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CN110612288B - 取代咪唑盐类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用 - Google Patents

取代咪唑盐类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用 Download PDF

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CN110612288B CN201880020591.5A CN201880020591A CN110612288B CN 110612288 B CN110612288 B CN 110612288B CN 201880020591 A CN201880020591 A CN 201880020591A CN 110612288 B CN110612288 B CN 110612288B
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Abstract

本发明涉及一类具有醛缩酶选择性抑制活性的化合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于抑制甘油三酯和胆固醇合成的药物、降低脂肪酸合成的药物、预防和/或治疗肥胖和II型糖尿病的药物、预防和/或治疗肿瘤的药物、预防和/或治疗帕金森症的药物、预防和/或治疗阿尔茨海默症的药物或者延长哺乳动物寿命的药物中的用途：

Description

取代咪唑盐类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一类具有醛缩酶(aldolase)选择性抑制活性的化合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于降低脂肪酸合成的药物、抑制甘油三酯和胆固醇合成的药物、预防和/或治疗肥胖以及II型糖尿病的药物、预防和/或治疗肿瘤的药物、预防和/或治疗帕金森症的药物、预防和/或治疗阿尔茨海默症的药物或者延长哺乳动物寿命的药物中的用途。
背景技术
5’-腺苷一磷酸活化的蛋白激酶(AMPK)是调节细胞和机体能量平衡的重要分子(Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2012,13,251-262.)。由于AMPK对碳水化合物、脂肪和胆固醇代谢及生物合成具有多功能性的作用，而这些作用又与许多重大疾病，例如糖尿病(Nat.Rev.Endocrinol.2014,10,24-36.)、帕金森症和阿尔兹海默症(Nat.Rev.Mol.CellBiol.2014,15,634-646.)、肿瘤(Nat.Cell Biol.2011,13,1016-1023.,and AnnuRev Genet.2009,43,67-93.)，以及延长有机体的寿命(Curr.Biol.2007,17,1646-1656,Cell Metab.2013,17,101-112,and Nat.Commun.2013,4,2192.)等密切相关，所以AMPK是治疗重大疾病最吸引人的药物靶标之一。尽管学术界已经运用了多种方法，以AMPK作为靶标得到了诸多激活剂并展开系统研究。然而结果表明，以AMPK作为药物的直接靶标有诸多的缺陷，例如药效不足或特异性较低。因此，亟需开发具有新的作用机制的药物来达到激活AMPK、治疗相关疾病的目的。
醛缩酶(fructose-1,6-bisphosphate aldolase，简称FBP aldolase，本发明中亦称为aldolase，包括醛缩酶A、醛缩酶B以及醛缩酶C)——一个新的AMPK的调节因子，是糖代谢过程中的重要代谢酶。在糖酵解途径中，它催化1,6-二磷酸果糖(FBP)生成3-磷酸甘油醛(G3P)和磷酸二羟丙酮(DHAP)(Eur.J.Biochem.2000,267,1858–1868.)，后者经过多次酶促反应生成丙酮酸。同时，在糖异生途径中，它能够催化这一反应的逆过程。在此过程中，醛缩酶所起的作用是不能被其它代谢酶替代的。在现阶段，对醛缩酶的功能的认识还仅仅局限在其代谢酶本身的性质上。目前已有相关报道表明醛缩酶的某些突变体可能与乳糖不耐受有关，但具体机制还不明确。值得一提的是，在肿瘤组织中，醛缩酶的表达水平明显升高，这很有可能提高了瓦伯格效应(Warburgeffect)的水平和促进了肿瘤细胞的发展(J.Biol.Chem.2010,285,11983–11990,and Am.J.Physiol.Cell Physiol.2011,300,C1442–1455.)。亦有证据标明，在肿瘤细胞中敲低醛缩酶会直接引起肿瘤细胞生长的停止(J.Biol.Chem.2012,287,42554-42563.)。
早在1970年以前，研究人员就设计了众多不能被醛缩酶催化转化的1,6-二磷酸果糖类似物，通过与1,6-二磷酸果糖竞争性的结合醛缩酶来达到抑制效果。然而，这些抑制剂都不具有良好的细胞通透性，无法进入细胞内部发挥作用，导致其应用大为受限。目前唯一报道的在生理水平上有效地醛缩酶抑制剂是TDZD-8(Cancer Res.2016,76,4259-4269.)，但该抑制剂存在明确的非醛缩酶的靶标——激酶GSK3。
醛缩酶能够直接调节AMPK的激活，因此可作为一个调节AMPK的重要靶点。醛缩酶抑制剂通过抑制细胞内醛缩酶的活性，能够显著地激活AMPK，可用于预防和治疗低AMPK水平引起的相关疾病。
发明内容
本发明发明人为了寻找新醛缩酶抑制剂，经过广泛深入的研究，设计、合成了一系列结构新颖、安全性高、具有较高的活性的多取代咪唑盐类衍生物，并且研究了这一类新型衍生物对醛缩酶的抑制活性以及对AMPK信号通路的影响。
本发明提供了以下通式的化合物：
Figure BDA0002212299530000021
或上述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。
更具体地说，本发明提供了以下通式(I、II)的化合物：
Figure BDA0002212299530000022
其中取代基和符号的定义下面详细说明。
本发明的一个目的是提供一类具有抑制醛缩酶活性的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。
本发明的另一个目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供包含上述化合物的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供上述化合物及包含所述化合物的药物组合物在制备抑制醛缩酶活性的药物中的用途。
本发明的另一个目的是提供上述化合物及包含所述化合物的药物组合物在制备抑制胆固醇合成的药物、降低脂肪酸合成的药物、预防和/或治疗肥胖、预防和/或治疗糖尿病的药物、预防和/或治疗肿瘤的药物、预防和/或治疗帕金森症的药物、预防和/或治疗阿尔茨海默症的药物或者延长哺乳动物寿命的药物中的用途。
附图说明
图1说明化合物在小鼠胚胎成纤维细胞(mouse embryonic fibroblasts,MEFs)中能有效抑制醛缩酶的活性。a),b)和c)中的结果显示，所测化合物在200nM时能通过不同程度抑制MEFs细胞中醛缩酶活性，从而不同程度的激活AMPK，促进AMPK的磷酸化(p-AMPK)和其下游底物ACC1/ACC2的磷酸化(p-ACC)。
图2说明化合物对AMPK的激活通过蛋白AXIN依赖的信号通路。在AXIN敲除的MEFs中，所测化合物均不能有效激活AMPK(化合物浓度为200nM)。
图3说明化合物对AMPK的激活通过蛋白LAMTOR1依赖的信号通路。在LAMTOR1敲除的MEFs中，所测化合物均不能有效激活AMPK(化合物浓度为200nM)。
图4说明化合物(IA-47)在小鼠中能通过抑制醛缩酶活性激活肝脏中AMPK的活性。在高脂喂养的肥胖小鼠中，口服给药(1mg/kg，1次/天)两周能有效抑制醛缩酶活性，激活小鼠肝脏中AMPK的活性。
图5说明化合物(IA-47)在小鼠中能通过抑制醛缩酶活性降低甘油三酯的水平。在高脂喂养的肥胖小鼠中，口服给药(1mg/kg，1次/天)两周能有效抑制醛缩酶活性，降低小鼠肝脏中甘油三酯的水平。
图6说明化合物(IA-47)在高脂喂养的肥胖小鼠中能有效降低其体重。在高脂喂养的肥胖小鼠中，将药物溶于饮水中(200μg/ml)，饲养30天左右就可使其体重由50g以上降至30g左右的正常水平。
图7说明化合物(IA-47)在高脂喂养的肥胖小鼠中能有效治疗脂肪肝。取按照图6给药处理的小鼠肝脏，切片，HE染色之后直接观察肝脏的组织学特征，可见其切片中的脂滴含量明显降低，说明脂肪肝得到有效缓解。
图8说明化合物(IA-47)在iv-GTT中能有效降糖。给空腹的正常小鼠灌胃2mg/kg的IA-47，吸收2小时后再腹腔注射葡萄糖(1g/kg)，在相应的时间点测量其血糖变化。
图9说明化合物(IA-47)能够延长线虫的寿命。
发明详述
本文描述了各种具体实施方案、方式和实施例，包括为了理解所要求保护的本发明而采用的示例性实施方式和定义。尽管以下详细描述给出了具体的优选实施方案，但是本领域技术人员将理解，这些实施方式仅是示例性的，并且本发明可以以其他方式实践。为了确定侵权的目的，本发明的范围将涉及所附权利要求中的任何一个或多个，包括其等同物，以及等同于所述的那些的要素或限制。
本发明是通过下面技术方案实现的。
第一方面，本发明提供了以下通式的化合物：
Figure BDA0002212299530000031
或上述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，
其中，R1选自C1-C24烷基，C1-C24含氧烷基，C1-C24含氟烷基，C1-C24含氟含氧烷基；
R2选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；
R3选自：
1)
Figure BDA0002212299530000032
其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自独立地选自：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，氨基，羟基，羟基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，正丙氧基甲酰基，异丙氧基甲酰基，氨基甲酰基，N-甲基甲酰基，N-乙基甲酰基，N-正丙基甲酰基，N-异丙基甲酰基，N-环丙基甲酰基，N-正丁基甲酰基，N-异丁基甲酰基，N-叔丁基甲酰基，N-环丁基甲酰基，N-正戊基甲酰基，N-异戊基甲酰基，N-环戊基甲酰基，N-正己基甲酰基，N-异己基甲酰基，N-环己基甲酰基，N，N-二甲基甲酰基，N，N-二乙基甲酰基，N，N-二正丙基甲酰基，N，N-二异丙基甲酰基，环丙胺基甲酰基，环丁胺基甲酰基，环戊胺基甲酰基，环己胺基甲酰基，4-羟基哌啶基甲酰基，哌嗪基甲酰基，4-N-甲基哌嗪基甲酰基，4-N-乙基哌嗪基甲酰基，4-N-正丙基哌嗪基甲酰基，4-N-异丙基哌嗪基甲酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，正丙基磺酰基，异丙基磺酰基，正丁基磺酰基，异丁基磺酰基，羟基磺酰基，氨基磺酰基，N-甲基磺酰基，N-乙基磺酰基，N-正丙基磺酰基，N-异丙基磺酰基，N-环丙基磺酰基，N-正丁基磺酰基，N-异丁基磺酰基，N-叔丁基磺酰基，N-环丁基磺酰基，N-正戊基磺酰基，N-异戊基磺酰基，N-环戊基磺酰基，N-正己基磺酰基，N-异己基磺酰基，N-环己基磺酰基，N，N-二甲基磺酰基，N，N-二乙基磺酰基，N，N-二正丙基磺酰基，N，N-二异丙基磺酰基，环丙胺基磺酰基，环丁胺基磺酰基，环戊胺基磺酰基，环己胺基磺酰基，4-羟基哌啶基磺酰基，哌嗪基磺酰基，4-N-甲基哌嗪基磺酰基，4-N-乙基哌嗪基磺酰基，4-N-正丙基哌嗪基磺酰基，4-N-异丙基哌嗪基磺酰基，甲酰胺基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁酰胺基，异丁酰胺基，环丙基甲酰胺基，环丁基甲酰胺基，环戊基甲酰胺基，环己基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，正丙磺酰胺基，异丙磺酰胺基，正丁磺酰胺基，异丁磺酰胺基；
(2)C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，C1-C3含氟烷氧基；
(3)Z2与Z3可以形成含氧的取代或未取代的五元环或六元环；取代基可以选自与Z1相同的取代基；
(4)Z4与Z5可以形成含氮的取代或未取代的五元环或六元环；取代基可以选自与Z1相同的取代基；
Z6选自氢，C1-C3烷基，C3-C6环烷基；
2)
Figure BDA0002212299530000041
其中Z2，Z3，Z4，Z5与上述1)中定义相同；
3)
Figure BDA0002212299530000042
其中Z2，Z3，Z4，Z5与上述1)中定义相同；
4)
Figure BDA0002212299530000043
其中Z2，Z3，Z4，Z5与上述1)中定义相同；
A环为不存在或任选被取代的苯环，在苯环为取代的情况下，其取代基为一个或多个选自以下的取代基：卤素，硝基，氰基，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，C1-C3含氟烷氧基；优选，其取代基为1个或2个选自以下的取代基：卤素，硝基，C1-C3烷氧基；更优选，其取代基为1个或2个选自以下的取代基：氟，氯，硝基，甲氧基；
X-为药学上可以接受的无机酸盐或有机酸盐的阴离子；
但是，排除以下化合物：
Figure BDA0002212299530000044
化合物a,b,c,d,e,f,g,h,i,j,k,l,m：
化合物a：R1为C16H33-，R2为CH3-，R3为
Figure BDA0002212299530000051
X-为Br-；
化合物b：R1为C16H33-，R2为CH3-，R3为
Figure BDA0002212299530000052
X-为Br-；
化合物c：R1为C16H33-，R2为CH3-，R3为
Figure BDA0002212299530000053
X-为Br-；
化合物d：R1为C16H33-，R2为CH3-，R3为
Figure BDA0002212299530000054
X-为Br-；
化合物e：R1为C16H33-，R2为CH3-，R3为
Figure BDA0002212299530000055
X-为Br-；
化合物f：R1为C4H9-，R2为CH3-，R3为
Figure BDA0002212299530000056
X-为I-；
化合物g：R1为C8H17-，R2为CH3-，R3为
Figure BDA0002212299530000057
X-为I-；
化合物h：R1为C12H25-，R2为CH3-，R3为
Figure BDA0002212299530000058
X-为I-；
化合物i：R1为C14H29-，R2为CH3-，R3为
Figure BDA0002212299530000059
X-为I-；
化合物j：R1为C16H33-，R2为CH3-，R3为
Figure BDA00022122995300000510
X-为I-；
化合物k：R1为C18H37-，R2为CH3-，R3为
Figure BDA00022122995300000511
X-为I-；
化合物l：R1为C20H41-，R2为CH3-，R3为
Figure BDA00022122995300000512
X-为I-；
化合物m：R1为C22H45-，R2为CH3-，R3为
Figure BDA00022122995300000513
X-为I-。
在一些实施方案中，R1选自C1-C24烷基。
在一些实施方案中，R1选自C1-C22烷基。
在一些实施方案中，R2选自氢，C1-C4烷基，C3环烷基。
在一些实施方案中，R2选自氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基。
在一些实施方案中，R3为
Figure BDA00022122995300000514
其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的2个独立地选自以下，其余为氢：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，氨基，羟基，羟基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，正丙氧基甲酰基，异丙氧基甲酰基，氨基甲酰基，N-甲基甲酰基，N-乙基甲酰基，N-正丙基甲酰基，N-异丙基甲酰基，N-环丙基甲酰基，N-正丁基甲酰基，N-异丁基甲酰基，N-叔丁基甲酰基，N-环丁基甲酰基，N-正戊基甲酰基，N-异戊基甲酰基，N-环戊基甲酰基，N-正己基甲酰基，N-异己基甲酰基，N-环己基甲酰基，N，N-二甲基甲酰基，N，N-二乙基甲酰基，N，N-二正丙基甲酰基，N，N-二异丙基甲酰基，环丙胺基甲酰基，环丁胺基甲酰基，环戊胺基甲酰基，环己胺基甲酰基，4-羟基哌啶基甲酰基，哌嗪基甲酰基，4-N-甲基哌嗪基甲酰基，4-N-乙基哌嗪基甲酰基，4-N-正丙基哌嗪基甲酰基，4-N-异丙基哌嗪基甲酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，正丙基磺酰基，异丙基磺酰基，正丁基磺酰基，异丁基磺酰基，羟基磺酰基，氨基磺酰基，N-甲基磺酰基，N-乙基磺酰基，N-正丙基磺酰基，N-异丙基磺酰基，N-环丙基磺酰基，N-正丁基磺酰基，N-异丁基磺酰基，N-叔丁基磺酰基，N-环丁基磺酰基，N-正戊基磺酰基，N-异戊基磺酰基，N-环戊基磺酰基，N-正己基磺酰基，N-异己基磺酰基，N-环己基磺酰基，N，N-二甲基磺酰基，N，N-二乙基磺酰基，N，N-二正丙基磺酰基，N，N-二异丙基磺酰基，环丙胺基磺酰基，环丁胺基磺酰基，环戊胺基磺酰基，环己胺基磺酰基，4-羟基哌啶基磺酰基，哌嗪基磺酰基，4-N-甲基哌嗪基磺酰基，4-N-乙基哌嗪基磺酰基，4-N-正丙基哌嗪基磺酰基，4-N-异丙基哌嗪基磺酰基，甲酰胺基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁酰胺基，异丁酰胺基，环丙基甲酰胺基，环丁基甲酰胺基，环戊基甲酰胺基，环己基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，正丙磺酰胺基，异丙磺酰胺基，正丁磺酰胺基，异丁磺酰胺基；
(2)C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，C1-C3含氟烷氧基；
Z6选自氢，C1-C3烷基，C3-C6环烷基；优选Z6为氢或甲基。
在一些实施方案中，R3为
Figure BDA0002212299530000061
其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的1个独立地选自以下，其余为氢：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，氨基，羟基，羟基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，正丙氧基甲酰基，异丙氧基甲酰基，氨基甲酰基，N-甲基甲酰基，N-乙基甲酰基，N-正丙基甲酰基，N-异丙基甲酰基，N-环丙基甲酰基，N-正丁基甲酰基，N-异丁基甲酰基，N-叔丁基甲酰基，N-环丁基甲酰基，N-正戊基甲酰基，N-异戊基甲酰基，N-环戊基甲酰基，N-正己基甲酰基，N-异己基甲酰基，N-环己基甲酰基，N，N-二甲基甲酰基，N，N-二乙基甲酰基，N，N-二正丙基甲酰基，N，N-二异丙基甲酰基，环丙胺基甲酰基，环丁胺基甲酰基，环戊胺基甲酰基，环己胺基甲酰基，4-羟基哌啶基甲酰基，哌嗪基甲酰基，4-N-甲基哌嗪基甲酰基，4-N-乙基哌嗪基甲酰基，4-N-正丙基哌嗪基甲酰基，4-N-异丙基哌嗪基甲酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，正丙基磺酰基，异丙基磺酰基，正丁基磺酰基，异丁基磺酰基，羟基磺酰基，氨基磺酰基，N-甲基磺酰基，N-乙基磺酰基，N-正丙基磺酰基，N-异丙基磺酰基，N-环丙基磺酰基，N-正丁基磺酰基，N-异丁基磺酰基，N-叔丁基磺酰基，N-环丁基磺酰基，N-正戊基磺酰基，N-异戊基磺酰基，N-环戊基磺酰基，N-正己基磺酰基，N-异己基磺酰基，N-环己基磺酰基，N，N-二甲基磺酰基，N，N-二乙基磺酰基，N，N-二正丙基磺酰基，N，N-二异丙基磺酰基，环丙胺基磺酰基，环丁胺基磺酰基，环戊胺基磺酰基，环己胺基磺酰基，4-羟基哌啶基磺酰基，哌嗪基磺酰基，4-N-甲基哌嗪基磺酰基，4-N-乙基哌嗪基磺酰基，4-N-正丙基哌嗪基磺酰基，4-N-异丙基哌嗪基磺酰基，甲酰胺基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁酰胺基，异丁酰胺基，环丙基甲酰胺基，环丁基甲酰胺基，环戊基甲酰胺基，环己基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，正丙磺酰胺基，异丙磺酰胺基，正丁磺酰胺基，异丁磺酰胺基；
(2)C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，C1-C3含氟烷氧基；
Z6选自氢，C1-C3烷基，C3-C6环烷基；优选Z6为氢或甲基。
在一些实施方案中，A环为取代的苯环，其取代基为1个或2个选自以下的取代基：卤素，硝基，C1-C3烷氧基；更优选，其取代基为1个或2个选自以下的取代基：氟，氯，硝基，甲氧基。
在一些实施方案中，所述无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐，所述有机酸盐为甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
第二方面，本发明提供了一种下面通式I表示的化合物、其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，
Figure BDA0002212299530000071
其中：
R1选自C1-C24烷基，C1-C24含氧烷基，C1-C24含氟烷基，C1-C24含氟含氧烷基；
R2选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基；
R3选自
1)
Figure BDA0002212299530000072
其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自独立地选自：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，氨基，羟基，羟基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，正丙氧基甲酰基，异丙氧基甲酰基，氨基甲酰基，N-甲基甲酰基，N-乙基甲酰基，N-正丙基甲酰基，N-异丙基甲酰基，N-环丙基甲酰基，N-正丁基甲酰基，N-异丁基甲酰基，N-叔丁基甲酰基，N-环丁基甲酰基，N-正戊基甲酰基，N-异戊基甲酰基，N-环戊基甲酰基，N-正己基甲酰基，N-异己基甲酰基，N-环己基甲酰基，N，N-二甲基甲酰基，N，N-二乙基甲酰基，N，N-二正丙基甲酰基，N，N-二异丙基甲酰基，环丙胺基甲酰基，环丁胺基甲酰基，环戊胺基甲酰基，环己胺基甲酰基，4-羟基哌啶基甲酰基，哌嗪基甲酰基，4-N-甲基哌嗪基甲酰基，4-N-乙基哌嗪基甲酰基，4-N-正丙基哌嗪基甲酰基，4-N-异丙基哌嗪基甲酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，正丙基磺酰基，异丙基磺酰基，正丁基磺酰基，异丁基磺酰基，羟基磺酰基，氨基磺酰基，N-甲基磺酰基，N-乙基磺酰基，N-正丙基磺酰基，N-异丙基磺酰基，N-环丙基磺酰基，N-正丁基磺酰基，N-异丁基磺酰基，N-叔丁基磺酰基，N-环丁基磺酰基，N-正戊基磺酰基，N-异戊基磺酰基，N-环戊基磺酰基，N-正己基磺酰基，N-异己基磺酰基，N-环己基磺酰基，N，N-二甲基磺酰基，N，N-二乙基磺酰基，N，N-二正丙基磺酰基，N，N-二异丙基磺酰基，环丙胺基磺酰基，环丁胺基磺酰基，环戊胺基磺酰基，环己胺基磺酰基，4-羟基哌啶基磺酰基，哌嗪基磺酰基，4-N-甲基哌嗪基磺酰基，4-N-乙基哌嗪基磺酰基，4-N-正丙基哌嗪基磺酰基，4-N-异丙基哌嗪基磺酰基，甲酰胺基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁酰胺基，异丁酰胺基，环丙基甲酰胺基，环丁基甲酰胺基，环戊基甲酰胺基，环己基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，正丙磺酰胺基，异丙磺酰胺基，正丁磺酰胺基，异丁磺酰胺基；
(2)C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，C1-C3含氟烷氧基；
(3)Z2与Z3可以形成含氧的取代或未取代的五元环或六元环；取代基可以选自与Z1相同的取代基；
(4)Z4与Z5可以形成含氮的取代或未取代的五元环或六元环；取代基可以选自与Z1相同的取代基；
Z6选自氢，C1-C3烷基，C3-C6环烷基；
2)
Figure BDA0002212299530000081
其中Z2，Z3，Z4，Z5与上述1)中定义相同；
3)
Figure BDA0002212299530000082
其中Z2，Z3，Z4，Z5与上述1)中定义相同；
4)
Figure BDA0002212299530000083
其中Z2，Z3，Z4，Z5与上述1)中定义相同；
X-为药学上可以接受的无机酸盐或有机酸盐的阴离子。
在一些实施方案中，R1选自C1-C24烷基。
在一些实施方案中，R1选自C1-C22烷基。
在一些实施方案中，R2选自氢，C1-C4烷基，C3环烷基。
在一些实施方案中，R2选自氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基。
在一些实施方案中，R3为
Figure BDA0002212299530000084
其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的2个各自独立地选自以下，其余为氢：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，氨基，羟基，羟基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，正丙氧基甲酰基，异丙氧基甲酰基，氨基甲酰基，N-甲基甲酰基，N-乙基甲酰基，N-正丙基甲酰基，N-异丙基甲酰基，N-环丙基甲酰基，N-正丁基甲酰基，N-异丁基甲酰基，N-叔丁基甲酰基，N-环丁基甲酰基，N-正戊基甲酰基，N-异戊基甲酰基，N-环戊基甲酰基，N-正己基甲酰基，N-异己基甲酰基，N-环己基甲酰基，N，N-二甲基甲酰基，N，N-二乙基甲酰基，N，N-二正丙基甲酰基，N，N-二异丙基甲酰基，环丙胺基甲酰基，环丁胺基甲酰基，环戊胺基甲酰基，环己胺基甲酰基，4-羟基哌啶基甲酰基，哌嗪基甲酰基，4-N-甲基哌嗪基甲酰基，4-N-乙基哌嗪基甲酰基，4-N-正丙基哌嗪基甲酰基，4-N-异丙基哌嗪基甲酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，正丙基磺酰基，异丙基磺酰基，正丁基磺酰基，异丁基磺酰基，羟基磺酰基，氨基磺酰基，N-甲基磺酰基，N-乙基磺酰基，N-正丙基磺酰基，N-异丙基磺酰基，N-环丙基磺酰基，N-正丁基磺酰基，N-异丁基磺酰基，N-叔丁基磺酰基，N-环丁基磺酰基，N-正戊基磺酰基，N-异戊基磺酰基，N-环戊基磺酰基，N-正己基磺酰基，N-异己基磺酰基，N-环己基磺酰基，N，N-二甲基磺酰基，N，N-二乙基磺酰基，N，N-二正丙基磺酰基，N，N-二异丙基磺酰基，环丙胺基磺酰基，环丁胺基磺酰基，环戊胺基磺酰基，环己胺基磺酰基，4-羟基哌啶基磺酰基，哌嗪基磺酰基，4-N-甲基哌嗪基磺酰基，4-N-乙基哌嗪基磺酰基，4-N-正丙基哌嗪基磺酰基，4-N-异丙基哌嗪基磺酰基，甲酰胺基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁酰胺基，异丁酰胺基，环丙基甲酰胺基，环丁基甲酰胺基，环戊基甲酰胺基，环己基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，正丙磺酰胺基，异丙磺酰胺基，正丁磺酰胺基，异丁磺酰胺基；
(2)C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，C1-C3含氟烷氧基；
Z6选自氢，C1-C3烷基，C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，R3为
Figure BDA0002212299530000091
其中Z1，Z2，Z4，Z5中的2个各自独立地选自以下，其余的以及Z3为氢：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，氨基，羟基，羟基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，正丙氧基甲酰基，异丙氧基甲酰基，氨基甲酰基，N-甲基甲酰基，N-乙基甲酰基，N-正丙基甲酰基，N-异丙基甲酰基，N-环丙基甲酰基，N-正丁基甲酰基，N-异丁基甲酰基，N-叔丁基甲酰基，N-环丁基甲酰基，N-正戊基甲酰基，N-异戊基甲酰基，N-环戊基甲酰基，N-正己基甲酰基，N-异己基甲酰基，N-环己基甲酰基，N，N-二甲基甲酰基，N，N-二乙基甲酰基，N，N-二正丙基甲酰基，N，N-二异丙基甲酰基，环丙胺基甲酰基，环丁胺基甲酰基，环戊胺基甲酰基，环己胺基甲酰基，4-羟基哌啶基甲酰基，哌嗪基甲酰基，4-N-甲基哌嗪基甲酰基，4-N-乙基哌嗪基甲酰基，4-N-正丙基哌嗪基甲酰基，4-N-异丙基哌嗪基甲酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，正丙基磺酰基，异丙基磺酰基，正丁基磺酰基，异丁基磺酰基，羟基磺酰基，氨基磺酰基，N-甲基磺酰基，N-乙基磺酰基，N-正丙基磺酰基，N-异丙基磺酰基，N-环丙基磺酰基，N-正丁基磺酰基，N-异丁基磺酰基，N-叔丁基磺酰基，N-环丁基磺酰基，N-正戊基磺酰基，N-异戊基磺酰基，N-环戊基磺酰基，N-正己基磺酰基，N-异己基磺酰基，N-环己基磺酰基，N，N-二甲基磺酰基，N，N-二乙基磺酰基，N，N-二正丙基磺酰基，N，N-二异丙基磺酰基，环丙胺基磺酰基，环丁胺基磺酰基，环戊胺基磺酰基，环己胺基磺酰基，4-羟基哌啶基磺酰基，哌嗪基磺酰基，4-N-甲基哌嗪基磺酰基，4-N-乙基哌嗪基磺酰基，4-N-正丙基哌嗪基磺酰基，4-N-异丙基哌嗪基磺酰基，甲酰胺基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁酰胺基，异丁酰胺基，环丙基甲酰胺基，环丁基甲酰胺基，环戊基甲酰胺基，环己基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，正丙磺酰胺基，异丙磺酰胺基，正丁磺酰胺基，异丁磺酰胺基；
(2)C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，C1-C3含氟烷氧基；
Z6选自氢，C1-C3烷基，C3-C6环烷基；优选Z6为氢。
在一些实施方案中，R3为
Figure BDA0002212299530000092
其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自、或Z2，Z4各自、或Z1，Z4各自独立地选自以下，其余的为氢：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基；
(2)C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，C1-C3含氟烷氧基；
Z6选自氢，C1-C3烷基，C3-C6环烷基；优选Z6为氢或甲基。
在一些实施方案中，R3为
Figure BDA0002212299530000101
其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的1个独立地选自以下，其余为氢：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，氨基，羟基，羟基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，正丙氧基甲酰基，异丙氧基甲酰基，氨基甲酰基，N-甲基甲酰基，N-乙基甲酰基，N-正丙基甲酰基，N-异丙基甲酰基，N-环丙基甲酰基，N-正丁基甲酰基，N-异丁基甲酰基，N-叔丁基甲酰基，N-环丁基甲酰基，N-正戊基甲酰基，N-异戊基甲酰基，N-环戊基甲酰基，N-正己基甲酰基，N-异己基甲酰基，N-环己基甲酰基，N，N-二甲基甲酰基，N，N-二乙基甲酰基，N，N-二正丙基甲酰基，N，N-二异丙基甲酰基，环丙胺基甲酰基，环丁胺基甲酰基，环戊胺基甲酰基，环己胺基甲酰基，4-羟基哌啶基甲酰基，哌嗪基甲酰基，4-N-甲基哌嗪基甲酰基，4-N-乙基哌嗪基甲酰基，4-N-正丙基哌嗪基甲酰基，4-N-异丙基哌嗪基甲酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，正丙基磺酰基，异丙基磺酰基，正丁基磺酰基，异丁基磺酰基，羟基磺酰基，氨基磺酰基，N-甲基磺酰基，N-乙基磺酰基，N-正丙基磺酰基，N-异丙基磺酰基，N-环丙基磺酰基，N-正丁基磺酰基，N-异丁基磺酰基，N-叔丁基磺酰基，N-环丁基磺酰基，N-正戊基磺酰基，N-异戊基磺酰基，N-环戊基磺酰基，N-正己基磺酰基，N-异己基磺酰基，N-环己基磺酰基，N，N-二甲基磺酰基，N，N-二乙基磺酰基，N，N-二正丙基磺酰基，N，N-二异丙基磺酰基，环丙胺基磺酰基，环丁胺基磺酰基，环戊胺基磺酰基，环己胺基磺酰基，4-羟基哌啶基磺酰基，哌嗪基磺酰基，4-N-甲基哌嗪基磺酰基，4-N-乙基哌嗪基磺酰基，4-N-正丙基哌嗪基磺酰基，4-N-异丙基哌嗪基磺酰基，甲酰胺基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁酰胺基，异丁酰胺基，环丙基甲酰胺基，环丁基甲酰胺基，环戊基甲酰胺基，环己基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，正丙磺酰胺基，异丙磺酰胺基，正丁磺酰胺基，异丁磺酰胺基；
(2)C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，C1-C3含氟烷氧基；
Z6选自氢，C1-C3烷基，C3-C6环烷基；优选Z6为氢或甲基。
在一些实施方案中，所述无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐，所述有机酸盐为甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
第三方面，本发明提供了以下的化合物：
Figure BDA0002212299530000102
其中，对于R1、R3以及X－的定义如上，
或上述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。
第四方面，本发明提供了以下通式II结构的化合物、其立体异构体、其前药、或者其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物：
Figure BDA0002212299530000111
其中：
R1选自C1-C24烷基，C1-C24含氧烷基，C1-C24含氟烷基，C1-C24含氟含氧烷基
R2选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基；
R3选自
1)
Figure BDA0002212299530000112
其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自独立地选自：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，氨基，羟基，羟基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，正丙氧基甲酰基，异丙氧基甲酰基，氨基甲酰基，N-甲基甲酰基，N-乙基甲酰基，N-正丙基甲酰基，N-异丙基甲酰基，N-环丙基甲酰基，N-正丁基甲酰基，N-异丁基甲酰基，N-叔丁基甲酰基，N-环丁基甲酰基，N-正戊基甲酰基，N-异戊基甲酰基，N-环戊基甲酰基，N-正己基甲酰基，N-异己基甲酰基，N-环己基甲酰基，N，N-二甲基甲酰基，N，N-二乙基甲酰基，N，N-二正丙基甲酰基，N，N-二异丙基甲酰基，环丙胺基甲酰基，环丁胺基甲酰基，环戊胺基甲酰基，环己胺基甲酰基，4-羟基哌啶基甲酰基，哌嗪基甲酰基，4-N-甲基哌嗪基甲酰基，4-N-乙基哌嗪基甲酰基，4-N-正丙基哌嗪基甲酰基，4-N-异丙基哌嗪基甲酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，正丙基磺酰基，异丙基磺酰基，正丁基磺酰基，异丁基磺酰基，羟基磺酰基，氨基磺酰基，N-甲基磺酰基，N-乙基磺酰基，N-正丙基磺酰基，N-异丙基磺酰基，N-环丙基磺酰基，N-正丁基磺酰基，N-异丁基磺酰基，N-叔丁基磺酰基，N-环丁基磺酰基，N-正戊基磺酰基，N-异戊基磺酰基，N-环戊基磺酰基，N-正己基磺酰基，N-异己基磺酰基，N-环己基磺酰基，N，N-二甲基磺酰基，N，N-二乙基磺酰基，N，N-二正丙基磺酰基，N，N-二异丙基磺酰基，环丙胺基磺酰基，环丁胺基磺酰基，环戊胺基磺酰基，环己胺基磺酰基，4-羟基哌啶基磺酰基，哌嗪基磺酰基，4-N-甲基哌嗪基磺酰基，4-N-乙基哌嗪基磺酰基，4-N-正丙基哌嗪基磺酰基，4-N-异丙基哌嗪基磺酰基，甲酰胺基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁酰胺基，异丁酰胺基，环丙基甲酰胺基，环丁基甲酰胺基，环戊基甲酰胺基，环己基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，正丙磺酰胺基，异丙磺酰胺基，正丁磺酰胺基，异丁磺酰胺基；
(2)C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，C1-C3含氟烷氧基；
(3)Z2与Z3可以形成含氧的取代或未取代的五元环或六元环；取代基可以选自与Z1相同的取代基；
(4)Z4与Z5可以形成含氮的取代或未取代的五元环或六元环；取代基可以选自与Z1相同的取代基；
Z6选自氢，C1-C3烷基，C3-C6环烷基；
2)
Figure BDA0002212299530000121
其中Z2，Z3，Z4，Z5与上述1)中定义相同；
3)
Figure BDA0002212299530000122
其中Z2，Z3，Z4，Z5与上述1)中定义相同；
4)
Figure BDA0002212299530000123
其中Z2，Z3，Z4，Z5与上述1)中定义相同；
n选自0，1，2；
R4独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，氨基，羟基，羟基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，正丙氧基甲酰基，异丙氧基甲酰基，氨基甲酰基，N-甲基甲酰基，N-乙基甲酰基，N-正丙基甲酰基，N-异丙基甲酰基，N-环丙基甲酰基，N-正丁基甲酰基，N-异丁基甲酰基，N-叔丁基甲酰基，N-环丁基甲酰基，N-正戊基甲酰基，N-异戊基甲酰基，N-环戊基甲酰基，N-正己基甲酰基，N-异己基甲酰基，N-环己基甲酰基，N，N-二甲基甲酰基，N，N-二乙基甲酰基，N，N-二正丙基甲酰基，N，N-二异丙基甲酰基，环丙胺基甲酰基，环丁胺基甲酰基，环戊胺基甲酰基，环己胺基甲酰基，4-羟基哌啶基甲酰基，哌嗪基甲酰基，4-N-甲基哌嗪基甲酰基，4-N-乙基哌嗪基甲酰基，4-N-正丙基哌嗪基甲酰基，4-N-异丙基哌嗪基甲酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，正丙基磺酰基，异丙基磺酰基，正丁基磺酰基，异丁基磺酰基，羟基磺酰基，氨基磺酰基，N-甲基磺酰基，N-乙基磺酰基，N-正丙基磺酰基，N-异丙基磺酰基，N-环丙基磺酰基，N-正丁基磺酰基，N-异丁基磺酰基，N-叔丁基磺酰基，N-环丁基磺酰基，N-正戊基磺酰基，N-异戊基磺酰基，N-环戊基磺酰基，N-正己基磺酰基，N-异己基磺酰基，N-环己基磺酰基，N，N-二甲基磺酰基，N，N-二乙基磺酰基，N，N-二正丙基磺酰基，N，N-二异丙基磺酰基，环丙胺基磺酰基，环丁胺基磺酰基，环戊胺基磺酰基，环己胺基磺酰基，4-羟基哌啶基磺酰基，哌嗪基磺酰基，4-N-甲基哌嗪基磺酰基，4-N-乙基哌嗪基磺酰基，4-N-正丙基哌嗪基磺酰基，4-N-异丙基哌嗪基磺酰基，甲酰胺基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁酰胺基，异丁酰胺基，环丙基甲酰胺基，环丁基甲酰胺基，环戊基甲酰胺基，环己基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，正丙磺酰胺基，异丙磺酰胺基，正丁磺酰胺基，异丁磺酰胺基，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，C1-C3含氟烷氧基；
X-为药学上可以接受的无机酸盐或有机酸盐的阴离子。
在一些实施方案中，R1选自C1-C24烷基。
在一些实施方案中，R1选自C1-C16烷基。
在一些实施方案中，R1为C16烷基。
在一些实施方案中，R2选自氢，C1-C4烷基，C3环烷基。
在一些实施方案中，R2选自氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基。
在一些实施方案中，R2为甲基。
在一些实施方案中，R3为
Figure BDA0002212299530000124
其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的2个各自独立地选自以下，其余为氢：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，氨基，羟基，羟基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，正丙氧基甲酰基，异丙氧基甲酰基，氨基甲酰基，N-甲基甲酰基，N-乙基甲酰基，N-正丙基甲酰基，N-异丙基甲酰基，N-环丙基甲酰基，N-正丁基甲酰基，N-异丁基甲酰基，N-叔丁基甲酰基，N-环丁基甲酰基，N-正戊基甲酰基，N-异戊基甲酰基，N-环戊基甲酰基，N-正己基甲酰基，N-异己基甲酰基，N-环己基甲酰基，N，N-二甲基甲酰基，N，N-二乙基甲酰基，N，N-二正丙基甲酰基，N，N-二异丙基甲酰基，环丙胺基甲酰基，环丁胺基甲酰基，环戊胺基甲酰基，环己胺基甲酰基，4-羟基哌啶基甲酰基，哌嗪基甲酰基，4-N-甲基哌嗪基甲酰基，4-N-乙基哌嗪基甲酰基，4-N-正丙基哌嗪基甲酰基，4-N-异丙基哌嗪基甲酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，正丙基磺酰基，异丙基磺酰基，正丁基磺酰基，异丁基磺酰基，羟基磺酰基，氨基磺酰基，N-甲基磺酰基，N-乙基磺酰基，N-正丙基磺酰基，N-异丙基磺酰基，N-环丙基磺酰基，N-正丁基磺酰基，N-异丁基磺酰基，N-叔丁基磺酰基，N-环丁基磺酰基，N-正戊基磺酰基，N-异戊基磺酰基，N-环戊基磺酰基，N-正己基磺酰基，N-异己基磺酰基，N-环己基磺酰基，N，N-二甲基磺酰基，N，N-二乙基磺酰基，N，N-二正丙基磺酰基，N，N-二异丙基磺酰基，环丙胺基磺酰基，环丁胺基磺酰基，环戊胺基磺酰基，环己胺基磺酰基，4-羟基哌啶基磺酰基，哌嗪基磺酰基，4-N-甲基哌嗪基磺酰基，4-N-乙基哌嗪基磺酰基，4-N-正丙基哌嗪基磺酰基，4-N-异丙基哌嗪基磺酰基，甲酰胺基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁酰胺基，异丁酰胺基，环丙基甲酰胺基，环丁基甲酰胺基，环戊基甲酰胺基，环己基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，正丙磺酰胺基，异丙磺酰胺基，正丁磺酰胺基，异丁磺酰胺基；
(2)C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，C1-C3含氟烷氧基；
Z6选自氢，C1-C3烷基，C3-C6环烷基；优选Z6为氢。
在一些实施方案中，R3为
Figure BDA0002212299530000131
其中Z1，Z2，Z4，Z5中的2个独立地选自以下，其余以及Z3为氢：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，氨基，羟基，羟基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，正丙氧基甲酰基，异丙氧基甲酰基，氨基甲酰基，N-甲基甲酰基，N-乙基甲酰基，N-正丙基甲酰基，N-异丙基甲酰基，N-环丙基甲酰基，N-正丁基甲酰基，N-异丁基甲酰基，N-叔丁基甲酰基，N-环丁基甲酰基，N-正戊基甲酰基，N-异戊基甲酰基，N-环戊基甲酰基，N-正己基甲酰基，N-异己基甲酰基，N-环己基甲酰基，N，N-二甲基甲酰基，N，N-二乙基甲酰基，N，N-二正丙基甲酰基，N，N-二异丙基甲酰基，环丙胺基甲酰基，环丁胺基甲酰基，环戊胺基甲酰基，环己胺基甲酰基，4-羟基哌啶基甲酰基，哌嗪基甲酰基，4-N-甲基哌嗪基甲酰基，4-N-乙基哌嗪基甲酰基，4-N-正丙基哌嗪基甲酰基，4-N-异丙基哌嗪基甲酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，正丙基磺酰基，异丙基磺酰基，正丁基磺酰基，异丁基磺酰基，羟基磺酰基，氨基磺酰基，N-甲基磺酰基，N-乙基磺酰基，N-正丙基磺酰基，N-异丙基磺酰基，N-环丙基磺酰基，N-正丁基磺酰基，N-异丁基磺酰基，N-叔丁基磺酰基，N-环丁基磺酰基，N-正戊基磺酰基，N-异戊基磺酰基，N-环戊基磺酰基，N-正己基磺酰基，N-异己基磺酰基，N-环己基磺酰基，N，N-二甲基磺酰基，N，N-二乙基磺酰基，N，N-二正丙基磺酰基，N，N-二异丙基磺酰基，环丙胺基磺酰基，环丁胺基磺酰基，环戊胺基磺酰基，环己胺基磺酰基，4-羟基哌啶基磺酰基，哌嗪基磺酰基，4-N-甲基哌嗪基磺酰基，4-N-乙基哌嗪基磺酰基，4-N-正丙基哌嗪基磺酰基，4-N-异丙基哌嗪基磺酰基，甲酰胺基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁酰胺基，异丁酰胺基，环丙基甲酰胺基，环丁基甲酰胺基，环戊基甲酰胺基，环己基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，正丙磺酰胺基，异丙磺酰胺基，正丁磺酰胺基，异丁磺酰胺基；
(2)C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，C1-C3含氟烷氧基；
Z6选自为氢，C1-C3烷基，C3-C6环烷基；优选Z6为氢。
在一些实施方案中，R3为
Figure BDA0002212299530000141
其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自以下，其余为氢：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，氨基，羟基，羟基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，正丙氧基甲酰基，异丙氧基甲酰基，氨基甲酰基，N-甲基甲酰基，N-乙基甲酰基，N-正丙基甲酰基，N-异丙基甲酰基，N-环丙基甲酰基，N-正丁基甲酰基，N-异丁基甲酰基，N-叔丁基甲酰基，N-环丁基甲酰基，N-正戊基甲酰基，N-异戊基甲酰基，N-环戊基甲酰基，N-正己基甲酰基，N-异己基甲酰基，N-环己基甲酰基，N，N-二甲基甲酰基，N，N-二乙基甲酰基，N，N-二正丙基甲酰基，N，N-二异丙基甲酰基，环丙胺基甲酰基，环丁胺基甲酰基，环戊胺基甲酰基，环己胺基甲酰基，4-羟基哌啶基甲酰基，哌嗪基甲酰基，4-N-甲基哌嗪基甲酰基，4-N-乙基哌嗪基甲酰基，4-N-正丙基哌嗪基甲酰基，4-N-异丙基哌嗪基甲酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，正丙基磺酰基，异丙基磺酰基，正丁基磺酰基，异丁基磺酰基，羟基磺酰基，氨基磺酰基，N-甲基磺酰基，N-乙基磺酰基，N-正丙基磺酰基，N-异丙基磺酰基，N-环丙基磺酰基，N-正丁基磺酰基，N-异丁基磺酰基，N-叔丁基磺酰基，N-环丁基磺酰基，N-正戊基磺酰基，N-异戊基磺酰基，N-环戊基磺酰基，N-正己基磺酰基，N-异己基磺酰基，N-环己基磺酰基，N，N-二甲基磺酰基，N，N-二乙基磺酰基，N，N-二正丙基磺酰基，N，N-二异丙基磺酰基，环丙胺基磺酰基，环丁胺基磺酰基，环戊胺基磺酰基，环己胺基磺酰基，4-羟基哌啶基磺酰基，哌嗪基磺酰基，4-N-甲基哌嗪基磺酰基，4-N-乙基哌嗪基磺酰基，4-N-正丙基哌嗪基磺酰基，4-N-异丙基哌嗪基磺酰基，甲酰胺基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁酰胺基，异丁酰胺基，环丙基甲酰胺基，环丁基甲酰胺基，环戊基甲酰胺基，环己基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，正丙磺酰胺基，异丙磺酰胺基，正丁磺酰胺基，异丁磺酰胺基；
(2)C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，C1-C3含氟烷氧基；
Z6选自氢，C1-C3烷基，C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，n选自0，1。
在一些实施方案中，R4独立地选自氢，卤素，硝基，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基。
在一些实施方案中，R4独立地选自氢，卤素，硝基，C1-C3烷氧基。
在一些实施方案中，R4独立地选自氢，氟，氯，硝基，甲氧基。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐，所述药学上可接受的有机酸盐为甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
第五方面，本发明提供了以下的化合物：
Figure BDA0002212299530000151
对于R1、R4、n以及X－的定义如上，
或上述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。
本发明中，所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐，其中，所述无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐，所述有机酸盐为甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
除非特殊说明，上述基团和取代基具有药物化学领域的普通含义。
术语“C1-C24烷基”指的是任意的含有1－24个碳原子的直链或支链基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、叔戊基、正己基以及直链或支链的以下烷基：C7烷基、C8烷基、C9烷基、C10烷基、C11烷基、C12烷基、C13烷基、C14烷基、C15烷基、C16烷基、C17烷基、C18烷基、C19烷基、C20烷基、C21烷基、C22烷基、C23烷基、C24烷基等。
而且，所述“C1-C24烷基”包括碳原子数为1－24之间的任意两个整数为端点的区间的直链或支链基团。例如，“C1-C24烷基”包括C1-C22烷基、C1-C16烷基、C1-C4烷基、C2-C24烷基、C2-C16烷基、C6-C24烷基、C6-C16烷基、等等，以上所列仅仅为举例而言，并不是对于所述区间的限定。
术语“C1-C22烷基”指的是任意的含有1－22个碳原子的直链或支链基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、叔戊基、正己基以及直链或支链的以下烷基：C7烷基、C8烷基、C9烷基、C10烷基、C11烷基、C12烷基、C13烷基、C14烷基、C15烷基、C16烷基、C17烷基、C18烷基、C19烷基、C20烷基、C21烷基、C22烷基等。
术语“C1-C6烷基”指的是任意的含有1－6个碳原子的直链或支链基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、叔戊基、正己基等。
术语“C1-C4烷基”指的是任意的含有1－4个碳原子的直链或支链基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基等。
需要说明的是，“含氧烷基”是指是指烷基骨架被一个或多个烷氧基取代所成的基团，例如，甲氧基乙基，甲氧基乙氧基甲基等。
例如，“C1-C24含氧烷基”是指C1-C24烷基被一个或多个烷氧基取代所成的基团，诸如，甲氧基C1-C24烷基，甲氧基乙氧基C1-C24烷基等。
或者，“C1-C3含氧烷基”是指C1-C3烷基被一个或多个烷氧基取代所成的基团，诸如，甲氧基C1-C3烷基，甲氧基乙氧基C1-C3烷基等。
“含氟烷基”是指烷基骨架被一个或多个氟基取代所成的基团，例如，单氟甲基，二氟乙基，三氟甲基等。
“C1-C24含氟烷基”是指C1-C24烷基骨架被一个或多个氟基取代所成的基团。例如，被1-3个氟基取代的C1-C24烷基。
术语“C3-C6环烷基”指的是3-至6-元全-碳单环，其可以包含0个、一个或多个双键，但不具有完全共轭的π-电子系统。环烷基的实例是、但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环己二烯。
术语“氰基”指的是-CN残基。
术语“硝基”指的是-NO2基团。
术语“烷氧基”、“环基氧基”及其衍生物指的是任意上述烷基(例如C1-C24烷基、C1-C6烷基等)、环烷基(例如C3-C6环烷基)，其通过氧原子(-O-)连接到分子的其余部分。
从所有上述描述中，对本领域技术人员显而易见的是，其名称是复合名称的任意基团，例如“含氟含氧烷基”，应该指的是常规地从其衍生的部分例如从被氟基取代的含氧烷基来构建，其中烷基如上文所定义。
术语“含氧的取代或未取代的五元环或六元环”或“含氮的取代或未取代的五元环或六元环”指的是5-或6-元饱和或部分不饱和碳环，其中一个或多个碳原子被氧或氮替代。非限制性实例是，例如吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氢呋喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡咯基等。
在上述对于R3中的Z1，Z2，Z3，Z4，Z5的定义中，对于“其中，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自、或Z2，Z4各自、或Z1，Z4各自独立地选自以下，其余的为氢：(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基；(2)C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，C1-C3含氟烷氧基”，其意指：“Z1，Z5各自独立地选自以下”包括Z1，Z5独立地分别为所列举的“(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基；(2)C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，C1-C3含氟烷氧基”中的任一个基团所构成的任意组合，“Z2，Z4各自独立地选自以下”包括Z2，Z4独立地分别为所列举的“(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基；(2)C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，C1-C3含氟烷氧基”中的任一个基团所构成的任意组合，“Z1，Z4各自独立地选自以下”包括Z1，Z4独立地分别为所列举的“(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基；(2)C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，C1-C3含氟烷氧基”中的任一个基团所构成的任意组合.如本文所使用，除非另外说明，术语“前药”是指可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或进行其他反应以提供本发明的化合物的衍生物。前药仅在生物学条件下经过该反应成为活性化合物，或者它们在它们不反应的形式中具有活性。通常可以使用公知的方法制备前药，例如Burger's Medicinal Chemistry and DrugDiscovery(1995)172-178,949-982(Manfred E.Wolff编,第5版)中描述的那些方法。
如本文所使用，术语“式(I)化合物的药学上可以接受的盐”的例子是由形成药学上可以接受的阴离子的有机酸形成的有机酸加合盐，包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。也可形成合适的无机盐，包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐等。
药学上可以接受的盐可使用本领域熟知的标准程序获得，例如，通过将足量的碱性化合物和提供药学上可以接受的阴离子的合适的酸反应。
本文使用的术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据完全或部分地预防疾病或其症状，可以是预防性的；和/或根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)预防易感染疾病或症状但还没诊断出患病的患者所发生的疾病或症状；(b)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(c)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。
按照本发明的一种具体技术方案，所述化合物、其立体异构体、其前药、或者其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其中所述化合物为下面实施例中所述化合物之一。
另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含上述任一技术方案所述的化合物、其立体异构体、其前药、或者其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
制备各种含有一定量的活性成分的药物组合物的方法是已知的，或根据本发明的公开内容对于本领域技术人员是显而易见的。如REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES,Martin,E.W.,ed.,Mack Publishing Company,19th ed.(1995)所述，制备所述药物组合物的方法包括掺入适当的药学赋形剂、载体、稀释剂等。
以已知的方法制造本发明的药物制剂，包括常规的混合、溶解或冻干方法。本发明的化合物可以制成药物组合物，并向患者以适于选定的施用方式的各种途径施用，例如，口服或肠胃外(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。
因此，本发明的化合物结合药学上可以接受的载体(如惰性稀释剂或可同化的可食用的载体)可以全身施用，例如，口服。它们可以封闭在硬或软壳的明胶胶囊中，可以压为片剂。对于口服治疗施用，活性化合物可以结合一种或多种赋形剂，并以可吞咽的片剂、颊含片剂、含片、胶囊剂、酏剂、悬浮剂、糖浆、圆片等的形式使用。这种组合物和制剂应该包含至少0.1％的活性化合物。这种组合物和制剂的比例当然可以变化，可以占给定的单位剂型重量的大约1％至大约99％。在这种治疗有用的组合物中，活性化合物的量使得能够获得有效剂量水平。
片剂、含片、丸剂、胶囊剂等也可以包含：粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸氢二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；和甜味剂，如蔗糖、果糖、乳糖或阿司帕坦；或调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃香味。当单位剂型是胶囊时，除了上面类型的材料，它还可以包含液体载体，如植物油或聚乙二醇。各种其他材料可以存在，作为包衣，或以其他方式改变固体单位剂型的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可以用明胶、蜡、虫胶或糖等包衣。糖浆或酏剂可以包含活性化合物，蔗糖或果糖作为甜味剂，对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯作为防腐剂，染料和调味剂(如樱桃香料或桔子香料)。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料应该是药学上可以接受的且以应用的量基本上无毒。此外，活性化合物可以掺入缓释制剂和缓释装置中。
活性化合物也可以通过输注或注射来静脉内或腹膜内施用。可以制备活性化合物或其盐的水溶液，任选地混和无毒的表面活性剂。也可以制备在甘油、液体聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其混合物以及油中的分散剂。在普通的储存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以防止微生物生长。
适于注射或输注的药物剂型可以包括包含适于无菌的可注射或可输注的溶液或分散剂的即时制剂的活性成分(任选封装在脂质体中)的无菌水溶液或分散剂或无菌粉末。在所有情况下，最终的剂型在生产和储存条件下必须是无菌的、液体的和稳定的。液体载体可以是溶剂或液体分散介质，包括，例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒的甘油酯及其合适的混合物。可以维持合适的流动性，例如，通过脂质体的形成，通过在分散剂的情况下维持所需的粒子大小，或通过表面活性剂的使用。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)产生预防微生物的作用。在许多情况下，优选包括等渗剂，如糖、缓冲剂或氯化钠。通过使用延缓吸收剂的组合物(例如，单硬脂酸铝和明胶)可以产生可注射的组合物的延长吸收。
通过将合适的溶剂中的需要量的活性化合物与需要的上面列举的各种其他成分结合，然后进行过滤灭菌，制备无菌可注射溶液。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这会产生活性成分加上任何另外需要的以前无菌过滤溶液中存在的成分的粉末。
有用的固体载体包括粉碎的固体(如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等)。有用的液体载体包括水、乙醇或乙二醇或水-乙醇/乙二醇混合物，本发明的化合物可以任选在无毒的表面活性剂的帮助下以有效含量溶解或分散在其中。可以加入佐剂(如香味)和另外的抗微生物剂来优化对于给定用途的性质。
增稠剂(如合成的聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性无机材料)也可和液体载体用于形成可涂覆的糊剂、凝胶、软膏、肥皂等，直接用于使用者的皮肤上。
化合物或其活性盐或衍生物的治疗需要量，不仅取决于选择的特定的盐，而且取决于施药方式、待治疗的疾病的本质和患者的年龄和状态，最终取决于在场医师或临床医生的决定。
上述制剂可以以单位剂型存在，该单位剂型是含有单位剂量的物理分散单元，适于向人体和其它哺乳动物体给药。单位剂型可以是胶囊或片剂，或是很多胶囊或片剂。根据所涉及的具体治疗，活性成分的单位剂量的量可以在大约0.1到大约1000毫克或更多之间进行变化或调整。
此外，还包括各种药物新剂型如乳脂质体、微球和纳米球的应用，如使用微粒分散体系包括聚合物胶束(polymeric micelles)、纳米乳(nanoemulsion)、亚微乳(submicroemuls微囊(microcapsule)、微球(microsphere)、脂质体(liposomes)和类脂囊泡(niosomes)(又称非离子表面活性剂囊泡)等制备的药剂。
另一方面，本发明还提供了上述任一技术方案所述化合物的制备方法，包括下面步骤：
Figure BDA0002212299530000181
反应条件：(a)溴代烃类的取代反应；(b)溴代烃类的取代反应或
Figure BDA0002212299530000182
反应条件：(a)碱性条件下(如氢化钠，叔丁基醇钠等)的溴代烃类取代反应；(b)溴代烃类的取代反应。
另一方面，本发明还提供了上述任一技术方案所述化合物、其立体异构体、其前药、或者其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物及包含该化合物的药物组合物在制备用于抑制胆固醇合成的药物、降低脂肪酸合成的药物、预防和/或治疗糖尿病的药物、预防和/或治疗肿瘤的药物、预防和/或治疗帕金森症的药物、预防和/或治疗阿尔茨海默症的药物或者延长哺乳动物寿命的药物中的用途。
实验部分
就如下涉及的实施例而言，使用本文所述的方法或本领域众所周知的其他方法合成本发明的化合物。
通用纯化和分析方法
在硅胶GF254预涂覆板(青岛海洋化工厂)上进行薄层色谱。在中压下经硅胶(300-400目，烟台芝黄务硅胶开发试剂厂)进行柱色谱分离或通过使用ISCO Combiflash Rf200快速纯化系统用预装的硅胶筒(ISCO或Welch)进行柱色谱分离。成分通过UV光(λ:254nm)和通过碘蒸气显影。当必要时，将化合物通过制备型HPLC制备经Waters Symmetry C18(19x50mm,5μm)柱或经Waters XTerraRP 18(30x 150mm,5μm)柱纯化，使用装配有996WatersPDA检测器的Waters制备型HPLC 600和Micromass mod.ZMD单四级质谱(电喷雾离子化，阳离子模式)。方法1：相A:0.1％TFA/MeOH95/5；相B:MeOH/H2O 95/5。梯度：10至90％B进行8min，保持90％B 2min；流速20mL/min。方法2：相A:0.05％NH4OH/MeOH 95/5；相B:MeOH/H2O95/5。梯度：10至100％B进行8min，保持100％B 2min。流速20mL/min。
将1H-NMR谱在DMSO-d6或CDCl3中经在600MHz操作的Bruker Avance 600谱仪(对于1H而言)进行记录。将残留溶剂信号用作参比(δ＝2.50或7.27ppm)。化学位移(δ)以百万分率(ppm)进行报道且偶合常数(J)以Hz计。以下缩写用于峰裂分:s＝单；br.s.＝宽信号；d＝双；t＝三；m＝多重；dd＝双双。
电喷雾(ESI)质谱经Finnigan LCQ离子阱获得。
除非另外说明，所有最终化合物均是均质的(纯度不低于95％)，如高效液相色谱(HPLC)所确定。用于评价化合物纯度的HPLC-UV-MS分析通过组合离子阱MS设备与HPLC系统SSP4000(Thermo Separation Products)来进行，所述HPLC系统装配有自动进样器LC Pal(CTC Analytics)和UV6000LP二极管阵列检测器(UV检测215-400nm)。用Xcalibur 1.2软件(Finnigan)进行设备控制、数据采集和处理。HPLC色谱法在室温和1mL/min流速下进行，其使用Waters XTerraRP 18柱(4.6x 50mm；3.5μm)。流动相A是乙酸铵5mM缓冲液(采用乙酸得到pH 5.5):乙腈90:10，流动相B乙酸铵5mM缓冲液(采用乙酸得到pH 5.5):乙腈10:90；梯度为0至100％B进行7分钟，然后在再平衡前保持100％B达2分钟。
试剂纯化参考Purification of Laboratory Chemicals(Perrin,D.D.,Armarego,W.L.F.and Perrins Eds,D.R.；PergamonPress:Oxford,1980)一书进行。石油醚是60-90℃馏分、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷均为分析纯。
具体实施方式
下面通过具体实施例详细描述本发明的实施方式，但是无论如何它们不能解释为对本发明的限制。
Figure BDA0002212299530000191
上述通式化合物分成两类合成制备。
化合物I的通式
Figure BDA0002212299530000201
其中，
化合物IA的合成方法一通式
Figure BDA0002212299530000202
化合物1的制备
Figure BDA0002212299530000203
将化合物2-甲基咪唑(821mg,10mmol)溶于10mL乙醇中，向该溶液加入溴代烷烃(12mmol)后置于70℃油浴中搅拌，直至2-甲基咪唑反应完全(LC-MS跟踪)。停止反应，将体系浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇)，得到化合物1-烷基-2-甲基咪唑(1)。
化合物IA的制备
Figure BDA0002212299530000204
将多取代苄基溴(0.23mmol)和可任选存在或不存在的碘化钾(74.7mg,0.462mmol)先后溶于1.5mL氯仿中，在密闭条件下置于65℃油浴中搅拌20分钟，再向该体系中加入化合物1(0.154mmol)，在密闭条件下置于65℃油浴中继续搅拌直至反应完全(LC-MS跟踪)。停止反应，将体系过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇)，获得化合物IA。
下面描述化合物IA的合成方法一的具体实施。
1.化合物IA-1:
Figure BDA0002212299530000205
将原料B(附表1)中的2-甲基咪唑(328.4mg,4mmol)溶于4mL乙醇中，向该溶液加入原料A(附表1)中的溴甲烷(455.7mg,4.8mmol)，体系置于70℃油浴中搅拌10h，将体系浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到化合物1,2-二甲基咪唑(150.8mg,39.2％)。
将原料C(附表1)中的3,5-二甲氧基溴苄(46.2mg,0.2mmol)和可任选存在或不存在的碘化钾(49.8mg,0.3mmol)(CAS:7681-11-0，安耐吉，上海)先后溶于1.5mL氯仿中，在密闭条件下置于65℃油浴中搅拌20分钟，再向该体系中加入1,2-二甲基咪唑(10mg,0.1mmol)，在密闭条件下置于65℃油浴中继续搅拌6h。停止反应，将体系过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝12/1)，获得化合物IA-1(29.5mg,90.2％)。
2.化合物IA-2～IA-98使用类似的方法合成，相应的原料见附表1。
3.化合物IB、IC、ID、IE、IF均可使用类似的方法合成，相应的原料见附表1。
化合物IA的合成方法二通式
Figure BDA0002212299530000211
化合物1’-a的制备
Figure BDA0002212299530000212
将α-取代苄胺(10mmol)溶于8mL甲醇和2mL水中，置于100℃油浴搅拌，将2-氯乙胺盐酸盐(580mg，5mmol)溶于8mL水，用饱和碳酸钾溶液将其pH调至7后，缓慢滴加至上述溶液中，100℃油浴搅拌3h，停止反应。反应体系冷却至室温，在快速搅拌条件下加入20mL2N的氢氧化钠水溶液和50mL二氯甲烷并分液，水相用二氯甲烷(3×40mL)萃取，收集有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩。得到的产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇)获得化合物1’-a(1.99mmol)。
化合物1’-b的制备
Figure BDA0002212299530000213
将得到的化合物1’-a全部溶于12mL乙腈，滴加原乙酸三乙酯(388μL，2.12mmol)和醋酸(122μL，2.12mmol)在氮气保护条件下回流搅拌3.5h，停止反应。反应体系冷却至室温，浓缩，用2N氢氧化钠水溶液(20mL)和二氯甲烷(2×40mL)溶解、萃取并分液，收集有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到化合物1’-b(1.94mmol)。
化合物1’的制备
Figure BDA0002212299530000214
将化合物1’-b(0.8mmol)溶于苯(3mL)，高锰酸钾(188mg，1.19mmol)溶于水(6mL)，两相混合，加入苄基三乙基溴化铵(10.9mg，0.04mmol)在室温下剧烈搅拌4h，停止反应。用二氯甲烷稀释反应体系，硅藻土过滤，用二氯甲烷(100mL)和水(100mL)冲洗，将滤液分液，收集有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到化合物1’(0.43mmol)。
化合物IA的制备
Figure BDA0002212299530000221
将溴代烷烃(0.75mmol)和可任选存在或不存在的碘化钾(187mg，1.13mmol)溶于2mL氯仿，封口置于72℃油浴搅拌半小时，再将化合物1’(0.43mmol)溶于1mL氯仿加入以上体系，继续72℃油浴搅拌12h，停止反应。将体系过滤，浓缩，用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇)，再经反相制备型HPLC纯化(以含0.35％三氟乙酸的水溶液和甲醇为流动相)，经真空浓缩得化合物I(0.086mmol)。
化合物IB、IC、ID、IE、IF均可使用类似的方法合成。
下面描述化合物IA的合成方法二的具体实施。
1.化合物IA-99:
Figure BDA0002212299530000222
将R(+)-α-甲基苄胺(1211.8mg,10mmol)(CAS:3886-69-9，毕得，上海)溶于8mL甲醇和2mL水中，置于100℃油浴搅拌，将2-氯乙胺盐酸盐(580mg，5mmol)(CAS:870-24-6，毕得，上海)溶于8mL水，用饱和碳酸钾溶液将其pH调至7后，缓慢滴加至上述溶液中，100℃油浴搅拌3h，停止反应。反应体系冷却至室温，在快速搅拌条件下加入20mL2N的氢氧化钠水溶液和50mL二氯甲烷并分液，水相用二氯甲烷(3×40mL)萃取，收集有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩。得到的产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)获得化合物
Figure BDA0002212299530000223
(327mg,40％)。
将化合物
Figure BDA0002212299530000224
(1.99mmol，327mg)溶于12mL乙腈，滴加原乙酸三乙酯(388μL，2.12mmol)(CAS:78-39-7，迈瑞尔，上海)和醋酸(122μL，2.12mmol)在氮气保护条件下回流搅拌3.5h，停止反应。反应体系冷却至室温，浓缩，用2N氢氧化钠水溶液(20mL)和二氯甲烷(2×40mL)溶解、萃取并分液，收集有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到化合物
Figure BDA0002212299530000225
(365mg,97％)。
将化合物
Figure BDA0002212299530000231
(0.8mmol,150mg)溶于苯(3mL)，高锰酸钾(1.19mmol,188mg)(CAS:7722-64-7，杭州萧山，浙江)溶于水(6mL)，两相混合，加入苄基三乙基溴化铵(0.04mmol,10.9mg)(CAS:5197-95-5,麦克林，上海)在室温下剧烈搅拌4h，停止反应。用二氯甲烷稀释反应体系，硅藻土过滤，用二氯甲烷(100mL)和水(100mL)冲洗，将滤液分液，收集有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到化合物
Figure BDA0002212299530000232
(80mg,53.7％)。
将1-溴十六烷(0.75mmol，229.8mg)(CAS:112-82-3，麦克林，上海)和可任选存在或不存在的碘化钾(187mg，1.13mmol)(CAS:7681-11-0，安耐吉，上海)溶于2mL氯仿，封口置于72℃油浴搅拌半小时，再将化合物
Figure BDA0002212299530000233
(0.37mmol，70mg)溶于1mL氯仿加入以上体系，继续72℃油浴搅拌12h，停止反应。将体系过滤，浓缩，用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)，再经反相制备型HPLC纯化(以含0.35％三氟乙酸的水溶液和甲醇为流动相)，经真空浓缩得化合物
Figure BDA0002212299530000234
(42.4mg,22.9％)。
2.化合物IA-100:
Figure BDA0002212299530000235
以化合物(S)-(-)-α-甲基苄胺(CAS:2627-86-3,毕得，上海)为起始原料，以类似IA-99的合成方法获得化合物IA-100。
3.化合物IA-101:
Figure BDA0002212299530000236
以化合物(R)-1-(2,6-二氯苯基)乙胺盐酸盐(CAS:1131737-05-7,一飞，上海)为起始原料，以类似IA-99的合成方法获得化合物IA-101。
4.化合物IA-102:
Figure BDA0002212299530000237
以化合物(S)-1-(2,6-二氯苯基)乙胺盐酸盐(CAS:121443-79-6,一飞，上海)为起始原料，以类似IA-99的合成方法获得化合物IA-102。
表1.化合物IA—IF结构及表征
Figure BDA0002212299530000241
Figure BDA0002212299530000251
Figure BDA0002212299530000261
Figure BDA0002212299530000271
Figure BDA0002212299530000281
Figure BDA0002212299530000291
Figure BDA0002212299530000301
Figure BDA0002212299530000311
Figure BDA0002212299530000321
Figure BDA0002212299530000331
Figure BDA0002212299530000341
Figure BDA0002212299530000351
Figure BDA0002212299530000361
Figure BDA0002212299530000371
Figure BDA0002212299530000381
Figure BDA0002212299530000391
Figure BDA0002212299530000401
Figure BDA0002212299530000411
Figure BDA0002212299530000421
Figure BDA0002212299530000431
化合物II的通式
Figure BDA0002212299530000432
其中，
化合物IIA的合成通式
Figure BDA0002212299530000433
化合物2的制备
Figure BDA0002212299530000434
将化合物2(2.0mmol)溶于5mLN,N-二甲基甲酰胺中，置于0℃冰浴搅拌，然后向此溶液中缓慢加入氢化钠(140mg，3.5mmol)，继续冰浴搅拌30分钟后，将溴代烷烃(2.1mmol)溶于1mL N,N-二甲基甲酰胺，再缓慢滴加至以上溶液中，然后置于室温搅拌，至化合物2反应完全(LC-MS跟踪)。停止反应，向反应液中先后加入大量水和乙酸乙酯，萃取并分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇)得化合物3。
化合物IIA的制备
Figure BDA0002212299530000441
将2-氯-6-氟苄基溴(58mg,0.252mmol)和可任选存在或不存在的碘化钾(83.6mg,0.5mmol)先后溶于1.5mL氯仿中，在密闭条件下置于75℃油浴中搅拌20分钟，再向该体系中加入化合物3(0.168mmol)，在密闭条件下置于75℃油浴中继续搅拌直至反应完全(LC-MS跟踪)。停止反应，将体系过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇)，获得化合物IIA。
化合物IIB亦可使用类似的方法合成。
下面具体描述实施例化合物的合成。
1.化合物IIA-1
Figure BDA0002212299530000442
将原料B(附表1)中的2-甲基苯并咪唑(2.0mmol,264mg)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，置于0℃冰浴搅拌，然后向此溶液中缓慢加入氢化钠(3.5mmol,140mg)(CAS:7646-69-7，安耐吉，上海)，继续冰浴搅拌30分钟后，将原料A(附表1)中的1-溴十六烷(2.1mmol，641mg)溶于1mL N,N-二甲基甲酰胺，再缓慢滴加至以上溶液中，然后置于室温搅拌4h。停止反应，向反应液中先后加入大量水和乙酸乙酯，萃取并分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩硅胶柱层析(二氯甲烷)得化合物
Figure BDA0002212299530000443
(499mg，70％)。
将原料C(附表1)中的2-氯-6-氟苄基溴(0.252mmol，58mg)和可任选存在或不存在的碘化钾(0.5mmol，83.6mg)(CAS:7681-11-0，安耐吉，上海)先后溶于1.5mL氯仿中，在密闭条件下置于75℃油浴中搅拌20分钟，再向该体系中加入化合物
Figure BDA0002212299530000444
(0.168mmol，60mg)，在密闭条件下置于75℃油浴中继续搅拌8h。停止反应，将体系过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，获得化合物IIA-1。
2.化合物IIA-2～IIA-5以及IIB-1～IIB-4均可使用类似的方法合成，相应的原料见附表1。
表2.化合物IIA、IIB结构及表征
Figure BDA0002212299530000445
Figure BDA0002212299530000451
Figure BDA0002212299530000461
试验例
生物活性测试：
1.蛋白水平活性测试
化合物对醛缩酶活性的抑制通过其对醛缩酶催化分解底物果糖1，6二磷酸(fructose-1,6-biphosphate,FBP)速度的抑制进行评价，我们具体采用偶联磷酸丙糖异构酶/3-磷酸甘油脱氢酶的方法[Racker,E.(1952)J.Biol.Chem.196,347–351]进行生物化学活性测试(表3)。
具体方法如下：
(1)将大约250ng醛缩酶A溶于30μL水中，加到石英底96孔板底部，并向醛缩酶A溶液中加入化合物(溶解于DMSO，含量不超过反应总体积的1％)，晃动混匀，室温孵育30分钟；
(2)加入70μL酶活反应体系(配方附后)，立即放入酶标仪(SpectraMax M5,Molecular Devices)中，37℃进行反应，同时每30s测量一次340nM的吸光值，每孔共测得61个吸光值，吸光值随时间线性变化，斜率即为该孔中醛缩酶的酶活力，具体数值由SoftMaxPro 5.4.1计算得出；
酶活反应体系:
a.酶活反应缓冲液(50mM TEA-HCl,pH 7.4,10mM EDTA)
b.FBP(500μM)
c.NADH(1mM)
d.磷酸丙糖异构酶(约20U)
e.3-磷酸甘油脱氢酶(约2U)
f.DTE(20mM)
(3)每组实验设置两个平行，以终浓度为1％DMSO为空白对照，化合物终浓度为100μM。醛缩酶活性的抑制率由以下公式计算：
醛缩酶活性抑制率％＝(V实验组-V空白组)/V空白组*100％
表3.化合物抑制醛缩酶活性的结果
Figure BDA0002212299530000462
Figure BDA0002212299530000471
*化合物测试浓度为100μM。
2.细胞水平活性测试
化合物在小鼠胚胎成纤维细胞(mouse embryonic fibroblasts,MEFs)中对醛缩酶抑制效果的可通过检测MEFs中的AMPK的激活进行表征，具体可以通过免疫印迹(westernblot)的方法检测AMPK第172位苏氨酸的磷酸化水平(p-AMPK)以及AMPK的底物ACC1/ACC2第79位丝氨酸的磷酸化水平(p-ACC)实现(图1)。
进一步实验表明在蛋白AXIN(图2)和LAMTOR1(图3)敲除的MEFs中，化合物均不能有效激活AMPK，证明所测化合物对AMPK的激活是通过Aldolase-AXIN-LAMTOR1信号通路起作用的。
具体方法如下：
(1)将带有loxP插入序列的或者野生型的MEFs铺到六孔板中，培养在含有10％血清的DMEM中。若此时需要敲除某个基因，则应在相应的带有loxP插入序列的MEFs密度达到30％左右时向培养孔中加入能够表达cre的腺病毒，再培养24小时以上；
(2)当细胞密度接近90％时，给细胞换上新鲜的DMEM，同时向细胞中加入化合物(终浓度200μM)培养2小时，用等体积DMSO作为阴性对照，并用不含葡萄糖的DMEM培养基处理的细胞作为阳性对照；
(3)吸掉培养液，用200μL细胞裂解液(配方附后)裂解细胞，将细胞从培养皿中刮下，超声破碎，以20000g低温离心10分钟；
(4)将上清与等体积2*SDS溶液(配方附后)混合，跑浓度为8％的SDS-PAGE，之后将蛋白转至PVDF膜上，每张PVDF膜用25mL脱脂牛奶封闭1小时，再之后用TBST缓冲液(配方附后)漂洗3次，每次10分钟；
(5)将AMPKα亚基一抗(Cell Signaling Technology,#2532)、AMPK第172位苏氨酸磷酸化一抗(Cell Signaling Technology,#2535)、ACC一抗(Cell SignalingTechnology,#3662)、ACC第79位丝氨酸磷酸化一抗(Cell Signaling Technology,#3661)、LAMTOR1一抗(Cell Signaling Technology,#8975)、AXIN一抗(Cell SignalingTechnology,#2074)或LKB1一抗(Cell Signaling Technology,#3047)按1：1000稀释到一抗稀释液(配方附后)中，与PVDF膜室温反应12小时，并用TBST缓冲液漂洗3次；
(6)加入1：1000稀释的HRP偶联的山羊抗兔的二抗(Jackson ImmunoResearch,111-035-003)，室温反应1小时，并用TBST缓冲液漂洗3次；
(7)将PVDF膜擦干，在ECL混合液(WesternBright ECL HRP substrate,Advansta)中反应并用医用X-射线胶片曝光、显色，最后冲洗、烘干，再扫描得到AMPK激活的相关数据。
所用试剂配方：
细胞裂解液：20mM Tris-base,pH 7.5，150mM NaCl,1mM EDTA,1mMEGTA,2.5mMSodium pyrophosphate,1mMβ-glycerolphosphate,1％Triton X-100(v/v)；
2*SDS溶液：20％Glycerol(v/v),4％SDS(m/v),10％β-mecaptoethanol(v/v),0.01％Bromophenol blue(m/v)；
TBST缓冲液：4.84％Tris-base(m/v),8％NaCl(m/v),0.1％Tween-20(v/v)；
一抗稀释液：含有5％BSA(v/v)的TBST缓冲液
3.小鼠生理活性测试
化合物通过抑制醛缩酶活力从而激活小鼠肝脏中AMPK的测试，是通过灌胃给药或把药溶解于饮水中喂饲小鼠，后检测肝脏中甘油三酯(TAG)的水平、免疫印迹(westernblot)的方法检测AMPK第172位苏氨酸的磷酸化水平以及AMPK的底物ACC1/ACC2第79位丝氨酸的磷酸化水平实现的(图4和图5)。此外还通过检测给药后小鼠的体重(图6)、肝切片的形态(图7)和灌胃给药后对血糖水平的影响(图8)进一步说明化合物通过AMPK起到的效果。图4结果表明化合物(IA-47)在小鼠中能通过抑制醛缩酶活性激活肝脏中AMPK的活性，图5结果表明化合物(IA-47)在小鼠中能通过抑制醛缩酶活性降低甘油三酯的水平。图6说明化合物(IA-47)在高脂喂养的肥胖小鼠中能有效降低其体重。图7说明化合物(IA-47)在高脂喂养的肥胖小鼠中能有效治疗脂肪肝。图8说明化合物(IA-47)在iv-GTT中能有效降糖。
具体方法如下：
(1)6周的野生型C57BL/6J雄鼠进行60％脂肪的高脂喂养，10周后体重达到50g左右，开始进行给药处理，给药期间保持高脂饮食。
(2)每天下午5点称量小鼠体重，按1mg/kg的浓度给小鼠灌胃给药IA-47，并按相同比例灌胃给药vehicle。
(3)给药两周后，将小鼠断颈处死，迅速取出小鼠肝脏装入1.5mL管中放入液氮淬灭。
(4)切取50mg左右肝脏，并按照1mg/μL的比例加入细胞裂解液(配方附后)，匀浆并超声破碎，以20000g低温离心10分钟。
(5)将上清与等体积2*SDS溶液(配方附后)混合，跑浓度为8％的SDS-PAGE，之后将蛋白转至PVDF膜上，每张PVDF膜用25mL脱脂牛奶封闭1小时，再之后用TBST缓冲液(配方附后)漂洗3次，每次10分钟；
(6)将AMPKα亚基一抗(Cell Signaling Technology,#2532)、AMPK第172位苏氨酸磷酸化一抗(Cell Signaling Technology,#2535)、ACC一抗(Cell SignalingTechnology,#3662)、ACC第79位丝氨酸磷酸化一抗(CellSignalingTechnology,#3661)、LAMTOR1一抗(Cell Signaling Technology,#8975)、AXIN一抗(Cell SignalingTechnology,#2074)或LKB1一抗(Cell Signaling Technology,#3047)按1：1000稀释到一抗稀释液(配方附后)中，与PVDF膜室温反应12小时，并用TBST缓冲液漂洗3次；
(7)加入1：1000稀释的HRP偶联的山羊抗兔的二抗(Jackson ImmunoResearch,111-035-003)，室温反应1小时，并用TBST缓冲液漂洗3次；
(8)将PVDF膜擦干，在ECL混合液(WesternBright ECL HRP substrate,Advansta)中反应并用医用X-射线胶片曝光、显色，最后冲洗、烘干，再扫描得到AMPK激活的相关数据。
(9)另取80mg肝脏，加入800μL肝脏裂解液(配方附后)，匀浆破碎，并在沸水中孵育5min。
(10)趁热离心，将上清转移到新管中。
(11)吸取2μL上清加到96孔板中，用标准溶液(Wako 290-63701)配置标准曲线加到96孔板中，每孔加入300μL显色液(Wako 290-63701)，37℃反应5分钟。
(12)用酶标仪(SpectraMax M5,Molecular Devices)读取样品600nm处吸光值，按照说明书计算甘油三酯水平。
(13)取高脂喂养至体重50g以上的肥胖小鼠，将药物溶于饮水中(200μg/ml)，连续喂饲70天，每天称取其重量并做记录，在第70天对小鼠进行安乐死，取肝脏，固定，切片，HE染色之后直接观察其组织学特征。
(14)6周的野生型C57BL/6J雄鼠早晨6：00开始撤掉饲料空腹四小时，测量血糖(-120min)并称量体重，按照2mg/kg的剂量灌胃给药IA-47并按相同比例灌胃给药vehicle。
(15)两小时后测量血糖(0min)，并按照1g/kg的浓度给小鼠腹腔注射20％(v/v)葡萄糖溶液，注射后的20、40、60、90min分别测量小鼠血糖。
所用试剂配方：
细胞裂解液：20mM Tris-base,pH 7.5，150mM NaCl,1mMEDTA,1mM EGTA,2.5mMSodium pyrophosphate,1mM β-glycerolphosphate,1％Triton X-100(v/v)；
2*SDS溶液：20％Glycerol(v/v),4％SDS(m/v),10％β-mecaptoethanol(v/v),0.01％Bromophenolblue(m/v)；
TBST缓冲液：4.84％Tris-base(m/v),8％NaCl(m/v),0.1％Tween-20(v/v)；
一抗稀释液：含有5％BSA(v/v)的TBST缓冲液
肝脏裂解液：含有5％Triton X-100(v/v)的PBS溶液。
4.线虫寿命测试
化合物通过抑制醛缩酶活力从而激活小鼠肝脏中AMPK的测试，是通过把药物溶解于线虫培养基中，每天观察存活的线虫数目，并统计生存曲线(图9)。化合物通过抑制醛缩酶图9说明化合物(IA-47)能够延长线虫的寿命。
附表1.合成实例化合物用到的部分商用原料
Figure BDA0002212299530000501
Figure BDA0002212299530000511
Figure BDA0002212299530000521

Claims (28)

1.化合物，其为以下：
Figure FDA0003944028520000011
其中：
R1选自C1-C16烷基；
n选自1；
R4独立地选自氢，卤素，硝基，C1-C3烷氧基；
X-为药学上可以接受的无机酸盐或有机酸盐的阴离子。
2.根据权利要求1的化合物，其中，R1为C16烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其中，R4独立地选自氢，氟，氯，硝基，甲氧基。
4.根据权利要求1的化合物，其中，所述药学上可接受的无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐，所述药学上可接受的有机酸盐为甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；其中，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
5.化合物，选自以下：
Figure FDA0003944028520000012
Figure FDA0003944028520000021
Figure FDA0003944028520000031
Figure FDA0003944028520000041
Figure FDA0003944028520000051
Figure FDA0003944028520000061
Figure FDA0003944028520000071
6.药物组合物，其包含权利要求1-5中任一项的化合物以及任选的药学上可以接受的赋形剂。
7.权利要求5的任一化合物或另外的以下任一具体化合物或者权利要求6所述的药物组合物在制备用于抑制醛缩酶活性的药物中的用途：
Figure FDA0003944028520000072
8.权利要求5的任一化合物或另外的以下任一具体化合物或者权利要求6所述的药物组合物在制备用于抑制甘油三酯合成的药物、预防或治疗肥胖以及II型糖尿病的药物、治疗肿瘤的药物或者延长哺乳动物寿命的药物中的用途：
Figure FDA0003944028520000081
9.下面的化合物在制备用于抑制醛缩酶活性的药物中的用途
Figure FDA0003944028520000082
上述通式选自
Figure FDA0003944028520000083
对于
Figure FDA0003944028520000084
其中，
R1选自C1-C22烷基；
R2选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；
R3为
Figure FDA0003944028520000085
其中，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自、或Z2，Z4各自、或Z1，Z4各自独立地选自以下，其余的为氢：
(1)氟，氯，溴，碘，氰基；
(2)C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氟烷基，C1-C3含氟烷氧基；
Z6为氢或甲基；
X-为药学上可以接受的无机酸盐或有机酸盐的阴离子，
但是，对于上述通式I排除以下化合物：
Figure FDA0003944028520000091
以及
Figure FDA0003944028520000092
对于
Figure FDA0003944028520000093
其中
R1选自C1-C16烷基；
R2选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；
R3为
Figure FDA0003944028520000094
其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自以下，其余为氢：
氢，氟，氯，溴，碘；
Z6为氢；
n选自0；
R4独立地选自氢，卤素，C1-C3烷氧基；
X-为药学上可以接受的无机酸盐或有机酸盐的阴离子。
10.根据权利要求9的用途，其中，对于
Figure FDA0003944028520000095
其中，R2选自氢，C1-C4烷基，C3环烷基。
11.根据权利要求9的用途，其中，对于
Figure FDA0003944028520000096
其中，R2选自氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基。
12.根据权利要求9的用途，其中，对于
Figure FDA0003944028520000101
其中，
R3为
Figure FDA0003944028520000102
其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的1个独立地选自以下，其余为氢：
(1)氟，氯，溴，碘，氰基；
(2)C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氟烷基，C1-C3含氟烷氧基；
Z6为氢或甲基。
13.根据权利要求9的用途，其中，所述无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐，所述有机酸盐为甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
14.根据权利要求9的用途，其中，对于
Figure FDA0003944028520000103
其中，R1为C16烷基。
15.根据权利要求9的用途，其中，对于
Figure FDA0003944028520000104
其中，R2选自氢，C1-C4烷基，C3环烷基。
16.根据权利要求9的用途，其中，对于
Figure FDA0003944028520000105
其中，R2选自氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基。
17.根据权利要求9的用途，其中，对于
Figure FDA0003944028520000111
其中，R2为甲基。
18.根据权利要求9的用途，其中，对于
Figure FDA0003944028520000112
其中，R4独立地选自氢，氟，氯，甲氧基。
19.下面的化合物在制备用于抑制甘油三酯合成的药物、预防或治疗肥胖以及II型糖尿病的药物、治疗肿瘤的药物或者延长哺乳动物寿命的药物中的用途：
Figure FDA0003944028520000113
上述通式选自
Figure FDA0003944028520000114
对于
Figure FDA0003944028520000115
其中，
R1选自C1-C22烷基；
R2选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；
R3为
Figure FDA0003944028520000116
其中，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自、或Z2，Z4各自、或Z1，Z4各自独立地选自以下，其余的为氢：
(1)氟，氯，溴，碘，氰基；
(2)C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氟烷基，C1-C3含氟烷氧基；
Z6为氢或甲基；
X-为药学上可以接受的无机酸盐或有机酸盐的阴离子，
但是，对于上述通式I排除以下化合物：
Figure FDA0003944028520000121
以及
Figure FDA0003944028520000122
对于
Figure FDA0003944028520000123
其中
R1选自C1-C16烷基；
R2选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；
R3为
Figure FDA0003944028520000124
其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自以下，其余为氢：
氢，氟，氯，溴，碘；
Z6为氢；
n选自0；
R4独立地选自氢，卤素，C1-C3烷氧基；
X-为药学上可以接受的无机酸盐或有机酸盐的阴离子。
20.根据权利要求19的用途，其中，对于
Figure FDA0003944028520000125
其中，R2选自氢，C1-C4烷基，C3环烷基。
21.根据权利要求19的用途，其中，对于
Figure FDA0003944028520000131
其中，R2选自氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基。
22.根据权利要求19的用途，其中，对于
Figure FDA0003944028520000132
其中，
R3为
Figure FDA0003944028520000133
其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的1个独立地选自以下，其余为氢：
(1)氟，氯，溴，碘，氰基；
(2)C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氟烷基，C1-C3含氟烷氧基；
Z6为氢或甲基。
23.根据权利要求19的用途，其中，所述无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐，所述有机酸盐为甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
24.根据权利要求19的用途，其中，对于
Figure FDA0003944028520000134
其中，R1为C16烷基。
25.根据权利要求19的用途，其中，对于
Figure FDA0003944028520000135
其中，R2选自氢，C1-C4烷基，C3环烷基。
26.根据权利要求19的用途，其中，对于
Figure FDA0003944028520000141
其中，R2选自氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基。
27.根据权利要求19的用途，其中，对于
Figure FDA0003944028520000142
其中，R2为甲基。
28.根据权利要求19的用途，其中，对于
Figure FDA0003944028520000143
其中，R4独立地选自氢，氟，氯，甲氧基。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108689939A (zh) * 2017-04-07 2018-10-23 厦门华绰生物医药科技有限公司 取代咪唑盐类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
CN111909092A (zh) * 2019-05-10 2020-11-10 厦门华绰生物医药科技有限公司 含氟取代咪唑盐类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
CN117582507A (zh) * 2024-01-18 2024-02-23 北京大学 一种lamtor1抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009133923A1 (ja) * 2008-04-30 2009-11-05 石原産業株式会社 1,2,3－置換イミダゾリウム塩を有効成分として含有する農園芸用殺菌剤
CN101983057A (zh) * 2008-01-30 2011-03-02 新加坡科技研究局 用咪唑和咪唑啉化合物治疗纤维变性和癌症的方法
CN103547154A (zh) * 2011-04-29 2014-01-29 阿克伦大学 唑鎓和嘌呤鎓盐抗癌及抗微生物剂
CN108689939A (zh) * 2017-04-07 2018-10-23 厦门华绰生物医药科技有限公司 取代咪唑盐类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH468788A (de) * 1966-04-29 1969-02-28 Basf Ag Mischung zur Bekämpfung von Algen und Pilzen
DE2706839A1 (de) * 1977-02-17 1978-08-24 Bayer Ag Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
PL183186B1 (pl) * 1996-06-04 2002-06-28 Politechnika Poznanska Nowe sole benzimidazoliowe i sposób wytwarzania nowych soli benzimidazoliowych
FR2903695B1 (fr) * 2006-07-13 2008-10-24 Merck Sante Soc Par Actions Si Utilisation de derives d'imidazole activateurs de l'ampk, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US8030490B2 (en) * 2006-12-29 2011-10-04 National Tsing Hua University Phosphorescent iridium complex with non-conjugated cyclometalated ligands, synthetic method of preparing the same and phosphorescent organic light emitting diode thereof
FR2928151B1 (fr) * 2008-03-03 2010-12-31 Sanofi Aventis Derives platine-carbene n-heterocyclique, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2009215200A (ja) * 2008-03-10 2009-09-24 Tokyo Institute Of Technology イミダゾリウム誘導体塩及びその用途
EP2803356A1 (en) * 2008-03-31 2014-11-19 Agency for Science, Technology and Research Method for treating neurological disorders with imidazolium and imidazolinium compounds
US20110183942A1 (en) * 2008-07-15 2011-07-28 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Methods and Compositions for Treating Alzheimer's Disease
CN101698660B (zh) 2009-10-28 2012-05-23 北京师范大学 含有二取代苯基的咪唑类离子液体及其制备方法
WO2013033657A2 (en) * 2011-09-02 2013-03-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York CaMKII, IP3R, CALCINEURIN, P38 AND MK2/3 INHIBITORS TO TREAT METABOLIC DISTURBANCES OF OBESITY
ES2524437T3 (es) * 2011-11-29 2014-12-09 Total Research & Technology Feluy Cromatografía plana con elución en gradiente inverso
RU2737735C2 (ru) * 2013-06-14 2020-12-02 Акамара Терапьютикс, Инк. Соединения на основе платины и липидов и наночастицы
US11419335B2 (en) * 2016-12-07 2022-08-23 University Of Florida Research Foundation, Incorporated N-arylated analogues and uses thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101983057A (zh) * 2008-01-30 2011-03-02 新加坡科技研究局 用咪唑和咪唑啉化合物治疗纤维变性和癌症的方法
WO2009133923A1 (ja) * 2008-04-30 2009-11-05 石原産業株式会社 1,2,3－置換イミダゾリウム塩を有効成分として含有する農園芸用殺菌剤
CN103547154A (zh) * 2011-04-29 2014-01-29 阿克伦大学 唑鎓和嘌呤鎓盐抗癌及抗微生物剂
CN108689939A (zh) * 2017-04-07 2018-10-23 厦门华绰生物医药科技有限公司 取代咪唑盐类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用

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