CN119700731A - 亚精胺在制备缓解铜暴露损伤的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了亚精胺在制备缓解铜暴露损伤的药物中的应用，涉及生物医药领域。本发明提供了亚精胺在制备缓解铜暴露损伤的药物中的应用，其中，损伤为铜暴露引发的肝脏损伤和/或肠道损伤。亚精胺能减少血清和肝脏中的铜含量，促进肝脏铜转运蛋白ATP7B和CTR1、铜死亡蛋白FDX1、LIAS和Lip‑DLAT表达，降低HSP70和DLAT蛋白寡聚化；同时降低血清中的转氨酶活性以及肝脏和肠道组织损伤。本发明提供的药物可以改善肠道健康，提高肝脏铜代谢能力，缓解铜暴露导致的机体损伤，有效解决了铜暴露引发的相关损伤尚无可靠药物的问题，有望开发为防治铜暴露损伤的药品或保健食品。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及亚精胺在制备缓解铜暴露损伤的药物中的应用。
背景技术
在当今世界，经济增长与环境金属污染密切相关。快速城市化和工业化导致金属用量及其化学品产量增加，造成环境污染，进而导致食物链中的金属污染。铜在大多数生物系统中是一种必需的氧化活性金属微量营养素。在正常生理条件下，铜被肠细胞吸收并到达肝脏储存、分配和输出到不同的细胞。不可否认的是，尽管人体对铜有生理需求，但摄入超过安全剂量的铜对细胞具有极大的毒性。肝脏、肠道等代谢活跃的组织更容易受到金属毒性的影响。
铜暴露的流行率在全球范围内稳步上升，通过影响动物、农田和水源影响食物链。环境中的铜主要来自工业、农业和医药中的铜开采或加工。正常情况下，大气中的铜含量低于200ng/m3，土壤中的铜含量为13-24mg/kg，天然水中的铜含量为0.004-0.01mg/L。在过去的几十年里，铜的产量和排放量逐渐增加。每年广泛排放的铜达到93.9万吨，严重污染了生态系统，这可能导致人类和畜禽过量摄入铜。人体铜的适宜摄入量为0.019-0.027mg/kg/d。据报道，某地铜矿区附近女性居民的铜暴露量为0.038-0.067mg/kg/d，中位数为0.051mg/kg/d；铜在人发中的沉积量可达2.34-34.36mg/kg。更严重的是，连续三年服用含有0.43-0.86mg/kg/d铜的金属膳食补充剂会导致肝功能衰竭，需要活体移植。因此，通过日常饮食或药物来缓解铜暴露的损伤是近年来人们关注的热点。
亚精胺是一种天然多胺，它存在于所有真核细胞和大多数原核生物体内。细胞内的亚精胺的含量取决于外源性食物摄取、肠道微生物合成、细胞合成、分解代谢及排泄。据报道，亚精胺在细胞增殖和分化、维护肠道屏障和肝脏健康以及调节细胞死亡方面发挥作用。同时，亚精胺也是一种天然的自噬诱导剂，在抗衰老、抗氧化等方面发挥重要作用，但对于亚精胺在缓解机体铜暴露方面的作用尚无报道。
发明内容
针对现有技术中的上述不足，本发明提供了亚精胺在制备缓解铜暴露损伤的药物中的应用，本发明提供的药物可以改善肠道健康，提高肝脏铜代谢能力，缓解铜暴露导致的机体损伤，有效解决了铜暴露引发的相关损伤尚无可靠药物的问题。
为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：提供亚精胺在制备缓解铜暴露损伤的药物中的应用。
进一步，亚精胺在药物中的浓度为2.5-3.5mmol/L。
进一步，亚精胺在药物中的浓度为3mmol/L。
进一步，药物的给药方式为口服。
进一步，铜暴露为30-40mg/kg浓度的铜导致的铜暴露。
进一步，铜暴露为35mg/kg浓度的铜导致的铜暴露。
进一步，损伤为铜暴露引发的肝脏损伤和/或肠道损伤。
进一步，应用为如下(1)-(5)至少一项中的应用：
(1)抑制铜暴露引起的机体铜离子积累；
(2)抑制铜暴露引起的肝脏铜死亡；
(3)提高肝脏的铜代谢能力；
(4)缓解铜暴露引起的肝脏损伤；
(5)缓解铜暴露导致的肠道损伤。
一种缓解铜暴露损伤的药物，包括亚精胺和药学上可接受的辅料。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
本发明为铜暴露的预防找到了新的有效物质。亚精胺能够应用于缓解铜暴露损伤，能够有效降低铜暴露引发的肝脏和肠道损伤，降低了血清和肝脏中的铜离子积累，降低了血清中转氨酶AST和ALT活性的增长，促进肝脏铜转运蛋白ATP7B和CTR1、铜死亡蛋白FDX1、LIAS和Lip-DLAT表达，降低HSP70和DLAT蛋白寡聚化。综上所述，亚精胺具有开发为防治铜暴露的药品或保健产品的前景。
附图说明
图1为不同处理下的肝脏组织H&E切片图；
图2为不同处理下血清AST和ALT变化结果图；
图3为不同处理下肝脏组织中铜离子含量的变化图；
图4为不同处理下肝脏组织中铜转运蛋白表达图；
图5为不同处理下肝脏组织中铜转运蛋白表达量化图；
图6为不同处理下肝脏组织中DLAT寡聚化蛋白表达图；
图7为不同处理下肝脏组织中铜死亡蛋白表达图；
图8为不同处理下肝脏组织中铜死亡蛋白表达的量化结果图；
图9为不同处理下组肝脏组织中多胺含量变化图；
图10为不同处理下的小肠组织H&E染色图；
图11为不同处理下的PAS染色图；
图12为亚精胺对小肠绒毛高度与隐窝深度的比值和十二指肠杯状细胞数量的影响结果图；
图13为不同处理下的血清D-乳酸、IgA和IgG含量变化图；
图14为不同处理下的小肠MDA含量变化图。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明的实施例采用的实验材料如下：
实验动物：7周龄C57BL/6J小鼠，购自成都达硕实验动物有限公司。小鼠饲养于四川农业大学动物科技学院小动物房，符合动物福利和四川农业大学动物饲养管理条例。所有动物实验和流程严格按照四川农业大学实验管理条例进行。
主要实验试剂：亚精胺(S2626-25,Sigma-Aldrich)；4％组织细胞固定液(P1110,Solarbio)；AST检测试剂盒(C010-2-1，南京建成)；ALT检测试剂盒(C009-2-1，南京建成)；铜离子检测试剂盒(E-BC-K300-M，Elabsciece)；D-乳酸检测试剂盒(S0204S，碧云天)；小鼠免疫球蛋白A(IgA)ELISA科研试剂盒(BL2055-A，江苏宝莱)；小鼠免疫球蛋白A(IgA)ELISA科研试剂盒(BL2057-A，江苏宝莱)；MDA检测试剂盒(A003-1-2，南京建成)；Anti-CTR1抗体(1：1000，A0773，ABclonal)；Anti-ATP7B抗体(1：500，A5676，ABclonal)；Anti-β-actin抗体(1：1000，AC026，ABclonal)；Anti-FDX1抗体(1：1000，T510671，ABmart)；Anti-LIAS抗体(1：1000，PH2927，ABmart)；Anti-DLAT抗体(1：1000，A8814，ABclonal)；Anti-Lipoic Acid(1：6000，ab58724，ABcam)；Anti-HSP70抗体(1：6000，A23457，ABclonal)；苯甲酰氯；甲醇；高氯酸；1,6己二胺；苏木精和伊红等。
实施例1小鼠铜暴露模型的建立及治疗
(1)选择7周龄的雌性C57BL/6J小鼠，随机分为对照(Control)组、硫酸铜(CuSO4)组、亚精胺(SPD)组、亚精胺+硫酸铜(SPD+CuSO4)组，每组50只小鼠。预饲1周后，进行正式试验。
(2)对照组和硫酸铜组饮用纯净水，亚精胺组和联合处理组饮水饲喂3mmol/L亚精胺；对照组和亚精胺组饲喂基础维持日粮，硫酸铜组和联合处理组饲喂含35mg/kg的高铜饲料，饲喂期间自由采食和饮水。
(3)每次投放饲料300g，水200mL，每三天对饲料和饮水进行更换；同时，称量各组小鼠体重、剩余饲料和水。持续饲喂90d后处死小鼠，收集肝脏、肠道和血清进行后续试验。
实施例2亚精胺对铜暴露诱导的肝脏损伤的影响
(1)实验仪器与材料
实施例1采集的小鼠血清和肝脏样品；AST检测试剂盒(C010-2-1，南京建成)；ALT检测试剂盒(C009-2-1，南京建成)；酶标仪。
(2)实验步骤和结果
取适量血清，按照AST和ALT检测试剂盒的说明进行操作，并且制作标准曲线；收集的肝脏用于制作H&E切片，进行病理分析，对照组、硫酸铜组、亚精胺组和硫酸铜+亚精胺组的肝脏组织H&E切片如图1所示。对照组、硫酸铜组、亚精胺组和硫酸铜+亚精胺组的血清AST和ALT变化结果如图2所示，图2中，左图为AST的结果，右图为ALT的结果。
由图1-图2可知，铜暴露对肝脏组织结构没有显著的影响。但是，硫酸铜显著提高了血清中AST和ALT水平(P<0.001)，亚精胺处理后，血清中AST和ALT水平显著降低(P<0.001)。以上结果表明，硫酸铜会损伤肝脏功能，而亚精胺能缓解肝脏损伤。
实施例3亚精胺对铜暴露诱导的铜代谢紊乱的影响
(1)实验仪器与材料
实施例1采集的小鼠血清和肝脏样品；铜离子检测试剂盒(E-BC-K300-M，Elabsciece)；CTR1抗体(1：1000，A0773，ABclonal)；ATP7B抗体(1：500，A5676，ABclonal)；β-actin抗体(1：1000，AC026，ABclonal)；组织匀浆器；酶标仪。
(2)实验步骤和结果
每0.05g肝脏组织加入1mL PBS，使用组织匀浆器对肝脏进行研磨，直至液体中没有固体组织；收集组织匀浆，按照BCA蛋白检测试剂盒说明书检测匀浆中的蛋白浓度，采用Western Blot法检测CTR1和ATP7B蛋白的表达情况。取适量肝脏组织匀浆和血清，按照铜离子检测试剂盒说明书检测铜离子含量，对照组、硫酸铜组、亚精胺组和硫酸铜+亚精胺组处理下的血清转氨酶酶活性变化图，结果如图3所示(结果有平均值±标准差表示，*表示两组之间存在显著差异(P<0.05)，其中*表示(P<0.05)，**表示(P<0.01)，***表示(P<0.001)，ns表示差异不显著)。图3中，左图为肝脏中铜含量结果，右图为血清中铜浓度结果。
由图3可知，硫酸铜可以显著提高血清和肝脏中的铜离子水平
(P<0.001)，而亚精胺处理后，血清和肝脏中的铜离子水平显著降低(P<0.01)，说明亚精胺可以有效缓解硫酸铜导致的铜代谢紊乱，减少铜累积。
同时，检测亚精胺对肝脏组织中铜转运蛋白CTR1、ATP7B和β-actin的影响，对照组、硫酸铜组、亚精胺组和硫酸铜+亚精胺组的肝脏组织中铜转运蛋白表达图如图4和图5所示(结果有平均值±标准差表示，*表示两组之间存在显著差异(P<0.05)，其中*表示(P<0.05)，**表示(P<0.01)，***表示(P<0.001)，ns表示差异不显著)。图5中，左图为CTR1/β-actin的结果，右图为ATP7B/β-actin的结果。
由图4和图5可知，硫酸铜会显著抑制肝脏组织中CTR1和ATP7B蛋白的表达(P<0.05)，而亚精胺处理可以逆转这一变化(P<0.05)，说明亚精胺可以加强肝脏的铜代谢能力，促进机体中积累的铜排出体外，可能是其减少铜积累的作用机制之一。
实施例4亚精胺缓解肝脏组织铜死亡
(1)实验仪器于材料
实施例1采集的小鼠肝脏样品；Anti-FDX1抗体(1：1000，T510671，ABmart)；Anti-LIAS抗体(1：1000，PH2927，ABmart)；Anti-DLAT抗体(1：1000，A8814，ABclonal)；Anti-Lipoic Acid(1：6000，ab58724，ABcam)；Anti-HSP70抗体(1：6000，A23457，ABclonal)；β-actin抗体(1：1000，AC026，ABclonal)；组织匀浆器；酶标仪。
(2)实验步骤和结果
每0.05g肝脏组织加入1mL PBS，使用组织匀浆器对肝脏进行研磨，直至液体中没有固体组织；收集组织匀浆，按照BCA蛋白检测试剂盒说明书检测匀浆中的蛋白浓度。采用Western Blot法检测铜死亡蛋白的表达情况，对照组、硫酸铜组、亚精胺组和硫酸铜+亚精胺组肝脏组织中铜死亡蛋白表达图如图6和图7所示，图7的量化结果如图8所示(结果有平均值±标准差表示，*表示两组之间存在显著差异(P<0.05)，其中*表示(P<0.05)，**表示(P<0.01)，***表示(P<0.001)，ns表示差异不显著)。图8中，从上到下，从左到右依次为FDX1/β-actin、LIAS/β-actin、HSP70/β-actin、DLAT/β-actin和Lip-DLAT/β-actin的结果。
由图6-图8可知，硫酸铜可以显著降低了肝脏中的FDX1、LIAS、DLAT和Lip-DLAT蛋白水平(P<0.05)，而亚精胺处理后，FDX1、LIAS和Lip-DLAT的蛋白水平显著上升(P<0.05)。同时，硫酸铜处理显著提高了DLAT蛋白的寡聚化水平，而亚精胺联合处理缓解了这一现象。此外，硫酸铜和亚精胺联合处理了可以降低肝脏中HSP70蛋白水平。上述结果表明，铜暴露会导致肝脏铜死亡，而亚精胺可以缓解铜死亡。
实施例5亚精胺对机体多胺含量的影响
(1)实验仪器于材料
实施例1采集的小鼠血清和肝脏样品；苯甲酰氯；甲醇；高氯酸；1,6己二胺；组织匀浆器；水浴锅；HyPURITY C18色谱柱(Thermo Fisher Scientific)；C18固相萃取柱(ThermoFisher Scientific)；ASC方形固相萃取装置(Ameritech Scientific Corporation)；安捷伦1260系列高效液相色谱分析系统(Agilent Technologies)。
(2)实验步骤
将肝脏样品从-80℃冰箱中取出，在液氮中研磨后，称取0.1g的组织样品置于1.5mL离心管中。
向离心管中加入1mL 5％的HClO4和10μL的500μg/mL的1,6己二胺作为内标，将离心管内的物质转移到玻璃匀浆器内，进行充分研磨。将匀浆液12,000g离心10min，抽取上清至15mL离心管(需避光，实验全程包裹锡纸)中，之后再重复加入1mL 5％的HClO4混匀沉淀，再次离心抽提上清至15mL离心管中。
向抽提的组织上清液中加入2mL的2.5mol/L的NaOH，再加入10μL的苯甲酰氯，漩涡震荡后，40℃的水浴锅中衍生30min。
取出衍生溶液，用6mol/mL的HCl调节pH值到7.0。将衍生液加入事先用3mL甲醇和3mL超纯水活化的C18固相萃取柱中，让衍生液过滤分离多胺。带衍生液过滤完后依次用15mL的超纯水和15mL的15％的甲醇冲洗固相萃取柱洗去杂质。待所有液体过滤完后用洗耳球将剩余的甲醇和水吹干，再用0.5mL的色谱甲醇将样品洗脱，再用0.22μm的针头过滤器过滤洗脱液。将洗脱液4℃避光保存待检测。
将待检测的洗脱液用20μL进样检测，其色谱条件如下：流动相比例为甲醇:水＝62:38(V/V)；流速为1.0mL/min；紫外检测器检测波长为229nm；柱温为40℃。对照组、硫酸铜组、亚精胺组和硫酸铜+亚精胺组肝脏组织中多胺含量变化图结果如图9所示(结果有平均值±标准差表示，*表示两组之间存在显著差异(P<0.05)，其中*表示(P<0.05)，**表示(P<0.01)，***表示(P<0.001)，ns表示差异不显著)。图9中，从左到右依次为肝脏中腐胺、亚精胺和精胺的含量结果。
由图9可知，硫酸铜和亚精胺单独处理均不会显著影响肝脏中的多胺含量(P>0.05)，但是在联合处理组中，亚精胺的含量显著上升(P<0.001)。
实施例6亚精胺对铜暴露诱导的肠道形态与结构损伤的影响
(1)实验仪器与材料
实施例1采集的小鼠肠道样品；苏木精和伊红；磷酸二氢钠；磷酸氢二钠；甲醛(AR级)；无水乙醇(AR级)；二甲苯(AR级)；苏木素染液；伊红染液；盐酸(AR级)；中性树胶；转轮式切片机；自动脱水机；组织包埋机。
(2)实验步骤
取适量十二指肠、空肠和回肠组织样品在4％多聚甲醛溶液中脱水、包埋和切片后制成H&E切片。H&E切片制作过程如下：①脱水试剂：取无水乙醇用纯化水稀释配成75vt％、85vt％和95vt％乙醇溶液；②盐酸-乙醇分化液：取无水乙醇416mL和纯化水178mL倒入烧杯中，混匀，再缓慢加入浓盐酸6mL，搅拌混匀；③固定组织经全自动脱水机脱水(脱水时长：75vt％酒精1h，85vt％酒精1h，95vt％酒精Ⅰ50min，95vt％酒精Ⅱ50min，100vt％酒精Ⅰ50min，100vt％酒精Ⅱ50min，100vt％酒精：二甲苯一比一混合20min，二甲苯Ⅰ25min，二甲苯Ⅱ25min，石蜡Ⅰ1h，石蜡Ⅱ2h，石蜡Ⅲ3h)，包埋，切片；④苏木精染色10-20min；⑤盐酸酒精分化5-10s；⑥放入50℃的温水中或弱碱性水溶液返蓝，直到出现蓝色为止；⑦放入85％的酒精3-5min；⑧伊红染色3-5min；⑨梯度酒精脱水；⑩中性树胶封固。相同的使用Schiff雪夫试剂进行PAS染色。采用数码三目摄像显微摄像系统对切片进行图像采集，每张切片先于低倍下观察全部组织，选择要观察的区域采集100倍图片，测量小肠的绒毛高度、隐窝深度和杯状细胞数量。对照组、硫酸铜组、亚精胺组和硫酸铜+亚精胺组的小肠组织H&E染色和PAS染色分别如图10和图11所示(100X)，亚精胺对小肠绒毛高度与隐窝深度的比值和十二指肠杯状细胞数量的影响如图12所示(结果有平均值±标准差表示，*表示两组之间存在显著差异(P<0.05)，其中*表示(P<0.05)，**表示(P<0.01)，***表示(P<0.001)，ns表示差异不显著)。图12中，从A到D依次为十二指肠的绒毛高度和隐窝深度比，空肠的绒毛高度和隐窝深度比，回肠绒毛高度和隐窝深度比以及杯状细胞数的结果。
由图10-图12可知，铜暴露对十二指肠和空肠的V/C没有显著的影响(P>0.05)。但是，硫酸铜显著降低了回肠的V/C和十二指肠杯状细胞数量(P<0.05)。亚精胺处理后，与硫酸铜组相比小肠V/C和十二指肠杯状细胞数量显著提高(P<0.05)，说明亚精胺可以缓解铜暴露导致的肠道组织结构损伤。
实施例7亚精胺对铜暴露诱导的肠道屏障损伤的影响
(1)实验仪器于材料
实施例1采集的小鼠血清和肠道样品；D-乳酸检测试剂盒(S0204S，碧云天)；小鼠免疫球蛋白A(IgA)ELISA科研试剂盒(BL2055-A，江苏宝莱)；小鼠免疫球蛋白A(IgA)ELISA科研试剂盒(BL2057-A，江苏宝莱；MDA检测试剂盒(A003-1-2，南京建成)；酶标仪。
(2)实验步骤
每0.05g肝脏组织加入1mL RIPA，使用组织匀浆器对肝脏进行研磨，直至液体中没有固体组织；收集组织匀浆，按照BCA蛋白检测试剂盒说明书检测匀浆中的蛋白浓度，使用MDA试剂盒检测肠道中的MDA含量。取适量血清，按照D-乳酸检测试剂盒，IgA和IgG ELISA检测试剂盒明书检测相应物质含量。ELISA试剂盒检测过程如下：①将所需试剂移至室温平衡20min；②分别加入标准品50μL和待测样本50μL(10μL样品+40μL样品稀释液)到酶标板中，随后每孔加入辣根过氧化物酶标记的检测抗体100μL，覆上板贴，37℃孵育1h；③弃去孔内液体，洗板5次，每次浸泡1min；④每孔加入底物A和B各50μL，37℃避光显色15min，随后加入终止溶液50μL，终止反应；⑤在反应终止后5min内，用酶标仪在450nm波长测量各孔的OD值。对照组、硫酸铜组、亚精胺组和硫酸铜+亚精胺组的血清D-乳酸、IgA和IgG含量变化图如图13所示，图13中，从A到C依次为血清D-乳酸、IgA和IgG含量变化结果。对照组、硫酸铜组、亚精胺组和硫酸铜+亚精胺组的小肠MDA含量变化图如图14所示，图14中，从A到C依次为十二指肠、空肠和回肠中的MDA含量。
由图13和图14可知，硫酸铜可以显著提高血清中的D-乳酸水平以及十二指肠和空肠中的MDA积累(P<0.05)，而亚精胺处理后，血清中D-乳酸水平、十二指肠和空肠中的MDA含量显著降低(P<0.05)。此外，亚精胺显著提高了血清中IgA和IgG含量。上述结果说明亚精胺可以有效缓解硫酸铜导致的肠道屏障损伤。
综上所述，亚精胺可以缓解铜暴导致的肝脏铜死亡以及铜暴露导致的肠道组织结构损伤。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.亚精胺在制备缓解铜暴露损伤的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述亚精胺在药物中的浓度为2.5-3.5mmol/L。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物的给药方式为口服。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述铜暴露为30-40mg/kg浓度的铜导致的铜暴露。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述损伤为铜暴露引发的肝脏损伤和/或肠道损伤。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用为如下(1)-(5)至少一项中的应用：
(1)抑制铜暴露引起的机体铜离子积累；
(2)抑制铜暴露引起的肝脏铜死亡；
(3)提高肝脏的铜代谢能力；
(4)缓解铜暴露引起的肝脏损伤；
(5)缓解铜暴露导致的肠道损伤。
7.一种缓解铜暴露损伤的药物，其特征在于，包括权利要求1中所述的亚精胺和药学上可接受的辅料。
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|---|---|---|---|---|
| CN119685243A (zh) * | 2024-12-25 | 2025-03-25 | 四川农业大学 | 一种猪卵泡颗粒细胞铜死亡模型的构建方法 |
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