CN110198723A - 抗炎药 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种新的抗炎药。本发明提供一种抗炎药，其以肝脏水解物为有效成分。

Description

抗炎药

技术领域

本发明涉及一种安全性高的抗炎药。

背景技术

由于进入超高龄化社会，针对与慢性炎症相关的糖尿病、肥胖等代谢性疾病以及动脉硬化等循环系统疾病等生活方式疾病的预防·治疗的对策的重要性变大。实际上，针对糖尿病，开发出IL-1β信号的抑制、NF-κB抑制作用。以类风湿性关节炎为代表的慢性炎性疾病中，TNF-α、IL-1、IL-6等炎性细胞因子的产生、分泌异常地多，这些炎性细胞因子抑制药作为优异的抗炎药是有用的。例如，作为TNF-α抑制药，使用英夫利西单抗等抗体医药作为类风湿性关节炎的治疗药(非专利文献1)。另外，作为IL-6抑制药，使用抗体医药托珠单抗(非专利文献2)。此外，作为IL-1抑制药，开发出阿那白滞素、列洛西普、卡那奴单抗等蛋白制剂或抗体医药(非专利文献3)。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1对类风湿性关节炎(RA)的TNF抑制药的指导原则(一般社团法人日本风湿病学会)

非专利文献2药学杂志129(6)667-674(2009)

非专利文献3日本内科学会杂志第100卷第10号p.2985-2990(2011年10月10日)。

发明内容

然而，以往的炎性细胞因子抑制药大部分为以抗体医药为代表的生物制剂，报告产生肝功能的异常、传染病、过敏反应等副作用，从而如非专利文献1那样制作使用指导原则。

因此，本发明的课题在于提供一种安全性高，且可广泛使用的新的基于炎性细胞因子抑制的抗炎药。

因此，本发明人使用各种成分研究对炎性细胞因子产生的作用，结果发现：广泛用于慢性肝病的肝功能改善、宿醉改善等的肝脏水解物具有强的IL-1产生抑制作用，因此抑制炎性细胞因子的产生，作为抗炎药是有用的，从而完成本发明。

即，本发明提供如下的[1]～[15]。

[1]一种抗炎药，其以肝脏水解物为有效成分。

[2]一种炎性细胞因子产生抑制剂，其以肝脏水解物为有效成分。

[3]一种IL-1产生抑制剂，其以肝脏水解物为有效成分。

[4]一种炎症改善用食品组合物，其以肝脏水解物为有效成分。

[5]一种炎性细胞因子产生抑制用食品组合物，其以肝脏水解物为有效成分。

[6]一种IL-1产生抑制用食品组合物，其以肝脏水解物为有效成分。

[7]肝脏水解物在制造抗炎药中的使用。

[8]肝脏水解物在制造炎性细胞因子产生抑制剂中的使用。

[9]肝脏水解物在制造IL-1产生抑制剂中的使用。

[10]一种肝脏水解物，其用于治疗炎性疾病。

[11]一种肝脏水解物，其用于抑制炎性细胞因子的产生。

[12]一种肝脏水解物，其用于抑制IL-1的产生。

[13]一种炎性疾病的治疗方法，其特征在于，给予肝脏水解物的有效量。

[14]一种炎性细胞因子的产生抑制方法，其特征在于，给予肝脏水解物的有效量。

[15]一种IL-1的产生抑制方法，其特征在于，给予肝脏水解物的有效量。

肝脏水解物由于具有强的IL-1产生抑制作用，因此抑制炎性细胞因子的产生，作为抗炎药是有用的。另外，肝脏水解物由于可口服给药，几乎无副作用，安全性、使用性也优异，因此也可用作食品组合物。

附图说明

图1是表示肝脏水解物对IL-1β产生的作用的图。

具体实施方式

本发明的抗炎药的有效成分为肝脏水解物。肝脏水解物也被称为肝脏水解产物、肝脏提取物、肝脏分解提取物、肝水解物，利用消化酶等将肝脏水解而获得，作为肝功能的改善药是有用的。作为原料即肝脏，可使用牛、猪、鲣鱼、鲸鱼等的新鲜的肝脏。获得的水解物优选浓缩使用。优选举出作为上述医药品而规定的肝脏水解物。

肝脏水解物中，以低分子肽为主成分，包含各种氨基酸、核苷酸、维生素、矿物质等。更详细而言，优选为包含氨基酸19～78质量％、肽和蛋白17～73质量％、糖类1.8～11质量％、脂质0.005～0.04质量％、核酸0.7～2.5质量％、无机物1.6～5.4质量％、维生素0.03～0.2质量％、谷胱甘肽0.8质量％以下的肝脏水解物。另外，更优选为包含氨基酸23～65质量％、肽和蛋白20～61质量％、糖类2.2～8.6质量％、脂质0.006～0.035质量％、核酸0.9～2.1质量％、无机物1.9～4.5质量％、维生素0.04～0.15质量％、谷胱甘肽0.7质量％以下的肝脏水解物，进一步优选为包含氨基酸29～52质量％、肽和蛋白25～49质量％、糖类2.8～6.9质量％、脂质0.008～0.03质量％、核酸1.1～1.7质量％、无机物2.4～3.6质量％、维生素0.05～0.12质量％、谷胱甘肽0.6质量％以下的肝脏水解物。

这些成分中，作为氨基酸组成，优选为Ala 17～68mg/g、Arg 0.6～4.4mg/g、Asp 9～48mg/g、胱氨酸5mg/g以下、Glu 18～63mg/g、Gly 10～39mg/g、His 3～17mg/g、Ile 14～56mg/g、Leu 26～98mg/g、Lys 15～65mg/g、Met 0.3～20mg/g、Phe 13～46mg/g、Pro 10～48mg/g、Ser 12～49mg/g、Thr 12～45mg/g、Trp 3～13mg/g、Tyr 1.6～41mg/g、Val 18～71mg/g。另外，更优选为Ala 21～57mg/g、Arg 0.8～3.6mg/g、Asp 11～40mg/g、胱氨酸4mg/g以下、Glu 22～53mg/g、Gly 13～32mg/g、His 4～14mg/g、Ile 17～47mg/g、Leu 32～82mg/g、Lys 18～54mg/g、Met 0.4～17mg/g、Phe 15～38mg/g、Pro 12～40mg/g、Ser 15～41mg/g、Thr 14～38mg/g、Trp 3.8～11mg/g、Tyr 1.9～34mg/g、Val 21～59mg/g，进一步优选为Ala 26～45mg/g、Arg 1～2.9mg/g、Asp 14～32mg/g、胱氨酸3mg/g以下、Glu 27～42mg/g、Gly 16～26mg/g、His 5～11mg/g、Ile 21～40mg/g、Leu 40～66mg/g、Lys 22～43mg/g、Met 0.5～14mg/g、Phe 19～31mg/g、Pro 15～32mg/g、Ser 18～33mg/g、Thr 18～30mg/g、Trp 4.8～8.4mg/g、Tyr 2.4～27mg/g、Val 27～48mg/g。

另外，本发明中，也可使用肝脏水解物的低分子量组分。作为该肝脏水解物的低分子量组分，可使用分子量3000以下的组分，例如，利用超滤膜等从上述肝脏水解物采取分子量3000以下的组分得到的肝脏水解物。

如后述实施例所示，肝脏水解物及其低分子组分具有强烈抑制作为炎性细胞因子之一的IL-1β的产生的作用，以及抑制IL-1β的mRNA表达的作用。因此，肝脏水解物抑制以IL-1为代表的炎性细胞因子的产生，作为炎性细胞因子参与的炎性疾病的治疗药和炎症改善用饮食品组合物是有用的。此处，作为IL-1等炎性细胞因子参与的疾病，可举出类风湿性关节炎、变形性关节病、炎症性肠疾病、败血症、急性和慢性骨髓性白血病、骨质疏松症、生活方式疾病等。

本发明的抗炎药可通过口服给药、透皮给药、经肠给药、经静脉给药等进行给药，更优选为口服给药。作为口服给药用制剂，可举出液剂、片剂、散剂、微粒剂、颗粒剂、胶囊剂等，优选为液剂、片剂，更优选为液剂。

制成这些口服给药制剂，可使用乳糖、甘露醇、玉米淀粉、结晶纤维素等赋形剂、纤维素衍生物、阿拉伯胶、明胶等粘合剂、羧甲基纤维素钙等崩解剂、滑石、硬脂酸镁等润滑剂、非离子表面活性剂等溶解助剂、矫味剂、甜味剂、稳定剂、pH调整剂、水、乙醇、丙二醇、甘油等。另外，也可以使用邻苯二甲酸羟甲基纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物等被覆剂。

另外，本发明的抗炎药中，也可配合其它有效成分。作为其它有效成分，可举出维生素B₁类；硫胺、硝酸硫胺、盐酸硫胺、呋喃硫胺、二硫化苯酰硫胺、苯磷硫胺、二硫化硫胺、地赛硫胺、丙二硫化硫胺(thiaminepropyldisulfate)和它们的衍生物、维生素B₂类；核黄素和衍生物以及它们的盐、维生素B₃类；烟酸(niacin)、烟酸(nicotinic acid)、烟酸酰胺和衍生物以及它们的盐、维生素B₅类；泛醇、泛酸和衍生物以及它们的盐、维生素B₆类；吡哆醇和衍生物以及它们的盐、维生素B₁₂类；氰钴胺素和衍生物以及它们的的盐、其它维生素类；维生素A、维生素C、维生素E、维生素K、维生素P、二氯乙酸二异丙胺、牛磺酸、硫酸软骨素、蜂王浆、咖啡因、姜黄、水飞蓟、蒲公英、西洋蒲公英、牛蒡、大蒜、菊花、欧蓍草、栀子、芝麻、三七、芦笋、洋葱、菊苣、药用鼠尾草、朝鲜蓟(artichoke)、枸杞、豆科·鸢尾科的植物、斑叶兰、Erva de passarinho、香膏萼距花(Cuphea balsamona Cham.)、野梧桐、红茶、白藜芦醇、儿茶素类、小檗碱、迷迭香、豆提取物、二甲双胍、菠萝蛋白酶、精氨酸、黑升麻、小米草、蜂胶、鲨鱼软骨、苦薄荷、紫苜蓿、黄芪、颠茄、藏掖花、万寿菊、洋甘菊、南非钩麻、当归、松果菊、接骨木、桉树油、小白菊、生姜、高丽参、金印草、雷公根、蛇麻草、桦木、熏衣草、甘草、锯叶棕、螺旋藻、贯叶连翘、茶树油、缬草、野山药等。

另外，本发明的抗炎药由于安全性高且可口服给药，因此除医药品以外，也可用作准药品、保健功能食品、运动饮料、康复用饮料、宠物食品等功能性食品等食品组合物。

本发明的抗炎药中的肝脏水解物的含量也因给药形式不同而不同，通常以干燥重量计优选为0.001～10质量％，更优选为0.001～5质量％。另外，本发明的抗炎药中的肝脏水解物的1天给药量以干燥重量计优选为100mg～1076mg，更优选为383mg～623mg，进一步优选为351mg～680mg。

实施例

接着，举出实施例对本发明详细进行说明，但本发明并不受其任何限定。

制造例1

利用磷酸缓冲液(PBS)将能够以分子量3000进行分级的超滤膜(MICROCON(注册商标)Centrifugal Devices YM-3)的过滤器部分进行预清洗。利用PBS将100mg/mL的肝脏水解物(Zeria Pharmaceutical制造)储备液稀释至12mg/mL后，保存样品的一部分作为细胞添加用(分选气氨样品)。将稀释后的12mg/mL的样品500μL分注至超滤膜，在12000rpm、4℃、260min的条件下进行离心，回收滤液组分(肝脏水解物低分子组分：低于分子量3000(underMolecular Weight 3000)：uMW3k)。

试验例1

将RAW264.7细胞的细胞数调整为1.5×10⁶细胞/培养皿进行播种并培养一晚。利用EMEM培养基将分选前样品或滤液组分均稀释20倍(终浓度为约0.6mg/mL)。对照中，利用EMEM培养基将PBS稀释20倍代替样品。将利用培养基稀释的上述各样品(对照、分选前、滤液组分)添加至各培养皿组中。培养24小时后，以脂多糖(LPS)成为终浓度1.0μg/mL的方式添加。静置3小时，回收RNA，进行利用反转录反应的cDNA合成。接着，进行利用RT-RCR的EEF1A1、IL-1β的测定。

将其结果示于图1。

LPS刺激的RAW细胞中，在肝脏水解物组与添加有PBS代替肝脏水解物的对照组的间比较炎症相关基因的mRNA表达量，结果IL-1β显著降低，提示有肝脏水解物(PLH：分选前)的炎症抑制效果。另外，肝脏水解物低分子组分(uMW3k)组中，同样也发现IL-1β的mRNA表达量的显著的降低。

根据以上结果，提示肝脏水解物具有抗炎效果，肝脏水解物中的分子量3000以下的低分子组分中存在显现抗炎效果的生理活性物质。

Claims (15)

1.一种抗炎药，其以肝脏水解物为有效成分。

2.一种炎性细胞因子产生抑制剂，其以肝脏水解物为有效成分。

3.一种IL-1产生抑制剂，其以肝脏水解物为有效成分。

4.一种炎症改善用食品组合物，其以肝脏水解物为有效成分。

5.一种炎性细胞因子产生抑制用食品组合物，其以肝脏水解物为有效成分。

6.一种IL-1产生抑制用食品组合物，其以肝脏水解物为有效成分。

7.肝脏水解物在制造抗炎药中的使用。

8.肝脏水解物在制造炎性细胞因子产生抑制剂中的使用。

9.肝脏水解物在制造IL-1产生抑制剂中的使用。

10.一种肝脏水解物，其用于治疗炎性疾病。

11.一种肝脏水解物，其用于抑制炎性细胞因子的产生。

12.一种肝脏水解物，其用于抑制IL-1的产生。

13.一种炎性疾病的治疗方法，其特征在于，给予肝脏水解物的有效量。

14.一种炎性细胞因子的产生抑制方法，其特征在于，给予肝脏水解物的有效量。

15.一种IL-1的产生抑制方法，其特征在于，给予肝脏水解物的有效量。