CN110996948A

CN110996948A - 用nmda拮抗剂和d2/5ht2a或选择性5ht2a拮抗剂治疗抑郁症

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Publication number: CN110996948A
Application number: CN201880051813.XA
Authority: CN
Inventors: 丹尼尔·C·杰维特
Original assignee: GLYTECH LLC
Current assignee: GLYTECH LLC
Priority date: 2017-06-12
Filing date: 2018-05-24
Publication date: 2020-04-10
Also published as: BR112019026449A2; RU2020100230A; EP3638234A1; KR102609676B1; JP2023123720A; MX2019015120A; RU2020100230A3; WO2018229744A1; IL271371A; CA3067162A1; MX393950B; AU2018284335A1; JP7305560B2; ZA202000193B; JP2020523345A; KR20200027501A

Abstract

本申请涉及用于治疗抑郁症的复方组合物，其可减轻某些抗抑郁药和抗精神病药的致焦虑副作用。本文还描述了用于治疗抑郁症和药物副作用，特别是焦虑症，静坐不能和相关的自杀倾向的方法。

Description

用NMDA拮抗剂和D2/5HT2A或选择性5HT2A拮抗剂治疗抑郁症

相关申请的交叉引用

本申请是2017年7月16日提交的美国专利申请No.15/650,912的部分继续申请，该美国专利申请No.15/650,912是2013年7月7日提交的美国专利申请No.13/936,198的继续申请，该美国专利申请No.13/936,198转而又要求2012年7月12日提交的美国临时专利申请No.61/741,114和No.61/741,115的优先权。进一步要求提交于2017年6月12日的美国临时申请No.62/518,020的权益。前述专利申请的内容以全文引用的方式并入本文。

领域

本申请涉及用于治疗抑郁症的复方组合物(combination composition)，其可以同时减轻某些抗抑郁药和抗精神病药的致焦虑(anxiogenic)副作用，从而使得继续进行抗抑郁药和抗精神病药的治疗成为可能。本文还描述了在治疗抑郁症的同时减少药物副作用(特别是焦虑(anxiety)，静坐不能(akathisia)和相关的自杀倾向(suicidality))的方法。

背景

精神分裂症(Schizophrenia)是一种与精神病性症状(如妄想(delusions)和幻觉(hallucinations))相关的临床综合征，并且也是在工作，社交关系或自我护理(self-care)等领域的功能下降。

精神分裂症的诊断可以使用本领域标准教科书来确定，例如美国精神病学协会出版的《精神障碍诊断与统计手册第五版(Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders-fifth edition)》(DSM-5)。精神分裂症的症状通常使用评级量表(例如阳性和阴性综合征量表(Positive and Negative Syndrome Scale)(PANSS))进行测评。

用抗精神病药治疗精神分裂症的症状，主要通过阻断多巴胺D2受体发挥作用。

重度抑郁症是一种临床综合征，包括持续的悲伤情绪或对活动的兴趣丧失，如果不进行治疗，这种症状会持续至少两周。重度抑郁的症状通常使用汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)，或贝克抑郁自评量表(BDI)等量表进行测评。除包括与抑郁情绪有关的症状外，HAM-D还包含精神病敏感的症状，包括的项目负罪感(guilt)，人格解体(depersonalization)/现实解体(derealization)和偏执症状(paranoia)。重度抑郁症也可能与焦虑症状有关，可以通过诸如汉密尔顿焦虑量表(HAM-A)的量表进行测量。抑郁症分为重度抑郁症(MDD)和双相抑郁症(BPD)，可使用美国精神病学协会出版的《诊断和统计手册》第5版(DSM-5)中规定的标准进行诊断，该手册还提供了关于精神障碍(mental disorders)的其他描述。重度抑郁症可能与忧郁症的特征同时或不同时出现。另外，在焦虑症(例如广泛性焦虑症(generalizedanxiety disorder)，解离症(dissociative disorders)，人格障碍(personalitydisorders)或情绪低落的适应性障碍(adjustment disorders with depressed mood)(DSM-5))的情况下可能会出现抑郁症状。

5-HT2A受体是神经递质5-羟色胺(5-HT)的一种受体。5-HT2A拮抗剂是抑制激动剂(如5-羟色胺)对5-HT2A受体的作用的化合物。用于治疗抑郁症和精神病的选择性5-HT2A受体拮抗剂和反向激动剂目前正在开发中，并且被视为潜在的抗抑郁/抗精神病剂。

N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)是大脑神经递质谷氨酸的一种受体。NMDAR参与多种脑功能，包括感觉处理，认知和情绪调节。

NMDAR由称为GluN1，GluN2和GluN3(以前称为NR1，NR2，NR3)的多个亚基(subunit)组成。存在多种形式的GluN1，GluN2和GluN3。具体而言，GluN2亚基被分成GluN2A-D亚型(subform)，也称为NR2A-D亚基。NMDAR可以由各种量、各种组合的GluN1，GluN2和GluN3亚基组成。激动剂和拮抗剂可以等效地影响所有NMDAR，或者对包含特定亚基类型的NMDAR具有选择性。

NMDAR包含神经递质谷氨酸和内源性调节氨基酸甘氨酸和D-丝氨酸的结合位点。谷氨酸结合位点以高亲和力也选择性结合合成的谷氨酸衍生物N-甲基-D-天冬氨酸。该位点可替代地称为NMDAR的NMDA识别位点的谷氨酸识别位点。

甘氨酸/D-丝氨酸结合位点被称为甘氨酸调节位点，变构(allosteric)调节位点或甘氨酸B受体。NMDAR形成离子通道，该通道被几种药物滥用(drugs of abuse)(例如苯环己哌啶(phencyclidine)(PCP)，氯胺酮(ketamine)或地佐环平(dizocilpine)(MK-801))阻断。这些化合物与被称为PCP受体的位点结合。阻断与NMDAR相关的离子通道的试剂统称为非竞争性NMDAR拮抗剂或NMDAR通道阻断剂。通道阻断剂对NMDAR的阻断导致临床精神病状态，与精神分裂症极为相似。

NMDAR也可以被与谷氨酸识别位点，甘氨酸识别位点或通道结合位点结合的拮抗剂抑制。

NMDAR也可以被与甘氨酸识别位点结合的拮抗剂抑制。甘氨酸识别位点的拮抗剂可以是完全(full)拮抗剂，其随着剂量的增加单调地(monotonically)降低NMDAR的活性，也可以是部分(partial)激动剂(混合的激动剂/拮抗剂)，在不同的剂量范围内差异地影响NMDAR的功能。具体而言，部分激动剂可以在较低剂量下充当激动剂，并在较高剂量下充当拮抗剂。

D-环丝氨酸是充当部分甘氨酸位点拮抗剂的化合物。血液(例如血浆或血清)中D-环丝氨酸的水平可以使用标准色谱结果来评估，包括但不限于高效液相色谱法(HPLC)。无论血清还是血浆用于测定，D-环丝氨酸水平通常是相等的。

通常，D-环丝氨酸在产生血液浓度低于10微克/毫升的剂量时具有净激动剂作用，而在产生浓度在25微克/毫升以上的剂量时具有净拮抗剂作用。通常，以D-环丝氨酸为激动剂的人体剂量(human dose)范围为10-100mg/天。通常，要达到超过25微克/毫升的持续血液水平，就需要大量超过500毫克/天的人体剂量(例如，对于70kg的一般成年人来说为700毫克/天)。

难治性抑郁症(Treatment-refractory depression)是指对现有可得的治疗应答不良的抑郁症的形式(例如http：//www.nimh.nih.gov/trials/practical/stard/index，shtml 2011年6月)，其与其它形式的抑郁症相比可具有不同的潜在的病因病理学(etiopathological)机理。对于难治性抑郁症，抗抑郁药的组合还未显示优于单一疗法，且通常增加副作用的风险，是不推荐的。

当前对重度抑郁症的治疗主要包括较早的抗抑郁药，例如单胺氧化酶抑制剂(MAOI)和1960年代首次开发的三环抗抑郁药(TCA)(例如丙咪嗪(imipramine)，阿米替林(amitryptiline)，去甲丙咪嗪(desipramine)，氯米咪嗪(clomipramine))，以及较新的药物，例如四环抗抑郁药(TeCAs)(例如阿莫沙平(amoxapine)，司普替林(setiptiline)，米安色林(mianserin)，米氮平(mirtazapine))，5-羟色胺(SSRI)和5-羟色胺/去甲肾上腺素(SNRI)再摄取抑制剂(例如氟西汀(fluoxetine)，氟伏沙明(fluvoxamine)，帕罗西汀(paroxetine)，西酞普兰(citalopram)，艾司西酞普兰(escitalopram)，度洛西汀(duloxetine)，文拉法辛(venlafaxine)，达泊西汀(dapoxetine)，吲达品(indalpine)，维拉唑酮(valozodone))。这些药物通过调节单胺，尤其是去甲肾上腺素和5-羟色胺的脑水平，和/或通过阻断5-HT2A受体而起作用。与随后开发的SSRIs/SNRIs相比，MAOI和TCA被认为是“更广谱”的试剂。MAOI，TCAs，TeCAs，SSRIs和SNRIs可以统称为传统抗抑郁药。

抗精神病药也可能有效治疗抑郁症。潜在有益的抗精神病药物包括但不限于利培酮(risperidone)，奥氮平(olanzapine)，喹硫平(quetiapine)，喹硫平XR(quetiapineXR)，阿立哌唑(aripiprazole)，氯氮平(clozapine)，伊潘立酮(iloperidone)，舍吲哚(sertindole)，阿塞那平(asenapine)，卢拉西酮(lurasidone)，卡哌嗪(cariprazine)和布立哌唑(brexpiprazole)。

尽管药理学选择范围很广，但当前精神分裂症和抑郁症的治疗方法仍存在严重局限性。只有60-65％的患者对初始方案有反应，而在有反应的患者中，不到一半的患者达到缓解或无症状。通常对第一个抗抑郁药治疗疗程无反应的个体会改用其他药物，其结果通常是适度(modest)和递增的(incremental)。

此外，在抑郁症中自杀风险显著增加，但总体而言，对药物治疗和抑郁症状的反应可能不同。发生自杀时，通常会伴随着无价值感或不适当的负罪感，以及反复出现的死亡或自杀意念(suicide ideation)，而内疚感是自杀的公认代表(accepted proxy)。虽然患有抑郁症的受试者自杀的风险增加，但迄今为止通常用于治疗抑郁症的药物自相矛盾地增加了自杀倾向。

使用抗精神病药和抗抑郁药的主要限制是产生行为副作用的不利因素(1iability)，特别是焦虑，激动(agitation)和静坐不能，所有这些都与精神病或抑郁症患者产生或加剧自杀倾向有关。通过考虑时间进程和症状的特定模式，可以将这些行为副作用与疾病症状区分开。

除静坐不能外，抗精神病药还产生锥体束外(extrapyramidal)症状，如僵硬(stiffness)，震颤(tremor)或运动障碍(dyskinesia)。然而，静坐不能与锥体束外症状有所区别，并显示出不同的治疗反应。目前，尚无批准的抗精神病药物导致的静坐不能的治疗方法。

抗抑郁药的使用也受到产生焦虑，激动和静坐不能的不利因素的限制。

FDA要求在“黑框(black box)”警告中概述抗抑郁药的局限性：在接受抗抑郁药治疗重度抑郁症以及其他适应症(精神病的和非精神病的)的成年和小儿患者中，以下症状都有所报道：焦虑，激动，恐慌发作，失眠，易怒，敌意(hostility)，攻击性，冲动(impulsivity)，静坐不能(精神运动性坐立不安)轻度躁狂(hypomania)和狂躁症。尽管这种症状的出现与抑郁症的恶化和/或自杀性冲动的出现之间的因果关系尚未建立，但令人担忧的是，这些症状可能代表了自杀倾向的先兆”(Trivedi et al.，J Clin Psychiatry，72：765-774，2011)。

与抗精神病药所致的静坐不能一样，目前尚无批准的抗抑郁药所致焦虑，激动或静坐症的治疗方法。

概述

本发明涉及用于治疗人的抑郁症和精神病的组合物。更具体地，本发明涉及包含抗精神病药和/或抗抑郁药物的制剂，其包括选择性5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂和/或同时针对D2和5-HT2A受体(5-羟色胺-多巴胺拮抗剂，“SDA”)的非典型抗精神病药，并且还包含竞争性NMDAR拮抗剂。本发明还涉及通过以抗抑郁和/或抗精神病有效量施用本发明的组合物来治疗患有抑郁症和其他精神病(包括精神分裂症)的人的方法。

在一个实施方案中，本发明提供基本上由两种治疗剂组成的口服或肠胃外给药方案，其中所述两种活性成分之一是抗抑郁药或抗精神病剂，而另一种药物则由NMDAR受体拮抗剂组成。

在本发明的一些实施方案中，第一化合物由典型的或非典型的抗精神病剂组成，但是应当理解，在特别的实施方案中，“第一”和“第二”可以颠倒，其中“第一”化合物是NMDAR受体拮抗剂，“第二”化合物是抗抑郁药或抗精神病剂。

在本发明的一些实施方案中，第一治疗剂选自包括氨磺必利(amisulpride)，阿立哌唑(aripiprazole)，阿塞那平(asenapine)，生物安塞灵(bioanserin)，联苯芦诺(bifeprunox)，卡哌嗪(cariprazine)，克洛汀平(clotiapine)，氯氮平(clozapine)，伊潘立酮(iloperidone)，鲁马托酮(lumatoperone)(ITI-007)，MIN-101，卢拉西酮(lurasidone)，mosapromine，奥氮平(olanzapine)，帕潘立酮(paliperidone)，哌罗匹隆(perospirone)，喹硫平(quetiapine)，瑞莫必利(remoxipride)，利培酮(risperidone)，舍吲哚(sertindole)，舒必利(sulpiride)，齐拉西酮(ziprasidone)，佐替平(zotepine)的列表。

在一些实施方案中，第一治疗剂包括四环抗抑郁药(TeCA)，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，5-HT2A拮抗剂/反向激动剂，具有混合的激动剂/拮抗剂活性的非典型抗抑郁剂，或它们的组合。

5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂可选自包括氟利色林(volinanserin)(MDL100,907，也称为M100907)，普凡色林(pruvanserin)(EMD281014)，依利色林(eplivanserin)(SR-46，349)，CYR-101和匹莫范色林(pimavanserin)(ACP-103)的列表。

NMDAR拮抗剂可选自甘氨酸，谷氨酸或多胺识别位点的拮抗剂。

NMDAR拮抗剂可以是非选择性拮抗剂或含有特定亚基(subunit)(例如NR2A或NR2B亚基)的NMDAR的选择性拮抗剂。

在一些实施方案中，第一治疗剂选自包括阿戈美拉汀(agomelatine)，F2695，1EP-227162，LuAA24530，SEP-225289，LY12624803，HY10275，TIK-301/LY156735，布南色林(Lonasen)，LU-31-130，SLV313，依维西汀(Edivoxetine)，OPC-34712，甲磺酸赖氨酸安非他明(1isdexamfetamine)，沙可美林(sacomeline)，考拉西坦(clouracetam)和BMS-82036的列表。

在一些实施方案中，第二治疗剂选自包括氯胺酮(ketamine)，右美沙芬(dextromethorphan)，CNS-1102，AZD6765或CGS-19755的列表。

在本发明的一个优选的实施方案中，第二种治疗剂由D-环丝氨酸组成，以大于500mg/天但小于1000mg/天的NMDAR拮抗剂剂量给药，并且在特别的实施方案中，该剂量等于或超过10mg/kg(超过一般成年人700mg/天的剂量)。

在一些实施方案中，NMDAR拮抗剂由D-环丝氨酸组成，其以产生峰值血液水平超过25微克/mL但小于125微克/mL的剂量施用。

在一些实施方案中，NMDAR拮抗剂由D-环丝氨酸组成，其以产生持续血液水平超过25微克/mL但小于125微克/mL的剂量施用。在一些实施方案中，这些水平在D-环丝氨酸给药后持续12小时。

在一些实施方案中，本发明提供了一种在有需要的受试者中治疗精神病的方法，所述方法包括向所述受试者提供本文所述的口服或肠胃外给药方案。

在一些实施方案中，本发明提供了一种在有需要的受试者中治疗抑郁症的方法，所述方法包括向所述受试者提供本文所述的口服或肠胃外给药方案。

在一些实施方案中，受试者患有躁狂症，或在一些实施方案中，受试者患有双相情感障碍(bipolar disorder)。

在一些实施方案中，本发明提供了一种在有需要的受试者中治疗自闭症症状的方法，所述方法包括向所述受试者提供本文所述的口服或肠胃外给药方案。

在一些实施方案中，本发明提供了一种减少有需要接受抗精神病药物治疗的受试者的抗精神病药物相关的副作用的方法，所述方法包括向所述受试者提供本文所述的口服或肠胃外给药方案。

在一些实施方案中，本发明提供了一种减少有需要接受抗精神病药物治疗的受试者的抗抑郁药物相关的副作用的方法，所述方法包括向所述受试者提供本文所述的口服或肠胃外给药方案。

在一些实施方案中，本发明提供了一种减少有需要接受NMDAR拮抗剂药物治疗的受试者的NMDAR拮抗剂药物相关的副作用的方法，所述方法包括向所述受试者提供本文所述的口服或肠胃外给药方案。

在一些实施方案中，胶凝剂(例如羟丙基甲基纤维素)与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起用于制造缓释制剂。

在一些实施方案中，缓释制剂包含亲水性基质，该亲水性基质包含胶凝剂，优选羟丙基甲基纤维素，NMDAR拮抗剂，抗抑郁剂及其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，缓释制剂通过保护NMDAR拮抗剂免于水解而减少了NMDAR拮抗剂或抗抑郁剂的胃降解。

在一些实施方案中，对D-环丝氨酸进行共价修饰以降低其对水解和胃降解的敏感性。在一些实施方案中，共价修饰产生抗水解和胃降解的前药。在一些实施方案中，对D-环丝氨酸的伯胺基团进行共价修饰。在一些实施方案中，对D-环丝氨酸分子的仲酰胺基团进行共价修饰。在一些实施方案中，共价修饰由甲基的添加组成。在一些实施方案中，共价修饰由完全或部分氢化的聚烷基部分(moiety)组成。在一些实施方案中，共价修饰产生D-环丝氨酸前药，其被身体代谢为D-环丝氨酸。

在一些实施方案中，NMDAR拮抗剂和抗抑郁药或抗精神病药都将被制造用于共同的缓释。

在一些实施方案中，NMDAR拮抗剂将被制备用于缓释，并与抗抑郁药或抗精神病剂联合使用。

在一些实施方案中，抗抑郁剂或抗精神病剂将被制造用于缓释，并与NMDAR拮抗剂联合使用。

在一个实施方案中，将针对释放特性选择NMDAR拮抗剂和抗抑郁剂或抗精神病剂，以允许每天一次给予组合药物，并且不需要单独的缓释制造。

在另一个实施方案中，本文所述的药物组合物可用于药物的制备，和/或用于患有抑郁症或自杀倾向并且需要用非典型抗精神病药治疗，但需要减少非典型抗精神病药(即多巴胺D2/5-HT2A受体双重拮抗剂)副作用的受试者的治疗。如所述，此类组合物包括如本文所述的NMDAR拮抗剂，和多巴胺D2/5-HT2A受体双重拮抗剂，例如在特别的实施方案中，为卢拉西酮(lurasidone)，喹硫平(quetiapine)，喹硫平XR(quetiapine XR)，利培酮(risperidone)，卡哌嗪(cariprazine)，ITI-007，MIN-101，阿立哌唑(aripiprazole)或布立哌唑(brexpiprazole)。

根据以下详细描述，前述和其他的目的，特点和优点得以进一步明确。

附图简述

图1显示了口服(PO)后，强迫游泳试验(FST)中D-环丝氨酸(DCS)对不动时间(immobilitytime)的影响。用对照(溶剂)，舍曲林(sertraline)(20mg/kg)或D-环丝氨酸(30-1000mg/kg)处理10至50只小鼠。*p＜.05vs.对照。***p＜.001vs.对照。在该测试中用来表示不动的主要变量是在6分钟的测试时间内不动的总时间。通过采用Dunnett事后检验相对于对照条件进行方差分析(ANOVA)或通过t检验(适当时)进行统计。

图2显示了在不存在和存在卢拉西酮的情况下，腹腔注射(IP)给药后，强迫游泳试验(FST)中D-环丝氨酸(DCS)对不动时间的影响。用对照(溶剂)，舍曲林(20mg/kg)，卢拉西酮(1和3mg/kg)或D-环丝氨酸(30-1000mg/kg)处理10至50只小鼠。***p＜.001vs.对照。在该测试中用来表示不动的主要变量是在6分钟的测试时间内不动的总时间。通过采用Dunnett事后检验对比对照条件进行方差分析(ANOVA)或通过t检验(适当时)进行统计。

图3显示了DCS在啮齿动物中的药代动力学。用30、100、300、500和1000mg/kg的DCS对8只小鼠进行腹腔注射(IP)，以测定能产生何种剂量以及DCS血浆水平＞25微克/mL的效果。图中显示的是血浆(±sem)DCS水平与剂量的关系。

发明详述

一、术语

除非另有说明，本文中使用的所有技术和科学术语与本公开所属领域的普通技术人员通常的理解具有相同含义。除非上下文另外明确指出，否则单数术语“一(a)”，“一(an)”和“所述(the)”包括复数指代对象。类似地，除非上下文另外明确指出，否则单词“或(or)”旨在包括“和(and)”。还应理解，针对核酸或多肽给出的所有碱基大小或氨基酸大小以及所有分子量(molecular weight)或分子质量值(molecular mass values)均为近似值，并提供用于描述。尽管类似于或等同于本文描述的那些方法和材料可以用于本公开的实践或测试中，但是下面描述了合适的方法和材料。术语“包含(comprises)”意为“包括(includes)”。“基本上由...组成(Consisting essentially of)”表示仅包括那些列出的特征作为活性或必要元素，但还可包括非活性元素的组合物，方法或过程。缩写“例如(e.g.)”源自拉丁文exempli gratia，并在本文中表示非限制性示例。因此，缩写“例如(e.g.)”与术语“例如(for example)”同义。

在冲突的情况下，以本说明书(包括术语解释)为准。另外，所有材料，方法和实施例都是说明性的，而不是限制性的。

如本文所用，本文所指治疗剂的“有效(effective)”量或“治疗有效量(therapeutically effective amount)”是指无毒但足以提供期望效果的量。在本发明的一个组合疗法中，组合中的一种成分的“有效量”是当与组合中的其他成分组合使用时，有效提供期望效果的化合物的量。“有效”的该量将在受试者(subject)之间变化，依赖于个体的年龄和一般状况，具体的一种或多种活性试剂等等。因此，并非总是能够指定确切的“有效量”。但是，在任意个体情况下，本领域普通技术人员可以使用常规实验确定适当的“有效”量。

本文使用的术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指降低症状的严重程度和/或频率、消除症状和/或根本病因，预防症状的发生和/或它们的根本病因，和改善或补救损伤。因此，例如，“治疗”患者涉及预防易感个体的特定病况或不利生理事件以及有临床症状的个体的治疗。

D-环丝氨酸或DCS是指化学制品D-环丝氨酸(CA索引名，3-异噁唑烷酮(Isoxazolidinone)，4-氨基-，(4R)-(9CI)；CAS注册号68-41-7)，或其药学上可接受的盐。DCS为FDA(美国食品药品管理局)-批准的用于治疗肺结核的药物，并由Eli Lilly andCompany以商标名

销售。DCS为D-丙氨酸的结构类似物，且为兰花链霉菌(Streptomyces orchidaceus)和S.garphalus的某些菌株产生的广谱抗生素。

难治性抑郁症是指对现有可得的治疗应答不良的抑郁症的形式(例如http：//www.nimh.nih.gov/trials/practical/stard/index.shtml 2011年6月所描述的那样)，其与其它形式的抑郁症相比可具有不同的潜在的病因病理学(etiopathological)机理。对于难治性抑郁症，抗抑郁药的组合还未显示优于单一疗法，且通常增加副作用的风险，是不推荐的。

“前药”是在给药后被代谢(即，在体内转化)为药理活性药物的药物或化合物。无活性的前药是在体内代谢成活性形式的无药理活性的药物。

二、具有降低的副作用的治疗抑郁症和精神分裂症的组合物

如本文所示，D-环丝氨酸在啮齿类动物中，以产生持续血液(例如血清或血浆)水平＞25微克/mL的剂量，选择性诱导抗抑郁作用，并且出乎意料的是，NMDAR净拮抗剂降低了与抗抑郁药和/或抗精神病药治疗相关的静坐不能和焦虑。

特别是，当以产生持续血液D-环丝氨酸浓度＞25微克/mL的剂量给予D-环丝氨酸时，我们出乎意料地表明，D-环丝氨酸可减少与抗抑郁和/或抗精神病治疗相关的静坐不能和焦虑。在这里，当以产生持续D-环丝氨酸浓度低于25微克/mL的剂量给予D-环丝氨酸时，我们还出乎意料地表明，D-环丝氨酸不会减少抗抑郁和/或抗精神病药物治疗相关的静坐不能或焦虑。

如本文所讨论，还意外地观察到抗抑郁药预防与NMDAR激动剂使用相关的精神病症状。

此外，我们出乎意料地表明，相对于所给予的剂量，减少D-环丝氨酸胃降解的操作可能导致血液水平升高。

鉴于这些和其他观察结果，本文描述了可用于治疗抑郁症和精神分裂症并且具有减少的致焦虑副作用的药物组合物。减少的致焦虑的副作用使得可以为患者提供或维持对抑郁症和精神分裂症(精神病)的治疗，这在以前是不可能的由于所述的有害副作用。在一些实施方案中，以口服，肠胃外或静脉内剂量方案提供组合物，其可用于治疗有需要的受试者的精神分裂症或抑郁症，或用于降低有需要的受试者或人群的发病率或静坐不能或焦虑症。

在一个特别的实施方案中，药物组合物包含净NMDAR-拮抗剂有效量的D-环丝氨酸；和有效量的非典型抗精神病药，该药为多巴胺D2/5-HT2A受体双重拮抗剂，其中NMDAR拮抗剂有效量的D-环丝氨酸足以产生超过25微克/毫升但低于125微克/毫升的持续血液浓度。

在一些实施方案中，本发明提供基本上由两种活性成分组成的口服或肠胃外给药方案，其中所述成分中的第一种是抗精神病药或抗抑郁剂，第二种活性成分是NMDAR受体拮抗剂。在一些实施方案中，根据该方面，第一治疗剂包括如本文所述的任何此类剂，例如四环抗抑郁药(TeCA)，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，选择性5-HT2A受体拮抗剂，选择性5-HT2A受体反向激动剂，非典型抗抑郁药或已批准用于治疗抑郁症的抗精神病药，或其组合。

NMDAR包含神经递质谷氨酸和内源性调节氨基酸甘氨酸和D-丝氨酸的结合位点。

谷氨酸结合位点以高亲和力也选择性结合合成的谷氨酸衍生物N-甲基-D-天冬氨酸。该位点可替代地称为NMDAR的NMDA识别位点的谷氨酸识别位点。

NMDAR形成离子通道，该通道被几种药物滥用(drugs of abuse)(例如苯环己哌啶(phencyclidine)(PCP)，氯胺酮(ketamine)或地佐环平(dizocilpine)(MK-801))阻断。这些化合物与被称为PCP受体的位点结合。阻断与NMDAR相关的离子通道的试剂统称为非竞争性NMDAR拮抗剂或NMDAR通道阻断剂。通道阻断剂对NMDAR的阻断导致临床精神病状态，与精神分裂症极为相似。

其他通过阻断通道位点NMDAR的化合物包括AZD6765(AstraZeneca)。

描述于2011年12月15日公开的美国专利申请No.20110306586中的其他NMDAR拮抗剂，通过引用将其全部内容并入本文。

低亲和力NMDAR拮抗剂(如美金刚(memantine))可与高亲和力拮抗剂(如PCP，氯胺酮(ketamine)或地佐环平(dizocilpine))区分开。通常，低亲和力NMDAR拮抗剂不会在啮齿动物中诱发精神分裂症样精神病或PCP样行为影响(PCP-like behavioral effects)。

NMDAR也可被与谷氨酸识别位点，甘氨酸识别位点或多胺(氧化还原敏感)结合位点结合的拮抗剂抑制。

阻断内源性氨基酸谷氨酸或甘氨酸结合至其各自结合位点，并且不具有内在活性的试剂，被称为竞争性谷氨酸或甘氨酸位点拮抗剂。与这些位点结合，但具有内在活性低于内源性配体的试剂，被称为部分激动剂或混合激动剂或拮抗剂。

赛福太(Selfotel)(CGS19755)是与谷氨酸识别位点结合的拮抗剂的一个例子。已开发出几种此类化合物用于中枢神经系统(CNS)适应症(例如中风或癫痫)。当以足以显着抑制NMDAR的剂量使用时，这些化合物(如通道阻断剂)会导致临床拟精神病症状。

充当谷氨酸识别位点的拮抗剂的其它化合物包括阿替加奈(aptiganel)(Cerestat，CNS-1102)和Reddy et al.，J Med Chem 37：260-7.1994中描述的相关化合物。

充当谷氨酸识别位点的拮抗剂的其它化合物包括被各种间隔子单元分隔的α-氨基-羧酸和磷酸官能团。未修饰的实例为2-氨基-5-磷酸基戊酸(AP5)(Watkins，J.C.；Evans，R.H.，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.1981，21，165)，其包含饱和碳链。包含增强结构刚性和由此的潜能的元件的更复杂的实例包括CPP、顺式-4-(膦酸基甲基)-2-哌啶甲酸(CGS-19755)(Lehman，J.etal.，J.Pharmacol.Exp.Ther.1988，246，65)和(E)-2-氨基-4-甲基-5-膦酸基-3-戊烯酸(CGP-37849)(Schmutz，M.et al.，Abs.Soc.Neurosci.1988，14，864)。参见2008年3月18日授权(issued)的美国专利No.7,345,032和美国专利No.5,168,103，通过引用将其全部内容并入本文。

用于所述组合物和方法中的NMDAR拮抗剂的非限制性实例包括氯胺酮，赛福太，阿替加奈(aptiganel)，CPP，CGP-37849，非尔氨酯(felbamate)，加维斯替奈(Gavestinel)，N-(6，7-二氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)-N-(2-羟基-乙基)-甲磺酰胺和6，7-二氯-5-[3-甲氧基甲基-5-(1-氧吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑-4-基]-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮，4-(3-膦酰基-丙基)-哌嗪-2-羧酸(CPP)，D-(E)-4-(3-膦酰基丙-2-烯基)哌嗪-2-羧酸(D-CPPene)，SDZ-220581，PD-134705，LY-274614和WAY-126090；喹啉酸，如犬尿酸、7-氯-犬尿酸、7-氯-硫代犬尿酸和5，7-二氯-犬尿酸，其前药，如4-氯犬尿素和3-羟基-犬尿素；4-氨基四氢喹啉-羧酸酯，如L-689,560；4-羟基喹啉-2(1H)-酮，如L-701,324；喹喔啉二酮，如利可替奈(ACEA-1021)和CGP-68,730A；4，6-二氯-吲哚-2-羧酸酯衍生物，如MDL-105,519、加维斯替奈(gavestinel)(GV-150,526)和GV-196,771A；三环化合物，如ZD-9,379和MRZ-2/576、(+)-HA-966；吗啡喃衍生物，如右美沙芬和右羟吗喃；苯基吗啡类，如BIII-277CL；其它阿片类，如右旋丙氧芬、凯托米酮、右美沙酮和D-吗啡；氨基-金刚烷，如金刚烷胺和美金刚；氨基-烷基-环己烷，如MRZ-2/579；艾芬地尔和艾芬地尔样化合物如依利罗地和PD-196,860；亚氨基嘧啶类；或其它NMDA-拮抗剂如硝普盐、D-环丝氨酸、1-氨基环丙烷-羧酸、地佐环平(dizocilpine)(MK 801)和其类似物，(R)-氯胺酮、(S)-氯胺酮、瑞马西胺(remacemide)和其脱-甘氨酸-代谢物FPL-12,495、AR-R-15,896、美沙酮、柳氮磺吡啶(sulfazocine)、AN19/AVex-144、AN2/AVex-73、贝生罗地(Besonprodil)、CGX-1007、EAB-318和NPS-1407。

NMDAR也可能被与甘氨酸识别位点结合的拮抗剂抑制。

D-环丝氨酸是充当部分甘氨酸位点拮抗剂的化合物，也称为混合激动剂/拮抗剂。D-环丝氨酸对NMDAR的作用取决于药物的血液水平。D-环丝氨酸在血液水平＜10微克/mL时充当净甘氨酸位点激动剂，在血液水平＞25微克/mL时充当净甘氨酸位点拮抗剂。

D-环丝氨酸通常以250mg胶囊的形式提供，以允许提供每天250mg，500mg，750mg或1000mg的剂量。D-环丝氨酸也可以以中间剂量给药，例如每天200mg，300mg，400mg，500mg，600mg，700mg，800mg，850mg，900mg或950mg。

在一个特别的实施方案中，所述组合物的D-环丝氨酸成分以大于500mg每天但小于1000mg每天的剂量给药，以产生净NMDAR拮抗剂作用，其中持续血清水平超过25微克/毫升，但小于125微克/毫升。提供这样的有效净拮抗剂量的示例性剂量为大于或等于10mg/kg/天(对于70kg的一般成年人，为700mg)。所述组合物的特别的实施方案包括以产生持续血清水平25-40微克/mL的剂量施用的D-环丝氨酸组分，例如26、27、28、29、30、31、32、33、34和35微克/毫升或更高。

先前已经研究了500mg剂量的D-环丝氨酸在人体内的药代动力学(PK)。检查血液中药物PK时的关键参数包括在给药间隔期间达到的最大(峰值)浓度(Cmax)，达到最大浓度的时间(Tmax)和曲线下面积(AUC)。

例如，Zhu et al.(Zhu M，Nix DE，Adam RD，Childs JM，PeloquinCA.Pharmacokinetics of cycloserine under fasting conditions and with high-fatmeal，orangejuice，andantacids.Pharmacotherapy.2001；21(8)：891-7)显示了在禁食条件下，单次施用500mg剂量的D-环丝氨酸后，Cmax中位数值为14.8微克/mL，范围为12.1-30.6微克/mL。24小时AUC的中位数水平为214微克-小时/mL，范围为163-352，对应于8.9微克/mL的中位数持续血浆水平，范围为6.8-14.7微克/mL。

Park et a1.，(Park SI，Oh J，Jang K，Yoon J，Moon SJ，Park JS，Lee JH，SongJ，Jang IJ，Yu KS，Chung JY.Pharmacokinetics of Second-Line AntituberculosisDrugs after Multiple Administrations in Healthy Volunteers.Antimicrob AgentsChemother.2015；59(8)：4429-35.)评估了每12小时口服(PO)250mg D-环丝氨酸的药代动力学，并观察到平均Cmax值为24.9微克/mL，并且12小时平均AUC为242.3mg-h/L，相当于平均血浆水平20.2微克/mL。

Hung et al.，2014(Hung WY，Yu MC，Chiang YC，Chang JH，Chiang CY，Chang CC，Chuang HC，Bai KJ.Serum concentrations of cycloserine and outcome ofmultidrug-resistant tuberculosis in Northern Taiwan.Int J Tuberc LungDis.2014；18(5)：601-6)评估了DCS临床治疗期间的PK水平。受试者平均剂量为8.8mg/kg，大多数受试者(n＝27)每天接受500mgDCS，少数受试者750mg/d(n＝4)或250mg/d(n＝2)。给药后2和6小时的DCS浓度为19.7和18.1微克/mL。

Hung et a1.，2014还评估了剂量作为mg/kg的函数，并发现血清浓度与D-环丝氨酸剂量之间存在高度显著的相关性。基于这种关系，需要超过10mg/kg的人剂量才能产生超过25微克/mL的血清水平。对于平均70公斤的个体，该剂量也就是700mg/kg的日剂量。

因此，人类D-环丝氨酸PK研究的一个一致发现是，以500mg/天的剂量施用D-环丝氨酸后的持续血液水平始终低于25微克/mL，因此不能期望其作为净NMDAR拮抗剂像所述组合物和方法所需的那样发挥作用。进一步地，为了达到本文所述的组合物和方法所需的净NMDAR拮抗剂作用(大于25微克/mL)，需要大于500mg/天的DCS，优选的对于一般个体而言的日剂量大于700mg/kg，优选的基于体重的剂量为大于10mg/kg。所描述的组合物可以包括以10-25mg/kg/天之间的基于体重的剂量提供的D-环丝氨酸，例如但不限于12、14、15、16、20、22和24mg/kg/天。

除了本文所述的产生的持续血液浓度的剂量，mg/kg/天和mg/天的每日剂量外，剂量也可以摩尔浓度表示。由于D-环丝氨酸的摩尔质量为102g/mol，建议的大于25ug/mL的浓度对应于基于摩尔的大于245微摩尔的浓度。如前所述，并且如本文所示(例如，参见表4)，低于该浓度的剂量将不会提供在当前组合物和方法中使用的净拮抗作用。

已知包含肠溶衣可降低药物对胃中水解的敏感性。通过肠溶衣减少水解将减少，达到所期望的25至125，特别是25至40微克/mL的NMDAR-拮抗剂血液水平，所需的D-环丝氨酸的口服剂量。因此，在其中药物组合物包括肠溶衣的特别的实施方案中，D-环丝氨酸可以以小于500mg/天，例如450、400、350、300、250mg/天或更低的量提供。将理解的是，用于所述组合物中的D-环丝氨酸的剂量是产生净NMDAR拮抗剂作用的剂量，其对应的峰值血液和持续血液水平在25至125微克/mL之间。在美国专利No.8,105,626、4,853,230、6,328,994，美国专利申请No.2002/0039597和JP62-277322A中公开了用于保护化合物免于胃降解的其他方法，其通过引用并入本文。

非尔氨酯(Felbamate)为可经甘氨酸结合位点起作用的NMDAR拮抗剂化合物的另一实例。当给予人时，非尔氨酯产生精神病影响，限制了其临床应用(例如Besag FM，ExpertOpin DrugSaf3：1-8，2004)。

加维斯替奈(Gavestinel)(GV-150,526)是甘氨酸结合位点拮抗剂的另一个实例。其他化合物在DiFabrio et al.，J Med Chem 40：841-50，1997中描述，其通过引用并入本文。

GlyX-13(雷帕替奈，Rapastinel)是一种四肽(苏氨酸-脯氨酸-脯氨酸-苏氨酸)，在甘氨酸位点起混合的激动剂/拮抗剂的作用。NRX-1074(apostimel)是一种具有GlyX-13相似性质的口服分子。NYX-2925((2S，3R)-3-hydroxy-2-((R)-5-isobutyryl-1-oxo-2，5-diazaspiro[3.4]octan-2-y1)butanamide)是基于GlyX-13的效果设计的小分子。AGN-241751(Allergan)是GlyX-13的口服小分子类似物。CERC-301(Rislenemdaz)是一种口服活性，选择性NMDAR亚基2B拮抗剂。AZD-6765(Lanicemine)是一种低捕获NMDAR拮抗剂。S-氯胺酮(esketamine)是外消旋氯胺酮的S-异构体。R-氯胺酮是外消旋氯胺酮的R-异构体。AV-101(4-氯尿嘧啶(Chlorokynurenine)(4-C1Kyn)是7-氯尿嘧啶酸的口服活性小分子前药，可作为NMDAR甘氨酸位点拮抗剂。

在2012年4月5日提交的美国专利申请No.13/440368和2014年1月23日提交的美国专利申请No.14/162328中描述了有效阻断甘氨酸结合位点的其他化合物，其通过引用并入本文。

适用于本发明的药物组合物和方法的甘氨酸位点拮抗剂的其它实例为下述所指的那些：2003年12月23日授权的美国专利6,667,317；2000年6月27日授权的美国专利6,080,743；1999年11月23日授权的美国专利5,990,108；1999年8月24日授权的美国专利5,942,540；1999年7月15日授权的国际专利申请WO 99/34790；1998年10月29日公布的WO 98/47878；1998年10月1日公布的国际专利申请WO 98/42673；1991年1月29日公布的欧洲专利申请EP 966475A1；1998年9月11日公布的国际专利申请98/39327；1998年2月5日公布的国际专利申请WO 98/04556；1997年10月16公布的国际专利申请WO 97/37652；1996年10月9日授权的美国专利5,837,705；1997年6月12日公布的国际专利申请WO 97/20553；1999年3月23日授权的美国专利5,886,018；1998年9月1日授权的美国专利5,801,183；1995年3月23日授权的国际专利申请WO 95/07887；1997年11月11日授权的美国专利5,686,461；1997年4月22授权的美国专利5,622,952；1997年3月25日授权的美国专利5,614,509；1996年4月23日授权的美国专利5,510,367；1992年12月9日公布的欧洲专利申请517,347A1；1993年11月9日公布的美国专利5,260,324。通过引用将前述专利和专利申请以其全部内容并入本文。

可用于本发明的药物组合物和方法中的甘氨酸位点拮抗剂的其他实例是N-(6，7-二氯-2，3-二氧-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基)-N-(2-羟基-乙基)-甲磺酰胺和6，7-二氯-5-[3-甲氧基甲基-5-(1-氧吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑-4-基]-1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮。

其它的NMDAR拮抗剂包括，但不限于，含N膦酸，如正缬氨酸(AP5)、D-正缬氨酸(DAP5)、4-(3-膦酸基-丙基)-哌嗪-2-羧酸(CPP)、D-(E)-4-(3-膦酸基丙-2-烯基)哌嗪-2-羧酸(D-CPPene)、顺式-4-(膦酸基甲基)-2-哌啶羧酸(塞福太，CGS 19755)、SDZ-220581、PD-134705、LY-274614和WAY-126090；喹啉酸，如犬尿酸、7-氯-犬尿酸、7-氯-硫代犬尿酸和5，7-二氯-犬尿酸，其前药，如4-氯犬尿素和3-羟基-犬尿素；4-氨基四氢喹啉-羧酸酯，如L-689,560；4-羟基喹啉-2(1H)-酮，如L-701,324；喹喔啉二酮，如利可替奈(ACEA-1021)和CGP-68,730A；4，6-二氯-引哚-2-羧酸酯衍生物，如MDL-105,519、加维斯替奈(gavestinel)(GV-150,526)和GV-196,771A；三环化合物，如ZD-9，379和MRZ-2/576、(+)-HA-966；吗啡喃衍生物，如右美沙芬和右羟吗喃；苯基吗啡类，如BIII-277CL；其它阿片类，如右旋丙氧芬、凯托米酮、右美沙酮和D-吗啡；氨基-金刚烷，如金刚烷胺和美金刚；氨基-烷基-环己烷，如MRZ-2/579；艾芬地尔和艾芬地尔样化合物如依利罗地和PD-196,860；亚氨基嘧啶类；或其它NMDA-拮抗剂如硝普盐、D-环丝氨酸、1-氨基环丙烷-羧酸、地佐环平(MK 801)和其类似物、苯环己哌啶(PCP)、氯胺酮((R，S)-2-(2-氯苯基)-2-(甲基氨基)环己酮-1肟)、(R)-氯胺酮、(s)-氯胺酮、瑞马西胺(remacemide)和其脱-甘氨酸-代谢物FPL-12,495、AR-R-15,896、美沙酮、柳氮磺吡啶(sulfazocine)、AN19/AVex-144、AN2/AVex-73、贝生罗地(Besonprodil)、CGX-1007、EAB-318、非尔氨酯和NPS-1407。NMDA-拮抗剂是，例如公开于《止痛药(Analgesics)》，由H.Buscmann、T.Christoph、E.Friderichs、C.Maul、B.Sundermann编辑，2002，Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA，Weinheim，Germany，特别是第389-428页。通过引用将说明的相应部分并入本文并形成本公开的一部分。

拮抗剂对含有GluN2B(NR2B)的亚型可能具有选择性。对含有NR2B的受体具有选择性的化合物的例子包括艾芬地尔(ifenprodil)，曲索罗地(traxoprodil)(CP-101,606)，贝生罗地(Besonprodil)，Ro25-6981，MK-0657和EVT-101。

除已鉴定的NMDAR拮抗剂之外，可使用公知确认的电生理学分析或放射性受体分析来鉴定其它NMDA拮抗剂，电生理学分析如NMDA-受体介导的对NMDA谷氨酸-位点激动剂的应答的调制，放射性受体分析如结合至NMDAPCP-受体通道结合位点的调制。甘氨酸位点激动剂和拮抗剂还可基于电生理学和来自与通道位点结合的化合物如苯环己哌啶(PCP)或氯胺酮的受体结合来区别。部分激动剂定义为具有相对于完全激动剂减少的诱导受体构象改变的效力(通常为40-80％)的化合物，其可以低剂量诱导激动剂效果，但以高剂量诱导拮抗剂效果。

NMDAR拮抗剂氯胺酮目前被批准用作麻醉剂。在小规模的临床试验中，据报道其在抗抑郁症治疗方面显示出有益的作用。但是，其效用受到拟精神病效应(psychotomimeticeffects)的限制。低亲和力NMDAR拮抗剂美金刚被批准用于痴呆症。否则，NMDAR拮抗剂没有确定的临床用途。

通常，NMDAR拮抗剂被认为禁忌用于精神分裂症或抑郁症。例如，FDA禁止将NMDAR拮抗剂D-环丝氨酸用于抑郁症，严重焦虑症或精神病。Barlow(美国专利公开号2010/0216805)提出D-环丝氨酸可能有效治疗抑郁症，但仅在低于100微摩尔的浓度下有效，这对应于低于11微克/毫升的血浆浓度，其中D-环丝氨酸是一种净激动剂，而不是FDA禁忌症和本发明的净拮抗剂活性。

可以使用标准色谱技术，例如但不限于高效液相色谱法来评估D-环丝氨酸的血浆水平。一般而言，血液中浓度超过25微克/毫升会导致拟精神病效应的风险增加

可以使用公认的啮齿动物行为测定法例如强迫游泳试验中，来评估精神药物(psychotropic)化合物的抗抑郁作用(例如，Cryan et al.，Neuroscience andbiobehavioral reviews.29：547-69，2005)。

在某些实施方案中，本文所述的组合物可以包含抗精神病药。基于受体的结合，临床前作用和副作用概况，抗精神病药可分为典型药物(例如氯丙嗪(chlorpromazine)，氟哌啶醇(haloperidol)，奋乃静(perphenazine))与非典型药物(例如氨磺必利(amisulpride)，阿立哌唑(aripiprazole)，阿塞那平(asenapine)，生物安塞灵(bioanserin)，联苯芦诺(bifeprunox)，卡哌嗪(cariprazine)，克洛汀平(clotiapine)，氯氮平(clozapine)，伊潘立酮(iloperidone)，鲁马托酮(1umatoperone)(ITI-007)，卢拉西酮(lurasidone)，莫沙丙胺(mosaproamine)，奥氮平(olanzapine)，帕潘立酮(paliperidone)，哌罗匹隆(perospirone)，喹硫平(quetiapine)，瑞莫必利(remoxipride)，利培酮(risperidone)，舍吲哚(sertindole)，舒必利(sulpiride)，齐拉西酮(ziprasidone)，佐替平(zotepine))。临床有效剂量的抗精神病药物通常会产生＞60％多巴胺D2受体占用率。非典型抗精神病药可能是部分或完全D2拮抗剂，也可能对其他儿茶酚胺和5-羟色胺受体类型(包括5-HT2A和5-HT2C受体以及肾上腺素α1和α2受体)具有活性。非典型抗精神病药也可能影响其他受体类型，例如毒蕈碱胆碱能受体。

充当D2和5-HT2A受体双重拮抗剂(也称为“5-羟色胺多巴胺拮抗剂”或SDA)的抗精神病药的例子包括阿立哌唑，阿塞那平，卡哌嗪，氯噻平(clotiapine)，氯氮平，伊潘立酮，鲁马托酮(ITI-007)，MIN-101，卢拉西酮，奥氮平，帕潘立酮，喹硫平，瑞莫必利，利培酮，舍吲哚，齐拉西酮。D2对5-HT2A受体拮抗作用的相对比例可能因化合物而异。所描述的组合物和方法的特别的实施方案包括，D2和5-HT2A受体的此类双重拮抗剂与如本文所述的NMDAR净拮抗剂的组合，并且在特别的实例中，如所描述的以净拮抗剂剂量提供的DCS。

在一个特别的实施方案中，所描述的组合物包括卢拉西酮，其可以以20-200mg/天的剂量提供。

应当理解，通过减少非典型抗精神病药的致焦虑副作用，在某些实施方案中，本文所述的复方组合物和治疗可以允许提供和维持用诸如卢拉西酮的这类药剂进行治疗，这在以前是不可行的。例如，对于某些受试者，提供卢拉西酮可引起副作用，因此必须停止治疗。然而，在当前与D-环丝氨酸或选择性的NMDAR净拮抗剂化合物的组合的情况下，可以继续进行卢拉西酮治疗，或者甚至在不继续或不增加先前副作用的情况下增加剂量。

抗精神病药也可能有效治疗抑郁症。潜在有益的抗精神病药物包括但不限于利培酮，奥氮平，喹硫平，喹硫平XR，阿立哌唑，氯氮平，伊潘立酮，舍吲哚，阿塞那平，卢拉西酮，卡哌嗪和布立哌唑(OPC-34712)。

市场上或正在开发的其他抗精神病药和抗抑郁药包括Valdoxan(阿戈美拉汀)，AGO178)(Servier，Novartis)，F2695，SEP-227162(Sepracor)，LuAA24530(tedatioxetine，Lundbeck，Takeda)，SEP-225289(Sepracor)，LY12624803，HY10275(Lilly，Hypnion)，TIK-301/LY156735(TikvahTherapeutics)，(Lonasen)(布南色林(bioanserin)，Dainippon)，LU-31-130(Lundbeck)，SLV313(Solvay)，依维西汀(Edivoxetine)(LY2216684，Lilly)，OPC-34712(布立哌唑)，Otsuka/Lundbeck)，Vyvanse(甲磺酸赖氨酸安非他明，Shire)，BCI-224(沙可美林，BrainCells)，BCI-540(考拉西坦，BrainCells)，BMS-82036(BMS/AMRI)。

5-HT2A受体为神经递质5-羟色胺(5-HT)的一种受体。5-HT2A拮抗剂，是抑制激动剂如5-HT2A受体上的5-羟色胺作用的化合物。另外，反向激动剂为减少活性至基线水平以下的化合物。相对于其它5-羟色胺受体(如5-HT2C)，5-HT2A受体拮抗剂对于5-HT2A可为非选择性的，或者对于5-HT2A受体是选择性的。选择性的5-HT2A拮抗剂可使用标准测定步骤开发和表征，例如2010年5月11日授权的美国专利7,713,995中记载的那些，通过引用将其全部内容并入本文。

充当非选择性5-羟色胺受体拮抗剂的试剂包括利坦色林(ritanserin)、酮色林(ketanserin)、斯更色林(seganserin)和ICI-169369。充当选择性5-HT2A拮抗剂或反向激动剂的试剂包括氟利色林(volinanserin)(MDL100,907，也称为M100907)，普凡色林(pruvanserin)(EMD281014)，依利色林(eplivanserin)(SR-46349，Citryri)，CYR-101和匹莫范色林(pimavanserin)(ACP-103)。选择性5-HT2A受体拮抗剂和反向激动剂目前处在治疗抑郁症和精神病二者的开发中，并且被视为潜在的抗抑郁药/抗精神病药。

另外的5-HT2A受体拮抗剂或反向激动剂记载于2011年1月25日授权的美国专利7,875,632；2011年1月11日授权的美国专利7,868,176；2011年1月4日授权的美国专利7,863,296；2010年10月26日授权的美国专利7,820,695；和/或2010年5月11日授权的7,713,995中，通过引用将其全部内容并入本文。

在特别的实施方案中，所述的组合物包括由典型的或非典型的抗精神病药组成的抗精神病药，其在一些实施方案中可以是5-羟色胺多巴胺拮抗剂(SDA)。在一些实施方案中，抗精神病药选自氨磺必利，阿立哌唑，阿塞那平，生物安塞林，联苯芦诺，布立哌唑，卡哌嗪，氯噻平，氯氮平，伊潘立酮，卢拉西酮，莫沙丙胺(mosaproamine)，奥氮平，帕潘立酮，哌立匹隆，喹硫平，瑞莫必利，利培酮，舍吲哚，舒必利，齐拉西酮，佐替平组成的群组。

抗精神病药和抗抑郁药，包括5-HT2A受体拮抗剂，也可以用于治疗双相情感障碍(躁狂抑郁症)，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，痴呆，焦虑症，创伤后应激障碍，疼痛和发育障碍(包括自闭症)。

在一些实施方案中，两种活性成分以单一药物组合物的形式提供，并且在一些实施方案中，本发明预期(contemplate)包含两种活性成分中的每一种的试剂盒或组合的分配器包装(combined dispenser packet)。

应当理解，所描述的组合物是通过“共同施用(co-administration)”提供的，并且在某些实施方案中，两种活性成分中的任一种对受试者的共同施用可以组合成单一制剂。在其他实施方案中，活性成分以分开的制剂提供，并且其施用可以是同时的或交错的(staggered)。

本文所述的组合物可以通过多种公认的医学途径施用，包括静脉内，腹腔内，肠胃外，肌肉内或口服。

在一些实施方案中，用于口服施用的固体组合物可包含合适的载体或赋形剂，例如玉米淀粉，明胶，乳糖，阿拉伯树胶，蔗糖，微晶纤维素，高岭土，甘露醇，磷酸二钙，碳酸钙，氯化钠，脂质，藻酸或可控缓慢释放的成分。可以使用的崩解剂包括但不限于微晶纤维素，玉米淀粉，羟乙酸淀粉钠和藻酸。可以使用的片剂粘合剂包括但不限于阿拉伯胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)，羟丙基甲基纤维素，蔗糖，淀粉和乙基纤维素。

在一些实施方案中，在水或其他水性溶剂(aqueous vehicles)中制备的用于口服的液体组合物可以包括溶液，乳剂，糖浆和酏剂(elixirs)，其中含有活性化合物，润湿剂，甜味剂，着色剂和矫味剂。

在其他实施方案中，本文所述的制剂，特别是关于口服制剂，可设想(envisage)包括缓释片剂。这样的缓释片剂制剂可以例如包含含有已知抗抑郁药的市售制剂，例如，

或

这两种药物都已经以缓释(extended length)(XR)制剂提供，但是该制剂可以将其改进以进一步掺入NMDA受体拮抗剂。

在其他实施方案中，本文所述的制剂，特别是关于口服制剂，可设想包括短效和延长释放的制剂。

可用于控制释放的其他化合物包括纤维素，乙基纤维素，明胶，羟丙甲纤维素，氧化铁和氧化钛。在某些基质系统中，药物释放主要通过基质孔中的扩散而不是通过聚合物的侵蚀来控制。药物递送也可以通过使用储库(reservoir)型系统来控制，其中释放是通过跨膜(coating membrane)的渗透梯度来控制的。可以制造包含具有不同微囊化性质的颗粒的胶囊，可以将所述颗粒混合以获得具有所需释放速率的组合物。

在一些实施方案中，本发明考虑采用/提供含有本文所述试剂的缓释制剂，该制剂还包含胶凝剂，优选羟丙基甲基纤维素和11-[4-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[bf][1，4]噻氮平或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。本文所用的术语胶凝剂是指与水接触时形成凝胶的任何物质。

本文还提供了通过以口服或肠胃外剂量或肠胃外注射的形式施用有效量的本文所述的组合物，来治疗有需要的受试者的抑郁症的方法。

在一些实施方案中，所述受试者患有精神分裂症或抑郁症，包括重度抑郁症或双相抑郁症。

在一些实施方案中，本发明提供了通过向受试者提供组合物的口服或肠胃外或肠胃外给药方案，来减少自杀发生率或降低自杀意念和行为的严重性的方法。

可以预期接受用本文所述的方法和组合物治疗的受试者会经历抑郁症的显著改善。在一些实施方案中，相对于用抑郁症的替代疗法治疗的受试者，受试者相应地将经历更大的改善，或更持久的改善，如通过任何临床公认的抑郁症评估方法(例如，21项汉密尔顿抑郁量表)所测量的那样。类似地，接受用本文所述的方法和组合物治疗的受试者会经历焦虑的显著改善。在一些实施方案中，相对于用焦虑的替代疗法治疗的受试者，受试者相应地将经历更大的改善，或更持久的改善，如通过任何临床公认的焦虑评估方法(例如，汉密尔顿焦虑量表)所测量的那样。同样，接受用本文所述的方法和组合物治疗的受试者会经历静坐不能的显著改善。在一些实施方案中，相对于用静坐不能的替代疗法治疗的受试者，受试者相应地将经历更大的改善，或更持久的改善，如通过任何临床公认的静坐不能评估方法(例如，Barnes静坐不能评定量表)所测量的那样。而且，接受用本文所述的方法和组合物治疗的受试者会经历精神病的显著改善。在一些实施方案中，相对于用精神病的替代疗法治疗的受试者，受试者相应地将经历更大的改善，或更持久的改善，如通过任何临床公认的精神病评估方法(例如，阳性和阴性综合征量表)所测量的那样。

应当注意的是，像其他药剂通常不会使每个患者受益那样，并非每个受试者都会从本发明的方法中受益。

提供以下示例以说明某些特别的特征和/或实施例。这些示例不应被解释为将本公开限制为所描述的特别的特征或实施例。

实施例

实施例1：NMDAR拮抗剂对选择性5-HT2A拮抗剂或作为D2/5-HT2A受体双重拮抗剂起作用的非典型抗精神病药诱导的静坐不能的影响。

背景

药物诱发的静坐不能是抗精神病药和抗抑郁药的常见副作用，甚至在使用新型非典型抗精神病药时也可能见到(Iqbal et a1.，CNS Spectrums，12：1-13，2007)。该综合征也被描述为焦虑/神经过敏综合征(anxiety/jitteriness syndrome)(sinclair et al.，Br J Psychiatry，194：483-90，2009)，在SSRIs和三环抗抑郁药后也可见到。

尽管目前尚无确切的动物模型，但已提出评估局部不安定的啮齿动物活动性测量方法具有表面效应(face validity)(Sachdev and Brune，Neurosci Biobehav Rd 24：269-277，2000)，证明了其使用的合理性。5-HT2A受体的激动剂，例如(+/-)-1-(2，5-二甲氧基-4-碘苯基)-2-氨基丙烷(DOI)具有很好的抗焦虑特性，可以在啮齿动物试验(例如四板试验(four-plate test)或高架十字迷宫(elevated plus maze))中检测到(NicDhonnchadha et al，Behavioural brain research.147：175-84，2003)。5-HT2A配体的作用可以部分地通过GABA系统介导(Masse etal.，Behav Brain Res 177：214-26，2007)，增加了该机制与静坐不能的相关性。

本研究检验了以下假设，即NMDAR拮抗剂可能逆转经由阻断5-HT2A的试剂引起的静坐不能-诱导效应，这些试剂完全或部分起作用，包括选择性5-HT2A拮抗剂/反向激动剂，抗抑郁药和非典型抗精神病药。由于与自杀倾向之间的关联，并且如本文所述，静坐不能的减少和/或逆转被理解为指示某些非典型抗精神病药可能引起的自杀倾向降低和自杀倾向增加。

方法

所有研究都是在PsychoGenics，Inc.进行的，该公司总部位于765Old Saw MillRiver Road，Tarrytown，NY，使用高架十字迷宫(EPM)装置评估药物的行为效果。

准备

来自Jackson Laboratories(Bar Harbor，Maine)的雄性C57BI/6J小鼠用于本研究。小鼠接收时为6周龄。在收到时，为小鼠分配唯一标识数(尾部标记)并以4小鼠/笼成组居住在OPTI小鼠通风笼中。在研究的剩余时间(remainder)里，所有动物保持四个一组居住。在测试前，所有小鼠适应于新居住室(colony room)至少1周，并随后以平均7周龄试验。

在适应环境期间，小鼠定期检查、处理并称重，从而确保足够的健康和适应性。将动物保持在12/12光照/黑暗循环中；在光照阶段进行试验。室温保持在20至23℃之间，相对湿度保持在30％和70％之间。在研究持续期间提供食物和水自由采食。在各试验中，动物随机分配至治疗组。所有动物在研究完成后安乐死。

装置

高架十字迷宫试验评价焦虑。迷宫(Kinder Scientific；Poway，CA)由两个封闭臂(closed arms)(14.5cm h×5cm w×35cm l)和两个开放臂(open arms)(6cmw×35cm l)组成，形成交叉，含有方形中心平台(6×6cm)。所有可见的表面由黑色丙烯酸塑料制成。迷宫的各臂置于地板上方56cm的支持柱上。抗静电黑色乙烯基窗帘(7′高)围绕EPM以造成5′w×5′1的围栏。在试验前允许动物适应试验室至少1小时。小鼠置于高架十字迷宫的中心面对封闭臂，运行5分钟。所有动物试验一次。由计算机自动记录各臂所花费的时间、游历的距离和进入次数。EPM在各试验后完全清洁。

药剂

药物通过腹腔内注射给药。将所有药物溶解在适当的溶剂中。剂量以毫克每千克(mg/kg)表示。如表1所示的测试化合物在测试前30分钟施用。在所有情况下，测试前10分钟以2mg/kg的剂量使用2，5-二甲氧基-4-碘安非他命(DOI)。

统计分析

本研究的主要依赖性指标由在开放双臂所花费的时间百分比组成，其被认为是衡量抗焦虑效果的指标。条件间的比较使用t检验或双尾显著性为p＜.05的事后Dunnett检验进行。

结果

NMDAR拮抗剂对焦虑/静坐不能相关症状的特异性作用，是通过测量开放臂的时间百分比来评估的，其测量了在EPM中，进入开放部分vs.封闭部分的意愿。因为它代表着开放和封闭臂活动之间的比率，所以它对总体活动水平的变化相对不敏感。使用游历的总距离评估潜在的非特异性作用，该总距离是总体活动的量度。

NMDA拮抗剂诱导的运动亢进(locomotor hyperactiviy)被认为是精神病的啮齿动物模型。5-HT2A拮抗剂已知为逆转非竞争性NMDAR通道阻断剂对啮齿动物活动的作用，反映了它们作为抗精神病药的潜在用途。然而，在先没有研究调查竞争性NMDAR拮抗剂对甘氨酸或谷氨酸位点起作用，并以此逆转由以下物质带来的潜在静坐不能-相关的致焦虑：高亲和性5-HT2A，或其他潜在的与5-HT2A受体拮抗作用有关的化合物，例如抗抑郁药或非典型抗精神病药。

结果描述

我们之前已经证明(美国专利号9,846,453)，包括MDL100,907，EMD281,014和酮色林(ketanserin)在内的选择性5-HT2A受体拮抗剂可显著降低在开放臂中游历的距离和在开放臂中的时间百分比，这表明焦虑和/或静坐不能显著增加。

我们还证明，在存在MDL100,907的情况下，NMDAR拮抗剂剂量为300mg/kg的D-环丝氨酸可显著增加在开放臂中的游历距离和在开放臂中的时间百分比，并且与EMD281,014联合时，产生数值增加(numerical increases)。D-环丝氨酸与非典型抗精神病药卢拉西酮联合使用也显示了这样的结果。先前描述的数据还表明有可能降低由这种抗抑郁药和非典型抗精神病药引起的自杀倾向。此后，先前提供的啮齿动物数据已经得到了初步的人体试验的支持(参阅Clinicaltrials.gov，试验识别号NCT01833897)。

在这里，我们提供了其他数据，以支持高剂量(300mg/kg，即与上述25毫克/毫升的血液浓度等效的产生净NMDAR拮抗剂作用的剂量)vs.低剂量(30毫克/千克，非拮抗剂剂量)给予D-环丝氨酸的优选的抗静坐不能/焦虑(因而有抗自杀倾向)作用。

在这里，我们提供了其他数据，这些数据支持竞争性与非竞争性NMDAR拮抗剂在治疗选择性5-HT2A受体拮抗剂或非典型抗精神病药诱导的静坐不能中的优选的作用。

结果列于表1，并在下面进一步描述。

表1显示了单独使用DCS以及与5-HT2A受体拮抗剂MDL100907联合使用的效果。首先，我们证明了D-环丝氨酸在300mg/kg的剂量下选择性地增加了在开放臂的时间百分比，而在剂量为30mg/kg的情况下无此作用(第3行vs.第2行)。

此处，我们证明了非竞争性NMDAR拮抗剂氯胺酮不会显著改变在开放臂中的游历距离或在开放臂中的时间百分比(第4行)。

此处，我们在一个扩展的数据集中重复了我们的发现，即选择性5-HT2A受体拮抗剂MDL100,907显著降低了在开放臂中的游历距离和在开放臂的活动百分比，证明了静坐不能/焦虑增加(第5行)。

此处，我们重复了我们的论证，即D-环丝氨酸以300mg/kg的剂量显著逆转MDL100,907的作用，但30mg/kg的剂量无此作用(第6，7行)。

此处，我们进一步证明了两种非竞争性NMDAR拮抗剂，即PCP和氯胺酮，不会显著影响开放臂行为(第8，9行)。而且，这些药物减少了总的游历距离，表明具有一般的镇静作用，而不是特定的抗静坐不能作用。

特定的非典型抗精神病药的作用如表2所示。此处，我们表明，剂量为.1-.3mg/kg的卢拉西酮可产生剂量依赖性的开放臂游历距离(DTO)和开放臂时间百分比(PCT)的降低，最大影响为.2mg/kg(第1，3，5行)。此处，我们显示剂量为300mg/kg的D-环丝氨酸可显着逆转卢拉西酮的作用(第2，4，6行)。

此处，我们显示喹硫平产生与卢拉西酮相似的结果。这些结果在趋势水平上被D-环丝氨酸逆转(第7，8行)。

此处，我们显示阿立哌唑显著降低了开放臂的游历距离，但没有减少开放臂中的时间百分比，并且在存在阿立哌唑的情况下，D-环丝氨酸没有显著影响(第11，12行)。

总体而言，这些发现表明，D-环丝氨酸可有效逆转选择性5-HT2A受体拮抗剂或SDA型非典型抗精神病药诱导的静坐不能(因而有自杀倾向)。在300mg/kg的剂量下观察到效果，但在30mg/kg的剂量下观察不到效果。

总体而言，这些发现证明了D-环丝氨酸在逆转由卢拉西酮诱导的行为影响中的优选的作用，支持D-环丝氨酸和卢拉西酮联合治疗在包括抑郁症和精神分裂症在内的精神疾病中的应用。

总结

这些发现表明，在高剂量(即产生净NMDAR拮抗剂作用)时，D-环丝氨酸具有出乎意料的能力，可以逆转由5-HT2A拮抗剂(如MDL100709，酮色林或非典型抗精神病药，包括卢拉西酮)诱导的高架十字迷宫中开放臂中所花费的时间百分比和游历距离的减少。

不仅对于D-环丝氨酸，而且对于其它NMDA受体拮抗剂如D-CPPene、CGS19755或CP101606，也发现了促-疗效效果。相反，传统的通道阻断剂PCP相对于DCS则使表现恶化，这表明在谷氨酸或甘氨酸结合位点起作用的药物或较低亲和力的通道阻断剂(例如GlyX-13)可能优于亲和力更高的非竞争性拮抗剂(例如PCP或MK-801)。此外，尽管已知5-HT2A拮抗剂可以逆转由NMDA通道阻断剂(如氯胺酮，MK-801或PCP)引起的机能亢进，但开臂百分比的测定(比较开放臂和封闭臂的游历距离)可以校正活动水平方面的总体改变。

这些发现表明，D-环丝氨酸在300mg/kg的净拮抗剂量下非预期地选择性地逆转了活动，而在30mg/kg的剂量下却没有。

非典型抗精神病药的反应各不相同。D-环丝氨酸与非典型抗精神病药卢拉西酮，利培酮和布立哌唑联用时，观察到出乎意料的优越效果。

实施例2：单独使用NMDAR拮抗剂及与抗精神病药和抗抑郁药联合使用在啮齿动物强迫游泳试验中的作用

对于本研究，使用啮齿动物强迫游泳试验评估了NMDAR拮抗剂的抗抑郁作用。对于单独的NMDAR拮抗剂，和与特定的5-HT2A受体拮抗剂联合使用进行了研究。

所有测试均在PsychoGenics Inc，765Old Saw Mill River Road，Tarrytown，NY10591，USA进行。

使用了来自Jackson Laboratories(Bar Harbor，Maine)的雄性C57BL/6J小鼠(8周大)。收到后，为小鼠分配唯一的识别号(尾标)，并分组饲养在OPTI小鼠笼中。在测试之前，使所有动物适应新居住室(colony room)1周。在适应期间，定期检查动物，处理并称重以确保足够的健康和适合性。将动物维持在12/12光照/黑暗周期。室温保持在20至23℃之间，相对湿度保持在30％至70％之间。在研究期间随意提供食物和水。所有测试均在动物的光照周期阶段进行。

在开始测试之前至少1小时使小鼠适应测试室。强迫游泳测试对于每只测试动物来说，由在一个不透明的圆筒(高15厘米×10厘米宽，1000毫升烧杯)中进行一次为时6分钟的强制游泳过程(session)组成，不透明的圆筒中装有温度为23±2℃，深度为12厘米的自来水(约800毫升)。在6分钟的试验中记录了该动物静止不动的时间。从过程开始起，每1分钟记录一次累积的不动时间，并记录在研究数据记录表上。不动(Immobility)被定义为在水中漂浮的姿势位置。通常观察到动物的背部稍微弯曲，头部在水面上，没有任何运动或微小的四肢稳定运动。游泳测试后，将每只动物放在带有加热垫的预热笼中，使其干燥。

在该测试中用来表示不动的主要变量，是在6分钟的测试时间内不动的总时间。通过采用Dunnett事后检验对比对照条件进行方差分析(ANOVA)或通过t检验(适当时)进行统计。

在一组研究中，如图1和2所示，在口服(PO)或腹膜内(IP)给药后，研究了D-环丝氨酸的作用。舍曲林(一种已知的抗抑郁药)用作阳性对照。

在第二组研究中，表3中所示，研究了D-环丝氨酸联合抗精神病药和/或抗抑郁药的作用。

如图1和2所示，在IP或PO给药后，D-环丝氨酸(DCS)在30mg/kg剂量下，在强迫游泳试验中无明显作用。还显示在口服给药期间，PO或IP给药后，以100mg/kg或更高的剂量给药时，D-环丝氨酸(DCS)产生显著作用(p＜.001)。

表3：指定的抗精神病药(AP)和抗抑郁药(AD)单独使用，以及与D-环丝氨酸(DCS)组合使用时，对啮齿动物强迫游泳试验(FST)中的不动时间(min)的影响，以mg/kg显示(mpk)

如表3所示，单独使用卢拉西酮不会显著影响强迫游泳试验中的不动性。类似地，当D-环丝氨酸(DCS)以30mg/kg的剂量与卢拉西酮联合使用时，也不会显著影响强迫游泳试验中的不动性。相反，当D-环丝氨酸(DCS)以300mg/kg的净拮抗剂剂量与以0.2至3mg/kg的剂量施用的卢拉西酮联合施用时，显著降低了强迫游泳试验的不动性。同样，当D-环丝氨酸(DCS)以300mg/kg的剂量与化合物布立哌唑联用时，在强迫游泳试验中显著降低了不动性。如表中所示，布立哌唑自身显著增加了不动性。DCS大大扭转了这一增长。

同样如表3所示，当以300mg/kg的剂量与阿立哌唑组合施用时，D-环丝氨酸(DCS)在强制游泳试验中没有显著降低不动性。

并且，表3中的发现表明，当以净NMDAR拮抗剂量给药时，D-环丝氨酸可产生与已知的抗抑郁药和抗精神病药协同的显著抗抑郁作用，此外，D-环丝氨酸与化合物卢拉西酮和布立哌唑联用可产生出乎意料的优越有益功效。这些发现还证明D-环丝氨酸的抗抑郁作用仅在300mg/kg或更高的剂量下出乎意料地发生。

实施例3：D-环丝氨酸在啮齿动物中的药代动力学

在本研究中，评估了D-环丝氨酸在啮齿动物中的药代动力学。这项研究检验了以下假设，即在产生持续血液DCS水平＞25微克/mL的治疗水平下，具体观察到了上述实施例中DCS的抗静坐不能和抗抑郁作用。

在本研究中，使用了来自Jackson Laboratories(Bar Harbor，Maine)的雄性C57BL/6J小鼠(8周大)。将DCS(30，100，300，500和1000mg/kg)溶解在PTS溶剂(5％PEG200：5％吐温80：90％NaCl)中，并以10mL/kg的剂量腹腔注射给药。

对于每个治疗组，总共给药12只小鼠：在30、60和120分钟时收集4只小鼠。计算这段时间内的平均血浆水平。

血浆中DCS的分析是使用UPLC/MS/MS系统完成的，该系统由Waters的AcquityUPLC色谱系统和Quattro PremierXE三重四极杆质谱仪组成。使用5分钟(总运行时间)HILIC方法可实现DCS的分离，该方法的LLOQ为5ng/mL。

实验结果示于表4中。

如图3所示，在30-120分钟内，外周(peripheral)D-环丝氨酸的给药与血浆D-环丝氨酸的剂量依赖性增加相关(p＜.0001)。与30mg/kg DCS治疗相关的血浆水平与低于25微克/mL的平均血浆水平相关。与100mg/kg或更高剂量相关的血浆水平均显著高于25微克/mL。最大耐受剂量为500-1000mg/kg，表明最大耐受血药浓度约为125ug/mL。

实施例4：保护D-环丝氨酸免受胃降解的益处

由于其化学结构，D-环丝氨酸在酸性(低pH)条件下易于在水溶液中水解，例如在胃中可能观察到的，如Malspeis and Gold，J Pharmaceutical Sci，53：113-80，1964及其他中所述。

胃排空可能持续长达3小时，从而有时间水解多达50％的口服D-环丝氨酸。

已知肠溶衣和前药制造会降低药物对胃中水解的敏感性。前药的实例在Fedor etal.，Int J Pharmaceutics 22：197-205，1984，其它中描述。通过肠溶衣或通过制造抗水解的前药来减少水解，将可以降低为达到＞25微克/mL的血浆水平所需的D-环丝氨酸的口服剂量。

表4显示了不同水平的防止胃降解的保护作用，假设如果不存在肠溶衣或前药修饰，则D-环丝氨酸的胃降解为50％。

表4：假设50％的水解率，防止胃降解对获得血浆水平超过25微克/毫升所需的D-环丝氨酸剂量的影响

该分析显示了D-环丝氨酸制剂对于缓释和防止胃降解的潜在益处。

实施例5：NMDAR拮抗剂化合物的抗抑郁作用

对于本研究，测试了其他NMDAR拮抗剂化合物在啮齿类动物FST试验中减少不动时间的能力，表明了潜在的抗抑郁作用，并且测试了其他5-HT2AR拮抗剂产生的减少在EPM开放臂中花费时间的能力，表明可能诱发人类焦虑，静坐不能和自杀倾向的不利因素。

表5显示了FST中舍曲林和NMDAR拮抗剂CGS-19755，D-CPPene和加维斯替奈的数据。如表中所示，在指定剂量下，CGS-19755和加维斯替奈都在数值上降低了FST中的不动性，与临床抗抑郁作用一致。

表5：在指定的化合物和剂量的啮齿动物强迫游泳试验(FST)中的平均不动时间。

表6列出了指定化合物在EPM测试中在开放臂中的游历距离以及统计分析。可以理解的是，选择性5-HT2AR拮抗剂SR46349B，EMD281014和匹莫范色林相对于溶剂显著降低了开放臂中的游历距离(在所有条件下均添加了DOI，(2mg/kg))。还观察到非典型抗精神病药物卡哌嗪，利培酮和布立哌唑的显著作用，这些药物可能有效治疗耐治疗性抑郁症。相比之下，未观察到抗抑郁化合物文法拉辛(Venflaxine)，氟西汀，丙咪嗪，沃替西汀(vortioxetine)或左旋米那普仑(levomilnacipran)的显著作用。

这些发现证明了通过谷氨酸或甘氨酸结合位点起作用的NMDAR拮抗剂，在治疗抑郁和自杀，以及NMDAR拮抗剂与用于治疗重度抑郁症的非典型抗精神病药之间的协同相互作用方面，具有潜在的治疗作用。

表6：对于指定的化合物和剂量，EPM开放臂中游历距离的平均值。

鉴于可以应用所公开的发明的原理的许多可能的实施例，应当认识到，所示的实施例仅是本发明的优选示例，而不应视为限制本发明的范围。相反，本发明的范围由所附权利要求书限定。因此，我们要求保护所有落入这些权利要求的范围和精神内的发明。

Claims

1.用于治疗抑郁症和相关的自杀倾向的药物组合物，包括：

NMDAR-拮抗剂有效量的D-环丝氨酸；和

有效量的非典型抗精神病药即多巴胺D2/5-HT2A受体双重拮抗剂，

其中NMDAR-拮抗剂有效量的D-环丝氨酸足以产生超过25微克/mL但低于125微克/mL的持续血浆浓度。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述NMDAR-拮抗剂有效量的D-环丝氨酸超过500mg/天且小于1000mg。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述NMDAR-拮抗剂有效量的D-环丝氨酸超过10mg/kg/天且小于25mg/kg/天。

4.根据权利要求1-3任一所述的药物组合物，其中所述非典型抗精神病药即多巴胺D2/5-HT2A受体双重拮抗剂选自由喹硫平，喹硫平XR，利培酮，卡哌嗪，ITI-007，MIN-101，阿立哌唑和布立哌唑组成的群组。

5.根据权利要求1-3任一所述的药物组合物，其中所述非典型抗精神病药是卢拉西酮，并且其中所述卢拉西酮的有效量为20mg-200mg每天。

6.根据权利要求1-3任一所述的药物组合物，其中所述非典型抗精神病药是喹硫平，并且其中所述喹硫平的有效量为50mg-500mg每天。

7.根据权利要求1-6任一所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于缓释。

8.根据权利要求1-7任一所述的药物组合物，还包含肠溶衣。

9.根据权利要求1-8任一所述的药物组合物，其中将NMDAR拮抗剂有效量的D-环丝氨酸作为前药提供。

10.根据权利要求1-9任一所述的组合物，用于治疗患有抑郁症或自杀倾向，且需要用非典型抗精神病药治疗的受试者，但需要减少非典型抗精神病药的副作用，该非典型抗精神病药即多巴胺D2/5-HT2A受体双重拮抗剂。

11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述副作用是至少一种致焦虑副作用。

12.根据权利要求10所述的组合物，其中至少一种致焦虑副作用选自由静坐不能，躁动，焦虑和自杀倾向组成的群组。

13.根据权利要求10所述的组合物，其中所述抑郁症是重度抑郁症或双向抑郁症。

14.药物组合物，包含：

NMDAR-拮抗剂有效量的加维斯替奈，D-CPPene或CGS19755；和

有效量的非典型抗精神病药即多巴胺D2/5-HT2A受体双重拮抗剂。

15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述有效量的非典型抗精神病药即多巴胺D2/5-HT2A受体双重拮抗剂选自由喹硫平，喹硫平XR，利培酮，卡哌嗪，ITI-007，MIN-101，阿立哌唑和布立哌唑组成的群组。

16.药物组合物，包含：

NMDAR-拮抗剂有效量的加维斯替奈，D-CPPene或CGS19755；和

有效量的选择性5-HT2AR拮抗剂。

17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述选择性5-HT2A受体拮抗剂选自SR46349B，EMD281014或匹莫范色林组成的群组。

18.根据权利要求16所述的药物组合物，其中将NMDAR拮抗剂和/或选择性5-HT2AR拮抗剂制备为前药。