CN1106259A - 含有作为有效成分的丙酸类非类固醇性药物的新颖消炎镇痛外用凝胶制剂 - Google Patents

Abstract

一种新颖的丙酸类非类固醇性消炎镇痛外用凝 胶制剂，含有作为有效成分的丙酸类非类固醇性消炎 镇痛药物，普朗尼克，选自低级醇，丙二醇，聚乙二醇 及甘油的1种以上的试剂以及水或缓冲液，经均匀混 合而制得。将该制剂涂敷于皮肤表面，药物由形成薄 膜的普朗尼克中缓慢释出，其消炎镇痛效果持续时间 长，疗效优良，降低胃溃疡形成的程度且非常稳定。

Description

本发明涉及含有作为有效成分的丙酸类非类固醇性药物的消炎镇痛外用凝胶制剂。

特别是，本发明涉及新颖的消炎镇痛外用凝胶制剂，该制剂是以口服方式可以表现出强有力消炎镇痛效果的药物为有效成分，它显示了与口服时的类似消炎镇痛效果，而且还可显著减少在口服这些药物后所出现的全身付作用和对胃肠的刺激作用。

在非类固醇性消炎镇痛药物中，作为丙醇类消炎镇痛药物的代表性例子，有苯酮苯丙酸，异丁苯丙酸，氟联苯丙酸，萘普生，苯氧苯丙酸，Benoxaprofen，吲哚丙芬，吡丙芬，Carprofen，Oxaprozin，Pronopro-fen，Suprofen，Alminoprofen，Butibufen，和Fenbufen等。这些具有强有力的消炎作用和镇痛作用的非类固醇性消炎镇痛药物，可广泛用于治疗慢性关节风湿病，变形性关节炎，腰痛病，颈肩腕综合症等风湿性关节炎及有关疾病的治疗和与外伤有关的手术后镇痛，消炎。历来，一般是将这些制剂做成片剂，胶囊剂等固形制剂的形式而经口服用的，在临床上表现出卓越的药效。但是，这些药物经过长期的经口服用后，表现有全身性的副作用，特别是存在有胃肠道的刺激作用等问题。为了减少此类副作用，为了经口服用，特别是经皮给药，对这些药物的制剂制备进行了研究。即，日本特公昭58-39616，昭58-83622，昭58-103311，昭61-238723，美国专利4，393，076，4，534，980等公开了丙酸类非类固醇性药物作为外用制剂的软膏或乳剂的制备。按照这些研究结果，这些药物在维持与经口服用时几乎相同的药效外，并且对全身性的副作用和对胃肠道的刺激作用有相当地减少。依据这些专利的内容，在制备丙酸类非类固醇性消炎镇痛药物的外用制剂时，作为基剂一般使用聚羧乙烯或羟丙基甲基纤维素。在使用聚羧乙烯或羟丙基甲基纤维素作为基剂时，制剂对全身性副作用和对胃肠道的刺激作用减小了，但是，由于药物由外用制剂向皮肤的渗透性降低了，结果，为了获得所希望的药效，就必须较多量的给药。

但是，本发明者成功地制备了既提高这些药物的经皮吸收程度又减少全身性副作用和对胃肠道刺激作用的制剂，即具有最大消炎镇痛效果和安全性的丙酸类非类固醇性消炎镇痛药物的外用凝胶制剂。

本发明的外用凝胶制剂由苯酮苯丙酸，氟联苯丙酸，异丁苯丙酸，萘普生，苯氧苯丙酸，Benoxaprofen，吲哚丙芬，吡丙芬，Carprofen，Oxaprozin，Pronoprofen，Suprofen，Alminoprofen，Butibufen及Fenbufen等之类的丙酸类非类固醇性消炎镇痛药物和普朗尼克（Pluronic）（德国BASF公司产品），由低级醇，甘油，丙二醇或聚乙二醇中选择的一种以上的试剂以及根据需要的防腐剂等构成混合物，将该混合物溶于水或缓冲液中并凝胶化而制得。根据需要，可加入薄荷醇，樟脑，桉叶油等皮肤刺激剂和防腐剂等。

更进一步地，如详细地说明，作为本发明中所使用的低级醇，可使用乙醇，异丙醇等，普朗尼克可使用F-127，F-108等。

普朗尼克F-127是一种高分子量嵌段共聚物，它由约70%（重量）的环氧乙烷和30%（重量）的1，2-环氧丙烷构成，平均分子量为12，500。

它为白色固体，熔点为56℃，77℃的比重为1.05。虽然它是高分子量聚合物，但其缓慢地溶于水。

普朗尼克F-127凝胶表现出可逆性热行为，在冷却和加热无数次后，凝胶的性能没有改变。

普朗尼克F-127于25℃下在水中以20%或更高的浓度，可形成透明而松软的凝胶。当聚合物的浓度增加时，凝胶变硬。在浓度高于约30%时，由于冷溶液粘度的增加，将难以完全溶解聚合物。

该聚合物具有若个性质使其特别适于在局部剂量形式的制剂中使用。这些性质包括低毒性和刺激性，与其它化合物的优异的相容性，对不同药物的高溶解能力和良好的药物释出特性。普朗尼克F-127特别适于作为凝胶形成剂，因为其增浓水溶液（约20%W/W）表现出被称为可逆热行为的独特的性质，即在冷藏温度（4-5℃）时，表现为低粘度，半透明液体，但溶液加热至室温或体温时，变为清澈的半固体凝胶。这意味着，当涂敷于皮肤表面时，凝胶将形成一层固体薄膜，药物可从中持续释放。由于这一特性，普朗尼克F-127被广泛地用于皮科和眼科作为凝胶基材。

作为聚乙二醇，可以使用聚乙二醇200，聚乙二醇300，聚乙二醇400，聚乙二醇600，聚乙二醇1000及其它的聚乙二醇等。

本发明的凝胶化剂，可以在通常凝胶化剂所使用的PH值范围，即PH4-8的范围内使用，但是希望使用PH值与各丙酸类非类固醇性消炎镇痛药物的pka值相接近的缓冲液。

作为防腐剂，可以使用苯甲酸，苯甲酸钠，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯，对羟基苯甲酸丁酯或其中2种以上的混合物等。另外，作为这些组分的含量，最好是丙酸类非类固醇性消炎镇痛药物为0.5-5%，普朗尼克10-25%，低级醇0-30%，聚乙二醇0-20%，丙二醇0-20%或甘油0-20%。

本发明的外用凝胶制剂中的普朗尼克若涂覆于皮肤之上，就形成薄膜，因此丙酸类非类固醇性药物徐徐释放，具有其消炎镇痛效果长时间持续约1天的卓越效果。另外，丙二醇及甘油起到皮肤保护作用（保湿作用），药物透过皮肤的促进作用（enhancer）及溶剂或溶解助剂的作用。

本发明的外用制剂大致可用二种方法制备。

第一种方法为将药物和普朗尼克在90℃以上的高温下制成均质的液体后冷却到常温，向其中加入溶解有其它添加剂的水或缓冲液。第二种方法仍为将药物和普朗尼克在90℃以上的高温下制成均质的液体后，冷却至60℃左右，向其中加入溶解有其它添加剂的水或缓冲液。此时，在加入水或缓冲液后进一步冷却，特别地，也可以加入溶解于乙醇中的薄荷醇等皮肤刺激剂和防腐剂的溶液。

如此制备的丙酸类非类固醇性消炎镇痛药物的外用制剂为透明状，不仅外观好，而且对皮肤无刺激，如下述参考例表明的那样，与经口服用时相比，可见更加卓越的消炎镇痛效果，对胃肠道几乎无刺激性。此外，如涂覆于皮肤之上，形成薄膜，药物由普朗尼克中缓缓释放出来，其消炎镇痛效果持续约1天。

以下，通过具体的实施例说明本发明，但本发明并不仅仅限定于这些实施例。此外，本说明书及实施例记载的百分比（%）均指重量百分比。

实施例1

苯酮苯丙酸        3%

普朗尼克        15%

聚乙二醇        3%

乙醇        18.5%

薄荷醇        0.3%

对羟基苯甲酸甲酯        0.17%

对羟基苯甲酸丙酯        0.02%

PH4.5缓冲液        60.01%

将苯酮苯丙酸3g，普朗尼克F-12715g于105℃加热10分钟熔融后冷却到60℃。另外，将溶有对羟基苯甲酸甲酯0.17g和对羟基苯甲酸丙酯0.02g的PH4的缓冲液和溶有薄荷醇0.3g的乙醇18.5g及3g聚乙二醇300相混合，然后于60℃与上述熔融混合物混合，得到苯酮苯丙酸凝胶。

实施例2

苯酮苯丙酸        3%

普朗尼克F-127        17%

聚乙二醇        5%

乙醇        12%

薄荷醇        1%

对羟基苯甲酸甲酯        0.17%

对羟基苯甲酸丙酯        0.02%

PH4.5缓冲液        65.81%

将苯酮苯丙酸3g，普朗尼克F-127    17g于105℃加热10分钟熔融后冷却到60℃。另外，将溶有对羟基苯甲酸甲酯0.17g和对羟基苯甲酸甲酯0.02g的PH4.5缓冲液和溶有薄荷醇1g的乙醇12g及5g聚乙二醇300相混合，然后，于60℃与上述熔融混合物混合，得到苯酮苯丙酸凝胶。

实施例3

苯酮苯丙酸        1%

普朗尼克F-127        20%

对羟基苯甲酸甲酯        0.17%

对羟基苯甲酸丙酯        0.02%

PH4.5缓冲液        79%

将苯酮苯丙酸1g，普朗尼克F-127    20g于105℃加热10分钟熔融后冷却到常温。另外，加入溶有对羟基苯甲酸甲酯0.17g和对羟基苯甲酸丙酯0.02g的PH4.5缓冲液搅拌后于4℃放置1天，得到苯酮苯丙酸凝胶。

实施例4

异丁苯丙酸（布洛芬）        1%

普朗尼克F-127        20%

丙二醇        10%

乙醇        30%

水        49%

将异丁苯丙酸1g，普朗尼克F-127    20g于110℃下加热15分钟熔融，然后冷却到40℃。另外，将丙二醇10g，乙醇20g，水49g混合后，于60℃与上述熔融混合物混合，得到异丁苯丙酸凝胶。

实施例5

异丁苯丙酸        3%

普朗尼克F-127        15%

聚乙二醇300        5%

乙醇        10%

水        67%

将异丁苯丙酸3g，普朗尼克F-127    15g于110℃下加热15分钟熔融，然后冷却到60℃。另外，将5g聚乙二醇300，乙醇10g，水67g相混合后，于60℃与上述熔融混合物混合，得到异丁苯丙酸凝胶。

实施例6

氟联苯丙酸        3%

普朗尼克F-127        20%

聚乙二醇300        15%

乙醇        10%

PH4缓冲液        54%

将氟联苯丙酸3g，普朗尼克F-127    20g于115℃加热10分钟熔融后，冷却到60℃，另外，将15g聚乙二醇300，乙醇10g，PH4缓冲液54g混合后，于60℃与上述熔融混合物混合，得到氟联苯丙酸凝胶。

实施例7

氟联苯丙酸        3%

普朗尼克F-127        17.5%

丙二醇        10%

乙醇        20%

PH4缓冲液        49.5%

将氟联苯丙酸3g，普朗尼克F-127    17.5g于115℃加热10分钟熔融后，冷却到60℃。另外，将丙二醇10g，乙醇20g，PH4缓冲液49.5g混合后，于60℃与上述熔融混合物相混合，得到氟联苯丙酸凝胶。

实施例8

萘普生        5%

普朗尼克F-127        20%

聚乙二醇300        5%

乙醇        20%

PH4.0缓冲液        50%

将萘普生5g，普朗尼克F-127    20g于160℃加热10分钟熔融后，冷却到60℃。另外，将PH4.0缓冲液50g，乙醇20g及5g聚乙二醇300混合后，于60℃与上述熔融混合物相混合，得到萘普生凝胶。

实施例9

Oxaprozin        10%

普朗尼克F-127        25%

丙二醇        10%

乙醇        10%

薄荷醇        0.5%

水        53.5%

将Oxaprozin1g，普朗尼克F-127    25g于160℃加热10分钟熔融后，冷却到60℃。另外，将水53.5g，溶有薄荷醇0.5g的乙醇10g及丙二醇10g相混合后，于60℃与上述熔融混合物相混合，得到Oxaprozin凝胶。

实施例10

吡丙芬        2%

普朗尼克F-127        20%

甘油        5%

异丙醇        20%

水        53%

将吡丙芬2g，普朗尼克F-127    20g在105℃加热10分钟熔融后，冷却到60℃。另外，将水53g，异丙醇20g及甘油5g混合后，与上述熔融混合物相混合，得到吡丙芬凝胶。

实施例11

Alminoprofen        1%

普朗尼克F-127        25%

丙二醇        15%

乙醇        5%

水        54%

将Alminoprofen1g，25g普朗尼克F-127于110℃加热10分钟熔融后，冷却到60℃。另外，将水54g，乙醇5g和丙二醇15g混合后，于60℃与上述熔融混合物相混合，得到Alminoprofen凝胶。

实施例12

Butibufen        1%

普朗尼克F-127        20%

聚乙二醇200        5%

乙醇        15%

水        59%

将Butibufen1g，20g普朗尼克F-127于90℃加热10分钟熔融后，冷却到40℃。另外，将水59g，乙醇15g及5g聚乙二醇200混合后，于40℃与上述熔融混合物相混合，得到Butibufen凝胶。

实施例13

Suprofen        1%

普朗尼克F-127        20%

聚乙二醇400        10%

异丙醇        10%

水        59%

将Suprofen    1g，20g普朗尼克F-127于125℃加热10分钟熔融后，冷却至60℃。另外，将水59g，异丙醇10g，及10g聚乙二醇400混合后，于60℃与上述熔融混合物相混合，得到Suprofen凝胶。

如此制得的本发明的消炎镇痛外用制剂，即使长期保存仍保持稳定，涂覆于表皮使用时，如参考例等所示具有卓越的消炎镇痛作用。

以下通过药理实验，表明本发明的消炎镇痛外用制剂经皮涂覆时的消炎作用。

参考例1

利用角叉菜胶（Carrageenan）诱发足浮肿抑制实验的消炎作用。

将体重200g左右的Sprague-Dawley雄性大白鼠6只为一群作为实验群，同一种类的大白鼠8只为对照群。在大白鼠的脚部发炎3小时前，分别用实施例1），4），6）的凝胶制剂各50mg，涂抹于大白鼠的左侧脚背上。然后，将1%角叉菜胶溶液0.1ml注射至脚底内，刚注射后及注射3小时后，使用脚浮肿测定仪（Plethysmometer，意大利Ugo    Basile公司出品），测定脚的皮肤，用下式计算膨胀率（肿胀率）和浮肿抑制率。

脚的膨胀率＝ (注射角叉菜胶3小时后脚的体积－刚注射后脚的体积)/(刚注射后脚的体积) ×100

浮肿抑制率＝〔1- (药物处理群的脚膨胀率)/(对照群的脚膨胀率) 〕×100

该实验结果如下表1所示。

表1，角叉菜胶诱发脚浮肿抑制实验结果

实验群	动物数	脚膨胀率（％）*	浮肿抑制率（％）
				对照群	8	77.2±19.8	－
实施例1（苯酮苯丙酸凝胶）	6	25.6±6.2**	66.8
				实施例4（异丁苯丙酸凝胶）	6	32.2±9.6**	58.3
实施例6（氟联苯丙酸凝胶	6	30.1±8.8**	61.0

＊平均值±标准偏差

＊＊与对照群相比较，可见有明显的差（P＜0.05）

由表1可知，根据本发明的丙酸类非类固醇性消炎镇痛外用制剂，与对照群相比，可见到明显地减少脚膨胀率，浮肿抑制率为58-66%。通过角叉菜胶诱发脚浮肿抑制实验，可以得到的最大浮肿抑制率为60%。由此可见，这些凝胶制剂最大限度地抑制由角叉菜胶诱发的肢浮肿。

参考例2

利用助剂（Adjuvant）诱发关节炎抑制实验的抗关节炎作用。

将体重250g左右的Sprague-Dawley系雄性大白鼠用乙醚轻微麻醉后，在其左侧后脚底侧注射悬浮于流动石蜡中的结核酸菌0.6μg/0.1ml（Mycobacterium    butyricum，美国Difo.o公司出品）。注射后第12天至第20天，在右侧后脚底侧每日1次涂敷实施例1），4），6）的凝胶制剂50mg。在注射后第21天，注射助剂后的脚的体积用与参考例1）同样的方法测定脚的体积，其结果如表2所示。

表2 抑制由助剂诱发关节炎的实验结果

实验群	动物数	脚体积（％）
			对照群	10	2.30±0.37
实施例1（苯酮苯丙酸凝胶）	10	0.79±0.28
			实施例4（异丁苯丙酸凝胶）	10	0.95±0.31
实施例6（氟联苯丙酸凝胶）	10	1.14±0.35

＊平均值±标准偏差

＊＊与对照群相比，可见有明显的差（P＜0.05）

如表2所示，根据本发明的丙酸类非类固醇性消炎镇痛外用制剂，与诱发助剂关节炎后，不投与药物的对照群相比，减少50%以上的脚部浮肿，因而可见卓越的抗关节炎作用。

胃粘膜刺激作用：

使用体重200g左右的Sprague-Dawley系雄性大白鼠，在实验前1天禁止喂食，可自由饮水。将作为药物相当50mg/kg的实施例1），4），6）的外用制剂轻轻地涂抹在剃掉毛的大白鼠背部的2Cm×3Cm的一个区域上。作为对照群，将相当于10mg/kg的药物制成生理盐水中的悬浮液而经口给药。给药6小时后，杀死大白鼠，如下测定胃内的溃疡形成的程度。即如下评价溃疡的形成正常;0点，红色粘膜;1点，1-4个小溃疡（比2mm小的溃疡）;2点，4个以上的溃疡或1个大疡赖（比2mm大的溃疡）;3点，1个以上的大溃疡;4点，受到其中2点以上的点数时，判定为形成溃疡，其结果如表3所示。

表3，胃粘膜刺激作用的实验结果

给药途径	给药群	给药量*	溃疡形成大白鼠数量	平均溃疡点数
					经口	苯酮苯丙酸	10mg/kg	6/6	2.91
异丁苯丙酸	10mg/kg	6/6	2.53
				氟联苯丙酸		10mg/kg	5/6	2.46
实施例1（苯酮苯丙酸凝胶）	50mg/kg	2/6	1.88

经皮	实施例4（异丁苯丙酸凝胶）	50mg/kg	1／6	1.19
					实施例6（氟联苯丙酸凝胶	50mg/kg	1／6	0.95

＊作为药物换算的量

如表3所示，作为本发明的外用制剂制备丙酸类非类固醇性消炎镇痛药物时，如经皮给药，与经口5倍量给药时相比，其胃溃疡形成的程度远远降低。但是，该药物经皮给药后，也可观察到形成胃溃疡，这表明，相当量的药物透过皮肤，移送至全身血脉中。

参考例4

稳定性实验：

将实施例1），4），6）的凝胶制剂在4℃，25℃，40℃保管，保管后第6个月，将试样（制剂）从保管容器中移出，回复至常温后，了解制剂是否保持最初的组成。对颜色的变化以白色为背景进行检查，采用一部分试剂为确认药物的再结晶化，在显微镜下进行定量检查。其结果如表4所示。

表4，4℃，25℃，40℃下保管6个月后凝胶制剂的稳定性实验结果

检查项目

保管试剂

实施例1（苯酮苯丙酸凝胶）

实施例4（异丁苯丙酸凝胶）

实施例6（氟联苯丙酸凝胶）

4℃

25℃

40℃

4℃

25℃

40℃

4℃

25℃

40℃

含量（％）*

103.0

98.2

99.4

102.1

100.6

100.2

98.8

97.1

99.5

外观

无变化

无变化

无变化

再结晶

无

无

无

＊对最初含量的%

如表4所示，根据本发明的丙酸类非类固醇性消炎镇痛外用制剂，即使在4℃，25℃，40℃下保管6个月后，外观无变化，制剂内药物含量与最初含量相比，也未见大的变化，表明本制剂极其稳定。

Claims (4)

1、一种丙酸类非类固醇性消炎镇痛外用凝胶制剂，其含有作为有效成分的丙酸类非类固醇性消炎镇痛药物，并加入普朗尼克；选自低级醇，丙二醇，聚乙二醇及甘油的1种以上的试剂；以及水或缓冲液，经均匀混合而制得。

2、一种丙酸类非类固醇性消炎镇痛外用凝胶制剂，其含有作为有效成分的丙酸类非类固醇性消炎镇痛药物，并加入普朗尼克及水或缓冲液，经均匀混合而制得。

3、权利要求1或2的丙酸类非类固醇性消炎镇痛外用凝胶制剂，其中作为丙酸类消炎镇痛剂可选自以下1种以上的药物：苯酮苯丙酸，异丁苯丙酸，氟联苯丙酸，萘普生，苯氧苯丙酸，Benoxaprofen，吲哚丙芬，吡丙芬，Carprofen，Oxaprozin，Pronopro-fen，Suprofen，Alminoprofen，Butibufen，和Fenbufen。

4、权利要求1或2的丙酸类非类固醇性消炎镇痛外用凝胶制剂，其中将PH值调节至所使用的丙酸类非类固醇性消炎镇痛药物的pka值附近而制得。