CN110382468A

CN110382468A - 具有聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制活性的二氢吡啶并二氮杂萘酮化合物及其用途

Info

Publication number: CN110382468A
Application number: CN201880013820.0A
Authority: CN
Inventors: 郭创新; 童友之
Original assignee: Suzhou Kintor Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Shanghai Xituo Biotechnology Co ltd
Priority date: 2017-02-25
Filing date: 2018-02-09
Publication date: 2019-10-25
Anticipated expiration: 2038-02-09
Also published as: CN110382468B; WO2018153279A1; US20200002337A1

Abstract

本发明提供了作为PARP抑制剂的新的式I的二氢吡啶并二氮杂萘酮化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药和代谢物，其制备，以及这些化合物用于治疗DNA修复失调疾病和其他病症如癌症的用途。本发明提供了治疗中风、心肌梗塞、神经变性疾病、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠直肠癌和黑色素瘤的治疗方法。

Description

具有聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制活性的二氢吡啶并二氮杂萘酮化合物及其用途

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年2月25日提交的美国专利申请号US62463609的优先权，其全部内容通过引用纳入本文。

技术领域

本发明涉及作为PARP抑制剂的新的二氢吡啶并二氮杂萘酮化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药和代谢物，其制备，以及这些化合物用于治疗DNA修复失调疾病和病症如癌症的用途。

背景技术

DNA在每个细胞周期中被损伤数千次，并且必须修复损伤。BRCA1、BRCA2和PALB2是通过无错型同源重组修复或HRR途径修复双链DNA断裂的重要蛋白质。当任一蛋白质的基因发生突变时，这种变化可能导致DNA修复错误，最终可能导致乳腺癌。当一次受到足够的伤害时，变化的基因可导致细胞死亡。

PARP1是一种修复单链断裂(DNA中的“缺口”)很重要的蛋白质。如果这些缺口在DNA被复制之前一直未修复(其必然在细胞分裂之前)，那么复制本身就会导致双链断裂形成。

抑制PARP1的药物会以这种方式导致多个双链断裂，并且在具有BRCA1、BRCA2或PALB2突变的肿瘤中，这些双链断裂不能被有效修复，导致细胞死亡。不像癌细胞那样经常复制其DNA，并且缺乏任何突变BRCA1或BRCA2的正常细胞仍然具有同源修复操作，这使得它们能够在抑制PARP后存活。

一些缺乏肿瘤抑制因子PTEN或氧含量低的癌细胞(例如在快速生长的肿瘤中)可能对PARP抑制剂敏感。

发明内容

本发明的一个方面提供式I的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中R₁、R₂、R₃、Y₁、Y₂、W₁、W₂、X₁和X₂独立地选自H、氘和F，条件是R₁、R₂、R₃、Y₁、Y₂、W₁、W₂、X₁和X₂含有至少一个氘；并且其中A₁、A₂和A₃独立地选自N和CH。在一些实施方案中，X₁为F。在其他实施方案中，X₂为F。在一些实施方案中，X₁和X₂均为F。在其他实施方案中，A₁为N，A₂为CH，且A₃为N。在一些实施方案中，Y₁为氘。在其他实施方案中，-CR₁R₂R₃为-CD₃。在一些实施方案中，Y₂为氘。

本发明的另一个方面提供式II的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中R₁、R₂、R₃、Y₁、Y₂、X₁和X₂独立地选自H、氘和F，条件是R₁、R₂、R₃、Y₁、Y₂、X₁和X₂含有至少一个氘。在一些实施方案中，X₁为F。在其他实施方案中，X₂为F。在一些实施方案中，X₁和X₂均为F。在其他实施方案中，Y₁为氘。在一些实施方案中，-CR₁R₂R₃为-CD₃。在其他实施方案中，Y₂为氘。

本发明的又一方面提供式III的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中R₁、R₂、R₃、Y₁和Y₂独立地选自H、氘和F，条件是R₁、R₂、R₃、Y₁和Y₂含有至少一个氘。在一些实施方案中，Y₁为氘。在其他实施方案中，-CR₁R₂R₃为-CD₃。

在一些实施方案中，所述化合物选自：

在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐通过将酸加入到例如式I、II或III的化合物中来制备。

在一些具体的实施方案中，所述酸为无机酸或有机酸。其中所述无机酸包括但不限于HCl、H₃PO₄、H₂SO₄、HNO₃、HBr，HI等，所述有机酸包括但不限于甲酸、乙酸、CF₃COOH、丙酸、丁酸、草酸、己二酸、苹果酸、酒石酸、半酒石酸、氨基酸、甲磺酸、苯磺酸、p-TsOH、萘磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸酸、胆酸、脱氧胆酸、柠檬酸、粘酸、马尿酸，龙胆酸等。本文的有机酸可具有手性中心或无手性中心。对于具有立体中心的酸，盐形式可以是纯对映异构体、外消旋体或非对映异构体。

本发明的另一方面提供一种药物组合物，其包含选自式I-III的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

本发明的又一方面提供治疗与PARP抑制有关的疾病或病症的方法，包括给予上述药物组合物。在一些实施方案中，所述病症是与缺陷DNA修复途径相关的相关增生。在其他实施方案中，其中所述病症是与BRCA1和/或BRCA2突变相关的相关增生。在一些实施方案中，所述病症是相关增生。

在进行详细描述之前，应理解，以下详细描述本质上仅是示例性的，并不意图限制本发明或其应用和用途。因此，为了便于解释，尽管本公开如某些说明性实施方案中所示那样描述和记载，但是应当理解，本公开可以在各种其他类型的实施方案和等同物中以及在各种其他系统和环境中实现。此外，其不受前述背景技术或以下详细描述中提出的任何理论约束。

具体实施方式

定义

本文一般使用标准命名法描述化合物。对于具有不对称中心的化合物，应理解(除非另有说明)包括所有光学异构体及其混合物。此外，具有碳-碳双键的化合物可以以Z-型和E-型存在，除非另有说明，否则所述化合物的所有异构形式都包括在本发明中。当化合物以各种互变异构形式存在时，所列举的化合物不限于任何一种特定的互变异构体，而是旨在包括所有的互变异构形式。

本文所用的“取代基”和“取代的”表示分子部分与目标分子内的原子共价键合。例如，环取代基可以是诸如卤素、烷基、卤代烷基或与作为环成员的原子(优选碳或氮原子)共价键合的其他基团的部分。芳族基团的取代基通常与环碳原子共价键合。

当使用式I的化合物时，术语“药学上可接受的”旨在表示对受试者给药安全的化合物形式。例如，式I化合物的游离碱、盐形式、溶剂化物、水合物、前药或衍生物形式是药学上可接受的，其已被管理机关或监管机构，例如美国的食品和药品管理局(FDA)，批准通过口服摄入或任何其它施用途径用于哺乳动物。

式I的化合物中包括游离碱化合物的药学上可接受的盐形式。术语“药学上可接受的盐”包括通常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐，其已经由监管机构批准。盐由离子缔合、电荷-电荷相互作用、共价键合、络合、配位等形成。盐的性质不重要，只要它是药学上可接受的即可。

在一些实施方案中，式I的化合物通过施用作为药物组合物的化合物用于治疗受试者。为此，在一个实施方案中，将化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂(包括载体、稀释剂或佐剂)组合以形成合适的组合物，其在本文中有更详细的描述。

本文所用的术语“赋形剂”表示除活性药物成分(API)之外的任何药学上可接受的添加剂、载体、佐剂或其他合适的成分，其通常被包括在内用于配制和/或施用目的。“稀释剂”和“佐剂”在下文中定义。

本文所用的术语“处理”、“进行处理”、“处理作用”和“治疗”是指治疗，包括但不限于治愈性治疗、预防性治疗和防止性治疗。预防性治疗通常构成预防障碍的发作或延迟个体的临床前明显的障碍阶段的发作。

短语“有效量”旨在量化每种药剂的量，其将实现改善障碍严重性和每种药剂自身治疗的发生频率的目标，同时避免通常与替代疗法相关的不良副作用。在一个实施方案中，有效量以单一剂型或多剂型给药。

氘(D或²H)是氢的非放射性、稳定同位素，氘的天然丰度约为0.015％。如果化合物的氘含量高于0.015％的天然丰度水平，则应认为该化合物是非天然的。

在本发明的化合物中，应理解当特定位置指定为氘时，氘的丰度显著大于0.015％的氘的天然丰度。指定为氘的位置通常在所述化合物中称为氘的每个原子处具有至少3000的最小同位素富集因子。与本发明化合物的稳定同位素取代程度相比，天然丰富的稳定氢的浓度小且不重要。

在一些实施方案中，式I-III的化合物对于每个指定的氘原子的丰度至少大于0.015％的氘的天然丰度。在某些实施方案中，式I-III的化合物中的氘富集为至少约1％。

在其他实施方案中，本发明的化合物对于每个指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500，至少4000，至少4500，至少5000，或至少5500，至少6000，至少6333.3，至少6466.7，或至少6633.3。

本文所用的术语“同位素富集因子”是指同位素丰度与特定同位素的天然丰度之间的比值。

无论选择何种给药途径，将本发明化合物(可以合适的水合形式使用)和/或本发明的药物组合物配制成药学上可接受的剂型或通过其他本领域技术人员已知的方法。

可改变本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平，以获得有效量的活性成分，以在对患者无毒的情况下实现对特定患者、组合物和给药方式的所需治疗反应。

所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所用的本发明特定化合物的活性，给药途径，给药时间，所用的特定化合物的排泄速率，治疗持续时间，与所用的特定PARP抑制剂联合使用的其他药物、化合物和/或材料，所治疗患者的年龄、性别、体重、病情、一般健康状况和既往病史等医学艺术领域已知的因素。

具有本领域普通技能的医生或兽医可以容易地确定和开出所需药物组合物的有效量。例如，医生或兽医可以以低于实现所需治疗效果所需的水平开启药物组合物中使用的本发明化合物的剂量，并逐渐增加剂量直至达到所需效果。

通常，本发明化合物的合适日剂量是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这种有效剂量通常取决于上述因素。通常，用于患者的本发明化合物的静脉内、脑室内和皮下剂量范围为每天每千克体重约0.0001至约100mg。给药方式对剂量有很大影响。较高剂量可用于局部递送途径。

如果需要，活性化合物的有效日剂量可以作为两个，三个，四个，五个，六个或更多个亚剂量施用，在一天中以适当的间隔分开施用，任选地，以单位剂型施用。本领域技术人员将容易理解，剂量水平可以根据具体化合物、症状的严重程度和受试者对副作用的敏感性而变化。本领域技术人员可通过各种方法容易地确定本文公开的给定化合物的剂量。

所有化合物的碳-氢键都含有天然存在分布的氢同位素，即¹H或氕(约99.9844％)，²H或氘(约0.0156％)和³H或氚(每10¹⁸个氕原子，氚原子范围在约0.5和67之间)。增加的氘掺入水平产生可检测的动力学同位素效应(KIE)，其相对于具有天然存在水平的氘的化合物，可影响此类抗肿瘤制剂的药代动力学、药理学和/或毒理学参数。本文公开的本发明的一些方面描述了通过这些PARP抑制剂和/或用于合成所述PARP抑制剂的化学前体的碳-氢键的化学修饰和衍生来设计和合成这些PARP抑制剂的新类似物的新方法。在一些实施方案中，将某些碳-氢键合适地修饰成碳-氘键产生新的PARP抑制剂，与非同位素富集的抗肿瘤剂相比，其具有药理学、药代动力学和毒理学性质上的预料不到的和非显而易见的改善。本发明依赖于化学动力学在药物设计中的精确和成功的应用。本发明化合物中的氘掺入水平显着高于天然存在的水平，并且足以产生本文所述的至少一种实质性改善。

各种氘化模式用于a)减少或消除不需要的代谢物，b)增加母体药物的半衰期，和/或c)减少特定组织中有害代谢物的产生，并产生对复方用药的更有效的药物和更安全的药物，无论是否意在复方用药。氘化方法具有通过各种氧化机制减缓新陈代谢的强大潜力。

本发明的氘代类似物独特地保持非同位素富集药物的有益方面，同时显着提高最大耐受剂量、降低毒性、增加半衰期(T_1/2)，降低最小有效剂量(MED)的最大血浆浓度(C_max)、降低有效剂量，从而降低非机制相关的毒性，和/或降低药物-药物相互作用的可能性。这些药物还具有降低商品成本(COG)的巨大潜力，这是由于廉价的氘代试剂的可用性与先前提到的降低治疗剂量的潜力相结合。

药物组合物/制剂

一个实施方案提供药物组合物，其包含式I-III化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，本发明提供了用于抑制PARP的方法。所述方法包括给哺乳动物受试者施用治疗有效量的至少一种式I-III化合物。所述方法包括治疗或预防中风、心肌梗塞、神经变性疾病、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠直肠癌和黑色素瘤。

在一些实施方案中，将本文所述的化合物配制成药物组合物。使用一种或多种药学上可接受的非活性成分以常规方式配制药物组合物，所述非活性成分有助于将活性化合物加工成可以药学上使用的制剂。适当的配方取决于所选择的给药路径。本文所述的药物组合物的概述可见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed.,Easton,Pa.:Mack Publishing Company(1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania(1975)；Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,MarcelDecker,New York,N.Y.(1980)；and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems,Seventh Ed.,Lippincott Williams&Wilkins(1999)，上述公开内容通过引用并入本文。

本文所用的药物组合物是指式I化合物与其他化学组分(即药学上可接受的非活性成分)的混合物，所述其他化学组分例如载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、保湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种组合。所述药物组合物有助于将化合物给予至生物体。在实施本文提供的治疗方法或用途时，将治疗有效量的本文所述的化合物以药物组合物的形式给予患有待治疗的疾病、障碍或病症的哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物是人。治疗有效量可以根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力和其他因素而广泛变化。该化合物可单独使用或与一种或多种作为混合物组分的治疗剂组合使用。

通过适当的给药途径将本文所述的药物制剂给予受试者，所述给药途径包括但不限于口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、口腔、局部、直肠或透皮给药途径。本文所述的药物制剂包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固体溶液、脂质体分散体、气溶胶、固体剂型、粉末、速释制剂、控释制剂、快速熔融制剂、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂、以及混合速释和控释制剂。

用于口服给药的所有制剂都处于适合于这种给药的剂量。这种剂量单位的实例是片剂或胶囊剂。在一些实施方案中，它们含有约1至2000mg、有利地约1至500mg、通常约5至150mg的活性成分。对于人或其他哺乳动物，合适的日剂量根据患者的状况和其他因素而广泛变化，但是，可以再次使用常规方法和实践来确定。

常规制剂技术包括，例如，一种方法或多种方法组合：(1)干混，(2)直接压制，(3)研磨，(4)干法或非水造粒，(5)湿法造粒，或(6)融合。其他方法包括例如喷雾干燥、锅包衣、熔融造粒、造粒、流化床喷雾干燥或涂覆(例如，wurster涂覆)、切向涂覆、顶部喷涂、压片、挤出等。

用于本文所述固体剂型的合适载体包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇等。

用于本文所述固体剂型的合适填充剂包括但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等。

用于本文所述固体剂型的合适崩解剂包括但不限于天然淀粉，例如玉米淀粉或马铃薯淀粉、预胶化淀粉或淀粉乙醇酸钠；纤维素，例如甲基晶体纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧基纤维素(croscarmellose)；或交联纤维素，例如交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素或交联羧基纤维素；交联淀粉，例如羟乙酸淀粉钠；交联聚合物，例如交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸盐，例如海藻酸或海藻酸的盐如海藻酸钠；树胶，例如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆、刺梧桐、果胶或黄芪胶；羟基乙酸淀粉钠、膨润土、十二烷基硫酸钠、组合淀粉中的十二烷基硫酸钠等。

粘合剂赋予固体口服剂型制剂凝聚性：对于填充粉末的胶囊制剂，它们有助于形成可以填充到软壳或硬壳胶囊中的栓塞，并且对于片剂制剂，它们确保片剂在压缩后保持完整并且有助于确保在压缩或填充步骤之前的混合均匀性。适合用作本文所述固体剂型中的粘合剂的材料包括但不限于羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素和微晶纤维素、微晶右旋糖、直链淀粉、镁铝硅酸盐、多糖酸、膨润土、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、交联聚维酮、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、黄芪胶、糊精、糖(如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖)、天然或合成树胶(如阿拉伯树胶、黄芪胶、印度胶，isapol皮的粘液)、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、落叶松阿拉伯半乳聚糖、聚乙二醇、蜡、海藻酸钠等。

通常，在填充粉末的明胶胶囊制剂中使用20-70％的粘合剂水平。无论是直接压片、湿法制粒、碾压还是使用其他赋形剂(如填料本身可以作为中等粘合剂)，片剂配方中的粘合剂用量水平各不相同。片剂配方中的粘合剂含量高达70％是常见的。

用于本文所述固体剂型的合适润滑剂或助流剂包括但不限于硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、碱金属和碱土金属盐(例如铝盐、钙盐、镁盐、锌盐)、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌、蜡、硼酸、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇如Carbowax^TM、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000、丙二醇、油酸钠、山俞酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠等。

用于本文所述固体剂型的合适稀释剂包括但不限于糖(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)，多糖(包括葡聚糖和麦芽糖糊精)，多元醇(包括甘露醇、木糖醇和山梨糖醇)，环糊精等。

用于本文所述固体剂型的合适润湿剂包括，例如，油酸、单硬脂酸甘油酯、单油酸山梨糖醇酯、单月桂酸脱水山梨糖醇酯、油酸三乙醇胺、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如，Polyquat)、油酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、三醋精、维生素E TPGS等。

用于本文所述固体剂型的合适的表面活性剂包括，例如，十二烷基硫酸钠、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、伯洛沙姆(polaxomers)、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如(BASF)等。

用于本文所述固体剂型的合适悬浮剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30，聚乙二醇，例如聚乙二醇可以具有约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400的分子量，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚山梨醇酯-80，羟乙基纤维素，海藻酸钠，树胶类，例如黄芪胶和阿拉伯树胶、瓜尔胶，黄原胶类，包括黄原胶，糖，纤维素，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素，聚山梨醇酯-80，海藻酸钠，聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯，聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯，聚维酮等。

化合物的合成

以下提供的实施例和制备说明并例示了本文所述的化合物和制备这些化合物的方法。通常，本文所述的化合物可通过一般化学领域中已知的方法制备。

本发明化合物可以使用各种合成路线(包括下文描述的那些)从市售材料开始制备。本发明的原料是已知的、可商购的、或者可以类似于或根据本领域已知的方法合成。许多原料可以根据已知方法制备，特别是可以使用实施例中描述的方法制备。在合成原料时，在某些情况下，官能团在必要时用合适的保护基团保护。可以根据本领域已知的方法除去官能团。

通过保护基团对官能团的保护、保护基团本身及其去除反应(通常称为“去保护”)被描述于例如标准参考文献中，例如J.F.W.McOmie,Protective Groups in OrganicChemistry,Plenum Press,London and New York(1973),in T.W.Greene,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,Wiley,New York(1981),in The Peptides,Volume 3,E.Gross and J.Meienhofer editors,Academic Press,London and New York(1981),inMethoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry),Houben Weyl,4^thedition,Volume 15/1,Georg Thieme Verlag,Stuttgart(1974),in H.-D.Jakubke andH.Jescheit,Peptide,Proteine(Amino Acids,Peptides,Proteins),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,and Basel(1982),and in Jochen Lehmann,Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate(Chemistry ofCarbohydrates:Monosaccharides and Derivatives),Georg Thieme Verlag,Stuttgart(1974)。

本文所述的所有合成方法可在已知的反应条件下进行，有利地在本文所述的那些条件下，在不存在或存在(通常)溶剂或稀释剂的情况下进行。所述溶剂应该是惰性的，并且应该能够溶解所用的原料和其他试剂。在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂的情况下，溶剂应该能够部分或完全溶解反应物，所述中和剂例如离子交换剂，通常是阳离子交换剂，例如H⁺形式。溶剂允许和/或影响反应进程或速率的能力通常取决于溶剂的类型和性质，反应条件包括温度、压力、大气条件如在氩气或氮气的惰性气氛下、浓度，以及反应物本身。

用于进行合成本发明化合物的反应的合适溶剂包括但不限于水；酯，包括低级烷基-低级链烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚包括脂族醚，例如Et₂O和乙二醇二甲醚或环醚，例如THF；液态芳烃，包括苯、甲苯和二甲苯；醇，包括MeOH、EtOH、1-丙醇、i-PrOH、正丁醇和叔丁醇；腈，包括CH₃CN；卤代烃，包括CH₂Cl₂、CHCl₃和CCl₄；酰胺，包括DMF；亚砜，包括DMSO；碱，包括杂环氮碱，例如，吡啶；羧酸，包括低级链烷羧酸，例如AcOH；无机酸，包括HCl、HBr、HF、H₂SO₄等；羧酸酐，包括低级链烷酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃，包括环己烷、己烷、戊烷、异戊烷等，以及这些溶剂的混合物，如纯有机溶剂组合或含水溶剂组合，如水溶液。这些溶剂和溶剂混合物还可用于“后处理”反应以及处理反应和/或分离反应产物，例如在色谱分析中。

本发明还包括“中间体”化合物，包括在获得最终所需化合物之前由所述合成方法制备的结构，其无论是否经过分离。由短暂起始材料执行步骤得到的结构、在任何阶段由所述方法分离得到的结构、以及在所述反应条件下形成起始材料的结构都是本发明中涵盖的“中间体”。此外，通过使用活性衍生物或盐形式的起始材料产生的结构，或通过根据本发明的方法可获得的化合物产生的结构，以及由原位加工本发明化合物得到的结构也在本发明的范围内。

在根据所需程序合成式I、II和III的化合物时，一些实施方案中的步骤以适于制备化合物的顺序进行，包括本文所述的程序或所述步骤的替代顺序；在一个实施方案中，在必要时，在其他保护/去保护步骤之前或之后进行。在某些实施方案中，该程序应进一步使用适当的反应条件，包括惰性溶剂，另外的试剂，例如碱(例如LDA、DIEA、吡啶、K₂CO₃等)，催化剂和上述盐形式。一些实施方案中的中间体在纯化或不纯化的情况下原位分离或携带。纯化方法是本领域已知的，包括例如结晶、色谱(液相和气相等)、萃取、蒸馏、研磨、反相HPLC等。反应条件如温度、持续时间、压力和气氛(惰性气体、环境温度)是本领域已知的，并且可以根据反应进行适当调整。可用于合成本文所述抑制剂化合物的合成化学转化和保护基团方法(保护和去保护)是本领域已知的，包括例如下面文章中记载的那些：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene andP.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,3rd edition,John Wiley andSons(1999)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for OrganicSynthesis,John Wiley and Sons(1994)；A.Katritzky and A.Pozharski,Handbook ofHeterocyclic Chemistry,2nd edition(2001)；M.Bodanszky,A.Bodanszky,The Practiceof Peptide Synthesis,Springer-Verlag,Berlin Heidelberg(1984)；J.Seyden-Penne,Reductions by the Alumino-and Borohydrides in Organic Synthesis,2nd edition,Wiley-VCH(1997)；and L.Paquette,editor,Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis,John Wiley and Sons(1995)。

在所述反应中，在某些实施方案中，必须保护反应性官能团，例如羟基、氨基、硫醇基或羧基，其中其在最终产物中是必需的，以避免它们不希望地参与反应。保护基团用于阻断一些或所有的反应性部分并防止这些基团参与化学反应直至保护基团被除去。在一个实施方案中，每个保护基团可通过不同的方式除去。在完全不同的反应条件下裂解的保护基团满足不同去除的要求。在一些实施方案中，通过酸、碱和/或氢解除去保护基团。

方案1：

如方案1所示，1a-3a可通过化合物1与制备型HPLC(或制备型超临界流体色谱，SFC)的直接手性分离或间接化学分离(将对映体混合物附着于手性助剂，通过重结晶分离所得的非对映异构体混合物，并从辅助剂中释放出光学纯的产物)获得。化合物1-3可以通过羟醛缩合脱水反应，烯醇化物的水解和水合肼环化由化合物6制备。在羟醛缩合脱水反应中，可以使用化合物7或其醛替代物，并且溶剂可以选自(不限于)低沸点醚溶剂，例如二甲醚、THF、2-甲基-THF。在水解反应中，可以得到化合物9或其盐，其中无机酸可以是HCl、乙酸或三氟乙酸。在水合肼环化中，溶剂醇选自(不限于)低级烷基醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇。化合物6可以商购获得，或者可以通过文献中已知的方法或通过方案2中描述的方法由5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯制备。

方案2：

将化合物4的5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(3.0g，14mmol，1.0当量，市售可得)，NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，3.0g，16.8mmol，1.2当量)和BPO(过氧化二苯甲酰，678mg，2.8mmol，0.2当量)在CCl₄(30mL)中的混合物加热回流过夜。TLC(石油醚/EtOAc＝5/1)显示起始原料完全消耗。加入水(20mL)，用DCM(20mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗化合物5，浅黄色油状物2-(溴甲基)-5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(4.5g)。NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)7.85(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),7.71(dd,J＝7.2,2.8Hz,1H),5.12(s,2H),4.00(s,3H)。

将粗化合物5 2-(溴甲基)-5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(4.5g)在1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)中的混合物加热过回流夜。TLC(石油醚/EtOAc＝5：1)显示起始物质完全消耗。减压除去二氧六环。用EtOAc(15mL×4)萃取残余物。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩，得到粗产物。通过凝胶色谱(石油醚至石油醚/EtOAc＝5/1)纯化粗产物，得到化合物6，白色固体6-氟-4-硝基异苯并呋喃(2.3g，83.3％产率，两步)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)8.25(dd,J＝7.8,2.2Hz,1H),7.97(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),5.12(d,J＝2.0Hz,2H)。

方案3：

在惰性气氛下，向化合物6(500mg，2.54mmol，1.0当量)和化合物7a(535mg，3.24mmol，1.3当量，在方案4中制备)在无水2-Me-THF(15mL)的混合物中逐滴加入Ac₂O(1.75mL，18.52mmol，7.3当量)。将所述混合物加热至45℃，然后将Et₃N(0.46mL，3.3mmol)加入混合物中。然后将所述混合物在该温度下再搅拌5小时。TLC(石油醚/EtOAc＝5/1)显示原料完全消耗后，将混合物冷却至20℃并逐滴加入水(10mL)。过滤收集产物并用2-Me-THF(2mL)洗涤。将沉淀物真空干燥，得到化合物8a(340mg，45.7％产率)，为黄色固体。¹HNMR(400MHz,d⁶-DMSO):δ(ppm)8.60(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.43(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),8.11(s,1H),7.16(s,1H).MS:294(M+H⁺)。

方案4：

化合物7a可以根据上述方案的路线合成(方案4)。向1H-1,2,4-三唑(1.0g，14.48mmol，1.0当量)在MeOH(30mL)的混合物中加入MeONa(1.17g，21.72mmol，1.5当量)。将所述混合物在室温下搅拌30分钟，然后加热至45℃。在室温下将CD₃I(6.30g，43.44mmol，3.0当量)逐滴加入到上述反应混合物中。将所述反应混合物在室温下再搅拌12小时。TLC(DCM/MeOH＝10/1)显示原料完全消耗后，将混合物真空浓缩，得到粗产物。通过凝胶色谱(DCM/MeOH＝20/1)纯化粗产物，得到化合物12a(420mg，33.7％产率)，为无色油状物。

将化合物12a(420mg，4.88mmol，1.0当量)，2-甲基-THF(10mL)和DMF(0.5mL)的悬浮液冷却至约0℃的内部温度。然后逐滴加入LiHMDS(5.86mL，1.0M的THF溶液)。在加入LiHMDS期间，将所需化合物7a沉淀为2-甲基-THF或THF溶剂化物。然后将混合物冷却至约-30℃并在约0℃的内部温度下搅拌约30分钟。通过过滤从反应混合物中除去沉淀的晶体，并用2-甲基-THF洗涤。将产物，作为2-甲基-THF溶剂化物的化合物7a在真空下干燥，得到化合物7a(760mg)。

方案5：

将化合物8a(340mg，1.16mmol，1.0当量)和HCl(10mL，2N的甲醇溶液)的混合物在惰性气氛下在室温下搅拌过夜。TLC(DCM/MeOH＝20/1)显示起始原料完全消耗。然后将所述反应混合物真空浓缩，得到其盐酸盐形式的粗化合物9a(420mg)，为黄色固体。¹HNMR(400MHz,d⁶-DMSO):δ(ppm)8.55(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.29(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),8.21(s,1H),4.67(s,2H),3.91(s,3H).MS:326(M+H⁺)。

方案6：

在室温下，向化合物9a(420mg，1.16mmol，1.0当量)和化合物10a 4-氟苯甲醛(269mg，2.17mmol，1.87当量，市售可得)在溶剂THF(18mL)和MeOH(3mL)的混合物中的悬浮液中搅拌加入氯化钛(III)(6mL，20％w/w的2N盐酸溶液)。将所述混合物在40°C下搅拌2小时。然后将所述混合物用水(150mL)稀释，并将得到的溶液用乙酸乙酯(80mL×4)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO₃(50mL×3)和水性NaHSO₃(50mL×3)洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩至干。通过凝胶色谱(DCM/MeOH＝80/1)纯化粗固体，得到标题化合物11a(350mg)，为黄色油状物。MS:402(M+H⁺)。

方案7：

将化合物11a(350mg，0.87mmol，1.0当量)在甲醇(5mL)中的悬浮液在室温下搅拌15分钟。在环境温度下将水合肼(3mL)滴加到上述反应混合物中。然后将所述反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC(DCM/MeOH＝20/1)显示起始原料完全消耗。过滤得到的浆料。将湿滤饼悬浮在甲醇(2mL)中并在室温下搅拌3小时。过滤上述浆液，用甲醇洗涤湿滤饼。然后将湿滤饼干燥，得到标题化合物1(实施例1)，为白色固体(172mg，51.6％收率)。¹HNMR(400MHz,d⁶-DMSO):δ(ppm)12.35(s,1H),7.80(s,1H),7.72(s,1H),7.49(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.16(t,J＝8.8Hz,2H),7.07(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.92(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),5.00(m,2H).MS:384(M+H⁺)。

方案8：

使用ChiralPak IG柱和DCM/甲醇(v/v：90/10)作为流动相，在制备型HPLC上进行化合物1(246.6mg，99.2％)的手性拆分。得到两种对映异构体，保留时间为4.403分钟(100mg，回收率81.1％，>99％ee)和4.976分钟(120mg，回收率97.3％，>99％ee)。

方案9：

以与制备8a(方案3)类似的方式合成化合物8b。由500mg化合物6开始得到化合物8b，收率47.5％.¹HNMR(400MHz,d⁶-DMSO):δ(ppm)8.61(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),8.43(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),8.11(s,1H),7.17(s,1H),3.95(s,3H).MS:291(M+H⁺).。

化合物7b可以根据7a的制备合成(方案4)。由480mg 1-甲基-1H-1,2,4-三唑开始得到化合物7b，收率90.9％。

方案10：

以与制备9a盐酸盐(方案5)类似的方式合成其盐酸盐形式的化合物9b。由300mg化合物8b开始得到化合物9b盐酸盐，收率95％。¹HNMR(400MHz,d⁶-DMSO):δ(ppm)8.56(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),8.29(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.21(s,1H),4.71(s,2H),3.93(s,3H),3.91(s,3H).MS:323(M+H⁺)。

方案11：

以与制备粗11a(方案6)类似的方式合成粗化合物11b。由350mg化合物9b开始得到300mg化合物11b。MS:400(M+H⁺)。

方案12：

可以根据上述方案(方案11)的路线合成化合物10b。向化合物13 4-氟苯甲酸(3g，21.42mmol，1.0当量)在DCM(30mL)和DMF(0.3mL)中的混合物中缓慢加入草酰氯(2.99g，23.55mmol，1.1当量)。然后将所述反应混合物在室温下搅拌1小时。然后，将N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.5g，25.69mmol，1.2当量)和Et₃N(9.0mL，62.4mmol，1.2当量)加入到所述反应混合物中。将所述混合物在室温下再搅拌2小时。TLC(石油醚/EtOAc＝10/1)显示原料完全消耗。将所述混合物倒入水(100mL)中，用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×1)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩，得到粗化合物14。所述粗产物通过凝胶色谱(石油醚/EtOAc＝20/1)纯化，得到化合物8b(2.1g，53.9％收率)，为无色油状物。MS:184(M+H⁺)。

向化合物14(1.0g，5.46mmol，1.0当量)的THF(30mL)混合物中分批加入LiAlD₄(275mg，6.55mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌30分钟。TLC(石油醚/EtOAc＝10/1)显示原料完全消耗。将混合物倒入NH₄Cl(水溶液)(100mL)中并用EtAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×1)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩，得到粗化合物10b(312mg)，其可不经纯化直接用于下一步骤。

方案13：

以与制备1(方案7)类似的方式合成化合物2(实施例2)。由300mg化合物11b开始得到化合物2，收率57.7％。¹HNMR(400MHz,d⁶-DMSO):δ(ppm)12.35(s,1H),7.80(s,1H),7.70(s,1H),7.49(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.16(t,J＝8.8Hz,2H),7.07(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.92(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),5.01(s,1H),3.66(s,3H).MS:382(M+H⁺)。

方案14：

使用ChiralPak IG柱和DCM/甲醇(v/v：90/10)作为流动相，在制备型HPLC上进行化合物2(183mg，98.6％)的手性拆分。得到两种对映异构体，保留时间为4.413分钟(70mg，回收率76.5％，>99％ee)和4.978分钟(52mg，回收率56.8％，>99％ee)。

方案15：

以与制备粗11a(方案6)类似的方式合成粗化合物11c。由350mg化合物9a开始得到150mg化合物11c。MS:403(M+H⁺)。

方案16：

以与制备1(方案7)类似的方式合成化合物3(实施例3)。由150mg化合物11c开始获得化合物3，产率42.2％。¹HNMR(400MHz,d⁶-DMSO):δ(ppm)12.35(s,1H),7.80(s,1H),7.71(s,1H),7.49(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.16(t,J＝9.2Hz,2H),7.07(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.92(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),5.01(s,1H).MS:385(M+H⁺)。

方案17：

使用ChiralPak IG柱和DCM/甲醇(v/v：90/10)作为流动相，在制备型HPLC上进行化合物3(286.7mg))的手性拆分。得到两种对映异构体，保留时间为2.734分钟(137.0mg，回收率95.6％，>99％ee)和3.252分钟(128.8mg，回收率89.9％，>99％ee)。

方案18：

化合物1a’可以根据上述方案(方案18)的路线合成。将对甲苯磺酸一水合物(10.4mg，54.6μmol，1.05当量)的EtAc(0.5mL)溶液加入到化合物1a(20mg，52μmol，1.0当量)在EA(6mL)中的混合物中，得到化合物1a’(24mg，收率83.1％)。¹H NMR(400MHz,d⁶-DMSO):δ(ppm)12.36(s,1H),7.84(s,1H),7.74(s,1H),7.51–7.46(m,4H),7.16(t,J＝8.8Hz,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.92(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),5.01(m,2H),2.29(s,3H)。

方案19：

以与制备1a’(方案18)类似的方式合成化合物1b’。由20mg化合物1b开始获得化合物1b’(23mg)，产率79.6％。¹H NMR(400MHz,d⁶-DMSO):δ(ppm)12.37(s,1H),7.84(s,1H),7.74(s,1H),7.52–7.44(m,4H),7.16(t,J＝8.8Hz,2H),7.07(d,J＝7.6Hz,2H),7.07(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.92(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),5.01(m,2H),2.29(s,3H)。

方案20：

以与制备1a’(方案18)类似的方式合成化合物2a’。由20mg化合物2a开始获得化合物2a’(20mg)，产率69.5％。¹H NMR(400MHz,d⁶-DMSO):δ(ppm)12.36(s,1H),7.83(s,1H),7.72(s,1H),7.52–7.44(m,4H),7.16(t,J＝8.8Hz,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.92(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),5.03(s,1H),3.66(s,3H),2.29(s,3H)。

方案21：

以与制备1a’(方案18)类似的方式合成化合物2b’。由20mg化合物2b开始获得化合物2a’(22mg)，产率76.4％。¹H NMR(400MHz,d⁶-DMSO):δ(ppm)12.36(s,1H),7.84(s,1H),7.72(s,1H),7.52–7.45(m,4H),7.16(t,J＝8.8Hz,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.92(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),5.03(s,1H),3.66(s,3H),2.29(s,3H)。

方案22：

以与制备1a’(方案18)类似的方式合成化合物3a’。由20mg化合物3a开始获得化合物3a’(25mg)，产率86.5％。¹H NMR(400MHz,d⁶-DMSO)δ(ppm)12.36(s,1H),7.84(s,1H),7.72(s,1H),7.52–7.45(m,4H),7.16(t,J＝8.8Hz,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.92(dd,J＝11.2,2.3Hz,1H),5.03(s,1H),2.29(s,3H)。

方案23：

以与制备1a’(方案18)类似的方式合成化合物3b’。由20mg化合物3b开始获得化合物3b’(21mg)，产率72.6％。¹H NMR(400MHz,d⁶-DMSO):δ(ppm)12.36(s,1H),7.84(s,1H),7.72(s,1H),7.53–7.44(m,4H),7.16(t,J＝8.8Hz,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.92(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),5.03(s,1H),2.29(s,3H)。

生物学评估

可以使用商购96孔比色测定试剂盒(4676-096-K，Trevigen，Inc)测量PARP-1酶活性。PARP-1催化NAD依赖性添加聚(ADP-核糖)到其核蛋白质底物如组蛋白。该测定试剂盒测量96孔形式的生物素化聚(ADP-核糖)向组蛋白的掺入。

用1X缓冲液连续稀释参照化合物和测试化合物。向组蛋白预涂板的每个孔中加入10μl的5倍浓度的测试化合物或参照化合物，15μl PARP-1酶(0.5单位)和25μl反应缓冲液，将板在室温下温育60分钟。将板用含有0.1％Triton X-100的200μl PBS洗涤两次，然后用200μl PBS洗涤两次。通过小心地在纸巾上轻拍板除去残留的液体。将等体积的PeroxyGlow^TM溶液A和B混合，并向每个孔中加入100μl的溶液。立即在Synergy H1 Hybird检测仪(BIOTEK)中读取发光读数。使用商购图形软件(GraphPad Prism 5)分析获得的发光读数，相对于化合物浓度的Log分度绘图。通过将数据点用以下方程式拟合获得IC_so值：Y(发光读数)＝最小发光读数+(最大发光读数-最小发光读数)/(1+10^(LogC-LogEC₅₀))，其中C是测试化合物的浓度。

式I-III示例性化合物的细胞毒性或细胞抑制活性可通过BRCA缺陷型肿瘤细胞系如CAPAN-1在细胞培养基中测定：加入测试化合物，通过MTT测定法测量细胞活力，培养细胞5天。获得每种测试化合物的剂量反应数据，并将肿瘤细胞生长的抑制程度表示为IC₅₀值。已知BRCA缺陷型癌细胞对PARP抑制敏感。

与Talazoparib相比，式I-III示例性化合物可具有更好的代谢稳定性，因此具有更好的药代动力学特征。与Talazoparib相比，示例性化合物1、2或3(氘代Talazoparib)可具有更好的代谢稳定性，因此，具有更好药代动力学特征。

Claims

1.式I的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中

R₁、R₂、R₃、Y₁、Y₂、V₁、W₁、W₂、X₁和X₂独立地选自H、氘和F，条件是R₁、R₂、R₃、V₁、W₁、W₂、Y₁、Y₂、X₁和X₂含有至少一个氘；

A₁、A₂和A₃独立地选自N和CH。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中X₁为F。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中X₂为F。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中X₁和X₂均为F。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中A₁为N，A₂为CH，且A₃为N。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中Y₁为氘。

7.根据权利要求5所述的化合物，其中-CR₁R₂R₃为-CD₃。

8.根据权利要求5所述的化合物，其中Y₂为氘。

9.式II的化合物：

R₁、R₂、R₃、Y₁、Y₂、X₁和X₂独立地选自H、氘和F，条件是R₁、R₂、R₃、Y₁、Y₂、X₁和X₂含有至少一个氘。

10.根据权利要求9所述的化合物，其中X₁为F。

11.根据权利要求9所述的化合物，其中X₂为F。

12.根据权利要求9所述的化合物，其中X₁和X₂均为F。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中Y₁为氘。

14.根据权利要求12所述的化合物，其中-CR₁R₂R₃为-CD₃。

15.根据权利要求12所述的化合物，其中Y₂为氘。

16.式III的化合物：

R₁、R₂、R₃、Y₁和Y₂独立地选自H、氘和F，条件是R₁、R₂、R₃、Y₁和Y₂含有至少一个氘。

17.根据权利要求16所述的化合物，其中Y₁为氘。

18.根据权利要求16所述的化合物，其中-CR₁R₂R₃为-CD₃。

19.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：

20.权利要求1-19中任一项所述的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐通过将药学上可接受的酸加入到式I、II或III的化合物中来制备。

21.根据权利要求20所述的药学上可接受的盐，其中所述酸为无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自HCl、H₃PO₄、H₂SO₄、HNO₃、HBr和HI，所述有机酸选自甲酸、乙酸、CF₃COOH、丙酸、丁酸、草酸、己二酸、苹果酸、酒石酸、半酒石酸、氨基酸、甲磺酸、苯磺酸、p-TsOH、萘磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸酸、胆酸、脱氧胆酸、柠檬酸、粘酸、马尿酸和龙胆酸。

22.一种药物组合物，其包含权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

23.一种用于治疗与PARP抑制有关的疾病或病症的方法，包括给予权利要求22所述的药物组合物。

24.根据权利要求23所述的方法，其中所述病症是与缺陷DNA修复途径相关的相关增生。

25.根据权利要求23所述的方法，其中所述病症是与BRCA1和/或BRCA2突变相关的相关增生。

26.根据权利要求23所述的方法，其中所述病症是相关增生。