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CN110167920A - 制备5-(3,6-二氢-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2h)-嘧啶基)苯硫酚化合物的方法 - Google Patents

制备5-(3,6-二氢-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2h)-嘧啶基)苯硫酚化合物的方法 Download PDF

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CN110167920A CN201880005989.1A CN201880005989A CN110167920A CN 110167920 A CN110167920 A CN 110167920A CN 201880005989 A CN201880005989 A CN 201880005989A CN 110167920 A CN110167920 A CN 110167920A
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dihydro
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鞠辰哲
安永天
李晙源
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FarmHannong Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种制备5‑(3,6‑二氢‑2,6‑二氧‑4‑三氟甲基‑1(2H)‑嘧啶基)苯硫酚化合物的方法。根据本发明的制备方法通过在合成5‑(3,6‑二氢‑2,6‑二氧‑4‑三氟甲基‑1(2H)‑嘧啶基)苯硫酚化合物时控制反应速率来抑制失控反应，从而能够提供稳定的收率和制备过程的安全性。

Description

制备5-(3,6-二氢-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯 硫酚化合物的方法
技术领域
本申请要求基于2017年1月6日提交的韩国专利申请第10-2017-0002309号的优先权，通过援引将其全部内容并入本文。
本发明涉及一种制备由下式IV表示的5-(3,6-二氢-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯硫酚化合物的方法：
[式IV]
其中，R1、R2和R3如说明书中所述。
背景技术
由上述式IV表示的5-(3,6-二氢-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯硫酚化合物及其盐是在诸如药物和农药产品的有机合成中用于合成含有硫醚(-S-)基团的化合物的重要中间体化合物。
例如，韩国专利第1103840号(2012年1月2日)公开了使用由上述式IV表示的化合物作为中间体来合成具有除草活性的以下结构的尿嘧啶基化合物。
另外，韩国专利第1345394号(2013年12月18日)公开了通过一锅反应合成由上述式IV表示的化合物的方法。
然而，根据通过将反应所需的所有原料(例如还原剂、催化剂和前体)实质上一次性放入反应器中而进行的上述一锅反应，由于爆炸反应的进行，可能出现严重的安全问题，并且由于所需产物的损失，收率可能降低。
因此，本发明的发明人开发了一种具有各种工业应用的能够以稳定的收率合成由式IV表示的化合物而没有任何安全问题的改进的制备方法，从而完成了本发明。
发明内容
技术问题
本发明提供一种以稳定的收率安全地制备5-(3,6-二氢-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯硫酚化合物的方法。
技术方案
为了实现上述目的，本发明提供一种制备5-(3,6-二氢-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯硫酚化合物的方法，其包括：
准备含有还原剂、催化剂和反应溶剂的催化剂混合物的步骤；
还原反应步骤，其中通过向所述催化剂混合物中滴加含有由下式I表示的化合物的溶液，确定作为反应产物的由下式III表示的化合物的生成，以及作为其中间体的由下式II表示的化合物的生成和消失；以及
将盐酸加入到含有由上述式III表示的化合物的溶液中以形成由下式IV表示的化合物的水解反应步骤：
其中，在式I至IV中，R1和R2各自独立地是氢、卤素或具有1至4个碳原子的烷基；R3是氢或具有1至4个碳原子的烷基。
有益效果
根据本发明的制备方法通过在合成5-(3,6-二氢-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯硫酚化合物时控制反应速率来抑制失控反应，从而可以确保制备过程的安全性和稳定的收率。
具体实施方式
以下，将详细描述根据本发明实施方式的制备5-(3,6-二氢-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯硫酚化合物的方法。
在描述之前，除非在本说明书中有明确相反的说明，否则该术语仅用于指代具体实施方式，并不旨在限制本发明。
除非短语具有明确相反的含义，否则本文使用的单数形式包括复数形式。
如本文所用，术语“包括”包含特定特征、区域、整数、步骤、操作、元素和/或成分，并且不排除存在或添加其他特定特征、区域、整数、步骤、操作、元素、成分和/或组。
同时，作为本发明的发明人不断研究的结果，证实了如果在用于合成由上述式IV表示的化合物的一系列反应中改变反应物的引入顺序，则可以抑制在反应开始后立即爆炸性地进行的失控反应，并且由此可以确保制备过程的安全性和稳定的收率。
根据本发明的一个实施方式，本发明提供一种制备5-(3,6-二氢-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯硫酚化合物的方法，其包括：
准备含有还原剂、催化剂和反应溶剂的催化剂混合物的步骤；
还原反应步骤，其中通过向所述催化剂混合物中滴加含有由下式I表示的化合物的溶液，确定作为反应产物的由下式III表示的化合物的生成，以及作为其中间体的由下式II表示的化合物的生成和消失；以及
将盐酸加入到含有由上述式III表示的化合物的溶液中以形成由下式IV表示的化合物的水解反应步骤：
其中，在式I至IV中，R1和R2可各自独立地是氢、卤素或具有1至4个碳原子的烷基，优选氟、氯、溴或碘，更优选氟或氯；R3可以是氢或具有1至4个碳原子的烷基，优选氢、甲基、乙基或丙基，更优选甲基或乙基。
由上述式IV表示的5-(3,6-二氢-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯硫酚化合物及其盐可在通过有机合成制备药物、农药等的领域中用作重要中间体。
特别地，式IV化合物具有除草活性，并且可适当地用作去除杂草的组合物的活性物质或其中间体。
通常，式IV化合物可通过一系列合成过程获得，所述合成过程包括：在还原剂和催化剂存在下在反应溶液中通过由式I表示的化合物的还原反应形成由III表示的化合物的步骤(还原反应步骤)；以及通过由式III表示的化合物的水解反应形成由式IV表示的化合物的步骤(水解反应步骤)。
然而，如果在还原反应步骤中，通过将反应所需的所有原料，例如还原剂、催化剂和前体(式I化合物)实质上一次性放入而进行反应，则由于失控反应，所需产物的收率降低，并且可能发生更严重的安全问题。
在根据本发明实施方式的制备方法中，通过改变还原反应步骤中反应物的投入顺序可以解决上述问题。
具体而言，根据本发明的一个实施方式，式IV化合物可以通过由以下步骤组成的方法获得：(i)准备包含还原剂、催化剂和反应溶剂的催化剂混合物；(ii)与催化剂混合物分开，准备含有式I化合物的溶液，并将其滴加到催化剂混合物中，从而进行还原反应；并且(iii)将盐酸加入到还原反应的反应溶液中，从而进行水解反应。
在上述失控反应的情况下，还原反应是爆炸性地进行的，因此难以控制所需产物和副产物的生成速率。
另一方面，在根据本发明实施方式的制备方法中，步骤(i)和步骤(ii)分开进行，因此可以确定作为步骤(ii)的反应产物的式III化合物的生成，以及作为其中间体的式II化合物的生成和消失。
即，通过在确定还原反应中作为中间体的式II化合物的浓度变化的同时，控制含有式I化合物的溶液对催化剂混合物的滴加速率，可以抑制失控反应并确保制备过程的安全性和稳定的收率。
根据本发明的一个实施方式，催化剂混合物中所含的还原剂的种类没有特别限制。然而，优选地，还原剂可以是选自由氢化铝锂(LiAlH4)、红磷(红P)、氯化铝(AlCl3)、氯化锡(IV)(SnCl4)、氯化锡(II)(SnCl2)、氯化锌(ZnCl2)和锌金属(Zn)组成的组中的至少一种化合物。
基于1摩尔式I化合物，还原剂可以以1至10摩尔、1至6摩尔或1至4摩尔的比例包含在催化剂混合物中。
另外，催化剂混合物中所含的催化剂可以是碘(I2)。
基于1摩尔还原剂，催化剂可以以0.001至1摩尔、0.005至1摩尔、0.005至0.5摩尔、或0.005至0.1摩尔的比例包含在催化剂混合物中。
另外，催化剂混合物中所含的反应溶剂的种类没有特别限制。然而，优选地，反应溶剂可以是选自由乙酸、乙醇、甲醇、四氢呋喃、4-二氧杂环己烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、二氯甲烷和氯仿组成的组中的至少一种化合物。
同时，与催化剂混合物分开地准备含有式I化合物的溶液。
含有式I化合物的溶液是如下制备的溶液：将式I化合物加入到与催化剂混合物中所含的反应溶剂相同种类的有机溶剂中并使其完全溶解。
将含有式I化合物的溶液滴加到催化剂混合物中以进行还原反应。此时，根据作为反应中间体的式II化合物的浓度变化，可以将含有式I化合物的溶液的滴加速率控制在可以抑制失控反应的范围内。
具体而言，还原反应步骤中式II和III化合物的浓度变化可通过诸如HPLC等常规方法确定，并且如果未检测到式II化合物，则终止还原反应步骤。
在确保反应效率方面可能有利的是，所述还原反应步骤在80℃以上、80℃至200℃或100℃至150℃的温度进行。
例如，还原反应步骤可以在向加热至100℃至150℃的催化剂混合物滴加含有式I化合物的溶液的同时进行。
随后，通过将盐酸加入到含有通过还原反应步骤获得的由式III表示的化合物的溶液中来进行水解反应步骤，从而形成由下式IV表示的化合物。
水解反应步骤可以通过加入盐酸并在80至120℃搅拌反应体系的方法进行。
通过水解反应步骤生成的式IV化合物可以通过结晶过程回收。另外，如果需要，可以通过常规的分离和纯化过程，例如，使用有机溶剂的洗涤、分馏和柱层析法获得高纯度化合物。
以下，阐述优选实施例以便于理解本发明。然而，以下实施例旨在说明本发明，但本发明不限于此。
实施例1
将乙酸(209.1g)、红磷(30.8g，0.993mol)和碘(I2，2.5g，10mmol)混合，然后在加热并且保持在80至90℃的同时，搅拌0.5小时。
与此分开地，如下准备化合物溶液：将以下式I'化合物(2-氯-4-氟-5-(3,6-二氢-3-甲基-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯基磺酰氯，209.1g，0.497mol)加入到乙酸(627.4g)中并使其完全溶解。
[式I']
在105℃至115℃的温度下，将化合物溶液向催化剂混合物滴加4小时。滴加完成后，将得到的混合物在相关温度范围内搅拌2小时。确认了还原反应过程中作为反应产物的式III'化合物的生成，以及作为其中间体的式II'化合物的生成和消失，并且如果未检测到式II'化合物，则终止还原反应。此时，在确定式II'化合物的浓度变化并调节滴加速率的同时，进行还原反应：
[式II']
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49～7.46(m，2H)，7.34～7.31(m，2H)，6.28(s，2H)，3.52(s，6H)。
[式III']
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，6.36(s，1H)，3.56(s，3H)，2.45(s，3H)。
将还原反应的反应溶液冷却至80℃并通过硅藻土垫过滤(去除残留的红磷)。在100至110℃的温度范围内滴加10％HCl(72.4g，0.199mol)，然后在105℃至110℃搅拌2小时的同时，进行水解反应。将反应混合物滴加到水中，然后搅拌以使产物沉淀为固体。将沉淀的固体过滤掉，然后干燥，以得到呈灰白色固体的式IV'化合物(169.1g，96％)：
[式IV']
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，J＝9.1Hz，1H)，7.29(d，J＝9.1Hz，1H)，6.38(s，1H)，3.88(s，1H)，3.58(s，3H)。
比较例1
将乙酸(30mL)、红磷(2.21g，71.2mmol)和碘(I2，0.181g，0.712mmol)混合并搅拌，然后加入式I'化合物(15.0g，35.6mmol)并在加热至120℃的同时，加热回流2小时。
当反应开始时，反应爆炸性地进行，并且一些反应混合物和乙酸蒸气等随着突然的发热而泄漏，然后终止反应。
在该爆炸性的还原反应过程中，不可能确定作为中间体的式II'化合物的生成和消失，以及最终确定式III'化合物的生成。
将反应溶液冷却至100℃后，向其中缓慢加入1N HCl(6mL)，并将得到的混合物在110℃搅拌3小时。
将反应器冷却至室温后，通过硅藻土垫过滤反应溶液，然后将反应溶液加入水中并用二氯乙烷萃取。
将结合的有机层用水和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤，在减压条件下浓缩。将浓缩的化合物用二氯乙烷/己烷固化并干燥，以得到灰白色的式IV'化合物(10.5g，83％)。

Claims (6)

1.一种制备5-(3,6-二氢-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯硫酚化合物的方法，其包括：
准备含有还原剂、催化剂和反应溶剂的催化剂混合物的步骤；
还原反应步骤，其中通过向所述催化剂混合物中滴加含有由下式I表示的化合物的溶液，确定作为反应产物的由下式III表示的化合物的生成，以及作为其中间体的由下式II表示的化合物的生成和消失；以及
将盐酸加入到含有由式III表示的化合物的溶液中以形成由下式IV表示的化合物的水解反应步骤：
其中，在式I至IV中，R1和R2各自独立地是氢、卤素或具有1至4个碳原子的烷基，并且
R3是氢或具有1至4个碳原子的烷基。
2.如权利要求1所述的制备5-(3,6-二氢-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯硫酚化合物的方法，其中，所述还原剂是选自由氢化铝锂(LiAlH4)、红磷(红P)、氯化铝(AlCl3)、氯化锡(IV)(SnCl4)、氯化锡(II)(SnCl2)、氯化锌(ZnCl2)和锌金属(Zn)组成的组中的至少一种化合物。
3.如权利要求1所述的制备5-(3,6-二氢-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯硫酚化合物的方法，其中，所述催化剂是碘(I2)。
4.如权利要求1所述的制备5-(3,6-二氢-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯硫酚化合物的方法，其中，所述反应溶剂是选自由乙酸、乙醇、甲醇、四氢呋喃、4-二氧杂环己烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、二氯甲烷和氯仿组成的组中的至少一种化合物。
5.如权利要求1所述的制备5-(3,6-二氢-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯硫酚化合物的方法，其中，所述还原反应步骤在80℃至200℃的温度进行。
6.如权利要求1所述的制备5-(3,6-二氢-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯硫酚化合物的方法，其中，R1和R2各自独立地是氟、氯、溴或碘；并且R3是氢、甲基、乙基或丙基。
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