CN110128285A - D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐/d-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法 - Google Patents
D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐/d-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种D‑苯甘氨酸甲酯盐酸盐/D‑二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：（a）将D‑苯甘氨酸或D‑二氢苯基甘氨酸与甲醇按1g∶3~5mL的比例加入到反应罐中，搅拌均匀后，缓慢流加氯化亚砜；（b）氯化亚砜加料完毕后进行回流反应；（c）真空蒸馏，然后降温结晶，经离心、干燥后得到白色产品；（d）回收反应母液，母液经真空浓缩，降温结晶，离心后得到黄色回收品；（e）用有机试剂洗涤黄色回收品，经真空干燥得到白色回收品；（f）将白色回收品套用至反应罐中，然后按照步骤（a）~（c）的操作进行后批次产品的制备。本发明提出了母液套用的新方式，使产品质量更加稳定，纯度高，色级和浊度优。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐/D-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法。
背景技术
D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐、D-二氢苯甘氨酸甲酯盐酸盐为白色粉末或结晶，D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐为酶法氨苄西林、头孢氨苄、头孢克洛的侧链，D-二氢苯甘氨酸甲酯盐酸盐为酶法头孢拉定的侧链。
郑贵贤(浙江昂立制药有限公司)2014年发表的《头孢克洛活性侧链苯甘氨酸甲酯盐酸盐的合成》中提到的D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐的合成方法是采用二氯化亚砜法，其为在35℃以下把二氯亚砜缓缓加入到甲醇溶液中，生成氯化亚硫酸甲酯，此过程放热严重，需冷却控温；待二氯亚砜滴完后，向反应体系中加入D-苯甘氨酸，加热升温至55～60℃回流一定时间，生成D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐，然后降温搅拌使产物以晶体的形式析出，回收反应母液待套用。
上述方法存在的主要问题为：在母液套用过程中，杂质会在母液中累积，使母液变黄，从而影响产品的纯度、色级、浊度、透光等质量指标，第二次套用后的D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐的纯度可降到98.5％以下，色级及浊度均达到2#以上，透光降到97%以下，严重影响酶法抗生素的制备。
发明内容
本发明的目的就是提供一种D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐/D-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，以解决现有方法母液套用时产品质量低，影响后续生产的问题。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：一种D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐/D-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
（a）将D-苯甘氨酸或D-二氢苯基甘氨酸与甲醇按1g∶3~5mL的比例加入到反应罐中，搅拌均匀后，缓慢流加氯化亚砜，控制反应罐内温度≤50℃，所述氯化亚砜与D-苯甘氨酸或D-二氢苯基甘氨酸的质量比为1～1 .3∶1；
（b）氯化亚砜加料完毕后，维持反应罐内温度在58～62℃，回流反应3.5～4.5h；
（c）回流反应结束后进行真空蒸馏，然后降温结晶，经离心、干燥后得到白色产品；
（d）回收反应母液，将母液真空浓缩至原体积的1/3~1/5，然后降温结晶，经离心后得到黄色回收品；
（e）用有机试剂洗涤黄色回收品，然后经真空干燥得到白色回收品；
（f）将白色回收品套用至反应罐中，然后按照步骤（a）~（c）的操作进行后批次产品的制备。
步骤（a）中，D-苯甘氨酸或D-二氢苯基甘氨酸与甲醇的比例为1g∶4mL，氯化亚砜与D-苯甘氨酸或D-二氢苯基甘氨酸的质量比为1～1.15∶1。
步骤（b）中，反应罐内温度维持在59～60℃，回流反应时间为4.0h。
步骤（c）中，真空蒸馏时，反应罐内真空度维持在0 .02～0 .08MPa，待反应罐内溶液中甲醇的质量含量低于20％后，停止真空蒸馏。优选真空蒸馏后甲醇的质量含量低于15～16％。
步骤（c）中，降温结晶时，温度降至-5～5℃，持续搅拌30～60min，经离心后在50～60℃条件下进行真空干燥。优选结晶温度为0℃。
步骤（d）中，结晶温度为-5～5℃。优选结晶温度为0℃。
步骤（e）中，所述有机试剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯中的至少一种。优选乙酸甲酯。
步骤（e）中，洗涤所用有机试剂量为黄色回收品重量的10％～20％，真空干燥的温度为50～60℃。优选洗涤所用有机试剂量为黄色回收品重量的10％～20％。
步骤（f）中，测定白色回收品中D-苯甘氨酸或D-二氢苯基甘氨酸的含量，甲醇和氯化亚砜根据白色回收品中D-苯甘氨酸或D-二氢苯基甘氨酸的含量按投料比例增加投料。
本发明取得的技术进步和有益效果是：
本发明提供的一种D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐、D-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法改变了现有的合成、结晶及回收工艺。提出了母液的套用的新方式，使总收率大大提高，产品纯度可达到99.5％以上，由于革新了母液的套用方式，使产品质量稳定，纯度高，色级和浊度优，可达1#，透光为97%以上。此外，生产工艺简便易操作，生产成本低，所用的第二种有机溶剂用量少，有利于工业生产。
在重量收率方面，D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐可提高2.6%，D-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐可提高3.4%，按年产D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐1000吨、D-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐1000吨计，可增加利润650万元，经济效益显著。
具体实施方式
对比例1
在2M3反应罐中，加入甲醇1200L，搅拌下加入D-苯甘氨酸400Kg，搅拌均匀后，流加二氯亚砜460Kg，控温50℃以下，滴加完毕后，维持反应器内温度为59℃，回流4h，反应结束。然后进行真空蒸馏，反应器内真空度维持在0 .03MPa。待反应罐内溶液中甲醇的质量含量达到15％后，停止真空蒸馏，降温结晶，降至0℃，搅拌30~60min，然后离心，50℃下真空干燥8h，得到D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐480Kg。
母液体积为250L，再真空浓缩至62.5L，降温至0℃，然后离心，得黄色回收品；回收品套用至反应罐中，可按上述的反应操作进行母液套用情况下产品的制备，甲醇和二氯亚砜根据回收品中苯甘氨酸的含量同比例增加，最终得到D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐成品495Kg，对母液套用情况下产品质量进行检测，结果见表1。
实施例1
在2M3反应罐中，加入甲醇1200L，搅拌下加入D-苯甘氨酸400Kg，搅拌均匀后，流加二氯亚砜460Kg，控温50℃以下，滴加完毕后，维持反应器内温度为59℃，回流4h，反应结束。然后进行真空蒸馏，反应器内真空度维持在0 .03MPa。待反应罐内溶液中甲醇的质量含量达到15％后，停止真空蒸馏，降温结晶，降至0℃，搅拌30~60min，然后离心，50℃下真空干燥8h，得到D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐480Kg。
母液体积为250L，再真空浓缩至62.5L，降温至0℃，然后离心，得黄色回收品；回收品用乙酸甲酯4Kg淋洗，在50～60℃下真空干燥得白色回收品26.0Kg(D-苯甘氨酸含量31.0%)；回收品套用至反应罐中，可按上述的反应操作进行母液套用情况下产品的制备，甲醇和二氯亚砜根据回收品中苯甘氨酸的含量同比例增加。
实施例2
在2M3反应罐中，加入甲醇1223.4L，搅拌下加入D-苯甘氨酸400Kg和回收品26Kg（含苯甘氨酸31.0%），搅拌均匀后，流加二氯亚砜469Kg，控温50℃以下，滴加完毕后，维持反应器内温度为59℃，回流4h，反应结束。然后进行真空蒸馏，反应器内真空度维持在0 .03MPa。待反应罐内溶液中甲醇的质量含量达到15％后，停止真空蒸馏，降温结晶，降至0℃，搅拌30~60min，然后离心，50℃下真空干燥8h，得到D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐508Kg（mol收率：95.49%），纯度99.6%，色级和浊度均为1#，透光98.4%，具体见表1。
母液体积为250L，再真空浓缩至62.5L，降温至0℃，然后离心，得黄色回收品；回收品,用乙酸甲酯4Kg淋洗，在50～60℃下真空干燥得白色回收品26.0Kg（D-苯甘氨酸含量31.4%）；回收品套用至反应罐中，可按上述的反应操作进行母液套用情况下产品的制备，甲醇和二氯亚砜根据回收品中苯甘氨酸的含量同比例增加。
实施例3
在2M3反应罐中，加入甲醇1223.4L，搅拌下加入D-苯甘氨酸400Kg和回收品26Kg（含苯甘氨酸31.4%），搅拌均匀后，流加二氯亚砜469Kg，控温50℃以下，滴加完毕后，维持反应器内温度为60℃，回流4h，反应结束。然后进行真空蒸馏，反应器内真空度维持在0 .03MPa。待反应罐内溶液中甲醇的质量含量达到16％后，停止真空蒸馏，降温结晶，降至0℃，搅拌30~60min，然后离心，50℃下真空干燥8h，得到D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐509Kg（mol收率：95.68%），纯度99.7%，色级和浊度均为1#，透光98.5%，具体见表1。
母液体积为250L，再真空浓缩至62.4L，降温至0℃，然后离心，得黄色回收品；回收品用乙酸甲酯5Kg淋洗，在50～60℃下真空干燥得白色回收品26.1Kg（D-苯甘氨酸含量31.5%）；回收品套用至反应罐中，可按上述的反应操作进行母液套用情况下产品的制备，甲醇和二氯亚砜根据回收品中苯甘氨酸的含量同比例增加。
表1：
对比例2
在2M3反应罐中，加入甲醇1200L，氮气保护，搅拌下加入D-二氢苯甘氨酸400Kg，搅拌均匀后，流加二氯亚砜460Kg，控温50℃以下，滴加完毕后，维持反应器内温度为59℃，回流4h，反应结束。然后进行真空蒸馏，反应器内真空度维持在0 .03MPa。待反应罐内溶液中甲醇的质量含量达到15％后，停止真空蒸馏，降温结晶，降至0℃，搅拌30~60min，然后离心，50℃下真空干燥8h，得到D-二氢苯甘氨酸甲酯盐酸盐479Kg。
母液体积为250L，再真空浓缩至62.5L，降温至0℃，然后离心，得黄色回收品；回收品套用至反应罐中，可按上述的反应操作进行母液套用情况下产品的制备，甲醇和二氯亚砜根据回收品中二氢苯甘氨酸的含量同比例增加，最终得D-二氢苯甘氨酸甲酯盐酸盐成品492Kg，对母液套用情况下产品质量进行检测，结果见表2。
实施例4
在2M3反应罐中，加入甲醇1200L，氮气保护，搅拌下加入D-二氢苯甘氨酸400Kg，搅拌均匀后，流加二氯亚砜460Kg，控温50℃以下，滴加完毕后，维持反应器内温度为59℃，回流4h，反应结束。然后进行真空蒸馏，反应器内真空度维持在0 .03MPa。待反应罐内溶液中甲醇的质量含量达到15％后，停止真空蒸馏，降温结晶，降至0℃，搅拌30~60min，然后离心，50℃下真空干燥8h，得到D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐481Kg。
母液体积为250L，再真空浓缩至62.5L，降温至0℃，然后离心，得黄色回收品；回收品用乙酸甲酯4Kg淋洗，在50～60℃下真空干燥得白色回收品26.0Kg（D-二氢苯甘氨酸含量31.5%）；回收品套用至反应罐中，可按上述的反应操作进行母液套用情况下产品的制备，甲醇和二氯亚砜根据回收品中二氢苯甘氨酸的含量同比例增加。
实施例5
在2M3反应罐中，加入甲醇1223.4L，氮气保护，搅拌下加入D-二氢苯甘氨酸400Kg和回收品26Kg（含二氢苯甘氨酸31.5%），搅拌均匀后，流加二氯亚砜469Kg，控温50℃以下，滴加完毕后，维持反应器内温度为59℃，回流4h，反应结束。然后进行真空蒸馏，反应器内真空度维持在0 .03MPa。待反应罐内溶液中甲醇的质量含量达到15％后，停止真空蒸馏，降温结晶，降至0℃，搅拌30~60min，然后离心，50℃下真空干燥8h，得到D-二氢苯甘氨酸甲酯盐酸盐509Kg（mol收率：95.68%），纯度99.6%，色级和浊度均为1#，透光98.2%，具体见表2。
母液体积为250L，再真空浓缩至62.5L，降温至0℃，然后离心，得黄色回收品；回收品用乙酸甲酯4Kg淋洗，在50～60℃下真空干燥得白色回收品26.0Kg（D-二氢苯甘氨酸含量29. 6%）；回收品套用至反应罐中，可按上述的反应操作进行母液套用情况下产品的制备，甲醇和二氯亚砜根据回收品中二氢苯甘氨酸的含量同比例增加。
实施例6
在2M3反应罐中，加入甲醇1223.4L，氮气保护，搅拌下加入D-二氢苯甘氨酸400Kg和回收品26Kg（含二氢苯甘氨酸29.6%），搅拌均匀后，流加二氯亚砜469Kg，控温50℃以下，滴加完毕后，维持反应器内温度为60℃，回流4h，反应结束。然后进行真空蒸馏，反应器内真空度维持在0 .03MPa。待反应罐内溶液中甲醇的质量含量达到16％后，停止真空蒸馏，降温结晶，降至0℃，搅拌30~60min，然后离心，50℃下真空干燥8h，得到D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐510Kg（mol收率：95.87%），纯度99.7%，色级和浊度均为1#，透光98.4%，具体见表2。
母液体积为250L，再真空浓缩至62.2L，降温至0℃，然后离心，得黄色回收品；回收品用乙酸甲酯5Kg淋洗，在50～60℃下真空干燥得白色回收品26.3Kg（D-二氢苯甘氨酸含量30.1%）；回收品套用至反应罐中，可按上述的反应操作进行母液套用情况下产品的制备，甲醇和二氯亚砜根据回收品中二氢苯甘氨酸的含量同比例增加。
表2：
Claims (7)
1.一种D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐/D-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（a）将D-苯甘氨酸或D-二氢苯基甘氨酸与甲醇按1g∶3~5mL的比例加入到反应罐中，搅拌均匀后，缓慢流加氯化亚砜，控制反应罐内温度≤50℃，所述氯化亚砜与D-苯甘氨酸或D-二氢苯基甘氨酸的质量比为1～1 .3∶1；
（b）氯化亚砜加料完毕后，维持反应罐内温度在58～62℃，回流反应3.5～4.5h；
（c）回流反应结束后进行真空蒸馏，然后降温结晶，经离心、干燥后得到白色产品；
（d）回收反应母液，将母液真空浓缩至原体积的1/3~1/5，然后降温结晶，经离心后得到黄色回收品；
（e）用有机试剂洗涤黄色回收品，然后经真空干燥得到白色回收品；
（f）将白色回收品套用至反应罐中，然后按照步骤（a）~（c）的操作进行后批次产品的制备。
2.根据权利要求1所述的D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐/D-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤（c）中，真空蒸馏时，反应罐内真空度维持在0 .02～0 .08MPa，待反应罐内溶液中甲醇的质量含量低于20％后，停止真空蒸馏。
3.根据权利要求1所述的D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐/D-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤（c）中，降温结晶时，温度降至-5～5℃，持续搅拌30～60min，经离心后在50～60℃条件下进行真空干燥。
4.根据权利要求1所述的D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐/D-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤（d）中，结晶温度为-5～5℃。
5.根据权利要求1所述的D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐/D-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤（e）中，所述有机试剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐/D-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤（e）中，洗涤所用有机试剂量为黄色回收品重量的10％～20％，真空干燥的温度为50～60℃。
7.根据权利要求1所述的D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐/D-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤（f）中，测定白色回收品中D-苯甘氨酸或D-二氢苯基甘氨酸的含量，甲醇和氯化亚砜根据白色回收品中D-苯甘氨酸或D-二氢苯基甘氨酸的含量按投料比例增加投料。
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