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CN110461849B - 一种csf1r抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种csf1r抑制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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CN110461849B CN201880021176.1A CN201880021176A CN110461849B CN 110461849 B CN110461849 B CN 110461849B CN 201880021176 A CN201880021176 A CN 201880021176A CN 110461849 B CN110461849 B CN 110461849B
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Abstract

一种具有式(I)结构的CSF1R抑制剂，具体为式(Ⅰ)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，用于治疗癌症，自身免疫性疾病、代谢性疾病或转移性疾病。

Description

一种CSF1R抑制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种CSF1R抑制剂及其制备方法和应用。
技术背景
CSF1R(cFMS)全称是细胞集落刺激因子受体。CSF1R与cKIT，FLT3，PDGFR-a&b同属于三类生长激素受体家族。该受体为膜蛋白，表达于巨噬细胞和单核细胞的表面，其胞外段能够与巨噬细胞集落刺激因子结合，胞内段酪氨酸激酶可激活巨噬细胞及单核细胞下游细胞生长繁殖信号通路，包括MAPK，PI3K等。因此，CSF1R信号通路对巨噬、单核细胞发育和分化，以及肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-Associated Macrophage，TAM)的生理功能有重要影响。
肿瘤免疫检查点抑制剂是近年来肿瘤治疗领域热门，这一类药物在临床上能够显著抑制肿瘤生长，甚至部分实体肿瘤在治疗后完全消退。然而，临床实验结果证明，仅有30％左右的病人能够对PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂有应答。由于缺乏相关生物标志物，如何选取可能产生应答的病患人群也是目前尚未解决的问题。此外，免疫检查点抑制剂在临床实践上会产生免疫系统相关副作用，需要经验丰富的临床医生和医疗机构才能顺利开展治疗。因此，如何将免疫检查点抑制剂与小分子抑制剂联合使用，以降低毒副作用，并提升肿瘤患者的应答率，是目前抗肿瘤药物研发亟待解决的问题。
随着近年来肿瘤免疫治疗的进展，肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和骨髓源性抑制细胞(MDSC)被认为与肿瘤内部免疫抑制微环境的形成和支持肿瘤生长的血管生成有直接关系。同时，临床研究表明，TAM的含量与肿瘤病人预后呈负相关。而在小鼠体内的药效实验证明，抑制CSF1R信号通路，能够显著降低肿瘤内部对免疫系统有抑制性的巨噬细胞数量，并提高CD8阳性的T细胞含量。这些实验结果表明，CSF1R小分子抑制剂可能会逆转肿瘤内部的免疫抑制环境，促进免疫系统的活化，并延长肿瘤患者的生命。
小分子激酶抑制剂普遍存在选择性问题，尤其是对于同一激酶家族中的其他成员。由于本专利中的小分子药物在未来临床实验中可能与其他免疫检查点抑制剂联合使用，因此，发明人在长期的研究过程中试图通过优化分子结构以提高CSF1R靶点的抑制作用和对于其他激酶受体的选择性，提高治疗窗口，降低临床毒副作用的可能性。因此，如何找到具有更高选择性的CSF1R小分子抑制剂，满足国内对肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑色素瘤、胰腺癌、头颈癌、神经胶质瘤以及腱鞘巨细胞瘤等肿瘤靶向治疗的需求成为科学家们当前研究的重要内容。
发明内容
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种具有式(I)结构的CSF1R抑制剂及其制备方法和应用。本发明系列化合物对CSF1R激酶活性具有很强的抑制作用，可广泛应用于制备治疗癌症、肿瘤、自身免疫性疾病、代谢性疾病或转移性疾病的药物，特别是治疗卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤、代谢性疾病、神经变性疾病、原发性肿瘤位点的转移或骨转移性癌症的药物，有望开发成新一代CSF1R抑制剂药物。在此基础上，完成了本发明。
本发明第一方面提供一种式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure GPA0000274850630000031
其中，X选自-N(R2)-或-C(R3R4)-；
Y选自键、-O-、-S(O)r-、-CH＝CH-、-C(R5R6)-或-N(R7)-；
Z1、Z2、Z3各自独立地选自C(R8)或N；
Z4、Z5、Z6、Z7各自独立地选自C(R9)或N；
R1选自氢、氘、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR10R11，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR13、-C0-8-O-R14、-C0-8-C(O)OR14、-C0-8-C(O)R15、-C0-8-O-C(O)R15、-C0-8-NR16R17、-C0-8-C(O)NR16R17或-C0-8-N(R16)-C(O)R15的取代基所取代；
R2选自氢、氘、C1-8烷基、C3-10环烷基C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR13、-C0-8-O-R14、-C0-8-C(O)OR14、-C0-8-C(O)R15、-C0-8-O-C(O)R15、-C0-8-NR16R17、-C0-8-C(O)NR16R17或-C0-8-N(R16)-C(O)R15；
或者，
R1与R2和其直接相连的基团一起形成3-10元杂环基，所述的3-10元杂环任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR13、-C0-8-O-R14、-C0-8-C(O)OR14、-C0-8-C(O)R15、-C0-8-O-C(O)R15、-C0-8-NR16R17、-C0-8-C(O)NR16R17或-C0-8-N(R16)-C(O)R15的取代基所取代；
R3、R4各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR13、-C0-8-O-R14、-C0-8-C(O)OR14、-C0-8-C(O)R15、-C0-8-O-C(O)R15、-C0-8-NR16R17、-C0-8-C(O)NR16R17或-C0-8-N(R16)-C(O)R15，或者，
R3与R4和其直接相连的碳原子一起形成C3-10环烷基或3-10元杂环基，所述的C3-10环烷或3-10元杂环任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR13、-C0-8-O-R14、-C0-8-C(O)OR14、-C0-8-C(O)R15、-C0-8-O-C(O)R15、-C0-8-NR16R17、-C0-8-C(O)NR16R17或-C0-8-N(R16)-C(O)R15的取代基所取代；
R5、R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR13、-C0-8-O-R14、-C0-8-C(O)OR14、-C0-8-C(O)R15、-C0-8-O-C(O)R15、-C0-8-NR16R17、-C0-8-C(O)NR16R17或-C0-8-N(R16)-C(O)R15，或者，
R5、R6和其直接相连的碳原子一起形成羰基、C3-10环烷基或3-10元杂环基，所述的C3-10环烷或3-10元杂环任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR13、-C0-8-O-R14、-C0-8-C(O)OR14、-C0-8-C(O)R15、-C0-8-O-C(O)R15、-C0-8-NR16R17、-C0-8-C(O)NR16R17或-C0-8-N(R16)-C(O)R15的取代基所取代；
R7选自氢、氘、C1-8烷基、C3-10环烷基C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR13、-C0-8-O-R14、-C0-8-C(O)OR14、-C0-8-C(O)R15、-C0-8-O-C(O)R15、-C0-8-NR16R17、-C0-8-C(O)NR16R17或-C0-8-N(R16)-C(O)R15；
各R8、R9独立选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)(＝NR12)R13、-C0-8-B(OR14)2、-C0-8-P(O)(R15)2、-C0-8-S(O)rR13、-C0-8-O-R14、-C0-8-C(O)OR14、-C0-8-C(O)R15、-C0-8-O-C(O)R15、-C0-8-NR16R17、-C0-8-C(O)NR16R17或-C0-8-N(R16)-C(O)R15，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、＝O、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR13、-C0-8-O-R14、-C0-8-C(O)OR14、-C0-8-C(O)R15、-C0-8-O-C(O)R15、-C0-8-NR16R17、-C0-8-C(O)NR16R17或-C0-8-N(R16)-C(O)R15的取代基所取代；
各R10、R11独立选自氢、氘、C1-8烷基、C3-10环烷基C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR13、-C0-8-O-R14、-C0-8-C(O)OR14、-C0-8-C(O)R15、-C0-8-O-C(O)R15、-C0-8-NR16R17、-C0-8-C(O)NR16R17或-C0-8-N(R16)-C(O)R15；
各R12独立选自氢、氘、C1-8烷基、C3-10环烷基C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR13、-C0-8-O-R14、-C0-8-C(O)OR14、-C0-8-C(O)R15、-C0-8-O-C(O)R15、-C0-8-NR16R17、-C0-8-C(O)NR16R17或-C0-8-N(R16)-C(O)R15；
各R13独立选自氢、氘、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷基、卤取代C1-8烷氧基、C2-8链烯基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR16R17，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR16R17的取代基所取代；
各R14独立选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羰基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR16R17的取代基所取代；
各R15独立选自氢、氘、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR16R17，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR16R17的取代基所取代；
各R16、各R17独立选自氢、氘、羟基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C1-8烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C1-8烷酰基的取代基所取代；
或者，R16、R17和其直接相连的氮原子一起形成5-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C1-8烷酰基的取代基所取代；
各r独立为0、1或2。
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中Y选自-C(R5R6)-；
R5、R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR13、-C0-4-O-R14、-C0-4-C(O)OR14、-C0-4-C(O)R15、-C0-4-O-C(O)R15、-C0-4-NR16R17、-C0-4-C(O)NR16R17或-C0-4-N(R16)-C(O)R15，或者，
R5、R6和其直接相连的碳原子一起形成羰基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的C3-10环烷或3-10元杂环任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR13、-C0-4-O-R14、-C0-4-C(O)OR14、-C0-4-C(O)R15、-C0-4-O-C(O)R15、-C0-4-NR16R17、-C0-4-C(O)NR16R17或-C0-4-N(R16)-C(O)R15的取代基所取代。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中Y选自-C(R5R6)-；
R5、R6各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、烯丙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、3-氧杂环丁基、甲氧基、三氟甲氧基、甲氧甲基、甲氧羰基、乙酰氧基、氨基、二甲氨基或乙酰氨基，或者，R5与R6和其直接相连的碳原子一起形成羰基、环丙基或环丁基，所述的环丙基或环丁基任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、烯丙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、3-氧杂环丁基、甲氧基、三氟甲氧基、甲氧甲基、甲氧羰基、乙酰氧基、氨基、二甲氨基或乙酰氨基的取代基所取代。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中各R8独立选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-4-S(O)(＝NR12)R13、-C0-4-B(OR14)2、-C0-4-P(O)(R15)2、-C0-4-S(O)rR13、-C0-4-O-R14、-C0-4-C(O)OR14、-C0-4-C(O)R15、-C0-4-O-C(O)R15、-C0-4-NR16R17、-C0-4-C(O)NR16R17或-C0-4-N(R16)-C(O)R15，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR13、-C0-4-O-R14、-C0-4-C(O)OR14、-C0-4-C(O)R15、-C0-4-O-C(O)R15、-C0-4-NR16R17、-C0-4-C(O)NR16R17或-C0-4-N(R16)-C(O)R15的取代基所取代。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中各R8独立选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、烯丙基、乙炔基、环丙基、环丙甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氘甲基或氨基。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物具有如下式(II)化合物结构：
Figure GPA0000274850630000061
其中，X选自-N(R2)-或-C(R3R4)-；Y选自-C(R5R6)-；
R1选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C5-8芳基、C5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR10R11，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR13、-C0-4-O-R14、-C0-4-C(O)OR14、-C0-4-C(O)R15、-C0-4-O-C(O)R15、-C0-4-NR16R17、-C0-4-C(O)NR16R17或-C0-4-N(R16)-C(O)R15的取代基所取代；
R2选自氢、氘、C1-4烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR13、-C0-4-O-R14、-C0-4-C(O)OR14、-C0-4-C(O)R15、-C0-4-O-C(O)R15、-C0-4-NR16R17、-C0-4-C(O)NR16R17或-C0-4-N(R16)-C(O)R15；
或者，
R1与R2和其直接相连的基团一起形成3-8元杂环基，所述的3-8元杂环任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR13、-C0-4-O-R14、-C0-4-C(O)OR14、-C0-4-C(O)R15、-C0-4-O-C(O)R15、-C0-4-NR16R17、-C0-4-C(O)NR16R17或-C0-4-N(R16)-C(O)R15的取代基所取代；
R3、R4各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR13、-C0-4-O-R14、-C0-4-C(O)OR14、-C0-4-C(O)R15、-C0-4-O-C(O)R15、-C0-4-NR16R17、-C0-4-C(O)NR16R17或-C0-4-N(R16)-C(O)R15，或者，R3与R4和其直接相连的碳原子一起形成C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的C3-8环烷或3-8元杂环任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR13、-C0-4-O-R14、-C0-4-C(O)OR14、-C0-4-C(O)R15、-C0-4-O-C(O)R15、-C0-4-NR16R17、-C0-4-C(O)NR16R17或-C0-4-N(R16)-C(O)R15的取代基所取代；
R5、R6各自独立的选自氢、氘、氟、甲基、甲氧基、三氟甲氧基或甲氧甲基，或者，R5与R6和其直接相连的碳原子一起形成羰基、环丙基或环丁基；
R8选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基或甲氧基；
Z4、Z6、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、r如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中X选自-N(R2)-或-C(R3R4)-；Y选自-C(R5R6)-；Z4选自CH或N；Z6选自C(R9)或N；
R1选自C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR13、-C0-4-O-R14、-C0-4-C(O)OR14、-C0-4-C(O)R15、-C0-4-O-C(O)R15、-C0-4-NR16R17、-C0-4-C(O)NR16R17或-C0-4-N(R16)-C(O)R15的取代基所取代；
R2选自氢、氘、C1-4烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基或5-8元杂芳基；
或者，
R1与R2和其直接相连的基团一起形成3-6元杂环基，所述的3-6元杂环任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR13、-C0-4-O-R14、-C0-4-C(O)OR14、-C0-4-C(O)R15、-C0-4-O-C(O)R15、-C0-4-NR16R17、-C0-4-C(O)NR16R17或-C0-4-N(R16)-C(O)R15的取代基所取代；
R3、R4各自独立的选自氢、氘、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-6芳基或5-6元杂芳基，或者，R3与R4和其直接相连的碳原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基；
R5、R6各自独立的选自氢、氘、氟、甲基、甲氧基、三氟甲氧基或甲氧甲基，或者，R5与R6和其直接相连的碳原子一起形成羰基、环丙基或环丁基；
R8独立选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基或甲氧基；
R9选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)(＝NR12)R13、-C0-4-B(OR14)2、-C0-4-P(O)(R15)2、-C0-4-S(O)rR13、-C0-4-O-R14、-C0-4-C(O)OR14、-C0-4-C(O)R15、-C0-4-O-C(O)R15、-C0-4-NR16R17、-C0-4-C(O)NR16R17或-C0-4-N(R16)-C(O)R15，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、＝O、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR13、-C0-4-O-R14、-C0-4-C(O)OR14、-C0-4-C(O)R15、-C0-4-O-C(O)R15、-C0-4-NR16R17、-C0-4-C(O)NR16R17或-C0-4-N(R16)-C(O)R15的取代基所取代。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中X选自-N(R2)-或-C(R3R4)-；Y选自-C(R5R6)-；Z4选自CH或N；Z6选自C(R9)或N；
R1选自C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、硝基、叠氮基、羟基、甲基、乙基、异丙基、烯丙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、3-氧杂环丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、甲氧甲基、甲氧羰基、乙酰氧基、氨基、二甲氨基或乙酰氨基的取代基所取代；
R2选自氢、氘、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基或环丙甲基；
或者，
R1与R2和其直接相连的基团一起形成4-6元杂环基，所述的4-6元杂环任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、三氟甲基、环丙基或甲氧基的取代基所取代；
R3、R4各自独立的选自氢、氘或C1-4烷基，或者，R3与R4和其直接相连的碳原子一起形成环丙基或环丁基；
R5、R6各自独立的选自氢、氘、氟或甲基，或者，R5与R6和其直接相连的碳原子一起形成羰基、环丙基或环丁基；
R8独立选自氢、氘、甲基或乙基；
R9选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-O-R14、-O-C(O)R15、-NR16R17、-C(O)NR16R17或-N(R16)-C(O)R15，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、＝O、氰基、硝基、叠氮基、羟基、甲基、乙基、异丙基、烯丙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、3-氧杂环丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、甲氧甲基、甲氧羰基、乙酰氧基、氨基、二甲氨基或乙酰氨基的取代基所取代。
作为最优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐包括但不限于如下化合物：
Figure GPA0000274850630000091
本发明第二方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：式(Ia)化合物或其酸式盐与式(Ib)化合物反应生成式(I)化合物，反应式如下：
Figure GPA0000274850630000101
其中，当X选自-N(R2)-时，R选自异氰酸基或酰氯基，当X选自-C(R3R4)-时R选自羧基或羧酸烷基酯基；
X、Y、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、r如式(I)化合物所定义。
优选的，当X选自-N(R2)-时，
Figure GPA0000274850630000102
通过如下方式制备得到：
Figure GPA0000274850630000103
本发明第三方面提供一种药物组合物，其包括前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明第四方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物在制备治疗癌症、肿瘤、自身免疫性疾病、代谢性疾病或转移性疾病药物中的应用。
本发明第五方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物在制备治疗卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、宫颈癌、骨转移性癌症、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、胃肠道间质肿瘤、实体肿瘤、黑色素瘤、间皮瘤、成胶质细胞瘤、骨肉瘤、多发性骨髓瘤、过度增殖性疾病、代谢性疾病、神经变性疾病、原发性肿瘤位点的转移、骨髓增殖疾病、白血病、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、自身免疫肾炎、狼疮、克罗恩氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨质疏松症、高嗜酸性粒细胞综合症、肥大细胞增多症或肥大细胞白血病药物中的应用。
作为进一步优选的方案，提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物在制备治疗卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤、代谢性疾病、神经变性疾病、原发性肿瘤位点的转移或骨转移性癌症药物中的应用。
本发明第六方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物，其用作治疗癌症、肿瘤、自身免疫性疾病、代谢性疾病或转移性疾病的药物。
本发明第七方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物，其用作治疗卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、宫颈癌、骨转移性癌症、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、胃肠道间质肿瘤、实体肿瘤、黑色素瘤、间皮瘤、成胶质细胞瘤、骨肉瘤、多发性骨髓瘤、过度增殖性疾病、代谢性疾病、神经变性疾病、原发性肿瘤位点的转移、骨髓增殖疾病、白血病、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、自身免疫肾炎、狼疮、克罗恩氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨质疏松症、高嗜酸性粒细胞综合症、肥大细胞增多症或肥大细胞白血病的药物。
作为进一步优选的方案，提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物，其用作治疗卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤、代谢性疾病、神经变性疾病、原发性肿瘤位点的转移或骨转移性癌症的药物。
本发明第八方面提供一种治疗癌症、肿瘤、自身免疫性疾病、代谢性疾病或转移性疾病的方法，包括对患者施用前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物。
本发明第九方面提供一种治疗卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、宫颈癌、骨转移性癌症、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、胃肠道间质肿瘤、实体肿瘤、黑色素瘤、间皮瘤、成胶质细胞瘤、骨肉瘤、多发性骨髓瘤、过度增殖性疾病、代谢性疾病、神经变性疾病、原发性肿瘤位点的转移、骨髓增殖疾病、白血病、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、自身免疫肾炎、狼疮、克罗恩氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨质疏松症、高嗜酸性粒细胞综合症、肥大细胞增多症或肥大细胞白血病的方法，包括对患者施用前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物。
具体实施方式
详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指直链或含支链的饱和脂族烃基团，例如，“C1-8烷基”指包括1至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。
烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR13、-C0-8-O-R14、-C0-8-C(O)OR14、-C0-8-C(O)R15、-C0-8-O-C(O)R15、-C0-8-NR16R17、-C0-8-C(O)NR16R17或-C0-8-N(R16)-C(O)R15的取代基所取代。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，例如，“C3-10环烷基”指包括3至10个碳原子的环烷基，分为单环环烷基、多环环烷基，其中：
单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，螺环烷基包括但不限于：
Figure GPA0000274850630000121
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基包括但不限于：
Figure GPA0000274850630000122
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基包括但不限于：
Figure GPA0000274850630000123
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，包括但不限于茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR13、-C0-8-O-R14、-C0-8-C(O)OR14、-C0-8-C(O)R15、-C0-8-O-C(O)R15、-C0-8-NR16R17、-C0-8-C(O)NR16R17或-C0-8-N(R16)-C(O)R15的取代基所取代。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。例如，“5-10元杂环基”指包含5至10个环原子的环基，“3-10元杂环基”指包含3至10个环原子的环基。
单环杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺杂环基包括但不限于：
Figure GPA0000274850630000131
“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基包括但不限于：
Figure GPA0000274850630000141
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，桥杂环基包括但不限于：
Figure GPA0000274850630000142
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，包括但不限于：
Figure GPA0000274850630000143
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR13、-C0-8-O-R14、-C0-8-C(O)OR14、-C0-8-C(O)R15、-C0-8-O-C(O)R15、-C0-8-NR16R17、-C0-8-C(O)NR16R17或-C0-8-N(R16)-C(O)R15的取代基所取代。
“芳基”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，例如，“C5-10芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，“5-10元芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，包括但不限于苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，包括但不限于：
Figure GPA0000274850630000151
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR13、-C0-8-O-R14、-C0-8-C(O)OR14、-C0-8-C(O)R15、-C0-8-O-C(O)R15、-C0-8-NR16R17、-C0-8-C(O)NR16R17或-C0-8-N(R16)-C(O)R15的取代基所取代。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，例如，5-8元杂芳基指含有5-8个环原子的杂芳族体系，5-10元杂芳基指含有5-10个环原子的杂芳族体系，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，包括但不限于：
Figure GPA0000274850630000152
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR13、-C0-8-O-R14、-C0-8-C(O)OR14、-C0-8-C(O)R15、-C0-8-O-C(O)R15、-C0-8-NR16R17、-C0-8-C(O)NR16R17或-C0-8-N(R16)-C(O)R15的取代基所取代。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，例如，C2-8链烯基指含有2-8个碳的直链或含支链烯基。包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR13、-C0-8-O-R14、-C0-8-C(O)OR14、-C0-8-C(O)R15、-C0-8-O-C(O)R15、-C0-8-NR16R17、-C0-8-C(O)NR16R17或-C0-8-N(R16)-C(O)R15的取代基所取代。
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，例如，C2-8链炔基指含有2-8个碳的直链或含支链炔基。包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR13、-C0-8-O-R14、-C0-8-C(O)OR14、-C0-8-C(O)R15、-C0-8-O-C(O)R15、-C0-8-NR16R17、-C0-8-C(O)NR16R17或-C0-8-N(R16)-C(O)R15的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述，例如，“C1-8烷氧基”指含1-8个碳的烷基氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR13、-C0-8-O-R14、-C0-8-C(O)OR14、-C0-8-C(O)R15、-C0-8-O-C(O)R15、-C0-8-NR16R17、-C0-8-C(O)NR16R17或-C0-8-N(R16)-C(O)R15的取代基所取代。
“环烷氧基”指和-O-(未取代的环烷基)，其中环烷基的定义如上所述，例如，“C3-10环烷氧基”指含3-10个碳的环烷基氧基，包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
环烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR13、-C0-8-O-R14、-C0-8-C(O)OR14、-C0-8-C(O)R15、-C0-8-O-C(O)R15、-C0-8-NR16R17、-C0-8-C(O)NR16R17或-C0-8-N(R16)-C(O)R15的取代基所取代。
“3-10元杂环氧基”指和-O-(未取代的3-10元杂环基)，其中3-10元杂环基的定义如上所述，3-10元杂环氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR13、-C0-8-O-R14、-C0-8-C(O)OR14、-C0-8-C(O)R15、-C0-8-O-C(O)R15、-C0-8-NR16R17、-C0-8-C(O)NR16R17或-C0-8-N(R16)-C(O)R15的取代基所取代。
“C5-10芳氧基”指和-O-(未取代的C5-10芳基)，其中C5-10芳基的定义如上所述，C5-10芳氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR13、-C0-8-O-R14、-C0-8-C(O)OR14、-C0-8-C(O)R15、-C0-8-O-C(O)R15、-C0-8-NR16R17、-C0-8-C(O)NR16R17或-C0-8-N(R16)-C(O)R15的取代基所取代。
“5-10元杂芳氧基”指和-O-(未取代的5-10元杂芳基)，其中5-10元杂芳基的定义如上所述，5-10元杂芳氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR13、-C0-8-O-R14、-C0-8-C(O)OR14、-C0-8-C(O)R15、-C0-8-O-C(O)R15、-C0-8-NR16R17、-C0-8-C(O)NR16R17或-C0-8-N(R16)-C(O)R15的取代基所取代。
“C1-8烷酰基”指C1-8烷基酸去掉羟基后剩下的一价原子团，通常也表示为“C0-7-C(O)-”，例如，“C1-C(O)-”是指乙酰基；“C2-C(O)-”是指丙酰基；“C3-C(O)-”是指丁酰基或异丁酰基。
“C3-10环烷基C1-8烷基”指C3-10环烷基取代的C1-8烷基，其中C3-8环烷基、C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-S(O)(＝NR12)R13”指-S(O)(＝NR12)R13中的硫原子连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-B(OR14)2”指-B(OR14)2中的硼原子连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-P(O)(R15)2”指-P(O)(R15)2中的磷原子连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-S(O)rR13”指-S(O)rR13中的硫原子连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-O-R14”指-O-R14中的氧原子连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-C(O)OR14”指-C(O)OR14中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-C(O)R15”指-C(O)R15中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-O-C(O)R15”指-O-C(O)R15中的氧原子连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-NR16R17”指-NR16R17中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-C(O)NR16R17”指-C(O)NR16R17中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-N(R16)-C(O)R15”指-N(R16)-C(O)R15中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“卤取代C1-8烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8个碳烷基基团，包括但不限于二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“卤取代C1-8烷氧基”烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8个碳烷氧基基团。包括但不限于二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。“NaH”是指氢化钠。“MeOH”是指甲醇。“DCM”是指二氯甲烷。“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺。“DEAD”是指偶氮二甲酸二乙酯。“X-phos”是指2-双环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯。“Dess-Martin氧化剂”是指(1，1，1-三乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯烃)结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用A9ilent 6120质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度(℃)。
一、中间体的制备
1、叔-丁基(5-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸酯(中间体1)的制备
Figure GPA0000274850630000191
第一步：6-叔丁氧羰基氨基烟酸甲酯的制备
在圆底烧瓶中加入6-氨基烟酸甲酯(2.65g，17.4mmol)，4-二甲胺基吡啶(109mg，0.86mmol)和二氯甲烷(50mL)，室温下缓慢加入二-叔-丁基二碳酸酯(5.0g，23mmol)，加毕室温搅拌2小时。加二氯甲烷(50mL)稀释反应液，有机相用水和饱和氯化钠各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到无色油状物，粗品经柱层析分离得到6-叔丁氧羰基氨基烟酸甲酯(3.1g，产率70.5％)。MS m/z(ESI)：252[M+H]+。
第二步：叔-丁基(5-(羟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
将6-叔丁氧羰基氨基烟酸甲酯(3g，8.2mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)。冰浴下，缓慢加入氢化铝锂(576mg，15.2mmol)。反应液继续在冰浴下搅拌6小时后，小心加入十水合硫酸钠淬灭反应。反应混合液使用硅藻土助滤，滤液无水硫酸钠干燥、浓缩。粗品经柱层析分离得到叔-丁基(5-(羟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(2g，产率77％)。MS m/z(ESI)：224[M+H]+。
第三步：叔-丁基(5-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
将叔-丁基(5-(羟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(2g，8.9mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中。冰浴下，缓慢加入戴斯-马丁氧化剂(5.6g，13.4mmol)。加毕，反应混合液恢复室温，并继续搅拌1小时。加二氯甲烷(50mL)稀释反应液，有机相用水和饱和氯化钠各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到无色油状物，粗品经柱层析分离得到叔-丁基(5-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸酯(1.35g，产率69％)。MS m/z(ESI)：222[M+H]+。
2、叔丁基(5-甲酰基-6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸酯(中间体2)的制备
Figure GPA0000274850630000192
第一步：6-氯-2-甲基烟醛的制备
氮气氛围下，在三口圆底烧瓶中加入5-溴-2-氯-6-甲基吡啶(1.03g，5.0mmol)和干燥四氢呋喃(30mL)。溶液冷却至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(4.7mL，7.5mmol)，滴加完毕后溶液在-78℃搅拌15分钟。往反应液中滴加N，N-二甲基甲酰胺(730mg，10.0mmol)，滴加完毕后，反应液缓慢升至室温并搅拌过夜。往体系中加入水(30mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，干燥浓缩后经快速柱层析分离得到6-氯-2-甲基烟醛(358mg，产率46％)。MS m/z(ESI)：156[M+H]+。
第二步：叔丁基(5-甲酰基-6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
在50mL圆底烧瓶中加入6-氯-2-甲基烟醛(358mg，2.3mmol)，氨基甲酸叔丁酯(593mg，5.1mmol)和干燥1，4-二氧六环(15mL)，完全溶解后，往溶液中依次加入碳酸铯(1.5g，4.6mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(190mg，0.2mmol)和2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(191mg，0.4mmol)。混合物置换氮气后于85℃反应2小时。反应液冷却至室温，并用乙酸乙酯(15mL)稀释后过滤。滤液浓缩后经快速柱层析分离得到叔丁基(5-甲酰基-6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸酯(540mg，产率95％)。MS m/z(ESI)：237[M+H]+。
3、5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(中间体3)的制备
Figure GPA0000274850630000201
氮气保护下，将5-溴-7-氮杂吲哚(1.0g，5.1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(32mL)和甲醇(20mL)的混合溶剂中，室温下依次加入甲醇钠(14.5g，268.7mmol)，溴化亚铜(1.45g，10.1mmol)。氮气置换后，反应混合液加热至回流搅拌3小时。冷却后，减压旋去溶剂，加入水溶解剩余物，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，粗品柱层析分离得到5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(795mg，产率91.4％)。MS m/z(ESI)：149[M+H]+。
4、5-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(中间体4)的制备
Figure GPA0000274850630000202
第一步：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇的制备
-30℃下，缓慢将三溴化硼(17％二氯甲烷溶液，37mL，25mmol)滴加进5-甲氧基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(1.4g，10mmol)的二氯甲烷溶液(30mL)中。加毕混合液缓慢恢复至室温，并搅拌过夜。混合液小心加入冰水淬灭反应，并调节pH至6。有机相分离，水相二氯甲烷萃取，合并有机相，分别用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，粗品经快速柱层析分离得到1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇(1.1g，产率87％)。MS m/z(ESI)：135[M+H]+。
第二步：5-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备
将1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-醇(134mg，1mmol)，三苯基膦(315mg，1.2mmol)，异丙醇(73mg，1.2mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(209mg，1.2mmol)投入无水四氢呋喃(5mL)中。混合物室温搅拌过夜，加入乙酸乙酯稀释，有机相用水和饱和氯化钠溶液各洗涤一次，无水硫酸钠干燥浓缩至干得到5-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(85mg，产率49％)。MS m/z(ESI)：177[M+H]+。
中间体5～7参照中间体4的合成方法制备得到：
Figure GPA0000274850630000203
8、N，N-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺(中间体8)的制备
Figure GPA0000274850630000211
第一步：5-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备
将5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1g，5.08mmol)投入N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，冰浴搅拌下，缓慢加入氢化钠(60％，345mg，8.6mmol)。加毕，再加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(1.16mL，8.13mmol)。反应混合液恢复室温，并搅拌过夜。混合液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，粗品硅胶柱层析分离得到5-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.32g，产率79％)。MS m/z(ESI)：327[M+H]+。
第二步：N，N-二甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺的制备
在50mL封管中加入5-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(330mg，1.0mmol)，二甲胺的四氢呋喃溶液(2.5mL，5.0mmol)和干燥1，4-二氧六环(15mL)，完全溶解后，往溶液中依次加入碳酸铯(980mg，3.0mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(92mg，0.1mmol)和2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(98mg，0.2mmol)。混合物置换氮气后于110℃封管反应4小时。反应液冷却至室温，并用乙酸乙酯(15mL)稀释后过滤。滤液浓缩后经快速柱层析分离得到N，N-二甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺(270mg，产率92％)。MS m/z(ESI)：292[M+H]+。
第三步：N，N-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺的制备
在50mL圆底烧瓶中加入N，N-二甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺(270mg，0.93mmol)和二氯甲烷(6mL)。搅拌过程中加入三氟乙酸(6mL)。混合物室温搅拌1小时后浓缩，往浓缩后的混合物中加入甲醇(8mL)。溶解后加入氨水(7mL)，反应液加热至50℃并搅拌2小时。反应液冷却至室温，用二氯甲烷(20mL)萃取2次，合并有机相，干燥浓缩后经快速柱层析分离得到N，N-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺(119mg，产率80％)。MS m/z(ESI)：162[M+H]+。
中间体9参照中间体8的合成方法制备得到：
Figure GPA0000274850630000212
10、(4-甲基哌嗪-1-基)(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲酮(中间体10)的制备
Figure GPA0000274850630000213
将1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(162mg，1mmol)溶于DMF(3mL)，加入三乙胺(152mg，1.5mmol)，HATU(420mg，1.1mmol)和N-甲基哌嗪(110mg，1.1mmol)，混合液室温搅拌过夜。反应液加入乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠溶液各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗品硅胶柱层析分离得到(4-甲基哌嗪-1-基)(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲酮(147mg，产率60％)。MS m/z(ESI)：245[M+H]+。
11、5-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-胺(中间体11)的制备
Figure GPA0000274850630000221
第一步：叔-丁基(5-(羟基(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯与叔-丁基(5-(甲氧基(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
Figure GPA0000274850630000222
将1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(118mg，1mmol)，叔-丁基(5-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸酯(222mg，1mmol)，氢氧化钾(168mg，3mmol)溶于无水甲醇(5mL)中，室温搅拌24小时。减压蒸去甲醇，剩余物溶于二氯甲烷中，用水和饱和氯化钠各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，粗品经柱层析分离得到叔-丁基(5-(羟基(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯与叔-丁基(5-(甲氧基(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的混合物(275mg，产率80％)。MS m/z(ESI)：341；355[M+H]+。
第二步：5-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-胺的制备
将叔-丁基(5-(羟基(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯与叔-丁基(5-(甲氧基(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的混合物(170mg，0.5mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入三氟乙酸(570mg，5mmol)和三乙基硅烷(585mg，5mmol)。反应混合液加热至80℃反应8小时。混合液减压旋去乙腈，加入二氯甲烷重新溶解。有机相用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。粗品经柱层析分离得到5-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-胺(95mg，产率85％)。MS m/z(ESI)：225[M+H]+。
12、2-甲基-6-硝基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶(中间体12)的制备
Figure GPA0000274850630000223
第一步：3-溴-2-甲基-6-硝基吡啶的制备
浓硫酸(50mL)降温至0℃，然后向浓硫酸中缓慢滴加30％H2O2(35mL)滴加完成后在0℃继续搅拌1小时。将5-溴-6-甲基吡啶-2-胺(10g，53.5mmol)溶解于浓硫酸(50mL)中在0℃缓慢滴加到上述溶液中，反应液0℃继续搅拌1小时，然后升温至室温搅拌2小时，将反应液倒入冰水混合物(2L)中，产物析出，通过过滤收集产物，并用大量的水冲洗产物，浓缩得到粗品3-溴-2-甲基-6-硝基吡啶(7.2g，粗产率62％)。
第二步：2-甲基-6-硝基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶
将3-溴-2-甲基-6-硝基吡啶(5g，23mmol)溶于1，4-二氧六环(30mL)中，加入联硼酸频那醇酯(7g，27.6mmol)，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.88g，2.3mmol)和醋酸钾(4.5g，46.1mmol)然后在室温下抽空换氮气3次，升温至90℃下搅拌12小时。然后降温至室温用乙酸乙酯和水分层，有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(20∶1)～石油醚/乙酸乙酯(5∶1)]得到化合物2-甲基-6-硝基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶(4.1g，产率67.4％)。MS m/z(ESI)：183[M+H]+。
13-14、5-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-胺(中间体13)和叔-丁基3-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯(中间体14)的制备
Figure GPA0000274850630000231
第一步：叔-丁基3-甲酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯的制备
将1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(5.0g，34.2mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，在0℃加入二碳酸二叔丁酯(8.96g，41.1mmol)，和4-二甲氨基吡啶(418mg，3.42mmol)然后升温到室温，反应在室温下搅拌2小时。用二氯甲烷和水分层，有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(10∶1)～石油醚/乙酸乙酯(5∶1)]得到叔-丁基3-甲酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯(7.6g，产率90％)。MS m/z(ESI)：247[M+H]+。
第二步：叔-丁基3-(羟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯的制备
将叔-丁基3-甲酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯(5.0g，20.3mmol)溶于甲醇(30mL)，加入硼氢化钠(1.0g，24.4mmol)。反应在室温下搅拌4小时。然后用水淬灭，乙酸乙酯和水分层，有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(5∶1)～二氯甲烷/甲醇(3∶1)]得到叔-丁基3-(羟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯(4.8g，产率95％)。MS m/z(ESI)：249[M+H]+。
第三步：叔-丁基3-(溴甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯的制备
将叔-丁基3-(羟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯(4.0g，16.1mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，在0℃加入三溴化磷(10.8g，40.3mmol)。反应升温到室温并搅拌4小时。饱和碳酸氢钠水溶液调节反应液pH至碱性，用二氯甲烷和水分层，有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(5∶1)～石油醚/乙酸乙酯(5∶2)]得到叔-丁基3-(溴甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯(1.7g，产率34％)。MS m/z(ESI)：311[M+H]+。
第四步：叔-丁基3-((2-甲基-6-硝基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯的制备
将叔-丁基3-(溴甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯(1.7g，5.5mmol)溶于甲苯/水(10mL/10mL)，加入2-甲基-6-硝基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶(1.74g，6.6mmol)，四-三苯基膦钯(634mg，0.55mmol)，和碳酸钠(1.74g，16.5mmol)。常温下抽真空换氮3次，反应升温到90℃并搅拌2小时。反应液降温至室温，用乙酸乙酯和水分层，有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(5∶1)～石油醚/乙酸乙酯(5∶2)]得到叔-丁基3-((2-甲基-6-硝基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯(1.3g，产率65％)。MS m/z(ESI)：369[M+H]+。
第五步：5-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-胺(26)和叔-丁基3-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯(27)的制备
将叔-丁基3-((2-甲基-6-硝基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯(1.2g，3.3mmol)溶于乙醇/水(10mL/10mL)中，加入铁粉(912mg，16.3mmol)，和氯化铵(1.76g，32.6mmol)，反应液升温到90℃并搅拌2小时，冷却至室温后，用二氯甲烷和水分层，有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(20∶1)～二氯甲烷/甲醇(10∶1)]得到5-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-胺(550mg，产率70.8％)。ESI-MS 239[M+H]+。同时得到叔-丁基3-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯(150mg，产率13.6％)。MSm/z(ESI)：339[M+H]+。
15、叔-丁基3-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((四氢呋喃-3-基)氧代)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯(中间体15)的制备
Figure GPA0000274850630000241
第一步：6-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-胺的制备
将5-溴-6-甲基吡啶-2-胺(1.0g，5.37mmol)，4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二噁硼戊环)(2.0g，8.06mmol)，醋酸钾(1.6g，16.11mmol)和1，1′-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(438mg，0.537mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，氮气保护后，110℃反应16小时。反应完成后加水(20mL)，乙酸乙酯萃取，有机层水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：EA]得到6-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-胺(700mg，产率56％)。MS m/z(ESI)：235[M+H]+。
第二步：5-((四氢呋喃-3-基)氧代)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备
将1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-酚(1g，7.46mmol)和四氢呋喃-3-醇(0.788g，8.95mmol)，三苯基膦(2.34g，8.95mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，0℃下滴加偶氮二羧酸二异丙酯(1.56g，8.95mmol)，室温反应16小时。反应液加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取。有机层硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：PE/EA(3∶1)]得到5-((四氢呋喃-3-基)氧代)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.49，产率92％)。MS m/z(ESI)：205[M+H]+。
第三步：5-((四氢呋喃-2-基)氧代)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛的制备
将5-((四氢呋喃-3-基)氧代)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.4g，6.86mmol)溶于醋酸(10mL)和水(10mL)中，加入乌洛托品(1.44g，10.29mmol)后120℃反应16小时。反应完成后加水(20mL)，乙酸乙酯萃取，有机层水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到5-((四氢呋喃-2-基)氧代)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(670mg，产率42％)。MS m/z(ESI)：233[M+H]+。
第四步：叔-丁基3-甲酰基-5-((四氢呋喃-3-基)氧代)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯的制备
将5-((四氢呋喃-3-基)氧代)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(670mg，2.89mmol)，4-二甲氨基吡啶(35mg，0.289mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(373mg，2.89mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(944mg，4.33mmol)后室温反应16小时。浓缩后柱层析分离[洗脱剂：PE/EA(3∶1)]得到叔-丁基3-甲酰基-5-((四氢呋喃-3-基)氧代)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯(450mg，产率47％)。MS m/z(ESI)：333[M+H]+。
第五步：叔-丁基3-(羟甲基)-5-((四氢呋喃-3-基)氧代)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯的制备
将叔-丁基3-甲酰基-5-((四氢呋喃-3-基)氧代)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯(450mg，1.35mmol)溶于甲醇(10mL)中，降温至0℃，分批加入硼氢化钠(77mg，2.03mmol)后室温反应2个小时。水(20mL)加入到反应液淬灭反应，然后用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：DCM/EA(10∶1)]得到叔-丁基3-(羟甲基)-5-((四氢呋喃-3-基)氧代)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯(360mg，产率80％)。MSm/z(ESI)：335[M+H]+。
第六步：叔-丁基3-(溴甲基)-5-((四氢呋喃-3-基)氧代)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯的制备
将叔-丁基3-(羟甲基)-5-((四氢呋喃-3-基)氧代)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯(360mg，1.08mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，降温至0℃，依次滴加三苯基膦(426mg，1.62mmol)和四溴化碳(535mg，1.62mmol)，室温反应1小时。浓缩后柱层析分离[洗脱剂：PE/EA(4∶1)]得到叔-丁基3-(溴甲基)-5-((四氢呋喃-3-基)氧代)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯(70mg，产率17％)。
第七步：叔-丁基3-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((四氢呋喃-3-基)氧代)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯的制备
将叔-丁基3-(溴甲基)-5-((四氢呋喃-3-基)氧代)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯(400mg，1.01mmol)，6-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-胺(284mg，1.21mmol)，碳酸钠(320mg，3.03mmol)和四-三苯基膦钯(117mg，0.101mmol)溶于甲苯(10mL)和水(10mL)中，氮气保护后，90℃反应2小时。然后用乙酸乙酯(5mL)稀释，依次用水(5mL×3)和饱和食盐水(5mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：DCM/MeOH(15∶1)]得到叔-丁基3-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((四氢呋喃-3-基)氧代)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯(270mg，产率63％)。MS m/z(ESI)：425[M+H]+。
中间体16～29参照中间体11或13或14或15的合成方法制备得到：
Figure GPA0000274850630000261
Figure GPA0000274850630000271
30、(6-氨基吡啶-3-基)(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲酮(中间体30)的制备
Figure GPA0000274850630000272
第一步：3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备
将1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1g，8.4mmol)溶于1，4-二氧六环(50mL)和4M氢氧化钠水溶液(50mL)中，向反应液加入碘(2.13g，8.40mmol)后55℃反应16个小时。醋酸调节pH值到6，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：DCM/MeOH(20∶1)]得到3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.3g，产率65％)。MS m/z(ESI)：246[M+H]+。
第二步：叔丁基(5-(羟基(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
将3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(700mg，2.86mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，反应液降温到℃，氮气保护后，加入2M异丙基氯化镁(5.72mL，5.72mmol)。0℃搅拌30分钟后，叔丁基(5-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸酯(630mg，2.86mmol)溶于四氢呋喃(5mL)滴加进反应液中，0℃继续搅拌1小时。反应完成后加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩后薄层板层析分离[展开剂：DCM/MeOH(20∶1)]得到叔-丁基(5-(羟基(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(150mg，产率15％)。MS m/z(ESI)：342[M+H]+。
第三步：叔-丁基(5-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-羰基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
将叔-丁基(5-(羟基(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(200mg，0.59mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，在0℃下加入戴斯-马丁氧化剂(370mg，0.88mmol)后常温反应2个小时。然后用乙酸乙酯(10mL)稀释，依次用水(5mL×3)和饱和食盐水(5mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后薄层板层析分离[展开剂：PE/EA(1∶1)]得到叔丁基(5-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-羰基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(190mg，产率99％)。MSm/z(ESI)：340[M+H]+。
第四步：(6-氨基吡啶-3-基)(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲酮的制备
将叔-丁基(5-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-羰基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(190mg，0.56mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)后室温反应16小时。饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值到8，然后用二氯甲烷(5mL)稀释，依次用(5mL×2)和饱和食盐水(5mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到(6-氨基吡啶-3-基)(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲酮(130mg，产率95％)。MS m/z(ESI)：240[M+H]+。
31、异氰酸叔戊酰(中间体31)的制备
Figure GPA0000274850630000281
将三甲基乙酰胺(101mg，1mmol)溶于1，2-二氯乙烷(5mL)中，缓慢滴加草酰氯(121mg，0.95mmol)。混合液室温搅拌1小时，后升温至75℃继续搅拌1小时。反应液冷却后，无需后处理，直接用于下一步反应。
中间体31～33参照中间体30的合成方法制备得到：
Figure GPA0000274850630000282
34、2，2，4，4-四甲基-3-氧代戊酸(中间体34)的制备
Figure GPA0000274850630000283
将4，4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯(800mg，5.06mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)，℃下，缓慢加入NaH(607mg，15.2mmol)，在0℃搅拌30分钟后，反应液中加入碘甲烷(0.9mL，15.2mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，在冰浴下缓慢加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，有机相分离，水相再用甲基叔丁基醚(20mL×3)萃取，合并有机相，浓缩至约20mL溶液时，停止继续浓缩。向所得溶液中加入四氢呋喃(30mL)，水(40mL)以及一水合氢氧化锂(1.0g，25.3mmol)，室温搅拌过夜。减压除去四氢呋喃，剩余水溶液用甲基叔丁基醚(20mL)萃取，有机相弃去。水相调节pH至5～6，再用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到粗品2，2，4，4-四甲基-3-氧代戊酸(500mg，产率57％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(s，6H)，1.25(s，9H)。
二、具体实施例化合物的制备
实施例1、N-((5-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰)特戊酰茚二酮酰胺的制备
Figure GPA0000274850630000291
将5-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-胺(45mg，0.2mmol)，三乙胺(40mg，0.4mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，缓慢滴加异氰酸叔戊酰的1，2-二氯甲烷溶液(约0.2mmol)，加毕继续室温反应1小时。反应液用二氯甲烷稀释，有机相分别用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，粗品经柱层析分离得到N-((5-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰)特戊酰茚二酮酰胺(42mg，收率62％)。MS m/z(ESI)：352[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.43(s，1H)，11.05(s，1H)，10.34(s，1H)，8.29(d，J＝2.3Hz，1H)，8.23-8.05(m，1H)，8.01-7.77(m，2H)，7.75-7.60(m，1H)，7.31(d，J＝2.3Hz，1H)，7.05-6.91(m，1H)，4.02(s，2H)，1.21(s，9H).
实施例2～16参照实施例1的合成方法制备得到：
Figure GPA0000274850630000292
Figure GPA0000274850630000301
Figure GPA0000274850630000311
其中，上述实施例化合物2～16制备得到的核磁数据列举如下：
Figure GPA0000274850630000312
实施例17、N-(5-((5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-4，4-二甲基-3-羰基戊酰胺的制备
Figure GPA0000274850630000321
将5-((5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-胺(22mg，0.1mmol)，4，4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯(16mg，0.1mmol)溶于甲苯(2mL)中，升温至120℃反应2小时。减压蒸去甲苯，粗品柱层析分离得到N-(5-((5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-4，4-二甲基-3-羰基戊酰胺(27mg，产率77％，包含约25％烯醇式)。MS m/z(ESI)：381[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.95(s，0.2H)，11.30(s，1H)，10.48-10.43(m，1H)，8.28(s，1H)，8.00-7.94(m，2H)，7.70-7.68(m，1H)，7.45(s，1H)，7.26(s，1H)，5.51(s0.2H)，3.99(s，2H)，3.78(s，3H)，3.74(s，1.6H)，1.10(s，9H).
实施例18、N-(5-((5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-2，2，4，4-四甲基-3-羰基戊酰胺的制备
Figure GPA0000274850630000322
将2，2，4，4-四甲基-3-氧代戊酸(100mg，0.59mmol)，5-((5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-胺(50mg，0.19mmol)，2-氯-1，3-二甲基氯化咪唑啉(100mg，0.59mmol)溶于吡啶(3mL)，氮气保护下，室温搅拌16小时，LCMS显示原料消失，反应液浓缩，剩余物用二氯甲烷(10mL)，水(10mL)分层，有机相依次通过水(10mL)，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，剩余物经过薄层层析纯化(展开剂：DCM/MeOH＝10/1)后，再经过反相硅胶柱分离得到N-(5-((5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-2，2，4，4-四甲基-3-羰基戊酰胺(0.5mg，产率1％)。MS m/z(ESI)：409[M+H]+。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.26(s，1H)，7.92(d，J＝5.4Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.39(d，J＝2.6Hz，1H)，7.17(s，1H)，4.08(s，2H)，3.81(s，3H)，1.48(s，6H)，1.22(s，9H).
实施例19、N-(5-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-3，3-二甲基-2-羰基吡咯烷-1-甲酰胺的制备
Figure GPA0000274850630000323
第一步：叔-丁基3-((6-(3，3-二甲基-2-羰基吡咯烷-1-碳杂草酰氨基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯的制备
Figure GPA0000274850630000331
三光气(94mg，0.316mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，冰浴下加入3，3-二甲基吡咯烷-2-酮(53mg，0.472mmol)和吡啶(112mg，1.4mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，反应在冰浴下搅拌30分钟，在冰浴下把它加到叔-丁基3-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯(80mg，0.236mmol)和吡啶(19mg，0.236mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，反应在室温下搅拌30分钟，反应液倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，硫酸钠干燥，浓缩后薄层色谱分离[展开剂：石油醚/乙酸乙酯(1∶1)]得到叔-丁基3-((6-(3，3-二甲基-2-羰基吡咯烷-1-碳杂草酰氨基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯(10mg，产率8.9％)。MS m/z(ESI)：478[M+H]+。
第二步：N-(5-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-3，3-二甲基-2-羰基吡咯烷-1-甲酰胺的制备
向叔丁基3-((6-(3，3-二甲基-2-羰基吡咯烷-1-碳杂草酰氨基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯(10mg，0.021mmol)加入4M的盐酸二氧六环溶液(2mL)，反应在室温下搅拌过夜。然后浓缩反相柱层析分离[洗脱剂：0.5％碳酸氢铵的水溶液～0.5％碳酸氢铵的水溶液/乙腈(40∶60)]得到N-(5-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-3，3-二甲基-2-羰基吡咯烷-1-甲酰胺(3.7mg，产率46.7％)。MSm/z(ESI)：378[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.44(s，1H)，10.83(s，1H)，8.18(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(d，J＝2.3Hz，1H)，7.00(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，4.01(s，2H)，3.78-3.70(m，2H)，2.41(s，3H)，1.88(t，J＝7.0Hz，2H)，1.17(s，6H).
实施例20～24参照实施例19的合成方法制备得到：
Figure GPA0000274850630000332
Figure GPA0000274850630000341
其中，上述实施例化合物20～24制备得到的核磁数据列举如下：
Figure GPA0000274850630000342
生物学测试评价
一、CSF1R体外生物化学激酶实验
本发明采用CSF1R ADP-Glo assay来测定化合物对CSF1R抑制活性的特性。化合物介导的抑制作用通过抑制ADP的生成(消耗ATP所产生)，使用ADP-Glo试剂盒(Promega，cat.No.V9101)，来评价化合物的活性。具体实验过程如下：
1、本发明所进行的激酶反应是在384孔板(Perkinelmer，cat.No.6007290)中进行，分别取3.95nM的CSF1R，500μM的ATP以及0.2mg/ml的多肽(Poly(Glu4，Try1)，Sigma，cat.No.P0275)；
2、加入40mM Tris，pH 7.5，20mM MgCl2，0.01％Triton X-100，0.1mg/ml BSA，2.5mM DTT，0.1％DMSO的反应体系中，测试一系列梯度稀释的化合物；
3、在30℃下反应60分钟；
4、添加与酶反应同等体积的终止溶液ADP-Glo；
5、在25℃下孵育60分钟，终止酶反应；
6、添加2倍酶反应体积的检测试剂；
7、在25℃下孵育30分钟；
8、使用读板器(Tecan，M1000)，并使用Graphpad Prism中四参数曲线来测定化合物IC50值。具体实施例化合物酶学活性见表1。
二、KIT/PDGFRA体外生物化学激酶实验
1、配制1倍的激酶缓冲液和终止液
1.1 1倍激酶缓冲液：50mM HEPES，pH 7.5，0.0015％Brij-35。
1.2终止液：100mM HEPES，pH 7.5，0.015％Brij-35，0.2％Coating Reagent#350mMEDTA
2、化合物配制
2.1化合物稀释
1)化合物的检测终浓度为40μM，配置成50倍浓度，即2mM。
2)在96孔板上第二个孔中加入80μL的100％DMSO，再加入20μL 10mM化合物溶液，配制成2mM化合物溶液。其他孔加入60μL的100％DMSO。从第二孔中取20μL化合物加入第三孔中，依次往下做4倍稀释，共稀释10个浓度。
2.2转移5倍化合物到反应板
1)从上述96孔板的每一孔取10μL到另一块96孔板中，加入90μL激酶缓冲液。
2)从上述96孔板中取出5μl到一块384孔反应板。
2.3激酶反应
1)将KIT/PDGFRA激酶加入1倍激酶缓冲液，形成2.5倍酶溶液。
2)将FAM标记的多肽和ATP加入1倍激酶缓冲液，形成2.5倍底物溶液。
3)在384孔反应板中加入10μL的2.5倍酶溶液，室温下孵育10分钟。(384孔反应板中已有5μL的10％DMSO溶解的5倍化合物。)
4)在384孔反应板中加入10μL的2.5倍底物溶液。
5)激酶反应和终止：28℃下孵育一定时间，加25μL终止液终止反应。
2.4 Caliper EZ Reader II读取数据
2.5抑制率、IC50计算
1)从Caliper EZ Reader II上复制转化率数据。
2)把转化率转化成抑制率数据。其中max是指DMSO对照的转化率，min是指无酶活对照的转化率。
Percent inhibition＝(max-conversion)/(max-min)*100。
3)用XLFit excel add-in version 5.4.0.8拟合IC50值：拟合公式：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)。
具体实施例化合物细胞活性见表1。
三、CSF-1R细胞增殖实验
本发明采用(Cell Titer Glo(CTG)实验)来评价化合物对细胞增殖的功能性作用。使用来自于中国食品药品检定研究院的M-NFS-60小鼠髓性白血病淋巴细胞(目录号CCBJ078)在RPMI1640(Gibco，cat.No.11875-119)、10％胎牛血清(Gibco，10099-141)、人的10ng/ml M-CSF巨噬细胞集落刺激因子(R&D，cat.No.MVN0915101)及37℃、5％CO2的条件下在培养箱中培养。由于ATP是活细胞新陈代谢的一个指标，使用CTG(Promega，#G7573)试剂是通过对ATP进行定量测定来检测培养物中活细胞数目的一种均质检测方法。因此，细胞增殖/存活的化合物介导的抑制通过对细胞中ATP含量的定量来评价，具体实验过程如下：
1、将细胞以5000细胞/孔/80μL新鲜培养基接种到组织培养基处理的96孔板(Costar#3904)；
2、24小时后，加入10μL包含以10倍其最终所需浓度的化合物稀释液的培养基；
3、同时加入10μL包含以10倍其最终所需浓度的M-CSF巨噬细胞集落刺激因子稀释液的培养基；
4、通过测试化合物3倍系列稀释来评价剂量效应作用；
5、在细胞于37℃、5％CO2下共孵育3天后，加入50μL CTG和发光测定后对抑制剂对于细胞存活的影响进行定量；
6、使用读板器(M1000，Tecan)使用Graphpad Prism 7中四参数曲线拟合来测定导致半数最大生长抑制的化合物浓度(IC50)以及导致绝对半数生长抑制的化合物浓度(Absolute IC50)。具体实施例化合物细胞活性见表1。
四、CSF-1R细胞增殖实验
本发明通过采用Cell Titer Glo(CTG)实验来评价化合物对几种细胞增殖的功能性作用，从而观察化合物对不同细胞的增殖作用来判断其选择性的强弱情况。实验分别使用来自于南京科佰生物科技有限公司的M07e人巨细胞白血病细胞(目录号CBP60791)，在RPMI1640(Gibco，cat.No.11875-119)、20％胎牛血清(Gibco，10099-141)、人的10ng/mlGM-CSF粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(R&D，cat.No.215-GM-010)及37℃、5％CO2的条件下在培养箱中培养；kasumi-1人急性粒细胞白血病细胞(目录号CBP60524)，在RPMI1640(Gibco，cat.No.11875-119)、20％胎牛血清(Gibco，10099-141)及37℃、5％CO2的条件下在培养箱中培养；NCI-H1703人非小细胞肺癌鳞癌细胞(目录号CBP60115)，在RPMI1640(Gibco，cat.No.11875-119)、10％胎牛血清(Gibco，10099-141)及37℃、5％CO2的条件下在培养箱中培养；MV-4-11人急性单核细胞白血病细胞(目录号CBP60522)，在IMDM(Invitrogen，cat.No.12440053)、20％胎牛血清(Gibco，10099-141)及37℃、5％CO2的条件下在培养箱中培养；由于ATP是活细胞新陈代谢的一个指标，使用CTG(Promega，#G7573)试剂是通过对ATP进行定量测定来检测培养物中活细胞数目的一种均质检测方法。因此，细胞增殖/存活的化合物介导的抑制通过对细胞中ATP含量的定量来评价，具体实验过程如下。具体实施例化合物细胞活性见表1。
一)、M07e人巨细胞白血病细胞：
1、将细胞以3500细胞/孔/80μL新鲜培养基接种到组织培养基处理的96孔板(Costar#3904)培养24h；
2、次日加入10μL包含以10倍其最终所需浓度的化合物稀释液的培养基；
3、同时加入10μL包含以10倍其最终所需浓度的SCF重组人干细胞因子(R&D，cat.No.7466-SC-010)稀释液的培养基；
4、通过测试化合物4倍系列稀释来评价剂量效应作用，从18μM开始；
5、在细胞于37℃、5％CO2下共孵育3天后，加入50μL CTG和发光测定后对抑制剂对于细胞存活的影响进行定量；
6、使用读板器(M1000，Tecan)使用Graphpad Prism 7中四参数曲线拟合来测定导致半数最大生长抑制的化合物浓度(IC50)以及导致绝对半数生长抑制的化合物浓度(Absolute IC50)。
二)、NCI-H1703人非小细胞肺癌鳞癌细胞：
1、将细胞以5000细胞/孔/90μL新鲜培养基接种到组织培养基处理的96孔板(Costar#3904)培养24h；
2、次日加入10μL包含以10倍其最终所需浓度的化合物稀释液的培养基；
3、通过测试化合物3倍系列稀释来评价剂量效应作用，从18μM开始；
4、在细胞于37℃、5％CO2下共孵育3天后，加入50μL CTG和发光测定后对抑制剂对于细胞存活的影响进行定量；
5、使用读板器(M1000，Tecan)使用Graphpad Prism 7中四参数曲线拟合来测定导致半数最大生长抑制的化合物浓度(IC50)以及导致绝对半数生长抑制的化合物浓度(Absolute IC50)。
三)、MV-4-11人急性单核细胞白血病细胞：
1、将细胞以5000细胞/孔/90μL新鲜培养基接种到组织培养基处理的96孔板(Costar#3904)培养24h；
2、次日加入10μL包含以10倍其最终所需浓度的化合物稀释液的培养基；
3、通过测试化合物3倍系列稀释来评价剂量效应作用，从18μM开始；
4、在细胞于37℃、5％CO2下共孵育3天后，加入50μL CTG和发光测定后对抑制剂对于细胞存活的影响进行定量；
5、使用读板器(M1000，Tecan)使用Graphpad Prism 7中四参数曲线拟合来测定导致半数最大生长抑制的化合物浓度(IC50)以及导致绝对半数生长抑制的化合物浓度(Absolute IC50)。
表1 酶学及细胞活性检测结果
Figure GPA0000274850630000381
Figure GPA0000274850630000391
从具体实施例化合物酶学活性数据来看，本发明系列化合物对CSF1R激酶活性具有很强的抑制作用。从具体实施例化合物细胞活性数据来看，本发明系列化合物对CSF1R高表达的M-NFS-60小鼠髓性白血病淋巴细胞细胞增殖活性具有很强的抑制作用。另外，从上述实验结果来看，本发明系列化合物对于KIT、FLT3、PDGFRA具有很强的选择性，有望开发成新一代高选择性CSF1R抑制剂，满足临床应用需求。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (15)

1.一种式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，
Figure FDA0002577507950000011
其中，X为-N(R2)-或-C(R3R4)-；Y为-C(R5R6)-；Z4为CH；Z6为C(R9)；
R1为C1-4烷基或C3-8环烷基；上述基团任选被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、硝基、叠氮基、羟基、甲基、乙基、异丙基、烯丙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、3-氧杂环丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、甲氧甲基、甲氧羰基、乙酰氧基、氨基、二甲氨基或乙酰氨基的取代基所取代；
R2为氢、氘或C1-4烷基；
或者，
R1与R2和其直接相连的基团一起形成杂原子为N的4-6元杂环基，所述的4-6元杂环基任选被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、三氟甲基、环丙基或甲氧基的取代基所取代；
R3、R4各自独立地为氢、氘或C1-4烷基；
R5、R6为氢；
R8为氢、氘或甲基；
R9为氢、氘、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-O-R14、-NR16R17或-C(O)NR16R17，上述基团任选被一个或多个选自氘、氟、氯、＝O、氰基、硝基、叠氮基、羟基、甲基、乙基、异丙基、烯丙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、3-氧杂环丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、甲氧甲基、甲氧羰基、乙酰氧基、氨基、二甲氨基或乙酰氨基的取代基所取代；
各R14独立选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羰基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR16R17的取代基所取代；
各R16、各R17独立选自氢、氘、羟基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基或C1-8烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基或C1-8烷酰基的取代基所取代；
或者，R16、R17和其直接相连的氮原子一起形成5-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基或C1-8烷酰基的取代基所取代。
2.根据权利要求1所述的式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
Figure FDA0002577507950000021
Figure FDA0002577507950000031
3.权利要求1所述的式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：式(Ia)化合物或其酸式盐与式(Ib)化合物反应生成式(II)化合物，反应式如下：
Figure FDA0002577507950000032
其中，当X选自-N(R2)-时，R选自异氰酸基或酰氯基，当X选自-C(R3R4)-时R选自羧基或羧酸烷基酯基；
Y、Z4、Z6、R1、R8如权利要求1所述。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，当X选自-N(R2)-时，
Figure FDA0002577507950000033
通过如下反应制备得到：
Figure FDA0002577507950000034
5.一种药物组合物，其包括权利要求1或2所述的式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
6.权利要求1或2所述的式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐、或权利要求5所述的药物组合物在制备治疗肿瘤、自身免疫性疾病、代谢性疾病或转移性疾病药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为癌症。
8.权利要求1或2所述的式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐、或权利要求5所述的药物组合物在制备治疗实体肿瘤的药物中的应用。
9.权利要求1或2所述的式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐、或权利要求5所述的药物组合物在制备治疗多发性骨髓瘤的药物中的应用。
10.权利要求1或2所述的式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐、或权利要求5所述的药物组合物在制备治疗过度增殖性疾病的药物中的应用。
11.权利要求1或2所述的式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐、或权利要求5所述的药物组合物在制备治疗骨髓增殖疾病的药物中的应用。
12.权利要求1或2所述的式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐、或权利要求5所述的药物组合物在制备治疗卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、宫颈癌、骨转移性癌症、乳头状甲状腺癌、结肠癌、胃肠道间质肿瘤、黑色素瘤、间皮瘤、成胶质细胞瘤、骨肉瘤、代谢性疾病、神经变性疾病、原发性肿瘤位点的转移、白血病、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、自身免疫肾炎、狼疮、克罗恩氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨质疏松症、高嗜酸性粒细胞综合症、或肥大细胞增多症的药物中的应用。
13.如权利要求12所述的应用，其特征在于，所述肺癌为非小细胞肺癌。
14.如权利要求12所述的应用，其特征在于，所述白血病为肥大细胞白血病。
15.权利要求1或2所述的式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐、或权利要求5所述的药物组合物在制备治疗卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤、代谢性疾病、神经变性疾病、原发性肿瘤位点的转移或骨转移性癌症药物中的应用。
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