CN110092768A - 包含钠-葡萄糖协同转运蛋白1抑制剂的组合物及使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种钠‑葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT1)抑制剂包含它们组合物的药物合成方法以及它们在治疗代谢类疾病尤其是2型糖尿病的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种钠-葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT1)抑制剂，包含它们组合物的药物合成方法以及它们在治疗代谢类疾病尤其是2型糖尿病的用途。
背景技术
2012年，据世界卫生组织报道，糖尿病在18周岁以上成年人中的发病率大于为9％。随着人口增加、老龄化和人寿命的延长，糖尿病发病率还会上升。在肥胖人群中，糖尿病发病率更高。根据预测，到2030年，糖尿病将成为第七大致死疾病。
SGLTs作为药物的一类新靶点，在过去数十年来，已经开发出新的靶点药物用于治疗糖尿病。SGLT家族由一些亚型组成，在细胞膜上起转运糖类的作用，这个过程与钠离子转运体结合。SGLT1主要在胃肠通道中表达，主要负责葡萄糖和半乳糖在小肠中的吸收。SGLT1也存在于肾近直小管，此处有助于血糖的重吸收。通过抑制SGLT1来阻碍血糖的吸收利用回血，从而达到降低血糖水平的目标。
由于SGLT1抑制作用对于血糖控制也可能提供一种替代疗法，通过SGLT1抑制作用来提高血糖控制能力具有很大吸引力，因为这种作用可以不依赖肾脏功能。目前的SGLT2选择性抑制剂对于中重度肾损伤患者缺乏疗效，中重度肾损伤患者在所有糖尿病患者中约占30-40％。尽管Sotagliflozin在最大临床剂量下对SGLT1有效，可以部分抑制肠道SGLT1，但仅在肠道中发挥作用的SGLT1抑制剂的更大治疗功效是使用滴定剂量达到更大水平的血糖控制能力。通过这种机理，一种能够在胃肠道副反应以前的SGLT1抑制剂，能够达到血糖控制的最大潜在功效。通过这种作用，也可以避免SGLT2抑制剂的糖尿相关副作用，尤其是生殖器感染。
发明内容
本发明涉及一种新的强效钠葡萄糖协同转运蛋白l(SGLTl)抑制剂的发现。具体的抑制剂是SGLT1的选择性抑制剂。具体的抑制剂在体外测试的细胞具备高的SGLT-1活性。在体内活性测试中表现出延迟肠中通过SGLT-1糖吸收的特性。抑制剂展示出低的全身性暴露的特性。
本发明部分涉及包含下式的化合物及其可药用盐和它们的使用方法：
其中：
R1可以是独立地任意取代的R1A、-N(R1A)(R1B)、-OR1A、-SR1A、-S(O)R1A或-S(O)2R1A；
R1可以是不取代、单取代或多取代；
R1A是任选取代的C1-20直链或支链烷基、芳基、杂环基、氨基、氨酰基、偶氮、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝酰基、氧基、硫烷基、磺酰基、硫醛、硫氰酸酯、硫酮、硫脲、脲烯基、炔基、酯、酮、醇等，并包括任意氘代的取代基。
R1A包括以下结构：
R1B是氢、氘氢或等同于R1A；
R2独立地任意取代的C1-10直链或支链烷基、C1-10直链或支链烷氧基、氘代烷基、芳基、杂环基、氨基、氨酰基、偶氮、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝酰基、氧基、硫烷基、磺酰基、硫醛、硫氰酸酯、硫酮、硫脲、脲烯基、炔基、酯、酮、醇等，并包括任意氘代的取代基；
R2可以是不取代、单取代或多取代；
R3是氢或任选取代的C1-10烷基、C1-10环烷基或多元杂环，所述任选的取代是用一个或多个R3A取代；
R3A可以是任意取代的C1-10直链或支链烷基、C1-10直链或支链烷氧基、氘代烷基、芳基、杂环基、氨基、氨酰基、偶氮、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝酰基、氧基、硫烷基、磺酰基、硫醛、硫氰酸酯、硫酮、硫脲、脲烯基、炔基、酯、酮、醇、膦氧基、膦酸基、膦酸酯基等，并包括任意氘代的取代基；
R4、R5、R6可以是独立地氢、氘氢、卤素、羟基、烷氧基、氘代烷基、单个或多个糖基、任意取代的杂环、酯基、硫烷基、硫醇、氨基、膦氧基、膦酸基、膦酸酯基等。
R4、R5、R6可以等同或不同，可以是相同取代或不同取代。
X是任选的一个或多个N、O、S、C、P或对应的各种氧化物。
本发明还涉及包含本文中公开的所述化合物的药物组合物，以及使用它们治疗或管理心血管疾病、代谢疾病(尤其是糖尿病及各种并发症)、肠道疾病、肾脏疾病以及某些类型的癌症的方法。
我们测试了该化合物对SGLT1的生长抑制作用，试验结果发现：该类化合物具有极其显著的抑制SGLT1的活性，其中的一个化合物的IC50为26.30±4.21微克/毫升，通过测定其半数抑制浓度显示：该以上药效学结果说明化合物有着意想不到的抑制SGLT1效果，从而可以预期该化合物或其可药用盐可预期作为SGLT1抑制剂药物尤其是防治II型糖尿病也即非胰岛素依赖型糖尿病药物之用途。
综上所述，我们制备的该化合物既有结构上的独特性，又有抑制SGLT1作用方面研究的新颖性，并在药物代谢动力学测试中发现了不寻常的低的全身性暴露，有望成为抑制SGLT1及治疗糖尿病之候选药物。化合物对于SGLT1强效抑制属于意想不到的发现，有着确切的原创性。
具体实施方式
必须说明，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
在上述说明书阐述本发明时，同时提供了实施例的目的是举例说明本发明的实际操作过程和本发明的意义。在进入本发明权利要求和其等同物范围内时，本发明的实应用包括所有一般变化、配合，或改进。
实施例
(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-((E)-4甲氧基-4-氧丁基-1-烯基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲基硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的制备(2)：
将(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-氯苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲基硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(10g，19mmol)装入微波小瓶中，依次加入3-丁烯酸甲酯(5.7g，57mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3，1.74g，1.9mmol)，三(叔丁基)四氟硼酸膦鎓盐(2.2g，7.6mmol)，二环己基甲基胺(11.1g，57mmol)和N-甲基吡咯烷酮(100mL)。反应瓶置入微波中，氮气保护，160℃加热搅拌反应40分钟。反应完毕后，冷却至室温，反应液在硅藻土上过滤，乙酸乙酯洗涤。有机层依次用水，饱和硫酸氢钠，饱和食盐水洗涤。无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得粗品。粗品用100-200目硅胶柱层析，用5％～20％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱得浅黄色泡沫状固体产物(3g，27％)，未反应的原料(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-氯苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲基硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯回收利用。
(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-甲氧基-4-氧丁基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲基硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的制备(3)：
将(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-((E)-4甲氧基-4-氧丁基-1-烯基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲基硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(3g，5mmol)溶解在1:1(V:V)THF/甲醇溶液中，然后加入Pd/C(10％湿，200mg)，罩上氢气球35℃下氢化反应3小时。TCL点板，反应完毕后垫硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤。减压浓缩得到浅黄色固体目标产物(3g，99％得率)。
4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(甲基硫基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁酸的制备(4)：
将(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-甲氧基-4-氧丁基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲基硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(3g，5mmol)溶解在甲醇/THF/水(50mL，体积比2:1:2)的混合溶液中，加入一水氢氧化锂(2.1g，50mmol)，并将反应在室温下搅拌1小时。TCL点板，反应完成后用饱和硫酸氢钠酸化到pH＝1-2。酸性水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得泡沫状固体粗产物。粗产物用30％碳酸氢钠水溶液溶解，乙酸乙酯萃取两次除去杂质。碱性水相用饱和硫酸氢钠酸化到pH＝1-2，再用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得白色固体目标化合物(2g，89％得率)。
化合物5制备：
将4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(甲基硫基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁酸(1g，2.2mmol)溶于4mL DMF中，依次加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，1g，2.6mmol)，DIPEA(0.77mL，4.4mmol)和2-氨基-2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-酮(406mg，2.6mmol)。室温下搅拌反应3小时。TCL点板，反应完成后用饱和碳酸氢钠淬灭，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤3次。无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品通过100-200目硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝20：1洗脱，浓缩溶剂，得到泡沫状白色固体目标化合物(600mg，47％得率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24–7.15(m,2H),7.15–7.03(m,5H),4.41(d,J＝9.5Hz,1H),4.17(d,J＝9.3Hz,1H),3.95(s,2H),3.67(t,J＝8.8Hz,1H),3.61–3.47(m,6H),2.62(t,J＝7.2Hz,2H),2.26(d,J＝11.6Hz,3H),2.19(s,3H),2.17–2.12(m,2H),1.94(d,J＝7.4Hz,4H),1.84(s,3H),1.63(d,J＝15.5Hz,6H).
化合物6制备：
将4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(甲基硫基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁酸(100mg，0.22mmol)溶于4mL DMF中，依次加入HATU(125mg，0.33mmol)，DIPEA(77μL，0.44mmol)和2-氨基-2-甲基-1-(4-(2-氧-2(吡咯烷-1-基)乙基)哌嗪-1-基)丙烷-1-酮(74mg，0.26mmol)。室温下搅拌反应3小时。TCL点板，反应完成后用饱和碳酸氢钠淬灭，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤3次。无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品通过100-200目硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝10：1洗脱，浓缩溶剂，得到泡沫状白色固体目标化合物(68mg，44％得率)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.28(s,1H),7.50–7.41(m,1H),7.23–7.14(m,4H),7.10(q,J＝8.1Hz,4H),4.41(d,J＝9.4Hz,1H),4.15(d,J＝9.1Hz,1H),3.98(s,2H),3.78(s,3H),3.52–3.39(m,9H),3.37(s,2H),2.77(s,3H),2.62(t,J＝7.4Hz,2H),2.21(d,J＝12.9Hz,5H),2.16(s,4H),2.01–1.83(m,6H),1.45(s,6H).
化合物7制备：
将4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(甲基硫基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁酸(100mg，0.22mmol)溶于2mL DMF中，依次加入HATU(125mg，0.33mmol)，DIPEA(77μL，0.44mmol)和2,2,6,6-四甲基哌啶-4-胺(41mg，0.26mmol)。室温下搅拌反应3小时。TCL点板，反应完成后用饱和碳酸氢钠淬灭，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤3次。无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用100-200目硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝30：1洗脱，浓缩溶剂，得到泡沫状白色固体目标化合物(80mg，62％得率)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.21–7.14(m,4H),7.12–7.06(m,4H),4.41(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),4.29(dd,J＝9.8,6.0Hz,1H),4.17–4.12(m,1H),3.98(s,2H),3.52–3.39(m,4H),3.37(s,3H),2.61(t,J＝7.6Hz,2H),2.22(d,J＝4.8Hz,5H),2.16(s,3H),2.05(dd,J＝14.0,3.6Hz,2H),1.92(dd,J＝15.1,7.7Hz,2H),1.57(s,2H),1.53(s,6H),1.46(s,6H).
化合物8制备：
将4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(甲基硫基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁酸(100mg，0.22mmol)溶于2mL DMF中，依次加入HATU(125mg，0.33mmol)，DIPEA(77μL，0.44mmol)和2-氨基-2-甲基-N-(2-(甲胺基)乙基)丙酰胺(41mg，0.26mmol)。室温下搅拌反应3小时。TCL点板，反应完成后用饱和碳酸氢钠淬灭，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤3次。无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品通过100-200目硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝30：1洗脱，浓缩溶剂，得到泡沫状白色固体目标化合物(31mg，24％得率)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.21-7.15(m,4H),7.11-7.06(m,3H),5.50(s,1H),4.41(d,J＝9.4Hz,1H),4.15(d,J＝9.1Hz,1H),3.95(d,J＝15.6Hz,3H),3.55–3.40(m,6H),3.35(s,3H),3.09-2.92(m,2H),2.96–2.72(m,2H),2.67–2.60(m,2H),2.44–2.31(m,2H),2.22(s,3H),2.16(s,3H),1.90(dd,J＝9.4,5.5Hz,2H),1.30(s,6H).
化合物9制备：
将4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(甲基硫基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁酸(100mg，0.22mmol)溶于DMF中，依次加入HATU(125mg，0.33mmol)，DIPEA(77μL，0.44mmol)和(1-氨基环丙烷)(八氢-2H-异吲哚-2-基)甲酮(54mg，0.26mmol)。室温下搅拌反应3小时。TCL点板，反应完成后用饱和碳酸氢钠淬灭，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤3次。无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品通过100-200目硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝40：1洗脱，浓缩溶剂，得到泡沫状白色固体目标化合物(71mg，49％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.17(dd,J＝20.8,7.0Hz,4H),7.11–7.04(m,4H),4.41(d,J＝9.4Hz,1H),4.15(d,J＝9.1Hz,1H),3.96(s,2H),3.61–3.40(m,5H),3.38(s,1H),3.33(dd,J＝3.3,1.6Hz,2H),2.60(t,J＝7.6Hz,2H),2.29–2.18(m,6H),2.16(s,4H),1.94–1.85(m,2H),1.59(dd,J＝15.3,7.1Hz,2H),1.53–1.30(m,9H),0.93(dd,J＝5.8,3.4Hz,2H).
化合物10制备：
将4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(甲基硫基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁酸(100mg，0.22mmol)溶于DMF中，依次加入HATU(125mg，0.33mmol)，DIPEA(77μL，0.44mmol)和(2R)-2-氨基-1,4-二(八氢-2H-异吲哚-2-基)正丁烷-1,4-二酮(91mg，0.26mmol)。室温下搅拌反应3小时。TCL点板，反应完成后用饱和碳酸氢钠淬灭，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤3次。无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品通过100-200目硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝30：1洗脱，浓缩溶剂，得到泡沫状白色固体目标化合物(47mg，27％得率)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.23–7.03(m,7H),5.09(dd,J＝8.2,6.3Hz,1H),4.41(d,J＝9.5Hz,1H),4.15(d,J＝9.2Hz,1H),3.96(s,2H),3.83–3.59(m,2H),3.58–3.25(m,10H),3.05–2.84(m,1H),2.65–2.53(m,2H),2.37–2.26(m,2H),2.26–2.17(m,7H),2.15(s,3H),1.90(dd,J＝14.2,6.8Hz,2H),1.70–1.33(m,17H).HRMS(ESI)calcd for C44H61N3O7S[M+H]+:776.4264；found:776.4259.
生物测试：
按照文献(Journal of Medicinal Chemistry 2017,60,710-721，Discovery ofLX2761,a Sodium-Dependent Glucose Cotransporter 1(SGLT1)Inhibitor Restrictedto the Intestinal Lumen,for theTreatment of Diabetes)记载的方法进行SGLT1的抑制活性测试。
实验结果表明，本发明化合物的SGLT1抑制活性均<150nM。
Claims (18)
1.一种化合物如下式：
或其可药用盐，其中：
R1可以是独立地任意取代的R1A、-N(R1A)(R1B)、-OR1A、-SR1A、-S(O)R1A或-S(O)2R1A；
R1可以是不取代、单取代或多取代；
R1A是任选取代的C1-20直链或支链烷基、芳基、杂环基、氨基、氨酰基、偶氮、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝酰基、氧基、硫烷基、磺酰基、硫醛、硫氰酸酯、硫酮、硫脲、脲烯基、炔基、酯、酮、醇等，并包括任意氘代的取代基，R1A包括以下结构：
R1B是氢、氘氢或等同于R1A；
R2独立地任意取代的C1-10直链或支链烷基、C1-10直链或支链烷氧基、氘代烷基、芳基、杂环基、氨基、氨酰基、偶氮、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝酰基、氧基、硫烷基、磺酰基、硫醛、硫氰酸酯、硫酮、硫脲、脲烯基、炔基、酯、酮、醇等，并包括任意氘代的取代基；
R2可以是不取代、单取代或多取代；
R3是氢或任选取代的C1-10烷基、C1-10环烷基或多元杂环，所述任选的取代是用一个或多个R3A取代；
R3A可以是任意取代的C1-10直链或支链烷基、C1-10直链或支链烷氧基、氘代烷基、芳基、杂环基、氨基、氨酰基、偶氮、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝酰基、氧基、硫烷基、磺酰基、硫醛、硫氰酸酯、硫酮、硫脲、脲烯基、炔基、酯、酮、醇、膦氧基、膦酸基、膦酸酯基等，并包括任意氘代的取代基；
R4、R5、R6可以是独立地氢、氘氢、卤素、羟基、烷氧基、氘代烷基、单个或多个糖基、任意取代的杂环、酯基、硫烷基、硫醇、氨基、膦氧基、膦酸基、膦酸酯基等，
R4、R5、R6可以等同或不同，可以是相同取代或不同取代；
X是任选的一个或多个N、O、S、C、P或对应的各种氧化物。
2.权利要求1的化合物，其中R3是任选取代的C1-10烷基、氢、氘氢、氘代烷基、膦氧基、膦酸基、膦酸酯基；尤其是甲基、乙基。
3.权利要求1的化合物，其中R4、R5、R6可以是氢、氘氢、氘代烷基、氘代烷氧基、卤素、羟基、氘羟基、任意碳链的烷基或烷氧基、单个或多个糖基、任意取代的杂环、酯基、硫烷基、硫醇、氨基；尤其是羟基、氘羟基、酯基、氘代酯基。
4.权利要求1的化合物，其中R2是任选取代的C1-4直链或支链烷基；尤其是甲基、乙基或其氘代物。
5.权利要求1的化合物，其中R2是卤素、烷氧基、氘代烷基。
6.权利要求1的化合物，其中R2是任意位置的单取代或多取代。
7.权利要求1的化合物，其中R1是R1A。
8.权利要求1的化合物，其中R1是OR1A。
9.权利要求1的化合物，其中R1是任意位置的单取代或多取代。
10.权利要求1的化合物，其由下式表示：
其中：
R7是任选取代的C1-20直链或支链烷基、烷氧基、氘代烷氧基、氘代酰胺、芳基、杂环基、氨基、氨酰基、偶氮、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝酰基、氧基、硫烷基、磺酰基、硫氰酸酯、硫酮、硫脲、脲烯基、炔基、酯、酮、醇等，并包括任意氘代的上述取代基；
X1是任选的一个或多个N、O、S、C、P或对应的各种氧化物；
R2是独立地氢、氘氢、卤素、羟基、氘代羟基或任选取代的C1-10直链或支链烷基、C1-10直链或支链烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基，所述任选取代是用一个或多个R2A取代；
每个R2A独立地是任意取代的C1-10直链或支链烷基、C1-10直链或支链烷氧基、芳基、杂环基、氨基、氨酰基、偶氮、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝酰基、氧基、硫烷基、磺酰基、硫醛、硫氰酸酯、硫酮、硫脲、脲烯基、炔基、酯、酮、醇等，并包括任意氘代的上述取代基。
11.权利要求1的化合物，其由下式表示：
其中：
R7是任选取代的C1-20直链或支链烷基，所述任选取代是用一个或多个R7A取代；
每个R7A独立地是任意取代的C1-20直链或支链烷基、烷氧基、氘代烷氧基、氘代酰胺、芳基、杂环基、氨基、氨酰基、氘代氨酰基、偶氮、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝酰基、氧基、硫烷基、磺酰基、硫氰酸酯、硫酮、硫脲、脲烯基、炔基、酯、酮、醇等，并包括任意氘代的上述取代基。
12.权利要求11的化合物，其中R7是任选取代的C1-20直链或支链烷基、取代氨基。
13.权利要求11的化合物，其中R7A是五元或六元杂环，氘代杂环、氘代酰胺，尤其是四氢吡咯环。
14.一种药物组合物，其包含前述权利要求任一项的化合物和可药用盐赋形剂和稀释剂。
15.权利要求1-14中在治疗和改善心血管疾病和代谢疾病患者中的应用。
16.权利要求1-14中在治疗和改善糖尿病患者中的应用。
17.权利要求1-14中在治疗和改善糖尿病患者并发症中的应用，包括微血管并发症会导致的视网膜病变、肾病和神经系统疾病。以及大血管综合征导致的心血管疾病。
18.权利要求15-18其中所述患者已服用过或目前正服用其他治疗性药物，包括降血压药、降血脂药、抗糖尿病药、降血糖药、减肥药或食欲抑制剂。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021227439A1 (zh) * | 2020-05-15 | 2021-11-18 | 上海喆邺生物科技有限公司 | 一种芳基葡糖苷衍生物 |
| WO2021227440A1 (zh) * | 2020-05-15 | 2021-11-18 | 上海喆邺生物科技有限公司 | 一类芳基葡糖苷衍生物及其制备方法和应用 |
| WO2021227441A1 (zh) * | 2020-05-15 | 2021-11-18 | 上海喆邺生物科技有限公司 | 芳基葡糖苷衍生物及其在药物中的用途 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101343296A (zh) * | 2007-07-10 | 2009-01-14 | 莱西肯医药有限公司 | 钠-葡萄糖协同转运蛋白2的抑制剂及其用法 |
| CN101503399A (zh) * | 2008-02-04 | 2009-08-12 | 白鹭医药技术（上海）有限公司 | C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂 |
| JP2009203230A (ja) * | 2008-01-31 | 2009-09-10 | Daiichi Sankyo Co Ltd | ベンジルフェニルグルコピラノシド誘導体を含有する医薬組成物 |
| US20120283169A1 (en) * | 2010-11-08 | 2012-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| CN102821764A (zh) * | 2010-03-02 | 2012-12-12 | 莱西肯医药有限公司 | 在糖尿病患者中使用的作为钠-葡萄糖协同转运蛋白1和2的抑制剂的6-苯甲基苯基-2-硫四氢吡喃-3,4,5-三醇衍生物 |
| CN102827122A (zh) * | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 糖苷衍生物 |
| US20140378540A1 (en) * | 2011-09-13 | 2014-12-25 | Rajesh Jain | Novel sglt inhibitors |
| CN104854096A (zh) * | 2012-11-20 | 2015-08-19 | 莱西肯医药有限公司 | 钠葡萄糖协同转运蛋白1的抑制剂 |
-
2019
- 2019-04-22 CN CN201910322150.7A patent/CN110092768A/zh active Pending
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101343296A (zh) * | 2007-07-10 | 2009-01-14 | 莱西肯医药有限公司 | 钠-葡萄糖协同转运蛋白2的抑制剂及其用法 |
| JP2009203230A (ja) * | 2008-01-31 | 2009-09-10 | Daiichi Sankyo Co Ltd | ベンジルフェニルグルコピラノシド誘導体を含有する医薬組成物 |
| CN101503399A (zh) * | 2008-02-04 | 2009-08-12 | 白鹭医药技术（上海）有限公司 | C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂 |
| CN102821764A (zh) * | 2010-03-02 | 2012-12-12 | 莱西肯医药有限公司 | 在糖尿病患者中使用的作为钠-葡萄糖协同转运蛋白1和2的抑制剂的6-苯甲基苯基-2-硫四氢吡喃-3,4,5-三醇衍生物 |
| US20120283169A1 (en) * | 2010-11-08 | 2012-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| CN102827122A (zh) * | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 糖苷衍生物 |
| US20140378540A1 (en) * | 2011-09-13 | 2014-12-25 | Rajesh Jain | Novel sglt inhibitors |
| CN104854096A (zh) * | 2012-11-20 | 2015-08-19 | 莱西肯医药有限公司 | 钠葡萄糖协同转运蛋白1的抑制剂 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| NICOLE C. GOODWIN，等: "Discovery of LX2761, a Sodium-Dependent Glucose Cotransporter 1 (SGLT1) Inhibitor Restricted to the Intestinal Lumen, for the Treatment of Diabetes", 《J.MED.CHEM.》 * |
| 田辉，等: "一种SGLT1/2抑制剂的合成工艺", 《精细与专用化学品》 * |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021227439A1 (zh) * | 2020-05-15 | 2021-11-18 | 上海喆邺生物科技有限公司 | 一种芳基葡糖苷衍生物 |
| WO2021227440A1 (zh) * | 2020-05-15 | 2021-11-18 | 上海喆邺生物科技有限公司 | 一类芳基葡糖苷衍生物及其制备方法和应用 |
| WO2021227441A1 (zh) * | 2020-05-15 | 2021-11-18 | 上海喆邺生物科技有限公司 | 芳基葡糖苷衍生物及其在药物中的用途 |
| CN114423775A (zh) * | 2020-05-15 | 2022-04-29 | 上海喆邺生物科技有限公司 | 一类芳基葡糖苷衍生物及其制备方法和应用 |
| CN114599643A (zh) * | 2020-05-15 | 2022-06-07 | 上海喆邺生物科技有限公司 | 一种芳基葡糖苷衍生物 |
| CN115003661A (zh) * | 2020-05-15 | 2022-09-02 | 上海喆邺生物科技有限公司 | 芳基葡糖苷衍生物及其在药物中的用途 |
| JP2023526699A (ja) * | 2020-05-15 | 2023-06-22 | 上▲海▼▲哲▼▲イェ▼生物科技有限公司 | アリールグルコシド誘導体及び薬物におけるその使用 |
| EP4119550A4 (en) * | 2020-05-15 | 2023-07-12 | Shanghai Zheye Biotechnology Co., Ltd. | Aryl glucoside derivative and use thereof in drug |
| US20230331761A1 (en) * | 2020-05-15 | 2023-10-19 | Shanghai Zheye Biotechnology Co. Ltd. | Aryl Glucoside Derivative, Preparation Method Therefor And Application Thereof |
| JP2025061721A (ja) * | 2020-05-15 | 2025-04-11 | 上▲海▼▲哲▼▲イェ▼生物科技有限公司 | アリールグルコシド誘導体及び薬物におけるその使用 |
| JP7671529B2 (ja) | 2020-05-15 | 2025-05-02 | 上▲海▼▲哲▼▲イェ▼生物科技有限公司 | アリールグルコシド誘導体及び薬物におけるその使用 |
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