CN119822991A - 含有脂肪酸盐结构的化合物及其固体组合物和应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供含有脂肪酸盐结构的化合物及其固体组合物和应用，化学结构通式如式(I)，(II)，(III)，(IV)所示：本发明所述四类含有脂肪酸盐结构的芳香类衍生物，除了能够作为多肽或蛋白类药物的口服促进剂提高口服生物利用度、有助于多肽或蛋白类药物的口服吸收以外，作为辅料，还能够提升制片可压性，获得的片剂硬度符合预期，并且崩解时间理想，溶出特性满足要求。

Description

含有脂肪酸盐结构的化合物及其固体组合物和应用

技术领域

本发明属于药物开发领域，具体涉及到四类含有脂肪酸盐结构的芳香类衍生物及其固体组合物和应用，与多肽类药物组成的固体组合物可满足多肽类药物口服给药的临床应用。

背景技术

与小分子化学药物相比，蛋白多肽药物(protein and peptide drugs，PPDs)具有生物活性高、特异性强、溶解性强、毒性低等优点，通过调节生理或病理过程来治疗或预防疾病，随着生物技术的迅速发展，在临床疾病治疗上越来越多地被开发应用。尽管非胃肠道给药是PPDs最常用的给药途径，但患者顺应性往往较差。与注射给药相比，口服给药途径在患者顺应性、安全性、长期剂量和制造成本方面具有优势。然而，与小分子药物相比，PPDs的广泛应用受到了稳定性和吸收程度的限制。

新型口服促吸收技术的开发已成为提高PPDs生物利用度的一种方式，目前已推出的口服多肽和蛋白质制剂的数量正在不断增加。2001至2006年美国Emisphere公司进行了首个口服胰岛素制剂I期和II期临床试验，研究显示口服制剂与安慰剂没有显著差异。2014年，由以色列Oramed公司开发的ORMD-0801被美国FDA批准进行III期临床试验。Emisphere公司开发了一种口服吸收促进剂N-[8-(2-羟苯甲酰氨基)]辛酸钠(SNAC)，先被用于改善胰岛素的口服吸收，最终被用于改善司美格鲁肽的口服吸收。2019年，由丹麦诺和诺德公司开发的全球首个口服胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动药司美格鲁肽片(商品名Rybelsus)被美国FDA批准用于治疗2型糖尿病。随后在2020年通过引入瞬时渗透型增强剂(transientpermeability enhancer，TPE)技术制备了奥曲肽口服肠溶胶囊(商品名Mycapssa)，也获得了美国FDA的批准。

但是，目前临床上使用的多肽口服吸收促进剂种类较少，且已上市的口服多肽吸收促进剂的生物利用度较低，只有1-3％，同时变异系数极大，大大影响了多肽类药物的临床使用效果，因此，开发新型的口服吸收促进剂具有重要的临床应用价值。

发明内容

为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的目的在于提供一种含有脂肪酸盐结构的芳香类衍生物及其固体组合物和应用。该类化合物分子具有亲水和亲脂的双重特性，可用于多肽和蛋白类生物大分子作为口服吸收促进剂。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

本发明的第一个目的是提供四类含有脂肪酸盐结构的芳香类衍生物，其化学结构通式如式(I)，(II)，(III)，(IV)所示：

式(I)所述化合物中：

当X₁＝C时，R₁＝OH，n＝5、6或11，当n＝5、11时，R₂＝-COONa,，当n＝6时，R₂＝-SO₃Na；

当X₁＝N时，R₁＝NH₂，n＝7，R₂＝-COONa；

式(II)所述化合物中：

n＝5、7；

式(III)所述化合物中：

当R₁＝H时，n＝5、7，两个相同的侧链取代基位于间位、邻位；其中n＝5时，两个相同的侧链取代基位于邻位；n＝7时，两个相同的侧链取代基位于邻位、间位；

当R₁＝-OH时，n＝7，两个相同的侧链取代基位于间位；

式(IV)所述化合物中：

n＝5、7。

进一步的，所述化合物结构如下所示：

本发明的第二个目的是提供前述四类含有脂肪酸盐结构的芳香类衍生物或其药学上可接受的盐在多肽或蛋白类药物口服吸收促进剂中的应用。

本发明的第三个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物包括前述四类含有脂肪酸盐结构的芳香类衍生物或其药学上可接受的盐中的任意一类或多类的组合。

进一步的，所述药学上可接受的盐为硫酸盐、羧酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、酒石酸盐、丙酮酸盐中的一种或多种的组合。

进一步的，所述四类含有脂肪酸盐结构的芳香类衍生物或其药学上可接受的盐的D90粒径范围为70～180μm；

优选的，所述四类含有脂肪酸盐结构的芳香类衍生物或其药学上可接受的盐的D90粒径范围为90～160μm。

进一步的，所述药物组合物还包括多肽或蛋白类生物大分子药物；

优选的，所述多肽和蛋白类生物大分子药物为GLP-1受体激动剂或GLP-1受体激动剂类似物。

本发明的第四个目的是提供前述四类含有脂肪酸盐结构的芳香类衍生物或其药学上可接受的盐或前述的药物组合物在制备治疗II型糖尿病、肥胖或非酒精性脂肪肝的药物中的应用。

本发明的第五个目的是提供前述四类含有脂肪酸盐结构的芳香类衍生物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

式(I)所述化合物的制备方法为：

(1)以1,3-苯并恶嗪-2,4-二酮，6-溴己酸乙酯/溴乙醇和碳酸钠为原料，以DMF为溶剂，在70℃的条件下反应生成对应的酰胺酯中间体A；或者

以12-氨基十二酸、2-(甲酰氯)乙酸苯酯为原料，以水为溶剂，在氢氧化钠存在的条件下制备生成中间体A；或者

以8-氨基辛酸甲酯盐酸盐、2-氨基吡啶-3-甲酸为原料，以DMF为溶剂，在二异丙基乙胺、HATU、DIPEA存在的条件下制备生成中间体A；

(2)以步骤(1)的酰胺酯中间体A为原料，在氢氧化钠溶液、盐酸存在的条件下水解酯制备生成酰胺脂肪酸中间体B；

(3)以步骤(2)的酰胺脂肪酸中间体B、碳酸氢钠为原料，以水为溶剂，制备生成式(I)所述酰胺脂肪酸盐产物；

式(II)所述化合物的制备方法为：

(1)以二脂肪酸单酯、氨基苯酚为原料，以二氯甲烷为溶剂，在室温的条件下反应生成对应的酰胺酯中间体A；

(2)以步骤(1)的酰胺酯中间体A为原料，以甲醇为溶剂，在氢氧化钠、盐酸存在的条件下水解酯制备生成酰胺脂肪酸中间体B；

(3)以步骤(2)的酰胺脂肪酸中间体B、碳酸氢钠为原料，以水为溶剂，制备生成式(II)所述酰胺脂肪酸盐产物；

优选的，当n＝7时，步骤(1)中所述的二脂肪酸单酯为壬二酸单甲酯，当n＝5时，庚二酸单甲酯；

式(III)所述化合物的制备方法为：

(1)以氨基脂肪酸、醇为原料，以氯化亚砜为溶剂，在加热的条件下反应生成对应的脂肪酸酯胺基盐中间体B；

(2)以步骤(1)的脂肪酸酯胺基盐中间体、苯二甲酸或者苯二酰氯为原料，以二氯甲烷为溶剂，在三乙胺或者HATU、DIPEA存在的条件下制备生成苯二甲酰胺中间体C；

(3)以步骤(2)的苯二甲酰胺中间体C为原料，以水或乙醇为溶剂，在氢氧化钠或者Pd/C、氢气存在的条件下制备生成苯二甲酰胺中间体D；

(4)以步骤(3)的苯二甲酰胺中间体D为原料，以水为溶剂，在氢氧化钠或者碳酸氢钠存在的条件下制备生成式(III)所述苯二甲酰胺产物E；

优选的，当n＝7时，步骤(1)中所述的氨基脂肪酸为8-氨基辛酸，当n＝5时，步骤(1)中所述的氨基脂肪酸为6-氨基己酸；

优选的，步骤(2)中所述的苯二甲酸为邻苯二甲酸、2-羟基间苯二甲酸；

优选的，步骤(2)中所述的苯二酰氯为邻苯二酰氯；

具体合成路线如下所示：

式(IV)所述化合物的制备方法为：

(1)以邻苯二甲酸酐、氨基脂肪酸为原料，以醋酸为溶剂，在145℃的条件下反应生成对应的邻苯二甲酰亚氨基脂肪酸中间体B；

(2)以步骤(1)的邻苯二甲酰亚氨基脂肪酸产物B、碳酸氢钠为原料，以丙酮、水为溶剂，在0-10℃的条件下制备生成邻苯二甲酰亚氨基脂肪酸钠产物C。

优选的，当n＝7时，步骤(1)中所述的氨基脂肪酸优选为8-氨基辛酸、当n＝5时，步骤(1)中所述的氨基脂肪酸为6-氨基己酸。

具体合成路线如下所示：

本发明技术方案相对于现有技术具有以下有益效果：

本发明所述四类含有脂肪酸盐结构的芳香类衍生物，除了能够作为多肽或蛋白类药物的口服促进剂提高口服生物利用度、有助于多肽或蛋白类药物的口服吸收以外，作为辅料，还能够提升制片可压性，获得的片剂硬度符合预期，并且崩解时间理想，溶出特性满足要求。

附图说明

图1：司美格鲁肽肠溶胶囊药物浓度-时间曲线(WXBD-024辅料)；

图2：司美格鲁肽肠溶胶囊药物浓度-时间曲线(WXBD-029辅料)；

具体实施方式

以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。

下面结合实施例描述四个I类化合物的合成。

实施例1：化合物1的合成

中间体A的合成：将1,3-苯并恶嗪-2,4-二酮(10.0g，61.3mmol)，6-溴己酸乙酯(13.76g，54.8mmol)和碳酸钠(13.0g，122.7mmol)加入150ml的DMF溶液中。将混合溶液在氮气保护下，70℃搅拌反应10h。反应结束，将反应液冷却至15℃，然后倒入150ml水中。将水相用二氯甲烷(2×100ml)萃取，收集有机相，并在45℃减压浓缩，得到粗品。将粗品用石油醚/乙酸乙酯(70:30)过柱分离，得到中间体A为15.1g。LC-MS(ESI)calcd for C₁₆H₂₀NO₅，[M+H]⁺m/z 306.1341，found 306.

中间体B的合成：将中间体A(17g，55.7mmol)和氢氧化钠溶液(139.3ml，278.4mmol)在95℃加热回流5h。反应结束，将反应液冷却至15℃，用盐酸溶液调节pH至pH值为2-3，过滤，收集固体，冻干，得到中间体B为19.8g。LC-MS(ESI)calcd for C₁₃H₁₈NO₄,[M+H]⁺m/z252.1236,found 252.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.7(s,1H),11.98(s,1H),8.7(s,1H),7.8(m,1H),7.4(m,1H),6.85(m,2H),3.25(m,2H),2.18(m,2H),1.65-1.20(m,6H).

化合物1的合成：将中间体B(19.638g,78.2mmol)，NaHCO₃(6.57g，78.2mmol)和200ml水的混合溶液在45℃条件下搅拌反应2小时。然后将反应混合液在45℃、减压条件继续搅拌反应3小时。最后将反应液冷却至15-20℃，过滤，将滤液冻干，得到白色固体19.1g。LC-MS(ESI)calcd for C₁₃H₁₇NNaO₄,[M+H]⁺m/z 274.1055,found 274.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),7.81-7.78(m,1H),7.17-7.15(m,1H),6.77-6.75(m,1H),6.60-6.56(m,1H),3.28-3.24(m,2H),2.04-2.01(m,2H),1.52-1.47(m,4H),1.33-1.29(m,2H).

实施例2：化合物2的合成

中间体A的合成：将1,3-苯并恶嗪-2,4-二酮(20g,122.4mmol)，6-溴己醇(20g,110.4mmol)和碳酸钠(26.2g,247.2mmol)加入200ml的DMF溶液中。将混合溶液在氮气保护下，70℃搅拌反应18h。反应结束，将反应液冷却至15℃，然后倒入1000ml水中。过滤，收集白色固体，冻干，得到18g白色固体，即中间体A。LCMS(ESI)calcd for C₁₄H₁₇NO₄[M+H]⁺m/z264.3,found264。

中间体B的合成：在0-5℃，氮气保护条件下，向中间体A(20g，76.0mmol)，三乙胺(11.54g，114mmol)的二氯甲烷溶液中(145ml)加入氯磺酸(13.28g，114mmol)。将反应液在15-20℃搅拌反应4h，反应结束冷却至15℃，然后倒入150ml水中。将水相用二氯甲烷/甲醇(10:1)的混合溶剂萃取(2×150ml)。收集有机相，在45℃减压浓缩，得到粗品。将粗品用二氯甲烷/甲醇(10:1)的混合溶剂过柱分离，得到28.7g固体，即中间体B。LCMS(ESI)calcdfor C₁₄H₁₇NO₇S[M+H]⁺m/z 344.3,found 344。

中间体C的合成：反应结束，将反应液倒入100ml水中，将水相用二氯甲烷萃取2次。将水相的pH调节至pH值为2，然后加入氯化钠至水相达到饱和，最后用乙腈萃取水相2次，减压浓缩除去乙腈，过滤，将滤液通过减压浓缩除去溶剂，得到15.8g，即中间体C。LCMS(ESI)calcd for C₁₃H₁₉NO₆S[M+H]⁺m/z 318.3,found 318。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(t,J＝5.2Hz,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.39(t,J＝7.7Hz,1H),6.87(t,J＝7.3Hz,2H),3.69(t,J＝6.5Hz,2H),3.28(dd,J＝13.0,6.6Hz,2H),1.59-1.44(m,4H),1.32(s,4H).

化合物2的合成：将中间体C(15.5g，48.8mmol)，NaHCO₃(4.1g，48.8mmol)和300ml水的混合溶液在25℃搅拌反应3h。反应结束，过滤，将滤液冻干，得到15.7g白色固体。LCMS(ESI)calcd for C₁₃H₁₉NO₆SNa[M+H]⁺m/z 340.3,found 318。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.89(s,1H),7.83-7.73(m,1H),7.20(t,J＝7.1Hz,1H),6.85-6.52(m,2H),3.70(t,J＝6.6Hz,2H),3.27(t,J＝6.8Hz,2H),1.46(dd,J＝42.5,36.3Hz,8H).

实施例3：化合物3的合成

中间体A的合成：将12-氨基十二酸(31.5g，145mmol)和氢氧化钠(1M,400mL)的混合液在冰水浴条件下机械搅拌，然后将2-(甲酰氯)乙酸苯酯(30g，151mmol)在7小时内分批加入，以保持反应溶液的温度在5℃。加样完毕后，在5℃继续反应12小时。反应结束，用1M的盐酸调节pH至pH值为6.5，过滤，收集固体16.5g，即中间体A。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),7.77(m,1H),7.28(m,1H),6.85(m,1H),6.65(m,1H),3.25(m,2H),2.18(m,2H),1.65-1.48(m,4H).1.43-1.15(m,14H).

化合物3的合成：将中间体A(16.5g,49.3mmol)加入100ml异丙醇中。在50℃搅拌条件下加入NaOH(1.97g，49.3mmol)，然后反应2h。将反应液液减压浓缩，冷冻，析出白色固体17.1g。LCMS(ESI)calcd for C₁₉H₃₀NO₄[M-Na+2H]⁺m/z 336.2175,found 336.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),7.77(m,1H),7.18(m,1H),6.85(m,1H),6.65(m,1H),3.25(m,2H),2.18(m,2H),1.65-1.48(m,4H),1.43-1.15(m,14H).

实施例4：化合物4的合成

中间体A的合成：将二异丙基乙胺(37.43g，36.2mmol)加入2-氨基吡啶-3-甲酸的DMF溶液，然后加入HATU(19.27g，50.6mmol)活化30分钟。再加入8-氨基辛酸甲酯盐酸盐(7.59g，36.2mmol)，将反应液在25℃过夜搅拌反应。反应结束，用90ml饱和食盐水稀释反应液，并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，得到褐色固体，即中间体A。LCMS(ESI)calcd for C₁₅H₂₄N₃O₃[M+H]⁺m/z 294.1818，found 294.

中间体B的合成：将中间体A(25g，85mmol)加入到氢氧化钠(3.4g，85mmol)和60ml四氢呋喃的混合溶液中，室温搅拌过夜。然后用醋酸调节反应液pH至pH值为5～7，过滤，得到中间体B固体13.5g。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),8.37(m,1H),8.07(m,1H),7.78(m,1H),6.95(s,2H),6.55(m,1H),3.25(m,2H),2.18(m,2H),1.65-1.48(m,4H).1.43-1.15(m,6H).

化合物4的合成：将中间体B(13.5g，15.6mmol)加入100ml异丙醇中。在50℃搅拌条件下加入NaOH(0.624g，15.6mmol)，然后反应2h。反应结束，将溶液减压浓缩，冷冻，析出白色固体产物14.0g。LCMS(ESI)calcd for C₁₄H₂₂N₃O₃[M-Na+2H]⁺m/z 280.1661，found280.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(m,1H),8.07(m,1H),7.78(m,1H),6.95(s,2H),6.55(m,1H),3.25(m,2H),1.88(m,2H),1.65-1.48(m,4H),1.43-1.15(m,6H).

下面结合实施例描述两个II类化合物的合成。

实施例5：化合物5的合成

中间体A的合成：将壬二酸单甲酯(10g，49.48mmol)，二异丙基乙胺(10.65g，82.56mmol)和HATU(18.8g,49.48mmol)加入到2-氨基苯酚(4.5g，41.28mmol)的二氯甲烷溶液(225ml)中。将反应液在0℃活化1小时，然后升温至室温，并在室温搅拌反应8h。反应结束后，向反应液中加入200ml二氯甲烷。将有机相用水洗，用无水MgSO₄干燥，减压浓缩后得到粗品。过柱分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(70:30)，得到28.8g产物。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.48(s,1H),7.11-7.04(m,1H),7.03-6.97(m,2H),6.88-6.84(m,1H),3.67(s,3H),2.48-2.44(m,2H),2.33-2.30(m,2H),1.74-1.59(m,4H),1.39-1.34(m,6H).

中间体B的合成：将中间体A(28.8g,98.24mmol)，氢氧化钠溶液(2M,110mL)和甲醇(50mL)混合液在55℃条件下搅拌反应5h。反应结束，将反应液冷却至15℃，用2M盐酸溶液调节pH至pH值为2，过滤，将滤渣过柱分离，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(90：10)，得到17g。LCMS(ESI):calcd for C₁₅H₂₂NO₄[M+H]⁺m/z 280.1549,found 280.

化合物5的合成：将中间体B(17g，60.9mmol)，NaHCO₃(5.12g，60.9mmol)和170ml水的混合溶液在40℃条件下搅拌反应2小时。然后将反应液在45℃、减压条件下继续搅拌反应4小时。最后将反应液冷却至20℃，加入活性炭脱色1小时，过滤，将滤液冻干，得到白色固体15.5g。LCMS(ESI):calcd for C₁₅H₂₂NO₄[M-Na+2H]⁺m/z 280.1549,found 280.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),7.77-7.75(m,1H),6.86-6.78(m,2H),6.64-6.60(m,1H),2.34-2.30(m,2H),1.91(m,2H),1.57-1.45(m,4H),1.39-1.26(m,6H).

实施例6：化合物6的合成

中间体A的合成：方法同实施例5中间体A的合成，更换壬二酸单甲酯为庚二酸单甲酯。LCMS(ESI)calcd for C₁₄H₂₀NO₄[M+H]⁺m/z 266.1392,found 266.2.

中间体B的合成：方法同实施例5中间体B的合成，更换相应中间体A。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),9.72(s,1H),9.24(s,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(t,J＝7.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(t,J＝7.6Hz,1H),2.38(t,J＝7.4Hz,2H),2.21(t,J＝7.4Hz,2H),1.65-1.50(m,4H),1.39-1.26(m,2H).

化合物6的合成：方法同实施例5中化合物5的合成，更换相应中间体B。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),6.84(t,J＝7.2Hz,1H),6.74(d,J＝7.6Hz,1H),6.63(t,J＝7.6Hz,1H),2.31(t,J＝7.6Hz,2H),1.94(t,J＝6.8Hz,2H),1.64-1.46(m,4H),1.30(dd,J＝14.4,7.2Hz,2H)。

下面结合实施例描述四个III类化合物的合成，但发明的实施方式不限于此。

实施例7：化合物7的合成

中间体A的合成：将8-氨基辛酸(20.0,125.7mmol,1eq)溶于50mL甲醇中，在0℃条件下逐滴加入氯化亚砜(30mL，410mmol，3.3eq)。将混合液加热回流过夜反应。反应结束后通过旋蒸除去溶剂，得到白色固体21.2g。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,2H),4.5(s,1H),3.58(s,3H),2.75(m,2H),2.35(m,2H),1.48-1.44(m,4H),1.31-1.28(m,6H)。

中间体B的合成：将间苯二甲酰氯(40g，193mmol)溶解于100ml二氯甲烷中，然后在0℃条件下，将其滴加入含有8-氨基辛酸甲酯盐酸盐(85.4g，492mmol)和三乙胺(99.2g，980mmol)的二氯甲烷溶液(100ml)中。将反应液升温至室温，在室温条件下过夜搅拌反应。反应结束后，通过旋蒸除去溶剂，得到白色固体28.3g。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.6(m,2H),8.25(m,1H),7.9(m,2H),7.5(t,1H),3.55(s,6H),3.25(m,4H),2.25(m,4H),1.48-1.44(m,8H),1.31-1.28(m,12H)。

中间体C的合成：将中间体C(28.3g，59.5mmol)加入氢氧化钠(5.96g，149mmol)的水溶液中。将反应液过夜搅拌反应。用2M的盐酸调节反应液pH至pH值为1～2，过滤，得到20.1g固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(m,2H),8.6(m,2H),8.2(m,1H),7.9(m,2H),7.5(m,1H),3.26-3.21(m,4H),2..2(m,4H),1.48-1.44(m,8H),1.31-1.28(m,12H)。

化合物7的合成：将中间体C(20.1g，45.2mmol)加入50ml异丙醇中。在50℃搅拌条件下加入NaOH(1.81g，45.2mmol)，搅拌反应2小时。通过减压浓缩除去溶剂，得到18.6g白色固体。.LCMS(ESI)calcd for C₂₄H₃₇N₂O₆[M-2Na+3H]⁺m/z 449.26,found 449。¹H NMR(400MHz,D2O)δ7.95(s,1H)，7.81(m,2H)，7.53-7.49(t,1H)，3.31-3.28(m,4H)，2.09-2.06(m,4H)，1.53-1.42(m,8H)，1.27-1.21(m,12H)。

实施例8：化合物8的合成

中间体A的合成：将2-羟基间苯二甲酸(10g,54.9mmol)、HATU(50.1g,131mmol)以及二异丙基乙胺(42.576g，314.43mmol)溶解于500ml二氯甲烷中，在20-25℃，氮气保护条件下搅拌反应1小时，然后加入8-氨基辛酸甲酯盐酸盐(27.634g，131.77mmol)，在室温条件下搅拌反应72小时。反应结束后，将反应溶液冷却至15℃，然后倒入150ml水中。水相用二氯甲烷(2×100ml)萃取，收集有机相，在45℃减压条件下浓缩。将粗品用乙酸乙酯/石油醚(50:50)过柱分离，得到固体10.1g。LCMS(ESI)calcd for C₂₆H₄₁N₂O₇[M+H]⁺m/z 493.62,found 493。

中间体B的合成：将中间体A(25g，51mmol)加入氢氧化钠的水溶液中。将反应溶液在20℃搅拌反应2小时。反应结束后，将反应液冷却至5℃，然后用盐酸溶液调节反应液pH至pH值为2～3，过滤，将粗品用二氯甲烷/甲醇(90:10)过柱分离，得到18g固体。LCMS(ESI)calcd for C₂₄H₃₇N₂O₇[M+H]⁺m/z 465.2601,found 465.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.91(s,1H),11.97(s,2H),8.74-8.72(m,2H),8.01-7.99(m,2H),7.01-6.99(m,1H),3.30-3.29(m,4H),2.21-2.17(m,4H),1.55-1.51(m,8H),1.47-1.29(m,12H)。

化合物8的合成：将中间体B(17g，36.6mmol)，NaHCO₃(6.15g，73.2mmol)和340mL水的混合液在45℃条件下搅拌反应2h。然后在45℃、减压浓缩条件下继续搅拌3h。过滤，得到白色固体17.5g。LCMS(ESI)calcd for C₂₄H₃₇N₂O₇[M-2Na+3H]⁺m/z 465.26,found 465.¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83-11.81(m,2H),7.80-7.78(m,2H),6.17-6.13(m,1H),3.26-3.21(m,4H),2.04-2.00(m,4H),1.48-1.44(m,8H),1.31-1.28(m,12H)。

实施例9：化合物9的合成

中间A的合成：将8-氨基辛酸(30g,188.4mmol)溶于苄醇中[203.74g,1984mmol]，在0℃条件下逐滴加入氯化亚砜(72g,621.6mmol)。将混合液在70℃条件下反应4小时。反应结束后将反应溶液倒入1000ml石油醚中，析出白色固体。将白色固体过滤，干燥，得到白色固体38g。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.93(s,2H),7.43-7.29(m,2H),5.08(s,2H),2.74(d,J＝7.5Hz,1H),2.35(t,J＝7.4Hz,1H),1.53(dd,J＝14.0,7.0Hz,2H),1.26(d,J＝1.4Hz,3H)。

中间体B的合成：将中间体A(35.6g，124.2mmol)以及三乙胺(29.9g,295.5mmol)溶解于200ml二氯甲烷中，在0℃、氮气保护条件下滴加邻苯二甲酰氯(12g，59.1mmol)，在15℃条件下搅拌反应4小时。反应结束后，将反应溶液倒入250ml水中。水相用二氯甲烷(2×100ml)萃取，收集有机相，在45℃减压条件下浓缩。将粗品用乙酸乙酯/石油醚(50：50)过柱分离，得到固体31g。LCMS(ESI)calcd for C₃₈H₄₉N₂O₆[M+H]⁺m/z 629.8,found 629。

中间体C：将中间体B(30g，47.7mmol)，Pd/C(2.03，19mmol)加入300ml乙醇中，在氢气压力为1atm、室温条件下搅拌反应4小时。过滤，将滤液在45℃条件下减压浓缩，得到粗品。将粗品用二氯甲烷/甲醇(90:10)过柱分离，得到18.8g固体。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.98(s,2H),8.19(t,J＝5.6Hz,2H),7.48-7.39(m,4H),3.16(dd,J＝12.8,6.7Hz,4H),2.19(t,J＝7.4Hz,4H),1.52-1.42(m,8H),1.28(s,12H).

化合物9的合成：方法同实施例8中化合物8的合成，更换相应中间体C。.LCMS(ESI)calcd for C₂₄H₃₇N₂O₆[M-2Na+3H]⁺m/z 449.2652,found 449。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.41(s,4H),3.24-3.17(m,4H),2.06(t,J＝7.6Hz,4H),1.51(s,8H),1.29(s,12H).

实施例10：化合物10的合成

中间体A的合成：将6-氨基己酸(50.0g,0.38mol)溶于苄醇中(206g,1.91mol)，在0℃条件下逐滴加入氯化亚砜(150g,1.26mol)。将混合液在70℃条件下反应4小时。反应结束后将反应溶液倒入1000ml石油醚/乙酸乙酯的等比例混合溶液中，析出白色固体。将白色固体过滤，干燥，得到白色固体69.4g。.LCMS(ESI)calcd for C₁₃H₂₀NO₂[M-HCl+H]⁺m/z222.1494,found222.15。

中间体B的合成：将中间体A(40.0g，154mmol)以及三乙胺(38.9g,385mmol)溶解于200ml二氯甲烷中，在0℃、氮气保护条件下滴加邻苯二甲酰氯(14.7g，72.2mmol)，在15℃条件下搅拌反应4小时。反应结束后，将反应溶液倒入250ml水中。水相用二氯甲烷(2×100ml)萃取，收集有机相，在45℃减压条件下浓缩。将粗品用乙酸乙酯/石油醚(50：50)过柱分离，得到固体31g。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(t,J＝5.6Hz,2H),7.48-7.40(m,4H),7.39-7.27(m,10H),5.08(s,4H),3.15(dd,J＝12.8,6.8Hz,4H),2.36(t,J＝7.2Hz,4H),1.63-1.52(m,4H),1.52-1.41(m,4H),1.40 -1.22(m,4H).

中间体C的合成：将中间体B(32g，55.9mmol)，Pd/C(3.2g)加入300ml乙醇中，在氢气压力为1atm、室温条件下搅拌反应12小时。过滤，将滤液在45℃条件下减压浓缩，得到粗品。将粗品用二氯甲烷/甲醇(90:10)过柱分离，得到20.9g固体。LCMS(ESI)calcd forC₂₄H₃₇N₂O₆[M-2Na+3H]⁺m/z 449.2652,found 449。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.41(s,4H),3.24-3.17(m,4H),2.06(t,J＝7.6Hz,4H),1.51(s,8H),1.29(s,12H).

化合物10的合成：将NaHCO₃(8.96g，107mmol)的水溶液(100ml)滴加到中间体D4(20.9g,53.3mmol)的水溶液中(100ml)。将反应液在20℃条件下搅拌反应4h。反应结束，过滤，将滤液冻干并在50℃条件下减压干燥3天，得到白色固体22.5g。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(t,J＝5.2Hz,2H),7.44(s,4H),3.15(dd,J＝12.8,6.8Hz,4H),1.89(t,J＝7.2Hz,4H),1.50-1.39(m,8H),1.32-1.22(m,4H).

下面详述两个IV类化合物的合成：

实施例11：化合物11的合成

中间体A的合成：将邻苯二甲酸酐(10g，67.5mmol)，8-氨基辛酸(16.1g，101.3mmol)和200ml醋酸在145℃条件下加热搅拌反应3小时。反应结束，将反应液在55℃条件下旋蒸除去溶剂，得到粗产品。将粗产品分散于125ml水中，过滤，收集滤渣，冻干得到白色固体15g。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.96(s,1H),7.92-7.78(m,4H),3.56(t,J＝7.1Hz,2H),2.17(t,J＝7.4Hz,2H),1.65-1.41(m,4H),1.25(d,J＝10.2Hz,6H).

化合物11的合成：在5-10℃条件下，向中间体A(14.7g,50.8mmol)的丙酮溶液(150ml)中滴加NaHCO₃(4.27g,50.8mmol)的水溶液(150ml)。滴加完毕，将反应液在20℃、减压条件下搅拌4小时。过滤，收集滤液，冻干，得到白色固体15.3g。LCMS(ESI)calcd forC₁₆H₁₈NO₄Na[M+H]⁺m/z 312.3,found 312。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.92-7.77(m,2H),3.55(t,J＝7.1Hz,2H),1.81(t,J＝7.4Hz,1H),1.46(dq,J＝21.5,7.1Hz,2H),1.20(dd,J＝16.5,8.1Hz,3H).

实施例12：化合物12的合成

中间体A的合成：将邻苯二甲酸酐(20.0g，135mmol)，6-氨基己酸(26.6g,202.5mmol)和400ml醋酸在145℃条件下加热搅拌反应3小时。通过LC-MS监测反应进行情况。反应结束，将反应混合液倒入800ml水中，打浆30分钟。过滤，将滤渣用800ml水中打浆30分钟，重复此过滤、打浆步骤3次。将滤渣在50℃条件下减压干燥2天，得到33.7g白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.97(s,1H),7.84(t,J＝6.8Hz,4H),3.55(t,J＝6.8Hz,2H),2.18(t,J＝7.2Hz,2H),1.66-1.46(m,4H),1.36-1.18(m,2H).

化合物12的合成：在0℃条件下，向中间体A(20.0g,76.5mmol)的丙酮溶液(200ml)中滴加NaHCO₃(6.43g，76.5mmol)的水溶液(200ml)。将反应液在20℃、减压条件下搅拌4小时。过滤，收集滤液，冻干，在50℃条件下减压干燥，得到白色固体21.27g。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.89-7.80(m,4H),3.54(t,J＝7.2Hz,2H),1.83(t,J＝7.6Hz,2H),1.61-1.50(m,2H),1.49-1.39(m,2H),1.29-1.17(m,2H).

实施例13：辅料化合物的粒度分布

使用激光粒度衍射仪对样品进行粒度分布测定，测定结果见表1：

表1：辅料化合物与API粒径测试结果

对表1所示的粒径接近或大于180μm的辅料化合物的粒度进行控制，目标粒度分布D90约控制为70～180μm，优选90～160μm，处理方法及结果如表2：

表2：辅料化合物粒度控制研究

后面实验表明辅料化合物的粒度应适中，制备的口服固体制剂才有更好的生物利用度。超出预期范围的粒径分布，其生物利用度都会受影响。

实施例14：不同辅料化合物与司美格鲁肽组合物的制备

将实施例1至12所得到的辅料化合物分别与司美格鲁肽按照如下处方配比制备口服固体片剂，并测试制成片剂后的理化特性及体外溶出行为。

处方设计如下：

按上述处方，在如下工艺下将原料制备成片。按处方量将微晶纤维素(101)、聚维酮K90、硬脂酸镁、司美格鲁肽、辅料化合物分别过60目筛后装入自封袋手动混合5min，混匀后得总混物料；将物料置于压片机中，压制片重在405mg左右，预期目标硬度在80-100N的片。

对上述成品进行物理特性研究，结果如下：

表3：不同辅料化合物及聚维酮用量自研片物理特性

对比上述检测结果可知，上述12个不同辅料化合物均可制备出预期制剂处方组成、外观大小、厚度相近的样品。

测试以上片剂在pH2.5和pH6.8介质中的溶出现象，其中pH2.5的溶出介质为邻苯二甲酸氢盐缓冲溶液+0.05％ Brij35，pH6.8的溶出介质为磷酸盐缓冲溶液+0.05％Brij35，介质体积为500ml，温度控制为37±0.5℃，均采用桨法，转速为70rpm，同时对比已经上市的司美格鲁肽口服片剂的溶解现象，测试结果如下：

表4：溶出测试结果

通过溶出测试对比可以看出，在两组溶出介质中，自研片与已经上市的司美格鲁肽口服品片剂具有类似的溶出特性。

实施例15：WXBD-024(代号6)辅料化合物制备司美格鲁肽肠溶胶囊的大鼠药代动力学性质

八周龄雄性SD大鼠，4只，体重约280g。按每只大鼠两粒胶囊(约3.6mg/kg)的剂量通过十二指肠给药，分别于给药前与给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、24及48h后采集大鼠全血，并制备血浆，并按表5与表6所述方法测定血浆药物浓度。

表5：色谱参数(UPLC)

WXBD-024辅料制备的司美格鲁肽肠溶胶囊经十二指肠给药后的大鼠药代动力学曲线如图1所示，药动学参数如表7所示。

表7：司美格鲁肽肠溶胶囊药动学参数(n＝4)

说明：表中AUC与Cmax为四只大鼠的几何平均数。

综合药物浓度时间曲线及药动学参数可以看出，WXBD-024辅料比原研辅料SNAC更能提高司美格鲁肽的口服生物利用度。

实施例16：WXBD-029(代号12)辅料制备司美格鲁肽肠溶胶囊的大鼠药代动力学性质

实验动物、给药、采血时间点及检测方法同实施例15。

WXBD-029辅料制备的司美格鲁肽肠溶胶囊经十二指肠给药后的大鼠药代动力学曲线如图2所示，药动学参数如表8所示。

表8：司美格鲁肽肠溶胶囊药动学参数(n＝4)

说明：表中AUC与Cmax为四只大鼠的几何平均数。

综合药物浓度时间曲线及药动学参数可以看出，用WXBD-029辅料制备的司美格鲁肽肠溶将囊有助于司美格鲁肽原料药的口服吸收。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.四类含有脂肪酸盐结构的芳香类衍生物，其特征在于，其化学结构通式如式(I)，(II)，(III)，(IV)所示：

式(I)所述化合物中：

当X₁＝C时，R₁＝OH，n＝5、6或11，当n＝5、11时，R₂＝-COONa,，当n＝6时，R₂＝-SO₃Na；

当X₁＝N时，R₁＝NH₂，n＝7，R₂＝-COONa；

式(II)所述化合物中：

n＝5、7；

式(III)所述化合物中：

当R₁＝H时，n＝5、7，两个相同的侧链取代基位于间位、邻位；其中n＝5时，两个相同的侧链取代基位于邻位；n＝7时，两个相同的侧链取代基位于邻位、间位；

当R₁＝-OH时，n＝7，两个相同的侧链取代基位于间位；

式(IV)所述化合物中：

n＝5、7。

2.根据权利要求1所述的四类含有脂肪酸盐结构的芳香类衍生物，其特征在于，所述化合物结构如下所示：

3.权利要求1所述四类含有脂肪酸盐结构的芳香类衍生物或其药学上可接受的盐在多肽或蛋白类药物口服吸收促进剂中的应用。

4.药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1所述四类含有脂肪酸盐结构的芳香类衍生物或其药学上可接受的盐中的任意一类或多类的组合。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为硫酸盐、羧酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、酒石酸盐、丙酮酸盐中的一种或多种的组合。

6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述四类含有脂肪酸盐结构的芳香类衍生物或其药学上可接受的盐的D90粒径范围为70～180μm，优选的，所述四类含有脂肪酸盐结构的芳香类衍生物或其药学上可接受的盐的D90粒径范围为90～160μm。

7.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括多肽或蛋白类生物大分子药物，优选的，所述多肽和蛋白类生物大分子药物为GLP-1受体激动剂或GLP-1受体激动剂类似物。

8.权利要求1所述四类含有脂肪酸盐结构的芳香类衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求4所述的药物组合物在制备治疗II型糖尿病、肥胖或非酒精性脂肪肝的药物中的应用。

9.权利要求1所述四类含有脂肪酸盐结构的芳香类衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

式(I)所述化合物的制备方法为：

(1)以1,3-苯并恶嗪-2,4-二酮，6-溴己酸乙酯/溴乙醇和碳酸钠为原料，以DMF为溶剂，在70℃的条件下反应生成对应的酰胺酯中间体A；或者

以12-氨基十二酸、2-(甲酰氯)乙酸苯酯为原料，以水为溶剂，在氢氧化钠存在的条件下制备生成中间体A；或者

以8-氨基辛酸甲酯盐酸盐、2-氨基吡啶-3-甲酸为原料，以DMF为溶剂，在二异丙基乙胺、HATU、DIPEA存在的条件下制备生成中间体A；

(2)以步骤(1)的酰胺酯中间体A为原料，在氢氧化钠溶液、盐酸存在的条件下水解酯制备生成酰胺脂肪酸中间体B；

(3)以步骤(2)的酰胺脂肪酸中间体B、碳酸氢钠为原料，以水为溶剂，制备生成式(I)所述酰胺脂肪酸盐产物；

式(II)所述化合物的制备方法为：

(1)以二脂肪酸单酯、氨基苯酚为原料，以二氯甲烷为溶剂，在室温的条件下反应生成对应的酰胺酯中间体A；

(2)以步骤(1)的酰胺酯中间体A为原料，以甲醇为溶剂，在氢氧化钠、盐酸存在的条件下水解酯制备生成酰胺脂肪酸中间体B；

(3)以步骤(2)的酰胺脂肪酸中间体B、碳酸氢钠为原料，以水为溶剂，制备生成式(II)所述酰胺脂肪酸盐产物；

优选的，当n＝7时，步骤(1)中所述的二脂肪酸单酯为壬二酸单甲酯，当n＝5时，庚二酸单甲酯；

式(III)所述化合物的制备方法为：

(1)以氨基脂肪酸、醇为原料，以氯化亚砜为溶剂，在加热的条件下反应生成对应的脂肪酸酯胺基盐中间体B；

(2)以步骤(1)的脂肪酸酯胺基盐中间体、苯二甲酸或者苯二酰氯为原料，以二氯甲烷为溶剂，在三乙胺或者HATU、DIPEA存在的条件下制备生成苯二甲酰胺中间体C；

(3)以步骤(2)的苯二甲酰胺中间体C为原料，以水或乙醇为溶剂，在氢氧化钠或者Pd/C、氢气存在的条件下制备生成苯二甲酰胺中间体D；

(4)以步骤(3)的苯二甲酰胺中间体D为原料，以水为溶剂，在氢氧化钠或者碳酸氢钠存在的条件下制备生成式(III)所述苯二甲酰胺产物E；

优选的，当n＝7时，步骤(1)中所述的氨基脂肪酸为8-氨基辛酸，当n＝5时，步骤(1)中所述的氨基脂肪酸为6-氨基己酸；

优选的，步骤(2)中所述的苯二甲酸为邻苯二甲酸、2-羟基间苯二甲酸；

优选的，步骤(2)中所述的苯二酰氯为邻苯二酰氯；

式(IV)所述化合物的制备方法为：

(1)以邻苯二甲酸酐、氨基脂肪酸为原料，以醋酸为溶剂，在145℃的条件下反应生成对应的邻苯二甲酰亚氨基脂肪酸中间体B；

(2)以步骤(1)的邻苯二甲酰亚氨基脂肪酸产物B、碳酸氢钠为原料，以丙酮、水为溶剂，在0-10℃的条件下制备生成邻苯二甲酰亚氨基脂肪酸钠产物C；

优选的，当n＝7时，步骤(1)中所述的氨基脂肪酸优选为8-氨基辛酸、当n＝5时，步骤(1)中所述的氨基脂肪酸为6-氨基己酸。