CN110041191A - 一种培比洛芬的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种培比洛芬的纯化方法，其包括将培比洛芬粗品加入混合溶剂，经过搅拌、析晶、过滤并干燥得到纯化的培比洛芬。混合溶剂由强极性溶剂、弱极性溶剂、惰性溶剂组成。本申请的培比洛芬的纯化方法，填补了目前培比洛芬纯化领域的技术空白，解决了长久以来没有文献报告的培比洛芬的纯化问题，并通过使用三种溶剂搭配混合，一次性的解决了培比洛芬生产中除去强极性杂质、弱极性杂质、提高培比洛芬收率的问题，并在纯度高和收率高之间找到了一个平衡点。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种培比洛芬的纯化方法及其应用。
背景技术
培比洛芬（Pelubiprofen），也有称培鲁比洛芬，结构式I 如下式所示。
化学名为：(±)-( E )-2-[4-(2-(氧代-环己叉基甲基)-苯基]丙酸，培比洛芬是非甾体镇痛和抗炎剂( NSAIDs )，是由2-苯基丙酸中间体衍生而来，因此是2-芳基丙酸家族的成员，其也是一种外消旋前药，具有镇痛、抗炎的功效。据报道，培比洛芬比其他非甾体类抗炎镇痛解热药如洛索洛芬、酮洛芬、布洛芬和萘普生具有更高的药理作用和耐受性。培比洛芬与塞来昔布在类风湿性关节炎患者中的疗效和安全性比较的III期临床试验结果表明，培比洛芬在减轻疼痛和缓解类风湿性关节炎患者僵硬方面与塞来昔布效果相当。
培比洛芬是一种非甾体类抗炎药（NSAIDs），是2-芳基丙酸的前药，对环氧合酶-2活性具有相对选择性的作用。LPS诱导的巨噬细胞和角叉菜胶诱导的急性炎症大鼠模型中的炎症介质的分子机制研究表明，培比洛芬参与COX活性和TAK1-IKK-NF-kB途径的双重抑制，揭示了培比洛芬的抗炎特性的分子基础。
培比洛芬4种代谢物包括饱和酮（M-A）、不饱和醇（M-B）、顺式醇（M-C）和反式醇（M-D）。人血浆中的主要代谢物是M-B，M-C和M-D，半衰期（t1 / 2）分别为0.9,2.6和1.2h。尿液的总回收率为剂量的26％，但在48小时内CS-670的变化不到2％。此外，用手性试剂衍生化后，通过HPLC检测代谢物的绝对构型，结果表明培比洛芬易于通过2-芳基丙酸部分的手性转化和人体中α，β-不饱和酮部分的立体选择性还原进行生物转化。
培比洛芬在骨关节炎患者的临床试验（2005年3月至2006年4月期间，六家韩国医院进行了III期临床试验，228例骨关节炎患者）的数据显示，该药物安全有效，与双氯芬酸钠具有相似的特征，其胃肠道出血副作用低，并在临床试验中能显著缓解疼痛症状。培比洛芬与塞来昔布在类风湿性关节炎患者中的疗效和安全性比较的III期临床试验结果表明，培比洛芬在减轻疼痛和缓解类风湿性关节炎患者僵硬方面与塞来昔布效果相当，但培比洛芬组药物不良反应高于塞来昔布组。
培比洛芬化合物最早公开于日本专利登记号1167548(日本专利申请号1977-98121)和日本专利登记号1637767(日本专利申请号1984-142567)中。培比洛芬化合物的合成路线文献报道很多，但是关于培比洛芬的纯化方法得到高纯度的产品则没有相关报道。美国专利US4673761公开了由1-吗啉环己烯与2-（对甲酰基苯基）丙酸反应，通过乙酸乙酯和正己烷重结晶，收率81%，未报道纯度；美国专利US4365076公开了环己酮与乙基2-（对甲酰基苯基）丙酸酯反应，然后酸水解，柱层析纯化，也未见纯度报道。Atsusuke Terada等公开的文献的“Synthesis and Antiinflammatory Activity of [(Cycloalky lmethyl)phenyl]acetic Acids and Related Compounds”（《J. Med. Chem.》1984, 27, 212），介绍了由1-吗啉环己烯与乙基2-（对甲酰基苯基）丙酸酯反应生成培比洛芬的路线。
中国专利申请CN201310727477.5公开了一种右旋布洛芬的精制方法，其包括有将右旋布洛芬粗品溶于有机溶剂1中，加热至为30～60℃，搅拌，至体系澄清滴加氢氧化钠溶液调pH为9～10，滴毕，降温至T2为-10～10℃，搅拌析晶1～4小时，过滤得到右旋布洛芬钠盐；其然后将所得右旋布洛芬钠盐溶于纯水中，加入有机溶剂2，搅拌下滴加盐酸调pH至1～2；分液，取有机相进行减压蒸馏，得固体即为右旋布洛芬纯品；有机溶剂1为乙醇、甲醇和丙酮中的至少一种溶剂；浓度为0.1～1g/ml；有机溶剂2为乙酸乙酯、二氯甲烷和正己烷中的至少一种溶剂。但是其应用的对象为布洛芬，其化学结构与我方使用的培比洛芬有着较大的区别，且其有加入碱性溶剂，即滴加氢氧化钠的步骤，这一点在我方的发明中是无法适用的。
文献L-精氨洛芬的制备（中国医药工业杂志，董雪伶;徐砚珂;李振志，2002.33（2）版本）公开了一种以布洛芬和L-精氨酸为原料，95%乙醇为反应溶剂，并在反应结束后以丙酮析晶得到L-精氨洛芬，收率可达90%以上。其纯化方法同样是采用了有机溶剂，但是其应用对象是布洛芬，且存在着操作步骤复杂，只能解决布洛芬纯化一个问题的毛病。
培比洛芬作为一种芳基丙酸类药物，其引入的甲基限制了羧基的自由旋转，使其保持适合与受体或酶结合的构象，提高了消炎作用，且毒性也有所降低。且培比洛芬有自身独特的六元环，在高温、浓度大、有碱的条件下，其六元环很容易发生开环反应，使得培比洛芬分子与分子之间相互反应，从而生成杂质。基于上述的特点，培比洛芬的粗品纯化一直是业内的一个技术难点。
对于培比洛芬来说，现有的合成技术合成出来的培比洛芬粗品的纯度大约都在90%左右，但要达到药用级别的话，有质量标准规定必须要纯度达到99%以上，单杂在0.5%以下。因此，粗品做出来的培比洛芬必须要经过纯化的步骤才能够满足相关药用和质量标准。而纯化的方法大同小异，原理也较为类似，关键在于所采用的溶剂种类和质量配比所能够达成的最佳效果。关于培比洛芬此品种的纯化在现有的文献未见有具体详细的描述，也未见有相关纯化的具体数据公开。
因此，在现今未有文献和专利介绍培比洛芬粗品纯化的情况下，研发出一种能够纯化粗品培比洛芬并符合毒性低、成本低、能够有效除杂、收率高、环境污染小、并且适用于工业化生产的方法非常有意义。
发明内容
本申请的主要目的是提供一种培比洛芬的纯化方法及其应用。
为了实现上述目的及解决培比洛芬工业化生产当中存在的问题，本申请采用了以下技术方案：
一种培比洛芬的纯化方法，其包括以下步骤：培比洛芬粗品加入混合溶剂，经过搅拌、析晶、过滤并干燥得到纯化的培比洛芬。
优选的，混合溶剂是由强极性溶剂、弱极性溶剂、惰性溶剂组成。。
优选的，强极性溶剂选自二甲亚砜、乙二醇、甲醇、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、吡啶、2-丁酮、氯仿、乙酸乙酯、异丙醇、四氢呋喃中的一种。
优选的，弱极性溶剂选自氯苯、异丁醇、二氯甲烷、正丁醇、甲基叔丁基醚、乙酸丁酯、正丙醇、丙醇中的一种。
优选的，惰性溶剂选自环戊烷、环已烷、三甲基戊烷、异辛烷、正已烷、石油醚、异戊烷、正戊烷中的一种。
优选的，搅拌的温度是在5～50℃，析晶温度是-15～10℃，干燥温度是10～80℃。
我方技术方案的原理在于，利用了有机化学里面的相似相溶以及不相似不相溶原理。培比洛芬粗品中含有杂质，其杂质可能是培比洛芬在高温下开环、自身分子之间的相互反应而形成的杂质，也可能是在合成步骤过程中，引入的其他杂质，但是一般来说，会以较强极性的杂质居多。因此，我方技术方案使用强极性溶剂，运用相似相溶的化学原理去去除培比洛芬粗品当中的强极性杂质，用弱极性溶剂去去除培比洛芬粗品当中的弱极性杂质。而又运用了不相似不相溶的原理，使用惰性溶剂去将培比培比洛芬产品逼出而析晶出来。但是在实际生产过程中，还存在着如何调配三种溶剂的质量配比而达到最佳效果的技术问题。按照相似相溶的理论来说，在培比洛芬粗品中加入强极性溶剂的质量份数越多，则其相溶的效果越好，其去除强极性杂质的效果越强，提高的培比洛芬纯度越高，对于弱极性杂质来说，也是同样的道理。但是加入了过多的强、弱极性溶剂会导致培比洛芬整体的收率下降，因此对纯度要求的越高，其收率就越低。而惰性溶剂运用的是不相似不相溶的原理，加入惰性溶剂的目的就是将纯化的培比洛芬从溶液中逼出而析晶，其加入的目的就是为了提高整体的收率。但是其加入的越多，收率提的越高，其混杂在培比洛芬中的强、弱极性杂质被强、弱极性溶剂去除的就越少，又会导致出现纯度下降的问题。因此，我方技术人员需要解决在收率和纯度之间找到一个平衡点，从而达到既有较高的纯度，又有较高的收率。
我方技术人员通过实验找出了能够获得较高收率和较高纯度的混合溶剂配比：
按照重量份数计，培比洛芬粗品的重量份数为1，
其加入的强极性溶剂的重量份数为0.1～5，最优选的为1；
弱极性溶剂的重量份数为0.1～5，最优选的为2；
惰性溶剂的重量份数为1～20，最优选的为2。
按照实验的综合效果来看，当强极性溶剂选用丙酮，弱极性溶剂选用甲基叔丁基醚，惰性溶剂选用正已烷的时候，效果最佳，具体的技术方案如下：
一种培比洛芬的纯化方法，按照重量份数计，1份培比洛芬粗品中加入由丙酮、甲基叔丁基醚、正已烷组成的混合溶剂，经过搅拌、析晶、过滤并干燥得到纯化的培比洛芬，其中加入丙酮的重量份数为1，甲基叔丁基醚的重量份数为2，正已烷的重量份数为2。
本申请还包括了根据上述培比洛芬的纯化方法制备得到的培比洛芬。
本申请的纯化方法还包括了此纯化方法在药物制备当中的应用。
由于采用以上技术方案，本申请的有益效果在于：
（1）我方申请的培比洛芬的纯化方法，填补了目前培比洛芬纯化领域的技术空白，解决了长久以来没有文献报告的培比洛芬的纯化问题。
（2）我方创造性的将三种有机溶剂混合结合起来，针对培比洛芬独特的化学结构和性质，通过实验发现了三种有机溶剂的组合和质量配比的最佳组合，一次性的解决了培比洛芬生产中除去强极性杂质、弱极性杂质、提高培比洛芬收率的问题，并在纯度高和收率高之间找到了一个平衡点。
（3）我方的纯化方法所制得的培比洛芬的产品的品质更好，纯度可以高达99.5%以上，有关物质能够有效控制在限定范围内，符合药用级别的要求，且收率能保持在80%以上，具有较高的经济和药用价值。
附图说明
图1是我方实施例1纯化前培比洛芬粗品测得的色谱图。
图2是我方实施例1纯化后培比洛芬成品测得的色谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例和附图对本申请作进一步详细说明。以下实施例仅对本申请进行进一步说明，不应理解为对本申请的限制。
实施例1
向反应釜中加入培比洛芬粗品3.8kg，再加入丙酮3.8kg、甲基叔丁基醚7.6kg并升温至30℃搅拌4h，然后加入正己烷7.6kg，在0℃析晶搅拌12h，过滤，在30℃真空干燥得到淡黄色结晶性粉末3.05kg，收率约为80.47%。
将本实施例1中培比洛芬粗品的检测图谱（见附图说明图1）和经过纯化后得到的培比洛芬成品（见附图说明图2）进行比较，可以清晰的看到，主峰前的杂质经过纯化后几乎被完全清除，主峰后的杂质也在量和种类上少了很多，纯度达到了99.5%以上，符合此领域对高纯度培比洛芬药品的药用要求。
将此实验重复5次，实验结果如下表所示：
| 第一次实验 | 第二次实验 | 第三次实验 | 第四次实验 | 第五次实验 | |
| 混合溶剂组合 | 丙酮+甲基叔丁基醚+正己烷 | 丙酮+甲基叔丁基醚+正己烷 | 丙酮+甲基叔丁基醚+正己烷 | 丙酮+甲基叔丁基醚+正己烷 | 丙酮+甲基叔丁基醚+正己烷 |
| 精制前纯度 | 92.02% | 91.99% | 92.11% | 92.17% | 92.09% |
| 精制后纯度 | 99.57% | 99.51% | 99.55% | 99.52% | 99.50% |
| 搅拌温度 | 30℃ | 30℃ | 30℃ | 30℃ | 30℃ |
| 析晶温度 | 0℃ | 0℃ | 0℃ | 0℃ | 0℃ |
| 干燥温度 | 30℃ | 30℃ | 30℃ | 30℃ | 30℃ |
| 收率 | 80.47% | 80.33% | 81.00% | 80.66% | 80.52% |
以上实验结果证明，此纯化方法重复性良好，符合大规模纯化的需要。
实施例2
向反应釜中加入培比洛芬粗品3.8kg，再加入乙酸乙酯3.8kg，甲基叔丁基醚7.6kg并升温至30℃搅拌4h，然后加入正己烷7.6kg，0℃析晶搅拌12h，过滤，在30℃真空干燥得到淡黄色结晶性粉末3.15kg，收率83.12%。
实施例3
向反应釜中加入培比洛芬粗品3.8kg，再加入乙腈3.8kg，二氯甲烷3.8kg并升温至30℃搅拌3h，然后加入正己烷7.6kg，0℃析晶搅拌12h，过滤，30℃真空干燥得到淡黄色结晶性粉末3.08kg，收率81.26%。
实施例4
向反应釜中加入培比洛芬粗品3.8kg，再加入四氢呋喃3.8kg，甲基叔丁基醚3.8kg并升温至30℃搅拌4h，然后加入正己烷7.6kg，0℃析晶搅拌12h，过滤，30℃真空干燥得到淡黄色结晶性粉末3.07kg，收率81.00%。
实施例5
向反应釜中加入培比洛芬粗品3.8kg，再加入氯仿3.8kg，甲基叔丁基醚3.8kg并升温至30℃搅拌3h，然后加入正己烷9.5kg，-5℃析晶搅拌12h，过滤，30℃真空干燥得到淡黄色结晶性粉末3.10kg，收率81.79%。
实施例6
向反应釜中加入培比洛芬粗品3.8kg，再加入氯仿3.8kg，甲基叔丁基醚3.8kg并升温至30℃搅拌4h，然后加入石油醚9.5kg，-10℃下析晶搅拌12h，过滤，30℃真空干燥得到淡黄色结晶性粉末3.06kg，收率80.73%。
实施例7
向反应釜中加入培比洛芬粗品3.8kg，再加入丙酮3.8kg，甲基叔丁基醚3.8kg并升温至30℃搅拌4h，然后加入石油醚7.6kg，-10℃下析晶搅拌12h，过滤，30℃真空干燥得到淡黄色结晶性粉末3.05kg，收率80.47%。
实施例8
向反应釜中加入培比洛芬粗品3.8kg，再加入甲醇3.8kg，二氯甲烷3.8kg并升温至30℃搅拌4h，然后加入石油醚9.5kg，-5℃下析晶搅拌12h，过滤，30℃真空干燥得到淡黄色结晶性粉末3.07kg，收率81.00%。
实施例9
向反应釜中加入培比洛芬粗品3.8kg，再加入丙酮3.8kg，二氯甲烷3.8kg并升温至30℃搅拌4h，然后加入正已烷30.5kg，-5℃下析晶搅拌12h，过滤，30℃真空干燥得到淡黄色结晶性粉末3.07kg，收率81.00%。
实施例10
向反应釜中加入培比洛芬粗品3.8kg，再加入丙酮3.8kg，二氯甲烷3.8kg并升温至30℃搅拌4h，然后加入石油醚50.5kg，-5℃下析晶搅拌12h，过滤，30℃真空干燥得到淡黄色结晶性粉末3.07kg，收率81.00%。
以上内容是结合具体的实施方式对本申请所作的进一步详细说明，不能认定本申请的具体实施只局限于这些说明。对于本申请所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本申请的保护范围。
Claims (10)
1.一种培比洛芬的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：培比洛芬粗品加入混合溶剂，经过搅拌、析晶、过滤并干燥得到纯化的培比洛芬。
2.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述混合溶剂由强极性溶剂、弱极性溶剂、惰性溶剂组成。
3.如权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，所述强极性溶剂选自二甲亚砜、乙二醇、甲醇、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、吡啶、2-丁酮、氯仿、乙酸乙酯、异丙醇、四氢呋喃中的一种。
4.如权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，所述弱极性溶剂选自氯苯、异丁醇、二氯甲烷、正丁醇、甲基叔丁基醚、乙酸丁酯、正丙醇、丙醇中的一种。
5.如权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，所述惰性溶剂选自环戊烷、环已烷、三甲基戊烷、异辛烷、正已烷、石油醚、异戊烷、正戊烷中的一种。
6.如权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，强极性溶剂的重量为培比洛芬粗品重量的0.1～5倍，弱极性溶剂的重量为培比洛芬粗品重量的0.1～5倍，惰性溶剂的重量为培比洛芬粗品重量的1～20倍。
7.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，搅拌的温度是在5～50℃，析晶温度是-15～10℃，干燥温度是10～80℃。
8.一种培比洛芬的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
按照重量份数计，1份培比洛芬粗品中加入由丙酮、甲基叔丁基醚、正已烷组成的混合溶剂，经过搅拌、析晶、过滤并干燥得到纯化的培比洛芬，其中加入丙酮的重量份数为1，甲基叔丁基醚的重量份数为2，正已烷的重量份数为2。
9.如权利要求1～8任一项所述的纯化方法制备得到的培比洛芬。
10.如权利要求1～8任一项所述的纯化方法在药物制备当中的应用。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111153791A (zh) * | 2019-12-26 | 2020-05-15 | 湖南九典制药股份有限公司 | 不同粒径培比洛芬的制备方法 |
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| CN111153791B (zh) * | 2019-12-26 | 2023-03-03 | 湖南九典制药股份有限公司 | 不同粒径培比洛芬的制备方法 |
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