CN110698418B - 一种3-芳胺基喹喔啉-2-甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明一种3‑芳胺基喹喔啉‑2‑甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用，利用简便的方法合成了一种3‑芳胺基喹喔啉‑2‑甲酰胺类衍生物，得率高，生产成本低，得到的3‑芳胺基喹喔啉‑2‑甲酰胺类衍生物具有3‑芳胺基喹喔啉‑2‑甲酰胺母核结构,其在体外及体内均显示良好的抗癌效果，可制成各种剂型的抗癌药物，具有很高的医学价值和广阔的市场前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种3-芳胺基喹喔啉-2-甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
肿瘤是一种常见病、多发病，其中恶性肿瘤已然成为威胁人类健康的主要疾病，其发病率及死亡率均居各类疾病之首。面对这一极其严峻的局面，迫切需要不断研发出更多高效低毒、价格便宜的抗肿瘤新药。喹喔啉是非常重要的含氮杂环，也是药物化学中一个非常重要的优势结构单元，其衍生物具有抗癌、抗炎、抗菌及抗疟疾等广泛生物活性，在医药、农药及光电材料等方面都有着非常广泛的应用。因此，以优势结构单元喹喔啉为基本骨架设计新的生物活性化合物一直是药物化学的热点研究领域。
3-芳胺基喹喔啉-2-甲酰胺类衍生物有多种，各自表现出各自不同的生物活性，有着广泛的用途，其合成过程容易引起副反应，产率较低，且合成方法非常有限。
发明内容
本发明的目的在于：针对上述存在的问题，本发明提供产率高、且具有良好的抗癌效果的一种3-芳胺基喹喔啉-2-甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了：一种3-芳胺基喹喔啉-2-甲酰胺类衍生物，该衍生物的结构式如式I所示，
其中R1为H或卤素或烷基或烷氧基或卤烷基；R为氨基或烷氨基或含氮杂环；n＝2或3。
进一步地，该衍生物的结构式如下所示：
本发明还提供了，制备一种3-芳胺基喹喔啉-2-甲酰胺类衍生物的方法，包括以下步骤：
(1)制备化合物4：依次向反应容器中加入化合物2、化合物3和乙醇，在氮气保护下，加热，搅拌反应，反应结束后，冷却至室温，抽滤，取滤渣，洗涤、干燥，即得化合物4；
(2)制备目标产物6：依次向反应容器中加入化合物4、化合物5和乙醇，在氮气保护下，加热，搅拌反应，反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，提纯，即得目标产物6；
上述化合物2的结构式为：
化合物3的结构式为：
化合物4的结构式为：
化合物5的结构式为：
化合物6的结构式为：
进一步地，所述步骤(1)中，搅拌反应的温度为75℃-85℃。
进一步地，所述步骤(1)中，搅拌反应的时间为21h～23h。
进一步地，所述步骤(2)中，搅拌反应的温度为75℃-85℃。
进一步地，所述步骤(2)中，搅拌反应的时间为2.5h～3.5h。
本发明还提供了：一种3-芳胺基喹喔啉-2-甲酰胺类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明还提供了：一种3-芳胺基喹喔啉-2-甲酰胺类衍生物在制备抗胃癌药物中的应用。
本发明还提供了：一种3-芳胺基喹喔啉-2-甲酰胺类衍生物在制备抗肝癌药物中的应用。
本发明一种3-芳胺基喹喔啉-2-甲酰胺类衍生物的制备路线为：
本发明利用简便的方法合成了一种3-芳胺基喹喔啉-2-甲酰胺类衍生物，得率高，生产成本低，得到的3-芳胺基喹喔啉-2-甲酰胺类衍生物具有3-芳胺基喹喔啉-2-甲酰胺母核结构,其在体外及体内均显示良好的抗癌效果，可制成各种剂型的抗癌药物，具有很高的医学价值和广阔的市场前景。
具体实施方式
本说明书(包括任何附加权利要求、摘要)中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。即，除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。
实施例1：制备化合物4a
化合物1与POCl3反应得到化合物2；在电磁搅拌下，依次向50mL的圆底烧瓶中加入化合物3(1.5g，6.36mmol)、化合物2(1.56g，12.7mmol)和乙醇(15mL)，在氮气保护下，加热至80℃，搅拌反应22h(TLC监测反应进程，展开剂:V乙酸乙酯:V石油醚＝1:4)，反应结束后，冷却至室温，抽滤，用无水乙醇洗涤(2×10mL)，烘干，得到1.29g化合物4a的砖红色固体，产率63％。
上述化合物3的结构式为：
化合物2的结构式为：
化合物1的结构式为：
制备得到的化合物4a的结构式为：
实施例2：制备化合物4b
化合物3替换为
合成方法同实施例1，即得所述化合物4b，产率40％。
制备得到的化合物4b的结构式为：
实施例3：制备化合物4c
化合物3替换为
合成方法同实施例1，即得所述化合物4c，产率49％。
制备得到的化合物4c的结构式为：
实施例4：制备化合物4d
化合物3替换为
合成方法同实施例1，即得所述化合物4d，产率82％。
制备得到的化合物4d的结构式为：
实施例5：制备化合物4e
化合物3替换为
合成方法同实施例1，即得所述化合物4e，产率29％。
制备得到的化合物4e的结构式为：
实施例6：制备化合物4f
化合物3替换为
合成方法同实施例1，即得所述化合物4f，产率57％。
制备得到的化合物4f的结构式为：
实施例7：制备化合物4g
化合物3替换为
合成方法同实施例1，即得所述化合物4g，产率52％。
制备得到的化合物4g的结构式为：
实施例8：制备化合物4h
化合物3替换为
合成方法同实施例1，即得所述化合物4h，产率36％。
制备得到的化合物4h的结构式为：
实施例9：制备化合物4i
化合物3替换为
合成方法同实施例1，即得所述化合物4i，产率82％。
制备得到的化合物4i的结构式为：
实施例10：制备化合物4j
化合物3替换为
合成方法同实施例1，即得所述化合物4j，产率98％。
制备得到的化合物4j的结构式为：
实施例11：制备化合物4k
化合物3替换为
合成方法同实施例1，即得所述化合物4k，产率76％。
制备得到的化合物4k的结构式为：
实施例12：制备化合物6aa
在电磁搅拌下,依次向25mL的圆底烧瓶中加入化合物4a(0.15g,0.49mmol)、N,N-二甲基-1,3-丙二胺(0.3mL,2.45mmol)和乙醇(3mL),在氮气保护下,加热至80℃,搅拌反应3h(TLC监测反应进程,展开剂:V甲醇:V二氯甲烷＝1:15),反应结束后,冷却至室温,减压除去溶剂,用硅胶柱层析提纯(洗脱剂:V甲醇:V二氯甲烷＝1:30)得到0.14g化合物6aa的红色固体,产率93％。
N-(3-(Dimethylamino)propyl)-3-((4-methoxyphenyl)amino)quinoxaline-2-carboxamide(6aa):redsolid,yield93.3％,m.p.67～68℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.29(s,1H),9.42(s,1H),7.86(d,J＝8.6Hz,2H),7.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.63(t,J＝7.3Hz,1H),7.40(t,J＝7.3Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),3.83(s,3H),3.62–3.54(m,2H),2.50(t,J＝6.2Hz,2H),2.34(s,6H),1.92–1.78(m,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.7,155.4,149.5,143.6,135.3,132.9,132.1,131.8,129.1,126.5,125.1,121.6,114.1,58.2,55.6,45.5,39.1,26.4.HRMS(ESI)m/zcalcdforC21H26N5O2[M+H]+380.2081,found380.2077.
制备得到的化合物6aa的结构式为：
实施例13：制备化合物6ab
用N,N-二乙基-1,3-丙二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6ab,产率95.4％。
N-(3-(Diethylamino)propyl)-3-((4-methoxyphenyl)amino)quinoxaline-2-carboxamide(6ab):redsolid,yield95.4％,m.p.59～60℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.34(s,1H),9.67(s,1H),7.90–7.84(m,2H),7.81(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.75(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),7.66–7.60(m,1H),7.43–7.37(m,1H),6.97–6.91(m,2H),3.83(s,3H),3.60(q,J＝6.4Hz,2H),2.70–2.56(m,6H),1.84(t,J＝6.2Hz,2H),1.12(t,J＝7.1Hz,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.8,155.4,149.5,143.5,135.3,133.0,132.3,131.7,129.0,126.5,125.1,121.6,114.1,55.6,52.1,47.1,39.8,25.7,11.7.HRMS(ESI)m/zcalcdforC23H30N5O2[M+H]+408.2394,found408.2390.
制备得到的化合物6ab的结构式为：
实施例14：制备化合物6ac
用N-(3-氨丙基)吗啉代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6ac,产率98.0％。
3-((4-Methoxyphenyl)amino)-N-(3-morpholinopropyl)quinoxaline-2-carboxamide(6ac):redsolid,yield98.0％,m.p.122～123℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.31(s,1H),9.16(s,1H),7.89–7.80(m,3H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(t,J＝7.0Hz,1H),7.42(t,J＝7.0Hz,1H),6.94(t,J＝6.2Hz,2H),3.89–3.79(m,7H),3.66–3.56(m,2H),2.65–2.42(m,6H),1.87(s,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.8,155.4,149.5,143.6,135.2,132.9,132.0,131.9,128.8,126.6,125.4,121.6,114.1,66.9,58.0,55.6,53.9,39.4,25.2.HRMS(ESI)m/zcalcdforC23H28N5O3[M+H]+422.2187,found422.2192.
制备得到的化合物6ac的结构式为：
实施例15：制备化合物6ad
用正丁胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6ad,产率95.0％。
N-Butyl-3-((4-methoxyphenyl)amino)quinoxaline-2-carboxamide(6ad):yellowsolid,yield95.0％,m.p.84～85℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.25(s,1H),8.40(s,1H),7.90–7.80(m,3H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.66–7.62(m,1H),7.45–7.37(m,1H),6.94(d,J＝9.0Hz,2H),3.83(s,3H),3.55–3.46(m,2H),1.76–1.63(m,2H),1.53–1.41(m,2H),1.00(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.6,155.5,149.5,143.7,135.1,132.8,131.9,131.7,129.1,126.6,125.2,121.7,114.1,55.6,39.4,31.6,20.3,13.8.HRMS(ESI)m/zcalcdforC20H23N4O2[M+H]+351.1816,found351.1818.
制备得到的化合物6ad的结构式为：
实施例16：化合物6ae的合成
用1,3-丙二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6ae,产率96.0％。
N-(3-Aminopropyl)-3-((4-methoxyphenyl)amino)quinoxaline-2-carboxamide(6ae):yellowsolid,yield96.0％,m.p.115～116℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.21(s,1H),8.74(s,1H),7.88–7.83(m,2H),7.83–7.79(m,1H),7.77–7.70(m,1H),7.66–7.60(m,1H),7.44–7.36(m,1H),6.98–6.89(m,2H),3.83(s,3H),3.66–3.54(m,2H),2.95–2.83(m,2H),1.90–1.76(m,2H),1.43(s,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.8,155.5,149.5,143.7,135.1,132.8,131.9,131.7,129.1,126.5,125.2,121.7,114.1,55.6,39.9,37.5,32.7.HRMS(ESI)m/zcalcdforC19H22N5O2[M+H]+352.1768,found352.1773.
制备得到的化合物6ae的结构式如下：
实施例17：化合物6af的合成
用N,N-二甲基乙二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6af,产率95.5％。
N-(2-(Dimethylamino)ethyl)-3-((4-methoxyphenyl)amino)quinoxaline-2-carboxamide(6af):redsolid,yield95.5％,m.p.128～129℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.20(s,1H),8.65(s,1H),7.89–7.83(m,3H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.66–7.60(m,1H),7.43–7.37(m,1H),6.97–6.90(m,2H),3.83(s,3H),3.59(q,J＝6.0Hz,2H),2.60(t,J＝6.2Hz,2H),2.34(s,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.8,155.5,149.5,143.6,135.2,132.9,131.9,131.8,129.2,126.5,125.2,121.7,114.1,58.0,55.6,45.5,37.3.HRMS(ESI)m/zcalcdforC20H24N5O2[M+H]+366.1925,found 366.1924.
制备得到的化合物6af的结构式如下：
实施例18：化合物6ag的合成
用N,N-二乙基乙二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6ag,产率96.4％。
N-(2-(Diethylamino)ethyl)-3-((4-methoxyphenyl)amino)quinoxaline-2-carboxamide(6ag):redsolid,yield96.4％,m.p.77～79℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.24(s,1H),8.80(s,1H),7.90–7.85(m,2H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.74(d,J＝7.7Hz,1H),7.67–7.59(m,1H),7.43–7.37(m,1H),6.99–6.89(m,2H),3.83(s,3H),3.54(q,J＝6.0Hz,2H),2.73(t,J＝6.2Hz,2H),2.63(q,J＝7.1Hz,4H),1.11(t,J＝7.1Hz,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.6,155.4,149.5,143.6,135.2,132.9,131.9,131.8,129.2,126.5,125.1,121.6,114.1,55.6,51.5,47.3,37.5,12.2.HRMS(ESI)m/zcalcdforC22H28N5O2[M+H]+394.2238,found394.2232.
制备得到的化合物6ag的结构式为：
实施例19：化合物6ah的合成
用N-(2-氨乙基)吗啉代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6ah,产率95.3％。
3-((4-Methoxyphenyl)amino)-N-(2-morpholinoethyl)quinoxaline-2-carboxamid(6ah):yellowsolid,yield95.3％,m.p.139～140℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.18(s,1H),8.78(s,1H),7.88–7.82(m,3H),7.77–7.75(m,1H),7.67–7.63(m,1H),7.45–7.41(m,1H),6.97–6.92(m,2H),3.83(s,3H),3.79(t,J＝4.3,4H),3.61(q,J＝5.8Hz,2H),2.68(t,J＝6.1Hz,2H),2.58(s,4H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.7,155.5,149.5,143.7,135.2,132.8,132.0,131.7,129.2,126.6,125.3,121.6,114.1,67.0,56.9,55.6,53.4,36.0.HRMS(ESI)m/zcalcdforC22H26N5O3[M+H]+408.2030,found408.2030.
制备得到的化合物6ah的结构式如下：
实施例20：化合物6ai的合成
用N-(2-氨乙基)吗啉代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6ai,产率87.9％。
3-((4-Methoxyphenyl)amino)-N-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)quinoxaline-2-carboxamide(6ai):redsolid,yield87.9％,m.p.104～105℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.20(s,1H),8.68(s,1H),7.90–7.80(m,3H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.68–7.59(m,1H),7.46–7.35(m,1H),6.97–6.90(m,2H),3.83(d,J＝0.8Hz,3H),3.63(qd,J＝6.3,1.7Hz,2H),2.80(td,J＝6.3,2.2Hz,2H),2.64(s,4H),1.84(d,J＝1.1Hz,4H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.8,155.5,149.5,143.6,135.2,132.9,131.9,131.8,129.2,126.5,125.2,121.7,114.1,55.6,54.8,54.2,38.5,23.6.HRMS(ESI)m/zcalcdforC22H26N5O2[M+H]+392.2081,found392.2078.
制备得到的化合物6ai的结构式为：
实施例21：化合物6aj的合成
用1-(2-氨乙基)哌啶代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6aj,产率93.9％。
3-((4-Methoxyphenyl)amino)-N-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)quinoxaline-2-carboxamide(6aj):yellowsolid,yield93.9％,m.p.119～120℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.23(s,1H),8.81(s,1H),7.88–7.82(m,3H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),6.97–6.90(m,2H),3.82(s,3H),3.58(q,J＝6.1Hz,2H),2.63(t,J＝6.3Hz,2H),2.50(s,4H),1.70–1.60(m,4H),1.54–1.44(m,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.6,155.4,149.5,143.6,135.2,132.9,131.9,131.9,129.2,126.5,125.2,121.6,114.1,57.0,55.6,54.4,36.5,26.2,24.4.HRMS(ESI)m/zcalcdforC23H28N5O2[M+H]+406.2238,found406.2236.
制备得到的化合物6aj的结构式为：
实施例22：化合物6ba的合成
用化合物4b代替化合物4a,实验操作与实施例12相同，得到化合物6ba,产率96.8％。
3-((4-Chlorophenyl)amino)-N-(3-(dimethylamino)propyl)quinoxaline-2-carboxamide(6ba):yellowsolid,yield96.8％,m.p.111～112℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.52(s,1H),9.46(s,1H),7.88(d,J＝8.9Hz,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H)7.63–7.58(m,1H),7.43–7.35(m,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),3.55(q,J＝6.2Hz,2H),2.47(t,J＝6.4Hz,2H),2.31(s,6H),1.86–1.76(m,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.5,149.0,143.0,138.4,135.3,132.0,131.9,129.1,128.7,127.1,126.6,125.7,120.9,58.3,45.5,39.2,26.2.HRMS(ESI)m/zcalcdforC20H23ClN5O[M+H]+384.1586,found384.1584.
制备得到的化合物6ba的结构式为：
实施例23：化合物6bb的合成
用化合物4b代替化合物4a,用N,N-二乙基-1,3-丙二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6bb,产率96.6％。
3-((4-Chlorophenyl)amino)-N-(3-(diethylamino)propyl)quinoxaline-2-carboxamide(6bb):yellowoil,yield96.6％；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.60(s,1H),9.75(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.80(d,J＝8.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(t,J＝7.1Hz,1H),7.41(t,J＝7.1Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),3.57(q,J＝5.7Hz,2H),2.64–2.56(m,6H),1.85–1.76(m,2H),1.11(t,J＝7.1Hz,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.5,149.1,143.0,138.4,135.4,132.2,131.9,129.0,128.7,127.1,126.6,125.7,121.0,52.3,47.0,39.9,25.6,11.8.HRMS(ESI)m/zcalcdforC22H27ClN5O[M+H]+412.1899,found412.1896.
制备得到的化合物6bb的结构式为：
实施例24：化合物6bc的合成
用化合物4b代替化合物4a,用N-(3-氨丙基)吗啉代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6bc,产率91.9％。
3-((4-Chlorophenyl)amino)-N-(3-morpholinopropyl)quinoxaline-2-carboxamide(6bc):yellowsolid,yield91.9％,m.p.160～161℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.58(s,1H),9.22(s,1H),7.92(d,J＝8.9Hz,3H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.72–7.65(m,1H),7.51–7.44(m,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,2H),3.85(t,J＝4.5Hz,4H),3.62(q,J＝6.1Hz,2H),2.56(t,J＝5.9Hz,6H),2.53(s,1H),1.92–1.81(m,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.7,149.2,143.2,138.3,135.4,132.1,131.9,128.9,128.8,127.4,126.8,126.1,121.1,66.9,58.1,53.9,39.6,25.2.HRMS(ESI)m/zcalcdforC22H25ClN5O2[M+H]+426.1691,found426.1694.
制备得到的化合物6bc的结构式为：
实施例25：化合物6bd的合成
用化合物4b代替化合物4a,用正丁胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6bd,产率83.3％。
N-Butyl-3-((4-chlorophenyl)amino)quinoxaline-2-carboxamide(6bd):yellowsolid,yield83.3％,m.p.118–119℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.50(s,1H),8.40(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.67(t,J＝7.0Hz,1H),7.46(t,J＝7.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,2H),3.50(d,J＝6.8Hz,2H),1.74–1.65(m,2H),1.53–1.42(m,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.5,149.1,143.3,138.3,135.3,132.1,131.6,129.1,128.8,127.4,126.7,125.9,121.1,39.4,31.6,20.3,13.8.HRMS(ESI)m/zcalcdforC19H20ClN4O[M+H]+355.1320,found355.1326.
制备得到的化合物6bd的结构式为：
实施例26：化合物6be的合成
用化合物4b代替化合物4a,用1,3-丙二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6be,产率92.0％。
N-(3-Aminopropyl)-3-((4-chlorophenyl)amino)quinoxaline-2-carboxamide(6be):yellowsolid,yield92.0％,m.p.143～144℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.47(s,1H),8.78(s,1H),7.94–7.89(m,2H),7.86–7.81(m,1H),7.80–7.75(m,1H),7.69–7.63(m,1H),7.48–7.42(m,1H),7.34–7.28(m,2H),3.61(q,J＝6.5Hz,2H),2.89(t,J＝6.6Hz,2H),1.88–1.77(m,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.7,149.1,143.2,138.3,135.3,132.1,131.6,129.1,128.8,127.4,126.7,125.9,121.1,39.9,37.7,32.7.HRMS(ESI)m/zcalcdforC18H19ClN5O[M+H]+356.1273,found356.1271.
制备得到的化合物6be的结构式为：
实施例27：化合物6bf的合成
用化合物4b代替化合物4a,用N,N-二甲基乙二胺替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6bf,产率96.2％。
3-((4-Chlorophenyl)amino)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)quinoxaline-2-carboxamide(6bf):yellowsolid,yield96.2％,m.p.140～141℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.46(s,1H),8.66(s,1H),7.96–7.86(m,3H),7.82–7.75(m,1H),7.71–7.63(m,1H),7.50–7.42(m,1H),7.36–7.28(m,2H),3.63–3.55(m,2H),2.64–2.56(m,2H),2.34(s,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.7,149.1,143.2,138.3,135.4,132.1,131.7,129.3,128.8,127.4,126.6,125.8,121.1,58.0,45.5,37.3.HRMS(ESI)m/zcalcdforC19H21ClN5O[M+H]+370.1429,found370.1428.
制备得到的化合物6bf的结构式为：
实施例28：化合物6bg的合成
用化合物4b代替化合物4a,用N,N-二乙基乙二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6bg,产率98.0％。
3-((4-Chlorophenyl)amino)-N-(2-(diethylamino)ethyl)quinoxaline-2-carboxamide(6bg):yellowsolid,yield98.0％,m.p.100～103℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.50(s,1H),8.84(s,1H),7.93(d,J＝8.9Hz,2H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,2H),3.54(q,J＝5.6Hz,2H),2.74(t,J＝6.0Hz,2H),2.64(q,J＝7.0Hz,4H),1.11(t,J＝7.1Hz,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.5,149.1,143.2,138.3,135.4,132.1,131.9,129.3,128.8,127.3,126.6,125.8,121.1,51.4,47.2,37.5,12.2.HRMS(ESI)m/zcalcdforC21H25ClN5O[M+H]+398.1742,found398.1742.
制备得到的化合物6bg的结构式为：
实施例29：化合物6bh的合成
用化合物4b代替化合物4a,用N-(2-氨乙基)吗啉代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6bh,产率96.3％。
3-((4-Chlorophenyl)amino)-N-(2-morpholinoethyl)quinoxaline-2-carboxamide(6bh):yellowsolid,yield96.3％,m.p.143～146℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.44(s,1H),8.80(s,1H),7.96–7.90(m,2H),7.90–85(m,1H),7.83–7.78(m,1H),7.72–7.69(m,1H),7.52–7.49(m,1H),7.36–7.30(m,2H),3.79(t,J＝4.6Hz,4H),3.62(q,J＝6.0Hz,2H),2.69(t,J＝6.2Hz,2H),2.58(s,4H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.6,149.1,143.3,138.2,135.4,132.2,131.7,129.3,128.8,127.4,126.7,125.9,121.1,67.1,56.8,53.4,36.0.HRMS(ESI)m/zcalcdforC21H23ClN5O2[M+H]+412.1535,found412.1542.
制备得到的化合物6bh的结构式为：
实施例30：化合物6bi的合成
用化合物4b代替化合物4a,用1-(2-氨乙基)吡咯烷代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6bi,产率90.4％。
3-((4-Chlorophenyl)amino)-N-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)quinoxaline-2-carboxamide(6bi):yellowsolid,yield90.4％,m.p.141～144℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.47(s,1H),8.70(s,1H),7.95–7.90(m,2H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.70–7.64(m,1H),7.50–7.42(m,1H),7.35–7.29(m,2H),3.63(q,J＝6.3Hz,2H),2.79(t,J＝6.3Hz,2H),2.63(s,4H),1.89–1.78(m,4H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.6,149.1,143.2,138.3,135.4,132.1,131.8,129.3,128.8,127.4,126.6,125.8,121.1,54.7,54.2,38.6,23.6.HRMS(ESI)m/zcalcdforC21H23ClN5O[M+H]+396.1586,found396.1589.
制备得到的化合物6bi的结构式为：
实施例31：化合物6bj的合成
用化合物4b代替化合物4a,用1-(2-氨乙基)哌啶代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6bj,产率97.9％。
3-((4-Chlorophenyl)amino)-N-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)quinoxaline-2-carboxamide(6bj):yellowsolid,yield97.9％,m.p.142～145℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.48(s,1H),8.85(s,1H),7.96–7.90(m,2H),7.89–7.83(m,1H),7.82–7.75(m,1H),7.71–7.64(m,1H),7.51–7.42(m,1H),7.36–7.28(m,2H),3.63–3.53(m,2H),2.68–2.60(m,2H),2.51(s,4H),2.18–2.17(m,2H),1.70–1.61(m,2H),1.55–1.46(m,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.5,149.1,143.2,138.3,135.4,132.1,131.8,129.3,128.8,127.4,126.6,125.8,121.1,56.9,54.4,36.4,31.0,26.1,24.4.HRMS(ESI)m/zcalcdforC22H25ClN5O[M+H]+410.1742,found410.1742.
制备得到的化合物6bj的结构式为：
实施例32：化合物6ca的合成
用化合物代4c替化合物4a；用N,N-二甲基-1,3-丙二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺实验操作与实施例12相同，得到化合物6ca,产率99.0％。
N-(3-(Dimethylamino)propyl)-3-(p-tolylamino)quinoxaline-2-carboxamide(6ca):yellowsolid,yield99.0％,m.p.85～88℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.37(s,1H),9.45(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.82–7.76(m,2H),7.68–7.62(m,1H),7.45–7.40(m,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),3.60(q,J＝6.1Hz,2H),2.52(t,J＝6.3Hz,2H),2.35(s,9H),1.90–1.81(m,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.7,149.5,143.5,137.1,135.3,132.3,131.8,129.4,129.1,126.6,125.3,120.1,58.2,45.5,39.1,26.3,20.9.HRMS(ESI)m/zcalcdforC21H26N5O[M+H]+364.2132,found364.2129.
制备得到的化合物6ca的结构式为：
实施例33：化合物6cb的合成
用化合物代4c替化合物4a；用N,N-二乙基-1,3-丙二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6cb,产率95.4％。
N-(3-(Diethylamino)propyl)-3-(p-tolylamino)quinoxaline-2-carboxamide(6cb):yellowsolid,yield95.4％,m.p.73～74℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.41(s,1H),9.66(s,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.83–7.73(m,2H),7.67–7.62(m,1H),7.44–7.39(m,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),3.63–3.58(m,2H),2.71–2.59(m,6H),2.35(s,3H),1.91–1.81(m,2H),1.14(t,J＝7.1Hz,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.8,149.5,143.4,137.1,135.3,132.3,1318,129.4,129.0,126.6,125.3,120.1,52.0,47.0,39.6,29.7,25.6,20.9,11.6.HRMS(ESI)m/zcalcdforC23H30N5O[M+H]+392.2445,found392.2442.
制备得到的化合物6cb的结构式为：
实施例34：化合物6cc的合成
用化合物代4c替化合物4a；用N-(3-氨丙基)吗啉代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6cc,产率96.0％。
N-(3-Morpholinopropyl)-3-(p-tolylamino)quinoxaline-2-carboxamide(6cc):yellowsolid,yield96.0％,m.p.123～126℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.39(s,1H),9.18(s,1H),7.88–7.81(m,3H),7.81–7.76(m,1H),7.68–7.62(m,1H),7.47–7.41(m,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),3.85(t,J＝4.5Hz,4H),3.62(q,J＝5.9Hz,2H),2.67–2.43(m,6H),2.35(s,3H),1.93–1.81(m,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.8,149.5,143.5,137.0,135.2,132.4,132.0,131.9,129.4,128.8,126.7,125.5,120.1,66.9,58.0,53.9,39.4,25.3,20.9.HRMS(ESI)m/zcalcdforC23H28N5O2[M+H]+406.2238,found406.2242.
制备得到的化合物6cc的结构式为：
实施例35：化合物6cd的合成
用化合物代4c替化合物4a；用正丁胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6cd,产率94.8％。
N-Butyl-3-(p-tolylamino)quinoxaline-2-carboxamide(6cd):yellowsolid,yield94.8％,m.p.93～95°C；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.33(s,1H),8.40(s,1H),7.87–7.82(m,3H),7.81–7.76(m,1H),7.68–7.62(m,1H),7.46–7.39(m,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),3.51(q,J＝7.0Hz,2H),2.35(s,3H),1.74–1.65(m,2H),1.53–1.43(m,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.6,149.5,143.6,137.0,135.1,132.4,131.9,131.7,129.4,129.0,126.7,125.4,120.1,39.4,31.6,20.9,20.3,13.8.HRMS(ESI)m/zcalcdforC20H23N4O[M+H]+335.1866,found335.1870.
制备得到的化合物6cd的结构式为：
实施例36：化合物6ce的合成
用化合物代4c替化合物4a；用1,3-丙二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6ce,产率81.0％。
N-(3-Aminopropyl)-3-(p-tolylamino)quinoxaline-2-carboxamide(6ce):yellowsolid,yield81.0％,m.p.114～115℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.29(s,1H),8.75(s,1H),7.86–7.80(m,3H),7.80–7.75(m,1H),7.67–7.62(m,1H),7.45–7.39(m,1H),7.18(d,J＝8.3Hz,2H),3.62(q,J＝6.5Hz,2H),2.90(t,J＝6.6Hz,2H),2.35(s,3H),1.90–1.80(m,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.8,149.5,143.6,137.0,135.1,132.4,132.0,131.7,129.4,129.1,126.7,125.4,120.1,39.8,37.5,32.6,20.9.HRMS(ESI)m/zcalcdforC19H22N5O[M+H]+336.1819,found336.1822.
制备得到的化合物6ce的结构式为：
实施例37：化合物6cf的合成
用化合物代4c替化合物4a；用N,N-二甲基乙二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6cf,产率97.0％。
N-(2-(Dimethylamino)ethyl)-3-(p-tolylamino)quinoxaline-2-carboxamide(6cf):yellowsolid,yield97.0％,m.p.110～113℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.29(s,1H),8.66(s,1H),7.87(d,J＝8.7Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.68–7.62(m,1H),7.45–7.39(m,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),3.63–3.56(m,2H),2.61(t,J＝6.2Hz,2H),2.35(s,3H),2.34(s,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.8,149.5,143.6,137.0,135.2,132.3,131.9,131.8,129.4,129.2,126.6,125.3,120.1,58.0,45.5,37.3,20.9.HRMS(ESI)m/zcalcdforC20H24N5O[M+H]+350.1975,found350.1975.
制备得到的化合物6cf的结构式为：
实施例38：化合物6cg的合成
用化合物代4c替化合物4a；用N,N-二乙基乙二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6cg,产率96.4％。
N-(2-(Diethylamino)ethyl)-3-(p-tolylamino)quinoxaline-2-carboxamide(6cg):yellowsolid,yield96.4％,m.p.114～116℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.32(s,1H),8.83(s,1H),7.88–7.81(m,3H),7.80–7.75(m,1H),7.68–7.62(m,1H),7.46–7.39(m,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),3.55(q,J＝5.4Hz,2H),2.74(t,J＝5.8Hz,2H),2.64(q,J＝7.0Hz,4H),2.35(s,3H),1.11(t,J＝7.1Hz,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.6,149.5,143.5,137.0,135.3,132.3,131.9,129.4,129.2,126.6,125.3,120.1,51.5,47.2,37.5,20.9,12.2.HRMS(ESI)m/zcalcdforC22H28N5O[M+H]+378.2288,found378.2289.
制备得到的化合物6cg的结构式为：
实施例39：化合物6ch的合成
用化合物代4c替化合物4a；用N-(2-氨乙基)-吗啉代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6ch,产率98.0％。
N-(2-Morpholinoethyl)-3-(p-tolylamino)quinoxaline-2-carboxamide(6ch):yellowsolid,yield98.0％,m.p.120～122℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.26(s,1H),8.77(s,1H),7.86–7.81(m,3H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.69–7.62(m,1H),7.47–7.40(m,1H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),3.83–3.75(m,4H),3.64–3.57(m,2H),2.67(t,J＝6.2Hz,2H),2.57(s,4H),2.35(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.7,149.5,143.6,137.0,135.2,132.4,132.0,131.8,129.4,129.2,126.7,125.4,120.1,67.2,56.9,53.4,36.0,20.9.HRMS(ESI)m/zcalcdforC22H26N5O2[M+H]+392.2081,found392.2086.
制备得到的化合物6ch的结构式为：
实施例40：化合物6ci的合成
用化合物代4c替化合物4a；用1-(2-氨乙基)吡咯烷代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6ci,产率96.7％。
N-(2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl)-3-(p-tolylamino)quinoxaline-2-carboxamide(6ci):yellowsolid,yield96.7％,m.p.87～90℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.29(s,1H),8.70(s,1H),7.88–7.82(m,3H),7.80–7.75(m,1H),7.67–7.62(m,1H),7.46–7.39(m,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),3.68–3.59(m,2H),2.81(t,J＝6.3Hz,2H),2.64(s,4H),2.35(s,3H),1.84(s,4H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.8,149.5,143.6,137.0,135.2,132.4,131.9,129.4,129.2,126.6,125.3,120.1,54.8,54.2,38.5,23.6,20.9.HRMS(ESI)m/zcalcdforC22H26N5O[M+H]+376.2132,found376.2131.
制备得到的化合物6ci的结构式为：
实施例41：化合物6cj的合成
用化合物代4c替化合物4a；用1-(2-氨乙基)哌啶代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6cj,产率98.0％。
N-(2-(Piperidin-1-yl)ethyl)-3-(p-tolylamino)quinoxaline-2-carboxamide(6cj):yellowsolid,yield98.0％,m.p.127～128℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.31(s,1H),8.83(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,3H),7.80–7.73(m,1H),7.68–7.61(m,1H),7.46–7.38(m,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),3.63–3.54(m,2H),2.67–2.59(m,2H),2.50(s,4H),2.35(s,3H),1.66(s,4H),1.49(s,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.6,149.5,143.5,137.0,135.2,132.3,131.9,131.8,129.4,129.2,126.6,125.3,120.1,57.0,54.4,36.5,31.0,26.2,24.4,20.9.HRMS(ESI)m/zcalcdforC23H28N5O[M+H]+390.2288,found390.2290.
制备得到的化合物6cj的结构式为：
实施例42：化合物6de的合成
用化合物代4d替化合物4a；用1,3-丙二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6de,产率85.5％。
N-(3-Aminopropyl)-3-((2-methoxyphenyl)amino)quinoxaline-2-carboxamide(6de):yellowsolid,yield85.5％,m.p.165～166℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.70(s,1H),9.06–9.02(m,1H),8.72(s,1H),7.78–7.80(m,2H),7.68–7.63(m,1H),7.46–7.40(m,1H),7.09–6.99(m,2H),6.97–6.93(m,1H),4.02(s,3H),3.64(q,J＝6.6Hz,2H),2.89(t,J＝6.6Hz,2H),1.87–1.80(m,2H),1.34(s,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.6,149.3,149.2,143.5,135.1,132.5,131.9,129.6,129.1,126.7,125.5,122.3,120.7,119.5,110.1,56.2,40.0,37.6,32.8.HRMS(ESI)m/zcalcdforC19H22N5O2[M+H]+352.1769,found352.1767.
制备得到的化合物6de的结构式为：
实施例43：化合物6ee的合成
用化合物代4e替化合物4a；用1,3-丙二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6ee,产率34.5％。
N-(3-Aminopropyl)-3-(m-tolylamino)quinoxaline-2-carboxamide(6ee):yellowsolid,yield34.5％,m.p.81～83℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.32(s,1H),8.74(s,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.69–7.61(m,2H),7.42(t,J＝7.5Hz,1H),7.30–7.22(m,1H),6.89(d,J＝7.4Hz,1H),3.66–3.56(m,2H),2.91(t,J＝6.6Hz,2H),2.39(s,3H),1.92–1.81(m,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.9,149.4,143.5,139.5,138.6,135.2,132.0,131.7,129.1,128.7,126.7,125.5,123.7,120.7,117.1,39.6,37.4,32.3,21.7.HRMS(ESI)m/zcalcdforC19H22N5O[M+H]+336.1819,found336.1819.
制备得到的化合物6ee的结构式为：
实施例44：化合物6fe的合成
用化合物代4f替化合物4a；用1,3-丙二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6fe,产率62.3％。
N-(3-Aminopropyl)-3-((2-fluorophenyl)amino)quinoxaline-2-carboxamide(6fe):yellowsolid,yield62.3％,m.p.122～124℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.69(s,1H),9.04–8.90(m,1H),8.75(s,1H),7.91–7.78(m,2H),7.72–7.63(m,1H),7.52–7.40(m,1H),7.23–7.11(m,2H),7.06–6.96(m,1H),3.69–3.58(m,2H),2.93–2.86(m,2H),1.90–1.78(m,2H),1.34(s,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.5,154.5,152.1,149.1,143.2,135.4,132.1,129.2,128.4(d,J＝9.8Hz),126.7,126.0,124.1(d,J＝3.7Hz),122.5(d,J＝5.4Hz),121.0,114.7(d,J＝19.15Hz),40.0,37.7,32.7.HRMS(ESI)m/zcalcdforC18H19FN5O[M+H]+340.1568,found340.1569.
制备得到的化合物6fe的结构式为：
实施例45：化合物6ge的合成
用化合物代4g替化合物4a；用1,3-丙二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6ge,产率43.6％。
N-(3-Aminopropyl)-3-((2-chlorophenyl)amino)quinoxaline-2-carboxamide(6ge):yellowsolid,yield43.6％,m.p.120～123℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.80(s,1H),9.04(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),8.77(s,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.71–7.65(m,1H),7.51–7.41(m,2H),7.36–7.30(m,1H),7.04–7.97(m,1H),3.65(q,J＝6.5Hz,2H),2.90(t,J＝6.6Hz,2H),1.90–1.79(m,2H),1.47(s,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.4,149.0,143.0,136.8,135.5,132.2,132.1,129.4,129.1,127.1,126.8,126.1,123.8,123.0,121.0,40.0,37.7,32.7.HRMS(ESI)m/zcalcdforC18H19ClN5O[M+H]+356.1273,found356.1272.
制备得到的化合物6ge的结构式为：
实施例46：化合物6he的合成
用化合物代4h替化合物4a；用1,3-丙二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6he,产率63.3％。
N-(3-Aminopropyl)-3-((2-bromophenyl)amino)quinoxaline-2-carboxamide(6he):yellowsolid,yield63.3％,m.p.71～73℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.60(s,1H),8.92(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),8.74(s,1H),7.89–7.83(m,1H),7.80–7.73(m,1H),7.69–7.63(m,1H),7.61(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.49–7.43(m,1H),7.38–7.32(m,1H),6.96–6.88(m,1H),3.65(q,J＝6.4Hz,2H),2.93(t,J＝6.6Hz,2H),2.17(s,3H),1.93–1.82(m,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.4,149.0,142.9,137.9,135.5,132.7,132.1,132.0,129.1,127.6,126.7,126.1,123.7,121.6,114.4,39.7,37.6,32.3.HRMS(ESI)m/zcalcdforC18H19BrN5O[M+H]+400.0767,found400.0770.
制备得到的化合物6he的结构式为：
实施例47：化合物6ie的合成
用化合物代4i替化合物4a；用1,3-丙二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6ie,产率58.5％。
N-(3-Aminopropyl)-3-((3-chlorophenyl)amino)quinoxaline-2-carboxamide(6ie):yellowsolid,yield58.5％,m.p.91～93℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.54(s,1H),8.79(s,1H),8.23(t,J＝2.0Hz,1H),7.88–7.79(m,2H),7.73–7.64(m,2H),7.50–7.43(m,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.08–6.98(m,1H),3.62(q,J＝6.5Hz,2H),2.90(t,J＝6.6Hz,2H),1.89–1.78(m,2H),1.37(s,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.7,149.1,143.1,140.9,135.4,134.4,132.2,131.6,129.8,129.1,126.8,126.0,122.6,119.7,117.9,39.9,37.7,32.7.HRMS(ESI)m/zcalcdforC18H19ClN5O[M+H]+356.1273,found356.1273.
制备得到的化合物6ie的结构式为：
实施例48：化合物6je的合成
用化合物代4j替化合物4a；用1,3-丙二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6je,产率15.7％。
N-(3-Aminopropyl)-3-((3-bromophenyl)amino)quinoxaline-2-carboxamide(6je):yellowsolid,yield15.7％,m.p.89～90℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.53(s,1H),8.79(s,1H),8.36(d,J＝1.4Hz,1H),7.84(t,J＝8.5Hz,2H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.72–7.66(m,1H),7.50–7.44(m,1H),7.24–7.16(m,2H),3.62(q,J＝6.4Hz,2H),2.90(t,J＝6.5Hz,2H),1.88–1.80(m,2H),1.36(s,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.7,149.1,143.1,141.0,135.4,132.2,131.6,130.1,129.1,126.8,126.1,125.5,122.6,122.5,118.4,39.9,37.7,32.7.HRMS(ESI)m/zcalcdforC18H19BrN5O[M+H]+400.0767,found400.0769.
制备得到的化合物6je的结构式为：
实施例49：化合物6ke的合成
用化合物代4k替化合物4a；用1,3-丙二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺,实验操作与实施例12相同，得到化合物6ke,产率94.6％。
N-(3-Aminopropyl)-3-((4-fluorophenyl)amino)quinoxaline-2-carboxamide(6ke):yellowsolid,yield94.6％,m.p.113～115℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.38(s,1H),8.77(s,1H),7.94–7.88(m,2H),7.87–7.82(m,1H),7.79–7.75(m,1H),7.69–7.63(m,1H),7.47–7.41(m,1H),7.10–7.04(m,2H),3.66–3.58(m,2H),2.93–2.86(m,4H),1.88–1.79(m,2H),1.35(s,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.7,159.8,157.4,149.3,143.4,135.7(d,J＝40Hz),132.1,131.7,129.1,126.6,125.6,121.5(d,J＝7Hz),115.4(d,J＝22Hz),39.9,37.6,32.7.HRMS(ESI)m/zcalcdforC18H19FN5O[M+H]+340.1568,found340.1569.
制备得到的化合物6ke的结构式为：
上述实施例制备得到的化合物对不同癌细胞株的体外抗增殖活性及IC50值见表1:
上述实施例制备得到的化合物的抗肿瘤活性测试方法及步骤为：
1)细胞培养:将MGC-803、A549、Hela、HepG-2、T24和WI-38细胞用DMEM培养基复苏，放CO2培养箱中培养，隔天换液，取处于对数生长期的细胞进行实验；
2)种板:从CO2培养箱中取出细胞，去掉旧培养基，用PBS洗涤两次，胰蛋白酶消化，待细胞稍微变圆时快速加入新的培养基终止细胞消化并轻轻吹打悬浮细胞，取适量的细胞培养液液，加入一定量的培养基稀释，接种到96孔板中，每孔180μL，在96孔板的四周每孔加入200μL PBS；
3)加药:待96孔板中的细胞长满至70～80％时，加入待测样品或阳性对照物10-羟基喜树碱(CPT)，一个样品设置5个浓度，每个浓度设置5个副孔，每孔20μL，使样品的最终浓度为1、2.5、5、10、20μM，加化合物后放CO2培养箱培养48h，每孔加入10μL配好的MTT溶液，放CO2培养箱继续培养4～6h；
4)测试:吸弃96孔板内的培养基，加入100μL的DMSO，放摇床上震荡8min，使结晶的甲瓒完全溶解，用酶标仪以570nm的吸收波长，630nm的参比波长双波长测定吸光度(OD)值，计算抑制率，抑制率＝(1-样品组OD值/空白组OD值)×100％，用SPSS软件分别计算各化合物对不同肿瘤细胞株的IC50值，所有实验重复3次后取平均值，并算出相对误差。
表1.化合物结构及其对不同癌细胞的IC50(μM)
HCPT：阳性对照药10-羟基喜树碱
由上表1的化合物对不同癌细胞株的体外抗增殖活性及IC50值可知，本发明制备得到的3-芳胺基喹喔啉-2-甲酰胺类衍生物具有3-芳胺基喹喔啉-2-甲酰胺母核结构,其在体外及体内均显示良好的抗癌效果，可制成各种剂型的抗癌药物，具有很高的医学价值和广阔的市场前景。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种3-芳胺基喹喔啉-2-甲酰胺类衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构式如式I所示，
其中R1为卤素或甲基或甲氧基；R为氨基或二甲氨基；n=2或3。
2.一种3-芳胺基喹喔啉-2-甲酰胺类衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构式如下所示：
3.制备权利要求1所述的3-芳胺基喹喔啉-2-甲酰胺类衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）制备化合物4：依次向反应容器中加入化合物2、化合物3和乙醇，在氮气保护下，加热，搅拌反应，反应结束后，冷却至室温，抽滤，取滤渣，洗涤、干燥，即得化合物4；
（2）制备目标产物6：依次向反应容器中加入化合物4、化合物5和乙醇，在氮气保护下，加热，搅拌反应，反应结束后，冷却至室温，除去溶剂，提纯，即得目标产物6；
所述化合物2的结构式为：
；化合物3的结构式为：
；化合物4的结构式为：
；化合物5的结构式为：
；目标产物6的结构式为：
；其中R1为卤素或甲基或甲氧基；R为氨基或二甲氨基；n=2或3。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，搅拌反应的温度为75℃-85℃。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，搅拌反应的时间为21h～23h。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，搅拌反应的温度为75℃-85℃。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，搅拌反应的时间为2.5h～3.5h。
8.如权利要求1所述的3-芳胺基喹喔啉-2-甲酰胺类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.如权利要求1所述的3-芳胺基喹喔啉-2-甲酰胺类衍生物在制备抗胃癌药物中的应用。
10.如权利要求1所述的3-芳胺基喹喔啉-2-甲酰胺类衍生物在制备抗肝癌药物中的应用。
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| 3-Arylamino-quinoxaline-2-carboxamides inhibit the PI3K/Akt/mTOR;Nan-Ying Chen，等;《Bioorganic Chemistry》;20210619;第114卷;第1-14页 * |
| 3-取代喹喔啉衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究;张春玲，等;《广东药学院学报》;20130118;第29卷(第01期);第25-28页 * |
| Diverse 2-Carboxamide-3-amino-Substituted Quinoxalines: Synthesis;Jennifer A. Kowalski,等;《Journal of Combinatorial Chemistry》;20060822;第8卷(第9期);第774-779页 * |
| 基于喹喔啉和苯并五元杂环组合的抗肿瘤化合物的设计合成;朱海妙;《中国化学会全国第十三届又结合成化学学术研讨会论文摘要集》;20141016;第193页 * |
| 抗癌药物磷脂酰肌醇3激酶抑制剂;王宇驰，等;《国外医药(抗生素分册)》;20080915;第29卷(第05期);第206-222页 * |
| 磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂XL765的合成;陈浩，等;《中国药物化学杂志》;20110820;第21卷(第04期);第290-294页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110698418A (zh) | 2020-01-17 |
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