CN110382090A - 自动模块化过滤系统 - Google Patents

Abstract

一种自动模块化过滤系统，其特别是用于小体积切向流过滤过程，包括被形成为分离组件的多个过滤模块(10)。每个过滤模块(10)包含至少一个单独过滤单元(12)，其被设计用于独立于过滤系统的其他过滤单元(12)执行过滤过程。每个过滤模块(10)包括用于接收第一类型流体的第一输入端口。第一类型流体是专用于单独过滤单元(12)中执行的相应过滤过程的过程流体。每个过滤模块(10)包括用于接收第二类型流体的第二输入端口。第二类型流体是非专用于单独过滤单元(12)中执行的相应过滤过程的系统流体。每个过滤模块(10)包括用于输出未使用的系统流体的排出端口，第二输入端口和排出端口被设计用于建立模块间连接，使得系统流体可以从过滤系统的一个过滤模块(10)转送至相邻过滤模块(10)。模块化过滤系统还包括至少一个控制单元(14)，其被设计用于共同控制在单独过滤单元(12)中执行的过滤过程。

Description

自动模块化过滤系统

本发明涉及自动模块化过滤系统，特别是用于小体积切向流过滤过程。

在生物制药领域，超滤(UF)和渗滤(DF)通常用作制品浓缩和/或缓冲液交换的下游处理步骤。UF和DF处理两者的基础是用膜过滤，这会保留制品并且使得非目标分子(例如水、盐、残留物等)能够通过膜流至废物。UF最常用于浓缩稀释的制品流，而DF最常用于将制品交换到所需的缓冲液中(例如，从洗脱缓冲液交换到最终的制剂缓冲液中)。

在UF期间，使用选定孔隙尺寸的膜(过滤器)基于尺寸分离溶液中的分子。根据切向流过滤(TFF)的概念，进给流平行于膜表面流动并且连续地再循环穿过膜，主要目的是从进给流中去除过量的水和缓冲液。平行于膜流动的目标分子作为保留制品(“回流物”)离开，而由于作为驱动力的跨膜压力(TMP)而引起的不需要的分子(例如水或缓冲液组分)作为废物(“渗透物”)穿过膜。

DF的基本设置类似于UF的基本设置。DF通常用于在恒定体积下改变所保留溶液的化学性质。不需要的颗粒穿过膜，同时通过添加替代溶液将进给流的组成改变为更理想的状态。因此，DF缓冲液以与渗透物离开系统相同的速率进给到回流物容器中(与UF过程不同，其中没有缓冲液添加到系统，或者在至少一个浓缩(UF)阶段之前或之后添加DF缓冲液)。

对于大多数UF/DF过程，执行一系列限定的步骤，包括消毒和使用前测试、校准、浓缩、渗滤、制品回收(收获)、清洁和使用后测试以及存储。

当使用可重复使用的膜时，通常保持在过滤器盒中的膜的清洁或消毒是必要的。在不重复使用膜的情况下消毒也是可选的，以减少污染或降低生物负荷。与膜结构材料相容的消毒溶液通过膜再循环达限定的接触时间，以便在与制品接触之前从系统中去除任何微生物污染。此后，执行水通量测试。用水冲洗膜和系统，并且在初始使用之前测量膜的标准化水渗透性(NWP)以获得通量和压力基线。如果没有适当地清洁膜使得孔被部分堵塞，或者如果膜在储存或消毒期间受损，则测量的NWP值将显著偏离膜的初始NWP值。在将制品本身引入系统中并且如前所述执行超滤和渗滤之前，使用适合于制品的缓冲溶液或水在完整性测试中“校准”包括膜的过滤器盒。

然后从系统中回收经浓缩和渗滤的制品。还可以执行使用渗滤缓冲液冲洗包括膜的系统，以回收由膜和由UF/DF设备保持的任何残留制品。如前所述，由于成本原因，UF和DF膜通常重复用于多个产品批次(即，循环)。因此，使用后膜清洁和用于评估清洁效果的测试对于确保膜可以被接受用于继续使用是重要的。通常，用于使用前消毒步骤的相同程序和溶液也用于使用后清洁步骤。

在每个处理批次之后，在使用后膜清洁步骤之后再次测量膜的NWP。通过将使用后NWP值与先前和/或初始NWP值进行比较，确定膜被清洁的有效程度。NWP通常随着膜的重复使用而降低，这可能对随后的实验过程不利。如果没有立即跟随另一处理批次，则将膜储存在溶液中，这会防止膜在储存时段期间变干并且被微生物污染。

关于生物制造过程的设计，生物制品开发中面临的一个关键问题是蛋白质生物制品中氨基酸序列的微小变化可以在UF/DF下游处理后期阶段对蛋白质的行为产生大的不可预测影响，在该UF/DF下游处理中蛋白质被浓缩并且被转移到制剂缓冲液中。在生物制造行业中存在重要关注的是：在开发早期阶段(其中通常只有少量生物制品可用)出于UF/DF过程中的稳健性和行为而筛选蛋白质、在开发早期的UF/DF过程期间出于对蛋白质的保护和有害作用而筛选缓冲液以及识别在UF/DF期间影响或保护蛋白质的过程参数。这些需求导致需要能够运行多个实验来筛选蛋白质、缓冲液和操作条件的系统。生物制品开发的另一方面是在开发过程的不同点或在不同的实验策略下，同时需要的单独TFF单元(“通道”)的数量变化。

虽然市场上有多种TFF系统可用，但是它们不合适地被设计用于上述需求。在第一形式下，它们包括单通道、台式、手动操作单元。这样的系统的问题在于这样的系统的手动性质和大的再循环体积产生了对资源(劳动力、(一个或多个)测试样品等)的不可持续的需求。在第二形式下，TFF系统是按顺序执行实验的复杂自动化系统。出现的关键问题是使用的过滤器由先前的实验修改。因此，后续实验的结果受到第一实验的作用的影响，并且因此该结果并不提供用于比较的合适数据集。这进一步受到以下事实的限制：a)同时期望的实验数量的典型范围在4与16之间，和b)被测样品的性质——在许多情况下是在该过程中第一次测试了这样的蛋白质和实验条件——意味着诸如增加粘度、聚集和沉淀的不利事件导致过滤器在任何试验中受损的风险非常高。

本发明的目的是克服上述问题并且提供可靠且灵活的过滤系统，该过滤系统允许用于同时独立运行的优选相关的实验的各种设置。

该目的通过根据权利要求1的自动模块化过滤系统实现。根据从属权利要求，本发明的有益且变通的实施方式是明显的。

本发明提供了一种自动模块化过滤系统，特别是用于小体积切向流过滤过程。根据本发明的过滤系统包括形成为分离组件的多个过滤模块。每个过滤模块包含至少一个单独过滤单元，其被设计用于独立于过滤系统的其他过滤单元执行过滤过程。每个过滤模块包括用于接收第一类型流体的第一输入端口。第一类型流体是专用于单独过滤单元中执行的相应过滤过程的所谓过程流体。每个过滤模块包括用于接收第二类型流体的第二输入端口。第二类型流体是非专用于单独过滤单元中执行的相应过滤过程的所谓系统流体。每个过滤模块包括用于输出未使用的系统流体的排出端口。第二输入端口和排出端口被设计用于建立模块间连接，使得系统流体可以从过滤系统的一个过滤模块转送到相邻过滤模块。模块化过滤系统还包括至少一个控制单元，其被设计用于共同控制在单独过滤单元中执行的过滤过程。

术语“模块间连接”应理解为两个相邻过滤模块之间的直接端口至端口连接，或者理解为包括过滤系统的一个过滤模块的排出端口与另一过滤模块的输入端口之间的连续管道的连接。

根据本发明的过滤系统的优点和益处可以总结如下：携载单独过滤单元的过滤模块可以组装到其中可以并行进行多个实验的过滤系统中。一旦经组装，模块阵列由能够实现对每个实验的集中和协调控制以便于操作的单个控制单元控制。过滤系统的模块化特性允许有效地重新配置整个系统尺寸以满足不同开发阶段和策略的要求。系统的并行特性使得能够同时对实验进行比较，从而避免由于基于时间的效果(例如测试样品的成熟)而导致的数据显著性(significance)的劣化。系统的并行特性还允许更简单的编程和设置，从而降低对用户的技术、编程和构思上的挑战。此外，系统的并行性质使得能够整体减少实验项目的持续时间。

虽然所考虑的根据本发明的模块化过滤系统的主要应用是UF/DF筛选和过程开发，但是其他可能的应用领域包括用于下游过程单元操作或单元操作的组合的类似并行系统。

根据本发明的有利方面，根据本发明的模块化过滤系统的特征在于分布式控制架构，其中每个单独功能性过滤单元包括与控制单元不同的专用本地单元控制器。

为了确保向每个过滤单元适当地供应系统流体，过滤模块内从第二输入端口通向排出端口的管线分支到单独过滤单元。

虽然系统流体可以从一个过滤模块直接传递到相邻过滤模块，但是阵列的第一过滤模块应当直接连接至包含所需系统流体的贮存器。具体地，过滤系统的第一过滤模块的第二输入端口连接至系统流体贮存器。

系统流体贮存器优选地包括以下中的至少一个：特别是用于NaOH的清洁流体贮存器；用于校准的缓冲溶液贮存器；用于水的流体贮存器；存储溶液贮存器，其中存储溶液用于在不使用期间保持系统的物理和化学完整性。这样的贮存器在其应用于前述或其他流体时是灵活的。例如，为了避免由于过滤系统的并行性质而导致的在运行之间的清洁方面的操作者的过度工作负荷，过滤系统使得能够使用单个源体积的清洁试剂进行自动清洁循环，该清洁试剂被输送至第一过滤模块并且被转送到阵列的任何其他过滤模块。

为了有效的实验设置，将至少一个过程流体贮存器连接至若干过滤单元的输入管线是有利的。这意味着如果过滤系统中的若干实验需要至少一种过程流体，则可以在相应的过滤单元之间共享对应的过程流体贮存器。没有必要提供相同过程流体的若干贮存器。

优选地，共享的过程流体贮存器是含有蛋白质溶液或缓冲溶液的贮存器。

另外，自动模块化过滤系统被设计成使得过程流体和/或系统流体可以保持连接至系统以进行多次实验运行。

根据本发明的一方面，在实验开始之前基于所选择的实验设计计算系统流体贮存器和/或过程流体贮存器中所需的起始液体体积。可以通过从贮存器中的起始液体体积中减去使用的体积来计算贮存器中剩余的液体体积。

可以将几个过滤单元的渗透物流和/或废物流收集在一起。为此，若干过滤单元的渗透物流通道和/或废物流通道通向公共储罐，或者渗透物流通道和/或废物流通道彼此连接。具体地，至少一个过滤单元的渗透物流通道和/或废物流通道可以与至少一个另外的过滤单元的公共输入端口连接，特别是用于连续处理或多级分离。

为了更精细地控制和/或评估过滤过程，过滤模块可以包括用于测量以下参数中的至少一个的至少一个传感器：进给压力、回流压力、渗透压力、温度、pH、传导率、粘度、流量、渗透压、蛋白质浓度、浊度。

根据本发明的主要方面，每个过滤单元被配置成接纳过滤器盒，优选地是包括一个或多个膜过滤器的一次性过滤器盒。对每个实验使用新的过滤器盒使得可以为每个实验提供相同的前提条件。因此，实验结果的质量不受已经使用的过滤器盒的不可预测状况(滤饼残留物、堵塞的膜孔等)的影响。一次性过滤器盒的另一优点是简化的清洁过程。在完成实验之后，仅必须清洁没有过滤器盒的过滤单元的其他硬件部件。这导致传感器的寿命更长，原因是因为不必从过滤器除去蛋白质而导致需要总计较少的清洁——这意味着传感器和其他敏感部件与清洁流体的相互作用较少。

在本发明的优选实施方式中，每个过滤器盒保持在过滤器盒保持器中并且与过滤器盒保持器一起容纳在相应过滤单元的匹配容器中。过滤器盒保持器可以与容器相互作用以提供舒适的卡入式连接等。

根据本发明的另一有利方面，每个过滤器盒在其上承载机器可读信息，该机器可读信息优选地包括以下中的至少一个：批次号、(一个或多个)过滤器膜的类型和特性、制造日期、有效期、最大操作压力、至其他信息(例如网络手册等)的链接。该信息可以被包含在条形码、QR码、RFID标签等中。利用合适的读取设备(扫描仪等)，可以容易地读取信息并且将其提交给过滤系统的中央控制单元以进行进一步处理。此外，软件可以具有与机器可读信息关联的附加操作特征数据库。条形码、QR码、RFID标签等上保存的信息也可以被进行数字签名以认证设备的制造者。系统可以强制仅可以使用经过认证的盒。

在中央控制单元中，可以将过滤器盒与过滤单元相关联，其中过滤单元被容易地插入而没有太多的用户交互。为此，过滤单元中的至少一些设置有机器可读信息，优选地，全部过滤单元都设置有机器可读信息，机器可读信息优选地包括单元ID码。扫描单元ID码之一将向控制软件指示应当选择相应过滤单元。然后，可以将随后扫描的过滤器盒(在机器可读信息中包含的标识符)自动加载到所选位置。在其他时候，在选择时，可以在用户接口上显示关于所选过滤单元和/或过滤器盒的详细信息和/或图表。

除了用于控制在单独过滤单元中运行的过滤过程的控制软件之外，中央控制单元还可以包括用户接口以便于操作，特别是用于帮助用户建立期望的实验和在运行期间和运行之后查看数据。

可以通过经由用户接口访问预定义设置的可能性来加速使用过滤系统建立实验。这样的预定义的设置可以是过滤系统的制造者的建议或用户存储的先前使用的设置。

用户可经由过滤系统上或者替选地诸如平板电脑或膝上型计算机的移动设备上的固定接口来使用控制系统的软件以用于控制实验运行。另外，在多个实例中可以在其他设备上使用软件的实现实验运行的设计、这些运行的模拟和分析以及运行中生成的数据的呈现的各方面。

本发明还提供了一种使用如上所述的自动模块化过滤系统来同时执行多个过滤过程的方法。根据本发明的方法包括以下步骤：将过滤器盒装载到每个过滤单元中，过滤器盒优选的是一次性过滤器盒。如已经提到的，对于每个实验使用新的过滤器盒使得可以为每个实验提供相同的前提条件。因此，实验结果的质量不受已经使用的过滤器盒的不可预测状况(滤饼残余物、堵塞的膜孔等)的影响。一次性过滤器盒的另一优点是简化的清洁处理。在完成实验之后，仅必须清洁没有过滤器盒的过滤单元的其他硬件部件。这使得传感器的寿命更长，原因是因为不必从过滤器移除蛋白质而导致需要总计较少的清洁——这意味着传感器和其他敏感部件与清洁流体的相互作用较少。

根据本发明的有利方面，该方法还包括以下步骤：执行通量测试；测量每个过滤器盒的通量值；以及将所测量的通量值与由过滤器盒的制造者规定的通量值或预期通量值进行比较。该比较显示任何偏差。大偏差指示流体连接之一或过滤器盒被损坏或者插入了错误类型的过滤器盒。小偏差可以由中央控制单元在控制实验和/或评估实验时(自动地)考虑。另外，这样的数据可以用于其他过程，包括但不限于制造和交付过程、制造材料、制造环境的评定以用于包括优化、验证和调度在内的目的。

在通量测试之前或之后，可以执行消毒处理。

如果过滤器盒(或其包装或与过滤器盒有关的文件)包含关于过滤器盒的机器可读信息，则可以通过合适的设备容易地读取该信息并将其提交给中央控制单元的控制软件。机器可读信息优选地包括以下中的至少一个：批次号、过滤器膜的类型和特性、制造日期、有效期、最大操作压力、至其他信息的(例如，网络手册等)的链接。

根据本发明的一方面，提示用户将要用于特定过滤单元中的过滤器盒的机器可读信息提供给中央控制单元的控制软件。

此外，与至少一个过滤单元有关的机器可读信息可以被提交给中央控制单元的控制软件。机器可读信息优选地包括单元ID码。

所提交的信息可以由控制软件用于以下中的至少之一：将过滤器盒与过滤单元相关联；基于所装载的过器滤盒来提供合适的设置；如果装载错误或者装载不合适的过滤器盒，则发出警告；如果重复使用过滤器盒，则发出警告；控制实验和/或评估实验时考虑信息。

在完成所有实验的设置时，过滤单元中的所有过滤过程可以同时开始。

对在实验期间与流体接触的硬件部件的清洁可以被大大简化，因为在过滤过程完成之后，从过滤单元移除过滤器盒并且自动或半自动地建立流体连接以桥接所移除的过滤器盒的空间。这是独特的特征，该特征使得不必在移除过滤器盒时建立附加的流体连接(否则清洁流体将从过滤单元中逃逸)。在这方面，“自动”意味着通过在移除过滤器盒时被自动激活的手段来建立流体连接，而“半自动”意味着在移除过滤器盒之后通过手动闭合保持过滤器盒的过滤器夹来自动建立流体连接。

优选地，在移除过滤器盒之后触发自动清洁过程。自动清洁过程使用经由过滤模块的第二输入端口中的至少一个供应的系统流体中的至少之一。整个清洁过程可以在用户不在的情况下执行。

自动模块化过滤系统的一般设计使得可以进行实验，在实验中来自一个过滤单元的过滤过程的流体输出被路由到另一过滤单元中的过滤过程的至少输入。

本发明还提供一种使用如上所述的自动模块化过滤系统同时执行多个过滤过程的方法。根据本发明的方法包括以下步骤：在单独过滤单元中独立于过滤系统的各个其他单独过滤单元来执行过滤过程；向过滤模块的第一输入端口提供第一类型流体，第一类型流体是专用于单独过滤单元中执行的相应过滤过程的过程流体；向过滤模块的第二输入端口提供第二类型流体，第二类型流体是非专用于单独过滤单元中执行的相应过滤过程的系统流体；经由通过第二输入端口和排出端口建立的模块间连接将系统流体从一个过滤模块转送到过滤系统的相邻过滤模块；通过过滤模块的排出端口输出未使用的系统流体；以及通过至少一个控制单元共同控制在单独过滤单元中执行的过滤过程。

根据本发明的有利方面，将分布式控制架构用于控制在单独过滤单元中执行的过滤过程，该分布式控制架构包括每个单独功能性过滤单元中的与控制单元不同的专用本地单元控制器。

通过以下描述以及通过所参照的附图，本发明的其他的特征和优点将变得明显，在附图中：

图1示出了根据本发明的模块化过滤系统的实施方式的基本部件；

图2示出了根据本发明的模块化过滤系统的实施方式的特定布置；

图3示出了根据本发明的模块化过滤系统的过滤模块的过滤单元的实施方式的流体图；

图4示出了根据本发明的模块化过滤系统的实施方式的两个连接的过滤模块的系统流体路径；

图5示出了用于图4的模块化过滤系统的布置的过程流体的可能输入连接方案的示例；

图6示出了用于图4的模块化过滤系统的布置的收获的回流物材料、回流流体的样品、渗透流体和废物的可能的输出连接方案的示例；

图7示出了图4的模块化过滤系统的布置的收获的回流物材料、回流流体的样品、渗透流体和废物流收集的方案的变型；

图8示出了根据第一实施方式的过滤器盒的许多可能的组装顺序中的一个；

图9示出了根据第一实施方式的处于直立位置的过滤器盒；

图10示出了根据第二实施方式的过滤器盒；

图11示出了根据第三实施方式的过滤器盒的组装顺序；

图11a示出了图11的组装过滤器盒的截面的细节；以及

图12示出了根据第四实施方式的过滤器盒的组装顺序。

以下描述涉及根据本发明的模块化切向流过滤系统的优选实施方式。然而，本发明不限于这些实施方式。本领域技术人员将理解，某些特征是可选的或可以由其他合适的特征代替。

图1是过滤模块10的示意性表示，该过滤模块10包括多个单独过滤单元12，特别是切向流过滤(TFF)单元。每个过滤单元12是完全独立的切向流系统的一部分，该系统特别设计用于执行超滤过程或渗滤过程。尽管四个是优选的数量，但是过滤模块10可以包括多于或少于四个过滤单元12作为一组。每组过滤单元12形成过滤模块10，即预组装结构，其用作用于根据客户的特定需要配置过滤系统的最小公共物理单元。在图2中，示出了具有四个过滤模块10的示例配置，每个过滤模块10包括四个过滤单元12，得到总共16个单独过滤单元12。

每个过滤单元12由中央控制单元14控制，中央控制单元14连接到过滤模块10的阵列。中央控制单元14的主软件可以由与过滤系统相关联的固定计算机托管。还可以具有用于控制系统的过滤模块10中的过滤过程的多个控制单元。在这种情况下，系统内的独立过滤单元12根据需要被分配给不同的控制单元，这样，形成可以由不同操作者灵活使用的固定系统资源。

特别是，模块化过滤系统具有分布式控制架构的特征，其中每个单独功能性过滤单元12——例如在单个过滤模块10内的四个中的每个——包括与中央控制单元14不同的专用本地单元控制器(未示出)。这确保除了电源和用于通信的公共数据总线之外每个单个功能性过滤单元12是独立的。公共数据总线由中央控制单元14终止，中央控制单元14运行过程配方并且发出用于改变操作模式并且设置控制参数(目标压力、流速、液体添加量、取样容积等)的命令。在来自中央控制单元14的这样的指令之间，单独设备操作由本地控制器管理。中央控制单元14通常是执行高级系统软件的PC。然而，中央控制单元14不限于PC，中央控制单元14可以是具有足够能力以根据定义的配方过程向分布式控制器发出命令的任何设备。

由于这种架构，每个单独过滤单元12具有非常高的自主程度的特征。中央控制单元14的故障不会阻止模块化过滤系统继续其操作，直到中央控制器功能恢复。这种稳健性是关键的，因为一个示例实施方式可以具有四个过滤模块10，每个过滤模块10包括四个连接到中央控制单元14的单独过滤单元12，因此总共16个单独过滤单元12和16个实验在进行。在这样的实验中对准备时间和测试样品的投入意味着操作的稳健性对于系统的实用性是必不可少的；其增加了保留有价值的样品的确定性，这些有价值的样品源自昂贵的生物反应器运行，并且还确保可以满足开发时间表，以及该系统的使用继续提供在风险与收益之间正确的平衡。

此外，该控制架构使操作者能够使用中央控制单元14的图形用户接口进行过程自定义和控制。操作者可以从头开始或通过修改先前定义的过程配方来重新运行先前进行的过程配方或设计新的过程配方。使用过滤系统软件，用户可以通过从配方步骤中组合配方以及还通过改变这些配方步骤的参数来设计或修改过程的配方。配方步骤取自允许的配方步骤的固定工具箱。

每个配方步骤对单独过滤单元12上的本地单元控制器进行操作改变；例如，提供指令例如以用于改变设定点或用于添加/移除液体；或进行处理流程控制，例如，延迟、分支、重复或条件；或提示用户进行手动动作，例如，更换一次性使用的实验室用品。

该控制架构实现了使得操作者在系统的操作限制内具有对定制所进行的过程的完全控制的方法。另外，可以针对每个单独过滤单元12在运行哪些步骤以及使用的值(设定点等)方面独立地定制用于该过程的配方。

单独过滤单元12的设置基本上相同，包括几个输入端口和排出端口。在图3中提供了表示单独UF/DF过滤单元12的图。输入端口包括用于下文称为“过程流体”的第一类型流体的第一端口16。过程流体专用于在相应过滤单元12中执行的过滤过程，并且可以包括蛋白质溶液(进给)、缓冲溶液等。输入端口还包括用于下文称为“系统流体”的第二类型流体的第二端口18。系统流体非专用于在相应过滤单元12中执行的过滤过程，并且可以提供pH校准、其他校准和/或自动清洁。

通过布置在过滤器盒20中的一个或更多个一次性膜过滤器在每个过滤单元12中进行实际过滤。以下将进一步解释过滤器盒20的设置和将过滤器盒20装载在过滤单元12中。过滤单元12还包括公知的部件，例如，蠕动泵22、阀24和负荷传感器26。可以利用一系列传感器28来测量以下参数中的一个或更多个：进给压力、回流压力、温度、pH、传导率、粘度、流量、渗透压力、蛋白质浓度、浊度。

如图4所示，其示出了连接到模块化过滤系统的两个过滤模块10，每个过滤模块10包括一组系统流体输入端口30和对应的一组系统流体排出端口32。从系统流体输入端口30通向系统流体排出端口32(图3中未示出)的管线34分支到单独过滤单元12，使得系统流体供应到过滤模块10的每个过滤单元12。第一过滤模块10a的系统流体排出端口32(经由管道或直接)连接到第二过滤模块10b的系统流体输入端口30。此外，过滤模块10的每个单独过滤单元12具有可经由连接件访问的过程流体输入管线36。在图4中，根据过滤模块10的相应过滤单元12a、12b、12c、12d，输入管线36标记为1、2、3、4。

流体输入端口30可以是位于过滤单元12处或其上游的三通或歧管或其他管道连接处的连接。类似地，排出端口32也可以是位于过滤单元12处或其下游的三通或歧管或其他管道连接处的连接。如果相应过滤模块10是流体供应路径中的最后一个模块，则该模块中的最后一个过滤单元12可以没有排出端口以避免管道死角。

图5示出了两个过滤模块10的布置的可能的输入连接方案。第一过滤模块10a的系统流体输入端口30连接到NaOH贮存器38、用于校准的缓冲溶液贮存器40和实验室供应贮存器42，实验室供应贮存器42可以包含例如清洁流体。这些系统流体经由第一过滤模块10a的系统流体排出端口32和第二过滤模块10b的系统流体输入端口30之间的连接提供给第二过滤模块10b。可以以相同的方式用系统流体供应更多的过滤模块10。

在图5的示例配置中，第一过滤模块10a的第一过滤单元12a的输入管线44连接到第一蛋白质溶液贮存器46(“进给1”)和第一渗滤缓冲溶液的第一变体(“DF1A”)的贮存器48两者。第一过滤模块10a的第二过滤单元12b的输入管线50连接到第二蛋白质溶液贮存器52(“进给2”)和第一渗滤缓冲溶液的第二变体(“DF1B”)的贮存器54两者。第一过滤模块10a的第三过滤单元12c的输入管线56连接到第三蛋白质溶液贮存器58(“进给3”)和第一渗滤缓冲溶液的第三变体(“DF1C”)的贮存器60两者。第一过滤模块10a的第四过滤单元12d的输入管线62连接到第四蛋白质溶液贮存器64(“进给4”)和第一渗滤缓冲溶液的第三变体(“DF1C”)的贮存器60。应注意，一个DF1C贮存器同时供应第一过滤模块10a的第三过滤单元12c和第四过滤单元12d。

在图5所示的示例配置的第二过滤模块10b中，四个过滤单元12a、12b、12c、12d分别连接到第五蛋白质溶液贮存器66、第六蛋白质溶液贮存器68、第七蛋白质溶液贮存器70和第八蛋白质溶液贮存器72(“进给5”、“进给6”、“进给7”、“进给8”)，同时单个贮存器74的缓冲溶液即第一渗滤缓冲溶液的第四变体(“DF1D”)同时进给到全部四个过滤单元12a、12b、12c、12d。

非常明显的是，向过滤单元12的某些溶液的单独供应和/或共享供应的其他组合是可能的。贮存器可以是柔性袋或其他合适的容器，其可以优选地为在整个过滤系统中执行的需要相应的溶液的所有实验存储足够的溶液，使得在运行实验期间不必更换贮存器。

类似于可变输入连接方案，过滤系统的输出连接方案也是可变的。图6和图7示出了单独和/或联合地收集过滤单元12的渗透物和/或废物流的两个不同变体。过滤单元12的各个通道76通向公共储罐77，或者过滤单元12的各个通道76彼此连接。

中央控制单元14包括控制软件和用户接口以用于帮助用户建立期望的实验。用户还可以访问预定义设置库或从其他源加载预定义设置。根据所选择的设置，指示用户如何将过滤模块10的端口连接到系统流体和过程流体贮存器。如果可能，用户接口建议某些过程贮存器用于如上所述的多于一个的实验。用户可以经由用户接口设置诸如温度等之类的其他参数。用户接口可以被安装在诸如平板电脑或膝上型计算机之类的移动设备上，以便于用户的设置过程。

在开始实验之前，进行通量测试(同时可以在通量测试之前或之后进行可选的消毒)。每个过滤单元12的过滤器盒20的膜用水冲洗，并且测量膜的标准化水渗透性(NWP)以获得通量和压力基线。滤液通量是液体穿过过滤器膜的速率，并且也可以称为渗透流速。因此，NWP是在特定驱动力(TMP)下流过膜的水量。应注意，因为膜可能未经适当清洁(孔仍然部分堵塞)，不进行水通量测试。相反，对于每个实验，利用新的一次性过滤器盒20，过滤器盒20可以例如通过化学品、伽马辐射、气体或高压杀菌被预先灭菌。(整个过滤单元12甚至包括管道等的整个过滤单元流路径也可以预先灭菌)。测量的使用前通量值用于与由制造者指定的值进行比较，以确定任何偏差。根据偏差的大小，偏差可以指示损坏，或者可以在控制实验和评估实验时(自动地)考虑。

在操作中，所有过程同时开始，使得单独过滤单元12中的不同过程全部同时运行。因此，可以有效地进行许多相关的实验，例如针对不同的渗滤缓冲溶液运行相同的蛋白质溶液(进给)，或针对相同的缓冲溶液运行不同的蛋白质溶液，或其组合。

优选的是，控制系统的过滤模块10之间的温度以允许探索不同的操作温度并且以避免在一段时间内执行的实验的变化，已知温度对蛋白质稳定性、降解、粘度等具有显著影响。温度由中央控制单元14借助于温度传感器和合适的加热/冷却装置来控制。

在完成制品收集(收获)之后，由用户移除样品和过滤器盒20。自动、半自动或手动地建立流体连接以桥接每个移除的过滤器盒20的空间。通过简单地按下按钮，开始自动清洁过程。对于进行清洁过程，不需要用户交互。自动清洁过程使用经由过滤模块10的系统流体输入端口30供应的一种或更多种清洁流体。在清洁过程和插入新过滤器盒20之后，过滤单元12准备好进行下一组实验。

控制软件还评估实验结果，并且在移动设备和/或在与过滤系统相关联的固定计算机上显示分析信息。

如前所述，每个过滤单元12被配置成容纳一次性过滤器盒20，其包括一个或多个膜过滤器、膜过滤器层或膜过滤器堆叠。每个过滤器盒20仅用于一个过滤过程。用户可以在具有不同过滤器特性(例如，膜孔隙尺寸、膜材料、流通道设计、间隔物等)的多种不同过滤器盒类型之间进行选择。然而，过滤器盒20都具有相同的外部轮廓特性，使得每种类型的过滤器盒20与过滤单元12的给定过滤器盒保持器匹配。

每个过滤器盒20上承载有信息，优选地包含在条形码、RFID标签等中。该信息可以包括以下中的一个或更多个：批次号、过滤器膜的类型和特性、制造日期、有效期、最大操作压力、至其他信息(例如，网络手册等)的链接。利用合适的读取设备，用户能够将相关信息提交给中央控制单元14的控制软件。控制软件可以将该信息用于以下中的一个或更多个：基于装载的过滤器盒20提供合适的设置；如果装载错误或不合适的过滤器盒20，则发出警告；如果重复使用过滤器盒20，则发出警告；控制实验和/或评估实验时考虑该信息。

在图8至图12中示出过滤器盒20的可能结构。具体地，图8示出了根据第一实施方式的过滤器盒20的组装顺序。在该实施方式中，底板78包括渗透物出口通道80。支承结构82(例如，网)可以被放置在渗透物出口通道(端口)80中或者是底板78的内表面的一部分。密封结构84(例如，垫圈)和膜(未示出)被放置在底板78上。膜可以被放置在两个密封结构84之间，或者仅提供单侧密封件84或不提供额外的结构。添加具有进给端口88和回流物端口90的顶板86。顶板86的内表面包括间隔结构或槽以放置间隔物(例如，网)。提供夹紧结构92以用于压缩和密封过滤器盒20。在图9中，可以看到过滤器盒20的三个端口80、88、90。渗透物端口80从底板78延伸，而回流物端口88和进给端口90从相对的顶板86延伸。所有端口80、88、90都具有鲁尔锁连接，但是也可以使用其他连接类型，优选地使用小体积连接类型，例如，仅用密封环密封连接的类型。

图10示出了渗透物出口80设置在过滤器盒20的一侧的第二实施方式。

在图11中，示出了根据第三实施方式的过滤器盒20的组装顺序。设置具有密封件84的底板78。在插入膜96之前，将间隔物94和用于保护膜96的框架(可选)放置在底板78上。在用包括所有端口(即渗透物端口80、回流物端口88和进给端口90)的顶板86封闭过滤器盒20之前，在膜96的顶部放置另外的间隔物94和另外的密封件84。因此，与第一实施方式和第二实施方式相反，这里所有的端口80、88、90都设置在过滤器盒20的同一侧。在图11a的截面图中，可以详细地看到膜96的密封。

图12描绘了过滤器盒20的第四实施方式的组件。虽然该结构与第一实施方式的结构非常相似，但是根据第四实施方式的过滤器盒20的端口80、88、90都被放置在顶侧。这意味着所有出口通道(渗透物、回流物、进给)均形成在过滤器盒20的顶板86中。

当然，上述实施方式的某些方面可以以其他方式组合。此外，该结构的各个图示部分也可以作为复合部分存在。端口80、88、90的不同的定位和不同数量是可能的。

每种类型的过滤器盒20具有与公共过滤器盒保持器的对应特性相匹配的形状特性。过滤器盒保持器又包括与每个过滤单元12中提供的公共过滤器盒保持器容器的对应特性相匹配的形状特性。

Claims (28)

1.一种自动模块化过滤系统，特别是用于小体积切向流过滤过程，所述过滤系统包括：

多个过滤模块(10)，其被形成为分离组件，

每个过滤模块(10)包含至少一个单独过滤单元(12)，

每个过滤单元(12)被设计用于独立于所述过滤系统的其他过滤单元(12)执行过滤过程，

每个过滤模块(10)包括用于接收第一类型流体的第一输入端口，所述第一类型流体是专用于所述单独过滤单元(12)中执行的相应过滤过程的过程流体，

每个过滤模块(10)包括用于接收第二类型流体的第二输入端口，所述第二类型流体是非专用于所述单独过滤单元(12)中执行的相应过滤过程的系统流体，

每个过滤模块(10)包括用于输出未使用的系统流体的排出端口，

所述第二输入端口和所述排出端口被设计用于建立模块间连接，使得所述系统流体能够从所述过滤系统的一个过滤模块(10)转送到相邻过滤模块(10)，

所述模块化过滤系统还包括至少一个控制单元(14)，所述至少一个控制单元(14)被设计用于共同控制在所述单独过滤单元(12)中执行的过滤过程。

2.根据权利要求1所述的模块化过滤系统，其特征在于分布式控制架构，其中，每个单独功能性过滤单元(12)包括与所述控制单元(14)不同的专用本地单元控制器。

3.根据权利要求1或2所述的模块化过滤系统，其特征在于，所述过滤模块(10)内从所述第二输入端口通向所述排出端口的管线分支到所述单独过滤单元(12)。

4.根据前述权利要求中任一项所述的模块化过滤系统，其特征在于，所述过滤系统的第一过滤模块(10)的第二输入端口连接至系统流体贮存器。

5.根据权利要求4所述的模块化过滤系统，其特征在于，所述系统流体贮存器包括以下中的至少一个：特别是用于NaOH的清洁流体贮存器；用于校准的缓冲溶液贮存器；用于水的流体贮存器；存储溶液贮存器，其中，所述存储溶液用于在不使用期间保持所述系统的物理和化学完整性。

6.根据前述权利要求中任一项所述的模块化过滤系统，其特征在于，至少一个过程流体贮存器连接至若干过滤单元(12)的输入管线。

7.根据权利要求6所述的模块化过滤系统，其特征在于，所述过程流体贮存器是包含蛋白质溶液或缓冲溶液的贮存器。

8.根据前述权利要求中任一项所述的模块化过滤系统，其特征在于，若干过滤单元(12)的渗透物流通道和/或废物流通道通向公共储罐，或者所述渗透物流通道和/或废物流通道彼此连接，特别地，至少一个过滤单元(12)的渗透物流通道和/或废物流通道与至少一个另外过滤单元(12)的公共输入端口连接。

9.根据前述权利要求中任一项所述的模块化过滤系统，其特征在于，所述过滤模块(10)包括用于测量以下参数中的至少一个的至少一个传感器：进给压力、回流压力、渗透压力、温度、pH、传导率、粘度、流量、渗透压、蛋白质浓度、浊度。

10.根据前述权利要求中任一项所述的模块化过滤系统，其特征在于，每个过滤单元(12)被配置成容纳包括一个或多个膜过滤器的过滤器盒(20)，所述过滤器盒优选地是一次性过滤器盒(20)。

11.根据权利要求10所述的模块化过滤系统，其特征在于，每个过滤器盒(20)保持在过滤器盒保持器中并且与所述过滤器盒保持器一起容纳在相应过滤单元(12)的匹配容器中。

12.根据权利要求10或11所述的模块化过滤系统，其特征在于，每个过滤器盒(20)在其上承载机器可读信息，所述机器可读信息优选地包括以下中的至少一个：批次号、过滤器膜的类型和特性、制造日期、有效期、最大操作压力、至其他信息的链接。

13.根据权利要求10所述的模块化过滤系统，其特征在于，所述过滤单元(12)中的至少一些设置有机器可读信息，优选的所述过滤单元全部都设置有所述机器可读信息，所述机器可读信息优选地包括单元ID码。

14.根据前述权利要求中任一项所述的模块化过滤系统，其特征在于，所述中央控制单元(14)包括帮助用户建立期望实验的用户接口以及控制软件。

15.根据权利要求14所述的模块化过滤系统，其特征在于，所述用户接口提供对预定义设置的访问。

16.根据权利要求14或15所述的模块化过滤系统，其特征在于，所述用户接口安装在移动设备上。

17.一种使用根据前述权利要求之一所述的自动模块化过滤系统来同时执行多个过滤过程的方法，所述方法包括以下步骤：将过滤器盒(20)装载到每个过滤单元(12)中，所述过滤器盒优选地是一次性过滤器盒(20)。

18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，所述方法还包括以下步骤：

执行通量测试；

测量每个过滤器盒(20)的通量值；以及

将所测量的通量值与由所述过滤器盒(20)的制造者规定的通量值或预期通量值进行比较。

19.根据权利要求17或18所述的方法，其特征在于，将与至少一个过滤器盒(20)有关的机器可读信息提交给中央控制单元(14)的控制软件，所述机器可读信息优选地包括以下中的至少一个：批次号、过滤器膜的类型和特性、制造日期、有效期、最大操作压力、至其他信息的链接。

20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，提示用户将要用于特定过滤单元(12)中的过滤器盒(20)的机器可读信息提供给所述中央控制单元(14)的控制软件。

21.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其特征在于，将与至少一个过滤单元(12)有关的机器可读信息提交给中央控制单元(14)的控制软件，所述机器可读信息优选地包括单元ID码。

22.根据权利要求19至21中任一项所述的方法，其特征在于，所述控制软件将所提交的信息用于以下中的至少之一：将过滤器盒(20)与过滤单元(12)相关联；基于所装载的过滤器盒(20)提供合适的设置；如果装载错误或者不合适的过滤器盒(20)则发出警告；如果重复使用过滤器盒(20)则发出警告；控制实验和/或评估实验时考虑所述信息。

23.根据权利要求17至22中任一项所述的方法，其特征在于，所述过滤单元(12)中的过滤过程同时开始。

24.根据权利要求17至23中任一项所述的方法，其特征在于，在所述过滤过程完成之后，从所述过滤单元(12)移除所述过滤器盒(20)，并且自动或半自动地建立流体连接以桥接所移除的过滤器盒(20)的空间。

25.根据权利要求17至24中任一项所述的方法，其特征在于，在移除所述过滤器盒(20)之后触发自动清洁过程，所述自动清洁过程使用经由所述过滤模块(10)的第二输入端口中的至少一个供应的系统流体中的至少之一。

26.根据权利要求17至25中任一项所述的方法，其特征在于，来自一个过滤单元(12)的过滤过程的流体输出被路由至另一过滤单元(12)中的过滤过程的至少输入。

27.一种使用根据权利要求1至16中任一项所述的自动模块化过滤系统同时执行多个过滤过程的方法，所述方法包括以下步骤：

在单独过滤单元(12)中独立于所述过滤系统的各个其他单独过滤单元(12)来执行过滤过程，

向过滤模块(10)的第一输入端口提供第一类型流体，所述第一类型流体是专用于所述单独过滤单元(12)中执行的相应过滤过程的过程流体，

向所述过滤模块(10)的第二输入端口提供第二类型流体，所述第二类型流体是非专用于所述单独过滤单元(12)中执行的相应过滤过程的系统流体，

经由通过所述第二输入端口和排出端口建立的模块间连接将所述系统流体从所述过滤系统的一个过滤模块(10)转送到相邻过滤模块(10)，

通过所述过滤模块(10)的排出端口输出未使用的系统流体，以及

通过至少一个控制单元(14)共同控制在所述单独过滤单元(12)中执行的过滤过程。

28.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，为了控制在所述单独过滤单元(12)中执行的过滤过程，使用分布式控制架构，所述分布式控制架构包括每个单独功能性过滤单元(12)中的与所述控制单元(14)不同的专用本地单元控制器。