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CN110267675B - 室温稳定的口服降钙素制剂 - Google Patents

室温稳定的口服降钙素制剂 Download PDF

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CN110267675B
CN110267675B CN201780057229.0A CN201780057229A CN110267675B CN 110267675 B CN110267675 B CN 110267675B CN 201780057229 A CN201780057229 A CN 201780057229A CN 110267675 B CN110267675 B CN 110267675B
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A·M·莱欧卡
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P·P·施尔德斯
P·鲍尔
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Parker Therapeutics
Taolusi Development Co ltd
Enteris Biopharma Inc
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Abstract

本文公开了用于口服递送降钙素的室温稳定的剂型。本文还公开了具有低含水量的用于口服递送降钙素的剂型。本文还公开了用于生产这类室温稳定的剂型和低含水量的剂型的方法。本文还公开了治疗方法，所述方法包括施用这类室温稳定的剂型和低含水量的剂型。

Description

室温稳定的口服降钙素制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年8月5日提交的美国临时专利申请No.62/371,377的权益，所述文献以其相应的部分作为引用整体并入本文。
本公开的背景
基于肽和蛋白质的治疗剂具有作为药物的几个有利特征；包括具有高度特异性的生理学靶标，导致期望的药理学干预结果，副作用发生率低。基于蛋白质和肽的治疗剂的主要缺点是通过注射和常规制冷需要来施用这些化合物的常规需求。肽例如teriparatide和鲑鱼降钙素(和)需要像胰岛素，淀粉素和GLP相关肽一样进行冷藏。
例如，鲑鱼降钙素是一种肽激素，其可以减少破骨细胞的骨破坏以及随后的钙从骨中的释放。当用于治疗骨相关疾病和钙紊乱(calcium disorders)(例如骨质疏松症、佩吉特病、恶性肿瘤的高钙血症等)时，它具有通过防止骨质破坏来帮助维持骨完整性和密度的效果。已经分离出许多类型的降钙素(例如人降钙素，鲑鱼降钙素，鳗鱼降钙素，猪降钙素和鸡降钙素)。尽管分子结构存在差异，但鲑鱼降钙素可用于治疗上文讨论的降钙素反应性疾病。鲑鱼降钙素的效能比人降钙素高约30-50倍。
肽药物典型地通过注射或通过鼻腔施用来施用。口服施用倾向于是有问题的，因为胃和肠中的驻留酶对肽发生蛋白水解降解。大分子大小的肽也可以防止或显著降低其生物利用度。最后，大多数肽是两性离子的；这种极性进一步降低了生物利用度。作为实例，鲑鱼降钙素在胃肠道中缺乏足够的稳定性，在那里它被驻留消化酶迅速降解成非活性片段。另外，由于其大小和极性，在口服施用后倾向于难以通过肠壁运输到血液中。因此，市售的降钙素被配制用于注射或鼻腔施用。然而，与口服施用相比，注射和鼻腔施用明显便利性较低并且牵涉更多的患者不适感。
美国专利No.6,086,918公开了一种用于口服递送肽的多成分系统，其尤其包括大量的酸，其可用于降低肠pH并因此降低具有中性或碱性pH最佳的肠蛋白酶的活性。优选地，系统的成分尽可能接近地同时释放到肠中。组合物的许多成分的均匀分散可以有助于所述目的。然而，由于肽的酸催化降解，优选避免酸赋形剂与肽活性剂的相互作用。
美国专利公开号2003/0017203公开了一种具有水溶性包衣的双层片剂，其基本上防止药物制剂中的pH降低剂与外肠溶衣之间的接触。虽然这种制剂减少了肽与药用酸的相互作用，但是所有成分的一致性的、可再现和接近同时释放更加困难。美国专利8,377,863；8,513,183；8,592,366；8,664,178描述了使用麦芽糊精包衣的酸颗粒，其允许肽与pH降低剂的共混合，其方式是提供肽和pH降低剂的协调释放，同时防止酸催化降解肽。这些专利还公开了通过使用水溶性底衣层和pH耐酸肠溶衣赋予的可再现溶解和生物利用度的改进。尽管如此，这些片剂虽然代表了对双层片剂的显著改进，但仍需要冷藏以提供足够的商业上可行的稳定性。在室温下，这些片剂会失去效力，并且可能无法满足固体剂型的规范要求(90-110％标签声称)。因此，仍需要鲑鱼降钙素的室温稳定的口服剂型。
本公开的概述
本公开提供口服剂型，例如片剂制剂，以及制备这种片剂制剂的方法。本公开部分地基于导致生产口服剂型的发展，例如具有最小水含量的片剂和用于获得所述最小水含量的改进方法。对于本文提供的制剂而言，这是特别困难的，其中存在的活性剂(本文的降钙素)的量相对于片剂的赋形剂和其他非活性构成成分的量相对较小。本公开提供了许多益处，在某些实施方案中，包括室温稳定性。
本公开描述了对例如片芯和底衣层和肠溶衣的应用所做的改变，其为本片剂制剂提供室温稳定性。本公开的第一方面提供了一种喷雾包衣用于口服递送降钙素的片芯的方法。在一些实施方案中，所述方法使在包衣过程期间吸收到片芯上的水量最小化。
在一些实施方案中，喷雾包衣用于口服递送降钙素的片芯的方法包括：(a)提供片芯；(b)在初始喷雾期间以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，所述第一喷雾速率足以在约30分钟内在至少45℃的平均产物温度(即床温度)下添加约0.25％(w/w)至片芯；和(c)涂布肠溶衣。任选地，所述片芯包含(i)与包衣的柠檬酸颗粒混合的降钙素；(ii)交聚维酮；(iii)共聚维酮(copovidone)；(iv)微晶纤维素；和(v)硬脂酸镁。在一些实施方案中，微晶纤维素是硅化微晶纤维素。
本公开的第二个方面提供了制备用于口服递送降钙素的片剂的方法，所述方法包括：(a)干法混合降钙素、硅化微晶纤维素、包衣的柠檬酸、共聚维酮、交聚维酮和硬脂酸镁；(b)将混合的混合物压制成片芯；(c)在初始喷雾期间以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，所述第一喷雾速率足以在约30分钟内在至少45℃的平均产物温度下添加约0.25％(w/w)至片芯；和(d)涂布肠溶衣。在一些实施方案中，微晶纤维素是硅化微晶纤维素。
在任意上述方法的一些实施方案中，所述降钙素是鲑鱼降钙素。所述片剂可以包含约100至约1,000μg鲑鱼降钙素，约100至约500μg鲑鱼降钙素，优选约200μg鲑鱼降钙素。任选地，所述包衣的柠檬酸颗粒是麦芽糖糊精包衣的柠檬酸颗粒。在任意上述方法的一些实施方案中，所述片芯包含(i)约0.01％(w/w)至约0.10％(w/w)鲑鱼降钙素；(ii)约62％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸；(iii)约1.1％(w/w)交聚维酮；(iv)约5％(w/w)共聚维酮；(v)约31％(w/w)硅化微晶纤维素；和(vi)约0.5％(w/w)硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述片芯包含约0.02％(w/w)鲑鱼降钙素。
在任意上述方法的一些实施方案中，所述水溶性屏障层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。任选地，所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)。
在任意上述方法的一些实施方案中，所述第一喷雾速率足以在约30分钟内添加约0.5％(w/w)至片芯。任选地，所述第一喷雾速率使得在约30分钟内不超过0.5％(w/w)被添加至片芯。
在任意上述方法的一些实施方案中，在将水溶性屏障层以第一喷雾速率涂布至少30分钟后，将水溶性屏障层在随后的喷雾期间以比第一喷雾速率快的第二喷雾速率涂布。在一些实施方案中，所述第二喷雾速率足以在约4.5小时内添加约5.5％(w/w)至片芯。任选地，所述第二喷雾速率足以在约4小时内添加约5.5％(w/w)至片芯。所述第二喷雾速率可以足以在约3.5小时内添加约5.5％(w/w)至片芯。在一些实施方案中，所述第二喷雾速率足以在约3小时内添加约5.5％(w/w)至片芯。任选地，所述第二喷雾速率足以在约2.5小时内添加约5.5％(w/w)至片芯。在一些实施方案中，所述第二喷雾速率足以在约2小时内添加约5.5％(w/w)至片芯。
在任意上述方法的一些实施方案中，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.5％(w/w)被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。任选地，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.6％(w/w)被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.7％(w/w)被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。所述方法可以包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.8％(w/w)被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。任选地，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.9％(w/w)被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约1.0％(w/w)被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。任选地，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约1.25％(w/w)被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约1.5％(w/w)被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。任选地，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约1.75％(w/w)被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约2.0％(w/w)被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。
在任意上述方法的一些实施方案中，以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约3.0％(w/w)被添加至片芯。任选地，以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约4.0％(w/w)被添加至片芯。以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约5.0％(w/w)被添加至片芯。在一些实施方案中，以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约6.0％(w/w)被添加至片芯。任选地，以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约7.0％(w/w)被添加至片芯。
在任意上述方法的一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度(即床温度)为50℃±5℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至少46℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至少47℃。所述初始喷雾期间的平均产物温度为至少48℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至少49℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至少50℃。
在任意上述方法的一些实施方案中，在初始喷雾期间的最低产物温度为至少45℃。
在任意上述方法的一些实施方案中，所述肠溶衣添加约6％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。任选地，所述肠溶衣添加约7％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述肠溶衣添加约8％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。
本公开的第三个方面提供了用于口服递送降钙素的药物固体剂型，其包含：(a)与包衣的酸颗粒混合的降钙素，其中用药学上可接受的保护性包衣给所述包衣的酸颗粒包衣，其中所述保护性包衣使组合物中的酸与降钙素隔离；(b)肠溶衣；和(c)使包衣的酸颗粒与肠溶衣隔离的水溶性屏障层，其中所述片剂包含不超过2.5％(w/w)的水。所述固体剂型可以是胶囊或片剂。在一些实施方案中，所述胶囊是粉末填充的胶囊。在一些实施方案中，所述胶囊用于包封(over-encapsulation)在片芯上。当固体剂型是胶囊时，屏障层可以是胶囊体和帽。在一些实施方案中，所述胶囊体和帽被肠溶衣包衣。任选地，所述胶囊体和帽包含一种或更多种药学上批准的肠溶聚合物。
当固体剂型是片剂时，与包衣的酸颗粒混合的降钙素存在于片芯中，并且所述片芯用水溶性屏障层和肠溶衣包衣。使用非水溶剂例如异丙醇或二氯甲烷可以制备和涂布所述水溶性屏障层。
在一些实施方案中，所述固体剂型如片剂包含不超过2.25％(w/w)的水。所述固体剂型可以包含不超过2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型如片剂包含不超过1.9％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型如片剂包含不超过1.8％(w/w)的水。固体剂型例如片剂可以包含不超过1.7％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型如片剂包含不超过1.6％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型如片剂包含不超过1.5％(w/w)的水。
在一些实施方案中，所述药物固体剂型中全部酸的量为：所述量的酸如果加入到10毫升0.1M碳酸氢钠水溶液中，则足以将所述溶液的pH降低至不高于5.5。任选地，所述固体剂型不包括一定量的碱，所述一定量的碱如果与酸一起释放，则将防止所述溶液的pH降低至5.5或更低。所述酸可以选自柠檬酸，酒石酸，和氨基酸的酸式盐。任选地，所述酸是柠檬酸。在一些实施方案中，所述包衣的酸颗粒的保护性包衣是糖。任选地，所述糖是蔗糖。所述糖可以是麦芽糖糊精。在某些实施方案中，所述固体剂型是片剂。
在一些实施方案中，所述水溶性屏障层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。任选地，所述水溶性屏障层将3-6％添加至药物片剂重量，不计肠溶衣。
在一些实施方案中，所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)。任选地，所述肠溶衣添加6-8％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。
在一些实施方案中，所述降钙素选自人降钙素、鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、依降钙素(elkatonin)、猪降钙素和鸡降钙素。任选地，所述降钙素是鲑鱼降钙素。固体剂型例如片剂可以包含约100至约1,000μg鲑鱼降钙素，约100至约500μg鲑鱼降钙素，优选约200μg鲑鱼降钙素。
本公开的第四个方面提供了用于口服递送降钙素的药物片剂，其包含：(a)片芯，其包含(i)与麦芽糖糊精包衣的柠檬酸颗粒混合的鲑鱼降钙素，其中用药学上可接受的保护性包衣给所述包衣的酸颗粒包衣，其中所述保护性包衣使组合物中的酸与鲑鱼降钙素隔离；(ii)交聚维酮；(iii)共聚维酮；(iv)微晶纤维素；和(v)硬脂酸镁；(b)肠溶衣，其中所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)；和(c)水溶性屏障层，其使包衣的酸颗粒与肠溶衣隔离，其中所述水溶性屏障层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物；其中所述片剂包含不超过2.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，微晶纤维素是硅化微晶纤维素。
在一些实施方案中，所述片剂包含约100至约1000μg鲑鱼降钙素，优选约200μg鲑鱼降钙素。任选地，所述片芯包含(i)约0.01％(w/w)至约0.10％(w/w)鲑鱼降钙素；(ii)约62％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸；(iii)约1.1％(w/w)交聚维酮；(iv)约5％(w/w)共聚维酮；(v)约31％(w/w)硅化微晶纤维素；和(vi)约0.5％(w/w)硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述片芯包含0.02％(w/w)鲑鱼降钙素。
在一些实施方案中，所述水溶性屏障层添加约6％至片芯重量，不计肠溶衣。任选地，所述肠溶衣添加约7％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。
本公开的第五个方面提供了用于口服递送降钙素的药物固体剂型，其包含：(a)与包衣的酸颗粒混合的降钙素，其中用药学上可接受的保护性包衣给所述包衣的酸颗粒包衣，其中所述保护性包衣使组合物中的酸与降钙素隔离；(b)肠溶衣；和(c)使包衣的酸颗粒与肠溶衣隔离的水溶性屏障层，其中所述固体剂型包含不超过2.5％(w/w)的水；且其中所述固体剂型在室温下是稳定的。所述固体剂型可以是胶囊或片剂。在一些实施方案中，所述胶囊是粉末填充的胶囊。在一些实施方案中，所述胶囊用于包封在片芯上。当固体剂型是胶囊时，屏障层可以是胶囊体和帽。在一些实施方案中，所述胶囊体和帽被肠溶衣包衣。任选地，所述胶囊体和帽包含一种或更多种药学上批准的肠溶聚合物。
当固体剂型是片剂时，与包衣的酸颗粒混合的降钙素存在于片芯中，并且所述片芯用水溶性屏障层和肠溶衣包衣。使用非水溶剂例如异丙醇或二氯甲烷可以制备和涂布所述水溶性屏障层。
在任意上述或如下一些实施方案中，所述固体剂型包含不超过2.25％(w/w)的水。所述固体剂型可以包含不超过2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含不超过1.9％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含不超过1.8％(w/w)的水。所述固体剂型可以包含不超过1.7％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含不超过1.6％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含不超过1.5％(w/w)的水。在某些实施方案中，所述固体剂型是片剂。
在任意上述或如下一些实施方案中，所述药物固体剂型中全部酸的量为：所述量的酸如果加入到10毫升0.1M碳酸氢钠水溶液中，则足以将所述溶液的pH降低至不高于5.5。任选地，所述固体剂型不包括一定量的碱，所述一定量的碱如果与酸一起释放，则将防止所述溶液的pH降低至5.5或更低。所述酸可以选自柠檬酸，酒石酸，和氨基酸的酸式盐。任选地，所述酸是柠檬酸。在一些实施方案中，所述包衣的酸颗粒的保护性包衣是糖。任选地，所述糖是葡萄糖。所述糖可以是麦芽糖糊精。
在任意上述或如下一些实施方案中，所述水溶性屏障层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。任选地，所述水溶性屏障层添加3-6％至药物片剂重量，不计肠溶衣。
在任意上述或如下一些实施方案中，所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)。任选地，所述肠溶衣添加6-8％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。
在一些实施方案中，所述降钙素选自人降钙素、鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、依降钙素、猪降钙素和鸡降钙素。任选地，所述降钙素是鲑鱼降钙素。所述固体剂型可以包含约100至约1000μg鲑鱼降钙素，例如约200μg鲑鱼降钙素。在某些实施方案中，所述固体剂型是片剂。
本公开的第六个方面提供了用于口服递送降钙素的药物片剂，其包含：(a)片芯，其包含(i)与麦芽糖糊精包衣的柠檬酸颗粒混合的鲑鱼降钙素，其中用药学上可接受的保护性包衣给所述包衣的酸颗粒包衣，其中所述保护性包衣使组合物中的酸与鲑鱼降钙素隔离；(ii)交聚维酮；(iii)共聚维酮；(iv)微晶纤维素；和(v)硬脂酸镁；(b)肠溶衣，其中所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)；和(c)使包衣的酸颗粒与肠溶衣隔离的水溶性屏障层，其中所述水溶性屏障层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物；其中所述片剂包含不超过2.5％(w/w)的水；且其中所述片剂在室温下是稳定的。在一些实施方案中，微晶纤维素是硅化微晶纤维素。
在一些实施方案中，所述片剂包含约200μg鲑鱼降钙素。任选地，所述片芯包含(i)约0.01％(w/w)至约0.10％(w/w)鲑鱼降钙素；(ii)约62％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸；(iii)约1.1％(w/w)交聚维酮；(iv)约5％(w/w)共聚维酮；(v)约31％(w/w)硅化微晶纤维素；和(vi)约0.5％(w/w)硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述片芯包含约0.02％(w/w)鲑鱼降钙素。
在一些实施方案中，所述水溶性屏障层添加约6％至片芯重量，不计肠溶衣。任选地，所述肠溶衣添加约7％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。
用于口服递送降钙素的任意药物片剂可以通过任意上述公开的方法生产。
本公开的第七个方面提供了用于治疗骨相关疾病、骨紊乱、炎性疾病或变性疾病的方法，通过向有此需要的受试者施用任意上述药物固体剂型或本文上述的本公开的任意固体剂型来进行。任选地，所述受试者是人体患者。所述受试者可以是狗或马或另一种伴侣动物。
在一些实施方案中，骨相关疾病选自骨关节炎、佩吉特病、与新近椎体脆性骨折相关的疼痛和恶性肿瘤的高钙血症。在一些实施方案中，炎性疾病选自骨关节炎(OA)、类风湿性关节炎(RA)、幼年型类风湿性关节炎(JRA)和强直性脊柱炎(AS)。
本公开的具体实施方案在如下列编号的段落中举出：
1.用于口服递送降钙素的药物固体剂型，包含：
(a)与包衣的酸颗粒混合的降钙素，其中用药学上可接受的保护性包衣给所述包衣的酸颗粒包衣，其中所述保护性包衣使组合物中的酸与降钙素分隔离；
(b)肠溶衣；和
(c)使包衣的酸颗粒与肠溶衣分隔离的水溶性屏障层，
其中所述固体剂型包含不超过2.5％(w/w)的水。
2.段落1的药物固体剂型，其中所述固体剂型是胶囊或片剂。
3.段落2的药物固体剂型，其中所述胶囊是粉末填充的胶囊。
4.段落2的药物固体剂型，其中所述胶囊用于包封在片芯上。
5.段落2-4任一项的药物固体剂型，其中所述屏障层是胶囊体和帽。
6.段落5的药物固体剂型，其中用肠溶衣给所述胶囊体和帽包衣。
7.段落5的药物固体剂型，其中所述胶囊体和帽包含一种或更多种肠溶聚合物，如药学上批准的肠溶聚合物。
8.段落2的药物固体剂型，其中所述固体剂型是片剂，其中与包衣的酸颗粒混合的降钙素存在于片芯中，并且其中用水溶性屏障层和肠溶衣给所述片芯包衣。
9.段落1-8任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过2.25％(w/w)的水。
10.段落1-8任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过2.0％(w/w)的水。
11.段落1-8任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过1.9％(w/w)的水。
12.段落1-8任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过1.8％(w/w)的水。
13.段落1-8任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过1.7％(w/w)的水。
14.段落1-8任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过1.6％(w/w)的水。
15.段落1-8任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过1.5％(w/w)的水。
16.段落1-15任一项的药物固体剂型，其中所述药物固体剂型中全部酸的量为：所述量的酸如果加入到10毫升0.1M碳酸氢钠水溶液中，则足以将所述溶液的pH降低至不高于5.5。
17.段落1-16任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型不包括一定量的碱，所述一定量的碱如果与酸一起释放，则将防止所述溶液的pH降低至5.5或更低。
18.段落1-17任一项的药物固体剂型，其中所述酸选自柠檬酸，酒石酸，和氨基酸的酸式盐。
19.段落18的药物固体剂型，其中所述酸是柠檬酸。
20.段落1-19任一项的药物固体剂型，其中包衣的酸颗粒的保护性包衣是糖。
21.段落20的药物固体剂型，其中所述糖是葡萄糖。
22.段落20的药物固体剂型，其中所述糖是麦芽糖糊精。
23.段落1、2和8-22任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型是片剂，并且其中所述屏障层是水溶性屏障层。
24.段落1、2和8-23任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型是片剂，并且其中使用非水溶剂制备和涂布水溶性屏障层。
25.段落23或24的药物固体剂型，其中所述水溶性屏障层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。
26.段落23-25任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型是片剂，并且其中所述水溶性屏障层添加3-6％至药物片剂重量，不包括肠溶衣。
27.段落1-26任一项的药物固体剂型，其中所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)。
28.段落1、2和8-27任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型是片剂，并且其中所述肠溶衣添加6-8％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。
29.段落1-28任一项的药物固体剂型，其中所述降钙素选自人降钙素、鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、依降钙素、猪降钙素和鸡降钙素。
30.段落29的药物固体剂型，其中所述降钙素是鲑鱼降钙素。
31.段落30的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含约100至约1000μg鲑鱼降钙素。
32.段落31的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含约200μg鲑鱼降钙素。
33.段落1-32任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型还包含吸收增强剂。
34.段落33的药物固体剂型，其中所述吸收增强剂是L-月桂酰肉碱。
35.用于口服递送降钙素的药物片剂，包含：
(a)片芯，其包含
a.与麦芽糖糊精包衣的柠檬酸颗粒混合的鲑鱼降钙素，其中用药学上可接受的保护性包衣给所述包衣的酸颗粒包衣，其中所述保护性包衣使组合物中的酸与鲑鱼降钙素隔离；
b.交聚维酮；
c.共聚维酮；
d.微晶纤维素；和
e.硬脂酸镁；
(b)肠溶衣，其中所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)；和
(c)使包衣的酸颗粒与肠溶衣隔离的水溶性屏障层，其中所述水溶性屏障层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物；
其中所述片剂包含不超过2.5％(w/w)的水。
36.段落35的药物片剂，其中所述片剂包含约100μg至约1,000μg鲑鱼降钙素。
37.段落35或36的药物片剂，其中所述片芯包含
(a)约0.01％(w/w)至约0.10％(w/w)鲑鱼降钙素；
(b)约62％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸；
(c)约1.1％(w/w)交聚维酮；
(d)约5％(w/w)共聚维酮；
(e)约31％(w/w)硅化微晶纤维素；和
(f)约0.5％(w/w)硬脂酸镁。
38.段落35-37任一项的药物片剂，其中所述片剂包含约200μg鲑鱼降钙素。
39.段落35-38任一项的药物片剂，其中所述片芯包含约0.02％(w/w)鲑鱼降钙素。
40.段落35-39任一项的药物片剂，其中所述水溶性屏障层添加约6％至片芯重量，不计肠溶衣。
41.段落35-40任一项的药物片剂，其中所述肠溶衣添加约7％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。
42.用于口服递送降钙素的药物固体剂型，包含：
(a)与包衣的酸颗粒混合的降钙素，其中用药学上可接受的保护性包衣给所述包衣的酸颗粒包衣，其中所述保护性包衣使组合物中的酸与降钙素隔离；
(b)肠溶衣；和
(c)使包衣的酸颗粒与肠溶衣隔离的水溶性屏障层，
其中所述固体剂型包含不超过2.5％(w/w)的水；和
其中所述固体剂型在室温下是稳定的。
43.段落42的药物固体剂型，其中所述固体剂型是胶囊或片剂。
44.段落43的药物固体剂型，其中所述胶囊是粉末填充的胶囊。
45.段落43的药物固体剂型，其中所述胶囊用于包封在片芯上。
46.段落43-45任一项的药物固体剂型，其中所述屏障层是胶囊体和帽。
47.段落46的药物固体剂型，其中用肠溶衣给所述胶囊体和帽包衣。
48.段落46的药物固体剂型，其中所述胶囊体和帽包含一种或更多种药学上批准的肠溶聚合物。
49.段落43的药物固体剂型，其中所述固体剂型是片剂，其中与包衣的酸颗粒混合的降钙素存在于片芯中，并且其中所述片芯用水溶性屏障层和肠溶衣包衣。
50.段落42-49任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过2.25％(w/w)的水。
51.段落42-49任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过2.0％(w/w)的水。
52.段落42-49任一项的药物固体剂型，其中所述片剂包含不超过1.9％(w/w)的水。
53.段落42-49任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过1.8％(w/w)的水。
54.段落42-49任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过1.7％(w/w)的水。
55.段落42-49任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过1.6％(w/w)的水。
56.段落42-49任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过1.5％(w/w)的水。
57.段落42-56任一项的药物固体剂型，其中所述药物组合物中全部酸的量为：所述量的酸如果加入到10毫升0.1M碳酸氢钠水溶液中，则足以将所述溶液的pH降低至不高于5.5。
58.段落42-57任一项的药物固体剂型，其中所述组合物不包括一定量的碱，所述一定量的碱如果与酸一起释放，则将防止所述溶液的pH降低至5.5或更低。
59.段落42-58任一项的药物固体剂型，其中所述酸选自柠檬酸，酒石酸，和氨基酸的酸式盐。
60.段落59的药物固体剂型，其中所述酸是柠檬酸。
61.段落42-60任一项的药物固体剂型，其中包衣的酸颗粒的保护性包衣是糖。
62.段落61的药物固体剂型，其中所述糖是葡萄糖。
63.段落61的药物固体剂型，其中所述糖是麦芽糖糊精。
64.段落42、43和49-63任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型是片剂，并且其中所述屏障层是水溶性屏障层。
65.段落64的药物固体剂型，其中使用非水溶剂例如异丙醇或二氯甲烷制备和涂布水溶性屏障层。
66.段落64或65的药物固体剂型，其中所述水溶性屏障层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。
67.段落64-66任一项的药物固体剂型，其中所述水溶性屏障层添加3-6％至药物组合物重量，不计肠溶衣。
68.段落42-67任一项的药物固体剂型，其中所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)。
69.段落42、43和49-68任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型是片剂，并且其中所述肠溶衣添加6-8％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。
70.段落42-69任一项的药物固体剂型，其中所述降钙素选自人降钙素、鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、依降钙素、猪降钙素和鸡降钙素。
71.段落70的药物固体剂型，其中所述降钙素是鲑鱼降钙素。
72.段落71的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含约100至约1,000μg鲑鱼降钙素。
73.段落72的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含约200μg鲑鱼降钙素。
74.段落42-73任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型还包含吸收增强剂。
75.段落74的药物固体剂型，其中所述吸收增强剂是L-月桂酰肉碱。
76.用于口服递送降钙素的药物片剂，包含：
(a)片芯，其包含
a.与麦芽糖糊精包衣的柠檬酸颗粒混合的鲑鱼降钙素，其中用药学上可接受的保护性包衣给所述包衣的酸颗粒包衣，其中所述保护性包衣使组合物中的酸与鲑鱼降钙素隔离；
b.交聚维酮；
c.共聚维酮；
d.微晶纤维素；和
e.硬脂酸镁；
(b)肠溶衣，其中所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)；和
(c)使包衣的酸颗粒与肠溶衣隔离的水溶性屏障层，其中所述水溶性屏障层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物；
其中所述片剂包含不超过2.5％(w/w)的水；和
其中所述片剂在室温下是稳定的。
77.段落76的药物片剂，其中微晶纤维素是硅化微晶纤维素。
78.段落76或77的药物片剂，其中所述片剂包含约200μg鲑鱼降钙素。
79.段落77或78的药物片剂，其中所述片芯包含
(a)约0.01％(w/w)至约0.10％(w/w)鲑鱼降钙素；
(b)约62％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸；
(c)约1.1％(w/w)交聚维酮；
(d)约5％(w/w)共聚维酮；
(e)约31％(w/w)硅化微晶纤维素；和
(f)约0.5％(w/w)硬脂酸镁。
80.段落79的药物片剂，其中所述片芯包含约0.02％(w/w)鲑鱼降钙素。
81.段落76-80任一项的药物片剂，其中所述水溶性屏障层添加约6％至片芯重量，不计肠溶衣。
82.段落76-81任一项的药物片剂，其中所述肠溶衣添加约7％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。
83.制备用于口服递送降钙素的片剂的方法，包括：
(a)干法混合降钙素、硅化微晶纤维素、包衣的柠檬酸、共聚维酮、交聚维酮和硬脂酸镁；
(b)将混合的混合物压制成片芯；
(c)在初始喷雾期间以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，所述第一喷雾速率足以在约30分钟内在至少45℃的平均产物温度下添加约0.25％(w/w)至片芯；和
(d)涂布肠溶衣。
84.用于喷雾包衣口服递送降钙素的片芯的方法，包括：
(a)提供片芯；
(b)在初始喷雾期间以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，所述第一喷雾速率足以在约30分钟内在至少45℃的平均产物温度下添加约0.25％(w/w)的水溶性屏障层至片芯；和
(c)涂布肠溶衣。
85.段落84的方法，其中所述片芯包含
(a)与包衣的柠檬酸颗粒混合的降钙素；
(b)交聚维酮；
(c)共聚维酮；
(d)微晶纤维素；和
(e)硬脂酸镁。
86.段落85的方法，其中微晶纤维素是硅化微晶纤维素。
87.段落83-86任一项的方法，其中所述降钙素是鲑鱼降钙素。
88.段落87的方法，其中所述片剂包含约100至约1000μg鲑鱼降钙素。
89.段落88的方法，其中所述片剂包含约200μg鲑鱼降钙素。
90.段落83-89任一项的方法，其中包衣的柠檬酸颗粒是麦芽糖糊精包衣的柠檬酸颗粒。
91.段落83和86-90任一项的方法，其中所述片芯包含
(a)约0.01％(w/w)至约0.10％(w/w)鲑鱼降钙素；
(b)约62％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸；
(c)约1.1％(w/w)交聚维酮；
(d)约5％(w/w)共聚维酮；
(e)约31％(w/w)硅化微晶纤维素；和
(f)约0.5％(w/w)硬脂酸镁。
92.段落91的方法，其中所述片芯包含约0.02％(w/w)鲑鱼降钙素。
93.段落83-92任一项的方法，其中所述片芯还包含吸收增强剂。
94.段落93的方法，其中所述吸收增强剂是L-月桂酰肉碱。
95.段落83-94任一项的方法，其中所述水溶性屏障层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。
96.段落83-95任一项的方法，其中所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)。
97.段落83-96任一项的方法，其中所述第一喷雾速率足以在约30分钟内添加约0.5％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。
98.段落83-97任一项的方法，其中所述第一喷雾速率使得在约30分钟内不超过0.5％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯。
99.段落83-98任一项的方法，其中在以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层至少30分钟后，在随后的喷雾期间以比第一喷雾速率快的第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。
100.段落99的方法，其中所述第二喷雾速率足以在约4.5小时内添加约5.5％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。
101.段落99的方法，其中所述第二喷雾速率足以在约4小时内添加约5.5％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。
102.段落99的方法，其中所述第二喷雾速率足以在约3.5小时内添加约5.5％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。
103.段落99的方法，其中所述第二喷雾速率足以在约3小时内添加约5.5％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。
104.段落99的方法，其中所述第二喷雾速率足以在约2.5小时内添加约5.5％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。
105.段落99的方法，其中所述第二喷雾速率足以在约2小时内添加约5.5％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。
106.段落99-105任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.5％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。
107.段落99-105任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.6％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。
108.段落99-105任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.7％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。
109.段落99-105任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.8％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。
110.段落99-105任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.9％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。
111.段落99-105任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约1.0％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。
112.段落99-105任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约1.25％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。
113.段落99-105任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约1.5％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。
114.段落99-105任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约1.75％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。
115.段落99-105任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约2.0％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。
116.段落106-115任一项的方法，其中以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约3.0％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯。
117.段落106-115任一项的方法，其中以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约4.0％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯。
118.段落106-115任一项的方法，其中以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约5.0％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯。
119.段落106-115任一项的方法，其中以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约6.0％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯。
120.段落106-115任一项的方法，其中以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约7.0％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯。
121.段落83-120任一项的方法，其中在初始喷雾期间的平均产物温度为至少46℃。
122.段落121的方法，其中在初始喷雾期间的平均产物温度为至少47℃。
123.段落121的方法，其中在初始喷雾期间的平均产物温度为至少48℃。
124.段落121的方法，其中在初始喷雾期间的平均产物温度为至少49℃。
125.段落121的方法，其中在初始喷雾期间的平均产物温度为至少50℃。
126.段落83-125任一项的方法，其中初始喷雾期间的最低产物温度为至少45℃。
127.段落83-126任一项的方法，其中所述肠溶衣添加约6％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。
128.段落83-126任一项的方法，其中所述肠溶衣添加约7％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。
129.段落83-126任一项的方法，其中所述肠溶衣添加约8％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。
130.用于口服递送降钙素的药物片剂，其中所述片剂通过段落83-129任一项的方法制备。
131.用于治疗骨相关疾病、钙紊乱、炎性疾病或变性疾病的方法，通过对有此需要的受试者施用段落1-34和42-75任一项的固体口服剂型和段落35-41、76-82和131任一项的药物片剂来进行。
132.段落131的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
133.段落131的方法，其中所述受试者是人体患者。
134.段落131-133任一项的方法，其中所述骨相关疾病选自骨质疏松症、佩吉特病、与新近椎体脆性骨折相关的疼痛和恶性肿瘤的高钙血症。
135.段落131-133任一项的方法，其中所述炎性疾病选自骨关节炎(OA)、类风湿性关节炎(RA)、幼年型类风湿性关节炎(JRA)和强直性脊柱炎(AS)。
本公开关注本文描述的任何方面和实施方案的组合。例如，本公开预期本公开的片剂可以使用本文描述的结构和/或功能特征的任何组合来描述，并且任何这样的片剂可以用于本文描述的任何方法中。
附图简述
图1证明当按照本专利申请中概述的规格制造片剂时，实现了室温稳定性(25℃和60％相对湿度)的改善(批号2，1.8％水w/w)。
图2证明加速的挑战稳定性条件(40℃和75％相对湿度)可预测将达到室温稳定性的片剂。结果还表明，含有较高含水量(批号1，2.80％水w/w)的批号与使用本专利申请中概述的限制含水量(批号2)至不超过2.5％w/w的方法制造的片剂相比的稳定性能存在显著差异。
图3描述了用于口服递送降钙素的各批号片剂的稳定性。批号5-实验I(1.94％水w/w)，批号5-实验II(2.01％水w/w)，批号6-实验I(1.82％水w/w)，批号6-实验II(1.84％水w/w)和批号4(1.95％水w/w)各自表现出比批号1(2.80％水w/w)更高的稳定性。
本公开的详细描述
为了可以完整地理解本文所述的本公开，举出如下详细描述。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可以用于本公开的实践或测试，但是下面描述了这些方法和材料。所述材料，方法和实施例仅是示例性的，并非旨在限制。本文提及的所有出版物，专利和其他对比文件均通过引用整体并入。除非另有说明，否则以百分比(％)表示的所有浓度均为重量/重量百分比(w/w)。
如本文所用，修饰本公开的组合物中的成分的量，参数，计算或测量或在本公开的方法中使用的术语“约”是指可以发生的数量的变化，例如，通过用于在现实世界中制备分离的多肽或药物组合物的典型测量和液体处理程序；通过这些程序中的无意错误；通过用于制备组合物或实施所述方法的成分的制造，来源或纯度的差异；等等，对本发明的组合物或方法的化学或物理属性没有实质影响。这种变化可以在给定值或范围的一个数量级内，典型地在10％内，更典型地在5％内。术语“约”还包括由于特定起始混合物产生的组合物的不同平衡条件而不同的量。无论是否由术语“约”修饰，权利要求包括数量的等同物。
如本文所用，术语“包含”是开放式术语，其包括特定要素并且可包括另外的未列举的要素。“包含”可以与“包括”或“含有”同义。“包含”也可以与上述定义分开且独立地理解为“基本上由......组成”或“由......组成”。如本文所用，“由......组成”是闭合术语，其仅包括所述的特定要素和“基本上由......组成”包括所述的特定要素，并且可包括另外的未列举的非物质要素。
如本文所用，术语“室温”是指舒适的室内环境温度，例如此时通常进行实验室实验。美国药典定义室温为20-25℃。
如本文所用，术语“室温稳定”和“在室温下稳定”可以互换使用，并且是指药物制剂，例如片剂或胶囊，其不需要冷藏以接受保质期稳定性。例如，从室温包装时起保留其80％生物活性至少24个月的药物制剂被认为是室温稳定的。在一些实施方案中，从室温包装时起保留其生物活性90-110％至少6个月的药物制剂被认为是室温稳定的。任选地，从室温包装时起保留其生物活性的90-110％至少9个月的药物制剂被认为是室温稳定的。本文公开的降钙素的口服剂型的室温稳定性可以使用在升高的温度和湿度下的加速稳定性挑战来确定。例如，在40℃和75％相对湿度下进行的短期加速稳定性研究可以预测长期室温稳定性。类似地，在50℃和71％相对湿度下的短期加速稳定性研究可以预测长期室温稳定性。
如本文所用，术语“稳定性”是指剂量单位的化学和物理完整性。稳定的制剂典型地保留其生物活性的至少80％。在一些实施方案中，稳定的制剂保留其生物活性的至少85％。任选地，稳定的制剂保留其90％的生物活性。典型地在延长的时间段内测量稳定性。考虑到预期的供应链和分配储存条件，药物组合物，例如片剂，应从包装时起至少6个月是稳定的。在一些实施方案中，药物组合物从包装时起稳定至少9个月。
如本文所用，术语“受试者”是指哺乳动物。在一些实施方案中，所述受试者是人体患者。在一些实施方案中，受试者是动物，例如伴侣动物，例如狗或马。在某些实施方案中，受试者患有骨相关疾病，钙紊乱，骨痛，炎性疾病或变性疾病。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指有效引发脊椎动物宿主反应的多肽或包含多肽的组合物的量。例如，治疗有效量的降钙素可以是有效治疗或预防受试者中的骨相关病症，钙紊乱，骨痛，炎性疾病或变性疾病的量。例如，治疗有效量的降钙素可以减少骨质流失；减少软骨下骨质流失；降低碱性磷酸酶水平(例如在患有佩吉特病的受试者中)；减少疼痛，包括与佩吉特病，强直性脊柱炎，或新近脆性骨折相关的疼痛和关节炎中的疼痛；和减少软骨流失。任选地，治疗有效量的降钙素可以刺激软骨合成或改善患有关节炎的受试者的活动性。应理解，任何单一剂量的治疗有效量都有助于任何总体可观察到的反应。具体的“治疗有效剂量或量”将取决于宿主的年龄，体重和医学状况，以及施用方法。适合的剂量易于由本领域技术人员确定。
一般描述
本公开产生于出乎意料的观察结果，即固体口服降钙素剂型中的相对含水量影响室温稳定性。具有较大水含量的片剂在室温下稳定性较低，并且需要冷藏。具有较少水含量的片剂在室温下更稳定，减少了对冷藏的需要。降低水含量增加了可回收的完整生物活性鲑鱼降钙素的量。不希望受理论束缚，除了降低酸催化肽水解的水平之外，较低的水含量可以保留片剂的效能和可回收的肽含量。如下面更详细讨论的，实现足够低的水含量以实现稳定性的这种益处是特别困难的，因为标准技术典型地将水含量引入固体剂型中。
基于肽的治疗剂由于其效能而需要相对少量的分子才具有生物活性；例如，sCT的可注射剂量范围为8-16μg，鼻降钙素产品含有33μg的sCT。当考虑其芯可含有高达1000mg赋形剂的固体剂型时，肽所贡献的质量的量很小。例如，如果片剂的肽含量为200μg并且片剂的质量为1000mg，则与片剂成分相关的质量比活性成分高5000倍。
从制造角度来看，所述比例(赋形剂:活性成分)在试图实现“含量均匀性”时产生问题，这意味着每个片剂含有预期剂量的肽。为了克服这一难题，本领域的典型方法在于将肽溶解在水性缓冲液或水中以进行例如“湿法制粒”的步骤，其有助于肽与片剂成分的均匀分散。所述方法例如用于生成双层降钙素片剂(美国公开号2003/0017203)以确保含量均匀性。
具有压缩的干混合物是优选的，因为湿法制粒技术导致在室温下储存时酸成分(当与肽相比时以大量过量存在)酸催化水解肽。在冷藏条件下，所述酸催化水解的速率显著降低并且允许可接受的贮存期限稳定性。具有室温稳定性的片剂为患者和医师提供了便利性的显著改善。本公开描述了片芯的变化以及底衣层和肠溶衣的应用，这产生室温稳定的片剂。
为了降低片芯水分含量，寻求具有低水分含量的赋形剂来源。另外，肽的含水量的制造规格从<10％降低至<5％。为了进一步降低水含量，开发了干混合直接压制工艺以制造具有低含水量的片芯。所述方法包括一系列步骤，包括肽与赋形剂的低能量研磨，其允许制造赋形剂与肽的干法混合物，并且实现了可接受的含量均匀性。
具有支持室温稳定性必要性能的片芯的开发是制造过程的第一步。已经预先描述了使用屏障包衣和pH敏感性肠溶衣将固体剂型递送到肠的近端区域用于药物递送(参见例如美国专利8,377,863，其通过引用整体并入本文)。屏障包衣和外肠溶衣确保片剂不会在胃中开放，其中肽将被胃酶降解。屏障包衣(例如片芯的6％(w/w))和肠溶衣(例如屏障包衣的片芯(即片芯和屏障包衣)的7％(w/w))的组合提供了一种机制，以实现药物和近端肠中的赋形剂的快速协调释放。pH调节剂和肽的这种协调释放对于实现可接受的生物利用度是至关重要的。尽管使用选择的赋形剂和干混合以产生具有最小水含量的片芯，但是当使用工业标准技术时，发现片芯中的水含量在添加屏障包衣和肠溶衣后增加。
包衣片芯的方法
用于包衣片芯的标准药物包衣材料均为水溶性试剂，其在喷雾干燥涂布器中涂布到片剂上。然而，发现标准喷雾包衣技术将水含量引入片芯。本公开提供了开发的条件，以防止水进入片芯并限制片芯内和/或片芯/屏障包衣界面处的水积聚，否则会破坏具有低含水量的片芯的制造。作为结果，本公开提供了两种新方法以及新的药物片剂。喷雾速率温度和气流速度的开发使观察到的片剂水含量的增加最小化，从而通过与赋形剂中存在的碳水化合物部分结合来降低肽键酸催化水解的可能性和程度以及肽效能的丧失。或者，可以使用非水(有机)溶剂(例如异丙醇或二氯甲烷)制备和涂布水溶性隔离包衣。水溶性隔离包衣可以使用水和非水溶剂的混合物例如70％异丙醇和30％水涂布。
包底衣层工艺可以分两个阶段进行。在第一阶段，使用升高的干燥温度和干法涂布条件以低速率喷雾包衣溶液。目的是防止水分渗透到片芯中。在达到一定量的重量增加之后，可以增加喷雾速率以加速第二阶段涂布中的包衣重量增加。加速喷雾速率有助于确保片剂质量；以第一阶段的低速率涂布整个底衣层(即，隔离包衣)可能导致边缘侵蚀，这可能影响涂布在底衣层上的肠溶衣的功能。此外，使用单一的低喷雾速率涂布可能牺牲药学上优雅的包衣，导致点蚀或橘皮外观，这可能影响随后的有助于片剂识别的片剂压印。此外，由于热诱导的变性和失活，第一阶段包衣的延长的升高的干燥温度可能对肽药物物质产生负面影响。然而，本文已经显示两阶段方法以最小化水进入片芯或在片芯/屏障包衣界面处捕获的水的影响，同时维持片剂质量，包括表面完整性。
因此，本公开的方面提供了一种喷雾包衣用于口服递送降钙素的片芯的方法。在一些实施方案中，所述方法使在包衣过程期间吸收到片芯上的水量最小化。优选地，在包衣过程期间没有或基本上没有水被吸收到片芯上。在一些实施方案中，包衣过程实际上减少了片芯中存在的水量。
在一些实施方案中，用于喷雾包衣口服递送降钙素的片芯的方法包括：(a)提供片芯；(b)在初始喷雾中以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，所述第一喷雾速率足以在约30分钟内在至少45℃的平均产物温度下添加约0.25％(w/w)的水溶性屏障层至片芯；和(c)涂布肠溶衣。任选地，所述片芯包含(i)与包衣的柠檬酸颗粒混合的降钙素；(ii)交聚维酮；(iii)共聚维酮；(iv)微晶纤维素；和(v)硬脂酸镁。在一些实施方案中，微晶纤维素是硅化微晶纤维素。
在一些实施方案中，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过2.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，在喷雾包衣步骤前所述片剂包含少于2.5％(w/w)的水。任选地，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过2.25％(w/w)的水。任选地，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过2.20％(w/w)的水。在一些实施方案中，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过2.15％(w/w)的水。任选地，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过2.10％(w/w)的水。在一些实施方案中，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过2.05％(w/w)的水。任选地，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.95％(w/w)的水。任选地，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.9％(w/w)的水。在一些实施方案中，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.85％(w/w)的水。任选地，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.75％(w/w)的水。任选地，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.7％(w/w)的水。在一些实施方案中，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.65％(w/w)的水。任选地，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.55％(w/w)的水。任选地，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.45％(w/w)的水。任选地，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.4％(w/w)的水。在一些实施方案中，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.35％(w/w)的水。任选地，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.3％(w/w)的水。在一些实施方案中，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.25％(w/w)的水。任选地，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.2％(w/w)的水。在一些实施方案中，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.15％(w/w)的水。任选地，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.1％(w/w)的水。在一些实施方案中，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.05％(w/w)的水。任选地，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过0.95％(w/w)的水。任选地，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过0.9％(w/w)的水。在一些实施方案中，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过0.85％(w/w)的水。任选地，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过0.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过卡尔费休(Karl Fischer)滴定、例如卡尔费休库仑滴定方法1c测定片芯含水量。
在一些实施方案中，所述片芯中全部酸的量为：所述量的酸如果加入到10毫升0.1M碳酸氢钠水溶液中，则足以将所述溶液的pH降低至不高于5.5。任选地，所述片剂不包括一定量的碱，所述一定量的碱如果与酸一起释放，则将防止所述溶液的pH降低至5.5或更低。所述酸可选自柠檬酸，酒石酸，和氨基酸的酸式盐。任选地，所述酸是柠檬酸。在一些实施方案中，所述酸颗粒上的包衣是非酸性的且在室温下在水中具有至少1克/100毫升的溶解度。在一些实施方案中，所述包衣的酸颗粒的保护性包衣是糖。任选地，所述糖是葡萄糖。所述糖可以是麦芽糖糊精。
在一些实施方案中，所述降钙素选自人降钙素、鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、依降钙素、猪降钙素和鸡降钙素。任选地，所述降钙素是鲑鱼降钙素。鲑鱼降钙素可具有CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP-NH2(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列，其中P-NH2表示酰胺化的脯氨酸。所述片剂可以包含约100至约1000μg鲑鱼降钙素。所述片剂可以包含约100至约500μg鲑鱼降钙素，例如100-300μg或100-250μg。在一些实施方案中，所述片剂包含约100μg鲑鱼降钙素。任选地，所述片剂包含约150μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述片剂包含约200μg鲑鱼降钙素。任选地，所述片剂包含约250μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述片剂包含约300μg鲑鱼降钙素。任选地，所述片剂包含约350μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述片剂包含约400μg鲑鱼降钙素。任选地，所述片剂包含约450μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述片剂包含约500μg鲑鱼降钙素。优选地，所述片剂包含约200μg鲑鱼降钙素。任选地，所述包衣的柠檬酸颗粒是麦芽糖糊精包衣的柠檬酸颗粒。在一些实施方案中，所述片芯包含(i)约0.01％(w/w)至约0.10％(w/w)鲑鱼降钙素；(ii)约62％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸；(iii)约1.1％(w/w)交聚维酮；(iv)约5％(w/w)共聚维酮；(v)约31％(w/w)硅化微晶纤维素；和(vi)约0.5％(w/w)硬脂酸镁。任选地，所述片芯包含约0.02％(w/w)鲑鱼降钙素。
在一些实施方案中，所述片剂可含有一种或更多种另外的药物赋形剂。在一些实施方案中，所述一种或更多种另外的药物赋形剂在片芯中。所述另外的药物赋形剂的非限制性实例包括吸收增强剂(例如溶解度增强剂和转运增强剂)，填充剂，粘合剂，助流剂，抗氧化剂，其他肽，载体，稀释剂，防腐剂和着色剂。以下公开了这些赋形剂的用途。
在一些实施方案中，所述水溶性屏障层包括羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，如聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。所述肠溶衣可选自邻苯二甲酸乙酸纤维素，琥珀酸羟丙基甲基乙基纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，羧基甲基乙基纤维素，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯。任选地，所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)。
在一些实施方案中，所述第一喷雾速率足以在约30分钟内添加约0.3％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。任选地，所述第一喷雾速率足以在约30分钟内添加约0.35％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。第一喷雾速率可足以在约30分钟内添加约0.4％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。在一些实施方案中，所述第一喷雾速率足以在约30分钟内添加约0.45％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。任选地，所述第一喷雾速率足以在约30分钟内添加约0.5％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。注意到初始喷雾时间可以为，例如，30分钟或可以多于或少于30分钟。
在一些实施方案中，所述第一喷雾速率使得在约30分钟内不超过0.5％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯。任选地，所述第一喷雾速率使得在约30分钟内不超过0.45％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯。第一喷雾速率使得在约30分钟内不超过0.4％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯。在一些实施方案中，所述第一喷雾速率使得在约30分钟内不超过0.35％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯。任选地，所述第一喷雾速率使得在约30分钟内不超过0.3％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯。第一喷雾速率使得在约30分钟内不超过0.25％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯。
在任意上述方法的一些实施方案中，在以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层至少30分钟后，在随后的喷雾中以比第一喷雾速率快的第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。可以以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层约45分钟，然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。任选地，以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层至少60分钟，然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。在一些实施方案中，以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层至少75分钟，然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。任选地，以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层至少90分钟，然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。在一些实施方案中，以第一喷雾速率涂布水溶性屏障至少105分钟，然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。任选地，以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层至少120分钟，然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。
在任意上述方法的一些实施方案中，在以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层约30分钟后，在随后的喷雾(可以是例如来自相同或不同的喷嘴)中以比第一喷雾速率快的第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。可以以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层约45分钟，然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。任选地，以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层约60分钟，然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。在一些实施方案中，以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层约75分钟，然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。任选地，以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层约90分钟，然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。在一些实施方案中，以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层约105分钟，然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。任选地，以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层约120分钟，然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。
在一些实施方案中，随后的喷雾使用与初始喷雾相同的喷嘴进行。任选地，随后的喷雾使用不同于初始喷雾的喷嘴进行。
在任意上述方法的一些实施方案中，所述第二喷雾速率比第一喷雾速率快至少1.4倍。任选地，所述第二喷雾速率比第一喷雾速率快至少1.5倍。所述第二喷雾速率可以比第一喷雾速率快至少1.6倍。在任意上述方法的一些实施方案中，所述第二喷雾速率比第一喷雾速率快至少1.7倍。任选地，所述第二喷雾速率比第一喷雾速度快1.8倍。所述第二喷雾速率可以比第一喷雾速率快至少1.9倍。在任意上述方法的一些实施方案中，所述第二喷雾速率比第一喷雾速率快至少2.0倍。任选地，所述第二喷雾速率比第一喷雾速度快至少2.1倍。所述第二喷雾速率可以比第一喷雾速率快至少2.2倍。在任意上述方法的一些实施方案中，所述第二喷雾速率比第一喷雾速率快至少2.3倍。任选地，所述第二喷雾速率比第一喷雾速度快至少2.4倍。所述第二喷雾速率可以比第一喷雾速率快至少2.5倍。在任意上述方法的一些实施方案中，所述第二喷雾速率比第一喷雾速率快至少2.75倍。任选地，所述第二喷雾速率比第一喷雾速度快至少3.0倍。
在任意上述方法的一些实施方案中，所述第二喷雾速率比第一喷雾速率快约1.4倍。任选地，所述第二喷雾速率比第一喷雾速率快约1.5倍。所述第二喷雾速率可以比第一喷雾速率快约1.6倍。在任意上述方法的一些实施方案中，所述第二喷雾速率比第一喷雾速率快约1.7倍。任选地，所述第二喷雾速率比第一喷雾速度快约1.8倍。所述第二喷雾速率可以比第一喷雾速率快约1.9倍。在任意上述方法的一些实施方案中，所述第二喷雾速率比第一喷雾速率快约2.0倍。任选地，所述第二喷雾速率比第一喷雾速度快约2.1倍。所述第二喷雾速率可以比第一喷雾速率快约2.2倍。在任意上述方法的一些实施方案中，所述第二喷雾速率比第一喷雾速率快约2.3倍。任选地，所述第二喷雾速率比第一喷雾速度快约2.4倍。所述第二喷雾速率可以比第一喷雾速率快约2.5倍。在任意上述方法的一些实施方案中，所述第二喷雾速率比第一喷雾速率快约2.75倍。任选地，所述第二喷雾速率比第一喷雾速度快约3.0倍。
在一些实施方案中，所述第二喷雾速率足以添加约5.5％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。在一些实施方案中，所述第二喷雾速率足以在约4.5小时内添加约5.5％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。任选地，所述第二喷雾速率足以在约4小时内添加约5.5％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。所述第二喷雾速率可足以在约3.5小时内添加约5.5％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。在一些实施方案中，所述第二喷雾速率足以在约3小时内添加约5.5％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。所述第二喷雾速率可足以在约2.5小时内添加约5.5％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。任选地，所述第二喷雾速率足以在约2小时内添加约5.5％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。所述第二喷雾速率可足以在约1.5小时内添加约5.5％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。
在一些实施方案中，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.5％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。任选地，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.6％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.7％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。所述方法可以包括以第一喷雾涂布水溶性屏障层，直至约0.8％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。任选地，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.9％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约1.0％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。任选地，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约1.25％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约1.5％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。任选地，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约1.75％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约2.0％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。
在一些实施方案中，以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约3.0％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯。任选地，以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约4.0％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯。可以以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约5.0％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯。在一些实施方案中，以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约6.0％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯。在一些实施方案中，以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约7.0％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯。
本领域技术人员认识到，通过调整喷雾涂布器的入口温度和气流速度实现平均产物温度。在本领域技术人员能力范围内，可以鉴定任意给定喷雾涂布器的正确入口温度和气流速度，以便实现期望的平均产物温度。在任意上述方法的一些实施方案中，水溶性屏障层的初始喷雾期间的平均产物温度(即床温度)为50℃±5℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至少46℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至少47℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至少48℃。所述初始喷雾期间的平均产物温度可以为至少49℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至少50℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至少51℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至少52℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至少53℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至少54℃。
在一些实施方案中，水溶性屏障层的初始喷雾期间的平均产物温度(即床温度)为约45℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约46℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约47℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约48℃。所述初始喷雾期间的平均产物温度可以为约49℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约50℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约51℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约52℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约53℃。所述初始喷雾期间的平均产物温度为约54℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约55℃。
在一些实施方案中，水溶性屏障层的初始喷雾期间的平均产物温度为至多55℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至多54℃。所述初始喷雾期间的平均产物温度可以为至多53℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至多52℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至多51℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至多50℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至多48℃。所述初始喷雾期间的平均产物温度可以为至多48℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至多47℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至多46℃。
在一些实施方案中，水溶性屏障层的初始喷雾期间的平均产物温度(即床温度)为约45℃至约55℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约46℃至约55℃。所述初始喷雾期间的平均产物温度可以为约47℃至约55℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约48℃至约55℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约49℃至约55℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约50℃至约55℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约51℃至约55℃。所述初始喷雾期间的平均产物温度可以为约52℃至约55℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约53℃至约55℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度(即床温度)为约45℃至约54℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约45℃至约53℃。所述初始喷雾期间的平均产物温度可以为约45℃至约52℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度(即床温度)为约45℃至约51℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约45℃至约50℃。所述初始喷雾期间的平均产物温度可以为约45℃至约49℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度(即床温度)为约45℃至约48℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约45℃至约47℃。所述初始喷雾期间的平均产物温度可以为约46℃至约54℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度(即床温度)为约46℃至约53℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约47℃至约54℃。所述初始喷雾期间的平均产物温度可以为约47℃至约53℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度(即床温度)为约48℃至约54℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约48℃至约53℃。所述初始喷雾期间的平均产物温度可以为约49℃至约54℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度(即床温度)为约49℃至约53℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约50℃至约54℃。所述初始喷雾期间的平均产物温度可以为约50℃至约53℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度(即床温度)为约51℃至约54℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度可以为约51℃至约53℃。所述初始喷雾期间的平均产物温度可以为约47℃至约52℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度(即床温度)为约47℃至约51℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约47℃至约50℃。所述初始喷雾期间的平均产物温度可以为约49℃至约51℃。
在一些实施方案中，水溶性屏障层的初始喷雾期间的最低产物温度为至少40℃。任选地，所述初始喷雾期间的最低产物温度为至少41℃。所述初始喷雾期间的最低产物温度可以为至少42℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的最低产物温度为至少43℃。任选地，所述初始喷雾期间的最低产物温度为至少44℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的最低产物温度为至少45℃。任选地，所述初始喷雾期间的最低产物温度为至少46℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的最低产物温度为至少47℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的最低产物温度为至少48℃。任选地，所述初始喷雾期间的最低产物温度为至少49℃。
在一些实施方案中，水溶性屏障层的初始喷雾期间的最低产物温度为约40℃。任选地，所述初始喷雾期间的最低产物温度为约41℃。所述初始喷雾期间的最低产物温度可以为约42℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的最低产物温度为约43℃。任选地，所述初始喷雾期间的最低产物温度为约44℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的最低产物温度为约45℃。任选地，所述初始喷雾期间的最低产物温度为约46℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的最低产物温度为约47℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的最低产物温度为约48℃。任选地，所述初始喷雾期间的最低产物温度为约49℃。
在一些实施方案中，水溶性屏障层的初始喷雾期间的最高产物温度为至多55℃。任选地，所述初始喷雾期间的最高产物温度为至多54℃。所述初始喷雾期间的最高产物温度可以为至多53℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的最高产物温度为至多52℃。任选地，所述初始喷雾期间的最高产物温度为至多51℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的最高产物温度为至多50℃。任选地，所述初始喷雾期间的最高产物温度为至多49℃。所述初始喷雾期间的最高产物温度可以为至多48℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的最高产物温度为至多46℃。任选地，所述初始喷雾期间的最高产物温度为至多46℃。
在一些实施方案中，水溶性屏障层的初始喷雾期间的最高产物温度为约55℃。任选地，所述初始喷雾期间的最高产物温度为约54℃。所述初始喷雾期间的最高产物温度可以为约53℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的最高产物温度为约52℃。任选地，所述初始喷雾期间的最高产物温度为约51℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的最高产物温度为约50℃。任选地，所述初始喷雾期间的最高产物温度为约49℃。所述初始喷雾期间的最高产物温度可以为约48℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的最高产物温度为约47℃。任选地，所述初始喷雾期间的最高产物温度为约46℃。
在任意上述方法的一些实施方案中，水溶性屏障层的随后喷雾期间的平均产物温度(即床温度)为45℃±5℃。在一些实施方案中，水溶性屏障层的随后喷雾期间的平均产物温度(即床温度)为至少40℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为至少41℃。任选地，所述随后喷雾期间的平均产物温度为至少42℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为至少43℃。任选地，所述随后喷雾期间的平均产物温度为至少44℃。所述随后喷雾期间的平均产物温度可以为至少45℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为至少46℃。任选地，所述随后喷雾期间的平均产物温度为至少47℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为至少48℃。任选地，所述随后喷雾期间的平均产物温度为至少49℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为至少50℃。
在一些实施方案中，水溶性屏障层的随后喷雾期间的平均产物温度(即床温度)为约40℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约41℃。任选地，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约42℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约43℃。任选地，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约44℃。所述随后喷雾期间的平均产物温度可以为约45℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约46℃。任选地，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约47℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约48℃。所述随后喷雾期间的平均产物温度可以为约49℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约50℃。
在一些实施方案中，水溶性屏障层的初始喷雾期间的平均产物温度为至多50℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至多49℃。所述初始喷雾期间的平均产物温度可以为至多48℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至多47℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至多46℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至多45℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至多44℃。所述初始喷雾期间的平均产物温度可以为至多43℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至多42℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至多41℃。
在一些实施方案中，水溶性屏障层的随后喷雾期间的平均产物温度(即床温度)为约40℃至约50℃。任选地，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约41℃至约50℃。所述随后喷雾期间的平均产物温度可以为约42℃至约50℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约43℃至约50℃。任选地，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约44℃至约50℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约45℃至约50℃。任选地，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约46℃至约50℃。所述随后喷雾期间的平均产物温度可以为约47℃至约50℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约48℃至约50℃。任选地，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约40℃至约49℃。所述随后喷雾期间的平均产物温度为约40℃至约48℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约40℃至约47℃。任选地，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约40℃至约46℃。所述随后喷雾期间的平均产物温度可以为约40℃至约45℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约40℃至约44℃。任选地，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约40℃至约43℃。所述随后喷雾期间的平均产物温度可以为约40℃至约42℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约41℃至约49℃。任选地，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约48℃至约48℃。所述随后喷雾期间的平均产物温度可以为约43℃至约47℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约44℃至约46℃。
在一些实施方案中，水溶性屏障层的随后喷雾期间的最低产物温度为至少40℃。任选地，所述随后喷雾期间的最低产物温度为至少41℃。所述随后喷雾期间的最低产物温度可以为至少42℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的最低产物温度为至少43℃。任选地，所述随后喷雾期间的最低产物温度为至少44℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的最低产物温度为至少45℃。任选地，所述随后喷雾期间的最低产物温度为至少46℃。所述随后喷雾期间的最低产物温度可以为至少47℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的最低产物温度为至少48℃。任选地，所述随后喷雾期间的最低产物温度为至少49℃。
在一些实施方案中，水溶性屏障层的随后喷雾期间的最低产物温度为约40℃。任选地，所述随后喷雾期间的最低产物温度为约41℃。所述随后喷雾期间的最低产物温度可以为约42℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的最低产物温度为约43℃。任选地，所述随后喷雾期间的最低产物温度为约44℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的最低产物温度为约45℃。任选地，所述随后喷雾期间的最低产物温度为约46℃。所述随后喷雾期间的最低产物温度可以为约47℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的最低产物温度为约48℃。任选地，所述随后喷雾期间的最低产物温度为约49℃。
在一些实施方案中，水溶性屏障层的随后喷雾期间的最高产物温度为至多43℃。任选地，所述随后喷雾期间的最高产物温度为至多44℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的最高产物温度为至多45℃。任选地，所述随后喷雾期间的最高产物温度为至多46℃。所述随后喷雾期间的最高产物温度可以为至多47℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的最高产物温度为至多48℃。任选地，所述随后喷雾期间的最高产物温度为至多49℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的最高产物温度为至多50℃。
在一些实施方案中，水溶性屏障层的随后喷雾期间的最高产物温度为约43℃。任选地，所述随后喷雾期间的最高产物温度为约44℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的最高产物温度为约45℃。任选地，所述随后喷雾期间的最高产物温度为约46℃。所述随后喷雾期间的最高产物温度可以为约47℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的最高产物温度为约48℃。任选地，所述随后喷雾期间的最高产物温度为约49℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的最高产物温度为约50℃。
在一些实施方案中，所述肠溶衣添加约4％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。任选地，所述肠溶衣添加约4.5％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述肠溶衣添加约5％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。任选地，所述肠溶衣添加约5.5％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述肠溶衣添加约6％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。任选地，所述肠溶衣添加约6.5％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述肠溶衣添加约7％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。任选地，所述肠溶衣添加约7.5％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述肠溶衣添加约8％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。
在一些实施方案中，本公开的片剂、例如通过本文所述方法生产的片剂包含不超过2.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含少于2.5％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过2.25％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过2.20％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过2.15％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过2.10％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过2.05％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.95％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.9％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.85％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.75％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.7％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.65％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.55％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.45％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.4％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.35％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.3％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.25％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.2％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.15％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.1％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.05％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过0.95％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过0.9％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过0.85％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过0.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过0.75％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过0.7％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过0.65％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过0.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过卡尔费休滴定、例如卡尔费休库仑滴定方法1c测定片剂含水量。
在一些实施方案中，本公开的片剂、例如通过本文所述方法生产的片剂包含约2.5％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约2.25％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约2.20％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约2.15％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约2.10％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约2.05％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.95％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.9％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.85％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.75％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.7％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.65％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.55％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.45％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.4％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.35％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.3％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.25％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.2％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.15％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.1％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.05％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约0.95％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.9％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约0.85％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约0.75％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.7％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约0.65％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过卡尔费休滴定、例如卡尔费休库仑滴定方法1c测定片剂含水量。
在一些实施方案中，本公开的片剂、例如通过本文所述方法生产的片剂包含约0.8％至约2.2％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.8％至约2％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过所述方法生产的片剂包含约0.8％至约1.9％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.8％至约1.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过所述方法生产的片剂包含约0.8％至约1.7％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.8％至约1.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过所述方法生产的片剂包含约0.8％至约1.5％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.8％至约1.4％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过所述方法生产的片剂包含约0.8％至约1.3％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.8％至约1.2％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过所述方法生产的片剂包含约0.8％至约1.1％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.8％至约1.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过所述方法生产的片剂包含约1.0％至约2.25％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.0％至约2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过所述方法生产的片剂包含约1.0％至约1.75％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.0％至约1.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过所述方法生产的片剂包含约1.0％至约1.25％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.25％至约2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过所述方法生产的片剂包含约1.25％至约1.75％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.25％至约1.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过所述方法生产的片剂包含约1.5％至约2.0％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.5％至约1.75％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.75％至约2.0％(w/w)的水。
在一些实施方案中，所述片剂包含不超过0.5％(w/w)的比喷雾包衣步骤前片芯多的水(例如喷雾包衣增加含水量少于或不超过0.5％(w/w)，例如少于或不超过0.3％、0.25或0.2(w/w))。任选地，所述片剂包含不多于或基本上不多于喷雾包衣步骤前片芯的水。在某些实施方案中，所述片剂包含少于喷雾包衣步骤前片芯的水。在一些实施方案中，喷雾包衣步骤将不超过0.5％(w/w)的水引入片芯(例如喷雾包衣增加含水量少于或不超过0.5％(w/w)，例如少于或不超过0.3％、0.25或0.2(w/w))。任选地，喷雾包衣步骤不将或基本上不将水引入片芯。在某些实施方案中，喷雾包衣步骤减少了片芯中的水量。
制备室温稳定的片剂的方法
本公开的第二个方面提供了制备用于口服递送降钙素的片剂的方法，所述方法包括：(a)干法混合降钙素，硅化微晶纤维素，包衣的柠檬酸，共聚维酮，交聚维酮，和(b)将混合的混合物压制成片芯；(c)在初始喷雾中以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，所述第一喷雾速率足以在约30分钟内在至少45℃的平均产物温度下添加约0.25％(w/w)至片芯；和(d)涂布肠溶衣。
为了降低片芯水分含量，寻求具有低水分含量的赋形剂来源。此外，肽的含水量的制造规格从<10％降低至<5％。为了进一步降低水含量，开发了干混合直接压缩工艺以制造具有低含水量的片芯。所述方法包括一系列步骤，包括肽与赋形剂的低能量研磨，其允许制造赋形剂与肽的干法混合物，且实现了可接受的含量均匀性。
在一些实施方案中，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过2.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含少于2.5％(w/w)的水。任选地，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过2.25％(w/w)的水。任选地，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过2.20％(w/w)的水。在一些实施方案中，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过2.15％(w/w)的水。任选地，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过2.10％(w/w)的水。在一些实施方案中，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过2.05％(w/w)的水。任选地，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.95％(w/w)的水。任选地，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.9％(w/w)的水。在一些实施方案中，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.85％(w/w)的水。任选地，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.75％(w/w)的水。任选地，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.7％(w/w)的水。在一些实施方案中，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.65％(w/w)的水。任选地，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.55％(w/w)的水。任选地，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.45％(w/w)的水。任选地，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.4％(w/w)的水。在一些实施方案中，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.35％(w/w)的水。任选地，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.3％(w/w)的水。在一些实施方案中，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.25％(w/w)的水。任选地，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.2％(w/w)的水。在一些实施方案中，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.15％(w/w)的水。任选地，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.1％(w/w)的水。在一些实施方案中，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.05％(w/w)的水。任选地，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过1.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过0.95％(w/w)的水。任选地，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过0.9％(w/w)的水。在一些实施方案中，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过0.85％(w/w)的水。任选地，在喷雾包衣步骤前所述片芯包含不超过0.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过卡尔费休滴定、例如卡尔费休库仑滴定方法1c测定片剂含水量。
在一些实施方案中，所述片芯中全部酸的量为：所述量的酸如果加入到10毫升0.1M碳酸氢钠水溶液中，则足以将所述溶液的pH降低至不高于5.5。任选地，所述片剂不包括一定量的碱，所述一定量的碱如果与酸一起释放，则将防止所述溶液的pH降低至5.5或更低。所述酸可选自柠檬酸，酒石酸，和氨基酸的酸式盐。任选地，所述酸是柠檬酸。在一些实施方案中，所述酸颗粒上的包衣是非酸性的且在室温下在水中具有至少1克/100毫升的溶解度。在一些实施方案中，所述包衣的酸颗粒的保护性包衣是糖。任选地，所述糖是葡萄糖。所述糖可以是麦芽糖糊精。
在一些实施方案中，所述降钙素选自人降钙素、鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、依降钙素、猪降钙素和鸡降钙素。任选地，所述降钙素是鲑鱼降钙素。鲑鱼降钙素可具有CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP-NH2(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列，其中P-NH2表示酰胺化的脯氨酸。所述片剂可以包含约100至约1000μg鲑鱼降钙素。所述片剂可以包含约100至约500μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述片剂包含约100μg鲑鱼降钙素。任选地，所述片剂包含约150μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述片剂包含约200μg鲑鱼降钙素。任选地，所述片剂包含约250μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述片剂包含约300μg鲑鱼降钙素。任选地，所述片剂包含约350μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述片剂包含约400μg鲑鱼降钙素。任选地，所述片剂包含约450μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述片剂包含约500μg鲑鱼降钙素。优选地，所述片剂包含约200μg鲑鱼降钙素。任选地，所述包衣的柠檬酸颗粒是麦芽糖糊精包衣的柠檬酸颗粒。在一些实施方案中，所述片芯包含(i)约0.01％(w/w)至约0.10％(w/w)鲑鱼降钙素；(ii)约62％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸；(iii)约1.1％(w/w)交聚维酮；(iv)约5％(w/w)共聚维酮；(v)约31％(w/w)硅化微晶纤维素；和(vi)约0.5％(w/w)硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述片芯包含约0.02％(w/w)鲑鱼降钙素。
在一些实施方案中，所述片剂可含有一种或更多种另外的药物赋形剂。在一些实施方案中，所述一种或更多种另外的药物赋形剂在片芯中。所述另外的药物赋形剂的非限制性实例包括吸收增强剂(例如溶解度增强剂和转运促进剂)，填充剂，粘合剂，助流剂，抗氧化剂，其他肽，载体，稀释剂，防腐剂和着色剂。以下公开了这些赋形剂的用途。
在一些实施方案中，所述水溶性屏障层包括羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，如聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。所述肠溶衣可选自邻苯二甲酸乙酸纤维素，琥珀酸羟丙基甲基乙基纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，羧基甲基乙基纤维素，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯。任选地，所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)。
在一些实施方案中，所述第一喷雾速率足以在约30分钟内添加约0.3％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。任选地，所述第一喷雾速率足以在约30分钟内添加约0.35％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。所述第一喷雾速率足以在约30分钟内添加约0.4％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。在一些实施方案中，所述第一喷雾速率足以在约30分钟内添加约0.45％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。任选地，所述第一喷雾速率足以在约30分钟内添加约0.5％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。
在一些实施方案中，所述第一喷雾速率使得在约30分钟内不超过0.5％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯。任选地，所述第一喷雾速率使得在约30分钟内不超过0.45％(w/w)水溶性屏障层被添加至片芯。所述第一喷雾速率可使得在约30分钟内不超过0.4％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯。在一些实施方案中，所述第一喷雾速率使得在约30分钟内不超过0.35％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯。任选地，所述第一喷雾速率使得在约30分钟内不超过0.3％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯。所述第一喷雾速率可使得在约30分钟内不超过0.25％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯。
在任意上述方法的一些实施方案中，在以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层至少30分钟后，在随后的喷雾中以比第一喷雾速率快的第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。可以以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层至少45分钟，然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。任选地，以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层至少60分钟，然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。在一些实施方案中，以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层至少75分钟，然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。任选地，以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层至少90分钟，然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。在一些实施方案中，以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层至少115分钟，然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。任选地，以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层至少120分钟，然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。
在一些实施方案中，随后的喷雾使用与初始喷雾相同的喷嘴进行。任选地，随后的喷雾使用不同于初始喷雾的喷嘴进行。
在任意上述方法的一些实施方案中，所述第二喷雾速率比第一喷雾速率快至少1.4倍。任选地，所述第二喷雾速率比第一喷雾速率快至少1.5倍。所述第二喷雾速率可以比第一喷雾速率快至少1.6倍。在任意上述方法的一些实施方案中，所述第二喷雾速率比第一喷雾速率快至少1.7倍。任选地，所述第二喷雾速率比第一喷雾速度快1.8倍。所述第二喷雾速率可以比第一喷雾速率快至少1.9倍。在任意上述方法的一些实施方案中，所述第二喷雾速率比第一喷雾速率快至少2.0倍。任选地，所述第二喷雾速率比第一喷雾速度快至少2.1倍。所述第二喷雾速率可以比第一喷雾速率快至少2.2倍。在任意上述方法的一些实施方案中，所述第二喷雾速率比第一喷雾速率快至少2.3倍。任选地，所述第二喷雾速率比第一喷雾速度快至少2.4倍。所述第二喷雾速率可以比第一喷雾速率快至少2.5倍。在任意上述方法的一些实施方案中，所述第二喷雾速率比第一喷雾速率快至少2.75倍。任选地，所述第二喷雾速率比第一喷雾速度快至少3.0倍。
在任意上述方法的一些实施方案中，所述第二喷雾速率比第一喷雾速率快约1.4倍。任选地，所述第二喷雾速率比第一喷雾速率快约1.5倍。所述第二喷雾速率可以比第一喷雾速率快约1.6倍。在任意上述方法的一些实施方案中，所述第二喷雾速率比第一喷雾速率快约1.7倍。任选地，所述第二喷雾速率比第一喷雾速度快约1.8倍。所述第二喷雾速率可以比第一喷雾速率快约1.9倍。在任意上述方法的一些实施方案中，所述第二喷雾速率比第一喷雾速率快约2.0倍。任选地，所述第二喷雾速率是约比第一喷雾速度快2.1倍。所述第二喷雾速率可以比第一喷雾速率快约2.2倍。在任意上述方法的一些实施方案中，所述第二喷雾速率比第一喷雾速率快约2.3倍。任选地，所述第二喷雾速率比第一喷雾速度快约2.4倍。所述第二喷雾速率可以比第一喷雾速率快约2.5倍。在任意上述方法的一些实施方案中，所述第二喷雾速率比第一喷雾速率快约2.75倍。任选地，所述第二喷雾速率比第一喷雾速度快约3.0倍。
在一些实施方案中，所述第二喷雾速率足以在约4.5小时内添加约5.5％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。任选地，所述第二喷雾速率足以在约4小时内添加约5.5％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。所述第二喷雾速率可足以在约3.5小时内添加约5.5％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。在一些实施方案中，所述第二喷雾速率足以在约3小时内添加约5.5％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。所述第二喷雾速率可足以在约2.5小时内添加约5.5％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。任选地，所述第二喷雾速率足以在约2小时内添加约5.5％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。所述第二喷雾速率可足以在约1.5小时内添加约5.5％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。
在一些实施方案中，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.5％(w/w)被添加至片芯，然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。任选地，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.6％(w/w)被添加至片芯，然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.7％(w/w)被添加至片芯，然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。所述方法可以包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.8％(w/w)被添加至片芯，然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。任选地，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.9％(w/w)被添加至片芯，然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约1.0％(w/w)被添加至片芯，然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约1.25％(w/w)被添加至片芯，然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约1.5％(w/w)被添加至片芯，然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。任选地，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约1.75％(w/w)被添加至片芯，然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约2.0％(w/w)被添加至片芯，然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。
在一些实施方案中，以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约3.0％(w/w)被添加至片芯。任选地，以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约4.0％(w/w)被添加至片芯。可以以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约5.0％(w/w)被添加至片芯。在一些实施方案中，以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约6.0％(w/w)被添加至片芯。任选地，以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约7.0％(w/w)被添加至片芯。
本领域技术人员认识到，通过调整喷雾涂布器的入口温度和气流速度实现平均产物温度。在本领域技术人员能力范围内，可以鉴定任意给定喷雾涂布器的正确入口温度和气流速度，以便实现期望的平均产物温度。在任意上述方法的一些实施方案中，水溶性屏障层的初始喷雾期间的平均产物温度(即床温度)为50℃±5℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至少46℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至少47℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至少48℃。所述初始喷雾期间的平均产物温度可以为至少49℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至少50℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至少51℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至少52℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至少53℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至少54℃。
在一些实施方案中，水溶性屏障层的初始喷雾期间的平均产物温度(即床温度)为约45℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约46℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约47℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约48℃。所述初始喷雾期间的平均产物温度可以为约49℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约50℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约51℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约52℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度可以为约53℃。所述初始喷雾期间的平均产物温度可以为约54℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约55℃。
在一些实施方案中，水溶性屏障层的初始喷雾期间的平均产物温度(即床温度)为约45℃至约55℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约46℃至约55℃。所述初始喷雾期间的平均产物温度可以为约47℃至约55℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约48℃至约55℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约49℃至约55℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约50℃至约55℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约51℃至约55℃。所述初始喷雾期间的平均产物温度可以为约52℃至约55℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约53℃至约55℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度(即床温度)为约45℃至约54℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约45℃至约53℃。所述初始喷雾期间的平均产物温度可以为约45℃至约52℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度(即床温度)为约45℃至约51℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约45℃至约50℃。所述初始喷雾期间的平均产物温度可以为约45℃至约49℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度(即床温度)为约45℃至约48℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度可以为约45℃至约47℃。所述初始喷雾期间的平均产物温度可以为约46℃至约54℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度(即床温度)为约46℃至约53℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约47℃至约54℃。所述初始喷雾期间的平均产物温度可以为约47℃至约53℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度(即床温度)为约48℃至约54℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约48℃至约53℃。所述初始喷雾期间的平均产物温度可以为约49℃至约54℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度(即床温度)为约49℃至约53℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约50℃至约54℃。所述初始喷雾期间的平均产物温度可以为约50℃至约53℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度(即床温度)为约51℃至约54℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约51℃至约53℃。所述初始喷雾期间的平均产物温度可以为约47℃至约52℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度(即床温度)为约47℃至约51℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为约47℃至约50℃。所述初始喷雾期间的平均产物温度可以为约49℃至约51℃。
在一些实施方案中，水溶性屏障层的初始喷雾期间的最低产物温度为至少40℃。任选地，所述初始喷雾期间的最低产物温度为至少41℃。水溶性屏障层的初始喷雾期间的最低产物温度可以为至少42℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的最低产物温度为至少43℃。任选地，所述初始喷雾期间的最低产物温度为至少44℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的最低产物温度为至少45℃。任选地，所述初始喷雾期间的最低产物温度为至少46℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的最低产物温度为至少47℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的最低产物温度为至少48℃。任选地，所述初始喷雾期间的最低产物温度为至少49℃。
在一些实施方案中，水溶性屏障层的初始喷雾期间的最低产物温度为约40℃。任选地，所述初始喷雾期间的最低产物温度为约41℃。水溶性屏障层的初始喷雾期间的最低产物温度可以为约42℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的最低产物温度为约43℃。任选地，所述初始喷雾期间的最低产物温度为约44℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的最低产物温度为约45℃。任选地，所述初始喷雾期间的最低产物温度为约46℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的最低产物温度为约47℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的最低产物温度为约48℃。任选地，所述初始喷雾期间的最低产物温度为约49℃。
在一些实施方案中，水溶性屏障层的初始喷雾期间的最高产物温度为至多50℃。任选地，所述初始喷雾期间的最高产物温度为至多49℃。所述初始喷雾期间的最高产物温度可以为至多48℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的最高产物温度为至多47℃。任选地，所述初始喷雾期间的最高产物温度为至多46℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的最高产物温度为至多45℃。任选地，所述初始喷雾期间的最高产物温度为至多44℃。所述初始喷雾期间的最高产物温度可以为至多43℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的最高产物温度为至多42℃。任选地，所述初始喷雾期间的最高产物温度为至多41℃。
在一些实施方案中，水溶性屏障层的初始喷雾期间的最高产物温度为约50℃。任选地，所述初始喷雾期间的最高产物温度为约49℃。所述初始喷雾期间的最高产物温度可以为约48℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的最高产物温度为约47℃。任选地，所述初始喷雾期间的最高产物温度为约46℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的最高产物温度为约45℃。任选地，所述初始喷雾期间的最高产物温度为约44℃。所述初始喷雾期间的最高产物温度可以为约43℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的最高产物温度为约42℃。任选地，所述初始喷雾期间的最高产物温度为约41℃。
在任意上述方法的一些实施方案中，水溶性屏障层的随后喷雾期间的平均产物温度(即床温度)为45℃±5℃。在一些实施方案中，水溶性屏障层的随后喷雾期间的平均产物温度(即床温度)为至少40℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为至少41℃。任选地，所述随后喷雾期间的平均产物温度为至少42℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为至少43℃。任选地，所述随后喷雾期间的平均产物温度为至少44℃。所述随后喷雾期间的平均产物温度可以为至少45℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为至少46℃。任选地，所述随后喷雾期间的平均产物温度为至少47℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为至少48℃。任选地，所述随后喷雾期间的平均产物温度为至少49℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为至少50℃。
在一些实施方案中，水溶性屏障层的随后喷雾期间的平均产物温度(即床温度)为约40℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约41℃。任选地，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约42℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约43℃。任选地，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约44℃。所述随后喷雾期间的平均产物温度可以为约45℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约46℃。任选地，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约47℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约48℃。所述随后喷雾期间的平均产物温度可以为49℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约50℃。
在一些实施方案中，水溶性屏障层的随后喷雾期间的平均产物温度(即床温度)为约40℃至约50℃。任选地，所述随后喷雾期间的平均产物温度可以为约41℃至约50℃。所述随后喷雾期间的平均产物温度可以为约42℃至约50℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约43℃至约50℃。任选地，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约44℃至约50℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约45℃至约50℃。任选地，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约46℃至约50℃。所述随后喷雾期间的平均产物温度可以为约47℃至约50℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约48℃至约50℃。任选地，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约40℃至约49℃。所述随后喷雾期间的平均产物温度可以为约40℃至约48℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约40℃至约47℃。任选地，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约40℃至约46℃。所述随后喷雾期间的平均产物温度可以为约40℃至约45℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约40℃至约44℃。任选地，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约40℃至约43℃。所述随后喷雾期间的平均产物温度可以为约40℃至约42℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约41℃至约49℃。任选地，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约48℃至约48℃。所述随后喷雾期间的平均产物温度可以为约43℃至约47℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的平均产物温度为约44℃至约46℃。
在一些实施方案中，水溶性屏障层的随后喷雾期间的最低产物温度为至少40℃。任选地，所述随后喷雾期间的最低产物温度为至少41℃。所述随后喷雾期间的最低产物温度可以为至少42℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的最低产物温度为至少43℃。任选地，所述随后喷雾期间的最低产物温度为至少44℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的最低产物温度为至少45℃。任选地，所述随后喷雾期间的最低产物温度为至少46℃。所述随后喷雾期间的最低产物温度可以为至少47℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的最低产物温度为至少48℃。任选地，所述随后喷雾期间的最低产物温度为至少49℃。
在一些实施方案中，水溶性屏障层的随后喷雾期间的最低产物温度为约40℃。任选地，所述随后喷雾期间的最低产物温度为约41℃。所述随后喷雾期间的最低产物温度可以为约42℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的最低产物温度为约43℃。任选地，所述随后喷雾期间的最低产物温度为约44℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的最低产物温度为约45℃。任选地，所述随后喷雾期间的最低产物温度为约46℃。所述随后喷雾期间的最低产物温度可以为约47℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的最低产物温度为约48℃。任选地，所述随后喷雾期间的最低产物温度为约49℃。
在一些实施方案中，水溶性屏障层的随后喷雾期间的最高产物温度为至多43℃。任选地，所述随后喷雾期间的最高产物温度为至多44℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的最高产物温度为至多45℃。任选地，所述随后喷雾期间的最高产物温度为至多46℃。随后喷雾期间的最高产物温度可以为至多47℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的最高产物温度为至多48℃。任选地，所述随后喷雾期间的最高产物温度为至多49℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的最高产物温度为至多50℃。
在一些实施方案中，水溶性屏障层的随后喷雾期间的最高产物温度为约43℃。任选地，所述随后喷雾期间的最高产物温度为约44℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的最高产物温度为约45℃。任选地，所述随后喷雾期间的最高产物温度为约46℃。随后喷雾期间的最高产物温度可以为约47℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的最高产物温度为约48℃。任选地，所述随后喷雾期间的最高产物温度为约49℃。在一些实施方案中，所述随后喷雾期间的最高产物温度为约50℃。
在一些实施方案中，所述肠溶衣添加约4％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。任选地，所述肠溶衣添加约4.5％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述肠溶衣添加约5％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。任选地，所述肠溶衣添加约5.5％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述肠溶衣添加约6％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。任选地，所述肠溶衣添加约6.5％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述肠溶衣添加约7％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。任选地，所述肠溶衣添加约7.5％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述肠溶衣添加约8％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。
在一些实施方案中，由所述方法生产的片剂包含不超过2.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，由所述方法生产的片剂包含少于2.5％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过2.25％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过2.20％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过2.15％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过2.10％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过2.05％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.95％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.9％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.85％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.75％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.7％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.65％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.55％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.45％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.4％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.35％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.3％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.25％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.2％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.15％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.1％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.05％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过0.95％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过0.9％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过0.85％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过0.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过0.75％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过0.7％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过0.65％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过0.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过卡尔费休滴定、例如卡尔费休库仑滴定方法1c测定片剂含水量。
在一些实施方案中，由所述方法生产的片剂包含约2.5％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约2.25％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约2.20％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约2.15％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约2.10％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约2.05％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.95％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.9％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.85％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.75％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.7％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.65％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.55％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.45％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.4％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.35％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.3％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.25％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.2％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.15％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.1％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.05％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约0.95％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.9％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约0.85％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约0.75％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.7％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约0.65％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过卡尔费休滴定、例如卡尔费休库仑滴定方法1c测定片剂含水量。
在一些实施方案中，通过所述方法生产的片剂包含约0.8％至约2.2％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.8％至约2％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过所述方法生产的片剂包含约0.8％至约1.9％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.8％至约1.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过所述方法生产的片剂包含约0.8％至约1.7％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.8％至约1.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过所述方法生产的片剂包含约0.8％至约1.5％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.8％至约1.4％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过所述方法生产的片剂包含约0.8％至约1.3％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.8％至约1.2％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过所述方法生产的片剂包含约0.8％至约1.1％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.8％至约1.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过所述方法生产的片剂包含约1.0％至约2.25％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.0％至约2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过所述方法生产的片剂包含约1.0％至约1.75％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.0％至约1.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过所述方法生产的片剂包含约1.0％至约1.25％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.25％至约2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过所述方法生产的片剂包含约1.25％至约1.75％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.25％至约1.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过所述方法生产的片剂包含约1.5％至约2.0％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.5％至约1.75％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.75％至约2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过卡尔费休滴定、例如卡尔费休库伦滴定方法1c测定片剂含水量。
在一些实施方案中，所述片剂包含不超过0.5％(w/w)的比喷雾包衣步骤前片芯多的水。任选地，所述片剂包含不多于或基本上不多于喷雾包衣步骤前片芯的水。在某些实施方案中，所述片剂包含少于喷雾包衣步骤前片芯的水。在一些实施方案中，喷雾包衣步骤将不超过0.5％(w/w)的水引入片芯。任选地，喷雾包衣步骤不将或基本上不将水引入片芯。在某些实施方案中，喷雾包衣步骤减少了片芯中的水量。
药物组合物
本公开的第三个方面提供了用于口服递送降钙素的药物固体剂型，其包含：(a)与包衣的酸颗粒混合的降钙素，其中用药学上可接受的保护性包衣给所述包衣的酸颗粒包衣，其中所述保护性包衣使组合物中的有机酸与降钙素隔离；(b)肠溶衣；和(c)使包含包衣的酸颗粒的片芯与肠溶衣隔离的水溶性屏障层，其中所述固体剂型包含不超过2.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含少于2.5％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型在室温下是稳定的。在一些实施方案中，所述固体剂型从包装时起室温稳定至少6个月或至少9个月或至少12个月或至少18个月。
固体剂型可以是胶囊或片剂。在一些实施方案中，所述胶囊是粉末填充的胶囊。在一些实施方案中，所述胶囊用于包封在片芯上。当固体剂型是胶囊时，所述屏障层是胶囊体和帽。在一些实施方案中，所述胶囊体和帽被肠溶衣包衣。任选地，所述胶囊体和帽包含一种或更多种药学上批准的肠溶聚合物。
当固体剂型是片剂时，与包衣的酸颗粒混合的降钙素存在于片芯中，并且所述片芯用水溶性屏障层和肠溶衣包衣。优选地，所述屏障层是水溶性屏障层。使用非水溶剂例如异丙醇或二氯甲烷可以制备和涂布所述水溶性屏障层。
在一些实施方案中，所述固体剂型包含不超过2.25％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含不超过2.20％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含不超过2.15％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含不超过2.10％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含不超过2.05％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含不超过2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含不超过1.95％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含不超过1.9％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含不超过1.85％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含不超过1.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含不超过1.75％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含不超过1.7％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含不超过1.65％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含不超过1.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含不超过1.55％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含不超过1.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含不超过1.45％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含不超过1.4％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含不超过1.35％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含不超过1.3％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含不超过1.25％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含不超过1.2％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含不超过1.15％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含不超过1.1％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含不超过1.05％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含不超过1.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含不超过0.95％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含不超过0.9％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含不超过0.85％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含不超过0.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含不超过0.75％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含不超过0.7％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含不超过0.65％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含不超过0.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过卡尔费休滴定、例如卡尔费休库伦滴定方法1c测定片剂含水量。
在一些实施方案中，所述固体剂型包含约2.5％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含约2.25％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含约2.20％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约2.15％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含约2.10％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约2.05％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含约2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约1.95％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含约1.9％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约1.85％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含约1.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约1.75％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含约1.7％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约1.65％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含约1.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约1.55％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含约1.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约1.45％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含约1.4％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约1.35％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含约1.3％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约1.25％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含约1.2％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约1.15％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含约1.1％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约1.05％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含约1.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约0.95％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含约0.9％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约0.85％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含约0.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约0.75％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含约0.7％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约0.65％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含约0.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型的含水量通过卡尔费休滴定、例如卡尔费休库伦滴定方法1c测定。
在一些实施方案中，所述固体剂型包含约0.8％至约2.2％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含约0.8％至约2％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约0.8％至约1.9％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含约0.8％至约1.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约0.8％至约1.7％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含约0.8％至约1.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约0.8％至约1.5％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含约0.8％至约1.4％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约0.8％至约1.3％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含约0.8％至约1.2％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约0.8％至约1.1％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含约0.8％至约1.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约1.0％至约2.25％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含约1.0％至约2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约1.0％至约1.75％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含约1.0％至约1.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约1.0％至约1.25％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含约1.25％至约2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约1.25％至约1.75％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含约1.25％至约1.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约1.5％至约2.0％(w/w)的水。任选地，所述固体剂型包含约1.5％至约1.75％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约1.75％至约2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述固体剂型的含水量通过卡尔费休滴定、例如卡尔费休库伦滴定方法1c测定。
与降钙素混合的包衣的酸颗粒的总量在释放入肠时应足以将局部肠pH降低至基本上低于对于肠蛋白酶最佳的pH。在一些实施方案中，所述药物固体剂型中全部酸的量为：所述量的酸如果加入到10毫升0.1M碳酸氢钠水溶液中，则足以将所述溶液的pH降低至不高于5.5。任选地，存在于药物固体剂型中的酸的量足以将10毫升0.1M碳酸氢钠水溶液的pH降低至不高于4.7，例如不高于3.5。在一些实施方案中，所述固体剂型芯包含约65％(w/w)包衣的柠檬酸。任选地，所述固体剂型不包括一定量的碱，所述一定量的碱如果与酸一起释放，则将防止所述溶液的pH降低至5.5或更低。所述酸可以选自柠檬酸，酒石酸，和氨基酸的酸式盐。任选地，所述酸是柠檬酸。
在一些实施方案中，包衣的酸与降钙素同时或接近同时释放。包衣的酸颗粒上的包衣的快速溶出可以提供足够的水溶性，以便允许酸和降钙素接近同时释放。在一些实施方案中，酸颗粒上的包衣是药学上可接受的保护性包衣，其为非酸性的并且在室温下在水中具有至少1克/100毫升水的溶解度。任选地，所述包衣在室温下在水中具有至少10克/100毫升水的溶解度。在一些实施方案中，所述包衣的酸颗粒的保护性包衣是糖。任选地，所述糖是葡萄糖。所述糖可以是麦芽糖糊精。在一些实施方案中，所述保护性包衣是酸的盐(例如柠檬酸钠)。任选地，酸用其相应的盐包衣(例如柠檬酸用柠檬酸盐例如柠檬酸钠包衣)。在一些实施方案中，所述包衣的酸颗粒的平均尺寸为30目至140目。
在一些实施方案中，所述固体剂型是片剂且片芯包含约55％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。任选地，所述片芯包含约56％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。在一些实施方案中，所述片芯包含约57％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。任选地，所述片芯包含约58％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。在一些实施方案中，所述片芯包含约59％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。任选地，所述片芯包含约60％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。在一些实施方案中，所述片芯包含约61％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。任选地，所述片芯包含约62％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。在一些实施方案中，所述片芯包含约63％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。任选地，所述片芯包含约64％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。在一些实施方案中，所述片芯包含约65％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。任选地，所述片芯包含约66％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。
在一些实施方案中，所述固体剂型包含至少约200mg麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。任选地，所述固体剂型包含至少约250mg麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。在一些实施方案中，所述固体剂型包含至少约300mg麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。任选地，所述固体剂型包含至少约350mg麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。在一些实施方案中，所述固体剂型包含至少约400mg麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。在一些实施方案中，所述固体剂型包含至少约450mg麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。固体剂型可以包含约500mg麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。任选地，所述固体剂型包含至少约550mg麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。在一些实施方案中，所述固体剂型包含至少约600mg麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。任选地，所述固体剂型包含约200mg至约600mg麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。
在一些实施方案中，所述固体剂型是片剂，且水溶性屏障层包含基于有机酸的包衣。
在一些实施方案中，所述固体剂型为片剂且所述屏障层为水溶性屏障层。在一些实施方案中，使用非水(有机)溶剂制备水溶性屏障层。非水溶剂可以是异丙醇或二氯甲烷。水溶性屏障层可以使用水和非水溶剂的混合物例如70％异丙醇和30％水涂布。任选地，所述水溶性屏障层可溶于酸性和碱性环境。在室温下屏障层可具有至少1克/100毫升水的水溶解度。在一些实施方案中，在室温下屏障层具有至少11克/100毫升水的水溶解度。任选地在室温下，在pH 6.0和pH8.0下，屏障层的水溶解度超过12克/100毫升水。水溶性屏障层可以是非离子的。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层包含羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，如聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。任选地，所述水溶性屏障层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层添加至少3％至药物片剂重量，不计肠溶衣。任选地，所述水溶性屏障层添加3-6％至药物片剂重量，不计肠溶衣。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层添加3％至药物片剂重量，不计肠溶衣。任选地，所述水溶性屏障层添加3.5％至药物片剂重量，不计肠溶衣。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层添加4％至药物片剂重量，不计肠溶衣。任选地，所述水溶性屏障层添加4.5％至药物片剂重量，不计肠溶衣。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层添加5％至药物片剂重量，不计肠溶衣。任选地，所述水溶性屏障层添加5.5％至药物片剂重量，不计肠溶衣。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层添加6％至药物片剂重量，不计肠溶衣。
肠溶衣可以是保护降钙素免受胃蛋白酶影响然后溶解的任何载体或赋形剂，使得药物固体剂型的成分可以在肠中释放。肠溶衣可以包衣在药物固体剂型的外面，例如在片剂的外面或在胶囊的外面。在一些实施方案中，所述肠溶衣整合在胶囊体和帽中。在一些实施方案中，所述肠溶衣选自邻苯二甲酸乙酸纤维素，琥珀酸羟丙基甲基乙基纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，羧基甲基乙基纤维素，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯。任选地，所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)。
在一些实施方案中，所述固体剂型为片剂，并且肠溶衣添加不超过30％至片芯和水溶性屏障层的重量。任选地，所述肠溶衣添加不超过20％至片芯和水溶性屏障层的重量。任选地，所述肠溶衣添加4-8％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述肠溶衣添加约4％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。任选地，所述肠溶衣添加约4.5％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述肠溶衣添加约5％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。任选地，所述肠溶衣添加约5.5％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。所述肠溶衣可以添加6％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。任选地，所述肠溶衣添加6.5％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述肠溶衣添加7％片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。所述肠溶衣可以添加7.5％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。任选地，所述肠溶衣添加8％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。
在一些实施方案中，所述降钙素选自人降钙素、鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、依降钙素、猪降钙素和鸡降钙素。任选地，所述降钙素是鲑鱼降钙素。鲑鱼降钙素可具有CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP-NH2(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列，其中P-NH2表示酰胺化的脯氨酸。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约100至约1,000μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约200至约500μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约100μg鲑鱼降钙素。任选地，所述固体剂型包含约150μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约200μg鲑鱼降钙素。任选地，所述固体剂型包含约250μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约300μg鲑鱼降钙素。任选地，所述固体剂型包含约350μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约400μg鲑鱼降钙素。任选地，所述固体剂型包含约450μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约500μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约600μg鲑鱼降钙素。任选地，所述固体剂型包含约650μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约700μg鲑鱼降钙素。任选地，所述固体剂型包含约750μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约800μg鲑鱼降钙素。任选地，所述固体剂型包含约850μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约900μg鲑鱼降钙素。任选地，所述固体剂型包含约950μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约1,000μg鲑鱼降钙素。优选地，固体剂型包含约200μg鲑鱼降钙素。
本公开的第四个方面提供了用于口服递送降钙素的药物片剂，其包含：(a)片芯，其包含与包衣的酸颗粒混合的降钙素，其中用药学上可接受的保护性包衣给所述包衣的酸颗粒包衣，其中所述保护性包衣使组合物中的有机酸与降钙素隔离；(b)肠溶衣；和(c)使包含包衣的酸颗粒的片芯与肠溶衣隔离的水溶性屏障层，其中所述片剂包含不超过2.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含少于2.5％(w/w)的水。任选地，所述片剂在室温下是稳定的。
在一些实施方案中，所述片剂包含不超过2.25％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过2.20％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过2.15％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过2.10％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过2.05％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.95％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.9％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.85％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.75％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.7％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.65％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.55％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.45％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.4％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.35％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.3％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.25％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.2％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.15％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.1％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.05％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过0.95％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过0.9％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过0.85％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过0.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过0.75％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过0.7％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过0.65％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过0.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过卡尔费休滴定、例如卡尔费休库伦滴定方法1c测定片剂含水量。
在一些实施方案中，所述片剂包含约2.5％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约2.25％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约2.20％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约2.15％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约2.10％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约2.05％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.95％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.9％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.85％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.75％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.7％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.65％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.55％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.45％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.4％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.35％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.3％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.25％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.2％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.15％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.1％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.05％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约0.95％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.9％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约0.85％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约0.75％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.7％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约0.65％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过卡尔费休滴定、例如卡尔费休库伦滴定方法1c测定片剂含水量。
在一些实施方案中，所述片剂包含约0.8％至约2.2％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.8％至约2％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约0.8％至约1.9％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.8％至约1.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约0.8％至约1.7％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.8％至约1.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约0.8％至约1.5％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.8％至约1.4％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约0.8％至约1.3％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.8％至约1.2％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约0.8％至约1.1％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.8％至约1.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.0％至约2.25％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.0％至约2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.0％至约1.75％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.0％至约1.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.0％至约1.25％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.25％至约2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.25％至约1.75％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.25％至约1.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.5％至约2.0％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.5％至约1.75％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.75％至约2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过卡尔费休滴定、例如卡尔费休库伦滴定方法1c测定片剂含水量。
当释放到肠中时，与降钙素混合的包衣的酸的总量应足够，以使局部肠道pH值显著低于肠蛋白酶的最佳pH值。在一些实施方案中，所述药物片剂中全部酸的量为：所述量的酸如果加入到10毫升0.1M碳酸氢钠水溶液中，则足以将所述溶液的pH降低至不高于5.5。任选地，药物片剂中存在的酸的量足以将10毫升0.1M碳酸氢钠水溶液的pH降低至不高于4.7，例如不高于3.5。在一些实施方案中，所述片芯包含约65％(w/w)包衣的柠檬酸。任选地，所述片剂不包括一定量的碱，所述一定量的碱如果与酸一起释放，则将防止所述溶液的pH降低至5.5或更低。所述酸可选自柠檬酸，酒石酸，和氨基酸的酸式盐。任选地，所述酸是柠檬酸。
在一些实施方案中，包衣的酸与降钙素同时或接近同时释放。包衣的酸颗粒上的包衣的快速溶出可以提供足够的水溶性，以便允许酸和降钙素接近同时释放。酸颗粒上的包衣是药学上可接受的保护性包衣，其为非酸性的并且在室温下在水中具有至少1克/100毫升水的溶解度。任选地，所述包衣在室温下在水中具有至少10克/100毫升水的溶解度。在一些实施方案中，所述包衣的酸颗粒的保护性包衣是糖。任选地，所述糖是葡萄糖。所述糖可以是麦芽糖糊精。在一些实施方案中，保护性包衣是酸的盐(例如柠檬酸钠)。任选地，酸被其相应的盐包衣(例如柠檬酸被柠檬酸盐如柠檬酸钠包衣)。在一些实施方案中，所述包衣的酸颗粒的平均尺寸为30目至140目。
在一些实施方案中，所述片芯包含约55％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。任选地，所述片芯包含约56％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。在一些实施方案中，所述片芯包含约57％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。任选地，所述片芯包含约58％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。在一些实施方案中，所述片芯包含约59％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。任选地，所述片芯包含约60％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。在一些实施方案中，所述片芯包含约61％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。任选地，所述片芯包含约62％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。在一些实施方案中，所述片芯包含约63％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。任选地，所述片芯包含约64％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。在一些实施方案中，所述片芯包含约65％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。任选地，所述片芯包含约66％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。
在一些实施方案中，所述片芯包含至少约200mg麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。任选地，所述片芯包含至少约250mg麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。在一些实施方案中，所述片芯包含至少约300mg麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。任选地，所述片芯包含至少约350mg麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。在一些实施方案中，所述片芯包含至少约400mg麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。在一些实施方案中，所述片芯包含至少约450mg麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。片芯包含约500mg麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。任选地，所述片芯包含至少约550mg麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。在一些实施方案中，所述片芯包含至少约600mg麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。任选地，所述片芯包含约200mg至约600mg麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。
在一些实施方案中，所述水溶性屏障层包含基于有机酸的包衣。
在一些实施方案中，所述屏障层是水溶性屏障层。在一些实施方案中，使用非水(有机)溶剂制备水溶性屏障层。所述非水溶剂可以是异丙醇或二氯甲烷。所述水溶性屏障层可以使用水和非水溶剂的混合物例如70％异丙醇和30％水涂布。任选地，所述水溶性屏障层可溶于酸性和碱性环境。所述屏障层在室温下可具有至少1克/100毫升水的水溶解度。在一些实施方案中，所述屏障层在室温下具有至少11克/100毫升水的水溶解度。任选地，所述屏障层在室温下在pH 6.0和pH 8.0下具有超过12克/100毫升水的水溶解度。所述水溶性屏障层可以是非离子的。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层包含羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，如聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。任选地，所述水溶性屏障层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层添加至少3％至药物片剂重量，不计肠溶衣。任选地，所述水溶性屏障层添加3-6％至药物片剂重量，不计肠溶片。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层添加3％至药物片剂重量，不计肠溶衣。任选地，所述水溶性屏障层添加3.5％至药物片剂重量，不计肠溶衣。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层添加4％至药物片剂重量，不计肠溶衣。任选地，所述水溶性屏障层添加4.5％至药物片剂重量，不计肠溶衣。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层添加5％至药物片剂重量，不计肠溶衣。任选地，所述水溶性屏障层添加5.5％至药物片剂重量，不计肠溶衣。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层添加6％至药物片剂重量，不计肠溶衣。
肠溶衣可以是保护降钙素免受胃蛋白酶影响然后溶解的任何载体或赋形剂，使得药物片剂的成分可以在肠中释放。肠溶衣可以包衣在药物片剂的外面。在一些实施方案中，所述肠溶衣选自邻苯二甲酸乙酸纤维素，琥珀酸羟丙基甲基乙基纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，羧基甲基乙基纤维素，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和甲基丙烯酸乙酯丙烯酸酯。任选地，所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)。在一些实施方案中，所述肠溶衣添加不超过30％至片芯和水溶性屏障层的重量。任选地，所述肠溶衣添加不超过20％至片芯和水溶性屏障层的重量。任选地，所述肠溶衣添加4-8％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述肠溶衣添加约4％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。任选地，所述肠溶衣添加约4.5％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述肠溶衣添加约5％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。任选地，所述肠溶衣添加约5.5％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。所述肠溶衣可以添加6％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。任选地，所述肠溶衣添加6.5％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述肠溶衣添加7％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。所述肠溶衣可以添加7.5％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。任选地，所述肠溶衣添加8％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。
在一些实施方案中，所述降钙素选自人降钙素、鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、依降钙素、猪降钙素和鸡降钙素。任选地，所述降钙素是鲑鱼降钙素。鲑鱼降钙素可具有CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP-NH2(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列，其中P-NH2表示酰胺化的脯氨酸。在一些实施方案中，所述片剂包含约100至约1,000μg鲑鱼降钙素。任选地，所述片剂包含约200至约500μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述片剂包含约100μg鲑鱼降钙素。任选地，所述片剂包含约150μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述片剂包含约200μg鲑鱼降钙素。任选地，所述片剂包含约250μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述片剂包含约300μg鲑鱼降钙素。任选地，所述片剂包含约350μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述片剂包含约400μg鲑鱼降钙素。任选地，所述片剂包含约450μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述片剂包含约500μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述片剂包含约600μg鲑鱼降钙素。任选地，所述片剂包含约650μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述片剂包含约700μg鲑鱼降钙素。任选地，所述片剂包含约750μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述片剂包含约800μg鲑鱼降钙素。任选地，所述片剂包含约850μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述片剂包含约900μg鲑鱼降钙素。任选地，所述片剂包含约950μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述片剂包含约1,000μg鲑鱼降钙素。优选地，所述片剂包含约200μg鲑鱼降钙素。
本公开的第五个方面提供了用于口服递送降钙素的药物片剂，其包含：(a)片芯，其包含(i)与麦芽糖糊精包衣的柠檬酸颗粒混合的鲑鱼降钙素，其中用药学上可接受的保护性包衣给所述包衣的酸颗粒包衣，其中所述保护性包衣使组合物中的酸与鲑鱼降钙素隔离；(ii)交聚维酮；(iii)共聚维酮；(iv)微晶纤维素；和(v)硬脂酸镁；(b)肠溶衣，其中所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)；和(c)使包衣的酸颗粒与肠溶衣隔离的水溶性屏障层，其中所述水溶性屏障层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物；其中所述片剂包含不超过2.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含少于2.5％(w/w)的水。任选地，所述片剂在室温下是稳定的。在一些实施方案中，微晶纤维素是硅化微晶纤维素。
在一些实施方案中，所述片剂包含约200μg鲑鱼降钙素。任选地，所述片芯包含(i)约0.01％(w/w)至约0.10％(w/w)鲑鱼降钙素；(ii)约62％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸；(iii)约1.1％(w/w)交聚维酮；(iv)约5％(w/w)共聚维酮；(v)约31％(w/w)微晶纤维素；和(vi)约0.5％(w/w)硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述片芯包含约0.02％(w/w)鲑鱼降钙素。
在一些实施方案中，所述水溶性屏障层添加约6％至片芯重量，不计肠溶衣。任选地，所述肠溶衣添加约7％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。
在一些实施方案中，所述片剂包含不超过2.25％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过2.20％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过2.15％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过2.10％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过2.05％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.95％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.9％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.85％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.75％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.7％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.65％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.55％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.45％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.4％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.35％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.3％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.25％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.2％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.15％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.1％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过1.05％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过1.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过0.95％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过0.9％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过0.85％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过0.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过0.75％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过0.7％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含不超过0.65％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含不超过0.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过卡尔费休滴定、例如卡尔费休库伦滴定方法1c测定片剂含水量。
在一些实施方案中，所述片剂包含约2.5％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约2.25％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约2.20％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约2.15％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约2.10％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约2.05％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.95％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.9％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.85％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.75％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.7％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.65％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.55％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.45％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.4％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.35％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.3％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.25％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.2％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.15％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.1％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.05％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约0.95％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.9％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约0.85％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约0.75％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.7％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约0.65％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过卡尔费休滴定、例如卡尔费休库伦滴定方法1c测定片剂含水量。
在一些实施方案中，所述片剂包含约0.8％至约2.2％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.8％至约2％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约0.8％至约1.9％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.8％至约1.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约0.8％至约1.7％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.8％至约1.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约0.8％至约1.5％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.8％至约1.4％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约0.8％至约1.3％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.8％至约1.2％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约0.8％至约1.1％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约0.8％至约1.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.0％至约2.25％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.0％至约2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.0％至约1.75％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.0％至约1.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.0％至约1.25％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.25％至约2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.25％至约1.75％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.25％至约1.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.5％至约2.0％(w/w)的水。任选地，所述片剂包含约1.5％至约1.75％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.75％至约2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过卡尔费休滴定、例如卡尔费休库伦滴定方法1c测定片剂含水量。
在一些实施方案中，通过本文公开的任意方法制备所述片剂。在某些实施方案中，所述片剂是室温稳定的。
本公开的第六个方面提供了用于口服递送降钙素的药物胶囊，其包含：(a)粉末填充物，其包含与包衣的酸颗粒混合的降钙素，其中用药学上可接受的保护性包衣给所述包衣的酸颗粒包衣，其中所述保护性包衣使组合物中的有机酸与降钙素隔离；(b)肠溶衣；和(c)使包含包衣的酸颗粒与肠溶衣隔离的胶囊体和帽，其中粉末填充物包含不超过2.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含少于2.5％(w/w)的水。任选地，所述胶囊在室温下是稳定的。
在一些实施方案中，粉末填充物包含不超过2.25％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含不超过2.20％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含不超过2.15％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含不超过2.10％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含不超过2.05％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含不超过2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含不超过1.95％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含不超过1.9％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含不超过1.85％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含不超过1.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含不超过1.75％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含不超过1.7％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含不超过1.65％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含不超过1.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含不超过1.55％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含不超过1.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含不超过1.45％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含不超过1.4％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含不超过1.35％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含不超过1.3％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含不超过1.25％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含不超过1.2％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含不超过1.15％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含不超过1.1％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含不超过1.05％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含不超过1.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含不超过0.95％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含不超过0.9％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含不超过0.85％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含不超过0.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含不超过0.75％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含不超过0.7％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含不超过0.65％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含不超过0.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过卡尔费休滴定、例如卡尔费休库伦滴定方法1c测定粉末填充物的含水量。
在一些实施方案中，粉末填充物包含约2.5％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含约2.25％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含约2.20％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含约2.15％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含约2.10％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含约2.05％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含约2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含约1.95％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含约1.9％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含约1.85％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含约1.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含约1.75％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含约1.7％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含约1.65％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含约1.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含约1.55％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含约1.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述片剂包含约1.45％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含约1.4％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含约1.35％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含约1.3％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含约1.25％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含约1.2％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含约1.15％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含约1.1％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含约1.05％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含约1.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含约0.95％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含约0.9％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含约0.85％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含约0.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含约0.75％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含约0.7％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含约0.65％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含约0.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过卡尔费休滴定、例如卡尔费休库伦滴定方法1c测定粉末填充物的含水量。
在一些实施方案中，粉末填充物包含约0.8％至约2.2％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含约0.8％至约2％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含约0.8％至约1.9％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含约0.8％至约1.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含约0.8％至约1.7％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含约0.8％至约1.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含约0.8％至约1.5％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含约0.8％至约1.4％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含约0.8％至约1.3％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含约0.8％至约1.2％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含约0.8％至约1.1％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含约0.8％至约1.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含约1.0％至约2.25％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含约1.0％至约2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含约1.0％至约1.75％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含约1.0％至约1.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含约1.0％至约1.25％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含约1.25％至约2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含约1.25％至约1.75％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含约1.25％至约1.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含约1.5％至约2.0％(w/w)的水。任选地，粉末填充物包含约1.5％至约1.75％(w/w)的水。在一些实施方案中，粉末填充物包含约1.75％至约2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过卡尔费休滴定、例如卡尔费休库伦滴定方法1c测定粉末填充物的含水量。
当释放到肠中时，与降钙素混合的包衣的酸的总量应足以使局部肠道pH值显著低于肠蛋白酶的最佳pH值。在一些实施方案中，药物胶囊中全部酸的量为：所述量的酸如果加入到10毫升0.1M碳酸氢钠水溶液中，则足以将所述溶液的pH降低至不高于5.5。任选地，药物胶囊中存在的酸的量足以将10毫升0.1M碳酸氢钠水溶液的pH降低至不高于4.7，例如不高于3.5。在一些实施方案中，粉末填充物包含约65％(w/w)包衣的柠檬酸。任选地，胶囊不包括一定量的碱，所述一定量的碱如果与酸一起释放，则将防止所述溶液的pH降低至5.5或更低。所述酸可选自柠檬酸，酒石酸，和氨基酸的酸式盐。任选地，所述酸是柠檬酸。
在一些实施方案中，包衣的酸与降钙素同时或接近同时释放。包衣的酸颗粒上的包衣的快速溶出可以提供足够的水溶性，以便允许酸和降钙素接近同时释放。在一些实施方案中，酸颗粒上的包衣是药学上可接受的保护性包衣，其为非酸性的并且在室温下在水中具有至少1克/100毫升水的溶解度。任选地，所述包衣在室温下在水中具有至少10克/100毫升水的溶解度。在一些实施方案中，所述包衣的酸颗粒的保护性包衣是糖。任选地，所述糖是葡萄糖。所述糖可以是麦芽糖糊精。在一些实施方案中，保护性包衣是酸的盐(例如柠檬酸钠)。任选地，酸被其相应的盐包衣(例如柠檬酸被柠檬酸盐如柠檬酸钠包衣)。在一些实施方案中，所述包衣的酸颗粒的平均尺寸为30目至140目。
在一些实施方案中，粉末填充物包含约55％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。任选地，粉末填充物包含约56％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。在一些实施方案中，粉末填充物包含约57％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。任选地，粉末填充物包含约58％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。在一些实施方案中，粉末填充物包含约59％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。任选地，粉末填充物包含约60％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。在一些实施方案中，粉末填充物包含约61％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。任选地，粉末填充物包含约62％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。在一些实施方案中，粉末填充物包含约63％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。任选地，粉末填充物包含约64％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。在一些实施方案中，粉末填充物包含约65％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。任选地，粉末填充物包含约66％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。
在一些实施方案中，粉末填充物包含至少约200mg麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。任选地，粉末填充物包含至少约250mg麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。在一些实施方案中，粉末填充物包含至少约300mg麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。任选地，粉末填充物包含至少约350mg麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。在一些实施方案中，粉末填充物包含至少约400mg麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。在一些实施方案中，粉末填充物包含至少约450mg麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。粉末填充物可以包含约500mg麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。任选地，粉末填充物包含至少约550mg麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。在一些实施方案中，粉末填充物包含至少约600mg麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。任选地，粉末填充物包含约200mg至约600mg麦芽糖糊精包衣的柠檬酸。
肠溶衣可以是保护降钙素免受胃蛋白酶影响然后溶解的任何载体或赋形剂，使得药物片剂的成分可以在肠中释放。肠溶衣可以包衣在胶囊体和帽的外面。任选地，所述肠溶衣是胶囊体和帽固有的。这种固有肠溶的胶囊是本领域已知的，例如的enTRinsicTM药物递送技术。在一些实施方案中，所述肠溶衣选自邻苯二甲酸乙酸纤维素，琥珀酸羟丙基甲基乙基纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，羧基甲基乙基纤维素，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯。任选地，所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)。在一些实施方案中，所述肠溶衣添加不超过30％至粉末填充的胶囊的重量。任选地，所述肠溶衣添加不超过20％至粉末填充的胶囊的重量。任选地，所述肠溶衣添加4-8％至粉末填充的胶囊的重量。在一些实施方案中，所述肠溶衣添加约4％至粉末填充的胶囊的重量。任选地，所述肠溶衣添加约4.5％至粉末填充的胶囊的重量。在一些实施方案中，所述肠溶衣添加约5％至粉末填充的胶囊的重量。任选地，所述肠溶衣添加约5.5％至粉末填充的胶囊的重量。所述肠溶衣可以添加6％至粉末填充的胶囊的重量。任选地，所述肠溶衣添加6.5％至粉末填充的胶囊的重量。在一些实施方案中，所述肠溶衣添加7％至粉末填充的胶囊的重量。所述肠溶衣可以添加7.5％至粉末填充的胶囊的重量。任选地，所述肠溶衣添加8％至粉末填充的胶囊的重量。
在一些实施方案中，所述降钙素选自人降钙素、鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、依降钙素、猪降钙素和鸡降钙素。任选地，所述降钙素是鲑鱼降钙素。鲑鱼降钙素可具有CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP-NH2(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列，其中P-NH2表示酰胺化的脯氨酸。在一些实施方案中，所述胶囊包含约100至约1,000μg鲑鱼降钙素。任选地，所述胶囊包含约200至约500μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述胶囊包含约100μg鲑鱼降钙素。任选地，所述胶囊包含约150μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述胶囊包含约200μg鲑鱼降钙素。任选地，所述胶囊包含约250μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述胶囊包含约300μg鲑鱼降钙素。任选地，所述胶囊包含约350μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述胶囊包含约400μg鲑鱼降钙素。任选地，所述胶囊包含约450μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述胶囊包含约500μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述胶囊包含约600μg鲑鱼降钙素。任选地，所述胶囊包含约650μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述胶囊包含约700μg鲑鱼降钙素。任选地，所述胶囊包含约750μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述胶囊包含约800μg鲑鱼降钙素。任选地，所述胶囊包含约850μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述胶囊包含约900μg鲑鱼降钙素。任选地，所述胶囊包含约950μg鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述胶囊包含约1,000μg鲑鱼降钙素。优选地，胶囊包含约200μg鲑鱼降钙素。
在一些实施方案中，所述固体剂型，片剂或胶囊可以包含一种或更多种另外的药物赋形剂。在一些实施方案中，所述一种或更多种另外的药物赋形剂在片芯中。任选地，所述一种或更多种另外的药物赋形剂在胶囊的粉末填充物中。这类赋形剂在活性肽的口服剂型中的应用是本领域公知的(参见，例如美国专利8,377,863，其通过引用整体并入本文)。另外的药物赋形剂的非限制性实例包括吸收增强剂(例如溶解度促进剂和转运促进剂)、填充剂、粘合剂、助流剂、抗氧化剂、另外的肽、载体、稀释剂、防腐剂和着色剂。
药物固体剂型、片剂或胶囊可以包含药学上可接受的吸收增强剂。在一些实施方案中，所述吸收增强剂是表面活性剂，其充当溶解度促进剂和摄取增强剂。溶解度促进剂改善固体剂型、片剂或胶囊成分溶解在最初释放它们的水性环境中、或溶入衬在肠壁上的粘膜层的亲脂性环境中或它们两者的能力。转运促进剂(即摄取增强剂)是促进肽试剂穿过肠壁的容易性的那些。可以使用任何适合的吸收增强剂。在一些实施方案中，所述吸收增强剂选自如下的表面活性剂：(i)阴离子表面活性剂，其为胆固醇衍生物(例如胆汁酸)，(ii)阳离子表面活性剂(例如酰基肉碱，磷脂等)，(iii)非离子表面活性剂，和(iv)阴离子表面活性剂(尤其是具有直链烃区的那些)与负电荷中和剂的混合物。负电荷中和剂包括但不限于酰基肉碱，氯化十六烷基吡啶等。任选地，吸收增强剂在酸性pH下例如在3.0至5.0范围内可溶。在一些实施方案中，所述吸收增强剂是阳离子表面活性剂和阴离子表面活性剂(其为胆固醇衍生物)的混合物，两者都是在酸性pH下可溶。在一些实施方案中，所述吸收增强剂选自(a)水杨酸盐，如水杨酸钠，3-甲氧基水杨酸盐，5-甲氧基水杨酸盐和高香兰酸盐(homovanilate)；(b)胆汁酸，如牛磺胆酸，牛磺脱氧胆酸，脱氧胆酸，胆酸，甘胆酸，石胆酸盐，鹅去氧胆酸，熊去氧胆酸，熊胆酸，脱氢胆酸，夫西地酸等；(c)非离子表面活性剂例如聚氧乙烯醚(例如Brij 36T，Brij 52，Brij 56，Brij 76，Brij 96，Texaphor A6，TexaphorA14，Texaphor A60等)，对辛基酚聚氧乙烯(Triton X-45，Triton X-100，Triton X-114，Triton X-305等)，壬基苯氧基聚氧乙烯(例如Igepal CO系列)，聚氧乙烯脱水山梨醇酯(例如吐温-20，吐温-80等)；(d)阴离子表面活性剂，例如二辛基磺基琥珀酸钠；(e)溶血磷脂如溶血卵磷脂和溶血磷脂酰乙醇胺；(f)酰基肉碱，酰基胆碱和酰基氨基酸，如月桂酰肉碱，肉豆蔻酰肉碱，棕榈酰肉碱，月桂酰胆碱，肉豆蔻酰胆碱，棕榈酰胆碱，十六烷基赖氨酸，N-酰基苯丙氨酸，N-酰基甘油等；(g)水溶性磷脂，如二庚酰基磷脂酰胆碱，二辛基磷脂酰胆碱等；(h)中链甘油酯，它是含有中链长脂肪酸(辛酸，癸酸和月桂酸)的甘油单酯，甘油二酯和甘油三酯的混合物；(i)乙烯-二胺四乙酸；(j)阳离子表面活性剂，如氯化十六烷基吡啶；(k)聚乙二醇的脂肪酸衍生物，如辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)，Labrafac等；和(l)烷基糖，如月桂基麦芽糖苷，月桂酰蔗糖，肉豆蔻酰蔗糖，棕榈酰蔗糖等。在一些实施方案中，吸收增强剂是L-月桂酰肉碱。
药物固体剂型、片剂或胶囊可以包含药学上可接受的填充剂。可以使用任意适合的填充剂。在一些实施方案中，所述填充剂是纤维素填充剂，例如微晶纤维素。
药物固体剂型、片剂或胶囊可以包含药用粘合剂，例如用于干法压制。所述粘合剂可以用于确保片芯或粉末填充物内组分的均匀分散。这类充分混合可以改善片芯组分例如降钙素和包衣的酸颗粒的同时释放。可以使用任意适合的粘合剂。在一些实施方案中，所述粘合剂选自共聚维酮(例如KOLLIDON VA64(BASF)或KOLLIDON VA64细粉(BASF))、聚维酮(KOLLIDON 30(BASF))、微晶纤维素(例如AVICEL PH-101(FMC BIOPOLYMER))、羟丙基甲基纤维素(例如PHARMACOAT 606(SHIN-ETSU))和麦芽糖糊精(例如MALDEX(AMYLUM))。
药物固体剂型、片剂或胶囊可以包含药学上可接受的崩解剂。所述崩解剂可以提高胶囊的片芯或粉末填充物的溶出速度。可以使用任意适合的崩解剂。在一些实施方案中，所述崩解剂选自交聚维酮(例如POLYPLASDONE(INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS))、羟基乙酸淀粉钠(例如EXPLOTAB(JRS PHARMA))和交联羧甲基纤维素钠(例如AC-DI-SOL(FMCBIOPOLYMER)，例如交聚维酮。任选地，崩解剂占片芯或粉末填充物的约1-15％(w/w)。
药物固体剂型、片剂或胶囊可以包含药学上可接受的助流剂。助流剂可以促进粉末流动。可以使用任意适合的助流剂。在一些实施方案中，所述助流剂选自滑石粉、硅酸钙、硅酸镁和二氧化硅，例如滑石粉。任选地，所述助流剂的存在量占片芯或粉末填充物的约0.1-2.0％(w/w)。
药物固体剂型、片剂或胶囊可以包含药学上可接受的润滑剂。所述润滑剂可以防止固体剂型、片剂或胶囊的粉状组分粘结至可以使用的工具。可以使用任意适合的润滑剂。在一些实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁和氢化植物油1型，例如硬脂酸镁。任选地，所述润滑剂的存在量占片芯或胶囊粉末填充物的约0.5-5.0％(w/w)。
药物固体剂型、片剂或胶囊可以包含另一种肽以减少非特异性吸收(例如肽与肠粘液屏障结合)。任选地，所述另一种肽无生理学活性，并且可以充当蛋白酶清除剂以减少肠蛋白酶与降钙素之间的相互作用。所述另一种肽可以是食物肽。在一些实施方案中，所述另一种肽是白蛋白、酪蛋白、大豆蛋白、动物蛋白或植物蛋白。任选地，所述另一种肽的存在量占片芯或胶囊粉末填充物的约1.0-10.0％(w/w)。
药物固体剂型、片剂或胶囊可以包含常规的药用载体、稀释剂、填充剂、防腐剂、着色剂等，以它们通常已知的尺寸和用量使用。在一些实施方案中，在片剂脆碎度测试期间的最大重量损失不超过1％。如本文所用，脆碎度测试是指“Tablet Friability”，第1216章，USP 28 2745页中所述的技术，作为引用并入本文。
本公开的另外的方面提供了多个批号的上述公开的任意药物固体剂型、片剂或胶囊，其中各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过2.25％(w/w)的水。任选地，各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过2.20％(w/w)的水。在一些实施方案中，各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过2.15％(w/w)的水。任选地，各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过2.10％(w/w)的水。在一些实施方案中，各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过2.05％(w/w)的水。任选地，各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过1.95％(w/w)的水。任选地，各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过1.9％(w/w)的水。在一些实施方案中，各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过1.85％(w/w)的水。任选地，各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过1.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过1.75％(w/w)的水。任选地，各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过1.7％(w/w)的水。在一些实施方案中，各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过1.65％(w/w)的水。任选地，各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过1.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过1.55％(w/w)的水。任选地，各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过1.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过1.45％(w/w)的水。任选地，各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过1.4％(w/w)的水。在一些实施方案中，各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过1.35％(w/w)的水。任选地，各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过1.3％(w/w)的水。在一些实施方案中，各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过1.25％(w/w)的水。任选地，各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过1.2％(w/w)的水。在一些实施方案中，各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过1.15％(w/w)的水。任选地，各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过1.1％(w/w)的水。在一些实施方案中，各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过1.05％(w/w)的水。任选地，各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过1.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过0.95％(w/w)的水。任选地，各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过0.9％(w/w)的水。在一些实施方案中，各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过0.85％(w/w)的水。任选地，各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过0.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过0.75％(w/w)的水。任选地，各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过0.7％(w/w)的水。在一些实施方案中，各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过0.65％(w/w)的水。任选地，各批号包含固体剂型、片剂或胶囊，其包含不超过0.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，通过卡尔费休滴定例如卡尔费休比色滴定方法1c测定含水量。
在一些实施方案中，各批号包含固体剂型，如片剂或胶囊，其包含约0.8％至约2.2％(w/w)的水。任选地，各批号包含固体剂型，如片剂或胶囊，其包含约0.8％至约2％(w/w)的水。在一些实施方案中，各批号包含固体剂型，如片剂或胶囊，其包含约0.8％至约1.9％(w/w)的水。任选地，各批号包含固体剂型，如片剂或胶囊，其包含约0.8％至约1.8％(w/w)的水。在一些实施方案中，各批号包含固体剂型，如片剂或胶囊，其包含约0.8％至约1.7％(w/w)的水。任选地，各批号包含固体剂型，如片剂或胶囊，其包含约0.8％至约1.6％(w/w)的水。在一些实施方案中，各批号包含固体剂型，如片剂或胶囊，其包含约0.8％至约1.5％(w/w)的水。任选地，各批号包含固体剂型，如片剂或胶囊，其包含约0.8％至约1.4％(w/w)的水。在一些实施方案中，各批号包含固体剂型，如片剂或胶囊，其包含约0.8％至约1.3％(w/w)的水。任选地，各批号包含固体剂型，如片剂或胶囊，其包含约0.8％至约1.2％(w/w)的水。在一些实施方案中，各批号包含固体剂型，如片剂或胶囊，其包含约0.8％至约1.1％(w/w)的水。任选地，各批号包含固体剂型，如片剂或胶囊，其包含约0.8％至约1.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，各批号包含固体剂型，如片剂或胶囊，其包含约1.0％至约2.25％(w/w)的水。任选地，各批号包含固体剂型，如片剂或胶囊，其包含约1.0％至约2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，各批号包含固体剂型，如片剂或胶囊，其包含约1.0％至约1.75％(w/w)的水。任选地，各批号包含固体剂型，如片剂或胶囊，其包含约1.0％至约1.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，各批号包含固体剂型，如片剂或胶囊，其包含约1.0％至约1.25％(w/w)的水。任选地，各批号包含固体剂型，如片剂或胶囊，其包含约1.25％至约2.0％(w/w)的水。在一些实施方案中，各批号包含固体剂型，如片剂或胶囊，其包含约1.25％至约1.75％(w/w)的水。任选地，各批号包含固体剂型，如片剂或胶囊，其包含约1.25％至约1.5％(w/w)的水。在一些实施方案中，各批号包含固体剂型，如片剂或胶囊，其包含约1.5％至约2.0％(w/w)的水。任选地，各批号包含固体剂型，如片剂或胶囊，其包含约1.5％至约1.75％(w/w)的水。在一些实施方案中，各批号包含固体剂型，如片剂或胶囊，其包含约1.75％至约2.0％(w/w)的水。
治疗方法
本公开的另一个方面提供了治疗骨相关疾病、钙紊乱、炎性疾病或变性疾病的方法，通过对有此需要的受试者施用治疗有效量的降钙素来进行。在一些实施方案中，将降钙素作为任意上述药物固体剂型、片剂或胶囊的任意一种施用。在一些实施方案中，降钙素的施用剂量为100μg-1000μg。例如，降钙素可以以200μg的剂量施用。任选地，每日1次施用降钙素。可以将降钙素与食物一起施用。在一些实施方案中，在晚上施用降钙素。在一些实施方案中，可以将降钙素不与食物一起施用(例如在在先膳食之后几小时和/或在下一餐之前几小时)。在一些实施方案中，每日2次施用降钙素(即每日两次，b.i.d.)。例如，可以在早晨和晚上施用降钙素。
在一些实施方案中，所述骨相关疾病选自骨质疏松症、骨质减少、佩吉特病、与新近椎体脆性骨折相关的疼痛、与骨转移相关的疼痛和恶性肿瘤的高钙血症。在一些实施方案中，所述炎性疾病选自、但不限于骨关节炎(OA)、类风湿性关节炎(RA)、幼年型类风湿性关节炎(JRA)和强直性脊柱炎(AS)。
在一些实施方案中，所述受试者是哺乳动物。任选地，所述受试者是人体患者。在一些实施方案中，所述受试者是伴侣动物，例如狗或马。任选地，所述方法包括鉴定有此需要的受试者。
在一些实施方案中，本公开的降钙素药物片剂与治疗有效量的另一种治疗剂联合施用。所述另一种治疗剂可以为间质金属蛋白酶抑制剂(例如加拉定或BB-94)。在一些实施方案中，所述另一种治疗剂为抗生素，例如四环素抗生素(例如四环素和多西环素)。任选地，所述另一种治疗剂为白介素拮抗剂(例如阿那白滞素)。所述另一种治疗剂可以为聚集蛋白聚糖酶抑制剂。在一些实施方案中，所述另一种治疗剂为环加氧酶-2(COX-2)抑制剂(例如伐地考昔、塞来昔布、依托考昔、罗非昔布)。任选地，所述另一种治疗剂为非类固醇抗炎药(NSAID，例如阿司匹林、布洛芬和萘普生)。
在一些实施方案中，所述另一种治疗剂选自米诺环素、多西环素、土霉素、恩氟沙星、头孢噻呋、沙利霉素、四环素、BB-94(购自Tocris Bioscience，为)、索利司他、加拉定(购自U.S.Biological，为)、阿那白滞素(购自Biovitrum，为)、伐地考昔、塞来昔布(购自Pfizer，为)、依托考昔、罗非昔布、阿司匹林、布洛芬和萘普生(购自Bayer，为)。
实施例
为了更全面地理解本公开，举出了以下实施例。这些实施例仅用于示例目的，而不应解释为以任何方式限制本公开的范围。
实施例1室温稳定的片剂的鉴定
将重组鲑鱼降钙素配制成大批量片剂，其在室温稳定性方面显示出批号与批号之间的变异性。进一步分析揭示出，在RT条件下随时间推移表现出较低稳定性的片剂批号(例如批号1)被确定为具有较高含水量。相比之下，来自室温稳定批号(例如批号4)的片剂具有低含水量(例如少于2.5％(w/w)的水乃至少于2.2％(w/w)的水)。例如，批号1片剂包含2.80％(w/w)的水，而批号4片剂包含1.95％(w/w)的水。因此，研发了用于控制含水量和一致性地制造具有较低含水量和由此室温稳定性的片剂批号的方法(参见，实施例2和3)。最终的片剂含水量受到直接压制后片芯的含水量和随后涂布水溶性底衣层和外部肠溶衣的效果的影响。
如本文所述限制含水量而制备的片剂表现出比具有更高含水量的片剂更好的室温稳定性。参见，例如图1。批号1片剂包含2.8％(w/w)的水，而批号2片剂包含1.8％(w/w)的水。
对其中一个具有良好25℃稳定性的批号和一个具有较低25℃稳定性的批号进行短期加速稳定性研究。短期加速稳定性研究在40℃和75％RH下进行21天，并且显示稳定性的明确差异，如通过批号之间的rsCT测定所测量的。参见图2。本研究的结果启示，短期加速稳定性可用于鉴定具有可接受的室温稳定性的批号。
实施例2含水量对片芯的影响
完全检查了rsCT在片芯和底衣层赋形剂的二元存在下的稳定性，以及内在和外在水分对这些混合物稳定性的影响。包括rsCT的每种成分在其未处理状态下评估并在冷冻干燥器中干燥后(干燥的)评估。在制备二元混合物之前，通过卡尔费休库伦滴定方法1c测定每种粉末的含水量，并列于下表1中。
表1：用于二元混合物研究的赋形剂含水量
通过将约18mg的rsCT与约300mg的每种赋形剂分别组合来制备二元混合物。在存在或不存在10％(w/w)的水的情况下评估每种二元混合物。对照样品仅包括rsCT。将混合物在40℃下储存，在7天和32天后一式两份地进行评估并评价收率(相对于未处理和干燥的rsCT的测定活性)和纯度。将平均结果总结在下表2中。
表2：在40℃7和32天后的二元混合物结果
这些结果证明含水量对最终片剂的RT稳定性特征的负面影响。如果在40℃下储存7天和32天后测量回收率和纯度，则干燥后所有赋形剂都与rsCT单独相容。在存在水的情况下，在柠檬酸DCF20存在下，rsCT迅速降解，同时丧失收率和纯度。在存在水的情况下，在Prosolv HD90存在下，rsCT活性迅速丧失并且伴随纯度损失。在存在水的情况下，在Kollicoat IR存在下，rsCT活性丧失并且纯度降低。注意片剂成分的开始含水量和限制水进入片芯是实现RT稳定性的关键参数。
所述二元相容性研究表明，在干法混合和直接压制制造过程中，当符合含水量规格时，所有为所述制剂鉴定的赋形剂与rsCT相容。在包衣过程期间芯的水分渗透可能对长期稳定性具有负面影响。在实时稳定性研究期间，Prosolv和rsCT在水存在下在高温下的相互作用是含量测定损失的最可能原因，而不是降解。
实施例3包衣方法对含水量和片剂稳定性的影响
与含水量有关的初步关注集中于赋形剂和rsCT；一旦确定了片剂含水量的规格，则注意力再次集中在水溶性底衣层涂布的方法上。如果没有正确涂布水溶性底衣层，则可能会破坏可接受片芯的生产。因此，开始改善片剂包衣参数。
使用30英寸包衣锅将小规模批号分成两部分，通过控制所述过程测试所述理论，使得制造中的唯一差异是包底衣层的条件(参见下表3)。与性能较差的形成批号(批号1，见下表4)相比，两种包底衣层方法在加工中都产生了低含水量的材料和成品。
表3：底衣层喷雾参数的比较
表4：不同批号的含水量比较
在肠溶衣后，将批号包装到具有干燥剂的30计数高密度聚乙烯(HDPE)瓶中，并置于加速稳定性(50℃和71％RH，24天)。来自两个实验性包底衣层涂布工艺的成品的加速稳定性测试的测定结果显示与批号1相比改善的结果，所述批号1表现出差的室温稳定性，和与批号4相当或更好的稳定性(图3)，所述批号4显示可接受的室温稳定性。所述实验的结果启示，在包衣过程期间需要控制片芯的含水量，并且必须控制包底衣层条件以确保片剂含水量的可接受水平。
在数据证实用于底衣层涂布的包衣条件可对加速稳定性中的片剂稳定性产生影响的情况下，进行了第二项研究。两个包底衣层实验(批号5实验I和实验II)的涂布时间很长。为了尝试减少包底衣层涂布时间，下一个包衣实验使用65kg(77,225片)批号(批号6)。本实验评估了底衣层涂布过程的两层增重方法。将所述批号混合、压制并分成大约两个31kg的子批号A和B。使用O'Hara 30英寸包衣锅进行包衣实验。通过使用在批号5实验I中建立的低喷雾速率，直至指定的片剂重量增加，实现底衣层的0.25％或0.5％(分别为批号6实验I和II)，底衣层的包衣在所述过程开始时是缓慢的，然后，对于所述过程的其余部分，喷雾速率增加。然后使用相同的包衣方法变量对两批进行包肠溶衣。将两批的含水量值列于下表5中。
表5：含水量比较批号6实验I和II
批号 喷雾速率增加前的重量增加 含水量(％w/w)
批号6实验I 0.25％ 最终肠溶衣片剂＝1.82％
批号6实验II 0.5％ 最终肠溶衣片剂＝1.84％
将两个包肠溶衣子批号包装到具有1克干燥剂的HDPE瓶中，并置于加速稳定性(50℃和71％RH，24天)。将加速稳定性测试结果与先前批号进行比较，显示两个子批号(实验A和B)具有类似于批号4的稳定性，其具有良好的室温稳定性。测定数据显示，两种方法均可获得与之前的批号5实验I相当的分析结果(图3)。
所述过程按比例放大至100.621kg(125,000片)批号。参见下表6。批号7使用O'Hara 48英寸包衣锅复制了在先前包衣实验中建立的两层底衣层工艺。包底衣层参数从30英寸包衣条件放大。将片剂包肠溶衣后，将它们包装到含有1克干燥剂的HDPE瓶中并置于加速稳定性。发现成品的含水量高于先前在30英寸包衣锅实验中所见，这启示需要调整放大的包衣参数，特别是需要更慢的喷雾速率。参见下表7。
接下来的100.621千克放大批号(批号8)利用了底衣层和肠衣过程中喷雾速率的降低，但未成功。见下表6。在包肠溶衣后，在成品中发现片剂包衣外观的缺陷。对所述包衣外观失败的研究确定，所使用的喷嘴的合格流速与底衣层和肠溶衣过程的目标喷雾速率之间存在差异。到目前为止使用的目标流速低于为喷嘴规定的可接受流速。由于这些工艺的缓慢流速低于所述喷嘴直径尺寸的可接受操作范围，所以喷枪的性能很差，这直接影响片剂外观、包衣方法和包衣方法期间片芯的水摄取。参见下表7。选择减小的喷枪孔用于在48英寸盘(批号9)中进行底衣层涂布，并且显示片剂外观和片芯的水摄取得到改善。参见下表7。为其它喷雾机选择适的合喷嘴(例如具有60英寸盘的喷雾涂布器)在本领域的技术范围内。
表6：鲑鱼降钙素0.2mg缓释片的全批量的底衣层(Kollicoat)参数比较
批号# 批号7 批号8 批号9
喷嘴大小 原始 原始 降低
第一喷雾入口温度(℃) 57-62 57-62 57-62
第一喷雾排出温度(℃) 48-53 48-53 48-53
第一喷雾产物温度(℃) 47-52 47-52 47-52
相对喷雾速率1 1.0 0.79 0.75
重量增加@喷雾速率改变 0.49 1.3 0.6
第二喷雾入口温度(℃) 57-62 57-62 57-62
第二喷雾排出温度(℃) 45-50 45-50 45-50
第二喷雾产物温度(℃) 43-48 43-48 43-48
相对喷雾速率1 1.88 1.25 1.41
喷雾速率倍数增加 1.88 1.58 1.87
最终中增加(％) 6.14 6.11 6.04
底衣层涂布总时间(分钟) 120 125 191
1通常，喷雾速率以g/min/kg报告。为了突出喷雾速率的相对变化，表6中的喷雾速率报告为相对喷雾速率，批号7的第一喷雾速率设定为1.0。
表7：终产品的含水量
批号 含水量(％)
批号5-实验I 1.94％
批号5-实验II 2.02％
批号6-实验I 1.82％
批号6-实验II 1.89％
批号7 2.34％
批号8 2.06％
批号9 1.75％
上述包衣实验导致鲑鱼降钙素缓释片剂的包底衣层方法的优化。通过降低终产品中发现的残余含水量，可以实现在升温下改善的稳定性。
序列表
<110> TARSA THERAPEUTICS, INC.
ENTERIS BIOPHARMA, INC.
<120> 室温稳定的口服降钙素制剂
<130> 107371-0008-WO1
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<151> 2016-08-05
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 32
<212> PRT
<213> 大西洋鲑鱼(Salmo salar)
<220>
<221> 酰胺化
<223> C-端酰胺化的
<400> 1
Cys Ser Asn Leu Ser Thr Cys Val Leu Gly Lys Leu Ser Gln Glu Leu
1 5 10 15
His Lys Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Gly Thr Pro
20 25 30

Claims (94)

1.用于口服递送降钙素的药物固体剂型，包含：
(a)与包衣的酸颗粒混合的降钙素，其中用药学上可接受的保护性包衣给所述酸颗粒包衣，其中所述保护性包衣使组合物中的酸与降钙素隔离；
(b)肠溶衣；和
(c)使包衣的酸颗粒与肠溶衣隔离的水溶性屏障层，
其中所述固体剂型包含不超过2.0％(w/w)的水；并且
其中所述固体剂型在室温下是稳定的。
2.权利要求1的药物固体剂型，其中所述固体剂型是胶囊或片剂。
3.权利要求2的药物固体剂型，其中所述胶囊是粉末填充的胶囊。
4.权利要求2的药物固体剂型，其中所述胶囊用于包封在片芯上。
5.权利要求2-4任一项的药物固体剂型，其中所述屏障层是胶囊体和帽。
6.权利要求5的药物固体剂型，其中用肠溶衣给所述胶囊体和帽包衣。
7.权利要求5的药物固体剂型，其中所述胶囊体和帽包含一种或更多种肠溶聚合物。
8.权利要求7的药物固体剂型，其中所述肠溶聚合物是药学上批准的肠溶聚合物。
9.权利要求2的药物固体剂型，其中所述固体剂型是片剂，其中与包衣的酸颗粒混合的降钙素存在于片芯中，并且其中用水溶性屏障层和肠溶衣给所述片芯包衣。
10.权利要求1-9任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过1.9％(w/w)的水。
11.权利要求1-9任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过1.8％(w/w)的水。
12.权利要求1-9任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过1.7％(w/w)的水。
13.权利要求1-9任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过1.6％(w/w)的水。
14.权利要求1-9任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过1.5％(w/w)的水。
15.权利要求1-14任一项的药物固体剂型，其中所述药物固体剂型中全部酸的量为：所述量的酸如果加入到10毫升0.1M碳酸氢钠水溶液中，则足以将所述溶液的pH降低至不高于5.5。
16.权利要求15的药物固体剂型，其中所述固体剂型不包括一定量的碱，所述一定量的碱如果与酸一起释放，则将防止所述溶液的pH降低至5.5或更低。
17.权利要求1-16任一项的药物固体剂型，其中所述酸选自柠檬酸，酒石酸，和氨基酸的酸式盐。
18.权利要求17的药物固体剂型，其中所述酸是柠檬酸。
19.权利要求1-18任一项的药物固体剂型，其中包衣的酸颗粒的保护性包衣是糖。
20.权利要求19的药物固体剂型，其中所述糖是葡萄糖。
21.权利要求19的药物固体剂型，其中所述糖是麦芽糖糊精。
22.权利要求1-2和9-21任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型是片剂，并且其中所述屏障层是水溶性屏障层。
23.权利要求1-2和9-22任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型是片剂，并且其中使用非水溶剂制备和涂布水溶性屏障层。
24.权利要求22或23的药物固体剂型，其中所述水溶性屏障层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。
25.权利要求22-24任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型是片剂，并且其中所述水溶性屏障层添加3-6％至药物片剂重量，不计肠溶衣。
26.权利要求1-25任一项的药物固体剂型，其中所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)。
27.权利要求1-2和9-26任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型是片剂，并且其中所述肠溶衣添加6-8％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。
28.权利要求1-27任一项的药物固体剂型，其中所述降钙素选自人降钙素、鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、依降钙素、猪降钙素和鸡降钙素。
29.权利要求28的药物固体剂型，其中所述降钙素是鲑鱼降钙素。
30.权利要求29的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含100至1000μg鲑鱼降钙素。
31.权利要求30的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含200μg鲑鱼降钙素。
32.权利要求1-31任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型还包含吸收增强剂。
33.权利要求32的药物固体剂型，其中所述吸收增强剂是L-月桂酰肉碱。
34.用于口服递送降钙素的药物片剂，包含：
(a)片芯，其包含：
a.与麦芽糖糊精包衣的柠檬酸颗粒混合的鲑鱼降钙素，其中用药学上可接受的保护性包衣给所述酸颗粒包衣，其中所述保护性包衣使组合物中的酸与鲑鱼降钙素隔离；
b.交聚维酮；
c.共聚维酮；
d.微晶纤维素；和
e.硬脂酸镁；
(b)肠溶衣，其中所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)；和
(c)使包衣的酸颗粒与肠溶衣隔离的水溶性屏障层，其中所述水溶性屏障层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物；
其中所述片剂包含不超过2.0％(w/w)的水。
35.用于口服递送降钙素的药物片剂，包含：
(a)片芯，其包含：
a.与麦芽糖糊精包衣的柠檬酸颗粒混合的鲑鱼降钙素，其中用药学上可接受的保护性包衣给所述包衣的酸颗粒包衣，其中所述保护性包衣使组合物中的酸与鲑鱼降钙素隔离；
b.交聚维酮；
c.共聚维酮；
d.微晶纤维素；和
e.硬脂酸镁；
(b)肠溶衣，其中所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)；和
(c)使包衣的酸颗粒与肠溶衣隔离的水溶性屏障层，其中所述水溶性屏障层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物；
其中所述片剂包含不超过2.0％(w/w)的水；并且
其中所述片剂在室温下是稳定的。
36.权利要求34或35的药物片剂，其中所述片剂包含100μg至1,000μg鲑鱼降钙素。
37.权利要求34-36任一项的药物片剂，其中所述片芯包含：
(a)0.01％(w/w)至0.10％(w/w)鲑鱼降钙素；
(b)62％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸；
(c)1.1％(w/w)交聚维酮；
(d)5％(w/w)共聚维酮；
(e)31％(w/w)硅化微晶纤维素；和
(f)0.5％(w/w)硬脂酸镁。
38.权利要求34-37任一项的药物片剂，其中所述片剂包含200μg鲑鱼降钙素。
39.权利要求34-38任一项的药物片剂，其中所述片芯包含0.02％(w/w)鲑鱼降钙素。
40.权利要求34-38任一项的药物片剂，其中所述水溶性屏障层添加6％至片芯重量，不计肠溶衣。
41.权利要求34-40任一项的药物片剂，其中所述肠溶衣添加7％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。
42.制备用于口服递送降钙素的片剂的方法，包括：
(a)干法混合降钙素、硅化微晶纤维素、包衣的柠檬酸、共聚维酮、交聚维酮和硬脂酸镁；
(b)将混合的混合物压制成片芯；
(c)在初始喷雾中以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，所述第一喷雾速率足以在30分钟内在至少45℃的平均产物温度下添加0.25％(w/w)至片芯；和
(d)涂布肠溶衣；
其中所述片剂包含不超过2.0％(w/w)的水。
43.制备用于口服递送降钙素的片剂的方法，包括：
(a)提供片芯，其中所述片芯包含与包衣的酸颗粒混合的降钙素，其中用药学上可接受的保护性包衣给所述包衣的酸颗粒包衣，其中所述保护性包衣使组合物中的酸与降钙素隔离；
(b)在初始喷雾中以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，所述第一喷雾速率足以在30分钟内在至少45℃的平均产物温度下添加0.25％(w/w)的水溶性屏障层至片芯；和
(c)涂布肠溶衣；
其中所述方法生产的片剂包含不超过2.0％(w/w)的水。
44.权利要求43的方法，其中所述片芯包含
(a)与包衣的柠檬酸颗粒混合的降钙素；
(b)交聚维酮；
(c)共聚维酮；
(d)微晶纤维素；和
(e)硬脂酸镁。
45.权利要求44的方法，其中微晶纤维素是硅化微晶纤维素。
46.权利要求42-45任一项的方法，其中所述降钙素是鲑鱼降钙素。
47.权利要求46的方法，其中所述片剂包含100至1000μg鲑鱼降钙素。
48.权利要求47的方法，其中所述片剂包含200μg鲑鱼降钙素。
49.权利要求42-48任一项的方法，其中包衣的柠檬酸颗粒是麦芽糖糊精包衣的柠檬酸颗粒。
50.权利要求42和45-49任一项的方法，其中所述片芯包含：
(a)0.01％(w/w)至0.10％(w/w)鲑鱼降钙素；
(b)62％(w/w)麦芽糖糊精包衣的柠檬酸；
(c)1.1％(w/w)交聚维酮；
(d)5％(w/w)共聚维酮；
(e)31％(w/w)硅化微晶纤维素；和
(f)0.5％(w/w)硬脂酸镁。
51.权利要求50的方法，其中所述片芯包含0.02％(w/w)鲑鱼降钙素。
52.权利要求42-51任一项的方法，其中所述片芯还包含吸收增强剂。
53.权利要求52的方法，其中所述吸收增强剂是L-月桂酰肉碱。
54.权利要求42-53任一项的方法，其中所述水溶性屏障层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。
55.权利要求42-54任一项的方法，其中所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)。
56.权利要求42-55任一项的方法，其中所述第一喷雾速率足以在30分钟内添加0.5％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。
57.权利要求42-56任一项的方法，其中所述第一喷雾速率使得在30分钟内不超过0.5％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯。
58.权利要求42-57任一项的方法，其中以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层至少30分钟后，在随后的喷雾中以比第一喷雾速率快的第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。
59.权利要求58的方法，其中所述第二喷雾速率足以在4.5小时内添加5.5％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。
60.权利要求58的方法，其中所述第二喷雾速率足以在4小时内添加5.5％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。
61.权利要求58的方法，其中所述第二喷雾速率足以在3.5小时内添加5.5％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。
62.权利要求58的方法，其中所述第二喷雾速率足以在3小时内添加5.5％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。
63.权利要求58的方法，其中所述第二喷雾速率足以在2.5小时内添加5.5％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。
64.权利要求58的方法，其中所述第二喷雾速率足以在2小时内添加5.5％(w/w)的水溶性屏障层至片芯。
65.权利要求58-64任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至0.5％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。
66.权利要求58-64任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至0.6％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。
67.权利要求58-64任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至0.7％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。
68.权利要求58-64任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至0.8％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。
69.权利要求58-64任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至0.9％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。
70.权利要求58-64任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至1.0％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。
71.权利要求58-64任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至1.25％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。
72.权利要求58-64任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至1.5％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。
73.权利要求58-64任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至1.75％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。
74.权利要求58-64任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至2.0％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。
75.权利要求65-74任一项的方法，其中以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计3.0％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯。
76.权利要求65-74任一项的方法，其中以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计4.0％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯。
77.权利要求65-74任一项的方法，其中以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计5.0％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯。
78.权利要求65-74任一项的方法，其中以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计6.0％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯。
79.权利要求65-74任一项的方法，其中以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计7.0％(w/w)的水溶性屏障层被添加至片芯。
80.权利要求42-79任一项的方法，其中在初始喷雾期间的平均产物温度为至少46℃。
81.权利要求80的方法，其中在初始喷雾期间的平均产物温度为至少47℃。
82.权利要求80的方法，其中在初始喷雾期间的平均产物温度为至少48℃。
83.权利要求80的方法，其中在初始喷雾期间的平均产物温度为至少49℃。
84.权利要求80的方法，其中在初始喷雾期间的平均产物温度为至少50℃。
85.权利要求42-84任一项的方法，其中初始喷雾期间的最低产物温度为至少45℃。
86.权利要求42-85任一项的方法，其中所述肠溶衣添加6％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。
87.权利要求42-85任一项的方法，其中所述肠溶衣添加7％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。
88.权利要求42-85任一项的方法，其中所述肠溶衣添加8％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。
89.用于口服递送降钙素的药物片剂，其中所述片剂通过权利要求42-88任一项的方法制备。
90.权利要求1-33任一项的药物固体剂型或权利要求34-41和89任一项的药物片剂在制备用于治疗有需要的受试者的骨相关疾病、钙紊乱、炎性疾病或变性疾病的药物中的用途。
91.权利要求90的用途，其中所述受试者是哺乳动物。
92.权利要求90的用途，其中所述受试者是人体患者。
93.权利要求90-92任一项的用途，其中所述骨相关疾病选自骨质疏松症、佩吉特病、与新近椎体脆性骨折相关的疼痛和恶性肿瘤的高钙血症。
94.权利要求90-92任一项的用途，其中所述炎性疾病选自骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎和强直性脊柱炎。
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