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CN110545851A - 螯合碳水化合物结合蛋白的糖聚合物 - Google Patents

螯合碳水化合物结合蛋白的糖聚合物 Download PDF

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CN110545851A
CN110545851A CN201880025073.2A CN201880025073A CN110545851A CN 110545851 A CN110545851 A CN 110545851A CN 201880025073 A CN201880025073 A CN 201880025073A CN 110545851 A CN110545851 A CN 110545851A
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H·B·普菲斯特
R·赫伦多夫
B·厄斯特
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Pan European Pharmaceutical Co
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Abstract

本发明涉及分别包括与碳水化合物结合蛋白(CBP)结合的碳水化合物配体和部分的聚合物以及这些碳水化合物配体，并且涉及所述聚合物以及碳水化合物配体在诊断以及治疗与CBP介导的细胞毒性、凝集化或免疫复合物沉积形成有关的疾病方面的用途。具体地说，本发明涉及分别包括大量所述碳水化合物配体和部分的聚合物，所述配体和部分模拟由CBP结合的碳水化合物，所述CBP属于(i)细菌外毒素、(ii)凝集素和(iii)形成免疫复合物沉积的免疫球蛋白的组。此外，本发明涉及这些聚合物以及碳水化合物配体和部分各自在诊断以及治疗与CBP介导的细胞毒性、凝集化或免疫复合物沉积形成有关的疾病方面的用途。在一个实施例中，所述聚合物是聚赖氨酸。

Description

螯合碳水化合物结合蛋白的糖聚合物
技术领域
本发明涉及分别与碳水化合物结合蛋白(CBP)结合的碳水化合物配体和部分、包含这些碳水化合物配体的聚合物，并且涉及所述聚合物以及碳水化合物配体在诊断以及治疗与CBP介导的细胞毒性、凝集化或免疫复合物沉积形成有关的疾病方面的用途。
背景技术
碳水化合物结合蛋白(CBP)的特征在于特定碳水化合物结构的选择性结合。CBP普遍存在，因此可以在人、动物、微生物、植物和真菌中被发现，其促进表面相互作用(例如细胞-细胞、细胞-基质、细胞-大分子、大分子-大分子的相互作用)。CBP通常促进粘附功能，但也可以参与信号传导功能。CBP通过其碳水化合物识别结构域(CRD)来解码由碳水化合物广泛多样性所组成的糖代码，所述碳水化合物覆盖细胞(糖基)、大量大分子(糖基化)或存在于细胞外基质中。CBP-碳水化合物二元相互作用的常见特征是低结合亲和力(通常以微摩尔范围计)和短解离半衰期(通常以秒范围计)。通常通过多价相互作用来克服二元CBP-碳水化合物复合物的低亲和力和短解离半衰期。碳水化合物和CBP在生理学和病理学条件下都发挥关键作用。(Holgersson等人,《免疫细胞生物学(Immunol Cell Biol》,2005,83,694-708；B.Ernst和J.Magnani,2009,8,661-677)
与疾病特别相关的三种CBP类型是(i)细菌外毒素、(ii)凝集素和(iii)形成免疫复合物沉积的免疫球蛋白。
(i)细菌外毒素
严重感染是由分泌作为细菌外毒素的CBP的细菌引起的。CBP与宿主细胞表面碳水化合物相互作用，从而促进毒素附着。附着事件后，通常会产生导致细胞毒性和宿主细胞毒力增加的机制。这种具有碳水化合物结合特性的细菌外毒素的实例是志贺毒素(志贺氏痢疾杆菌(Shigella dysenteriae)和其它志贺氏菌属菌株(Shigella strain))、志贺样毒素/维罗毒素(大肠杆菌(Escherichia coli))、霍乱毒素(霍乱弧菌(Vibrio cholerae))、不耐热肠毒素(肠毒性大肠杆菌)、毒素A(艰难梭菌(Clostridium difficile))、肉毒杆菌毒素(肉毒梭菌(Clostridium botulinum))、破伤风毒素(破伤风梭菌(Clostridiumtetani))以及百日咳博德氏杆菌(Bordetella pertussis)分泌的百日咳毒素。所有这些毒素均属于AB毒素组，即异六聚体AB5毒素(志贺毒素、志贺样毒素/维罗毒素、霍乱毒素，不耐热肠毒素、百日咳毒素)和二元AB毒素(破伤风毒素、肉毒杆菌毒素、毒素A)。A亚基负责导致宿主细胞损伤或破坏的酶功能，而B亚基负责宿主细胞表面上的碳水化合物受体结合以及随后毒素内化到宿主细胞中(J.W.Wilson,《研究生医学期刊(Postgrad Med J)》,2002,78,216-224；J.D.Esko、N.Sharon,《微生物凝集素：《血凝素、粘附素和毒素(Hemagglutinins,Adhesins,and Toxins)》在：编辑：A.Varki、R.D.Cummings、J.D.Esko等人《糖生物学基础(Essentials of Glycobiology)》第2版冷泉港(纽约):冷泉港实验室出版社(Cold SpringHarbor Laboratory Press)；2009第34章.从以下可以找到：https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1907/)。
由不同外毒素B亚基结合的碳水化合物结构是，例如GM1神经节苷脂(霍乱毒素和不耐热肠毒素)、Gb3糖脂(志贺毒素)、GT1b和GQ1b神经节苷脂(肉毒杆菌毒素)和GT1b神经节苷脂(破伤风毒素)(J.D.Esko,N.Sharon,《微生物凝集素：《血凝素、粘附素和毒素》在：编辑：A.Varki、R.D.Cummings、J.D.Esko等人《糖生物学基础》第2版冷泉港(纽约):冷泉港实验室出版社；2009第34章.从以下可以找到：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK1907/)。百日咳毒素B亚基识别含有寡糖的Neu5Ac(α2-6)Gal(β1-4)GlcNAc和Neu5Ac(α2-3)Gal(β1-4)GlcNAc(S.H.Millen等人,《生物化学(Biochemistry)》,2010,49(28),5954-5967)，而艰难梭菌毒素A识别线性B-三糖Gal(α1-3)Gal(β1-4)GlcNAc以及含有Lewis抗原(例如Lewis X和Y抗原)的结构相关的Gal(α1-4β)GlcNAc(C.-Y.(Yeh等人,《感染与免疫(Infect Immun)》,2008,76(3),1170-1178)。
(ii)凝集素
凝集素是免疫球蛋白，其结合红细胞上的碳水化合物抗原，从而引起患者中红细胞的凝集。这种凝集可以是自身免疫病因或不相容的移植/输血的原因。凝集素结合的最相关的碳水化合物是ABH系统的部分，即I系统和P系统。凝集素引起不同的病症，如与抗-I系统凝集素相关的冷凝集素疾病(CAD)，或与抗-P系统凝集素相关的阵发性冷性血红蛋白尿(PCH)(S.Berentsen和T.Sundic,《输血医学和血液疗法(Transfus Med Hemother)》,2015,42(5):303-310)。移植或输血中的不相容性并发症通常与ABH碳水化合物抗原系统中的不相容性有关，并且由抗-A凝集素和抗-B凝集素介导(Holgersson等人,《免疫细胞生物学》,2005,83,694-708)。针对Tn(或唾液酸-Tn)碳水化合物抗原的凝集素与被称为Tn-聚凝集综合征的病症有关，所述病症的特征在于结合红细胞上的Tn抗原(GalNAc)和唾液酸-Tn(Neu5Ac(α2-6)GalNAc)的免疫球蛋白凝集红细胞。这种抗原仅在病理条件下暴露于红细胞表面，并与所述综合征中受损的T-合成酶(C1GALT1)活性相关(V.K.Crew等人,《英国血液病杂志(Br J Haematol)》,2008,142(4):657-667)。
(iii)形成免疫复合物的免疫球蛋白
致残性病症是由免疫复合物引起的，所述免疫复合物由针对其它免疫球蛋白上的碳水化合物抗原而产生的免疫球蛋白形成。形成的免疫复合物沉积在如肾脏等组织中，在那里其引起炎症和组织损伤。IgA肾病(也被称为IgA肾炎或伯格氏病(Berger disease)或并咽喉炎肾小球肾炎)和IgA血管炎(也称为亨诺-许兰氏紫癜(Purpura；HSP))是此类病症的实例，其特征在于肾小球中的肾小球系膜IgA免疫复合物沉积。这两种病症都与识别糖基化缺陷的的缺乏半乳糖的IgA1免疫球蛋白的免疫球蛋白有关，其中Tn-抗原(GalNAc)和唾液酸-Tn(Neu5Ac(α2-6)GalNAc)抗原在病理生理条件下暴露。识别Tn或唾液酸Tn抗原的免疫球蛋白主要是IgG或IgA同种型，但也可以是IgM同种型(B.Knoppova等人,《免疫学前沿(Front Immunol)》,2016,7,117)。
发明内容
本发明涉及分别包括与碳水化合物结合蛋白(CBP)结合的碳水化合物配体和部分的聚合物以及这些碳水化合物配体，并且涉及所述聚合物以及碳水化合物配体在诊断以及治疗与CBP介导的细胞毒性、凝集化或免疫复合物沉积形成有关的疾病方面的用途。具体地说，本发明涉及分别包括大量所述碳水化合物配体和部分的聚合物，所述配体和部分模拟由CBP结合的碳水化合物，所述CBP属于(i)细菌外毒素、(ii)凝集素和(iii)形成免疫复合物沉积的免疫球蛋白的组。此外，本发明涉及这些聚合物以及碳水化合物配体和部分各自在诊断以及治疗与CBP介导的细胞毒性、凝集化或免疫复合物沉积形成有关的疾病方面的用途。
因此，具体地说，本发明提供了包括大量化合物的聚合物，其中所述化合物包含碳水化合物部分和连接子Z，并且其中所述碳水化合物部分模拟(或者可替代地且优选地是)由具有细胞毒性、凝集化或形成免疫复合物沉积的特性的CBP结合的糖表位。
因此，本发明的聚合物、化合物和组合物通过使用所述本发明聚合物、化合物和组合物(具体地说，通过使用本发明的优选可生物降解的所述聚合物)在体内选择性地分别中和、隔离并去除细菌外毒素、凝集素和形成免疫复合物沉积的免疫球蛋白来提供对与这些细菌外毒素、凝集素和形成免疫复合物沉积的免疫球蛋白相关联且由其引起的疾病和病症的新治疗。
具体地说，利用本发明聚合物、化合物和组合物阻断外毒素B亚基与宿主细胞表面碳水化合物的粘附允许治疗例如：由志贺氏痢疾杆菌引起的感染，从而治疗志贺氏菌病、细菌性痢疾、马洛综合征(Marlow syndrome)和溶血尿毒症综合征(HUS)；由(肠毒性)大肠杆菌引起的感染，从而治疗旅行者的腹泻；由霍乱弧菌引起的感染，从而治疗霍乱；由艰难梭菌引起的感染；由肉毒杆菌引起的感染，从而治疗肉毒中毒；由破伤风梭菌引起的感染，从而治疗破伤风；以及由百日咳博德氏杆菌引起的感染，从而治疗百日咳(pertussis/whooping cough)。
因此，在第一方面，本发明提供了一种包括大量化合物的聚合物，其中所述化合物包括碳水化合物部分和连接子Z，并且其中所述碳水化合物部分模拟由碳水化合物结合蛋白(CBP)识别的糖表位，其中所述CBP选自细菌外毒素、凝集素和形成免疫复合物沉积的免疫球蛋白，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中
X是O或N(Ra)；
Ra是H、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、CH2C6H5、CH2CH2C6H5、OCH2C6H5或OCH2CH2C6H5；
A是C1-7亚烷基、OC1-7亚烷基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rOC1-4亚烷基、OC1-7亚烷基-Rb或Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；
B是NHC(O)或S；
p是0或1；
q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；
Y是SH、N3或NH2；并且
其中所述连接子Z通过其-X-基团与所述碳水化合物部分的还原端共价结合；并且其中所述大量所述化合物借助于所述连接子Z与聚合物主链连接，并且其中所述连接通过所述连接子Z的Y-基团实现；并且
其中所述化合物并非
当所述聚合物主链是聚L-赖氨酸时。
在另一方面，本发明提供了一种包括大量化合物的聚合物，其中所述化合物包括碳水化合物部分和连接子Z，并且其中所述碳水化合物部分模拟由碳水化合物结合蛋白(CBP)识别的糖表位，其中所述CBP选自细菌外毒素、凝集素和形成免疫复合物沉积的免疫球蛋白，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中
X是O或N(Ra)；
Ra是H、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、CH2C6H5、CH2CH2C6H5、OCH2C6H5或OCH2CH2C6H5；
A是C1-7亚烷基、OC1-7亚烷基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rOC1-4亚烷基、OC1-7亚烷基-Rb或Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；
B是NHC(O)或S；
p是0或1；
q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；
Y是SH、N3或NH2；并且
其中所述连接子Z通过其-X-基团与所述碳水化合物部分的还原端共价结合；并且其中所述大量所述化合物借助于所述连接子Z与聚合物主链连接，并且其中所述连接通过所述连接子Z的Y-基团实现，将所述连接子Z的所述Y-基团转化为*-S-、三唑基部分或*-NH-，其中所述三唑基部分优选为其中*-对应于与所述连接子Z的(CH2)q部分的结合，并且其中-对应于所述*-S-、三唑基部分或*-NH与聚合物主链的连接；并且
其中所述化合物并非
当所述聚合物主链是聚-L-赖氨酸时。
在另一方面，本发明提供了一种包括大量化合物的聚合物，其中所述化合物包括碳水化合物部分和连接子Z，并且其中所述碳水化合物部分模拟由碳水化合物结合蛋白(CBP)识别的糖表位，其中所述CBP选自细菌外毒素、凝集素和形成免疫复合物沉积的免疫球蛋白，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中
X是O或N(Ra)；
Ra是H、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、CH2C6H5、CH2CH2C6H5、OCH2C6H5或OCH2CH2C6H5；
A是C1-7亚烷基、OC1-7亚烷基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rOC1-4亚烷基、OC1-7亚烷基-Rb或Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；
B是NHC(O)或S；
p是0或1；
q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；
Y是SH、N3或NH2；并且
其中所述连接子Z通过其-X-基团与所述碳水化合物部分的还原端共价结合；并且其中所述大量所述化合物借助于所述连接子Z与聚合物主链连接，并且其中所述连接通过所述连接子Z的Y-基团实现；并且
其中所述化合物并非
当所述聚合物主链是聚-L-赖氨酸时；并且
其中所述化合物并非包括碳水化合物部分和连接子Z的化合物，其中所述碳水化合物部分模拟由神经系统的鞘糖脂构成的糖表位，其中所述连接子Z是-N(Ra)-A-B-CH2-(CH2)q-SH，其中Ra是H、C1-4烷基、C1-C4-烷氧基、CH2C6H5、CH2CH2C6H5、OCH2C6H5或OCH2CH2C6H5；A是C1-7亚烷基、C1-C7-烷氧基、C1-4烷基-(OCH2CH2)pO-C1-4烷基或C1-C7-烷氧基-Rb，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中p是0到6，优选地p是1、2或3，并且进一步优选地p是1；B是NHC(O)、S或CH2；q是0到6，优选地q是1、2、3或4，并且进一步优选地q是1或2；并且其中所述连接子Z通过其-N(Ra)-基团与所述碳水化合物部分的还原端共价结合。
在另一方面，本发明提供了一种包括大量化合物的聚合物，其中所述化合物包括碳水化合物部分和连接子Z，并且其中所述碳水化合物部分模拟由碳水化合物结合蛋白(CBP)识别的糖表位，其中所述CBP选自细菌外毒素、凝集素和形成免疫复合物沉积的免疫球蛋白，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中
X是O或N(Ra)；
Ra是H、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、CH2C6H5、CH2CH2C6H5、OCH2C6H5或OCH2CH2C6H5；
A是C1-7亚烷基、OC1-7亚烷基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rOC1-4亚烷基、OC1-7亚烷基-Rb或Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；
B是NHC(O)或S；
p是0或1；
q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；
Y是SH、N3或NH2；并且
其中所述连接子Z通过其-X-基团与所述碳水化合物部分的还原端共价结合；并且其中所述大量所述化合物借助于所述连接子Z与聚合物主链连接，并且其中所述连接通过所述连接子Z的Y-基团实现，将所述连接子Z的所述Y-基团转化为*-S-、三唑基部分或*-NH-，其中所述三唑基部分优选为其中*-对应于与所述连接子Z的(CH2)q部分的结合，并且其中-对应于所述*-S-、三唑基部分或*-NH与聚合物主链的连接；并且
其中所述化合物并非
当所述聚合物主链是聚-L-赖氨酸时；并且
其中所述化合物并非包括碳水化合物部分和连接子Z的化合物，其中所述碳水化合物部分模拟由神经系统的鞘糖脂构成的糖表位，其中所述连接子Z是-N(Ra)-A-B-CH2-(CH2)q-SH，其中Ra是H、C1-4烷基、C1-C4-烷氧基、CH2C6H5、CH2CH2C6H5、OCH2C6H5或OCH2CH2C6H5；A是C1-7亚烷基、C1-C7-烷氧基、C1-4烷基-(OCH2CH2)pO-C1-4烷基或C1-C7-烷氧基-Rb，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中p是0到6，优选地p是1、2或3，并且进一步优选地p是1；B是NHC(O)、S或CH2；q是0到6，优选地q是1、2、3或4，并且进一步优选地q是1或2；并且其中所述连接子Z通过其-N(Ra)-基团与所述碳水化合物部分的还原端共价结合。
在本发明中，并且具体地说，当提及本发明聚合物的任何和所有方面以及任何和所有实施例或其用途时，以及当本文提及连接子Z的Y-基团为SH、N3或NH2时，应当理解理解的是，所述聚合物内的所述连接子Z的所述Y-基团以*-S-、三唑基部分或*-NH-呈现，其中所述三唑基部分优选为其中*-对应于与所述连接子Z的(CH2)q部分的结合，并且其中-对应于所述*-S-、三唑基部分或*-NH与聚合物主链的连接。
优选为所述的所述三唑基部分选自(i)(ii)或(i)和(ii)的任何比例的混合物，进一步优选或并且再进一步优选其中*-对应于与所述连接子Z的(CH2)q部分的结合，并且其中-对应于所述*-S-、三唑基部分或*-NH与聚合物主链的连接。
在另一方面，本发明提供了一种包括大量化合物的聚合物，其中所述化合物包括碳水化合物部分和连接子Z，并且所述化合物是式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，
其中式(I)是
其中RI1是H或Z或
其中RI2是H或Z；
其中，当RI1是H时，则RI2是Z；并且当RI1并非H时，则RI2是H；并且因此，RI1和RI2不能同时为H且RI1和RI2不能同时为Z；
并且其中RI3是H或
其中式(II)是
其中RII1是Z或
其中RII2是H或
并且其中RII3是H或Me；
其中式(III)是
其中RIII1是H或Z或
其中RIII2是H或Z；
其中当RIII1是H时，则RIII2是Z；并且当RIII1并非H时，则RIII2是H；并且因此，RIII1和RIII2不能同时为H且RIII1和RIII2不能同时为Z；
其中RIII3和RIII8独立地是H或
其中当RIII1并非时，
则RIII3是H；
其中RIII4是H或
其中当RIII4并非H时，则RIII8是H；
其中RIII3是H，则RIII4是H；
其中RIII5是H或
其中当RIII4或RIII5是时，则RIII1是H、Z或并且RIII3和RIII8是H；
其中RIII6是H或Z或
其中RIII7是H或Z；
其中当RIII6是H时，则RIII7是Z，并且当RIII6并非H时，则RIII7是H；并且因此，RIII6和RIII7不能同时为H且RIII6和RIII7不能同时为Z；
其中RIII9是H或Z或
其中m是1到3；
其中当RIII9是时，则RIII3、RIII4、RIII5和RIII8是H；
其中RIII10是H或
其中式(IV)是
其中RIV1是
其中RIV2和RIV4独立地是H或
其中RIV3是H或
在另一方面，本发明提供了一种包括大量化合物的聚合物，其中所述化合物包括碳水化合物部分和连接子Z，并且所述化合物是式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，
其中式(I)是
其中RI1是H或Z或
其中RI2是H或Z；
其中，当RI1是H时，则RI2是Z；并且当RI1并非H时，则RI2是H；并且因此，RI1和Ri2不能同时为H且RI1和RI2不能同时为Z；
并且其中RI3是H或
其中式(II)是
其中RII1是Z或
其中RII2是H或
并且其中RII3是H或Me；
其中式(III)是
其中RIII1是H或Z或
其中RIII2是H或Z；
其中当RIII1是H时，则RIII2是Z；并且当RIII1并非H时，则RIII2是H；并且因此，RIII1和RIII2不能同时为H且RIII1和RIII2不能同时为Z；
其中RIII3和RIII8独立地是H或
其中当RIII1并非时，
则RIII3是H；
其中RIII4是H或
其中当RIII4并非H时，则RIII8是H；
其中RIII3是H，则RIII4是H；
其中RIII5是H或
其中当RIII4或RIII5是时，则RIII1是H、Z或并且RIII3和RIII8是H；
其中RIII6是H或Z或
其中RIII7是H或Z；
其中当RIII6是H时，则RIII7是Z，并且当RIII6并非H时，则RIII7是H；并且因此，RIII6和RIII7不能同时为H且RIII6和RIII7不能同时为Z；
其中RIII9是H或Z或
其中m是1到3；
其中当RIII9是时，则RIII3、RIII4、RIII5和RIII8是H；
其中RIII10是H或
其中式(IV)是
其中RIV1是
其中RIV2和RIV4独立地是H或
其中RIV3是H或
其中当所述化合物是式(IV)化合物时，则所述连接子Z并非
-N(Ra)-A-B-CH2-(CH2)q-SH，其中Ra是H、C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、CH2C6H5、CH2CH2C6H5、OCH2C6H5或OCH2CH2C6H5；A是C1-7亚烷基、C1-C7-烷氧基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rO-C1-4亚烷基或C1-C7-烷氧基-Rb，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；B是NHC(O)、S或CH2；q是0到6，优选地q是1、2、3或4，并且进一步优选地q是1或2。
在另一方面，本发明提供了一种包括碳水化合物部分和连接子Z的化合物，其中所述碳水化合物部分模拟由碳水化合物结合蛋白(CBP)识别的糖表位，其中所述碳水化合物部分模拟由碳水化合物结合蛋白(CBP)识别的糖表位，其中所述CBP选自细菌外毒素、凝集素和形成免疫复合物沉积的免疫球蛋白，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中X是O或N(Ra)；Ra是H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2C6H5、CH2CH2C6H5、OCH2C6H5或OCH2CH2C6H5；A是C1-7亚烷基、OC1-7亚烷基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rOC1-4亚烷基、OC1-7亚烷基-Rb或Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；B是NHC(O)或S；p是0或1；q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；Y是SH、N3或NH2；并且其中所述连接子Z通过其-X-基团与所述碳水化合物部分的还原端共价结合。
此外，本发明涉及包括大量衍生自本发明化合物的取代基的治疗上可接受的优选可生物降解的聚合物，其中所述化合物借助于连接子Z且任选地通过间隔基与所述聚合物主链连接，并且其中所述连接通过连接子Z的Y部分实现。
因此，在另一方面，本发明提供了一种包括大量本发明化合物的聚合物，其中所述化合物借助于所述连接子Z与聚合物主链连接，并且其中所述连接通过所述连接子的Y-基团实现。
本发明还涉及分别包括本发明聚合物和化合物的药物组合物、含有这些聚合物和化合物的诊断试剂盒以及这些化合物用于诊断和治疗细菌感染、凝集性病症和免疫复合物沉积相关病症的用途。
因此，在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括所述本发明聚合物或包括所述本发明化合物，优选为式(I)或式(II)或式(III)或式(IV)的所述本发明化合物。
在另一方面，本发明提供了供用于治疗以下的方法中的所述本发明化合物(优选为式(I)或式(II)或式(III)或式(IV)的所述本发明化合物)或所述本发明聚合物(其优选地包括所述化合物)或所述本发明药物组合物：(i)细菌感染，其中优选地，所述细菌感染是由志贺氏菌属菌株(通常且优选志贺氏痢疾杆菌)、大肠杆菌、霍乱弧菌、艰难梭菌、肉毒梭菌、破伤风梭菌、百日咳博德特氏杆菌分泌的细菌外毒素引起的；(ii)凝集性病症，其中优选地，所述凝集性病症是由抗-A凝集素、抗-B凝集素、抗-I系统凝集素、抗-P系统凝集素、抗-Tn凝集素，抗唾液酸-Tn凝集素引起的；以及(iii)由形成免疫复合物沉积的免疫球蛋白引起的病症，其中优选地，所述免疫球蛋白识别其它免疫球蛋白上的糖表位，或者其中优选地，由形成免疫复合物沉积的免疫球蛋白引起的所述病症是由与选自IgG、IgA、IgM的其它免疫球蛋白上的Tn和唾液酸-Tn抗原结合的免疫球蛋白引起的。
在另一方面，本发明提供了供用于诊断与CBP介导的细胞毒性、凝集化或免疫复合物沉积形成有关的疾病的方法中的所述本发明化合物(优选为式(I)或式(II)或式(III)或式(IV)的所述本发明化合物)或所述本发明聚合物或所述本发明药物组合物。
在另一方面，本发明提供了一种诊断试剂盒，其包括所述本发明化合物(优选为式(I)或式(II)或式(III)或式(IV)的所述本发明化合物)或所述本发明聚合物。
在另一方面，本发明提供了所述本发明化合物(优选为式(I)或式(II)或式(III)或式(IV)的所述本发明化合物)或所述本发明聚合物用于诊断与CBP介导的细胞毒性、凝集化或免疫复合物沉积形成有关的疾病的用途。
在另一方面，本发明提供了所述本发明化合物(优选为式(I)或式(II)或式(III)或式(IV)的所述本发明化合物)或所述本发明聚合物用于制备用于治疗以下感染的药剂的用途：(i)细菌感染，其中优选地，所述细菌感染是由志贺氏菌属菌株(例如志贺氏痢疾杆菌)、大肠杆菌、霍乱弧菌、艰难梭菌、肉毒梭菌、破伤风梭菌、百日咳博德特氏杆菌分泌的细菌外毒素引起的；(ii)凝集性病症，其中优选地，所述凝集性病症是由抗-A凝集素、抗-B凝集素、抗-I系统凝集素、抗-P系统凝集素、抗-Tn凝集素，抗唾液酸-Tn凝集素引起的；以及(iii)由形成免疫复合物沉积的免疫球蛋白引起的病症，其中优选地，所述病症是IgA肾病、IgA血管炎。
在另一方面，本发明提供了一种治疗与CBP介导的细胞毒性、凝集化或免疫复合物沉积形成有关的疾病或病症的方法，其中所述方法包括以针对所述疾病或病症有效的量将所述本发明化合物(优选为式(I)或式(II)或式(III)或式(IV)的所述本发明化合物)或或所述本发明聚合物施用于需要这种治疗的温血动物，优选为人类。
在另一方面，本发明提供了供用于治疗疾病或病症的方法中的根据本发明的聚合物、根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物，其中所述疾病或病症选自细菌感染、凝集性病症或由免疫复合物沉积引起的病症，并且其中优选地，所述疾病或病症选自志贺氏菌病、细菌性痢疾、马洛综合征、溶血尿毒症综合征(HUS)、旅行者腹泻、霍乱、艰难梭菌感染、肉毒杆菌中毒、破伤风、百日咳(pertussis/whooping cough)、ABH不相容的移植/输血、冷凝集素病、阵发性冷性血红蛋白尿、Tn多凝集性综合症、IgA肾病(也被称为IgA肾炎或伯格氏病或并咽喉炎肾小球肾炎)或IgA血管炎(也被称为亨诺-许兰氏紫癜(HSP))。
在另一方面，本发明提供了一种或用于在治疗疾病或病症的方法中使用的聚合物，其中所述疾病或病症选自细菌感染、凝集性病症或由免疫复合物沉积引起的病症，优选为细菌感染，并且其中优选地，所述疾病或病症选自志贺氏菌病、细菌性痢疾、马洛综合征、溶血尿毒症综合征(HUS)、旅行者腹泻、霍乱、艰难梭菌感染、肉毒杆菌中毒、破伤风、百日咳(pertussis/whooping cough)、ABH不相容的移植/输血、冷凝集素病、阵发性冷性血红蛋白尿、Tn多凝集性综合症、IgA肾病(也被称为IgA肾炎或伯格氏病或并咽喉炎肾小球肾炎)或IgA血管炎(也被称为亨诺-许兰氏紫癜(HSP))；并且其中所述聚合物包括大量化合物，其中所述化合物包括碳水化合物部分和连接子Z，并且其中所述碳水化合物部分模拟由碳水化合物结合蛋白(CBP)识别的糖表位，其中所述CBP选自细菌外毒素、凝集素和形成免疫复合物沉积的免疫球蛋白，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中
X是O或N(Ra)；
Ra是H、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、CH2C6H5、CH2CH2C6H5、OCH2C6H5或OCH2CH2C6H5；
A是C1-7亚烷基、OC1-7亚烷基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rOC1-4亚烷基、OC1-7亚烷基-Rb或Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；
B是NHC(O)或S；
p是0或1；
q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；
Y是SH、N3或NH2；并且
其中所述连接子Z通过其-X-基团与所述碳水化合物部分的还原端共价结合；并且其中
所述大量所述化合物借助于所述连接子Z与聚合物主链连接，并且其中所述连接通过所述连接子Z的Y-基团实现。
在根据本发明使用的本发明聚合物的另一方面和优选实施例中，所述化合物是式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，
其中式(I)是
其中RI1是H或Z或
其中RI2是H或Z；
其中，当RI1是H时，则RI2是Z；并且当RI1并非H时，则RI2是H；并且因此，RI1和RI2不能同时为H且RI1和RI2不能同时为Z；
并且其中RI3是H或
其中式(II)是
其中RII1是Z或
其中RII2是H或
并且其中RII3是H或Me；
其中式(III)是
其中RIII1是H或Z或
其中RIII2是H或Z；
其中当RIII1是H时，则RIII2是Z；并且当RIII1并非H时，则RIII2是H；并且因此，RIII1和RIII2不能同时为H且RIII1和RIII2不能同时为Z；
其中RIII3和RIII8独立地是H或
其中当RIII1并非时，
则RIII3是H；
其中RIII4是H或
其中当RIII4并非H时，则RIII8是H；
其中RIII3是H，则RIII4是H；
其中RIII5是H或
其中当RIII4或RIII5是时，则RIII1是H、Z或并且RIII3和RIII8是H；
其中RIII6是H或Z或
其中RIII7是H或Z；
其中当RIII6是H时，则RIII7是Z，并且当RIII6并非H时，则RIII7是H；并且因此，RIII6和RIII7不能同时为H且RIII6和RIII7不能同时为Z；
其中RIII9是H或Z或
其中m是1到3；
其中当RIII9是时，则RIII3、RIII4、RIII5和RIII8是H；
其中RIII10是H或
其中式(IV)是
其中RIV1是
其中RIV2和RIV4独立地是H或
其中RIV3是H或
在另一方面，本发明提供了一种包括大量化合物的聚合物，其中所述化合物包括碳水化合物部分和连接子Z，并且所述化合物是式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，
其中式(I)是
其中RI1是H或Z或
其中RI2是H或Z；
其中，当RI1是H时，则RI2是Z；并且当RI1并非H时，则RI2是H；并且因此，RI1和RI2不能同时为H且RI1和RI2不能同时为Z；
并且其中RI3是H或
其中式(II)是
其中RII1是Z或
其中RII2是H或
并且其中RII3是H或Me；
其中式(III)是
其中RIII1是H或Z或
其中RIII2是H或Z；
其中当RIII1是H时，则RIII2是Z；并且当RIII1并非H时，则RIII2是H；并且因此，RIII1和RIII2不能同时为H且RIII1和RIII2不能同时为Z；
其中RIII3和RIII8独立地是H或
其中当RIII1并非时，
则RIII3是H；
其中RIII4是H或
其中当RIII4并非H时，则RIII8是H；
其中RIII3是H，则RIII4是H；
其中RIII5是H或
其中当RIII4或RIII5是时，则RIII1是H、Z或并且RIII3和RIII8是H；
其中RIII6是H或Z或
其中RIII7是H或Z；
其中当RIII6是H时，则RIII7是Z，并且当RIII6并非H时，则RIII7是H；并且因此，RIII6和RIII7不能同时为H且RIII6和RIII7不能同时为Z；
其中RIII9是H或Z或
其中m是1到3；
其中当RIII9是时，则RIII3、RIII4、RIII5和RIII8是H；
其中RIII10是H或
其中式(IV)是
其中RIV1是
其中RIV2和RIV4独立地是H或
其中RIV3是H或
随着描述的继续，本发明的其它方面和实施例将变得显而易见。本文所述的所有实施例、优选实施例和非常优选的实施例适用于本文所述的本发明的任何方面和每个方面，即使并非总是明确重复。
附图说明
图1a、b：使用抗A型血(BGA)凝集素进行的竞争性结合测定。将涂有A型血抗原(BGA)的孔与碳水化合物聚合物9(图：1a-最高浓度为0.5mM)或糖类聚合物32(图：1b-最高浓度为1mM)和抗BGA凝集素以1:100的稀释度共同培育。聚合物9和32是聚赖氨酸聚合物(平均400个重复的赖氨酸单元)，其中确定百分比的赖氨酸残基与A型血类碳水化合物抗原偶联。使用的一般缩写如下：PL(glycoepitope)x，其中x定义了以百分比(％)计的糖表位负载。在这种情况下，聚合物是PL(BGA)68和PL(BGA)35。
图2：使用抗B型血(BGB)凝集素进行的竞争性结合测定。将涂有B型血抗原(BGB)的孔与碳水化合物聚合物35(最高浓度为1mM)和抗BGA凝集素以1:10的稀释度共同培育。聚合物35是聚赖氨酸聚合物(平均400个重复的赖氨酸单元)，其中25％(PL(BGB)25)的赖氨酸残基与B型血碳水化合物抗原偶联。
图3a、b：使用志贺样毒素1B亚基进行的竞争性结合测定。将涂有Gb3的孔与碳水化合物聚合物5、6(图：3a-Gb3表位)和23(图：3b-Gb3表位模拟物)(最高浓度为500μM)和志贺样毒素1B亚基以2μg/ml的浓度共同培育。聚合物5、6和23是聚赖氨酸聚合物(平均400个重复的赖氨酸单元)，其中25％(PL(Gb3)25)、40％(PL(Gb3)40)和42％(PL(Gb3模拟物)42)的赖氨酸残基与Gb3或Gb3模拟物碳水化合物表位偶联。
图4：使用霍乱毒素B亚基进行的竞争性结合测定。将涂有GM1神经节苷脂的孔与碳水化合物聚合物59(最高浓度为10μM)和霍乱毒素-B亚基-HRP缀合物以0.5μg/ml的浓度共同培育。聚合物59是聚赖氨酸聚合物(平均400个重复的赖氨酸单元)，其中28％(PL(GM1)28)的赖氨酸残基与GM1碳水化合物表位偶联。
图5：使用抗Tn IgM进行的结合测定。用碳水化合物聚合物38(最高浓度50.0μg/ml)涂覆孔，并将孔与抗Tn IgM以1:700的稀释度一起培育。聚合物38是聚赖氨酸聚合物(平均400个重复的赖氨酸单元)，其中25％(PL(Tn)25)的赖氨酸残基与Tn表位偶联。
图6：使用志贺样毒素2进行的维罗细胞存活率测定。将表达Gb3受体的维罗细胞与志贺样毒素2(浓度为0.00001到100μg/ml)一起培育48小时，或与志贺样毒素2和聚合物5或23以30μg/ml的浓度共同培育。用CellTiter测定法测量细胞存活率。聚合物5和23是聚赖氨酸聚合物(平均400个重复的赖氨酸单元)，其中25％(PL(Gb3)25)和42％(PL(Gb3模拟物)42)的赖氨酸残基与Gb3或Gb3模拟物碳水化合物表位偶联。
具体实施方式
本发明涉及分别模拟由碳水化合物结合蛋白(CBP)识别的糖表位的碳水化合物配体和部分，其中所述CBP选自细菌外毒素、凝集素和形成免疫复合物沉积的免疫球蛋白，并且具体地说，由以下所构成的糖表位：糖脂，如球蛋白和神经节类型；红细胞糖抗原；以及Tn和唾液酸-Tn糖抗原。本发明进一步涉及这些碳水化合物配体和部分在诊断以及治疗与CBP介导的细胞毒性、凝集化或免疫复合物形成有关的疾病方面的用途。本发明进一步涉及这些碳水化合物配体和部分在诊断以及治疗与CBP介导的细胞毒性、凝集化或免疫复合物形成有关的疾病方面的用途。具体地税，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)化合物，并且涉及包括大量这些化合物的治疗上可接受的聚合物，包含负载有式(I)或(II)或(III)或(IV)化合物的聚合物。
本发明的化合物，并且具体地说，式(I)、(II)、(III)或(IV)的本发明的化合物识别具有细胞毒性、凝集化或形成免疫复合物沉积的特性的CBP，并且具体地说，由以下所构成的糖表位：糖脂，如球蛋白和神经节类型；红细胞糖抗原；以及Tn和唾液酸-Tn糖抗原。碳水化合物配体含有允许与聚合物主链结合以进行多价呈递的连接子。由结合产生的糖聚合物在螯合CBP方面优于相应的聚糖单体。糖聚合物是合适的诊断剂或治疗剂，其用于检测并结合具体地说与细胞毒性、凝集化或形成免疫复合物沉积的特性有关的CBP。
因此，在一个方面，本发明提供了一种包括大量化合物的聚合物，其中所述化合物包括碳水化合物部分和连接子Z，并且其中所述碳水化合物部分模拟由碳水化合物结合蛋白(CBP)识别的糖表位，其中所述CBP选自细菌外毒素、凝集素和形成免疫复合物沉积的免疫球蛋白，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中
X是O或N(Ra)；
Ra是H、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、CH2C6H5、CH2CH2C6H5、OCH2C6H5或OCH2CH2C6H5；
A是C1-7亚烷基、OC1-7亚烷基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rOC1-4亚烷基、OC1-7亚烷基-Rb或Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；
B是NHC(O)或S；
p是0或1；
q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；
Y是SH、N3或NH2；并且
其中所述连接子Z通过其-X-基团与所述碳水化合物部分的还原端共价结合；并且其中所述大量所述化合物借助于所述连接子Z与聚合物主链连接，并且其中所述连接通过所述连接子Z的Y-基团实现；并且
其中所述化合物并非
当所述聚合物主链是聚-L-赖氨酸时；并且
其中所述化合物并非包括碳水化合物部分和连接子Z的化合物，其中所述碳水化合物部分模拟由神经系统的鞘糖脂构成的糖表位，其中所述连接子Z是-N(Ra)-A-B-CH2-(CH2)q-SH，其中Ra是H、C1-4烷基、C1-C4-烷氧基、CH2C6H5、CH2CH2C6H5、OCH2C6H5或OCH2CH2C6H5；A是C1-7亚烷基、C1-C7-烷氧基、C1-4烷基-(OCH2CH2)pO-C1-4烷基或C1-C7-烷氧基-Rb，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中p是0到6，优选地p是1、2或3，并且进一步优选地p是1；B是NHC(O)、S或CH2；q是0到6，优选地q是1、2、3或4，并且进一步优选地q是1或2；并且其中所述连接子Z通过其-N(Ra)-基团与所述碳水化合物部分的还原端共价结合。
在优选的实施例中，由CBP识别的所述糖表位选自：糖脂，如球蛋白和神经节类型；红细胞糖抗原；Tn和唾液酸-Tn糖抗原。在另外的优选实施例中，由CBP识别的所述糖表位是球蛋白，其中优选地，所述球蛋白选自Gb3、Gb4。在另外的优选实施例中，由CBP识别的所述糖表位是红细胞糖抗原，其中优选地，所述抗原选自A抗原、B抗原、I抗原、P抗原、Lewisa抗原、Lewisb抗原、Lewisx抗原、Lewisy抗原。在另外的优选实施例中，由CBP识别的所述糖表位是Tn抗原和唾液酸-Tn抗原。在另外的优选实施例中，由CBP识别的所述糖表位是神经节苷脂，其中优选地，所述神经节苷脂选自GM1a、GM1b、去唾液酸GM1、GD1a、GD1b、GT1a、GT1b、GQ1b、去唾液酸GM2、GM2、GD2、GM3、GD3。
在本发明的优选实施例中，所述化合物是式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，
其中式(I)是
其中RI1是H或Z或
其中RI2是H或Z；
其中，当RI1是H时，则RI2是Z；并且当RI1并非H时，则RI2是H；并且因此，RI1和RI2不能同时为H且RI1和RI2不能同时为Z；
并且其中RI3是H或
其中式(II)是
其中RII1是Z或
其中RII2是H或
并且其中RII3是H或Me；
其中式(III)是
其中RIII1是H或Z或
其中RIII2是H或Z；
其中当RIII1是H时，则RIII2是Z；并且当RIII1并非H时，则RIII2是H；并且因此，RIII1和RIII2不能同时为H且RIII1和RIII2不能同时为Z；
其中RIII3和RIII8独立地是H或
其中当RIII1并非时，
则RIII3是H；
其中RIII4是H或
其中当RIII4并非H时，则RIII8是H；
其中RIII3是H，则RIII4是H；
其中RIII5是H或
其中当RIII4或RIII5是时，则RIII1是H、Z或并且RIII3和RIII8是H；
其中RIII6是H或Z或
其中RIII7是H或Z；
其中当RIII6是H时，则RIII7是Z，并且当RIII6并非H时，则RIII7是H；并且因此，RIII6和RIII7不能同时为H且RIII6和RIII7不能同时为Z；
其中RIII9是H或Z或
其中m是1到3；
其中当RIII9是时，则RIII3、RIII4、RIII5和RIII8是H；
其中RIII10是H或
其中式(IV)是
其中RIV1是
其中RIV2和RIV4独立地是H或
其中RIV3是H或
并且其中通常且优选地，当所述化合物是式(IV)化合物时，则所述连接子Z并非-N(Ra)-A-B-CH2-(CH2)q-SH，其中Ra是H、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、CH2C6H5、CH2CH2C6H5、OCH2C6H5或OCH2CH2C6H5；A是C1-7亚烷基、C1-C7-烷氧基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rO-C1-4亚烷基或C1-C7-烷氧基-Rb，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；B是NHC(O)、S或CH2；q是0到6，优选地q是1、2、3或4，并且进一步优选地q是1或2。
在另外的优选实施例中，所述化合物是式(I)化合物，其中式(I)是
其中RI1是H或Z或
其中RI2是H或Z；
其中，当RI1是H时，则RI2是Z；并且当RI1并非H时，则RI2是H；并且因此，RI1和RI2不能同时为H且RI1和RI2不能同时为Z；
并且其中RI3是H或
在另外的优选实施例中，所述化合物是式(II)化合物，其中式(II)是
其中RII1是Z或
其中RII2是H或
并且其中RII3是H或Me；
在另外的优选实施例中，所述化合物是式(III)化合物，其中式(III)是
其中RIII1是H或Z或
其中RIII2是H或Z；
其中当RIII1是H时，则RIII2是Z；并且当RIII1并非H时，则RIII2是H；并且因此，RIII1和RIII2不能同时为H且RIII1和RIII2不能同时为Z；
其中RIII3和RIII8独立地是H或
其中当RIII1并非时，
则RIII3是H；
其中RIII4是H或
其中当RIII4并非H时，则RIII8是H；
其中RIII3是H，则RIII4是H；
其中RIII5是H或
其中当RIII4或RIII5是时，则RIII1是H、Z或并且RIII3和RIII8是H；
其中RIII6是H或Z或
其中RIII7是H或Z；
其中当RIII6是H时，则RIII7是Z，并且当RIII6并非H时，则RIII7是H；并且因此，RIII6和RIII7不能同时为H且RIII6和RIII7不能同时为Z；
其中RIII9是H或Z或
其中m是1到3；
其中当RIII9是时，则RIII3、RIII4、RIII5和RIII8是H；
其中RIII10是H或
在另外的优选实施例中，所述化合物是式(III)化合物，其中式(III)是
其中RIII1是H或Z或
其中RIII2是H或Z；
其中当RIII1是H时，则RIII2是Z；并且当RIII1并非H时，则RIII2是H；并且因此，RIII1和RIII2不能同时为H且RIII1和RIII2不能同时为Z；
其中RIII3和RIII8独立地是H或
其中当RIII1并非时，
则RIII3是H；
其中RIII4是H或
其中当RIII4并非H时，则RIII8是H；
其中RIII3是H，则RIII4是H；
其中RIII5是H或
其中当RIII4或RIII5是时，则RIII1是H、Z或并且RIII3和RIII8是H；
其中RIII6是H或Z或
其中RIII7是H或Z；
其中当RIII6是H时，则RIII7是Z，并且当RIII6并非H时，则RIII7是H；并且因此，RIII6和RIII7不能同时为H且RIII6和RIII7不能同时为Z；
其中RIII9是H或Z或
其中m是1到3；
其中当RIII9是时，则RIII3、RIII4、RIII5和RIII8是H；
其中RIII10是H或
在另外的优选实施例中，所述化合物是式(IV)化合物，其中式(IV)是
其中RIV1是
其中RIV2和RIV4独立地是H或
其中RIV3是H或
在另外的优选实施例中，所述化合物是式(IV)化合物，其中式(IV)是
其中RIV1是
其中RIV2是
其中RIV3是
其中RIV4是H或
在另外的优选实施例中，所述化合物是式(IV)化合物，其中式(IV)是
其中RIV1是
其中RIV2是
其中RIV3是
其中RIV4是H
其中当RIV2是αNeu5Ac时，则RIII4是H；并且当RIV2是Neu5Ac(α2-8α)Neu5Ac时，则RIV4是αNeu5Ac或Neu5Ac(α2-8α)Neu5Ac；
在另外的优选实施例中，所述细菌外毒素是AB毒素，其中优选地，所述AB毒素是二元AB毒素或异六聚体AB5毒素。优选地，所述二元AB毒素是破伤风毒素、肉毒杆菌毒素或毒素A。优选地，所述异六聚体AB5毒素是志贺毒素、志贺样毒素/维罗毒素、霍乱毒素、不耐热肠毒素或百日咳毒素。在另外的优选实施例中，所述细菌外毒素选自破伤风毒素、肉毒杆菌毒素、毒素A、志贺毒素、志贺样毒素/维罗毒素、霍乱毒素、不耐热肠毒素或百日咳毒素，其中进一步优选地，所述细菌外毒素是志贺毒素或志贺样毒素/维罗毒素。
在另外的优选实施例中，所述凝集素是红细胞凝集性免疫球蛋白，其优选地结合ABH系统的糖表位，并且其中优选地，所述红细胞凝集性免疫球蛋白识别ABH系统、I/i系统和/或P系统的糖抗原。在另外的优选实施例中，所述凝集素识别A、B、H、I或P糖表位。
在另外的优选实施例中，所述形成免疫复合物沉积的免疫球蛋白是识别其它免疫球蛋白上的一个或多个糖表位的免疫球蛋白，并且其中优选地，所述形成免疫复合物沉积的免疫球蛋白是识别IgG、IgA和IgM上的一个或多个糖表位的免疫球蛋白。
在优选的实施例中，由CBP识别的所述糖表位选自：糖脂，如球蛋白和神经节类型；红细胞糖抗原；Tn和唾液酸-Tn糖抗原。在另外的优选实施例中，由CBP识别的所述糖表位是球蛋白，其中优选地，所述球蛋白选自Gb3、Gb4。在另外的优选实施例中，由CBP识别的所述糖表位是红细胞糖抗原，其中优选地，所述抗原选自A抗原、B抗原、I抗原、P抗原、Lewisa抗原、Lewisb抗原、Lewisx抗原、Lewisy抗原。在另外的优选实施例中，由CBP识别的所述糖表位是Tn抗原和唾液酸-Tn抗原。在另外的优选实施例中，由CBP识别的所述糖表位是神经节苷脂，其中优选地，所述神经节苷脂选自GM1a、GM1b、去唾液酸GM1、GD1a、GD1b、GT1a、GT1b、GQ1b、去唾液酸GM2、GM2、GD2、GM3、GD3。
本发明的范围包括模拟由唾液酸-Tn抗原和神经节苷脂构成的糖表位的碳水化合物部分。根据本发明的模拟由神经节苷脂构成的糖表位的优选化合物是如本文所定义的式(II)、(III)和(IV)化合物，其中唾液酸部分中的至少一个被式(IIa)或式(IIb)所示和定义的取代部分取代
其中对于式(IIb)的所述取代部分，RII4是H、C1-8烷基、C1-8烯基、C1-8炔基、芳基、取代的芳基，其中优选地，所述芳基的所述取代基是卤素、C1-8烷氧基、C1-8烷基；杂芳基、取代的杂芳基，其中优选地，所述杂芳基的所述取代基是卤素、C1-8烷氧基、C1-8烷基；芳基烷基、取代的芳基烷基，其中优选地，所述芳基烷基的所述取代基是卤素、C1-8烷氧基、C1-8烷基；杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基，其中优选地，所述杂芳基烷基的所述取代基是卤素、C1-8烷氧基、C1-8烷基；环烷基、叔丁基、金刚烷基、三唑基，其全部独立地被C1-8烷基、芳基、杂芳基、卤素取代。
在另一个优选实施例中，所述化合物是式3*、8*、22*、26*、31*、34*、37*、45*、47*-58*中任一个的化合物，如下所示。
所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中
X是O或N(Ra)；
Ra是H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2C6H5、CH2CH2C6H5、OCH2C6H5或OCH2CH2C6H5；
A是C1-7亚烷基、OC1-7亚烷基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rOC1-4亚烷基、OC1-7亚烷基-Rb或Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；
B是NHC(O)或S；
p是0或1；
q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；
Y是SH、N3或NH2；并且
其中所述连接子Z通过其-X-基团与所述碳水化合物部分的还原端共价结合；并且其中
所述大量所述化合物借助于所述连接子Z与聚合物主链连接，并且其中所述连接通过所述连接子Z的Y-基团实现。
在另外的优选实施例中，所述化合物是式3*、22*或57*的化合物。在另外的优选实施例中，所述化合物是式26*、37*、49*或58*的化合物。在另外的优选实施例中，所述化合物是式26*、37*、56*或58*的化合物。在另外的优选实施例中，所述化合物是式8*、31*、34*、37*、45*、47*、50*-56*、58*中任一个的化合物。在另外的优选实施例中，所述化合物是式8*、31*、34*、45*、47*、49*-55*中任一个的化合物。在另外的优选实施例中，所述化合物是式3*、8*、22*、26*、31*、34*、37*和48*中任一个的化合物。在另外的优选实施例中，所述化合物是式48*的化合物。
在另外的优选实施例中，所述化合物是式45*、49*、48*或56*的化合物，其中唾液酸部分中的至少一个被式(IIa)或式(IIb)所示和定义的取代部分取代
其中对于式(IIb)的所述取代部分，RII4是H、C1-8烷基、C1-8烯基、C1-8炔基、芳基、取代的芳基，其中优选地，所述芳基的所述取代基是卤素、C1-8烷氧基、C1-8烷基；杂芳基、取代的杂芳基，其中优选地，所述杂芳基的所述取代基是卤素、C1-8烷氧基、C1-8烷基；芳基烷基、取代的芳基烷基，其中优选地，所述芳基烷基的所述取代基是卤素、C1-8烷氧基、C1-8烷基；杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基，其中优选地，所述杂芳基烷基的所述取代基是卤素、C1-8烷氧基、C1-8烷基；环烷基、叔丁基、金刚烷基、三唑基，其全部独立地被C1-8烷基、芳基、杂芳基、卤素取代。
在所述连接子Z的优选实施例中，X是N(Ra)；Ra是H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2C6H5、CH2CH2C6H5、OCH2C6H5或OCH2CH2C6H5；A是C1-7亚烷基、OC1-7亚烷基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rO-C1-C4-亚烷基、OC1-7亚烷基-Rb或Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；B是NHC(O)或S；p是0或1；q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；Y是SH、N3或NH2。
在另外的优选实施例中，所述X是N(Ra)、并且所述Ra是H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、CH2C6H5、OCH2C6H5；并且所述A是O(CH2)r、(CH2)r、CH2CH2(OCH2CH2)r、(OCH2CH2)r、O(CH2)rC6H5、C6H5(CH2)r。
在另外的优选实施例中，所述X是N(Ra)，所述Ra是CH3或OCH3；所述A是O(CH2)r、(CH2)r、CH2(OCH2CH2)rOCH2、(OCH2CH2)rOCH2CH2或O(CH2)rC6H5；并且所述B是NHC(O)。
在另外的优选实施例中，所述X是N(Ra)，所述Ra是CH3；A是O(CH2)r、(OCH2CH2)rOCH2CH2或O(CH2)rC6H5；并且B是NHC(O)或S。优选地，当B是S且A是(CH2)rCH2时，则q是1到5，优选为1、2或3。
在另外的优选实施例中，所述X是N(Ra)，所述Ra是CH3或OCH3；A是O(CH2)r、(CH2)r、CH2(OCH2CH2)rOCH2、(OCH2CH2)rOCH2CH2或O(CH2)rC6H5；B是NHC(O)或S；并且q是1到5，优选为1、2、或3，优选为2或3。
在另一个实施例中，所述X是N(Ra)；Ra是H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、CH2C6H5、OCH2C6H5；A是O(CH2)r、(CH2)r、CH2CH2(OCH2CH2)r、(OCH2CH2)r、O(CH2)rC6H5、C6H5(CH2)r；B是NHC(O)或S；p是0或1；q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；Y是SH、N3或NH2。
在另一个优选实施例中，所述X是N(Ra)；并且所述Ra是CH3或OCH3；A是O(CH2)r、(CH2)r、CH2(OCH2CH2)rOCH2、(OCH2CH2)rOCH2CH2或O(CH2)rC6H5；并且B是NHC(O)或S。优选地，当B是S且A是(CH2)r时，则q是1到5，优选为1、2或3。
在所述连接子Z的另一个优选实施例中，所述X是O；A是C1-7亚烷基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rOC1-4亚烷基或Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；B是NHC(O)或S；p是0或1，并且其中优选地，p是1；q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；Y是SH、N3或NH2。
在另外的优选实施例中，所述X是O，A是C1-7亚烷基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rOC1-4亚烷基或Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；B是NHC(O)或S；p是1，q是0到6，优选地q是1到4，并且进一步优选地q是1、2或3。
在另外的优选实施例中，所述X是O；A是Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；B是NHC(O)或S；p是0或1；q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；Y是SH、N3或NH2。
在另外的优选实施例中，所述X是O；A是Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；B是NHC(O)或S；p是1；q是1到6，优选地q是1、2、3或4，并且进一步优选地q是1、2或3；Y是SH、N3或NH2。
在所述连接子Z的另一个优选实施例中，所述X是O；A是(CH2)r、CH2CH2(OCH2CH2)r、C6H5(CH2)r；B是NHC(O)或S；p是0或1；q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；Y是SH、N3或NH2。
在另外的优选实施例中，所述化合物是式(I)、式(II)或式(III)化合物，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中X是N(Ra)；Ra是H、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、CH2C6H5、CH2CH2C6H5、OCH2C6H5或OCH2CH2C6H5；A是C1-7亚烷基、OC1-7亚烷基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rOC1-4亚烷基、OC1-7亚烷基-Rb或Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；B是NHC(O)或S；p是0或1；q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；Y是SH、N3或NH2。
在另外的优选实施例中，所述化合物是式(I)、式(II)或式(III)化合物，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中X是N(Ra)；Ra是H、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、CH2C6H5、CH2CH2C6H5、OCH2C6H5或OCH2CH2C6H5；A是C1-7亚烷基、OC1-7亚烷基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rOC1-4亚烷基、OC1-7亚烷基-Rb或Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；B是NHC(O)或S；p是0或1；q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；Y是SH、N3或NH2。进一步优选地，所述化合物是式3*、22*或58*的化合物。进一步优选地，所述化合物是式3*的化合物或式22*的化合物。
在另外的优选实施例中，所述化合物是式(II)化合物，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中X是N(Ra)；Ra是H、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、CH2C6H5、CH2CH2C6H5、OCH2C6H5或OCH2CH2C6H5；A是C1-7亚烷基、OC1-7亚烷基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rOC1-4亚烷基、OC1-7亚烷基-Rb或Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；B是NHC(O)或S；p是0或1；q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；Y是SH、N3或NH2。进一步优选地，所述化合物是式26*、37*、49*、58*的化合物。进一步优选地，所述化合物是式26*、37*、56*、58*的化合物。再进一步优选地，所述化合物是式26*的化合物或式37*的化合物。
在另外的优选实施例中，所述化合物是式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中X是O；A是C1-7亚烷基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rOC1-4亚烷基或Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；B是NHC(O)或S；p是0或1；q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；Y是SH、N3或NH2。
在另外的优选实施例中，所述化合物是式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中X是O；A是C1-7亚烷基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rOC1-4亚烷基或Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；B是NHC(O)或S；p是1；q是1到6，优选地q是1、2、3或4，并且进一步优选地q是1、2或3；Y是SH、N3或NH2。
在另外的优选实施例中，所述化合物是式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中X是O；A是Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；B是NHC(O)或S；p是0或1；q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；Y是SH、N3或NH2。
在另外的优选实施例中，所述化合物是式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中X是O；A是Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；B是NHC(O)或S；p是1；q是1到6，优选地q是1、2、3或4，并且进一步优选地q是1、2或3；Y是SH、N3或NH2。
在另外的优选实施例中，所述化合物是式(II)化合物，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中X是O；A是Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；B是NHC(O)或S；p是0或1；q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；Y是SH、N3或NH2。进一步优选地，所述化合物是式26*、37*、49*、58*的化合物。进一步优选地，所述化合物是式26*、37*、56*、58*的化合物。再进一步优选地，所述化合物是式26*的化合物或式37*的化合物。
在另外的优选实施例中，所述化合物是式(II)化合物，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中X是O；A是Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；B是NHC(O)或S；p是1；q是1到6，优选地q是1、2、3或4，并且进一步优选地q是1、2或3；Y是SH、N3或NH2。进一步优选地，所述化合物是式26*、37*、49*、58*的化合物。进一步优选地，所述化合物是式26*、37*、56*、58*的化合物。再进一步优选地，所述化合物是式26*的化合物或式37*的化合物。
在另外的优选实施例中，所述化合物是式(III)化合物，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中X是O；A是C1-7亚烷基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rOC1-4亚烷基或Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；B是NHC(O)或S；p是0或1；q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；Y是SH、N3或NH2。进一步优选地，所述化合物是式8*、31*、34*、37*、45*、47*、50*-56*、58*的化合物。进一步优选地，所述化合物是式8*、31*、34*、45*、47*、49*-55*的化合物。再进一步优选地，所述化合物是式8*的化合物、式31*的化合物或式34*的化合物。
在另外的优选实施例中，所述化合物是式(III)化合物，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中X是O；A是C1-7亚烷基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rOC1-4亚烷基或Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；B是NHC(O)或S；p是1；q是1到6，优选地q是1、2、3或4，并且进一步优选地q是1、2或3；Y是SH、N3或NH2。进一步优选地，所述化合物是式8*、31*、34*、37*、45*、47*、50*-56*、58*的化合物。进一步优选地，所述化合物是式8*、31*、34*、45*、47*、49*-55*的化合物。再进一步优选地，所述化合物是式8*的化合物、式31*的化合物或式34*的化合物。
在另外的优选实施例中，所述化合物是式(III)化合物，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中X是O；A是Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；B是NHC(O)或S；p是0或1；q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；Y是SH、N3或NH2。进一步优选地，所述化合物是式8*、31*、34*、37*、45*、47*、50*-56*、58*的化合物。进一步优选地，所述化合物是式8*、31*、34*、45*、47*、49*-55*的化合物。再进一步优选地，所述化合物是式8*的化合物、式31*的化合物或式34*的化合物。
在另外的优选实施例中，所述化合物是式(III)化合物，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中X是O；A是Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；B是NHC(O)或S；p是1；q是1到6，优选地q是1、2、3或4，并且进一步优选地q是1、2或3；Y是SH、N3或NH2。进一步优选地，所述化合物是式8*、31*、34*、37*、45*、50*-56*、58*的化合物。进一步优选地，所述化合物是式8*、31*、34*、45*、47*、49*-55*的化合物。再进一步优选地，所述化合物是式8*的化合物、式31*的化合物或式34*的化合物。
在另外的优选实施例中，所述化合物是式(IV)化合物，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中X是O；A是C1-7亚烷基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rOC1-4亚烷基或Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；B是NHC(O)或S；p是0或1；q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；Y是SH、N3或NH2。进一步优选地，所述化合物是式48*的化合物。
在另外的优选实施例中，所述化合物是式(IV)化合物，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中X是O；A是C1-7亚烷基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rOC1-4亚烷基或Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；B是NHC(O)或S；p是1；q是1到6，优选地q是1、2、3或4，并且进一步优选地q是1、2或3；Y是SH、N3或NH2。进一步优选地，所述化合物是式48*的化合物。
在另外的优选实施例中，所述化合物是式(IV)化合物，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中X是O；A是Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；B是NHC(O)或S；p是0或1；q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；Y是SH、N3或NH2。进一步优选地，所述化合物是式48*的化合物。
在另外的优选实施例中，所述化合物是式(IV)化合物，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中X是O；A是Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；B是NHC(O)或S；p是1；q是1到6，优选地q是1、2、3或4，并且进一步优选地q是1、2或3；Y是SH、N3或NH2。进一步优选地，所述化合物是式48*的化合物。
在另外的优选实施例中，所述连接子Z具有选自以下式中的任一个的式：
其中r是0到6，优选为1到3，尤其是2或3，并且q是1到6，优选为1到4，尤其是2或3。
在另外的非常优选的实施例中，所述连接子Z是式(a)
其中r是1到6，优选为1到3，尤其是3，并且q是1到6，优选为1、2和3，尤其是2或3。
在另外的优选实施例中，所述连接子Z是式(b)
其中r是1到6，优选为1到3，尤其是3。
在另外的优选实施例中，所述连接子Z是式(c)
其中r是1到6，优选为1到3，尤其是3。
在另外的优选实施例中，所述连接子Z是式(d)
其中r是1到6，优选为1到3，尤其是2。
在另外的优选实施例中，所述连接子Z是式
其中r是1到6，优选为1到3，尤其是2。
在另外的优选实施例中，所述连接子Z是式(f)
其中r是1到6，优选为1到3，尤其是2，并且q是1到6，优选为1、2、3和4，尤其是3。
在另外的优选实施例中，所述连接子Z是式(g)
其中r是0到6，优选为1到3，尤其是1。
在另外的优选实施例中，所述连接子Z是式(h)
其中r是0到6，优选为1到3，尤其是2。
在另外的优选实施例中，所述连接子Z是式(i)
其中r是0到6，优选为1到3，尤其是2。
在另外的优选实施例中，所述连接子Z是式(j)
其中r是0到6，优选为1到3，尤其是1。
在另外的优选实施例中，所述连接子Z是式(k)
其中r是0到6，优选为1到3，尤其是1。
在另外的优选实施例中，所述连接子Z是式(l)
其中r是1到6，优选为2到4，尤其是3。
在另外的优选实施例中，所述连接子Z是式(m)
其中r是1到6，优选为2到4，尤其是3。
在另外的优选实施例中，所述连接子Z是式(n)
其中r是0到6，优选为1到3，尤其是2。
在另外的优选实施例中，所述连接子Z是式(o)
其中r是0到6，优选为1到3，尤其是2。
在另外的非常优选的实施例中，所述连接子Z是式(p)
其中r是0到6，优选为1到3，尤其是2，并且q是1到6，优选为1、2、3和4，尤其是3。
在另外的非常优选的实施例中，所述连接子Z是式(q)
其中r是1到6，优选为2到4，尤其是3，并且q是1到6，优选为1、2、3和4，尤其是3。
在优选的实施例中，所述连接子Z具有选自式(a)、(d)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)或(q)中任一个的式，
其中r是0到6，优选为0到3，尤其是2或3，并且q是1到6，优选为1、2、3和4，尤其是2或3。
在另外的优选实施例中，所述连接子Z具有选自式(a)、(p)或(q)中任一个的式，
其中r是1到6，优选为2到4，尤其是2或3，并且q是1到6，优选为1、2、3和4，尤其是2或3。
在另外的优选实施例中，由CBP识别的所述糖表位选自：糖脂，如球蛋白和神经节类型；红细胞糖抗原；Tn和唾液酸-Tn糖抗原。在另外的优选实施例中，由CBP识别的所述糖表位是球蛋白，其中优选地，所述球蛋白选自Gb3、Gb4。在另外的优选实施例中，由CBP识别的所述糖表位是红细胞糖抗原，其中优选地，所述抗原选自A抗原、B抗原、I抗原、P抗原、Lewisa抗原、Lewisb抗原、Lewisx抗原、Lewisy抗原。在另外的优选实施例中，由CBP识别的所述糖表位是Tn抗原和唾液酸-Tn抗原。在另外的优选实施例中，由CBP识别的所述糖表位是神经节苷脂，其中优选地，所述神经节苷脂选自GM1a、GM1b、去唾液酸GM1、GD1a、GD1b、GT1a、GT1b、GQ1b、去唾液酸GM2、GM2、GD2、GM3、GD3。
在另外的优选实施例中，模拟(或者可替代地且优选为)由CBP识别的糖表位的所述碳水化合物部分是由式(I)化合物所构成的碳水化合物部分，并且所述糖表位是球型的糖表位。
在另外的优选实施例中，模拟(或者可替代地且优选为)由CBP识别的糖表位的所述碳水化合物部分是由式(II)化合物所构成的碳水化合物部分，并且所述糖表位是Tn抗原或唾液酸-Tn抗原的糖表位。
在另外的优选实施例中，模拟(或者可替代地且优选为)由CBP识别的糖表位的所述碳水化合物部分是由式(III)化合物所构成的碳水化合物部分，并且所述糖表位是A抗原、B抗原、I抗原、i抗原、P抗原和Lewis抗原系统的糖表位。
在另外的优选实施例中，模拟(或者可替代地且优选为)由CBP识别的糖表位的所述碳水化合物部分是由式(IV)化合物所构成的碳水化合物部分，并且所述糖表位是神经节型的糖表位。
在另外的非常优选的实施例中，所述化合物是式3、8、22、26、31、34、37、45或48的化合物：
在另外的非常优选的实施例中，所述化合物是式3的化合物。在另外的非常优选的实施例中，所述化合物是式8的化合物。在另外的非常优选的实施例中，所述化合物是式22的化合物。在另外的非常优选的实施例中，所述化合物是式26的化合物。在另外的非常优选的实施例中，所述化合物是式31的化合物。在另外的非常优选的实施例中，所述化合物是式34的化合物。在另外的非常优选的实施例中，所述化合物是式37的化合物。在另外的非常优选的实施例中，所述化合物是式45的化合物。在另外的非常优选的实施例中，所述化合物是式48的化合物。
在另外的优选实施例中，所述化合物是式(I)化合物，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中X是N(Ra)；Ra是H、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、CH2C6H5、CH2CH2C6H5、OCH2C6H5或OCH2CH2C6H5；A是C1-7亚烷基、OC1-7亚烷基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rOC1-4亚烷基、OC1-7亚烷基-Rb或Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；B是NHC(O)或S；p是0或1；q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；Y是SH、N3或NH2。进一步优选地，所述化合物是式3*、22*、57*的化合物。再进一步优选地，所述化合物是式3*和57*的化合物。并且再进一步优选地，所述化合物是式3的化合物。
在另外的优选实施例中，所述化合物是式(III)化合物，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中X是N(Ra)；Ra是H、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、CH2C6H5、CH2CH2C6H5、OCH2C6H5或OCH2CH2C6H5；A是C1-7亚烷基、OC1-7亚烷基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rOC1-4亚烷基、OC1-7亚烷基-Rb或Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；B是NHC(O)或S；p是0或1；q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；Y是SH、N3或NH2。进一步优选地，所述化合物是式8*、31*、34*、37*、45*、47*、50*-56*、58*的化合物。进一步优选地，所述化合物是式8*、31*、34*、45*、47*、49*-55*的化合物。再进一步优选地，所述化合物是式8*、31*、34*、50*、51*、54*的化合物。再进一步优选地，所述化合物是式8*、31*或34*的化合物。再进一步优选地，所述化合物是式8*的化合物。可替代地，进一步优选地，所述化合物是式31*的化合物。可替代地，进一步优选地，所述化合物是式34*的化合物。并且再进一步优选地，所述化合物是式8、31或34的化合物。非常优选地，所述化合物是式8的化合物。可替代地，非常优选地，所述化合物是式31的化合物。可替代地，非常优选地，所述化合物是式34的化合物。
在另外的优选实施例中，所述化合物是式(I)化合物，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中X是O；A是C1-7亚烷基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rOC1-4亚烷基或Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；B是NHC(O)或S；p是0或1；q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；Y是SH、N3或NH2。进一步优选地，所述化合物是式3*、22*、57*的化合物。再进一步优选地，所述化合物是式22*的化合物。并且再进一步优选地，所述化合物是式22的化合物。
在另外的优选实施例中，所述化合物是式(I)化合物，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中X是O；A是C1-7亚烷基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rOC1-4亚烷基或Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；B是NHC(O)或S；p是1；q是1到6，优选地q是1、2、3或4，并且进一步优选地q是1、2或3；Y是SH、N3或NH2。进一步优选地，所述化合物是式3*、22*、57*的化合物。再进一步优选地，所述化合物是式22*的化合物。并且再进一步优选地，所述化合物是式22的化合物。
在另外的优选实施例中，所述化合物是式(I)化合物，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中X是O；A是Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；B是NHC(O)或S；p是0或1；q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；Y是SH、N3或NH2。进一步优选地，所述化合物是式3*、22*、57*的化合物。再进一步优选地，所述化合物是式22*的化合物。并且再进一步优选地，所述化合物是式22的化合物。
在另外的优选实施例中，所述化合物是式(I)化合物，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中X是O；A是Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；B是NHC(O)或S；p是1；q是1到6，优选地q是1、2、3或4，并且进一步优选地q是1、2或3；Y是SH、N3或NH2。进一步优选地，所述化合物是式3*、22*、57*的化合物。再进一步优选地，所述化合物是式22*的化合物。并且再进一步优选地，所述化合物是式22的化合物。
在另外的优选实施例中，所述化合物是式(II)化合物，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中X是O；A是C1-7亚烷基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rOC1-4亚烷基或Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；B是NHC(O)或S；p是0或1；q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；Y是SH、N3或NH2。进一步优选地，所述化合物是式26*、37*、49*、58*的化合物。进一步优选地，所述化合物是式26*、37*、56*、58*的化合物。再进一步优选地，所述化合物是式26*的化合物或式37*的化合物。再进一步优选地，所述化合物是式26*的化合物。可替代地，进一步优选地，所述化合物是式37*的化合物。并且再进一步优选地，所述化合物是式26的化合物或式37的化合物。非常优选地，所述化合物是式26的化合物。可替代地，非常优选地，所述化合物是式37的化合物。
在另外的优选实施例中，所述化合物是式(II)化合物，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中X是O；A是C1-7亚烷基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rOC1-4亚烷基或Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；B是NHC(O)或S；p是1；q是1到6，优选地q是1、2、3或4，并且进一步优选地q是1、2或3；Y是SH、N3或NH2。进一步优选地，所述化合物是式26*、37*、49*、58*的化合物。进一步优选地，所述化合物是式26*、37*、56*、58*的化合物。再进一步优选地，所述化合物是式26*的化合物。可替代地，进一步优选地，所述化合物是式37*的化合物。并且再进一步优选地，所述化合物是式26的化合物或式37的化合物。非常优选地，所述化合物是式26的化合物。可替代地，非常优选地，所述化合物是式37的化合物。
此外，本发明涉及包括大量取代基的治疗上可接受的，通常且优选可生物降解的聚合物，其中所述化合物借助于连接子Z与聚合物主链连接，并且其中所述连接通过连接子Z的Y-部分实现。通常且优选地，所述本发明聚合物进一步包括用于将连接子Z的所述Y-部分与聚合物主链上的反应性部分结合的间隔基部分。这种间隔基部分是本领域技术人员已知的，并且本文描述了优选的实例。然而，在一些实施例中，连接子Z的所述Y-部分直接与聚合物主链上的反应性部分连接，而不存在另外的间隔基。
因此，在另一方面，本发明提供了一种包括大量本发明化合物的聚合物，其中所述化合物借助于所述连接子Z与聚合物主链连接，并且其中所述连接通过所述连接子Z的Y-基团实现，并且所述本发明聚合物进一步包括用于将连接子Z的所述Y-部分与聚合物主链上的反应性部分结合的间隔基部分。本文描述了优选的实例。
在另一方面，本发明提供了一种聚合物，其包括：(i)大量式(I)化合物；(ii)大量式(II)化合物；(iii)大量式(III)化合物；(iv)大量式(IV)化合物；或(v)大量式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)化合物，其中所述化合物借助于所述连接子Z与聚合物主链连接，并且其中所述连接通过所述连接子Z的Y-基团实现。优选地，所述大量式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)中任一个的化合物是式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)的相同化合物或独立地选自式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)的不同化合物。通常，所述本发明聚合物进一步任选地包括用于将连接子Z的所述Y-部分与聚合物主链上的反应性部分结合的间隔基部分。本文描述了优选的实例。
本发明进一步具体地涉及独立地包括大量式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物中的任何一种的治疗上可接受的聚合物，包含负载有大量式(I)、(II)、(III)或(IV)的相同化合物或大量式(I)、(II)、(III)或(IV)的几种不同化合物的组合的聚合物。在所述上下文中，优选的聚合物是负载有一种或几种式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的聚合物，其中所述式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物优选地选自3*、8*、22*、26*、31*、34*、37*、45*、47*-58*。在另一个优选的实施例中，本发明的聚合物是负载有一种或几种独立地选自式(I)、(II)、(III)或(IV)中的任一个的相同化合物的聚合物，其中所述式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物优选地选自3*、8*、22*、26*、31*、34*、37*、45*、47*-58*。
包括大量相同或不同(优选相同)的式(I)和/或(II)和/或(III)和/或(IV)化合物的本发明聚合物(其中所述连接子Z的Y-基团将所述化合物与聚合物主链连接)优选为α-氨基酸聚合物，并且因此通常且优选为同聚或杂聚α-氨基酸聚合物、丙烯酸或甲基丙烯酸聚合物或共聚物，或N-乙烯基-2-吡咯烷酮-乙烯醇共聚物、壳聚糖聚合物或聚磷腈聚合物。
在另外的优选实施例中，所述聚合物主链是α-氨基酸聚合物、丙烯酸或甲基丙烯酸聚合物或共聚物、N-乙烯基-2-吡咯烷酮-乙烯醇共聚物、壳聚糖聚合物或聚磷腈聚合物，其中优选地，所述聚合物主链是α-氨基酸聚合物，并且其中进一步优选地，所述α-氨基酸聚合物的所述α-氨基酸是赖氨酸、鸟氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、谷氨酸或天冬氨酸。
在另外的优选实施例中，所述大量化合物是所述化合物的数量为10到1000，优选为20-700，进一步优选为50-300。在另外的优选实施例中，所述大量化合物是所述化合物的数量为20-700。在另外的优选实施例中，所述大量化合物是所述化合物的数量为50-300。
在优选的实施例中，聚合物主链是α-氨基酸聚合物、丙烯酸或甲基丙烯酸聚合物或共聚物、N-乙烯基-2-吡咯烷酮-乙烯基醇共聚物、壳聚糖聚合物或聚磷腈聚合物。
在另一个优选的实施例中，聚合物主链是α-氨基酸聚合物。
在另外的优选实施例中，聚合物主链是α-氨基酸聚合物，并且所述α-氨基酸聚合物的所述α-氨基酸是赖氨酸、鸟氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、谷氨酸、天冬氨酸或丝氨酸。
在另外的非常优选的实施例中，所述聚合物主链是α-氨基酸聚合物，其中所述α-氨基酸聚合物的所述α-氨基酸是赖氨酸，并且其中进一步优选地，所述聚赖氨酸是可生物降解的聚赖氨酸。
在非常优选的实施例中，聚合物主链是聚赖氨酸，优选为聚-L-赖氨酸，并且其中优选地，所述聚赖氨酸的分子量为1′000Da到300′000Da。
在非常优选的实施例中，聚合物主链是聚赖氨酸，优选为聚-L-赖氨酸，并且其中优选地，所述聚赖氨酸的分子量为30′000Da到150′000Da。
在另外的非常优选的实施例中，聚合物主链是聚-L-赖氨酸。
在另外的非常优选的实施例中，聚合物主链是可生物降解的聚合物主链。在又另外的非常优选的实施例中，聚合物主链是可生物降解的聚赖氨酸，优选为可生物降解的聚-L-赖氨酸。
在另外的优选实施例中，所述化合物的碳水化合物部分在聚合物主链上的负载百分比介于10到90％之间，优选介于20到70％之间，并且具体地说介于30到60％之间。后者表示30％到60％的反应性聚合物侧链和间隔基(如果适用)与所述连接子Z的-Y基团反应。所述化合物的碳水化合物部分在聚合物主链上的负载百分比通常且优选地通过NMR光谱仪测定，并且是指％摩尔/摩尔。
表1中示意性地描绘了本发明的聚合物的进一步的特定和优选的实例，并在其后进行描述。
如果存在于本发明的聚合物中，则间隔基的引入通常且优选地通过聚合物主链与所述间隔基的第一反应来实现，然后所述间隔基与化合物的连接子Z的Y部分反应。在一些实施例中，如果存在于本发明的聚合物中，则间隔基的引入首先通过使所述间隔基与化合物的连接子Z的Y部分反应，然后使其与聚合物主链反应来实现。
表1：本发明聚合物的优选实例
(A)聚-α-氨基酸，其中所述氨基酸带有侧链氨基烷基官能团，如通常且优选为聚赖氨酸，尤其是聚-L-赖氨酸或聚-D-赖氨酸，并且氨基团通过间隔基部分与所述连接子Z的Y-基团连接。在Y为SH的情况下，典型且优选的间隔基部分包括CH2-基团，通常且优选为末端CH2-基团，其中所述间隔基部分的所述CH2-基团与所述连接子Z的S-基团连接。优选的间隔基部分是乙酰基团。另一个优选的间隔基部分包括琥珀酰亚胺基团，通常且优选为末端琥珀酰亚胺基团，其中所述间隔基部分的所述琥珀酰亚胺基团与所述连接子Z的S-基团连接。在Y为NH2的情况下，典型且优选的间隔基部分包括方酸二酰胺基团，通常且优选为末端方酸二酰胺基团，其中所述间隔基部分的所述亲电碳与所述连接子Z的NH-基团连接。在Y为N3的情况下，典型且优选的间隔基部分包括炔烃基团，通常且优选为末端炔烃基团，其中所述间隔基部分的所述炔烃基团通过叠氮化物-炔烃环加成与所述连接子Z的N3-基团连接。
(B)聚-α-氨基酸(D-和L-形式)，其中氨基酸带有侧链羰基烷基官能团，如通常且优选为聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚天冬酰胺或聚谷氨酰胺，并且羰基团(分别对应于天冬氨酸和谷氨酸中的原始羧基)与所述连接子Z的Y-基团连接。在Y为NH2的情况下，羰基团通常且优选地作为酰胺与所述连接子Z的胺基团连接。在Y为N3的情况下，典型且优选的间隔基部分包括炔烃基团，通常且优选为末端炔烃基团，其中所述间隔基部分的所述炔烃基团通过叠氮化物-炔烃环加成与所述连接子Z的N3-基团连接。
(C)聚-α-氨基酸(D-和L-形式)，其中氨基酸带有侧链羟基烷基或羟基芳基官能团，如通常且优选为聚丝氨酸、聚苏氨酸、聚酪氨酸或聚羟基脯氨酸，并且羟基团通过间隔基所述连接子Z的Y-基团连接。示例性间隔基包含但不限于包括末端CH2-基团的部分，其中所述间隔物部分的所述末端CH2-基团与所述连接子Z的S-基团连接。
(D)聚-α-氨基酸，其中氨基酸带有侧链硫醇烷基官能团，如通常且优选为聚半胱氨酸，其中所述硫醇基团通过间隔基部分与连接子Z的末端Y-基团连接。在Y为NH2的情况下，典型且优选的间隔基部分包括末端羰基团，其中所述间隔基部分的所述末端羰基团与所述连接子Z的NH-基团连接；
(E)如(A)-(D)中所述，通常且优选通过间隔基与所述连接子Z的Y-基团连接的两个或更多个不同的α-氨基酸的共聚物；
(F)聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸或丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物，其中羧基团与所述连接子Z的Y-基团连接。在Y为NH2的情况下，羰基团通常且优选地作为酰胺与所述连接子Z的胺基团连接；
(G)N-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙烯醇的共聚物，其中所述共聚物的乙烯醇部分的羟基团通过间隔基与所述连接子Z的Y-基团连接。在Y为SH的情况下，典型且优选的间隔基部分包括末端CH2-基团，其中所述间隔基部分的所述末端CH2-基团与所述连接子Z的S-连接。示例性间隔基部分包含但不限于包括末端CH2-基团的部分，其中所述间隔基部分的所述末端CH2-基团与所述连接子Z的S-基团连接。
(H)壳聚糖，其中氨基团通过间隔基与所述连接子Z的Y-基团连接。在Y为SH的情况下，典型且优选的间隔基包括末端CH2-基团，其中所述间隔基部分的所述末端CH2-基团与所述连接子Z的S-基团连接。优选的间隔基部分是乙酰基团。另一个优选的间隔基部分包括末端琥珀酰亚胺基团，其中所述间隔基部分的所述末端琥珀酰亚胺基团与所述连接子Z的S-基团连接。在Y为NH2的情况下，典型且优选的间隔基部分包括末端方酸酰胺酯基团，其中所述间隔基部分的所述末端酯基团与所述连接子Z的NH-基团连接。在Y为N3的情况下，典型且优选的间隔基部分包括末端炔烃基团，其中所述间隔基部分的所述末端炔烃基团通过叠氮化物-炔烃环加成与所述连接子Z的N3-基团连接。
(I)聚磷腈聚合物，其中磷与所述连接子Z的Y-基团连接。在Y为NH2的情况下，磷与所述连接子Z的胺基团连接。
在特定的实施例中，聚合物(A)包括部分式(V)
其中
R1是与所述连接子Z连接的氨基烷基取代基，其中所述连接子Z的Y-基团通过间隔基与R1的末端氨基团连接，其中通常且优选地，所述间隔基部分为乙酰基团、方酸基团、琥珀酰亚胺基团或炔烃，其中优选地，所述间隔基部分是乙酰基团。
R2是作为具有增溶取代基的封端氨基官能团的2,3-二羟丙基取代基，
并且聚合物中分别带有R1和R2的两个带括号的实体之间的关系表明了碳水化合物负载与封端氨基官能团的关系。
例如，R1具有式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)
其中Z′是-X-A-(B)p-(CH2)q-。由于炔烃基团与所述连接子Z的所述叠氮基团(Y＝N3)反应。
并且R2具有式(Ve)、(Vf)、(Vg)
其中o介于1到6之间，优选为3或4，并且m介于1到6之间，优选地介于1到2之间，尤其是1。
当o为3时，取代基R1代表聚鸟氨酸的侧链，并且当o为4时，取代基R1代表聚赖氨酸的侧链，二者均与所述连接子Z的所述Y-基团连接，所述连接子Z由本发明化合物构成，并且优选地由式(I)、(II)、(III)或(IV)的本发明化合物组成。
聚氨基酸可以是线性的、超支化的或树枝状的，如以下文献所述：Z.Kadlecova等人,《生物大分子(Biomacromolecules)》2012,13:3127-3137以及K.T.Al-Jamal等人,《药物靶向杂志(Journal of Drug Targeting)》2006,14:405-412，对于聚赖氨酸如下：
用于制备式(V)的聚合物(A)的聚赖氨酸的分子量优选为介于1′000到300′000Da之间，具体地说介于30′000到150′000Da之间，并且进一步通过连接子Z的Y＝SH基团与式(I)和/或(II)和/或(III)和/或(IV)化合物连接且具有封端的2,3-二羟丙基硫代-乙酰基氨基烷基残基的此类聚合物是优选的。例如，首先通过氯乙酰化将聚赖氨酸聚合物官能化。通过亲核取代使氯乙酰化的聚合物与包括末端硫醇官能度的所述连接子Z反应，可以得到期望的聚合物。
在特定的实施例中，聚合物(B)包括部分式(V)
其中
R1是与所述连接子Z连接的羰基烷基取代基，其中所述连接子Z的Y-基团与R1的羰基团连接。通常且优选地，所述Y为NH2，并且羰基团通过形成酰胺键而直接与所述连接子Z的所述胺基团连接。
R2是2,3-二羟丙基氨基乙酰基-烷基，
并且聚合物中分别带有R1和R2的两个带括号的实体之间的关系表明了碳水化合物负载与封端的羰基或羧基官能团的关系。
例如，R1具有式(Vi)
并且R2具有式(Vj)
其中o介于1到6之间，优选为1或2。
当o为1时，取代基R1代表聚天冬酰胺的侧链，并且当o为2时，取代基R1代表聚谷氨酰胺的侧链，二者均与所述连接子Z的所述Y-基团(优选地与所述Y＝NH2基团)连接，所述连接子Z由本发明化合物构成，并且优选地由式(I)、(II)、(III)或(IV)的本发明化合物组成，
并且R2是2,3-二羟基-羰基烷基，即具有增溶取代基的封端酰胺官能团。
用于制备式(V)的聚合物(B)的聚天冬氨酸的分子量优选为介于1′000到300′000Da之间，具体地说介于30′000到100′000Da之间，并且进一步通过所述连接子Z的Y-基团与式(I)和/或(II)和/或(III)和/或(IV)化合物连接且具有封端的2,3-二羟丙基氨基乙酰基-烷基残基的此类聚合物是优选的。例如，聚天冬氨酸通过形成酰胺而直接与包括末端酰胺官能度的所述连接子Z偶联，从而获得期望的聚天冬酰胺聚合物。
在聚天冬氨酸或聚谷氨酸的情况下，聚合物可以是线性的、超支化的或树枝状的。
在特定的实施例中，聚合物(C)包括部分式(V)
其中
R1是与所述连接子Z连接的羟烷基或羟芳基取代基，其中所述连接子Z的SH-基团与R1的-CH2-基团连接，
R2是2,3-二羟丙基硫代乙酰基-羟烷基(或-羟芳基)，
并且聚合物中分别带有R1和R2的两个带括号的实体之间的关系表明了碳水化合物负载与封端羟基官能团的关系。
例如，在聚丝氨酸和类似物的情况下，R1具有式(Vk)
并且R2具有式(Vm)
其中o介于1到6之间，优选为1或2，尤其是1，m介于1到6之间，优选地介于1到2之间，尤其是1。
当o为1时，取代基R1代表与所述连接子Z的所述Y-基团(优选地与所述Y＝SH基团)连接的聚丝氨酸的侧链，所述连接子Z由本发明化合物构成，优选地由式(I)或(II)或(III)或(IV)的本发明化合物组成，并且R2为2,3-二羟丙基硫代-羟烷基，即具有增溶取代基的封端羟基官能团。
用于制备式(V)的聚合物(C)的聚丝氨酸(和其它羟基官能化的α-氨基酸侧链)的分子量优选为介于1′000到300′000Da之间，具体地说介于30′000到70′000Da之间，并且进一步通过所述连接子Z的Y-基团与式(I)和/或(II)和/或(III)和/或(IV)化合物连接且具有封端的2,3-二羟丙基硫代-羟烷基残基的此类聚合物是优选的。例如，首先通过羟基团的氯乙酰化将聚丝氨酸官能化。通过亲核取代使氯乙酰化的聚合物与包括末端硫醇官能度的所述连接子Z反应，可以得到期望的聚合物。
在特定的实施例中，聚合物(D)包括部分式(V)
其中
R1是与所述连接子Z连接的硫羟烷基-羰基取代基，其中所述连接子Z的Y-基团与R1的羰基团连接，
R2是2,3-二羟丙基取代基，
并且聚合物中分别带有R1和R2的两个带括号的实体之间的关系表明了碳水化合物负载与封端硫醇官能团的关系。
例如，R1具有式(Vn)
并且R2具有式(Vo)
其中o介于1到6之间，优选为1或2，尤其是1，并且m介于1到6之间，优选地介于1到2之间。
当o为1时，取代基R1代表与所述连接子Z的所述Y-基团(优选地与所述Y＝NH2基团)连接的聚半胱氨酸的侧链，所述连接子Z由本发明化合物构成，优选地由式(I)、(II)、(III)或(IV)的本发明化合物组成，并且R2为2,3-二羟丙基硫代-烷基，即具有增溶取代基的封端硫醇官能团。
用于制备式(V)的聚合物(D)的聚半胱氨酸的分子量优选为介于1′000到300′000Da之间，具体地说介于30′000到70′000Da之间，并且进一步通过所述连接子Z的Y-基团与式(I)和/或(II)和/或(III)和/或(IV)化合物连接的具有封端的2,3-二羟丙基取代基残基的此类聚合物是优选的。例如，首先通过肽与杂双功能马来酰亚胺活化的酯交联剂的偶联反应将连接子Z(并且因此通常且优选地为所述连接子Z的所述Y＝NH2基团)官能化。通过亲核加成使马来酰亚胺官能化的连接子Z与包括末端硫醇官能度的所述聚合物反应，可以得到期望的聚合物。
在特定的实施例中，聚合物(F)包括部分式(VI)
其中
R1是所述连接子Z，其中Y是NH2。
R2是2,3-二羟丙基氨基或相关的氨基取代基，并且
R3是氢或甲基；
并且聚合物中分别带有R1和R2的两个带括号的实体之间的关系表明了碳水化合物负载与封端酰胺官能团的关系。
例如，R1是Z
并且R2具有式(VIa)，
用于制备式(VI)的聚合物(F)的聚丙烯酸的分子量优选为介于1′000到400′000Da之间，具体地说介于30′000到160′000Da之间，并且进一步通过所述连接子Z的NH-基团与式(I)和/或(II)和/或(III)和/或(IV)化合物连接且具有封端的2,3-二羟丙基氨基残基的此类聚合物是优选的。例如，聚丙烯酸通过形成酰胺而直接与包括末端酰胺官能度的所述连接子Z偶联，从而获得期望的聚合物。
在特定的实施例中，聚合物(G)包括部分式(VII)
其中
R1是与所述连接子Z连接的羟烷基或羟芳基取代基，其中所述连接子Z的SH-基团与R1的-CH2-基团连接，
R2是2,3-二羟丙基硫代乙酰基-羟烷基(或-羟芳基)，
并且聚合物中分别带有R1和R2的两个带括号的实体之间的关系表明了碳水化合物负载与封端羟基官能团的关系。
例如，R1具有式(VIIa)
并且R2具有式(VIIIb)
其中m介于1到10之间，优选地介于1到4之间。
用于制备式(VII)的聚合物(G)的共聚物的分子量优选为介于1′000到400′000Da之间，具体地说介于30′000到160′000Da之间，并且进一步通过所述连接子Z的SH-基团与式(I)和/或(II)和/或(III)和/或(IV)化合物连接且具有封端的2,3-二羟基丙基硫代-羰基氨基烷基氨基羰基残基的此类聚合物是优选的。
在特定的实施例中，聚合物(H)包括部分式(VIII)
其中
R1是与所述连接子Z连接的氨基烷基取代基，其中所述连接子Z的Y-基团通过间隔基与R1的末端氨基团连接，其中通常且优选地，所述间隔基部分为乙酰基团。
R2是作为具有增溶取代基的封端氨基官能团的2,3-二羟丙基硫代乙酰基-乙酰基胺，
并且聚合物中分别带有R1和R2的两个带括号的实体之间的关系表明了碳水化合物负载与封端氨基官能团的关系。
例如，R1具有式(VIIIa)
并且R2具有式(VIIIb)
其中m介于1到6之间，优选地介于1到2之间，尤其是1。
用于制备式(VIII)的聚合物(H)的壳聚糖的分子量优选为介于1′000到300′000Da之间，具体地说介于30′000到70′000Da之间，并且通过所述连接子Z的Y-基团与式(I)和/或(II)和/或(III)和/或(IV)化合物连接并与封端的2,3-二羟丙基硫代-乙酰基胺残基连接的此类聚合物是优选的。例如，首先通过氨基团的氯乙酰化将壳聚糖聚合物官能化。通过亲核取代使氯乙酰化的聚合物与包括末端硫醇官能度的所述连接子Z反应，可以得到期望的聚合物。
在特定的实施例中，聚合物(I)包括部分式(IX)
其中
R1是所述连接子Z。在Y为NH2的情况下，磷基团与所述连接子Z的胺基团连接。
R2是2,3-二羟丙基-胺，
并且聚合物中分别带有R1和R2的两个带括号的实体之间的关系表明了碳水化合物负载与封端羧基官能团的关系。
例如，R1是Z，
并且R2具有式(IXa)
用于制备式(IX)的聚合物(I)的聚磷腈的分子量优选为介于1′000到300′000Da之间，具体地说介于30′000到70′000Da之间，并且进一步通过所述连接子Z的Y-基团与式(I)和/或(II)和/或(III)和/或(IV)化合物连接且具有封端的2,3-二羟丙基胺残基的此类聚合物是优选的。例如，聚磷腈首先通过取代基与包括末端氨基官能团的所述连接子Z偶联，从而获得期望的聚合物。
在聚合物(A)-(I)的组中，优选的聚合物为α-氨基酸聚合物(D-和L-形式)或不同α-氨基酸(A)-(D)的组合(共聚物)。更优选的是由聚赖氨酸、聚鸟氨酸、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚谷氨酰胺、聚天冬酰胺组成的α-氨基酸聚合物。这些α-氨基酸聚合物中特别优选的是聚-L-赖氨酸。
在另外的非常优选的实施例中，所述聚合物是式5、6、9、23、27、32、35、38、39或59的聚合物，其中所述式在实验部分中示出，并且其中对于所述聚合物中的每一个，n独立地为20-1200，优选为100-1100，进一步优选为200-500，并且其中对于所述聚合物中的每一个，x独立地为10-90，优选为30-60，并且进一步优选为40-50。
在另外的非常优选的实施例中，所述聚合物是式5、6、9、23、27、32、35、38、39或59的聚合物，其中所述式在实验部分中示出，并且其中对于所述聚合物中的每一个，n独立地为100-1100，优选为200-500，并且其中对于所述聚合物中的每一个，x独立地为30-60，进一步优选为40-50。
在另外的非常优选的实施例中，所述聚合物是式5的聚合物，其中所述式在实验部分中示出，并且其中对于所述聚合物，n为20-1200，优选为100-1100，进一步优选为200-500，并且其中对于所述聚合物，x独立地为10-90，优选为15-60，并且进一步优选为20-40。在另外的非常优选的实施例中，所述聚合物是式5的聚合物，其中所述式在实验部分中示出，并且其中对于所述聚合物，n为200-500，优选为400，并且其中对于所述聚合物，x独立地为15-60，优选为20-40，进一步优选为25。
在另外的非常优选的实施例中，所述聚合物是式6的聚合物，其中所述式在实验部分中示出，并且其中对于所述聚合物，n为20-1200，优选为100-1100，进一步优选为200-500，并且其中对于所述聚合物，x独立地为10-90，优选为20-60，并且进一步优选为30-50。在另外的非常优选的实施例中，所述聚合物是式6的聚合物，其中所述式在实验部分中示出，并且其中对于所述聚合物，n为200-500，优选为400，并且其中对于所述聚合物，x独立地为15-60，优选为20-40，进一步优选为40。
在另外的非常优选的实施例中，所述聚合物是式9的聚合物，其中所述式在实验部分中示出，并且其中对于所述聚合物，n为20-1200，优选为100-1100，进一步优选为200-500，并且其中对于所述聚合物，x独立地为10-90，优选为20-80，并且进一步优选为30-75。在另外的非常优选的实施例中，所述聚合物是式9的聚合物，其中所述式在实验部分中示出，并且其中对于所述聚合物，n为200-500，优选为400，并且其中对于所述聚合物，x独立地为20-80，优选为30-75，进一步优选为68。
在另外的非常优选的实施例中，所述聚合物是式23的聚合物，其中所述式在实验部分中示出，并且其中对于所述聚合物，n为20-1200，优选为100-1100，进一步优选为200-500，并且其中对于所述聚合物，x独立地为10-90，优选为30-60，并且进一步优选为40-50。在另外的非常优选的实施例中，所述聚合物是式23的聚合物，其中所述式在实验部分中示出，并且其中对于所述聚合物，n为200-500，优选为400，并且其中对于所述聚合物，x独立地为30-60，优选为40-50，进一步优选为42。
在另外的非常优选的实施例中，所述聚合物是式27的聚合物，其中所述式在实验部分中示出，并且其中对于所述聚合物，n为20-1200，优选为100-1100，进一步优选为200-500，并且其中对于所述聚合物，x独立地为10-90，优选为15-60，并且进一步优选为20-40。在另外的非常优选的实施例中，所述聚合物是式27的聚合物，其中所述式在实验部分中示出，并且其中对于所述聚合物，n为200-500，优选为400，并且其中对于所述聚合物，x独立地为20-40，优选为25。
在另外的非常优选的实施例中，所述聚合物是式32的聚合物，其中所述式在实验部分中示出，并且其中对于所述聚合物，n为20-1200，优选为100-1100，进一步优选为200-500，并且其中对于所述聚合物，x独立地为10-90，优选为15-60，并且进一步优选为20-40。在另外的非常优选的实施例中，所述聚合物是式32的聚合物，其中所述式在实验部分中示出，并且其中对于所述聚合物，n为200-500，优选为400，并且其中对于所述聚合物，x独立地为15-60，优选为20-40并且进一步优选为35。
在另外的非常优选的实施例中，所述聚合物是式35的聚合物，其中所述式在实验部分中示出，并且其中对于所述聚合物，n为20-1200，优选为100-1100，进一步优选为200-500，并且其中对于所述聚合物，x独立地为10-90，优选为15-60，并且进一步优选为20-40。在另外的非常优选的实施例中，所述聚合物是式35的聚合物，其中所述式在实验部分中示出，并且其中对于所述聚合物，n为200-500，优选为400，并且其中对于所述聚合物，x独立地为15-60，优选为20-40并且进一步优选为25。
在另外的非常优选的实施例中，所述聚合物是式38的聚合物，其中所述式在实验部分中示出，并且其中对于所述聚合物，n为20-1200，优选为100-1100，进一步优选为200-500，并且其中对于所述聚合物，x独立地为10-90，优选为15-60，并且进一步优选为20-40。在另外的非常优选的实施例中，所述聚合物是式38的聚合物，其中所述式在实验部分中示出，并且其中对于所述聚合物，n为200-500，优选为400，并且其中对于所述聚合物，x独立地为15-60，优选为20-40，并且进一步优选为25。
在另外的非常优选的实施例中，所述聚合物是式39的聚合物，其中所述式在实验部分中示出，并且其中对于所述聚合物，n为20-1200，优选为100-1100，进一步优选为200-500，并且其中对于所述聚合物，x独立地为10-90，优选为15-60，并且进一步优选为20-40。在另外的非常优选的实施例中，所述聚合物是式39的聚合物，其中所述式在实验部分中示出，并且其中对于所述聚合物，n为200-500，优选为400，并且其中对于所述聚合物，x独立地为15-60，优选为20-40，并且进一步优选为35。
在另外的非常优选的实施例中，所述聚合物是式59的聚合物，其中所述式在实验部分中示出，并且其中对于所述聚合物，n为20-1200，优选为100-1100，进一步优选为200-500，并且其中对于所述聚合物，x独立地为10-90，优选为15-60，并且进一步优选为20-40。在另外的非常优选的实施例中，所述聚合物是式59的聚合物，其中所述式在实验部分中示出，并且其中对于所述聚合物，n为200-500，优选为400，并且其中对于所述聚合物，x独立地为15-60，优选为20-40，并且进一步优选为28。
除非另外说明，否则本文前后所使用的通用术语优选在本公开的上下文中具有以下含义：
在化合物等中使用复数形式的情况下，也意指单一化合物等。
如本文所使用的，术语“糖表位”指代由碳水化合物结合蛋白(CBP)识别的碳水化合物部分。优选地，如本文所使用的，术语“糖表位”指代选自以下的碳水化合物部分：糖脂，如球蛋白和神经节型；红细胞糖抗原；Tn和唾液酸-Tn抗原。优选地，如本文所使用的，术语“糖表位”指代由CBP识别的碳水化合物部分，其中所述糖表位由式(I)或式(II)或式(III)或式(IV)化合物所构成。
本文在本发明的糖表位和特定的本发明化合物的上下文中所使用的术语“还原端”指代具有不参与糖苷键的游离异头碳的糖表位的末端单糖，其中所述游离异头碳带有一个半缩醛基。
如本文所使用的，术语“可生物降解的”涉及本发明聚合物的可生物降解的聚合物主链的代谢生物降解能力、细胞介导的生物降解能力、酶促生物降解能力、水解生物降解能力。
如本文所使用的，术语“C1-4烷基”指代具有1至4个碳原子的直链或支链，并且包含丁基(如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基)、丙基(如正丙基或异丙基)、乙基或甲基。优选地，术语“C1-4烷基”指代甲基或乙基、正丙基或异丙基。进一步优选地，术语“C1-4烷基”指代甲基。相应地，如本文所使用的，术语“C1-8烷基”指代具有1至8个碳原子的直链或支链。如本文所使用的，并且当提及被定义为-X-A-(B)p-(CH2)q-Y的连接子Z时，以及当提及所述连接子Z内的A时，从本文的描述和实施例中显而易见的是，术语“C1-4烷基-(OCH2CH2)pO-C1-4烷基”应指代包含如-(CH2)n-(OCH2CH2)pO-(CH2)n-等基团的二价“C1-4烷基-(OCH2CH2)pO-C1-4烷基”，其中n等于1到4。
如本文所使用的，术语“C1-7亚烷基”指代直链或支链的二价烷基链，优选地指代具有1至7个碳原子的直链或支链的二价烷基链，并且包含例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-或-CH(CH2CH3)-。
如本文所使用的，术语“C1-7烷氧基”指代具有1至7个碳原子的直链或支链的烷氧基。如本文所使用的，术语“C1-4烷氧基”指代具有1至4个碳原子的直链或支链的烷氧基，并且包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。优选地，如本文所使用的，术语“C1-4烷氧基”指代甲氧基、乙氧基、丙氧基。进一步优选地，如本文所使用的，术语“C1-4烷氧基”指代甲氧基。如本文所使用的，并且当提及被定义为-X-A-(B)p-(CH2)q-Y的连接子Z时，以及当提及所述连接子Z内的所述A时，从本文的描述和实施例中显而易见的是，术语“C1-7烷氧基”应指代包含如-(CH2)nO-或-O(CH2)n-等基团的二价C1-C7-烷氧基，其中n等于1到7，通常且非常优选地包含如-O(CH2)n-等基团，其与所述连接子的所述X＝N(Ra)形成优选键N(Ra)-O(CH2)n-。
如本文所使用的，术语“C1-C8-烯基”指代含有一个或多个，例如两个或三个双键的直链或支链，并且优选为C1-4烯基，如1-或2-丁烯基、1-丙烯基、烯丙基或乙烯基。
双键原则上可以具有E-或Z-构型。因此，本发明的化合物可以以异构体混合物或单一异构体的形式存在。如果未指定，则两种异构形式均是预期的。
如本文所使用的，术语“C1-8炔基”指代包括一个或多个(优选一个)三键的直链或支链。优选为C1-C4-炔基，如炔丙基或乙炔基。
任何不对称的碳原子可以以(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在。因此，化合物可以以异构体的混合物或纯异构体的形式存在，优选以纯对映异构体非对映异构体的形式存在。
如本文所使用的，术语“芳基”指代具有5至10个碳原子的单环或双环稠合的环芳族基团，其任选地带有取代基(如苯基、1-萘基或2-萘基)，或者还指代包括苯基团的部分饱和的双环稠合的环，如二氢茚基、二氢吲哚基、二氢或四氢萘基，这些均任选地被取代。优选地，芳基为苯基、二氢茚基、二氢吲哚基或四氢萘基，尤其是苯基。
如本文所使用的，术语“杂芳基”指代含有至少一个杂原子，优选至多三个选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员的芳族单环或双环系统。杂芳基环在环内不含相邻的氧原子、相邻的硫原子或相邻的氧和硫原子。单环杂芳基优选地指代5或6元杂芳基，而双环杂芳基优选地指代9或10元稠合环杂芳基。杂芳基的实例包含吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和苯并，或此类单环杂芳基团的吡唑并稠合的衍生物，如吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶、咪唑并吡啶或嘌呤基，这些均任选地被取代。
优选地，术语“杂芳基”指代含有至少一个杂原子，优选至多三个选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员的5或6元芳族单环系统。优选地，杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、恶二唑基、三唑基、恶唑基、异恶唑基、异噻唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯并吡啶或咪唑并吡啶；尤其是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、恶二唑基、三唑基、吲哚基、吡咯并吡啶或咪唑并吡啶
如本文所使用的，术语“任选取代的芳基”指代被最多四个取代基，优选最多两个取代基取代的芳基。在任选取代的芳基中，优选在任选取代的苯基中，取代基优选且独立地选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氨基-C1-C4-烷基、酰基氨基-C1-C4-烷基、芳基-C1-C4-烷基羟基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基羰基、羟基氨基羰基、四唑基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、卤素或硝基，尤其是C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氨基-C1-C4-烷基、酰基氨基-C1-C4-烷基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基羰基、羟基氨基羰基、四唑基或氨基磺酰基。
如本文所使用的，术语“任选取代的杂芳基”指代被最多三个取代基，优选最多两个取代基取代的杂芳基。在任选取代的杂芳基中，取代基优选且独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代-C1-4烷基、羟基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基羰基、羟基氨基羰基、四唑基、氨基磺酰基、卤素、芳基-C1-4烷基或硝基。
环烷基优选具有3至7个环碳原子，并且可以是未取代的或例如被C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的。环烷基为例如环己基、环戊基、甲基环戊基或环丙基，尤其是环丙基。
酰基指定例如烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、芳基-C1-C4-烷基羰基或杂芳基羰基。C1-4酰基优选为低级烷基羰基，尤其是丙酰基或乙酰基。Ac代表乙酰基。
烷基特别是羟基-C1-4烷基，优选羟甲基、2-羟乙基或2-羟-2-丙基。
卤代烷基优选为氟代烷基，特别是三氟甲基、3,3,3-三氟乙基或五氟乙基。
卤素是氟、氯、溴或碘。
芳烷基包含如上文所定义的芳基和烷基，并且例如为苄基、1-苯乙基或2-苯乙基。
杂芳基烷基包含如上文所定义的杂芳基和烷基，并且例如为2-、3-或4-吡啶基甲基、1-或2-吡咯基甲基、1-吡唑基甲基、1-咪唑基甲基、2-(1-咪唑基)乙基或3-(1-咪唑基)丙基。
在取代的氨基中，取代基优选为上文作为取代基提及的那些。具体地说，取代的氨基是烷基氨基、二烷基氨基、任选取代的芳基氨基、任选取代的芳基烷基氨基、低级烷基羰基氨基、苯甲酰基氨基、吡啶基羰基氨基、低级烷氧基羰基氨基或任选取代的氨基羰基氨基。
考虑的特定盐是那些取代羧酸官能团的氢原子的盐。合适的阳离子是例如钠、钾、钙、镁或铵阳离子，或者也是通过质子化衍生自伯胺、仲胺或叔胺的阳离子，所述伯胺、仲胺或叔胺含有例如C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基或羟基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基基团，例如2-羟乙基铵、2-(2-羟乙基乙氧基)乙基二甲基铵、二乙基铵、二(2-羟乙基)铵、三甲基铵、三乙基铵、2-羟乙基二甲基铵或二(2-羟乙基)甲基铵，所述阳离子也衍生自相应取代的环状仲胺和叔胺，例如N-甲基吡咯烷鎓、N-甲基哌啶鎓、N-甲基吗啉鎓、N-2-羟乙基吡咯烷鎓、N-2-羟乙基哌啶鎓或N-2-羟乙基吗啉鎓等。
考虑到游离形式的新型化合物与其盐(包含例如在纯化或鉴定新型化合物时可用作中间体的盐)形式的化合物之间的密切关系，在适当和方便的情况下，对上述和以下自由化合物的任何提及均应被理解为同时提及相应的盐类，反之亦然
包括大量式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物的本发明聚合物中的选聚合物主链是聚赖氨酸，尤其是聚-L-赖氨酸。
优选地，聚赖氨酸的分子量为1′000到300′000Da，优选为10′000到200′000Da。特别优选的分子量大约为30′000Da、50′000Da、70′000Da、125′000Da或200′000Da。最优选的分子量大约为50′000Da。通常且优选地，以氢溴酸盐的形式购买了在本发明中使用的聚赖氨酸，尤其是用于本文所描述的实例的聚赖氨酸。通常且优选地，本发明的优选实施例的聚赖氨酸的分子量的优选范围指代聚赖氨酸的分子量，而并非其氢溴酸盐的分子量。
具体地说，本发明涉及这样的聚合物，其中聚合物主链与式(I)和/或(II)和/或(III)和/或(IV)的所述化合物的碳水化合物部分的相对负载为10-90％，这意味着聚合物中所有赖氨酸侧链的10-90％与所述连接子Z的Y-基团连接，所述连接子Z由本发明化合物，优选由式(I)或(II)或(III)或(IV)的本发明化合物所构成，其余氨基官能团均已封端。优选地，聚合物的负载为20-70％，更优选为30-60％。在所述上下文中，进一步优选的聚合物是负载有一种或几种式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的聚合物，其中所述式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物选自3*、8*、22*、26*、31*、34*、37*、45*、47*-58*。
包括所述大量化合物的本发明聚合物(其中所述化合物包括碳水化合物部分和连接子Z，其中所述碳水化合物部分模拟由CBP识别的糖表位)允许所述碳水化合物部分直接与可生物降解的聚-L-赖氨酸和其它功能化的可生物降解的聚合物结合。因此，基于可生物降解的聚合物主链的所得本发明化学定义的糖缀合物/糖聚合物可以在临床上使用，无论是治疗还是诊断，以便检测或中和或除去病原性CBP。此外，模拟由CBP识别的糖表位的碳水化合物部分的多价呈递(优选在聚-L-赖氨酸上)可以显著增加其对CBP的结合亲和力。
在特别优选的实施例中，本发明涉及包含大量式(I)和/或(II)和/或(III)和/或(IV)化合物的聚合物，其中聚合物是聚-L-赖氨酸，并且其中所述聚合物进一步包括通过间隔基将所述化合物与聚合物主链连接的所述连接子Z。聚-L-赖氨酸是可生物降解的，因此特别适用于治疗应用。
本发明的聚合物、化合物和组合物具有有价值的药理性质。本发明还涉及如上文所定义的用作药剂的聚合物、化合物和组合物。根据本发明的聚合物、化合物和组合物显示出预防和治疗功效，特别是针对与CBP介导的细胞毒性、凝集化或免疫复合物沉积形成有关的疾病。
一种或多种式(I)和/或(II)和/或(III)和/或(IV)化合物或包含这些化合物的聚合物可以单独施用或与一或多种其它治疗药剂组合施用，可能的组合疗法采取固定组合的形式、或本发明的聚合物、化合物或组合物与一或多种其它治疗药剂的施用交错或彼此独立给予、或固定组合与一或多种其它治疗药剂的组合施用。
用于可能的组合的治疗剂尤其是抗生素或免疫抑制剂/疗法。抗生素的实例是青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮或氨基糖苷。免疫抑制剂/疗法的实例是嘌呤类似物(如氟达拉滨和/或克拉屈滨)、血浆置换术、静脉内免疫球蛋白以及抗CD20+抗体(如利妥昔单抗)。
在另一个特定的实施例中，本发明涉及本发明的聚合物、化合物和组合物在与CBP介导的细胞毒性、凝集化或免疫复合物沉积形成有关的疾病的诊断测定中的用途。具体地说，本发明涉及试剂盒，其包括如上所定义的式(I)和/或(II)和/或(III)和/或(IV)化合物，以及包括这类化合物作为取代基的本发明的聚合物。
本发明涉及一种诊断与CBP介导的细胞毒性、凝集化或免疫复合物沉积形成有关的疾病的方法，其中CBP的水平是在体液样品(例如血清)中测定的，并且高水平指示特定疾病的发展和严重程度。
除血清外，其它体液也可用于测定CBP，例如全血、脑脊髓液或实体组织提取物。
任何已知的方法可以用于确定体液中CBP的水平。考虑的方法例如是ELISA、RIA、EIA、微阵列和糖链分析。
一种用于例如在血清中确定CBP的优选方法是ELISA。在这种实施例中，微量滴定板涂覆有式(I)和/或(II)和/或(III)和/或(IV)化合物，或优选地涂覆有包括这类化合物作为取代基的本发明的聚合物。然后将板封闭，并加载样品或标准溶液。培育后，施加CBP，例如直接与合适的标记物(例如与用于显色检测的酶)结合的CBP。可替代地，添加多克隆兔(或小鼠)抗CBP抗体。然后添加检测特定类型的与合适的标记物(例如用于显色检测的酶)结合的CBP的第二抗体，例如抗兔(或抗小鼠)抗体。最后，用标记物的底物对板进行显影，以检测和定量标记物，作为CBP的存在和数量的量度。如果标记物是用于显色检测的酶，则底物是缀合酶的产生颜色的底物。然后在酶标仪中检测显色反应，并将其与标准品进行比较。
也可以使用抗体片段。合适的标记物是：显色标记物，即可以用于将底物转化为可检测的有色或荧光或发光化合物的酶)；光谱标记物，例如荧光或发光标记物或呈现可见颜色的标记物；亲和标记物，其可以由对所述标记物具有特异性的另外的化合物开发并易于检测和定量；或在标准ELISA中使用的任何其它标记物。
检测CBP的其它优选方法是放射免疫测定或竞争性免疫测定，以及在自动商用分析机器人上进行的化学发光检测。也可以使用微粒增强的荧光、荧光偏振方法或质谱。检测装置(例如微阵列、聚糖阵列)是用于CBP读数系统的有用组件。
在另外的实施例中，本发明涉及适用于上述测定(具体地说ELISA)的试剂盒，其包括式(I)和/或(II)和/或(III)和/或(IV)化合物或包括这类化合物作为取代基的聚合物。试剂盒进一步包含带有合适标记物的CBP(或CBP片段)，或带有这种合适标记物的CBP和第二抗体，以及用于检测所述标记物的试剂或设备，例如与用作标记物的酶反应并通过颜色形成或荧光或发光指示这种标记物存在的试剂、标准设备(例如微量滴定板、移液管等)、标准溶液和洗涤溶液。
还可以采用以下方式设计ELISA：用患者的血液或血清样品涂覆微量滴定板，然后用标记的式(I)和/或(II)和/或(III)和/或(IV)化合物或标记的包括这类化合物作为取代基的聚合物来检测CBP。标记物是可直接检测的或可通过抗体间接检测的。
本发明的带有式(I)和/或(II)和/或(III)和/或(IV)化合物的聚合物通常且并优选地与病原性CBP结合。其可以针对性地治疗与CBP介导的细胞毒性、凝集化或免疫复合物沉积形成有关的疾病。
此外，本发明涉及药物组合物，其包括式(I)和/或(II)和/或(III)和/或(IV)化合物，或根据本发明的带有本发明的所述式(I)和/或(II)和/或(III)和/或(IV)化合物的聚合物。
考虑了用于对温血动物特别是人进行肠胃外施用，如皮下、静脉内、肝内或肌内施用的药物组合物。所述组合物包括单独的活性成分，或优选地还包括药学上可接受的载体剂。活性成分的剂量取决于患者的年龄、体重和个体状况、个体药代动力学数据以及施用方式。
对于肠胃外施用，优选使用本发明的碳水化合物聚合物的悬浮液或分散液，特别是等渗的水性分散液或悬浮液，其例如可以在使用前不久制成。药物组合物可以被灭菌和/或可以包括赋形剂(例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂)、增溶剂、增粘剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂，并且以已知的方式制备，例如，通过常规的溶解和冻干方法制备。
用于肠内施用(如鼻腔、颊、直肠或口服施用)的合适载剂尤其是：填充剂，如糖(例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇)、纤维素制剂和/或磷酸钙(例如磷酸三钙或磷酸氢钙)；以及粘合剂，如淀粉(例如玉米、小麦、大米或马铃薯淀粉)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；和/或如果需要的话，崩解剂，如上述淀粉以及羧甲基淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮、藻酸或其盐(如藻酸钠)。其它赋形剂尤其是流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐(如硬脂酸镁或硬脂酸钙)和/或聚乙二醇或其衍生物。
可以通过使用以下溶液向片剂核心提供合适的(任选地肠溶的)包衣：浓缩糖溶液，其可以包括阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛；或合适的有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液；或对于肠溶包衣的制备而言，合适的纤维素制剂的溶液，如邻苯二甲酸乙酰纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。可以将染料或颜料添加到片剂或片剂包衣中，例如用于鉴定目的或指示不同剂量的活性成分。
用于口服施用的药物组合物还包含由明胶制成的硬胶囊，以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的软的密封胶囊。硬胶囊可以含有呈颗粒形式的活性成分，这些活性化合物可以例如与填充剂(如玉米淀粉)、粘合剂和/或助流剂(如滑石粉或硬脂酸镁)以及任选地稳定剂混合。在软胶囊中，优选将活性成分溶解或悬浮在合适的液体赋形剂中，如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇或乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯，也可以向所述赋形剂中添加例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯型的稳定剂和去污剂。
适用于直肠施用的药物组合物是例如由活性成分和栓剂基质的组合组成的栓剂。合适的栓剂基质是例如天然或合成的甘油三酸酯、石蜡烃、聚乙二醇或高级链烷醇。
根据本发明的所述药物组合物可以含有单独的片剂、颗粒剂或其它形式的活性成分的口服可接受配制品，或者可以含有一种合适的药物剂型形式的活性成分的混合物，如上所述。具体地说，单独的口服可接受配制品或一种合适的药物剂型形式的混合物可以是缓释和控释药物组合物。
药物组合物包括约1％到约95％的活性成分或活性成分的混合物，在优选实施例中，单剂量施用形式包括约20％到约90％的活性成分，并且在优选实施例中，非单剂量类型的形式包括约5％到约20％的活性成分。
本发明还涉及作为治疗与CBP介导的细胞毒性、凝集化或免疫复合物形成有关的疾病的药剂的所述药物组合物。
因此，在另一方面，本发明提供了一种供用于治疗疾病或病症的方法中的根据本发明的聚合物、根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物，其中所述疾病或病症选自细菌感染、凝集性病症或由免疫复合物沉积引起的病症，其中优选地，所述细菌感染是由志贺氏菌属、优选志贺氏痢疾杆菌、大肠杆菌、霍乱弧菌、艰难梭菌、肉毒梭菌、破伤风梭菌、百日咳博德特氏菌引起的；并且其中优选地，所述凝集性病症是由抗-A凝集素、抗-B凝集素、抗-I系统凝集素、抗-P系统凝集素或抗-Tn和抗唾液酸-Tn凝集素引起的；并且其中优选地，由形成免疫复合物沉积的免疫球蛋白引起的所述病症是由与优选地选自IgG、IgA、IgM的其它免疫球蛋白上的Tn和唾液酸-Tn抗原结合的免疫球蛋白引起的。
在另外的优选实施例中，所述疾病或病症是细菌感染，其中优选地，所述细菌感染是由志贺氏菌属引起的，并且其中所述细菌感染优选是志贺氏菌病、细菌性痢疾、马洛综合征或溶血尿毒症综合征(HUS)。
在另外的优选实施例中，所述疾病或病症是细菌感染，其中优选地，所述细菌感染是由大肠杆菌引起的，并且其中所述细菌感染优选是旅行者的腹泻。
在另外的优选实施例中，所述疾病或病症是细菌感染，其中优选地，所述细菌感染是由霍乱弧菌引起的，并且其中所述细菌感染优选是霍乱。
在另外的优选实施例中，所述疾病或病症是细菌感染，其中优选地，所述细菌感染是由艰难梭菌引起的，并且其中所述细菌感染优选地是艰难梭菌感染。
在另外的优选实施例中，所述疾病或病症是细菌感染，其中优选地，所述细菌感染是由肉毒梭菌引起的，并且其中所述细菌感染优选是肉毒杆菌中毒。
在另外的优选实施例中，所述疾病或病症是细菌感染，其中优选地，所述细菌感染是由破伤风梭菌引起的，并且其中所述细菌感染优选是破伤风。
在另外的优选实施例中，所述疾病或病症是细菌感染，其中优选地，所述细菌感染是由百日咳博德特氏菌引起的，并且其中所述细菌感染优选是百日咳(pertussis/whooping cough)。
在另外的优选实施例中，所述疾病或病症是凝集性病症，其中优选地，所述凝集性病症是由抗-A凝集素引起的，并且其中优选地，所述凝集性病症是与ABH不相容的移植/输血。
在另外的优选实施例中，所述疾病或病症是凝集性病症，其中优选地，所述凝集性病症是由抗-B凝集素引起的，并且其中优选地，所述凝集性病症是与ABH不相容的移植/输血。
在另外的优选实施例中，所述疾病或病症是凝集性病症，其中优选地，所述凝集性病症是由抗-I凝集素引起的，并且其中优选地，所述凝集性病症是冷凝集素病。
在另外的优选实施例中，所述疾病或病症是凝集性病症，其中优选地，所述凝集性病症是由抗-P凝集素引起的，并且其中优选地，所述凝集性病症是阵发性冷性血红蛋白尿。
在另外的优选实施例中，所述疾病或病症是凝集性病症，其中优选地，所述凝集性病症是由抗-Tn或抗唾液酸-Tn凝集素引起的，并且其中优选地，所述凝集性病症是Tn多凝集性综合症。
在另外的优选实施例中，所述疾病或病症是凝集性病症，其中优选地，所述凝集性病症是由形成免疫复合物沉积的免疫球蛋白引起的，并且其中优选地，所述凝集性病症是IgA肾病(也被称为IgA肾炎或伯格氏病或并咽喉炎肾小球肾炎)或IgA血管炎(也被称为亨诺-许兰氏紫癜(HSP))。
在另一方面，本发明提供了供用于治疗疾病或病症的方法中的根据本发明的聚合物、根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物，其中所述疾病或病症选自细菌感染、凝集性病症或由免疫复合物沉积引起的病症，并且其中优选地，所述疾病或病症选自志贺氏菌病、细菌性痢疾、马洛综合征、溶血尿毒症综合征(HUS)、旅行者腹泻、霍乱、艰难梭菌感染、肉毒杆菌中毒、破伤风、百日咳(pertussis/whooping cough)、ABH不相容的移植/输血、冷凝集素病、阵发性冷性血红蛋白尿、Tn多凝集性综合症、IgA肾病(也被称为IgA肾炎或伯格氏病或并咽喉炎肾小球肾炎)或IgA血管炎(也被称为亨诺-许兰氏紫癜(HSP))。
在另一方面，本发明提供了一种或用于在治疗疾病或病症的方法中使用的聚合物，其中所述疾病或病症选自细菌感染、凝集性病症或由免疫复合物沉积引起的病症，优选为细菌感染，并且其中优选地，所述疾病或病症选自志贺氏菌病、细菌性痢疾、马洛综合征、溶血尿毒症综合征(HUS)、旅行者腹泻、霍乱、艰难梭菌感染、肉毒杆菌中毒、破伤风、百日咳(pertussis/whooping cough)、ABH不相容的移植/输血、冷凝集素病、阵发性冷性血红蛋白尿、Tn多凝集性综合症、IgA肾病(也被称为IgA肾炎或伯格氏病或并咽喉炎肾小球肾炎)或IgA血管炎(也被称为亨诺-许兰氏紫癜(HSP))；并且其中所述聚合物包括大量化合物，其中所述化合物包括碳水化合物部分和连接子Z，并且其中所述碳水化合物部分模拟由碳水化合物结合蛋白(CBP)识别的糖表位，其中所述CBP选自细菌外毒素、凝集素和形成免疫复合物沉积的免疫球蛋白，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中
X是O或N(Ra)；
Ra是H、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、CH2C6H5、CH2CH2C6H5、OCH2C6H5或OCH2CH2C6H5；
A是C1-7亚烷基、OC1-7亚烷基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rOC1-4亚烷基、OC1-7亚烷基-Rb或Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；
B是NHC(O)或S；
p是0或1；
q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；
Y是SH、N3或NH2；并且
其中所述连接子Z通过其-X-基团与所述碳水化合物部分的还原端共价结合；并且其中
所述大量所述化合物借助于所述连接子Z与聚合物主链连接，并且其中所述连接通过所述连接子Z的Y-基团实现。
在另一方面，本发明提供了供用于诊断疾病或病症的方法中的根据本发明的聚合物、根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物，其中所述疾病或病症选自细菌感染、凝集性病症或由形成免疫复合物沉积的免疫球蛋白引起的病症，并且其中优选地，所述疾病或病症选自志贺氏菌病、细菌性痢疾、马洛综合征、溶血尿毒症综合征(HUS)、旅行者腹泻、霍乱、艰难梭菌感染、肉毒杆菌中毒、破伤风、百日咳(pertussis/whooping cough)、ABH不相容的移植/输血、冷凝集素病、阵发性冷性血红蛋白尿、Tn多凝集性综合症、IgA肾病(也被称为IgA肾炎或伯格氏病或并咽喉炎肾小球肾炎)或IgA血管炎(也被称为亨诺-许兰氏紫癜(HSP))。
在另一方面，本发明提供了一种供用于诊断疾病或病症的方法中的根据本发明的聚合物、根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物，其中所述疾病或病症选自细菌感染、凝集性病症或由形成免疫复合物沉积的免疫球蛋白引起的病症，其中优选地，所述细菌感染是由志贺氏菌属、大肠杆菌、霍乱弧菌、艰难梭菌、肉毒梭菌、破伤风梭菌、百日咳博德特氏菌引起的；并且其中优选地，所述凝集性病症是由抗-A凝集素、抗-B凝集素、抗-I/i系统凝集素、抗-P系统凝集素或抗-Tn和抗唾液酸-Tn凝集素引起的；并且其中优选地，由免疫复合物沉积引起的所述病症是由与其它免疫球蛋白上(通常且优选为IgG、IgA、IgM上)的Tn和唾液酸-Tn抗原结合的免疫球蛋白引起的。
因此，本发明还涉及一种治疗与CBP介导的细胞毒性、凝集化或免疫复合物沉积物形成有关的疾病的治疗方法，所述治疗方法包括以针对所述疾病或病症有效的量将根据本发明的聚合物或组合物施用于需要这种治疗的温血动物。可以预防性或治疗性地，优选以对所述疾病有效的量将所述药物组合物施用于需要这种治疗的温血动物，例如人。对于体重约为70公斤的个体，每日、每周或每月施用的本发明的组合物中的活性成分的剂量应为约0.01克到约5克，优选约0.1克到约1.5克。
以下实施例用于说明本发明，而不限制本发明的范围。
实例
通用方法
在Bruker Avance DMX-500(500MHz)光谱仪上获得NMR光谱。使用2D方法实现对1H和13C NMR光谱的分配(COSY、HSQC和HMBC)。使用残留的HDO作为参考，以ppm表示化学位移。使用Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR光谱仪记录红外光谱。在沃特世(Waters)ZQ质谱仪上获得电喷雾电离质谱(ESI-MS)。使用配备有光电二极管阵列检测器的安捷伦(Agilent)1100LC和配备有4GHz数字时间转换器的QTOF I质谱仪进行HRMS分析。使用涂有硅胶60F254(默克(Merck))的玻璃板通过ESI-MS和TLC监测反应，并通过使用紫外光和/或通过涂上Mostain(10％H2SO4水溶液中的0.02M的硫酸铈二水合铵和四水合钼酸铵的溶液)进行目视观察。在硅胶(Redisep正相硅胶柱35/70)或RP-18(默克RP-18 40/63)上进行柱色谱法。二甲基甲酰胺(DMF)购自Acros(99.8％，超干，超过分子筛)。在使用前，将分子筛在400℃的真空中活化30分钟。在聚丙烯酰胺凝胶(Biogel P-2Fine)上进行尺寸排阻色谱法。在Biotech纤维素酯(CE)膜(SpectrumLabs，截留分子量：100-500Da)上进行透析。用Eppendorf离心机5804R进行离心。rt＝室温。
合成了用于生物学评估九种糖聚合物(5、6，方案1；9，方案2；23，方案4；27，方案5；32，方案7；35，方案8；38、39，方案9；59，方案11)。聚赖氨酸糖缀合物5、6带有相同的碳水化合物(Gb3)，但配体负载不同。聚赖氨酸糖缀合物9带有A型血抗原5型四糖。聚赖氨酸糖缀合物23带有Gb3三糖的模拟物。聚赖氨酸糖缀合物27带有Tn抗原。方案3中描述了半乳糖受体18的合成。方案6中描述了连接子2的合成。聚赖氨酸糖缀合物32带有A型血三糖抗原。聚赖氨酸糖缀合物35带有B型血三糖抗原。聚赖氨酸糖缀合物38、39带有Tn-Thr抗原。聚赖氨酸糖缀合物59带有GM1a抗原。方案10中描述了硫醇45的合成。所有试剂均购自西格玛奥德里奇(Sigma Aldrich)、Acros、阿法埃莎(Alfa-Aesar)、Elicityl或Alamanda Polymers。根据公开的程序(G.Thoma等人,《美国化学协会期刊(J Am Chem Soc)》1999,121,5919-5929)，从商业化的聚-L-赖氨酸氢溴酸盐聚合物(购自Alamanda Polymers，MW＝84kDa)合成氯乙酰化的聚-L-赖氨酸4(400个赖氨酸重复单元)。根据公开的程序(分别为R.Bukowski等人,《欧洲有机化学杂志(Eur J Org Chem)》,2001,2697-2705；Z.Zhang等人,《美国化学协会期刊》,1999,121,734-753)合成衍生物12和19。根据公开的程序(Geeta Karki等人《糖缀合物杂志(Glycoconj J)》,2016,63-78)合成化合物30和33。根据公开的程序(Geert-Jan Boons等人2012,US20120039984A1)合成化合物36。根据公开的程序(Sun,B.等人《中国科学化学(Sci.China Chem)》,2012,55,31-35)合成化合物46。
方案1：合成Gb3聚合物5和6
试剂和条件：a)2，乙酸钠缓冲液；b)DL-二硫苏糖醇、NaOH、H2O，56％；c)i.4，1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)、DMF/H2O；ii.硫代甘油、Et3N，5：74％，6：78％。
N-(O-甲基-N-[2-(2-乙基硫基)丙基硫基]羟胺)-α-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-β- D-吡喃半乳糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖苷(3)：
向NaOAc/AcOH缓冲液(2.0M，pH 4.5，1.6mL)中的半缩醛1(78.0mg，155μmol)的溶液中加入氧胺2(140mg，773μmol，5.0当量)。将反应混合物在40℃下搅拌48小时。之后，将反应混合物浓缩。将粗残余物溶解于水(2.0mL)中。加入DL-二硫苏糖醇(240mg，1.57mmol，10当量)，然后加入几滴1.0M NaOH水溶液，直至pH达到9。将反应混合物在室温下在Ar下搅拌3小时。通过反相色谱法进行纯化(0→100％MeOH，在H2O中)，得到白色蓬松固体状的化合物3(58mg，86.9μmol，56％)。
1H-NMR(500MHz,D2O):δ4.88(d,J＝3.9Hz,1H),4.44(d,J＝7.8Hz,1H),4.28(t,J＝6.5Hz,1H),4.13(d,J＝8.8Hz,1H),3.97(d,J＝3.9Hz,1H),3.96(d,J＝3.9Hz,1H),3.90(m,1H),3.86(m,1H),3.84(dd,J＝3.1Hz,1H),3.80-3.74(m,3H),3.72(m,1H),3.67(dd,J＝10.3,3.1Hz,1H),3.65-3.62(m,2H),3.60-3.54(m,6H),3.51(dd,J＝6.8,10.4Hz,1H),3.45(m,1H),3.10(td,J＝6.8,13.2Hz,1H),2.92(m,1H),2.76-2.73(m,1H),2.71-2.69(m,1H),2.62(t,J＝7.3Hz,2H),1.88-1.79(m,2H)。
MS(ESI+)：m/z 690.33(针对C24H45NO16S2Na+[M+Na]+690.21计算)。
Gb3聚合物(5)：
将DMF(260μL)中的聚合物4(5.3mg，26μmol)的溶液添加到硫醇3(3.5mg，5.2μmol，0.2当量)中。将水(13μL)和DMF(21μL)中的DBU(2.3μL，16μmol，0.6当量)的溶液依次添加到反应混合物中。在室温下搅拌90分钟后，加入硫代甘油(6.7μL，78μmol，3.0当量)和Et3N(10.8μL，78μmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下再搅拌16小时。通过缓慢加入到EtOH/Et2O(1:1，4mL)的搅拌溶液中使产物沉淀。滤出沉淀物，用EtOH洗涤并干燥。通过超滤(赛多利斯斯泰帝超滤离心管(Sartorius Stedim Vivaspin tubes)，6mL，截留分子量10kDa，5000rpm)实现进一步纯化。冷冻干燥，得到白色固体状的Gb3聚合物5(7.86mg，74％)。根据1H NMR，产物包含约25％的被碳水化合物表位3取代的赖氨酸侧链。
Gb3聚合物(6)：
将DMF(195μL)中的聚合物4(4.0mg，20μmol)的溶液添加到硫醇3(5.2mg，7.8μmol，0.4当量)中。将水(10μL)和DMF(32μL)中的DBU(3.5μL，24μmol，1.2当量)的溶液依次添加到反应混合物中。在室温下搅拌90分钟后，加入硫代甘油(5.1μL，59μmol，3.0当量)和Et3N(8.2μL，59μmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下再搅拌16小时。通过缓慢加入到EtOH/Et2O(1:1，4mL)的搅拌溶液中使产物沉淀。滤出沉淀物，用EtOH洗涤并干燥。通过超滤(赛多利斯斯泰帝超滤离心管(Sartorius Stedim Vivaspin tubes)，6mL，截留分子量10kDa，5000rpm)实现进一步纯化。冷冻干燥，得到白色固体状的Gb3聚合物6(7.50mg，78％)。根据1H NMR，产物包含约40％的被碳水化合物表位3取代的赖氨酸侧链。
方案2：合成A抗原聚合物(9)
试剂和条件：a)2，乙酸钠缓冲液；b)DL-二硫苏糖醇、NaOH、H2O，39％；c)i.4，DBU、DMF/H2O；ii.硫代甘油、Et3N，60％。
N-(O-甲基-N-[2-(2-乙基硫基)丙基硫基]羟胺)-α-D-吡喃半乳糖基-(1→3)-[α- L-呋喃核糖基-(1→2)]-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖苷(8)：
向NaOAc/AcOH缓冲液(2.0M，pH 4.5，75μL)中的半缩醛7(10.3mg，14.9μmol)的溶液中加入氧胺2(14mg，75μmol，5.0当量)。将反应混合物在40℃下搅拌40小时。之后，将反应混合物浓缩。将粗残余物溶解于水(0.3mL)中。加入DL-二硫苏糖醇(30mg，0.19mmol，13当量)，然后加入几滴1.0M NaOH水溶液，直至pH达到9。将反应混合物在室温下在Ar下搅拌2小时。通过反相色谱法进行纯化(0→100％MeOH，在H2O中)，得到白色蓬松固体状的化合物3(5.0mg，5.85μmol，39％)。
1H-NMR(500MHz,D2O):δ5.31(d,J＝4.1Hz,1H),5.14(d,J＝3.8Hz,1H),4.55(d,J＝7.6Hz,1H),4.29(q,J＝6.6Hz,1H),4.21-4.16(m,3H),4.12(d,J＝8.7Hz,1H),3.96-3.91(m,3H),3.89-3.84(m,2H),3.80(m,1H),3.78-3.75(m,1H),3.75-3.69(m,5H),3.68(m,1H),3.65(m,1H),3.62(m,1H),3.59(s,3H),3.58(m,1H),3.56(m,1H),3.34(ddd,J＝9.6,5.7,1.5Hz,1H),3.14(td,J＝12.6,7.2Hz,1H),2.96(m,2H),2.94(m,2H),2.22(m,2H),2.76-2.62(m,2H),2.00(s,3H),1.86(dq,J＝14.4,7.2Hz,2H),1.21(d,J＝6.6Hz,3H)。
MS(ESI+)：m/z 877.46(针对C32H58N2O20S2Na+[M+Na]+877.29计算)。
A抗原聚合物(9)：
将DMF(86μL)中的聚合物4(1.8mg，8.6μmol)的溶液添加到硫醇8(3.4mg，4.3μmol，0.2当量)中。将水(4.0μL)和DMF(12μL)中的DBU(1.3μL，9.6μmol，0.6当量)的溶液依次添加到反应混合物中。在室温下搅拌1小时后，加入硫代甘油(2.2μL，26μmol，3.0当量)和Et3N(3.6μL，26μmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下再搅拌16小时。通过缓慢加入到EtOH/Et2O(1:1，2mL)的搅拌溶液中使产物沉淀。滤出沉淀物，用EtOH洗涤并干燥。通过超滤(赛多利斯斯泰帝超滤离心管(Sartorius Stedim Vivaspin tubes)，6mL，截留分子量10kDa，5000rpm)实现进一步纯化。冷冻干燥，得到白色固体状的A型血抗原聚合物9(4.07mg，60％)。根据1H NMR，产物包含约68％的被碳水化合物表位8取代的赖氨酸侧链。
方案3：合成半乳糖受体(18)
试剂和条件：a)CbzCl、NaHCO3、丙酮/H2O，55％；b)12，BF3·Et2O、Et3N、DCM；c)NaOMe、MeOH，分2步73％；d)(CH3)2C(OMe)2、DMF，75℃，75％；e)NaH、BnBr、DMF，51％；f)90％AcOH水溶液，60℃，98％；g)Bu2SnO、BnBr、四丁基溴化铵(TBAB)、甲苯，90％。
4-羟基苯乙基氨基甲酸苄酯(11)
将酪胺10(25.3g，185mmol)、丙酮(200mL)、H2O(100mL)和饱和的NaHCO3水溶液的混合物冷却至0℃，并在氩气下搅拌。在20分钟内分批加入CbzCl(26.0mL，183mmol)。使反应缓慢升温至室温，并在室温下搅拌2天。之后，蒸发掉丙酮，并形成一些黄色沉淀。用DCM(300mL)萃取混合物。随后将DCM相用1M H2SO4水溶液(50mL)和饱和的NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到灰白色固体。将固体从EtOAc/正庚烷中重结晶，得到衍生物11(27.8g，103mmol，55％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.33(m,5H),7.02(d,J＝8.0Hz,2H),6.75(d,J＝8.3Hz,2H),5.23(s,1H),5.09(s,2H),4.76(s,1H),3.42(q,J＝6.5Hz,2H),2.74(t,J＝6.9Hz,2H)。
4-(2-((苄氧基羰基)氨基)乙基)苯基β-D-吡喃半乳糖苷(14)
将供体12(16.6g，42.6mmol)、受体11(10.5g，38.7mmol)和干燥的DCM(40mL)中的NEt3(3.2mL)的混合物冷却至0℃。逐滴添加BF3·Et2O(8.6mL，69.7mmol)。将溶液加热至室温并搅拌1天。在那之后，逐滴添加另外的BF3·Et2O(8.6mL，69.7mmol)，并将溶液再搅拌12小时直至达到完全。将反应混合物倒入冰水(100mL)和DCM(200mL)的混合物中。将DCM相分离，用饱和的NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到油状中间体13。将油状物溶解在MeOH(300mL)中，并在室温下用NaOMe(36.1mmol，在20mL MeOH中)处理过夜。加入水(100mL)，并用1N HCl水溶液将pH调节至～5。将溶液浓缩至～300mL，并加入另外的水(100mL)。然后蒸发剩余的MeOH，并形成沉淀物。过滤沉淀物，用水(200mL)洗涤，并在室温下真空(20mbar)干燥1小时。将固体从丙-2-醇/EtOAc/正庚烷中重结晶，得到灰白色针状的醇14(8.95g，25.1mmol，73％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3/CD3OD):δ7.34(t,J＝7.1Hz,5H),7.10(d,J＝8.0Hz,2H),7.01(d,J＝8.3Hz,2H),5.08(s,2H),4.83(d,J＝7.7Hz,1H),3.97(d,J＝3.1Hz,1H),3.81(m,3H),3.64(t,J＝5.8Hz,1H),3.60(dd,J＝3.3,9.6Hz,1H),3.37(m,2H),2.76(t,J＝6.8Hz,2H)。
MS(ESI+)：m/z 456.08(针对C22H27NNaO8 +[M+Na]+计算：456.16)。
4-(2-((苄氧基羰基)氨基)乙基)苯基3,4-O-异亚丙-β-D-吡喃半乳糖苷(15)
在氩气下，向DMF(20mL)中的四醇14(4.90g，11.3mmol)的溶液中加入2,2-二甲氧基丙烷(4.20mL，34.3mmol)和p-TsOH·H2O(41mg)。在75℃下搅拌过夜后，加入水(20mL)，并将混合物加热至90℃持续1小时。将反应混合物用NEt3(0.5mL)中和，在减压下浓缩，并与二甲苯(30mL)共同蒸发以除去DMF和水。将残余物通过二氧化硅快速色谱法仪纯化(石油醚/EtOAc+10％MeOH，梯度20-80％)，得到油状乙缩醛12(4.01g，8.48mmol，75％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.31(m,5H),7.10(d,J＝8.3Hz,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),4.99(s,2H),4.79(d,J＝8.0Hz,1H),4.17(dd,J＝1.4,5.5Hz,1H),4.05(t,J＝6.6Hz,1H),3.97(t,J＝5.7Hz,1H),3.58(dd,J＝5.3,11.1Hz,1H),3.53(dd,J＝7.3,11.1Hz,1H),3.46(t,J＝7.5Hz,1H),3.18(t,J＝7.0Hz,2H),2.65(t,J＝7.2Hz,2H),1.42,1.27(2s,6H)。
4-(2-(苄基(苄氧基羰基)氨基)乙基)苯基2,6-二-O-苄基-3,4-O-异亚丙基-β-D- 吡喃半乳糖苷(16)
在0℃下，向DMF(12mL)中的二醇15(3.00g，6.34mmol)的溶液中加入NaH(60％的矿物油，1.34g，33.4mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。冷却至0℃后，加入苄基溴(3.0mL，25.3mmol)，并将反应物在0℃下搅拌至室温过夜。然后用二乙胺(10mL)淬灭反应混合物，将过量的二乙胺在低于30℃的真空中蒸发，并将剩余物倒入冷却的1N HCl水溶液(200mL)中。用EtOAc(2x 100mL)萃取混合物。将合并的有机相用饱和的NaHCO3水溶液(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。将残余物通过二氧化硅快速色谱法纯化(石油醚/丙酮，梯度10-80％)，得到完全保护的油状衍生物16(2.38g，3.20mmol，51％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3、旋转异构体的混合物):δ7.41-6.93(m,14H),5.19(bs,1.6H),4.88(m,3H),4.61(d,J＝11.8Hz,1H),4.53(d,J＝11.8Hz,1H),4.42-4.37(m,2H),4.25(t,J＝6.1Hz,1H),4.21(dd,J＝1.8,5.6Hz,1H),4.04(m,1H),3.83(dd,J＝4.9,10.3Hz,1H),3.78(m,1H),3.66(t,J＝7.2Hz,1H),3.44-3.37(m,2H),2.74(m,2H),1.41,1.35(2s,6H)。
MS(ESI+)：m/z 766.35(针对C46H49NNaO8 +[M+Na]+计算：766.34)。
4-(2-(苄基(苄氧基羰基)氨基)乙基)苯基2,6-二-O-苄基-β-D-吡喃半乳糖苷 (17)
将90％AcOH水溶液(20ml)中的缩醛16(2.24g，3.02mmol)的溶液在70℃下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物通过二氧化硅快速色谱法纯化(DCM/MeOH，1:0到9:1)，得到油状二醇17(2.08g，2.96mmol，98％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3、旋转异构体的混合物)：δ7.21(m,24H),5.18(bs,2H),5.03(d,J＝11.4Hz,1H),4.93(d,J＝7.6Hz,1H),4.77(d,J＝11.4Hz,1H),4.56(s,2H),4.41(m,2H),4.05(t,J＝3.0Hz,1H),3.82(dd,J＝5.2,9.9Hz,1H),3.77(m,3H),3.67(dt,1H,J＝3.8,9.3Hz),3.41(m,2H),2.75(m,2H),2.64(d,J＝3.1Hz,1H),2.54(d,J＝4.3Hz,1H)。
MS(ESI+)：m/z 726.37(针对C43H45NNaO8 +[M+Na]+计算：726.30)。
4-(2-(苄基(苄氧基羰基)氨基)乙基)苯基2,3,6-三-O-苄基-β-D-吡喃半乳糖苷 (18)
将Bu2SnO(210mg，0.85mmol，1.2当量)加入到无水甲苯(11mL)中的二醇17(500mg，0.71mmol)的溶液中。使用“Dean-Stark”设备将混合物在回流下搅拌5小时。冷却至室温后，加入干燥的四丁基溴化铵(TBAB，115mg，0.36mmol，0.5当量)和苄基溴(118μL，0.99mmol，1.4当量)。将反应混合物在回流下搅拌3小时。将温度降低至室温，并将反应用MeOH淬灭。在室温下搅拌20分钟后，在减压下蒸发挥发物。将残余物通过快速色谱法纯化纯化(Tol/EtOAc 9:1到85:15)，得到白色固体状的受体18(537mg，90％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3、旋转异构体的混合物):δ7.42-7.19(m,24H),5.18(s,2H),4.98(d,J＝10.9Hz,1H),4.91(d,J＝7.4Hz,1H,H-1),4.82(d,J＝11.0Hz,1H),4.74(s,2H),4.56(s,2H),4.43,4.37(2s,2H),4.07(t,1H),3.92(t,J＝8.6Hz,1H),3.82(dd,J＝5.6,9.9Hz,1H),3.75(dd,J＝6.4,9.6Hz,1H),3.68(t,1H),3.58(dd,J＝3.3,9.3Hz,1H),3.44,3.37(2s,2H),2.79,2.70(2s,2H)。
MS(ESI+)：m/z 816.28(针对C50H51NNaO8 +[M+Na]+计算：816.35)。
方案4：合成Gb3模拟物聚合物(23)
试剂和条件：a)NIS、TfOH、MS、THF，64％；b)H2、Pd(OH)2/C、THF/H2O，80％；c)i.γ-硫代丁内酯、Et3N、DMF；ii.DL-二硫苏糖醇、NaOH、H2O，49％；d)i.4，DBU、DMF/H2O；ii.硫代甘油、Et3N，40％。
4-(2-(苄基(苄氧基羰基)氨基)乙基)苯基2,3,4,6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖 基-(1→4)-2,3,6-三-O-苄基-β-D-吡喃半乳糖苷(20)
向无水THF(2.6mL)中的受体18(100mg，0.13mmol)和供体19(90mg，0.14mmol，1.1当量)的溶液中加入预先活化的MS，并将悬浮液在室温下在Ar下搅拌30分钟。之后，加入NIS(57mg，0.25mmol，2.0当量)，并将反应混合物冷却至-78℃，然后加入TfOH(1.1μL，0.01mmol，0.1当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。用Et3N中和反应混合物，并用硅藻土过滤悬浮液。将滤液用EtOAc稀释，用饱和的Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将悬浮液过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化，用甲苯/EtOAc(1:0→95:5)洗脱，得到无色油状的二糖20(109mg，0.083mmol，64％)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39-7.12(m,49H),5.18(s,2H),5.04(s,1H),4.95(d,J＝10.6Hz,1H),4.92(d,J＝11.6Hz,1H),4.90(d,J＝8.2Hz,1H),4.88(d,J＝12.0Hz,1H),4.84(d,J＝11.0Hz),4.81(d,J＝12.4Hz,1H),4.77(s,2H),4.67(d,J＝11.8Hz,1H),4.56(d,J＝11.6Hz,1H),4.45(dd,J＝5.0,9.1Hz,1H),4.42,4.36(2s,2H),4.20,4.17(2d,J＝2.3Hz,4H),4.11(m,3H),4.06(d,J＝2.7Hz,1H),3.95(m,2H),3.61-3.58(m,2H),3.56(t,J＝8.8Hz,1H),3.46(dd,J＝2.6,10.0Hz,1H),3.43,3.36(2s,2H),3.27(dd,J＝4.8,8.4Hz,1H),2.78,2.69(2s,2H)。
MS(ESI+)：m/z 1338.69(针对C84H85NNaO13 +[M+Na]+计算：1338.59)。
4-(2-(氨基)乙基)苯基α-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-β-D-吡喃半乳糖苷(21)
向THF/AcOH(10:1，5.5mL)中的衍生物20(57mg，43μmol)的溶液中加入Pd(OH)2/C(37mg)。将反应混合物在H2大气下搅拌17小时。之后，将另外的Pd(OH)2/C(25mg)加入到反应混合物中。在Ar大气下再搅拌6小时后，将悬浮液通过PTFE Acrodisc 0.45μm膜过滤。用1-2mL的THF洗涤膜。将另外的Pd(OH)2/C(30mg)加入到滤液中，并将悬浮液在H2大气下再搅拌17小时。之后，将反应混合物通过PTFE Acrodisc 0.45μm膜过滤，并在减压下浓缩。粗胺21(16mg，35μmol，80％)无需进一步纯化即可直接用于下一步。
1H NMR(500MHz,D2O)δ7.24(d,J＝8.7Hz,2H),7.08(d,J＝8.7Hz,2H),5.09-5.06(m,1H),4.93(d,J＝3.9Hz,1H),4.33(t,J＝6.5Hz,1H),4.04(s,1H),3.98(d,J＝2.5Hz,1H),3.88-3.84(m,3H),3.82-3.76(m,5H),3.66(dd,J＝6.4,1.5Hz,2H),3.19(t,J＝7.3Hz,2H),2.90(t,J＝7.2Hz,2H)。
MS(ESI+)：m/z 462.21(针对C20H32NO11 +[M+H]+计算：462.20)。
4-(2-(4-巯基丁酰胺基)乙基)苯基α-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-β-D-吡喃半乳糖 苷(22)：
向无水DMF(1.0μL)中的胺21(15mg，29μmol)的悬浮液中依次添加γ-硫代丁内酯(25μL，288μmol，10当量)和Et3N(40μL，288μmol，10当量)。将反应混合物在40℃下搅拌48小时。之后，将反应混合物浓缩。将粗残余物溶解于水(0.5mL)中。加入DL-二硫苏糖醇(89mg，575μmol，20当量)，然后加入几滴1.0M NaOH水溶液，直至pH达到9。将反应混合物在室温下在Ar下搅拌3小时。之后，将反应混合物用20％AcOH水溶液中和，用水稀释并用EtOAc洗涤。将水相真空浓缩。通过反相色谱法进行纯化(0→100％MeOH，在H2O中)，得到白色蓬松固体状的化合物22(8mg，14μmol，49％)。
1H NMR(500MHz,D2O)δ7.19-7.15(m,2H),7.05-7.01(m,2H),5.04(d,J＝7.6Hz,1H),4.93(d,J＝4.0Hz,1H),4.33(dt,J＝1.0,6.6Hz,1H),4.04(d,J＝1.4Hz 1H),3.98(dd,J＝0.7,2.5Hz,1H),3.87(dd,J＝3.2,10.5Hz,1H),3.85-3.75(m,6H),3.66-3.64(m,2H),3.39(t,J＝6.6Hz,2H),2.72(t,J＝6.6Hz,2H),2.25(t,J＝7.1Hz,2H),2.18(t,J＝7.2Hz,2H),1.70-1.64(m,2H)。
MS(ESI+)：m/z 586.11(针对C24H37NNaO12S+[M+Na]+计算：586.19)。
Gb3模拟物聚合物(23)：
将DMF(365μL)中的聚合物4(7.5mg，37μmol)的溶液添加到硫醇22(8.3mg，15μmol，0.4当量)中。将水(19μL)和DMF(10μL)中的DBU(5.4μL，37μmol，1.0当量)的溶液依次添加到反应混合物中。在室温下搅拌60分钟后，加入硫代甘油(9.5μL，110μmol，3.0当量)和Et3N(6.1μL，44μmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下再搅拌17小时。通过缓慢加入到EtOH/Et2O(1:1，4mL)的搅拌溶液中使产物沉淀。滤出沉淀物，用EtOH洗涤并干燥。通过超滤(赛多利斯斯泰帝超滤离心管(Sartorius Stedim Vivaspin tubes)，6mL，截留分子量50kDa，5000rpm)实现进一步纯化。冷冻干燥，得到白色固体状的Gb3模拟物聚合物23(6.7mg，40％)。根据1H NMR，产物包含约42％的被碳水化合物表位22取代的赖氨酸侧链。
方案5：合成Tn聚合物(27)
试剂和条件：a)H2、Pd(OH)2/C、THF/H2O，定量；c)i.γ-硫代丁内酯、Et3N、DMF；ii.DL-二硫苏糖醇、NaOH、H2O，75％；d)i.4，DBU、DMF/H2O；ii.硫代甘油、Et3N，38％。
3-氨基丙基2-乙酰氨基-α-D-吡喃半乳糖苷(25)
向20％AcOH水溶液(5.0mL)中的叠氮化物24(28mg，9.2μmol)的溶液中加入Pd(OH)2/C(30mg)。将反应混合物在H2大气下搅拌3小时。之后，将反应混合物通过PTFEAcrodisc 0.45μm膜过滤，并在减压下浓缩。粗胺21(分离为乙酸盐，26mg，9.2μmol，定量)无需进一步纯化即可直接用于下一步。
1H NMR(500MHz,D2O)δ4.92(d,J＝3.8Hz,1H),4.18(dd,J＝3.8,11.1Hz,1H),4.00(d,J＝2.9Hz,1H),3.96-3.93(m,1H),3.93(dd,J＝3.2,11.2Hz,1H),3.85-3.80(m,1H),3.77(m,2H),3.61-3.55(m,1H),3.13(t,J＝7.6Hz,2H),2.06(s,3H),2.04-1.99(m,2H),1.98(s,3H)。
MS(ESI+)：m/z 279.12(针对C11H23N2O6 +[M+Na]+计算：279.16)。
3-(4-巯基丁酰胺基)丙基2-乙酰氨基-α-D-吡喃半乳糖苷(26)：
向无水DMF(1.0μL)中的胺25(25mg，74μmol)的悬浮液中依次添加γ-硫代丁内酯(63μL，739μmol，10当量)和Et3N(10μL，739μmol，10当量)。将反应混合物在40℃下搅拌48小时。之后，将反应混合物浓缩。将粗残余物溶解于水(0.5mL)中。加入DL-二硫苏糖醇(225mg，1.46mmol，20当量)，然后加入几滴1.0M NaOH水溶液，直至pH达到9。将反应混合物在室温下在Ar下搅拌3小时。通过反相色谱法进行纯化(0→100％MeOH，在H2O中)，然后进行P2尺寸排阻色谱法纯化，得到白色蓬松固体状的化合物26(21mg，55μmol，75％)。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ4.79(d,J＝3.6Hz,1H),4.26(dd,J＝11.0,3.6Hz,1H),3.88(d,J＝2.2Hz,1H),3.85-3.66(m,5H),3.41(m,1H),3.34-3.27(m,2H),2.52(t,J＝7.1Hz,2H),2.31(t,J＝7.4Hz,2H),2.01(s,3H),1.88(dq,J＝14.3,7.2Hz,2H),1.81-1.77(m,2H)。
MS(ESI+)：m/z 403.13(针对C15H28N2NaO7S+[M+Na]+计算：403.15)。
Tn抗原聚合物(27)：
将DMF(365μL)中的聚合物4(7.5mg，37μmol)的溶液添加到硫醇26(5.6mg，15μmol，0.4当量)中。将水(19μL)和DMF(10μL)中的DBU(5.5μL，37μmol，1.0当量)的溶液依次添加到反应混合物中。在室温下搅拌60分钟后，加入硫代甘油(9.5μL，110μmol，3.0当量)和Et3N(6.1μL，44μmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下再搅拌17小时。通过缓慢加入到EtOH/Et2O(1:1，2mL)的搅拌溶液中使产物沉淀。滤出沉淀物，用EtOH洗涤并干燥。通过超滤(赛多利斯斯泰帝超滤离心管(Sartorius Stedim Vivaspin tubes)，6mL，截留分子量50kDa，5000rpm)实现进一步纯化。冷冻干燥，得到白色固体状的Tn抗原聚合物27(4.8mg，38％)。根据1H NMR，产物包含约25％的被碳水化合物表位26取代的赖氨酸侧链。
方案6：合成连接子2
试剂和条件：a)i.29；ii.MeONH2.HCl、AcONa、EtOH；iii.NaBH3CN、AcCl、EtOH，29％
3-(3-(甲氧基氨基)丙硫基)丙烷-1-硫醇(2)：
将丙烯醛28(0.20mL，3.0mmol)逐滴加入到1,2-乙二硫醇29(1.3mL，15.0mmol，5.0当量)中，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。之后，将反应混合物用EtOH(5.0mL)稀释，并加入盐酸甲氧基胺(300mg，3.6mmol，1.2当量)和NaOAc(492mg，6.0mmol，2.0当量)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。之后，将NaBH3CN(282mg，4.5mmol，1.5当量)加入反应混合物中，然后逐滴加入1.0M乙醇HCl(10mL，由AcCl和EtOH新鲜制备)。在室温下搅拌1小时后，通过加入饱和的NaHCO3水溶液中和反应。将反应混合物用H2O稀释，并用DCM(3x)萃取。合并有机相，用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥。将悬浮液过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化，用Tol/丙酮(8:2)洗脱，得到无色油状的氨基醇2(159mg，0.88mmol，29％)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ5.60(s,1H),3.53(s,3H),3.01(t,2H),2.76(m,2H),2.73(m,2H),2.62(t,2H),1.82(m,2H),1.72(dd,1H)。
方案7：合成BGA聚合物(32)
试剂和条件：a)i.γ-硫代丁内酯、Et3N、MeOH；ii.DL-二硫苏糖醇、NaOH、H2O，45％；b)i.4，DBU、DMF；ii.硫代甘油、Et3N，38％。
3-(4-巯基丁酰胺基)丙基O-(2-乙酰氨基-2-脱氧-α-D-吡喃半乳糖基)-(l→3)- [O-(α-L-呋喃核糖基)-(l→2)]-β-D-吡喃半乳糖苷(31)：
向无水MeOH(2.0μL)中的胺30(20mg，0.03μmol)的悬浮液中依次添加γ-硫代丁内酯(35μL，0.34μmol，10当量)和Et3N(34μL，0.34μmol，10当量)。将反应混合物在40℃下搅拌24小时。之后，将反应混合物浓缩。将粗残余物溶解于水(0.5mL)中。加入DL-二硫苏糖醇(105mg，20当量)，然后加入几滴1.0M NaOH水溶液，直至pH达到9。将反应混合物在室温下在Ar下搅拌3小时。通过反相色谱法进行纯化(0→100％MeOH，在H2O中)，然后进行P2尺寸排阻色谱法纯化，得到白色蓬松固体状的化合物31(12mg，54％)。
1H NMR(500MHz,D2O):5.28(d,J＝3.7Hz,1H),5.17(d,J＝3.7Hz,1H),4.58(d,J＝7.7Hz,1H),4.39-4.34(m,1H),4.28-4.21(m,3H),4.13-3.73(m,7H),3.72-3.54(m,7H),3.34-3.21(m,2H),2.59-2.51(m,2H),2.38(t,J＝7.2Hz,2H),2.05(s,3H),2.02-1.92(m,2H),1.24(d,J＝6.5Hz,3H)。
MS(ESI+)：m/z 688.74(针对C27H48N2NaO16S+[M+Na]+计算：711.26)。
BGA抗原聚合物(32)：
将DMF(150μL)中的聚合物4(2mg，9.8μmol150)的溶液添加到溶解在80μL DMF中的硫醇31(3.4mg，4.9μmol)中。将DMF(10μL)中的DBU(1.5μL，9.8μmol)的溶液依次添加到反应混合物中。在室温下搅拌60分钟后，加入硫代甘油(2.5μL，29.3μmol)和Et3N(4.1μL，29.3μmol)。将反应混合物在室温下再搅拌17小时。通过缓慢加入到EtOH/Et2O(1:1，2mL)的搅拌溶液中使产物沉淀。滤出沉淀物，用EtOH洗涤并干燥。通过超滤(赛多利斯斯泰帝超滤离心管(Sartorius Stedim Vivaspin tubes)，6mL，截留分子量50kDa，5000rpm)实现进一步纯化。冷冻干燥，得到白色固体状的BGA抗原聚合物32(4.5mg，38％)。根据1H NMR，产物包含约35％的被碳水化合物表位31取代的赖氨酸侧链。
方案8：合成BGB聚合物(35)
试剂和条件：a)i.γ-硫代丁内酯、Et3N、MeOH；ii.DL-二硫苏糖醇、NaOH、H2O，84％；b)i.4，DBU、DMF；ii.硫代甘油、Et3N，38％。
3-(4-巯基丁二酰胺基)丙基O-(α-D-吡喃半乳糖基)-(l→3)-[O-(α-L-呋喃核糖 基)-(l→2)]-β-D-吡喃半乳糖苷(34)：
向无水MeOH(2.0μL)中的胺33(12mg，0.02μmol)的悬浮液中依次添加γ-硫代丁内酯(19μL，0.22mol，10当量)和Et3N(31μL，0.22μmol，10当量)。将反应混合物在40℃下搅拌24小时。之后，将反应混合物浓缩。将粗残余物溶解于水(0.5mL)中。加入DL-二硫苏糖醇(68mg，20当量)，然后加入几滴1.0M NaOH水溶液，直至pH达到9。将反应混合物在室温下在Ar下搅拌3小时。通过反相色谱法进行纯化(0→100％MeOH，在H2O中)，然后进行P2尺寸排阻色谱法纯化，得到白色蓬松固体状的化合物34(12mg，84.2％)。
1H NMR(500MHz,D2O):5.27(d,J＝3.5Hz,1H),5.25(d,J＝3.3Hz,1H),4.59(d,J＝7.3Hz,1H),4.38-4.36(m,1H),4.23(m,2H),4.02-3.97(m,3H),3.93-3.86(m,4H),3.85-3.78(m,6H),3.76-3.70(m,3H),3.17-3.14(m,2H),2.57-2.51(m,2H),2.38(t,J＝7.2Hz,2H),2.03-1.99(m,2H),1.22(d,J＝6.5Hz,3H)。
MS(ESI+)：m/z 647.69(针对C25H45NNaO16S+[M+Na]+计算：670.24)。
BGB抗原聚合物(35)：
将DMF(150μL)中的聚合物4(3.0mg，14.7μmol)的溶液添加到硫醇34(3.8mg，5.9μmol，0.4当量)中。将DMF(10μL)中的DBU(2.2μL，14.7μmol，1.0当量)的溶液依次添加到反应混合物中。在室温下搅拌60分钟后，加入硫代甘油(3.8μL，44μmol，3.0当量)和Et3N(6.1μL，44μmol，3当量)。将反应混合物在室温下再搅拌17小时。通过缓慢加入到EtOH/Et2O(1:1，2mL)的搅拌溶液中使产物沉淀。滤出沉淀物，用EtOH洗涤并干燥。通过超滤(赛多利斯斯泰帝超滤离心管(Sartorius Stedim Vivaspin tubes)，6mL，截留分子量50kDa，5000rpm)实现进一步纯化。冷冻干燥，得到白色固体状的BGB抗原聚合物35(4.5mg，41％)。根据1H NMR，产物包含约25％的被碳水化合物表位33取代的赖氨酸侧链。
方案9：合成Tn聚合物(38)
试剂和条件：a)i.γ-硫代丁内酯、Et3N、MeOH；ii.DL-二硫苏糖醇、NaOH、H2O，96％；b)i.4，DBU、DMF；ii.硫代甘油、Et3N，66％。
合成Tn硫醇(37)：
向无水MeOH(2.0μL)中的胺36(10mg，0.02μmol)的悬浮液中依次添加γ-硫代丁内酯(21μL，0.24μmol，10当量)和Et3N(33μL，0.24μmol，10当量)。将反应混合物在40℃下搅拌24小时。之后，将反应混合物浓缩。将粗残余物溶解于水(0.5mL)中。加入DL-二硫苏糖醇(73mg，20当量)，然后加入几滴1.0M NaOH水溶液，直至pH达到9。将反应混合物在室温下在Ar下搅拌3小时。通过反相色谱法进行纯化(0→100％MeOH，在H2O中)，然后进行P2尺寸排阻色谱法纯化，得到白色蓬松固体状的化合物37(11.6mg，96％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):4.92(d,J＝3.6Hz,1H),4.47-4.40(m,2H),4.12(dd,J＝11.0,3.8Hz,1H),4.05(t,J＝6.1Hz,1H),4.01(d,J＝2.9Hz,1H),3.92(dd,J＝11.1,3.1Hz,1H),3.77(t,J＝6.8Hz,2H),3.43-3.34(m,3H),3.26(m,1H),2.80-2.72(m,2H),2.55-2.49(m,1H),2.40-2.32(m,2H),2.18(s,3H),2.08(s,3H),1.93-1.86(m,1H),1.74-1.67(m,2H),1.29(d,J＝6.3Hz,3H)。
MS(ESI+)：m/z 538.61(针对C20H38N4NaO10S+[M+Na]+计算：561.22)。
Tn抗原聚合物(38)：
将DMF(150μL)中的聚合物4(3.0mg，14.7μmol)的溶液添加到硫醇37(2.7mg，5.1μmol，0.35当量)中。将DMF(10μL)中的DBU(2.2μL，14.7μmol，1.0当量)的溶液依次添加到反应混合物中。在室温下搅拌60分钟后，加入硫代甘油(3.8μL，44μmol，3.0当量)和Et3N(6.1μL，44μmol，3当量)。将反应混合物在室温下再搅拌17小时。通过缓慢加入到EtOH/Et2O(1:1，2mL)的搅拌溶液中使产物沉淀。滤出沉淀物，用EtOH洗涤并干燥。通过超滤(赛多利斯斯泰帝超滤离心管(Sartorius Stedim Vivaspin tubes)，6mL，截留分子量50kDa，5000rpm)实现进一步纯化。冷冻干燥，得到白色固体状的Tn抗原聚合物38(4.0mg，66％)。根据1H NMR，产物包含约25％的被碳水化合物表位37取代的赖氨酸侧链。
Tn抗原聚合物(39)：
将DMF(150μL)中的聚合物4(3.0mg，14.7μmol)的溶液添加到硫醇37(3.8mg，7.3μmol，0.5当量)中。将DMF(10μL)中的DBU(2.2μL，14.7μmol，1.0当量)的溶液依次添加到反应混合物中。在室温下搅拌60分钟后，加入硫代甘油(3.8μL，44μmol，3.0当量)和Et3N(6.1μL，44μmol，3当量)。将反应混合物在室温下再搅拌17小时。通过缓慢加入到EtOH/Et2O(1:1，2mL)的搅拌溶液中使产物沉淀。滤出沉淀物，用EtOH洗涤并干燥。通过超滤(赛多利斯斯泰帝超滤离心管(Sartorius Stedim Vivaspin tubes)，6mL，截留分子量50kDa，5000rpm)实现进一步纯化。冷冻干燥，得到白色固体状的Tn抗原聚合物39(4.0mg，65％)。根据1H NMR，产物包含约35％的被碳水化合物表位37取代的赖氨酸侧链。
方案10：合成二糖硫醇(45)
试剂和条件：a)NIS、TfOH；b)NaOH、MeOH；c)Pd(OH)2、tBuOH:H2O；d)i.γ-硫代丁内酯、Et3N、MeOH；ii.DL-二硫苏糖醇、NaOH、H2O，
合成二糖(42)：
将50％乙腈CH2Cl2混合物中41供体(1.06g，1.78mmol)和40受体(1.0g，1.42mmol)的溶液与新鲜干燥的分子筛(400mg)一起搅拌1小时。加入N-碘琥珀酰亚胺(415mg，1.85mmol)，将悬浮液搅拌30分钟并冷却至-40℃。加入TfOH(13μL，0.14mmol)，将悬浮液在-40℃下搅拌过夜，用CH2Cl2(50ml)稀释，通过硅藻土垫过滤，并用稀释的Na2S2O3、饱和的NaHCO3和盐水洗涤剩余溶液。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并使用CH2Cl2:丙酮:2-丙醇93:7:0.2至CH2Cl2:丙酮:2-丙醇80:20:0.2的梯度在二氧化硅上纯化残余物。产率42：710mg(42％)；Rf：0.51(CH2Cl2:丙酮:2-丙醇4:1:0.1)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm 7.43–6.87(m,24H,Ar-H),5.41(ddd,J＝8.3,6.0,2.6Hz,1H,Neu5Ac-H8),5.31(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H,Neu5Ac-H7),5.25(d,J＝9.6Hz,1H,NH),5.19(s,2H,CO2CH2Ar),5.01(br,1H,Gal-H1),4.90(d,J＝11.9Hz,2H,CH2Ar),4.86(ddd,J＝12.1,10.0,5.0Hz,1H,Neu5Ac-H4),4.81(d,J＝11.8Hz,1H,CH2Ar),4.56(d,J＝1.7Hz,2H,CH2Ar),4.40(br d,2H,NCH2Ar),4.33(dd,J＝12.5,1.9Hz,1H,Neu5Ac-H9a),4.28(dd,J＝9.5,2.8Hz,1H,Gal-H5),4.04(dd,J＝10.7,2.1Hz,1H,Neu5Ac-H5),3.95(dd,J＝12.5,6.0Hz,1H,Neu5Ac-H6),3.85–3.74(m,5H,Gal-H2 Gal-H3 Gal-H4 Gal-H6),3.79(s,3H,CO2CH3),3.47–3.34(m,2H,Ar-CH2),2.76(d,J＝2.8Hz,1H,Gal-4OH),2.74(br m,2H,CH2N),2.57(dd,J＝13.0,4.6Hz,1H,Neu-H3e),2.10(s,3H,COCH3),2.03(t,J＝12.4Hz,1H,Neu-H3a),2.00(s,3H,COCH3),1.98(s,3H,COCH3),1.95(s,3H,COCH3),1.86(s,3H,COCH3)；MS(ESI-pos)m/z针对C63H72N2O20(M+Na)+计算：1199.46，测得为1199.45。
合成二糖胺(44)：
将二糖42溶解在MeOH中，加入NaOH(1M；10当量)，并将溶液搅拌1小时。加入另外的H2O，直至出现第一混浊。将溶液搅拌过夜，用乙酸(20％)中和至pH 7-8。在减压下除去MeOH，直至出现第一沉淀。将悬浮液在RP8硅胶上纯化(10-90％乙腈，在H2O中)。浓缩产物级分，并将残余物溶解在叔丁醇-H2O的2:1混合物中。加入乙酸(20％，在H2O中；35当量)和木炭上的Pd(OH)2，并在剧烈搅拌下将悬浮液在环境压力下氢化17小时。将悬浮液过滤，浓缩并与甲苯共蒸发。分两步产率41％。
1H NMR(500MHz,D2O):δppm 7.31(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),7.15(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),5.17(d,J＝7.9Hz,1H,Gal-H1),4.23(dd,J＝9.8,3.2Hz,1H,Gal-H3),4.05(d,J＝3.1Hz,1H,Gal-H4),3.92–3.84(m,5H,Gal-H2 Gal-H5 Neu-H5 Neu-H8 Neu-H9a),3.77(d,J＝6.1Hz,2H,Gal-H6),3.72(ddd,J＝11.7,10.0,4.7Hz,1H,Neu-H4),3.67(dd,J＝10.4,1.7Hz,1H,Neu-H6),3.64(dd,J＝11.4,5.8Hz,1H,Neu-H9b),3.61(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H,Neu-H7),3.27(t,J＝7.2Hz,2H,CH2-NH3 +),2.98(t,J＝7.2Hz,2H,Ar-CH2),2.81(dd,J＝12.4,4.6Hz,1H,Neu-H3e),2.05(s,3H,COCH3),1.84(t,J＝12.1Hz,1H,Neu-H3a)。可以使用与上述方法相似的方法合成硫醇45。
方案11：合成GM1a聚合物(59)
试剂和条件：a)i.γ-硫代丁内酯、Et3N、MeOH；ii.DL-二硫苏糖醇、NaOH、H2O，96％；b)i.4，DBU、DMF；ii.硫代甘油、Et3N，66％。
合成GM1a硫醇(48)
将胺46(20g，18.6μmol)溶解在水(0.300l)中，并加入1M NaOH(19l，18.6μmol，当量)。加入硫代丁内酯(10当量)，并加入MeOH(0.30l)，直至获得单相溶液。将反应搅拌3小时。加入另外的1M NaOH(3.8μl，3.72μmol，0.2当量)，并将反应搅拌过夜。TLC显示>95％的产物。加入一滴HAc(20％)，在减压下除去MeOH，通过RP柱纯化，得到硫醇(18.0g，82％)。
1H NMR(500MHz,D2O):δppm 4.82–4.78(m,1H),4.56(d,J＝7.3Hz,1H),4.55(d,J＝7.1Hz,1H),4.50(d,J＝7.9Hz,1H),4.17(d,J＝14.3Hz,3H),4.06(dd,J＝10.5,8.8Hz,1H),4.03–3.57(m,28H),3.53(dd,J＝17.1,8.0Hz,2H),3.35(ddd,J＝24.8,15.3,9.0Hz,4H),2.68(dd,J＝12.5,4.0Hz,1H),2.56(t,J＝7.1Hz,2H),2.38(t,J＝7.4Hz,2H),2.05(s,3H),2.02(s,3H),1.98–1.81(m,5H)。
合成GM1a聚合物(59)
将DMF(244μL)中的聚合物4(5.0mg，24.4μmol)的溶液添加到硫醇48(11.5mg，9.8μmol，0.4当量)中。将DBU(3.6μL，24.4μmol，1.0当量)的溶液依次添加到反应混合物中。在室温下搅拌60分钟后，加入硫代甘油(6.3μL，73.3μmol，3.0当量)和Et3N(10.2μL，73.3μmol，3当量)。将反应混合物在室温下再搅拌17小时。通过缓慢加入到EtOH/Et2O(1:1，5mL)的搅拌溶液中使产物沉淀。滤出沉淀物，用EtOH洗涤并干燥。通过超滤(赛多利斯斯泰帝超滤离心管(Sartorius Stedim Vivaspin tubes)，6mL，截留分子量50kDa，5000rpm)实现进一步纯化。冷冻干燥，得到白色固体状的GM1a聚合物59(9.0mg，62％)。根据1H NMR，产物包含约28％的被碳水化合物表位48取代的赖氨酸侧链。
使用A/B型血凝集素与志贺毒素B亚基进行的竞争性结合测定
使用马来酰亚胺活化的板(赛默飞世尔科技(Thermo Scientific))，通过竞争性ELISA对合成的碳水化合物聚合物9和32(A抗原)、35(B抗原)、5和6(Gb3表位)以及23(Gb3表位模拟物)进行了测试。将96孔微量滴定板用洗涤缓冲液(0.1M磷酸钠、0.15M氯化钠、0.05％Tween-20，pH 7.2)以200μl/孔洗涤三次，然后在4℃下与100μl/孔的1-50μg/ml相应含巯基表位的溶液一起在结合缓冲液(0.1M磷酸钠、0.15M氯化钠、10mM EDTA，pH 7.2)中培育过夜。在用洗涤缓冲液洗涤三次后(200μl/孔)，将板与200μl/孔的新鲜制备的10μg/ml半胱氨酸溶液一起在室温下培育1小时。在用洗涤缓冲液洗涤三次后(200μl/孔)，将板与不同浓度的合成的碳水化合物聚合物(25μl/孔(2倍浓缩))以及适当浓度/稀释度的相关碳水化合物结合蛋白(CBP)(25μl/孔(2倍浓缩))一起在室温下培育1小时。将孔用洗涤缓冲液洗涤三次(200μl/孔)，然后添加二抗——辣根过氧化物酶缀合物(100μl/孔)。将板在室温下培育1小时。在清洗孔后(200μl/孔)，加入四甲基苯并丁的底物溶液(赛默飞世尔科技，34028)(100μl/孔)，并将板在室温下再避光培育5-30分钟。最后，加入终止溶液(1M硫酸)(100μl/孔)，并使用酶标仪(Spectramax 190，美谷分子仪器(Molecular Devices)，加利福尼亚州，美国)通过在450nm处的吸收测量值来确定显色反应的程度。使用软件(GraphPad Prism5.0,Inc，拉荷亚，美国)计算所测化合物的IC50值。
使用抗A型血(BGA)凝集素进行的竞争性结合测定
在竞争性结合测定中分别在6.4nM至0.5mM和0.1nM至1mM的浓度下测试了碳水化合物聚合物9和32(均为BGA表位)，将所述碳水化合物聚合物与抗BGA凝集素(西格玛奥德里奇，SAB4700674，克隆HE-193)在结合缓冲液中以1:100的稀释度共同培育。将1:10,000稀释的山羊抗小鼠IgM HRP缀合物(西格玛奥德里奇，A8786)用作二抗。测得的IC50分别为0.6μM和5.2nM(图1a和1b)。
使用抗B型血(BGB)凝集素进行的竞争性结合测定
在竞争性结合测定中在0.1nM至1mM的浓度下测试了碳水化合物聚合物35(BGB表位)，将所述碳水化合物聚合物与抗BGB凝集素(西格玛奥德里奇，SAB4700676，克隆HEB-29)在结合缓冲液中以1:10的稀释度共同培育。将1:10,000稀释的山羊抗小鼠IgM HRP缀合物(西格玛奥德里奇，A8786)用作二抗。测得的IC50是11.9μM(图2)。
使用志贺样毒素1B亚基进行的竞争性结合测定
在竞争性结合测定中以1.6nM至500μM的浓度测试了碳水化合物聚合物5、6(Gb3表位)和23(Gb3表位模拟物)，将所述碳水化合物聚合物与浓度为2μg/ml的HIS标记的志贺样毒素1B亚基(Biozol，MBS145496)共同培育。将稀释度为1:10,000的小鼠抗-HIS HRP缀合物(赛默飞世尔科技，MA1-21315-HRP)用作二抗。聚合物5的IC50值为233.3nM，聚合物6的IC50值为138.0nM，聚合物23的IC50值为229.0nM(图3a和3b)。
使用霍乱毒素B亚基进行的竞争性结合测定
使用抗GM1 ELISA(BühlmannLaboratories，瑞士)，通过竞争性ELISA对合成的碳水化合物聚合物59(GM1抗原)进行了测试。将涂覆有GM1神经节苷脂的96孔微量滴定板用洗涤缓冲液洗涤两次(300μl/孔)，然后将浓度为0.32nM至10μM的碳水化合物聚合物与浓度为0.5μg/ml的霍乱毒素B亚基-HRP缀合物(西格玛奥德里奇，C3741)共同培育(总体积为50μl/孔)。在室温下培育2小时后，将孔用洗涤缓冲液洗涤三次(300μl/孔)，然后加入四甲基苯并丁(赛默飞世尔科技，34028)的底物溶液(100μl/孔)，然后将板在室温下以600rpm再避光培育5分钟。最后，加入终止溶液(1M硫酸)(100μl/孔)，并使用酶标仪(Spectramax 190，美谷分子仪器(Molecular Devices)，加利福尼亚州，美国)通过在450nm处的吸收测量值来确定显色反应的程度。使用软件(GraphPad Prism 5.0，Inc,拉荷亚，美国)确定IC50值，聚合物59的IC50值为103.7nM(图4)。
使用抗Tn免疫球蛋白进行的结合测定
在结合ELISA中测试了碳水化合物聚合物38(Tn表位)。在4℃下用浓度为0.6μg/ml至50.0μg/ml的聚合物38将Maxisorp板(赛默飞世尔科技，442404)涂覆过夜(50μl/孔)。用洗涤缓冲液(PBS，0.1％Tween)洗涤平板三次，200μl/孔。用100μl/孔的5％BSA(在PBS，0.1％Tween中)将经过涂覆的板在室温下封闭2小时。丢弃封闭溶液，并以1:700的稀释度稀释50μl/孔的小鼠抗Tn IgM抗体(reBaGs6,贝斯以色列女执事医学中心糖组学中心)。在室温下培育2小时后，用洗涤缓冲液将孔洗涤三次(200μl/孔)。然后，将二抗，即100μl/孔的HRP标记的抗小鼠IgM(西格玛奥德里奇，A8786)在室温下培育2小时。将孔用洗涤缓冲液洗涤三次(200μl/孔)，然后加入四甲基苯并丁(赛默飞世尔科技，34028)的底物溶液(100μl/孔)，然后将板在室温下以600rpm再避光培育30分钟。最后，加入终止溶液(1M硫酸)(100μl/孔)，并使用酶标仪(Spectramax 190，美谷分子仪器(Molecular Devices)，加利福尼亚州，美国)通过在450nm处的吸收测量值来确定显色反应的程度。使用软件(GraphPadPrism 5.0,Inc，拉荷亚，美国)确定EC50值，聚合物38的EC50值为10.0μg/ml(图5)。
使用志贺样毒素2进行的细胞活力测定
在细胞存活率测定中通过贺样毒素2(List生物实验室公司,Prod.Nr.164,批号:1645A1)测试了聚合物5和23对维罗细胞(Creative Bioarray，CSC-C8963H)的细胞毒性损伤的保护作用。将维罗细胞，即表达Gb3受体的来自草原猴(ceropithecus aethiops)(猴子，非洲绿色)的肾脏细胞系保存在培养基中(MEM Eagle(西格玛，M4655，RNBF9153)、10％FBS(Gibco，10500064)、1％(v/v)非本质氨基酸溶液(西格玛，M7145，RNBF6784)、1％(v/v)丙酮酸钠(西格玛，S8636)、1％(v/v)抗生素-抗真菌溶液(Gibco，15240062))。为了进行存活率测定，将维罗细胞在无血清培养基中于96孔板(5000个细胞/孔)中在37℃、5％CO2下生长过夜。然后，丢弃培养基，将细胞在37℃、5％CO2下与100μl/孔的无血清培养基一起培育48小时，所述无血清培养基中含有浓度为0.00001到100μg/ml的志贺样毒素2和浓度为30μg/ml的聚合物5或23。然后，加入20μl/孔的CellTiter分析试剂(普洛麦格(Promega)，G8080，258569)，并将板在37℃、5％CO2下培育4小时。然后使用Synergy HT荧光计(Ex：520/25，Em：590/20)读取荧光信号(活细胞转化为荧光产物中的非荧光离析物)。使用软件(GraphPad Prism 5.0,Inc，拉荷亚，美国)拟合信号曲线并确定EC50值。志贺样毒素2的EC50(50％的维罗细胞保持活力的浓度)确定为6.9ng/ml。与聚合物5(负载25％天然Gb3表位)共同培育的志贺样毒素2的EC50为464.9ng/ml，并且与聚合物23(负载42％Gb3表位模拟物)共同培育的志贺样毒素2的EC50为3434.0ng/ml(图6)。
本发明聚合物5、6、23和59是碳水化合物聚合物，其模拟Gb3-糖脂和GM1-糖脂的糖表位。聚合物5和6显示天然Gb3表位，而聚合物23显示Gb3模拟物。Gb3是细菌性志贺毒素的天然受体，志贺氏毒素是产生志贺毒素的细菌(志贺氏菌属或大肠杆菌)感染或溶血尿毒综合征(HUS)的主要致病因素。聚合物59显示作为细菌性霍乱毒素的受体的天然GM1糖表位，霍乱毒素是霍乱弧菌感染的主要致病因素。ELISA测试表明，所述聚合物可以用于抑制志贺样毒素1B亚基与天然Gb3受体的结合(聚合物5、6和23；图3a、b)以及抑制霍乱毒素B亚基与天然GM1受体的结合(聚合物59；图4)，IC50值在纳摩尔范围内。B亚基是促进关键细胞粘附的亚基，所述细胞粘附随后通过AB5型毒素的A亚基诱导细胞毒性损伤的先决条件。用维罗细胞进行的细胞存活率测定进一步证实了聚合物5和23在防止志贺样毒素2(含有B亚基和A亚基)对高度表达天然Gb3受体的维罗肾细胞的毒性方面的有效性(图6)。用30μg/ml的这两种糖聚合物处理维罗细胞具有保护作用，这导致与仅使用毒素处理维罗细胞相比，所需的毒素浓度在聚合物5的情况下增加约70倍，在聚合物23的情况下增加约500倍，从而使得对维罗细胞具有相同的细胞毒性损伤。结果表明，这种聚合物可以在治疗环境中用于与所述细菌毒素的B亚基结合，从而防止其细胞毒性损伤。
本发明的聚合物9、32和35是碳水化合物聚合物，其模拟例如在红细胞上发现的A抗原和B抗原。聚合物9和32均显示A型碳水化合物抗原，聚合物35显示B型碳水化合物抗原。ELISA测试表明，聚合物9和32可以用于抑制抗A凝集素与A碳水化合物抗原的结合(图1a、b)，并且聚合物35可以用于抑制抗B凝集素与B碳水化合物抗原的结合(图2)。结果表明，这种聚合物可以在治疗环境中用于防止凝集素在不兼容ABO的移植中可能引起的损伤。
本发明的聚合物38是模拟Tn抗原的碳水化合物聚合物。针对Tn抗原的免疫球蛋白与IgA肾病和IgA血管炎等疾病中的免疫复合物形成有关。ELISA测试表明，聚合物38可以以浓度依赖性方式结合针对Tn抗原产生的抗体(图5)。结果表明，这种聚合物可以在治疗环境中用于结合/抑制针对Tn抗原的免疫球蛋白，从而防止免疫复合物的形成。
所制备的碳水化合物聚合物基于可生物降解的聚-L-赖氨酸主链，并被设计用于患者的治疗应用，其中通过这些显示相同或相似碳水化合物表位的聚合物选择性地中和并去除结合上述碳水化合物表位的致病性碳水化合物结合蛋白。

Claims (15)

1.一种包括大量化合物的聚合物，其中所述化合物包括碳水化合物部分和连接子Z，并且其中
所述碳水化合物部分模拟由碳水化合物结合蛋白(CBP)识别的糖表位，其中所述CBP选自细菌外毒素、凝集素和形成免疫复合物沉淀的免疫球蛋白，并且其中
所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中
X是O或N(Ra)；
Ra是H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2C6H5、CH2CH2C6H5、OCH2C6H5或OCH2CH2C6H5；
A是C1-7亚烷基、OC1-7亚烷基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rOC1-4亚烷基、OC1-7亚烷基-Rb或Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；
B是NHC(O)或S；
p是0或1；
q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；
Y是SH、N3或NH2；并且
其中所述连接子Z通过其-X-基团与所述碳水化合物部分的还原端共价结合；并且其中
所述大量所述化合物借助于所述连接子Z与聚合物主链连接，并且其中所述连接通过所述连接子Z的Y-基团实现；并且
其中所述化合物并非
当所述聚合物主链是聚L-赖氨酸时。
2.根据权利要求1所述的聚合物，其中所述化合物是式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，
其中式(I)是
其中RI1是H或Z或
其中RI2是H或Z；
其中，当RI1是H时，则RI2是Z；并且当RI1并非H时，则RI2是H；
并且其中RI3是H或
其中式(II)是
其中RII1是Z或
其中RII2是H或
并且其中RII3是H或Me；
其中式(III)是
其中RIII1是H或Z或
其中RIII2是H或Z；
其中当RIII1是H时，则RIII2是Z；并且当RIII1并非H时，则RIII2是H；
其中RIII3和RIII8独立地是H或
其中当RIII1并非时，
则RIII3是H；
其中RIII4是H或
其中当RIII4并非H时，则RIII8是H；
其中RIII3是H，则RIII4是H；
其中RIII5是H或
其中当RIII4或RIII5是时，则RIII1是H、Z或并且RIII3和RIII8是H；
其中RIII6是H或Z或
其中RIII7是H或Z；
其中当RIII6是H时，则RIII7是Z，并且当RIII6并非H时，则RIII7是H；
其中RIII9是H或Z或
其中m是1到3；
其中当RIII9是时，则RIII3、RIII4、RIII5和RIII8是H；
其中RIII10是H或
其中式(IV)是
其中RIV1是
其中RIV2和RIV4独立地是H或
其中RIV3是H或
其中当所述化合物是式(IV)化合物时，则所述连接子Z并非-N(Ra)-A-B-CH2-(CH2)q-SH，其中
Ra是H、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、CH2C6H5、CH2CH2C6H5、OCH2C6H5或OCH2CH2C6H5；
A是C1-7亚烷基、C1-C7-烷氧基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rO-C1-4亚烷基或C1-C7-烷氧基-Rb，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；
B是NHC(O)、S或CH2；
q是0到6，优选地q是1、2、3或4，并且进一步优选地q是1或2；
在另外的优选实施例中，所述化合物是式(I)化合物。在另外的优选实施例中，所述化合物是式(II)化合物。在另外的优选实施例中，所述化合物是式(III)化合物。在另外的优选实施例中，所述化合物是式(IV)化合物。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的聚合物，其中所述化合物是式3*、8*、22*、26*、31*、34*、37*、45*、47*-58*中任一个的化合物。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的聚合物，其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中
X是N(Ra)；
Ra是H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2C6H5、CH2CH2C6H5、OCH2C6H5或OCH2CH2C6H5；
A是C1-7亚烷基、OC1-7亚烷基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rO-C1-4-亚烷基、OC1-7亚烷基-Rb或Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；
B是NHC(O)或S；
p是0或1；
q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；
Y是SH、N3或NH2。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的聚合物，其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中
X是O；
A是C1-7亚烷基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rOC1-4亚烷基或Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；
B是NHC(O)或S；
p是0或1，并且其中优选地p是1；
q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；
Y是SH、N3或NH2。
6.根据前述权利要求中任一项所述的聚合物，其中所述连接子Z具有选自式(a)到式(g)中任一个的式：
其中r是0到6，优选地为1到3，尤其是1，并且q是0到6，优选地为1、2和4，尤其是1或2。
7.根据权利要求1所述的聚合物，其中所述化合物是式3、8、22、26、31、34、37、45或48的化合物。
8.根据前述权利要求中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物主链是α-氨基酸聚合物、丙烯酸或甲基丙烯酸聚合物或共聚物、N-乙烯基-2-吡咯烷酮-乙烯醇共聚物、壳聚糖聚合物或聚磷腈聚合物，其中优选地，所述聚合物主链是α-氨基酸聚合物，并且其中进一步优选地，所述α-氨基酸聚合物的所述α-氨基酸是赖氨酸、鸟氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、谷氨酸或天冬氨酸。
9.根据前述权利要求中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物主链是聚赖氨酸，并且其中优选地，所述聚合物主链的分子量为1′000Da到300′000Da，进一步优选地，所述聚合物主链的分子量为30′000到150′000Da。
10.一种化合物，其包括碳水化合物部分和连接子Z，其中所述碳水化合物部分模拟由碳水化合物结合蛋白(CBP)识别的糖表位，其中所述碳水化合物部分模拟由碳水化合物结合蛋白(CBP)识别的糖表位，其中所述CBP选自细菌外毒素、凝集素和形成免疫复合物沉积的免疫球蛋白，并且其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，其中
X是O或O或N(Ra)；
Ra是H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2C6H5、CH2CH2C6H5、OCH2C6H5或OCH2CH2C6H5；
A是C1-7亚烷基、OC1-7亚烷基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rOC1-4亚烷基、OC1-7亚烷基-Rb或Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；
B是NHC(O)或S；
p是0或1；
q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；
Y是SH、N3或NH2；并且
其中所述连接子Z通过其-X-基团与所述碳水化合物部分的还原端共价结合。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述连接子Z是-X-A-(B)p-(CH2)q-Y，并且其中当X是N(Ra)时；则
Ra是H、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、CH2C6H5、CH2CH2C6H5、OCH2C6H5或OCH2CH2C6H5；
A是C1-7亚烷基、OC1-7亚烷基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rOC1-4亚烷基、OC1-7亚烷基-Rb或Rb-C1-7亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；
B是NHC(O)或S；
p是0或1；
q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；
Y是SH、N3或NH2；并且其中
当X是O时；则
A是Rb-C1-C7-亚烷基，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；
B是NHC(O)或S；
p是0或1，优选地p是1；
q是0到6，优选地q是0到4，并且进一步优选地q是0、2或3；
Y是SH、N3或NH2。
12.根据权利要求10或权利要求11所述的化合物，其中所述化合物是式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，
其中式(I)是
其中RI1是H或Z或
其中RI2是H或Z；
其中，当RI1是H时，则RI2是Z；并且当RI1并非H时，则RI2是H；
并且其中RI3是H或
其中式(II)是
其中RII1是Z或
其中RII2是H或
并且其中RII3是H或Me；
其中式(III)是
其中RIII1是H或Z或
其中RIII2是H或Z；
其中当RIII1是H时，则RIII2是Z；并且当RIII1并非H时，则RIII2是H；
其中RIII3和RIII8独立地是H或
其中当RIII1并非时，
则RIII3是H；
其中RIII4是H或
其中当RIII4并非H时，则RIII8是H；
其中RIII3是H，则RIII4是H；
其中RIII5是H或
其中当RIII4或RIII5是时，则RIII1是H、Z或RIII3和RIII8均是H；
其中RIII6是H或Z或
其中RIII7是H或Z；
其中当RIII6是H时，则RIII7是Z，并且当RIII6并非H时，则RIII7是H；
其中RIII9是H或Z或
其中m是1到3；
其中当RIII9是时，则RIII3、RIII4、RIII5和RIII8是H；
其中RIII10是H或
其中式(IV)是
其中RIV1是
其中RIV2和RIV4独立地是H或
其中RIV3是H或
其中(优选地)当所述化合物是式(IV)化合物时，则所述连接子Z并非
-N(Ra)-A-B-CH2-(CH2)q-SH，其中
Ra是H、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、CH2C6H5、CH2CH2C6H5、OCH2C6H5或OCH2CH2C6H5；
A是C1-7亚烷基、C1-C7-烷氧基、C1-4亚烷基-(OCH2CH2)rO-C1-4亚烷基或C1-C7-烷氧基-Rb，其中Rb是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且其中r是0到6，优选地r是1、2或3，并且进一步优选地r是1；
B是NHC(O)、S或CH2；
q是0到6，优选地q是1、2、3或4，并且进一步优选地q是1或2。
13.一种药物组合物，其包括根据权利要求1到9中任一项所述的聚合物或根据权利要求10到13中任一项所述的化合物。
14.根据权利要求1到9中任一项所述的聚合物、根据权利要求10到12中任一项所述的化合物或根据权利要求13所述的药物组合物，其供用于治疗疾病或病症的方法中，其中所述疾病或病症选自细菌感染、凝集性病症或由形成免疫复合物沉积的免疫球蛋白引起的病症，其中优选地，所述细菌感染是由志贺氏菌属、优选志贺氏痢疾杆菌(S.dysenteriae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、艰难梭菌(Clostridiumdifficile)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)引起的；并且其中优选地，所述凝集性病症是由抗-A凝集素、抗-B凝集素、抗-I系统凝集素、抗-P系统凝集素或抗-Tn和抗唾液酸-Tn凝集素引起的；并且其中优选地，由形成免疫复合物沉积的免疫球蛋白引起的所述病症是由与优选地选自IgG、IgA、IgM的其它免疫球蛋白上的Tn和唾液酸-Tn抗原结合的免疫球蛋白引起的。
15.根据权利要求10到12中任一项所述的化合物或根据权利要求1到9中任一项所述的聚合物或根据权利要求13所述的药物组合物，其供用于诊断疾病或病症的方法中，其中所述疾病或病症选自细菌感染、凝集性病症或由形成免疫复合物沉积的免疫球蛋白引起的病症，其中优选地，所述疾病或病症选自志贺氏菌病、细菌性痢疾、马洛综合征(Marlowsyndrome)、溶血尿毒症综合征(HUS)、旅行者腹泻、霍乱、艰难梭菌感染、肉毒杆菌中毒、破伤风、百日咳(pertussis/whooping cough)、ABH不相容的移植/输血、冷凝集素病、阵发性冷性血红蛋白尿、Tn多凝集性综合症、IgA肾病(也被称为IgA肾炎或伯格氏病(Bergerdisease)或并咽喉炎肾小球肾炎)或IgA血管炎(也被称为亨诺-许兰氏紫癜(HenochPurpura；HSP))。
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