CN111039932B - 一种拉多替尼的高收率合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种拉多替尼的高收率合成方法，涉及药物有机合成技术领域，以3‑乙酰胺基‑4‑甲基苯甲酸作为起始原料，与3‑(4‑甲基‑1H‑咪唑‑1‑基)‑5‑三氟甲基苯胺经酰胺缩合反应得到中间体I，中间体I与单氰胺经加成反应得到中间体II，中间体II与二甲氨基‑1‑(3‑吡嗪基)‑2‑丙烯‑1‑酮经闭环反应得到拉多替尼；本发明在简化反应操作的同时降低成本投入，减少三废产生量，提高起始原料和中间体的转化率，所制拉多替尼的总收率能够达到79％以上。
Description
技术领域：
本发明涉及药物有机合成技术领域，具体涉及一种拉多替尼的高收率合成方法。
背景技术：
拉多替尼是韩国一洋药品研发的一种TKI类药物。于2012年在韩国被批准用于治疗其他TKI治疗失败的CML患者，效价强度比伊马替尼高。
过往文献多采用的合成方法是：以3-氨基-4-甲基甲酸乙酯与单氰胺水溶液在酸存在下反应生成3-胍基-4-甲基苯甲酸乙酯盐，该盐与3-二甲氨基-1-(3-吡嗪基)-2-丙烯-1-酮环合，得到4-甲基-3-【4-(3-吡嗪基)氨基】苯甲酸乙酯。水解上述乙酯得到酸，氯化亚砜酰化后与3-【4-甲基-1H-咪唑基】-5-三氟甲基苯胺在碱存在下发生酰胺化缩合得到拉多替尼产物。该方法合成成本高，产物中杂质极易去除，总收率也不高。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于提供一种拉多替尼的高收率合成方法，在简化反应操作的同时降低成本投入，减少三废产生量，提高起始原料和中间体的转化率，从而提高产物拉多替尼的收率。
本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
一种拉多替尼的高收率合成方法，以3-乙酰胺基-4-甲基苯甲酸作为起始原料，与3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺经酰胺缩合反应得到中间体I，中间体I与单氰胺经加成反应得到中间体II，中间体II与二甲氨基-1-(3-吡嗪基)-2-丙烯-1-酮经闭环反应得到拉多替尼。
所述酰胺缩合反应的反应溶剂为二氯甲烷。
所述3-乙酰胺基-4-甲基苯甲酸先与氯化亚砜反应生成3-乙酰胺基-4-甲基苯甲酰氯，再在三乙胺存在下与3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺发生酰胺缩合反应。
所述加成反应的反应溶剂为酸性乙醇溶液，优选硝酸的乙醇溶液。
所述硝酸为稀硝酸。
所述闭环反应的反应溶剂为乙醇。
所述闭环反应的催化剂为氢氧化钠。
本发明以氢氧化钠作为闭环反应的催化剂，但由于中间体II与二甲氨基-1-(3-吡嗪基)-2-丙烯-1-酮反应时的空间位阻较大，因此仅在氢氧化钠的催化作用下，经该闭环反应得到的产物拉多替尼的收率较低，从而致使上述整个合成路线的总收率降低。基于提高拉多替尼收率目的，本发明还添加了介孔分子筛催化剂作为该闭环反应的催化剂，以配合氢氧化钠来提高中间体II与二甲氨基-1-(3-吡嗪基)-2-丙烯-1-酮的反应活性。即：
所述闭环反应的催化剂由氢氧化钠和介孔分子筛催化剂组成，两者质量比为5-10:1。
介孔分子筛催化剂可以选用以下任意一种：
所述介孔分子筛催化剂由活性组分和载体构成，活性组分的含量占介孔分子筛催化剂总重量的10-20％，载体为SBA-15介孔分子筛，活性组分为钼，其制备方法为：将钼酸铵溶于水中，再加入SBA-15介孔分子筛，搅拌，烘箱干燥，马弗炉焙烧，得到介孔分子筛催化剂。
所述介孔分子筛催化剂由活性组分和载体构成，活性组分的含量占介孔分子筛催化剂总重量的10-20％，载体为SBA-15介孔分子筛，活性组分为锡，其制备方法为：将氯化亚锡溶于无水乙醇中，再加入SBA-15介孔分子筛，搅拌，烘箱干燥，马弗炉焙烧，得到介孔分子筛催化剂。
上述SBA-15介孔分子筛购自泰州巨纳新能源有限公司。
本发明的有益效果是：本发明以3-乙酰胺基-4-甲基苯甲酸作为起始原料，经酰胺缩合反应、加成反应和闭环反应制得拉多替尼，原料易得，在简化反应操作的同时降低成本投入，减少三废产生量，提高起始原料和中间体的转化率，所制拉多替尼的总收率能够达到79％以上，纯度达到99.8％以上。
具体实施方式：
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
实施例1
(1)3-乙酰胺基-4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯基]苯甲酰胺(中间体I)的合成：
3-乙酰胺基-4-甲基苯甲酸100g，二氯甲烷100mL投入干燥的反应瓶中，搅拌下加入200mL氯化亚砜后，升温回流4h。减压蒸尽二氯甲烷溶剂和过量的氯化来砜后，往瓶中残物中依次投入二氯甲烷300mL，3-(4-甲基-1H-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺125g，三乙胺108g，升温回流反应8h。反应结束后，蒸尽溶剂二氯甲烷，残液倒入300mL水中，析出黄色固体，抽滤，烘干得到产物204g，收率94.7％。
(2)4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H咪唑基)-5-三氟甲基苯基]-3-胍基苯甲酰胺盐(中间体II)的合成：
50％单氰胺水溶液45g，500mL乙醇及中间体I 200g投入反应瓶中，搅拌下小心加入30％稀硝酸245mL，20℃反应20h。反应结束，加入冰水300mL，搅拌冷冻至-5℃，保持2h，抽滤析出的黄色结晶性固体，冰水少量漂洗，烘干得到产物210g，收率91.3％。
(3)拉多替尼的合成：
3-二甲氨基-1-(3-吡嗪基)-2-丙烯-1-酮77g，乙醇847g，氢氧化钠51g以及中间体II 208g，投入反应瓶中，升温回流反应32h。反应结束，冷却降温冷冻析晶。抽滤，水洗得拉多替尼粗品，再用5倍体积乙醇精制脱色，即得拉多替尼成品212g，收率92.2％，纯度99.86％。
实施例2
(1)3-乙酰胺基-4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯基]苯甲酰胺(中间体I)的合成：
3-乙酰胺基-4-甲基苯甲酸100g，二氯甲烷100mL投入干燥的反应瓶中，搅拌下加入200mL氯化亚砜后，升温回流4h。减压蒸尽二氯甲烷溶剂和过量的氯化来砜后，往瓶中残物中依次投入二氯甲烷300mL，3-(4-甲基-1H-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺125g，三乙胺108g，升温回流反应8h。反应结束后，蒸尽溶剂二氯甲烷，残液倒入300mL水中，析出黄色固体，抽滤，烘干得到产物202g，收率93.7％。
(2)4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H咪唑基)-5-三氟甲基苯基]-3-胍基苯甲酰胺盐(中间体II)的合成：
50％单氰胺水溶液45g，500mL乙醇及中间体I 200g投入反应瓶中，搅拌下小心加入30％稀硝酸245mL，20℃反应20h。反应结束，加入冰水300mL，搅拌冷冻至-5℃，保持2h，抽滤析出的黄色结晶性固体，冰水少量漂洗，烘干得到产物211g，收率91.7％。
(3)拉多替尼的合成：
将钼酸铵溶于水中，再加入5g SBA-15介孔分子筛，搅拌3h，70℃烘箱干燥8h，400℃马弗炉焙烧3h，得到钼含量为10％的介孔分子筛催化剂。
3-二甲氨基-1-(3-吡嗪基)-2-丙烯-1-酮77g，乙醇847g，氢氧化钠51g，介孔分子筛催化剂8g以及中间体II 208g，投入反应瓶中，升温回流反应32h。反应结束，趁热过滤，滤液冷却降温冷冻析晶。抽滤，水洗得拉多替尼粗品，再用5倍体积乙醇精制脱色，即得拉多替尼成品221g，收率96.1％，纯度99.88％。
实施例3
(1)3-乙酰胺基-4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯基]苯甲酰胺(中间体I)的合成：
3-乙酰胺基-4-甲基苯甲酸100g，二氯甲烷100mL投入干燥的反应瓶中，搅拌下加入200mL氯化亚砜后，升温回流4h。减压蒸尽二氯甲烷溶剂和过量的氯化来砜后，往瓶中残物中依次投入二氯甲烷300mL，3-(4-甲基-1H-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺125g，三乙胺108g，升温回流反应8h。反应结束后，蒸尽溶剂二氯甲烷，残液倒入300mL水中，析出黄色固体，抽滤，烘干得到产物205g，收率95.1％。
(2)4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H咪唑基)-5-三氟甲基苯基]-3-胍基苯甲酰胺盐(中间体II)的合成：
50％单氰胺水溶液45g，500mL乙醇及中间体I 200g投入反应瓶中，搅拌下小心加入30％稀硝酸245mL，20℃反应20h。反应结束，加入冰水300mL，搅拌冷冻至-5℃，保持2h，抽滤析出的黄色结晶性固体，冰水少量漂洗，烘干得到产物213g，收率92.6％。
(3)拉多替尼的合成：
将氯化亚锡溶于无水乙醇中，再加入5g SBA-15介孔分子筛，搅拌3h，70℃烘箱干燥8h，400℃马弗炉焙烧3h，得到锡含量为10％的介孔分子筛催化剂。
3-二甲氨基-1-(3-吡嗪基)-2-丙烯-1-酮77g，乙醇847g，氢氧化钠51g，介孔分子筛催化剂8g以及中间体II 208g，投入反应瓶中，升温回流反应32h。反应结束，趁热过滤，滤液冷却降温冷冻析晶。抽滤，水洗得拉多替尼粗品，再用5倍体积乙醇精制脱色，即得拉多替尼成品224g，收率97.4％，纯度99.89％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (6)
1.一种拉多替尼的高收率合成方法，其特征在于：以3-乙酰胺基-4-甲基苯甲酸作为起始原料，与3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺经酰胺缩合反应得到中间体I，中间体I与单氰胺经加成反应得到中间体II，中间体II与二甲氨基-1-(3-吡嗪基)-2-丙烯-1-酮经闭环反应得到拉多替尼；
所述闭环反应的催化剂由氢氧化钠和介孔分子筛催化剂组成，两者质量比为5-10:1；
所述介孔分子筛催化剂由活性组分和载体构成，活性组分的含量占介孔分子筛催化剂总重量的10-20％，载体为SBA-15介孔分子筛，活性组分为钼，其制备方法为：将钼酸铵溶于水中，再加入SBA-15介孔分子筛，搅拌，烘箱干燥，马弗炉焙烧，得到介孔分子筛催化剂。
2.根据权利要求1所述的拉多替尼的高收率合成方法，其特征在于：所述酰胺缩合反应的反应溶剂为二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的拉多替尼的高收率合成方法，其特征在于：所述3-乙酰胺基-4-甲基苯甲酸先与氯化亚砜反应生成3-乙酰胺基-4-甲基苯甲酰氯，再在三乙胺存在下与3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺发生酰胺缩合反应。
4.根据权利要求1所述的拉多替尼的高收率合成方法，其特征在于：所述加成反应的反应溶剂为硝酸的乙醇溶液。
5.根据权利要求4所述的拉多替尼的高收率合成方法，其特征在于：所述硝酸为稀硝酸。
6.根据权利要求1所述的拉多替尼的高收率合成方法，其特征在于：所述闭环反应的反应溶剂为乙醇。
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