAc(3×25mL)淬灭。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱法在C18柱(梯度：水中60-70％MeCN)上纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(9mg，7％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C20H15F3N3O4的计算值：418.1008，发现值：418.1014；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.13-2.26(1H,m)2.37-2.48(1H,m)3.66-4.01(3H,m)4.06(1H,t)4.97-5.18(2H,m)7.27-7.42(3H,m)7.44-7.62(2H,m)。
实例103：(S)-(3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮
将(S)-3-(4-氯苯基)吡咯烷(200mg,1.10mmol)添加到DIPEA(427mg,3.30mmol)、HATU(837mg,2.20mmol)和5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸中间体2(430mg,1.65mmol)在DMF(10mL)中的混合物中。将反应混合物在室温剧烈搅拌3h，然后用饱和盐水(50mL淬灭)，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将黄色油状物通过制备型HPLC，制备方法Y，(梯度：28-38％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.039g，8％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C19H14ClF3N3O3的计算值：424.0670，发现值：424.0676；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.96-2.17(1H,m)2.25-2.42(1H,m)3.41-3.99(4H,m)4.12(1H,ddd)7.29-7.51(4H,m)7.53-7.82(1H,m)11.73(1H,br s)。
实例104：(R)-(3-苯基吡咯烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-3-基)甲酮
在20℃将EDC(118mg，0.62mmol)和HOBt(83mg，0.62mmol)添加到5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)异噁唑-3-甲酸中间体37(80mg，0.31mmol)、(R)-3-苯基吡咯烷(45.4mg，0.31mmol)、DIPEA(162μL，0.93mmol)和DMAP(7.54mg，0.06mmol)在DMF中(2mL)中的混合物中。将所得溶液在N2(g)气氛下于60℃搅拌3h。将反应混合物浓缩，用EtOAc(25mL)稀释并用水(25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(MeOH:DCM，1:10)纯化，随后通过制备型HPLC，制备方法N(梯度：45-55％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.018g，15％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C20H16F3N2O3的计算值：389.1108，发现值：389.1094；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.96-2.19(1H,m)2.30-2.43(1H,m)3.40-4.29(5H,m)7.16(1H,d)7.22-7.31(1H,m)7.31-7.39(4H,m)7.40-7.64(1H,m)11.56(1H,br s)。
实例105：N,N-二甲基-1-(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
在0℃在N2(g)气氛下将BBr3(DCM中1M，0.2mL，0.20mmol)滴加至在DCM(1mL)中的N,N-二甲基-1-(5-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺中间体48(50mg，0.12mmol)中。将所得混合物在20℃搅拌8h。将反应混合物用MeOH(2mL)淬灭。将残余物通过制备型TLC(MeOH:DCM，1:10)纯化，随后通过制备型HPLC，制备方法N(梯度：31-44％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.014g，29％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C18H18F3N2O3S的计算值：399.0984，发现值：399.0976；旋转异构体的混合物：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.69-1.84(1H,m)1.89-2.11(2H,m)2.14-2.31(1H,m)2.76-2.88(3H,m)2.96-3.17(3H,m)3.53-3.72(0.4H,m)3.78-4.02(1.6H,m)4.96(0.8H,dd)5.27(0.2H,dd)7.18-7.79(3H,m)11.27(1H,s)。光谱中的质子总数：17。
实例106：2-(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-羰基)异吲哚啉-5-甲腈
将5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸中间体2(34mg，0.13mmol)、HATU(99mg，0.26mmol)和DMF(0.5mL)在小瓶中混合。添加溶解在DMF(0.500mL)中的异吲哚啉-5-甲腈HCl(23.61mg，0.13mmol)，然后添加DIPEA(137μL，0.78mmol)。将所得黄色溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物用DMSO稀释，并通过制备型HPLC、制备方法C(梯度：15-60％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.012g，24％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C18 H10F3N4O3的计算值：387.0700，发现值：387.0686；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ4.99(2H,d),5.22(2H,d),7.56–7.7(2H,m),7.77–7.84(1H,m),7.91(1H,d)。
实例107：(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮
在N2(g)气氛下将Me3Al(甲苯中2M，0.985mL，1.97mmol)添加至在甲苯(2mL)中的3-异丙基-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑中间体51(198mg，1.02mmol)中。将所得混合物在室温搅拌45min。将混合物添加到5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯中间体1(227mg,0.79mmol)在甲苯(2mL)中的搅拌浆液中。将所得混合物加热至60℃ 5h，然后冷却至室温。添加酒石酸(30％，aq，12mL)，并且将混合物用EtOAc(×2)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残余物通过制备型HPLC，制备方法C(梯度：35-75％)纯化，以给出呈灰白色固体的标题化合物(209mg，61％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C19H17F3N5O4的计算值：436.1228，发现值：436.1210；旋转异构体的混合物：1HNMR(500MHz,MeOD)1.33(6H,dd),2.74–2.82(2H,m),3.03–3.12(1H,m),3.92(1.3H,t),4.05(0.7H,t),4.51–4.57(2H,m),6.95–7(0.4H,m),7.07–7.11(0.6H,m),7.51–7.6(1H,m)。光谱中的质子总数：15。
实例108：((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基-6-碘苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮
将((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮实例87(29mg，0.08mmol)和NIS(73.0mg，0.32mmol)在AcOH(2mL)中的混合物在室温搅拌20h。浓缩混合物，并且将残余物用MeCN和DMSO稀释，并通过制备型HPLC，制备方法C(梯度：20-80％)纯化，以给出呈棕黄色固体的标题化合物(27mg，68％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C15H14F3IN3O4的计算值：483.9976，发现值：483.9962；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ1.22(3H,d),1.29(3H,d),2.6–2.72(2H,m),3.00(1H,dd),3.6–3.81(2H,m),4.20(1H,dt),4.63(1H,dt)。
实例109：2-(5-(2,4,5-三氟-3-羟基-6-碘苯基)-1,2,4-噁二唑-3-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲腈
将2-(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲腈实例66(0.149g，0.24mmol)和NIS(0.218g，0.97mmol)在AcOH(10mL)中的混合物在室温搅拌20h。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC、制备方法D(梯度：20-80％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.063mg，50％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C19H11F3IN4O3的计算值：526.9822，发现值：526.9808；1HNMR(500MHz,CDCl3)3.26(2H,t),4.14(2H,t),5.01(2H,s),7.38(1H,t),7.46(1H,d),7.59(1H,d),9.23(1H,s)。
实例110：((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)(3-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲酮
在N2(g)气氛下并在室温将Me3Al(甲苯中2M，0.347mL，0.69mmol)滴加到(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(0.048mL，0.38mmol)在无水甲苯(0.5mL)中的溶液中。在N2(g)气氛下将反应混合物在室温搅拌1h并且然后在室温滴加到3-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酸甲酯中间体52(80mg，0.29mmol)在甲苯(0.75mL)中的搅拌混合物中。将所得溶液在60℃加热6h，然后冷却至0℃。滴加酒石酸(30％，aq，4mL)，然后用EtOAc(×2)萃取所得混合物。将合并的有机层用H2O(×2)洗涤，通过相分离器并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法D，(梯度：25-65％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(52mg，49％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C15H15F3N3O4的计算值：358.1008，发现值：358.1022；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.08(3H,d),1.17(3H,d),2.64(1H,dd),2.95(1H,dd),3.56–3.66(2H,m),4.1–4.17(1H,m),4.32–4.38(1H,m),7.48(1H,ddd),11.50(1H,s)。
实例111：((3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1-基)(3-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲酮
类似于实例110的制备从3-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酸甲酯中间体52(80mg，0.29mmol)和(3S,5R)-3,5-二甲基哌啶(44mg，0.39mmol)制备标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法D，(梯度：35-75％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(67mg，65％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C16H17F3N3O3的计算值：356.1216，发现值：356.1224；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,d),0.84–0.91(1H,m),0.93(3H,d),1.57–1.72(2H,m),1.77–1.84(1H,m),2.42(1H,t),2.74(1H,dd),3.89–3.96(1H,m),4.37–4.45(1H,m),7.45(1H,ddd),11.47(1H,s)。
实例112：((4aR,7aS)-六氢环戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮
将(4aR,7aS)-八氢环戊[b][1,4]噁嗪HCl(0.052g，0.32mmol)溶解在MeOH中并通过IsoluteNH2柱(1g)。将化合物用MeOH洗脱。蒸发MeOH并将残余物溶解在干甲苯(0.5mL)中。在室温在N2(g)气氛下滴加Me3Al(甲苯中2M，0.304mL，0.61mmol)。在氮气下将溶液在室温搅拌45min，然后在室温滴加到5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯中间体1(0.07g，0.24mmol)在甲苯(0.6mL)中的搅拌溶液中。将溶液加热至60℃20h。滴加酒石酸(30％，aq，5mL)。将混合物用EtOAc萃取。将各相分离并且将水相再次用EtOAc萃取。将有机相合并并且在减压下浓缩。将残余物溶解在DMSO中并且通过制备型HPLC，制备方法D(梯度：30-100％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.032g，36％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C16H15F3N3O4的计算值：370.1014，发现值：370.0996；旋转异构体的混合物：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.42–2.13(6H,m),3.1–3.19(0.6H,m),3.37–3.51(1.4H,m),3.58(0.4H,d),3.71–3.79(1H,m),3.83–3.97(1.6H,m),4.16(0.6H,dd),4.48–4.57(0.4H,m),7.51–7.8(1H,m),11.71(1H,s)。光谱中的质子总数：14。
实例113：((4aS,7aR)-六氢环戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮
将(4aS,7aR)-八氢环戊[b][1,4]噁嗪HCl(0.052g，0.32mmol)溶解在MeOH中并通过IsoluteNH2离子交换柱(1g)。将化合物用MeOH洗脱。蒸发MeOH并将残余物溶解在干甲苯(0.5mL)中。在室温在N2(g)气氛下滴加Me3Al(甲苯中2M，0.304mL，0.61mmol)。在N2(g)气氛下将溶液在室温搅拌45min，然后在室温滴加到5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯中间体1(0.07g，0.24mmol)在甲苯(0.6mL)中的搅拌溶液中。将溶液加热至60℃20h。滴加酒石酸(30％，aq，5mL)。将混合物用EtOAc萃取。将各相分离并且将水相再次用EtOAc萃取。将有机相合并并且在减压下浓缩。将残余物溶解在DMSO中并且通过制备型HPLC，制备方法D(梯度：30-100％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.032g，36％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C16H15F3N3O4的计算值：370.1014，发现值：370.1002；旋转异构体的混合物：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.44–2.04(6H,m),3.08–3.21(0.6H,m),3.36–3.51(1.4H,m),3.55–3.61(0.4H,m),3.71–3.8(1H,m),3.83–3.99(1.6H,m),4.16(0.6H,dd),4.43–4.65(0.4H,m),7.52–7.82(1H,m),11.68(1H,s)。光谱中的质子总数：14。
实例114：((4aR,7aR)-六氢环戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮
将(4aR,7aR)-八氢环戊[b][1,4]噁嗪(0.040g，0.32mmol)溶解在干甲苯(0.5mL)中。在室温在N2(g)气氛下滴加Me3Al(甲苯中2M，0.304mL，0.61mmol)。在N2(g)气氛下将所得溶液在室温搅拌45min，然后滴加到5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯中间体1(0.07g，0.24mmol)在甲苯(0.6mL)中的搅拌溶液中。将溶液加热至60℃20h。滴加酒石酸(30％，aq，5mL)，并且将混合物用EtOAc萃取。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层在减压下浓缩。将残余物溶解在DMSO中并且通过制备型HPLC，制备方法C(梯度：30-100％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.023g，26％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C16H15F3N3O4的计算值：370.1014，发现值：370.1024；旋转异构体混合物,1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.03–2.01(6H,m),3.03–3.28(2H,m),3.37–3.52(1H,m),3.54–3.78(1.7H,m),3.8–4.11(1H,m),4.32–4.46(0.3H,m),7.57–7.8(1H,m),11.70(1H,s)。光谱中的质子总数：14。
实例115：((4aS,7aS)-六氢环戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮
将5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸中间体2(0.08g,0.31mmol)、HATU(0.234g，0.62mmol)和DMF(1.2ml)在小瓶中混合。添加(4aS,7aS)-八氢环戊[b][1,4]噁嗪HCl Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters[生物有机化学与医药化学快报](2015),25(5),1086-1091(0.050g，0.31mmol)，然后添加DIPEA(0.322ml，1.85mmol)。将所得黄色溶液在室温搅拌4h。将反应混合物用DMSO稀释，并通过制备型HPLC、制备方法D(梯度：30-100％)纯化，以给出呈浅黄色固体的标题化合物(0.039g，34％)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+C16H15F3N3O4的计算值：370.1014，发现值：370.0981；旋转异构体混合物,1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ0.98–2.01(6H,m),2.98–3.27(2H,m),3.36–3.53(1H,m),3.51–3.79(1.7H,m),3.79–4.19(1H,m),4.40(0.3H,s),7.51–7.84(1H,m),11.70(1H,s)。光谱中的质子总数：14。
实例116：(5-(3,4-二氟-5-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲酮
在N2(g)气氛下将Me3Al(甲苯中2M，0.407mL，0.81mmol)添加到(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉(0.076mL，0.63mmol)在甲苯(1mL)中的搅拌溶液中，并将所得混合物在室温搅拌1h。将混合物添加到5-(3,4-二氟-5-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯中间体53(0.100g，0.37mmol)在甲苯(1mL)中的搅拌浆液中，并且将所得混合物加热至60℃22h，然后冷却至室温。添加酒石酸(30％，aq，5mL)，并且将混合物用EtOAc(5mL)萃取。浓缩有机层，并且将残余物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：50–80％)纯化，得到呈灰白色固体的产物(65mg，52％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+；C15H16F2N3O4的计算值：340.1104，发现值：340.1124；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.04(3H,d),1.16(3H,d),2.59(1H,dd),2.86(1H,dd),3.55(2H,dddt),3.77(1H,d),4.36(1H,d),7.55(1H,d),7.62(1H,ddd),11.29(1H,s)。
实例117：(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)(2,2,6-三甲基吗啉代)甲酮
将2,2,6-三甲基吗啉(0.041g，0.32mmol)溶解在干甲苯(0.5mL)中。在室温在N2(g)气氛下滴加Me3Al(甲苯中2M，0.304mL，0.61mmol)。在N2(g)气氛下将所得溶液在室温搅拌45min，然后在室温滴加到5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯中间体1(0.07g，0.24mmol)在甲苯(0.6mL)中的搅拌溶液中。将溶液加热至60℃20h。滴加酒石酸(30％，aq，5mL)。将混合物用EtOAc萃取。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层在减压下浓缩。将残余物溶解在DMSO中并且通过制备型HPLC，制备方法D(梯度：35-85％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.034g，38％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C16H17F3N3O4的计算值：372.1166，发现值：372.1158；旋转异构体的混合物：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ0.99(1H,d),1.05–1.13(3H,m),1.13–1.24(5H,m),2.56(0.7H,dd),2.76(0.4H,d),2.83(0.4H,dd),3.02(0.5H,d),3.56(0.5H,dd),3.73–3.9(1.5H,m),4.23(0.4H,dd),4.36(0.5H,dt),7.51–7.84(1H,m)。光谱中的质子总数：15。
实例118：(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮
将5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸中间体2(64mg,0.25mmol)、HATU(122mg，0.32mmol)和DMF(1mL)在小瓶中混合。添加DIPEA(0.129mL，0.74mmol)，然后添加4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷HCl(55.2mg，0.37mmol)。将所得溶液在室温搅拌过夜。将反应用DMSO稀释，并通过制备型HPLC、制备方法C(梯度：20-80％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(20mg，23％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C15H13F3N3O4的计算值：356.0852，发现值：356.0854；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ0.56–0.61(1H,m),0.64–0.68(1H,m),0.68–0.74(1H,m),0.74–0.79(1H,m),3.50(1H,s),3.65(2H,s),3.70(1H,s),3.71–3.76(1H,m),3.76–3.8(1H,m),7.5–7.82(1H,m),11.67(1H,s)。
实例119：((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮
将(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.145g，0.68mmol)溶解在干甲苯中(1mL)。在室温在N2(g)气氛下滴加Me3Al(甲苯中2M，0.651mL，1.30mmol)。在氮气下将所得溶液在室温搅拌45min，然后滴加到5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯中间体1(0.15g，0.52mmol)在甲苯(1.3mL)中的搅拌溶液中。将溶液加热至60℃20h。滴加酒石酸(30％，aq，5mL)。将水相用EtOAc洗涤。将水相通过制备型HPLC，制备方法D(梯度：5-45％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.126g，68％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C15H16F3N4O3的计算值：357.1168，发现值：357.1158；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.03(3H,d),1.15(3H,d),2.56–2.69(1H,m),2.84–3.09(3H,m),3.86(1H,d),4.47(1H,d),7.16–7.46(1H,m)。
实例120：((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)(2-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)噻唑-5-基)甲酮
在0℃将BBr3(DCM中1M，1.025mL，1.02mmol)滴加到((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉)(2-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)噻唑-5-基)甲酮中间体56(132mg，0.34mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2h。滴加另外的BBr3(DCM中1M，1.025mL，1.02mmol)并继续搅拌1.5h。将反应混合物用DCM稀释，通过冰浴冷却并小心添加水。将有机层分离，并且将水层用EtOAc(×2)萃取。将合并的有机层通过相分离器并浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法J，(梯度：30-70％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(86mg，68％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C16H16F3N2O3S:373.0834，发现值：373.0821；1HNMR(500MHz,DMSO,25℃)δ0.72–1.35(6H,m),2.46–3.14(与溶剂重叠,m),3.54–3.64(2H,m),3.8–4.51(2H,m),7.62(1H,ddd),8.30(1H,d),11.45(1H,s)。
实例121：rac-((2R,6S)-2-乙基-6-甲基吗啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮
将甲苯中的2MAlMe3(2.17mL，4.34mmol)在N2下在室温滴加到rac-(2R,6S)-2-乙基-6-甲基吗啉(314mg，2.43mmol)在无水甲苯(2.5mL)中的溶液中。在N2下将所得溶液搅拌1h并且然后在室温滴加到5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯中间体1(500mg，1.74mmol)在无水甲苯(3.5mL)中的搅拌混合物中。将所得溶液在60℃搅拌7.5h。使反应冷却至室温过夜，然后进一步冷却至0℃。滴加30％酒石酸(aq，25mL)并将所得混合物用EtOAc(x2)萃取。将有机层合并，用H2O洗涤，通过相分离器并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法D，(梯度：0-75％，然后100％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(62mg，10％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C16H17F3 N3 O4的计算值：372.1171，发现值：372.1156；
1HNMR(500MHz,DMSO,25℃,旋转异构体混合物)δ0.85(1.4H,t),0.93(1.6H,t),1.05(1.6H,d),1.17(1.4H,d),1.34–1.43(1H,m),1.46–1.56(1H,m),2.07(0H,s),2.62(1H,ddd),2.89(1H,ddd),3.34–3.4(1H,m),3.46–3.61(1H,m),3.73–3.82(1H,m),4.34–4.42(1H,m),7.61–7.69(1H,m),11.68(1H,s)。
实例122rac-((2R,6S)-2-异丙基-6-甲基吗啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮
将甲苯中的2MAlMe3(2.17mL，4.34mmol)在N2下在室温滴加到rac-(2R,6S)-2-异丙基-6-甲基吗啉(348mg,2.43mmol)在无水甲苯(2.5mL)中的溶液中。在N2下将所得溶液在室温搅拌1h并且然后在室温滴加到5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯中间体1(500mg，1.74mmol)在无水甲苯(3.5mL)中的搅拌混合物中。将所得溶液在60℃搅拌7.5h。使反应冷却至室温过夜，然后进一步冷却至0℃。滴加30％酒石酸(aq，25mL)并将混合物用EtOAc(x2)萃取。将有机层合并，用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法D，(梯度：40-80％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(367mg，55％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C17H19F3 N3 O4的计算值：386.1328，发现值：386.1328；1H NMR(500MHz,DMSO,25℃,旋转异构体混合物)δ0.83(1.3H,d),0.88(1.3H,d),0.93(1.7H,d),0.96(1.7H,d),1.05(1.7H,d),1.18(1.3H,d),1.59–1.68(0.4H,m),1.69–1.77(0.6H,m),2.61(0.4H,dd),2.69(0.6H,dd),2.87(0.6H,dd),2.96(0.4H,dd),3.14–3.23(1H,m),3.45–3.62(1H,m),3.76(0.6H,dt),3.84(0.4H,dt),4.34–4.45(1H,m),7.6–7.69(1H,m),11.5–11.88(1H,m)。
实例123(6-甲基-5-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬-8-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮
将2M AlMe3(1.09ml，2.17mmol)在N2下在室温滴加到rac-(R)-6-甲基-5-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷(172mg，1.21mmol)在无水甲苯中的溶液中。在N2下将所得溶液在室温搅拌1h并且然后在室温滴加到5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯中间体1(0.25g，0.87mmol)在无水甲苯(1.75ml)中的搅拌混合物中。将所得溶液在60℃加热4h。关闭加热并使反应冷却至室温过夜，然后进一步冷却至0℃。滴加30％酒石酸(aq，13mL)并将混合物用EtOAc(x2)萃取。将有机层合并，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法J(梯度：35-75％)纯化。使用HOAc将含有产物的级分酸化至pH5并在减压下除去MeCN。将所得水性油/水混合物用DCM(x3)萃取。将合并的有机层浓缩并将残余物通过制备型HPLC、制备方法D(梯度：35-75％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(208mg，63％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C17 H17 F3 N3 O4的计算值：384.1171，发现值：384.1185；1HNMR(500MHz,DMSO,25℃,旋转异构体的3:2混合物)δ1.02(1.3H,d),1.13(1.7H,d),1.47–2.08(5.4H,m),2.13–2.22(0.5H,m),2.62(0.6H,dd),2.82(0.4H,dd),2.89(0.4H,dd),3.05(0.6H,dd),3.48–3.63(1.1H,m),3.74(0.4H,dt),3.84(0.6H,dd),4.31(0.6H,dt),4.53(0.4H,dd),7.6–7.69(1H,m),11.72(1H,s)。
实例124(5-(2-溴-3,4,6-三氟-5-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)甲酮
将((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮实例87(4.84g，13.6mmol)和NBS(2.89g，16.26mmol)在AcOH(50mL)中的混合物在80℃搅拌20min。使反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOAc(75mL)中并用水(5x50mL)洗涤。添加小的等分30％NaCl(aq)(通常为1-3mL)以加速相分离。将有机层用30％NaCl(aq)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出呈浅黄色固体泡沫的标题化合物(5.91g，100％)。
将一小部分标题化合物(200mg)通过制备型HPLC，制备方法D，梯度(30-70％)进一步纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(133mg)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C15 H14BrF3 N3O4的计算值：436.0120，发现值：436.0116；1HNMR(500MHz,DMSO,25℃)δ1.06(3H,d),1.17(3H,d),2.63(1H,dd),2.94(1H,dd),3.54–3.65(2H,m),3.70(1H,dt),4.37(1H,dt),12.05(1H,s)。
体外17bHSD13酶测定
使用ECHO分配器(克曼库尔特公司(BECKMANCOULTER))将DMSO中10个浓度的化合物(0.2μl)添加到GREINERPP 384孔板(781280)，然后添加20μl重组17bHSD13(N2-K300)。通过使用CERTUS-FLEX分配器(GYGER)添加20μl含有NAD(西格玛公司(SIGMA)，N1511)和雌二醇(西格玛公司，E8875)的底物溶液来启动酶反应。每次添加后，将板以150xg(EPPENDORF，5810R，A-4-81)离心1min。最终的测定条件是在缓冲液(5mM EDTA(TEKNOVAE0306)、0.01％DDM(AFFYMETRIXD310)在50mM Tris-Cl中，pH 7.4)中的80nM的17bHSD13、0.5mM的NAD、20μM雌二醇和各种浓度的化合物。2.5h后，通过添加20μl 0.6％甲酸(默克公司(MERCK)5.33002)终止反应，并使用LC-MS/MS分析样品。
SCIEX LC-MS/MS系统：用CTC分析注射器(岛津公司(SHIMATZU)LC泵LC20)注射样品，并在SCIEX API 5000LCMSMS系统上进行分析，设置如下。将样品在WATERS对称性C8、3.5μm、2.1x 50mm柱上以0.5mL/min的恒定流速进行色谱分离。流动相由A(含0.2％甲酸的水)和B(含0.2％甲酸的乙腈)组成。LC梯度谱如下：在0到0.5min内50％B，在0.5到1min内线性增加到100％B，在1到1.6min内保持在100％B，然后从1.6到2min回到50％B。运行时间为2min，雌二醇和雌酮的保留时间分别约为0.8和1.07min。检测是在API 5000LC/MS/MS系统上进行的，该系统配备三重四极杆质谱仪、TURBOV离子源，以多反应监测(MRM)模式，正极性，用APCI探针。对于雌二醇和雌酮，MRM对分别为m/z273.1至m/z 107.0和m/z 271.3至107.0。每次跃迁的驻留时间为100ms，去极化和碰撞能量分别为100和40。来自MS信号的数据使用曲线下面积(AUC)。比率＝雌酮/(雌酮+雌二醇)
体外17bHSD13细胞测定
在HEK293S细胞中过度表达HSD17β13的基于细胞的测定中测量17bHSD13的抑制，通过LCMS/MS测量雌二醇到雌酮的转化。
将细胞以10Kc/w接种于384孔板(GREINER细胞培养板384w黑色/透明聚-D-赖氨酸)中的30μl培养基(含GLUTAMAX+10％FBS的DMEM)中。在允许细胞附着6h后，使用ECHO分配器(克曼库尔特公司)添加在DMSO中的0.15μl的10个浓度的化合物和0.03μl的10mM雌二醇(西格玛公司，E8875)。细胞培养18h后，使用BRAVO分配机器人(安捷伦公司(AGILENT))将20μl培养基转移至GREINERPP 384孔板(781280)并添加40μl 50％乙腈。使用LC-MS/MS分析样品。
SCIEX LC-MS/MS系统：用CTC分析注射器(岛津公司(SHIMATZU)LC泵LC20)注射样品，并在SCIEX API 5000LCMSMS系统上进行分析，设置如下。将样品在WATERS对称性C8、3.5μm、2.1x 50mm柱上以0.5mL/min的恒定流速进行色谱分离。流动相由A(含0.2％甲酸的水)和B(含0.2％甲酸的乙腈)组成。LC梯度谱如下：在0到0.5min内50％B，在0.5到1min内线性增加到100％B，在1到1.6min内保持在100％B，然后从1.6到2min回到50％B。运行时间为2min，雌二醇和雌酮的保留时间分别约为0.8和1.07min。检测是在API 5000LC/MS/MS系统上进行的，该系统配备三重四极杆质谱仪、TURBOV离子源，以多反应监测(MRM)模式，正极性，用APCI探针。对于雌二醇和雌酮，MRM对分别为m/z273.1至m/z 107.0和m/z 271.3至107.0。每次跃迁的驻留时间为100ms，去极化和碰撞能量分别为100和40。来自MS信号的数据使用曲线下面积(AUC)。比率＝雌酮/(雌酮+雌二醇)
体外17bHSD4酶测定
使用ECHO分配器(克曼库尔特公司(BECKMANCOULTER))将DMSO中10个浓度的化合物(0.2μl)添加到GREINERFLUOTRAC 200384孔板(781076)。使用Echo分配器添加80nl的10mM雌二醇(西格玛公司，E8875)。通过使用MULTIDROP COMBI分配器(赛默飞世尔公司(THERMO FISHER))添加40μl含有重组17bHSD4(M1-N311)和NAD的混合物来启动酶反应。最终的测定条件是在缓冲液(5mM EDTA(TEKNOVA E0306)、0.01％DDM(AFFYMETRIX D310)在50mM Tris-Cl中，pH 7.4)中的40nM的17bHSD4、0.125mM的NAD、15μM雌二醇和各种浓度的化合物。每次添加后，将板以150xg(EPPENDORF，5810R，A-4-81)离心1min。在PHERASTARFSX(BMG实验室科技公司(BMGLABTECH))中通过荧光强度(FI)(Ex360/Em460)在零时间(t0)和1.5h(t1)测量NADH的形成。每个样品的FI计算为t1处的FI减去t0处的FI。
体外17bHSD9细胞测定
在HEK293S细胞中过度表达HSD17β9的基于细胞的测定中测量17bHSD9的抑制，通过LCMS/MS测量视黄醇到视黄醛的转化。
将细胞以10Kc/w接种于384孔板(GREINER细胞培养板384w黑色/透明聚-D-赖氨酸)中的30μl培养基(含GLUTAMAX+10％FBS的DMEM)中。在允许细胞附着6h后，使用ECHO分配器(克曼库尔特公司)添加在DMSO中的0.15μl的10个浓度的化合物和0.015μl的10mM全反式视黄醇(开曼化学公司(CAYMAN CHEMICAL)，20241)。细胞培养18h后，使用BRAVO分配机器人(安捷伦公司(AGILENT))将20μl培养基转移至GREINER PP 384孔板(781280)并添加40μl50％乙腈。使用LC-MS/MS分析样品。
SCIEX LC-MS/MS系统：用CTC分析注射器(岛津公司(SHIMATZU)LC泵LC20)注射样品，并在SCIEX API 5000LCMSMS系统上进行分析，设置如下。将样品在WATERS对称性C8、3.5μm、2.1x 50mm柱上以0.5mL/min的恒定流速进行色谱分离。流动相由A(含0.2％甲酸的水)和B(含0.2％甲酸的乙腈)组成。LC梯度谱如下：在0到0.1min内50％B，在0.1到0.8min内线性增加到100％B，在0.8到1.5min内保持在100％B，然后从1.5到1.6min回到50％B，并在运行期间保持。运行时间为2min，视黄醇和视黄醛的保留时间分别约为1.54min和1.62min。检测是在API 5000LC/MS/MS系统上进行的，该系统配备三重四极杆质谱仪、TURBOV离子源，以多反应监测(MRM)模式，正极性，用ESI探针。于视黄醇和视黄醛，MRM对分别为m/z 269.3至m/z 93.0和m/z 285.2至161.0。每次跃迁的驻留时间为100ms，去极化和碰撞能量分别为50和25。来自MS信号的数据使用曲线下面积(AUC)。比率＝视黄醛/(视黄醛+视黄醇)。
数据分析
GENEDATA SCREENER用于曲线拟合和计算IC50值。
化合物作用使用如下公式计算；
化合物作用％＝-100x((X-min)/(max-min))
其中X表示在测试化合物存在下的作用，min是DMSO，max是使用已知抑制剂作为对照时酶的最大抑制。
表3
表3中的数据可能来自单个实验或两个或更多个实验的平均值。
测定A：人肝细胞的代谢稳定性
根据以下中描述的方法确定肝细胞代谢稳定性：Jacobson等人,An optimizedautomated assay for determination of metabolic stability using hepatocytes:assay validation,variance component analysis,and in vivo relevance.[使用肝细胞确定代谢稳定性的优化自动化测定：测定验证、方差成分分析和体内相关性]。AssayDrug Dev Technol[测定和药物开发技术]2007,5(3),403–415.DOI:10.1089/adt.2007.059，其通过引用并入本文。使用浓度为106个活细胞/mL的冷冻保存肝细胞。解冻后，将肝细胞孵育10min以升温至37℃，然后添加溶解在乙腈中的测试化合物，使终浓度为1μM。在0.5、5、15、30、45、60、80、100和120min时，将孵育系统混合，并在每个时间点将20μL等分试样转移到装有80μL MeCN的单独板中的孔中以终止反应。然后将淬灭板涡旋，然后离心，并通过LC-MS/MS分析上清液。峰面积由提取的离子色谱图确定，母体化合物的体外固有清除率(体外CLint，单位为μL/min/106个细胞)由母体浓度相比时间曲线的自然对数的回归分析中的斜率计算。
测定B：细胞色素P450抑制2C9
使用96孔格式的基于荧光的方法来确定2C9的抑制(Crespi,C.L.等人,Microtiterplate assays for inhibition ofhuman,drug-metabolizing cytochromesP450.[人药物代谢细胞色素P450的抑制的微量滴定板测定]Anal Biochem[分析生物化学]1997,248(1),188–190。DOI:10.1006/abio.1997.2145，其通过引用并入本文)。除了CYP2D6(CYPEX LTD，邓迪(Dundee)，英国)外，所用的重组人酶均在内部制备。生物转化为荧光代谢物的不同香豆素底物被用作每个单独CYP的探针。使用荧光板读数器(SPECTRAMAXGEMINIXS,分子仪器公司(MOLECULARDEVICES),森尼维尔(Sunnyvale),加利福尼亚州,美国)测量形成的代谢物水平。以八种不同的浓度制备一系列稀释的测试底物。对于每个CYP，将酶、相应的香豆素底物、pH 7.4磷酸钾缓冲液和水(浓度和体积是CYP依赖性的)的混合物添加到黑色96孔板中的每个孔中。添加不同浓度的测试底物。预孵育10min后，添加辅因子NADPH以启动反应。20-50min后(CYP和底物依赖性)，通过添加三羟甲基氨基甲烷(trisbase)/MeCN(20:80)终止反应。将板转移到荧光板读取器，其中针对不同的香豆素底物及其各自的荧光代谢物单独设置波长。将响应导出到Excel，其中绘制了IC50曲线(抑制百分比相比于浓度)，并使用XL-拟合计算每个测试底物和酶的IC50值。
测定C：CB1激动测定
化合物对在转染的CHO细胞中表达的人CB1受体处的激动剂活性的评估，通过使用HTRF检测方法测量它们对cAMP调节的影响来确定。
实验方案：将细胞悬浮在补充有20mMHEPES(pH 7.4)的HBSS缓冲液(英杰公司(INVITROGEN))中，然后在存在以下任一物质的情况下以5.103个细胞/孔的密度分布在微孔板中：HBSS(基础对照)、30nM的参考激动剂(刺激对照)或各种浓度(EC50测定)或测试化合物。此后，以3μM的终浓度添加腺苷酸环化酶激活剂NKH 477。在37℃孵育20min后，裂解细胞并添加荧光受体(D2标记的cAMP)和荧光供体(用铕穴状化合物标记的抗cAMP抗体)。在室温60min后，使用酶标仪(RUBYSTAR，BMG)在gex＝337nm和gem＝620和665nm处测量荧光转移。通过将665nm处测得的信号除以620nm处测得的信号(比率)来确定cAMP浓度。结果表示为对30nM CP 55940的对照响应的百分比。标准参考激动剂是CP 55940，在每个实验中以几个浓度对其进行测试，以产生浓度-响应曲线，根据该曲线计算其EC50值。
参考书目Felder,C.C.等人,(1995),Comparison of the pharmacology and signaltransduction ofthe human cannabinoid CB1 and CB2receptors[人大麻素CB1和CB2受体的药理学和信号转导的比较],Mol.Pharmacol.[分子药理学],48:443，其通过引用并入本文。
表4
表4中的数据可能来自单个实验或两个或更多个实验的平均值。
代谢研究
鉴定实例87的代谢物的体外研究产生如下定义的代谢物1和代谢物2。随后合成并表征了代谢物1和2。
代谢物1：3-(3-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-羰基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,5,6-三氟苯基氢硫酸盐
将((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮实例87(60mg，0.17mmol)和TEA(38μL，0.27mmol)在无水DCM(2.76mL)中的溶液用吡啶-三氧化硫(1/1)(160mg，1.01mmol)处理并将反应混合物在室温搅拌5min。通过过滤除去形成的固体，向滤液中加入水，并且将水相用DCM洗涤。使用NaHCO3将水相的pH调节至7-8。冷冻干燥以给出所期望产物的钠盐(23mg，30％)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+C15H14F3N3O7S的计算值:436.0426，发现值：436.0429。
代谢物2：(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(3-(3-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-羰基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,5,6-三氟苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸
将Ag2O(2.5当量)添加到在用铝箔覆盖的反应容器中的((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲酮实例87(1当量)和(2R,3R,4S,5S,6S)-2-溴-6-(甲氧基羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(0.9当量)在MeCN(0.1M)中的溶液中，并且将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液用EtOAc稀释，然后减压浓缩。将粗化合物通过制备型HPLC在XBRIDGE C18柱(10μm，250×19mm ID)上使用MeCN在H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)中的梯度作为流动相来纯化。通过用TEA(12当量)和LiBr(40当量)在室温处理4h，在MeCN(0.07M)中水解乙酸酯基团和酯。向反应混合物中加入水，并且将混合物用HCl酸化。将混合物在减压下浓缩，并将粗化合物通过制备型HPLC，制备方法D(梯度：0-100％)纯化，以给出标题化合物；HRMS(ESI)m/z[M-H]-C21H21F3N3O10的计算值：532.1179，发现值：532.1195。
说明性实施例的以上描述仅旨在使本领域其他技术人员认识申请人的说明书、其原理和其实际应用，使得本领域其他技术人员可以容易地按其许多形式改编和应用本说明书，因为它们可能最适合特定用途的要求。本说明书和它的特定实例，尽管表明了本说明书的实施例，但是仅旨在用于说明的目的。因此本说明书并不受限于在本说明书中描述的说明性实施例，并且可以被不同地修改。此外，应理解的是，为清楚起见，还可以将在分开的实施例的上下文中描述的本说明书的不同特征进行组合，以形成单个的实施例。相反地，为简洁起见，还可以将在单个实施例的上下文中描述的本说明书的不同特征进行组合，以形成其子组合。

Claims (33)

1.一种具有式(I)的化合物；
其中，
A选自
每个RA独立地选自H、卤代、RX、-ORx和-CN，其中每个RX独立地是任选地被一至三个F取代的C1-3烷基；
RB是卤代、-CHF2、-CF3、-OCHF2或-OCF3；
X1、X2和X3中的一个选自NH、O和S，并且X1、X2和X3中的另外两个独立地选自N和CRY，其中每个RY独立地是H、-CN、-C(＝O)N(R7)2或RXA，其中RXA独立地是任选地被一至三个F取代的C1-3烷基；
R1和R2是这样以使得；
(i)R1和R2与它们附接的N原子一起形成环系统，其中该环系统任选地被一个或多个RC取代，其中每个RC独立地选自F、R3、R4、-O(R4)、-O(R5)、R5、R6、-OH、-CN、氧代和-C(＝O)N(R7A)2；
(ii)R1选自R8和R4A，并且R2选自R8A和H；或者
(iii)R1是R5A并且R2是R8B；
每个R3独立地是C1-4烷基或C3-6环烷基，其各自任选地被一个或多个独立地选自R4X、R5x、-O(R4X)、-O(R5X)和F的基团取代；
每个R3X独立地是C1-4烷基或C3-6环烷基，其各自任选地被一个或多个F取代；
每个R4和R4B独立地是单环或双环5元至9元杂芳基，其各自任选地被一个或多个独立地选自R4X、-O(R4X)、R5X、-O(R5X)、-OH、-CN、C1-4烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)N(R7B)2、R3和卤代的基团取代；
R4A是5元单环杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自R4X、-O(R4X)、R5X、-O(R5X)、-OH、-CN、C1-4烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)N(R7B)2、R3和卤代的基团取代；
每个R5、R5A和R5B独立地是苯基，其各自任选地被一个或多个独立地选自R4X、-O(R4X)、R5X、-O(R5X)、-OH、-CN、C1-4烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)N(R7B)2、R3和卤代的基团取代；
每个R4X独立地是单环或双环5元至9元杂芳基，其各自任选地被一个或多个独立地选自-OH、-CN、C1-4烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)N(R7B)2、R3X和卤代的基团取代；
每个R5X独立地是苯基，其各自任选地被一个或多个独立地选自-OH、-CN、C1-4烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)N(R7B)2、R3x和卤代的基团取代；
R6是C1-4烷氧基，其任选地被一个或多个独立地选自R4X、R5x和F的基团取代；
每个R7、R7A、R7B和R7C独立地是H、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R8、R8A、R8B独立地是C1-4烷基或C3-6环烷基，其各自任选地被一个或多个独立地选自R4B、R5B、F、-OH、-CN、C1-4烷氧基，-C(＝O)O(C1-4烷基)和-C(＝O)N(R7C)2的基团取代；
其中该环系统是饱和的或部分饱和的、单环的、双环的或三环的4-13元环，其包含一个N原子和任选地一个或两个独立地选自N、O和S的另外的杂原子；并且
其中每个杂芳基独立地是含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的芳香族环，
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
(i)X1是N，X2是O并且X3是N；
(ii)X1是N，X2是N并且X3是O；
(iii)X1是CRY，X2是CRY并且X3是S；
(iv)X1是O，X2是N并且X3是CRY；
(v)X1是N，X2是O并且X3是CRY；
(vi)X1是CRY，X2是N并且X3是O；
(vii)X1是O，X2是N并且X3是N；
(viii)X1是N，X2是N并且X3是S；
(ix)X1是CRY，X2是S并且X3是CRY；或者
(x)X1是CRY，X2是N并且X3是S。
3.如权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1、X2和X3中的一个是O并且X1、X2和X3中的另外两个独立地选自N和CRY。
4.如权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1是N，X2是O并且X3是N。
5.如权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1、X2和X3中的一个是S并且X1、X2和X3中的另外两个独立地是CRY。
6.如权利要求1至5中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个RA独立地是H或卤代。
7.如权利要求1至6中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个RA独立地是H或F。
8.如权利要求1至7中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是
9.如权利要求1至8中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中RB是F。
10.如权利要求1至9中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与它们附接的N原子一起形成环系统，其中该环系统任选地被一个或多个RC取代。
11.如权利要求1至10中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该环系统是脂肪族的单环的或双环的4-11元环，其包含一个N原子和任选地一个选自N、O和S的另外的杂原子。
12.如权利要求1至10中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与它们附接的N原子一起形成选自以下的环系统：4-8元单环杂环烷基、8-11元螺环双环杂环烷基和7-10元稠合双环杂环烷基，其中该环系统任选地被一个或多个RC取代，并且其中杂环烷基是饱和环，该饱和环包含一个N原子和任选地一个选自N、O和S的另外的杂原子。
13.如权利要求1至10中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与它们附接的N原子一起形成环系统，该环系统是任选地被一个或多个RC取代的4-8元单环杂环烷基，其中杂环烷基是饱和环，该饱和环包含一个N原子和任选地一个选自N、O和S的另外的杂原子。
14.如权利要求1至10中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与它们附接的N原子一起形成环系统，该环系统是任选地被一个或多个RC取代的5-7元单环杂环烷基，其中杂环烷基是饱和环，该饱和环包含一个N原子和一个选自N、O和S的另外的杂原子。
15.如权利要求1至14中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该环系统任选地被一至三个独立地选自R3、R4和R5的基团取代。
16.如权利要求1至7中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是具有式(II)的化合物：
其中
J选自O、S、CH2、NH和共价键，
G不存在，或者与其附接的碳原子一起形成C3-6环烷烃环；
Z是这样的以使得
(i)当G不存在且J选自O、S、CH2和共价键时，Z选自CH2、CH2CH2和C3-6环次烷基，
(ii)当G不存在且J是NH时，Z选自CH2、CH2CH2、C3-6环次烷基和C(＝O)，以及
(iii)当G与其附接的碳原子一起形成C3-6环烷烃环时，Z是CH2；
x选自0至3；并且
每个R9独立地选自R3、R4和R5，
或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求1至5中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是具有式(III)的化合物：
其中
J选自O、S、CH2、NH和共价键，
x选自0至3；
每个R9独立地选自R3、R4和R5；并且
RE是H或卤代，
或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求16或17所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中J是O。
19.如权利要求1至9中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自R8和R4A，并且R2选自R8A和H。
20.如权利要求19所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是被一个或两个独立地选自R4B和R5B的基团取代的C1-4烷基。
21.如权利要求19所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4A是
其中X4和X5独立地是N或CH，并且R10是R3或R5x。
22.如权利要求19至21中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8A是C1-4烷基。
23.如权利要求1至9中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是R5A并且R2是R8B。
24.如权利要求23所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8B是C1-4烷基。
25.如权利要求1至24中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R3独立地是任选地被一至三个F取代的C1-4烷基。
26.如权利要求1至25中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R4和R4B独立地是单环或双环5元至9元杂芳基，其各自任选地被一个或多个独立地选自OH、-CN、C1-4烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-4烷基)-C(＝O)N(R7B)2、R3X和卤代的基团取代。
27.如权利要求1至26中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R5、R5A和R5B独立地是苯基，其各自任选地被一个或多个独立地选自OH、-CN、C1-4烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)N(R7B)2、R3X和卤代的基团取代。
28.一种药物组合物，其包含如权利要求1至27中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
29.如权利要求1至27中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。
30.如权利要求1至27中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗肝病中使用。
31.如权利要求1至27中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗选自酒精性肝病、非酒精性肝病、NAFLD、NASH、肝纤维化、肝硬化、孤立性脂肪变性、肝脏炎症、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、丙型肝炎病毒(HCV)和肝细胞癌(HCC)的肝病中使用。
32.如权利要求1至27中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗NASH中使用。
33.一种治疗患者的肝病的方法，该方法包括向该患者施用如权利要求1至27中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
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