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CN110448651A - 一种治疗肝病的藏中药组合物的制备方法、该组合物及包含其的颗粒剂 - Google Patents

一种治疗肝病的藏中药组合物的制备方法、该组合物及包含其的颗粒剂 Download PDF

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CN110448651A CN201910837299.9A CN201910837299A CN110448651A CN 110448651 A CN110448651 A CN 110448651A CN 201910837299 A CN201910837299 A CN 201910837299A CN 110448651 A CN110448651 A CN 110448651A
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Abstract

本发明涉及中药制剂技术领域，具体公开一种治疗肝病的藏中药组合物的制备方法，包括以下工艺步骤：将红花、天竺黄、麻黄、抱茎獐牙菜、木香马兜铃、五脉绿绒蒿和诃子混合得到混合物，分别向混合物中加入20‑25vt％的乙醇溶液和2‑5vt％的醋酸溶液，加热回流提取，得到含有所述藏中药组合物的提取液，其中所述乙醇溶液和醋酸溶液的体积比为8‑10:1。本发明的藏中药制备方法简单、辅料添加种类少，可以显著改善新旧肝病和劳伤引起的肝血增盛等症状，临床适用人群广泛，疗效好，无不良反应。

Description

一种治疗肝病的藏中药组合物的制备方法、该组合物及包含 其的颗粒剂
技术领域
本发明涉及中药制剂技术领域，尤其涉及一种治疗肝病的藏中药组合物的制备方法、该组合物及包含其的颗粒剂。
背景技术
七味红花殊胜丸是藏医治疗黄疸型肝炎的经典验方。本品始载于公元8世纪的藏医经典医著《四部医典》中，该书记载了本处方的配方及功能主治，并沿用至今，配方中红花、獐牙菜、麻黄、木香马兜铃、绿绒蒿具有有清热解毒、清肝凉血、活血益肺之功效，天竺黄清肺热的功效；诃子既能调和药性，又能调和三因，故其对新旧肝病引起的肝血增盛、肝肿大、巩膜染黄、食欲不振等具有良好效果，采用一次性腹腔注射四氯化碳染毒小鼠模型，醋氨酚造成小鼠肝坏死模型分别给予不同剂量五脉绿绒蒿剂对模型动物进行干预性保护，表明五脉绿绒蒿能防止CCI4引起的小鼠血清ALT和AST的升高，具有保护肝免受损伤的作用。经过文献查询，国内外对七味红花殊胜丸的研究，大多集中在治疗急慢性甲乙型肝炎、胆囊炎、黄疸型肝炎、淤胆型肝炎的临床研究上，但是七味红花殊胜丸的药丸药味浓、马兜铃酸A的含量高、有效成分含量低且不易被吸收、药丸的储存性差且易变质，从而造成患者用药量大、摄入的马兜铃酸A的剂量大以及肾毒性高。
发明内容
针对现有经典藏药七味红花殊胜丸的有效成分含量低、不易吸收、用药剂量大、肾毒性高、不易存储等问题，本发明提供一种治疗肝病的藏中药组合物的制备方法、该组合物及包含其的颗粒剂。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种治疗肝病的藏中药组合物的制备方法，包括以下工艺步骤：
将红花、天竺黄、麻黄、抱茎獐牙菜、木香马兜铃、五脉绿绒蒿和诃子混合得到混合物，分别向混合物中加入20-25vt％的乙醇溶液和2-5vt％的醋酸溶液，加热回流提取，得到含有所述藏中药组合物的提取液，其中所述乙醇溶液和醋酸溶液的体积比为8-10:1。
其中，红花为菊科植物红花Carthamustinctorius L.的干燥花，具有活血通经、散瘀止痛的功效；红花经一定浓度的乙醇提取得到的提取物，可显著提高动物耐缺氧能力，延长生存时间，改善心脏功能，提高机体在缺氧状态下的耐受力；
天竺黄为禾本科植物青皮竹Bambusatextilis McClure或华思劳竹SchizostachyumchineseRendle等秆内的分泌液干燥后的块状物，具有清热豁痰、凉心定惊的功效；天竺黄的乙醇提取物中含硅土、三氧化二铝等，能够解热消炎；
麻黄为麻黄科植物草麻黄Ephedra sinicaStapf、中麻黄EphedraintermediaSchrenk et C.A.Mey.或木贼麻黄Ephedra equisetinaBge.的干燥草质茎，具有发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿的功效；麻黄的乙醇提取液中含有机胺类生物碱、挥发油、黄酮类化合物等，具有平喘、镇咳、发汗、利尿、抗炎等作用，对大脑、脑干与脊髓均有兴奋作用；
抱茎獐牙菜为龙胆科植物抱茎獐牙菜Swertiafranchetiana H.干燥全草，具有清肝利胆、退诸热的功效；抱茎獐牙菜含有芒果苷、异荭草苷、当药黄素、当药醇苷、龙胆苦苷、獐牙菜苷、獐牙菜苦苷等，其乙醇提取物能抑制中枢神经系统，具镇痛和镇静作用；
木香马兜铃为马兜铃科植物穆坪马兜铃Aristolohchiamoupinen sis Franeh的干燥藤茎，具有清热利湿、止咳、祛痰、平喘、镇静、抗炎的功效；木香马兜铃的乙醇提取液中含马兜铃酸及其衍生物、马兜铃内酰胺、木兰花碱、尿囊素、木脂素、苯丙烯酸、萜类等，具有止咳、祛痰、平喘作用及镇静、抗炎作用；
五脉绿绒蒿为罂粟科植物蓝花绿绒蒿Meconopsisquintuplinervia Regel的干燥全草，具有清热解毒、利尿、消炎、止痛的功效；五脉绿绒蒿含有8,9-二羟基-1,5,6,10b-四氢-2H-吡咯[2,1-α]异喹啉-3-酮、五脉绿绒蒿碱、木犀草素、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷、山奈素-3-O-[β-D-葡萄糖(1→2)]-β-D-葡萄糖苷等，经乙醇提取后可提高五脉绿绒蒿中有效成分提取率，从而提高醋氨酚中毒小鼠的生存率，且模型小鼠实验性肝损伤具有一定的保护作用；
诃子为使君子科植物诃子Terminaliachebula Retz.或绒毛诃子Terminaliachebula Retz，var.tomentella Kurt.的干燥成熟果实，具有滋补养身、升胃火、助消化、舒心、明目的功效；诃子主要成分为诃子酸、诃黎勒酸、1,3,6-三没食子酰葡萄糖、诃子素及番泻苷A等，诃子的乙醇提取物对活性氧的清除作用比水提取强，且能明显抑制维生素C合并硫酸亚铁诱发的小鼠肝与肺匀浆及线粒体膜脂质过氧化，清除核黄素光敏反应产生的超氧阴离子自由基和对抗H2O2引起的溶血，抑制十四烷酰佛波醇乙酸酯(TPA)诱发的人白细胞化学发光，对抗TPA和香烟烟雾凝聚物引起的人白细胞DNA断链。
相对于现有技术，本发明提供的治疗肝病的藏中药组合物的制备方法中，一定浓度的乙醇溶液虽然可以将上述药用原料中的有效成分提取出来，但是部分有效成分，比如五脉绿绒蒿碱、黄酮类化合物、有机胺类生物碱等物质的提取效率较低，影响提取物的药效，且提取物中的马兜铃酸及其衍生物的含量偏高，易增加药物的副作用，本申请颗粒剂的制备过程中，加入少量的醋酸溶液，在不降低其它有效成分提取率的情况下，乙醇和醋酸的共同作用可进一步增加五脉绿绒蒿碱、黄酮类化合物、有机胺类生物碱等有效成分的提取率，同时可增加苷类化合物成分的稳定性，且可使最终颗粒剂中的马兜铃酸A的含量≤0.005％，比七味红花殊胜丸(马兜铃酸A的含量≤0.01％)的肾毒性降低50％以上。
优选的，所述红花、天竺黄、麻黄、抱茎獐牙菜、木香马兜铃、五脉绿绒蒿和诃子的质量比为7-8:5-6:5-6:5-6:5-6:5-6:6-7。
优选的，所述提取过程分两次进行；第一次提取中乙醇溶液的加入量为混合物质量的4-6倍，加热到60-80℃，回流提取1-2h；第二次提取中乙醇溶液的加入量为混合物质量的3-5倍，加热到60-80℃，回流提取1-2h；两次提取所用的乙醇溶液和醋酸溶液的体积比均为8-10:1。
本发明还提供了利用所述治疗肝病的藏中药组合物的制备方法制备得到的藏中药组合物。
本发明还提供了包含所述藏中药组合物的治疗肝病的颗粒剂，其制备方法包括以下工艺步骤：
a、对含有所述藏中药组合物的提取液进行浓缩得到浓缩液，向浓缩液中加入β-环糊精，研磨成糊状物；
b、向糊状物中加入辅料，干燥、制粒，得到治疗肝病的颗粒剂。
加入的β-环糊精，不仅可以形成包合物来保留挥发性药用成分，同时还可以提高水提取物中不溶性成分的溶解度和稳定性，提高其生物利用度，减少中药中的不良气味或苦味，降低药物的刺激和毒副作用并使有效成分达到缓慢释放的作用。
本发明的颗粒制剂制备方法简单、辅料添加种类少，可以显著改善新旧肝病和劳伤引起的肝血增盛，缓解炎症反应对肝脏的损害，降低巩膜黄染程度；其临床适用人群广泛，应用时间长，易储存、疗效好，无不良反应。
本发明制备的颗粒剂对患者进行治疗后，与红花殊胜丸相比，可使肝纤维化四项指标进一步降低，增加药效的同时，降低了药物的毒副作用；同时，进一步发现本发明的颗粒剂还能降低肝癌患者的血清甲基化酶(Methylase)和甲基化结合蛋白2(MECP2)的表达，即本发明的颗粒剂可能通过调节甲基化蛋白影响肿瘤细胞的细胞周期，可发挥抗肿瘤作用。
优选的，所述步骤a中的浓缩过程为真空浓缩，真空度为0.08-0.09MPa，浓缩温度≤60℃。
优选的，所述步骤a中得到的浓缩液在40℃时的相对密度为1.08-1.12。
优选的，所述步骤a中的β-环糊精的加入量为浓缩液质量的1-1.2倍。
优选的，所述步骤b中的辅料为质量比为1-2:1的糊精和微晶纤维素，加入量为糊状物质量的3-4倍。
微晶纤维素分子之间存在氢键，可将活性物质载入其多孔结构中，并被分子间氢键包围，形成聚合物，干燥后活性物质被固定，活性物质释放时由于水在聚合物内扩散引起润胀，微晶纤维素与被固定的活性物质之间的氢键被破坏，使活性物质缓慢地释放出来；但是微晶纤维素的吸湿性较强，用于制作颗粒剂的过程中易吸水，使颗粒剂的结构被破坏，造成颗粒剂结构不稳定及不易储存的缺陷，而一定量的糊精可与微晶纤维素结合，在一定湿度范围内可稳定微晶纤维素的结构，增加微晶纤维素的的粘聚性，从而增加颗粒剂的稳定性。
优选的，所述步骤b中的干燥、制粒过程采用喷雾干燥制粒工艺。
本专利采用的喷雾干燥制粒工艺，所制备的颗粒剂无需添加大量赋形剂、崩解剂和润滑剂等，具有易储存、稳定性高的特点，且得到的颗粒剂中药物的释放迅速利于人体的吸收利用，避免了部分药物成分作用强烈带来的不适感及副作用。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
一种治疗肝病的藏中药组合物的制备方法，包括以下工艺步骤：
将木香马兜铃和蜂蜜按3:1的质量比混合，拌匀均匀，静置10min，110℃加热1h，上述过程重复3次，晾凉待用；称取700g红花、500g天竺黄、500g麻黄、500g抱茎獐牙菜、500g经过处理的木香马兜铃、500g五脉绿绒蒿和600g诃子混合得到药物的混合物，分别向混合物中加入15.2kg的20vt％的乙醇溶液和1.9kg的2vt％的醋酸溶液，加热到60℃，回流提取2h，分离药渣，得到提取液Ⅰ；再向药渣中加入11.4kg的20vt％的乙醇溶液和1.4kg的2vt％的醋酸溶液，加热到60℃，回流提取2h，分离药渣，得到提取液Ⅱ；合并提取液Ⅰ和提取液Ⅱ得到含有所述藏中药组合物的提取液。
包含上述藏中药组合物的治疗肝病的颗粒剂的制备方法，包括以下步骤：
a、对含有上述藏中药组合物的提取液进行真空浓缩，真空度为0.08MPa，浓缩温度为50℃，浓缩至提取液在40℃时的相对密度为1.08，即得到浓缩液，向浓缩液中加入与浓缩液质量相同的β-环糊精，研磨成糊状物；
b、向糊状物中加入由质量比为1:1的糊精和微晶纤维素组成的辅料，辅料加入质量是糊状物的3倍，进行喷雾干燥、制粒，得到治疗肝病的颗粒剂，将其分装成1000袋。
实施例2
一种治疗肝病的藏中药组合物的制备方法，包括以下工艺步骤：
将木香马兜铃和蜂蜜按4:1的质量比混合，拌匀均匀，静置15min，115℃加热1.5h，上述过程重复3次，晾凉待用；称取700g红花、600g天竺黄、600g麻黄、600g抱茎獐牙菜、600g经过处理的木香马兜铃、600g五脉绿绒蒿和700g诃子混合得到药物的混合物，分别向混合物中加入22kg的23vt％的乙醇溶液和2.2kg的3vt％的醋酸溶液，加热到70℃，回流提取1.5h，分离药渣，得到提取液Ⅰ；再向药渣中加入17.6kg的23vt％的乙醇溶液和1.8kg的3vt％的醋酸溶液，加热到70℃，回流提取1.5h，分离药渣，得到提取液Ⅱ；合并提取液Ⅰ和提取液Ⅱ得到含有所述藏中药组合物的提取液。
包含上述藏中药组合物的治疗肝病的颗粒剂的制备方法，包括以下步骤：
a、对含有上述藏中药组合物的提取液进行真空浓缩，真空度为0.09MPa，浓缩温度为55℃，浓缩至提取液在40℃时的相对密度为1.1，即得到浓缩液，向浓缩液中加入浓缩液质量1.1倍的β-环糊精，研磨成糊状物；
b、向糊状物中加入由质量比为1.5:1的糊精和微晶纤维素组成的辅料，辅料加入质量是糊状物的3.5倍，进行喷雾干燥、制粒，得到治疗肝病的颗粒剂，将其分装成1000袋。
实施例3
一种治疗肝病的藏中药组合物的制备方法，包括以下工艺步骤：
将木香马兜铃和蜂蜜按3:1的质量比混合，拌匀均匀，静置10min，115℃加热1.5h，上述过程重复4次，晾凉待用；称取800g红花、600g天竺黄、600g麻黄、500g抱茎獐牙菜、500g经过处理的木香马兜铃、500g五脉绿绒蒿和700g诃子混合得到药物的混合物，分别向混合物中加入25.2kg的25vt％的乙醇溶液和2.6kg的5vt％的醋酸溶液，加热到80℃，回流提取1h，分离药渣，得到提取液Ⅰ；再向药渣中加入21kg的25vt％的乙醇溶液和2.1kg的5vt％的醋酸溶液，加热到80℃，回流提取1h，分离药渣，得到提取液Ⅱ；合并提取液Ⅰ和提取液Ⅱ得到含有所述藏中药组合物的提取液。
包含上述藏中药组合物的治疗肝病的颗粒剂的制备方法，包括以下步骤：
a、对含有上述藏中药组合物的提取液进行真空浓缩，真空度为0.09MPa，浓缩温度为45℃，浓缩至提取液在40℃时的相对密度为1.12，即得到浓缩液，向浓缩液中加入与浓缩液质量1.2倍的β-环糊精，研磨成糊状物；
b、向糊状物中加入由质量比为2:1的糊精和微晶纤维素组成的辅料，辅料加入质量是糊状物的4倍，进行喷雾干燥、制粒，得到治疗肝病的颗粒剂，将其分装成1000袋。
对比例1
用柠檬酸溶液代替实施例1中的醋酸溶液，其浓度和加入量与实施例1中的醋酸溶液相同，制备得到治疗肝病的颗粒剂，将其分装成1000袋。
对比例2
用丙酸溶液代替实施例1中的醋酸溶液，其浓度和加入量与实施例1中的醋酸溶液相同，制备得到治疗肝病的颗粒剂，将其分装成1000袋。
对实施例1-3和对比例1-2得到的颗粒剂的的质量进行鉴定，鉴定方法如下：
取颗粒剂1.5g，加80％丙酮溶液5ml，密塞，振摇15分钟，静置，取上清液作为供试品溶液；另取红花对照药材0.3g，同法制成对照药材溶液。按照薄层色谱法(通则0502)试验，吸取上述两种溶液5μl，分别点于同一硅胶H薄层板上，以醋酸-甲酸-水-甲醇(7：2：3：0.4)为展开剂，展开，取出，晾干；经鉴定，实施例1-3的颗粒剂制备的供试品在色谱中与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；而对比例1和2中的颗粒剂制备的供试品在色谱中与对照药材色谱相应的位置上，部分斑点的颜色明显比对照药材色谱中的斑点颜色淡。
取颗粒剂1.5g，加浓氨试液数滴，再加三氯甲烷10ml，加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml充分振摇，滤过，取滤液作为供试品溶液；另取盐酸麻黄碱对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。按照薄层色谱法(通则0502)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-浓氨试液(20：5：0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以茚三酮试液，在105℃加热至斑点显色清晰，实施例1-3和对比例1的颗粒剂制备的供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的红色斑点；而对比例2的颗粒剂制备的供试品色谱中相应位置上的斑点颜色明显比对照品色谱相应的位置上的斑点颜色淡。
取颗粒剂1.5g，加甲醇30ml，加热回流30分钟，滤过，将滤液浓缩至10ml，吸取1ml，加于中性氧化铝柱(100～120目，1g，内径约5mm)上，用甲醇约2ml洗脱，洗脱液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取獐牙菜苦苷对照品，加甲醇制成每1ml含8mg的溶液，作为对照品溶液；按照薄层色谱法(通则0502)试验，吸取上述两种溶液各1-2μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿-甲醇(17：3)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视；实施例1-3的颗粒剂制备的供试品在色谱中与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；而对比例1-2中的颗粒剂制备的供试品在色谱中与对照药材色谱相应的位置上，斑点的颜色明显比对照药材色谱中的斑点颜色淡。
取颗粒剂1.5g，置20ml气相顶空进样瓶或其他耐压容器中，加6mol/L盐酸溶液10ml，加盖密封，置水浴中加热2小时，取出，放冷，离心，取上清液，蒸干，残渣加稀乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取天竺黄对照药材0.22g，同法制成对照药材溶液；再取亮氨酸对照品、丙氨酸对照品，分别加稀乙醇制成每1ml各含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；按照薄层色谱法(通则0502)试验，吸取上述四种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水(19：5：5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以茚三酮试液，在105℃加热至斑点显色清晰，在日光下检视；实施例1-3的颗粒剂制备的供试品在色谱相应的位置上斑点的颜色明显比对照药材色谱相应的位置上斑点的颜色深；而对比例1-2中的颗粒剂制备的供试品在色谱相应的位置上的斑点颜色比对照药材色谱中的斑点颜色淡。
取颗粒剂制备过程中的浓缩液1ml，作为供试品溶液，另取马兜铃内酰胺对照品0.01mg，同法制成对照品溶液；按照薄层色谱法(通则0502)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-醋酸-水-甲酸(35：30：1：1)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视；实施例1-3的供试品色谱相应的位置上的斑点颜色比对照品色谱相应的位置上的斑点颜色浅，而对比文件1上的供试品色谱相应的位置上的斑点颜色与对照品色谱相应的位置上的斑点颜色略浅，但比实施例1-3的供试品色谱上的斑点颜色深；对比例2上的供试品色谱相应的位置上的斑点颜色与对照品色谱相应的位置上的斑点颜色相同。
取颗粒剂制备过程中的浓缩液5ml，加水5ml，加盐酸1ml，加热水解1小时，浓缩至2ml，加蒸馏水5ml，用醋酸提取2次，每次5ml，合并醋酸液，蒸干，残渣加甲醇1ml，使之溶解，作为供试品溶液；另取绿绒蒿对照药材0.22g，同法制成对照药材溶液；再取槲皮素对照品适量，加甲醇制成每1ml含3.8mg的溶液作为对照品溶液；按照薄层色谱法(通则0502)试验，吸取上述3种溶液各5μl，分别点于同一用0.5％的羧甲基纤维素钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以甲苯-醋酸-甲酸(5：2：1)上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以三氯化铝试液，置紫外光灯(365nm)下检视；实施例1-3的供试品在色谱相应的位置上的部分斑点的颜色明显比对照药材色谱相应的位置上斑点的颜色深；而对比例1和2中的颗粒剂制备的供试品在色谱相应的位置上的斑点颜色与对照药材色谱中的斑点颜色相同。
取颗粒剂制备过程中的浓缩液4ml，通过中性氧化铝柱(100～200目，5g，内径为2cm)，用稀乙醇40ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣用水5ml溶解后通过C18(300mg)固相萃取小柱，用30％甲醇10ml洗脱，弃去30％甲醇液，再用甲醇10ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取诃子对照药材0.28g，同法制成对照药材溶液；按照薄层色谱法(通则0502)试验，吸取上述两种溶液各4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-冰醋酸-水(12：10：0.4)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯(365nm)下检视；实施例1-3和对比例1的供试品在色谱相应的位置上的部分斑点的颜色与对照药材色谱中的斑点颜色相同，而对比例2的供试品在色谱相应的位置上的部分斑点的颜色比对照药材色谱中的斑点颜色淡。
对实施例1-3和对比例1-2的颗粒剂中的马兜铃酸A的含量进行测定，测定方法为：
色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，以1％冰醋酸溶液-0.3％三乙胺溶液(10：1)为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱；检测波长为250nm。
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0-13 35 65
13-14 35→45 65→55
14-27 45→47 55→53
27-28 47→100 53→0
对照品溶液的制备：取马兜铃酸A对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含1.0μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：取颗粒剂(过三号筛)约2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，密塞，称定重量，超声处理(功率250W，频率33kHz)30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
经测定和计算，实施例1-3的颗粒剂中的含马兜铃酸A的含量分别为0.0047％、0.0033％、0.0041％，远低于红花殊胜丸中马兜铃酸A的含量(0.01％)；对比例1的颗粒剂中的含马兜铃酸A的含量为0.0097％；对比例2的颗粒剂中的含马兜铃酸A的含量为0.0088％。
对实施例1-3和对比例1-2的颗粒剂中的羟基红花黄色素A进行测定，测定方法为按照高效液相色谱法(通则0512)测定，具体方法如下：
色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-乙腈-0.7％磷酸溶液(26：2：72)为流动相；检测波长为403nm；
对照品溶液的制备：取羟基红花黄色素A对照品适量，精密称定，加25％甲醇制成每Iml含0.13mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备：取本品粉末(过三号筛)约0.4g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入25％甲醇50ml，称定重量，超声处理(功率300W，频率50kHz)40分钟，放冷，再称定重量，用25％甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
经测定和计算，实施例1-3的颗粒剂中羟基红花黄色素A的含量分别为1.63％、2.10％、1.77％；对比例1的羟基红花黄色素A的含量为1.07％；对比例2的羟基红花黄色素A的含量为1.11％。
对实施例1-3和对比例1-2的颗粒剂中的山柰素的含量按照高效液相色谱法(通则0512)测定；具体方法如下：
色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.4％磷酸溶液(52：48)为流动相；检测波长为367nm；
对照品溶液的制备：取山柰素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含9μg的溶液，即得；
供试品溶液的制备：取本品粉末(过三号筛)约0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml称定重量，加热回流30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液15ml，置平底烧瓶中，加盐酸溶液(15→37)5ml，摇匀，置水浴中加热水解30分钟，立即冷却，转移至25ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
经测定和计算，实施例1-3的颗粒剂中山柰素的含量分别为0.061％、0.064％、0.070％；对比例1的山柰素的含量为0.039％，对比例2的山柰素的含量为0.043％，对比例1-2达不到其药用标准(0.05％)。
根据上述检测结果，说明本发明中的颗粒剂的部分药用成分含量提高，且含有的毒副作用物质(马兜铃酸A)明显低于药用标准水平，即经过本发明的制备方法进一步降低了其副作用，使得到的治疗肝病的颗粒剂不仅可以显著改善新旧肝病和劳伤引起的肝血增盛，缓解炎症反应对肝脏的损害，降低巩膜黄染程度，且其临床适用人群广泛，应用时间长，临床疗效好，无不良反应。
对本发明颗粒剂的治疗疗效进行检测，检测结果如下：
用红花殊胜丸、实施例1-3和对比例1-2的颗粒剂分别对40名肝纤维化患者进行治疗，治疗前后的血清学肝纤维化四项指标如下表所示：
由上表可见，本发明的颗粒剂可明显改善肝纤维化四项指标的浓度，相比红花殊胜丸具有更好的疗效。
另一方面，本发明的颗粒剂能够降低肝癌患者的血清甲基化酶(Methylase)、甲基 化CPG结合蛋白2(MECP2)的表达，可通过调节甲基化蛋白影响肿瘤细胞的细胞周期，发挥抗 肿瘤作用，用红花殊胜丸和实施例1-3、对比例1-2分别对肝癌患者进行治疗，治疗结果如下 表所示：
Methylase p MECP2 p
肝癌组 442.9 49.3
红花殊胜丸治疗组 425.6 0.057 42.7 0.052
实施例1治疗组 418.0 0.047 40.5 0.046
实施例2治疗组 411.8 0.045 41.0 0.047
实施例3治疗组 416.1 0.047 40.3 0.046
对比例1治疗组 429.4 0.062 43.1 0.049
对比例2治疗组 424.3 0.057 44.0 0.049
由上表可见，实施例1-3颗粒剂治疗的肝癌患者的Methylase低于红花殊胜丸的治疗组和对比例1-2治疗组，差异具有显著性（p=0.045-0.047）；实施例1-3颗粒剂治疗的肝癌患者的MECP2低于红花殊胜丸的治疗组和对比例1-2治疗组，差异具有显著性（p=0.046-0.047）。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种治疗肝病的藏中药组合物的制备方法，其特征在于：包括以下工艺步骤：
将红花、天竺黄、麻黄、抱茎獐牙菜、木香马兜铃、五脉绿绒蒿和诃子混合得到混合物，分别向混合物中加入20-25vt％的乙醇溶液和2-5vt％的醋酸溶液，加热回流提取，得到含有所述藏中药组合物的提取液，其中所述乙醇溶液和醋酸溶液的体积比为8-10:1。
2.如权利要求1所述的藏中药组合物的制备方法，其特征在于：所述红花、天竺黄、麻黄、抱茎獐牙菜、木香马兜铃、五脉绿绒蒿和诃子的质量比为7-8:5-6:5-6:5-6:5-6:5-6:6-7。
3.如权利要求1所述的藏中药组合物的制备方法，其特征在于：所述提取过程分两次进行；第一次提取中乙醇溶液的加入量为混合物质量的4-6倍，加热到60-80℃，回流提取1-2h；第二次提取中乙醇溶液的加入量为混合物质量的3-5倍，加热到60-80℃，回流提取1-2h；两次提取所用的乙醇溶液和醋酸溶液的体积比均为8-10:1。
4.权利要求1-3任一项所述的制备方法制得的藏中药组合物。
5.包含权利要求4所述的藏中药组合物的治疗肝病的颗粒剂，其特征在于：其制备方法包括以下工艺步骤：
a、对含有所述藏中药组合物的提取液进行浓缩得到浓缩液，向浓缩液中加入β-环糊精，研磨成糊状物；
b、向糊状物中加入辅料，干燥、制粒，得到治疗肝病的颗粒剂。
6.如权利要求5所述的颗粒剂，其特征在于：所述步骤a中的浓缩过程为真空浓缩，真空度为0.08-0.09MPa，浓缩温度≤60℃。
7.如权利要求5所述的颗粒剂，其特征在于：所述步骤a中得到的浓缩液在40℃时的相对密度为1.08-1.12。
8.如权利要求5所述的颗粒剂，其特征在于：所述步骤a中的β-环糊精的加入量为浓缩液质量的1-1.2倍。
9.如权利要求5所述的颗粒剂，其特征在于：所述步骤b中的辅料为质量比为1-2:1的糊精和微晶纤维素，所述辅料的加入量为糊状物质量的3-4倍。
10.如权利要求5所述的颗粒剂，其特征在于：所述步骤b中的干燥、制粒过程采用喷雾干燥制粒工艺。
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