CN111450064A - 基于超临界反溶剂法制备西罗莫司包覆颗粒的方法及其制得的西罗莫司包覆颗粒和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种基于超临界反溶剂法制备西罗莫司包覆颗粒的方法及其制得的西罗莫司包覆颗粒和应用，涉及新型药剂制备技术领域。上述方法在超临界状态下，利用超临界流体作为反溶剂将西罗莫司溶液中的西罗莫司微粒析出，然后将析出的西罗莫司微粒与颗粒载体反应以使西罗莫司微粒包覆于颗粒载体表面，制得西罗莫司包覆颗粒。上述制备方法得到的西罗莫司包覆颗粒，极大的提高了西罗莫司在水中的溶解性能，同时经检测上述方法制得的西罗莫司包覆颗粒具有很好的包覆率，有效缓解了现有介质研磨法制备西罗莫司耗能较大、产品容易失活以及现有提高西罗莫司溶解度的方法不利于工业化生产的问题。
Description
技术领域
本发明涉及新型药剂制备技术领域，尤其是涉及一种基于超临界反溶剂法制备西罗莫司包覆颗粒的方法及其制得的西罗莫司包覆颗粒和应用。
背景技术
西罗莫司(sirolimus，SRL，原称雷帕霉素，Rapamycin)是一种新型的免疫抑制剂，具有较强的抗排异作用和延长移植物存活的能力。临床上可用于器官移植抗排异作用和治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮、牛皮癣等自身免疫性疾病。与环孢素和他克莫司相比，西罗莫司疗效高、毒性低，引起了人们的广泛重视。然而，现有西罗莫司口服制剂在水中的溶解度较低，其水中溶解度仅约为2.6μg/ml，口服生物利用度很低，仅为14％～31％。因此改善其溶解性、溶出性能，提高生物利用度已经成为现有西罗莫司药物研究的关键。
西罗莫司现阶段上市的剂型主要为通过介质研磨法制备的片剂，但是介质研磨法有一定的缺陷和不足，比如说，耗能比较大，后续处理的步骤繁琐，研磨可能产生的高温会使药物失活等。当然，在这个基础上，也有很多学者通过不同的技术手段研究出其他不同种类的剂型。例如，(1)、采用溶剂-熔融法或溶剂法，制备的各种固体分散体均能增加西罗莫司的溶解度，并加快其体外溶出；(2)、利用HP-β-CD和丙酮，采取超声法制备西罗莫司HP-β-CD包合物，结果说明HP-β-CD对西罗莫司的包合作用大大改善了其水溶性，HP-β-CD的包合技术能显著提高西罗莫司的溶解度；(3)、利用适量磷脂、胆固醇、西罗莫司原料药，采用乙醇注入法制备脂质体，这也是提高西罗莫司口服生物利用度的有效途径之一。但是上述这些增加西罗莫司溶解度的技术或者方法往往制备工艺过于繁复，不利于工业化的生产，同时还存在溶剂残留的问题。
因此，在上述基础上，研究开发出一种制备工艺简单、能耗低并且可以显著提高西罗莫司在水中的溶解性能，进而提高西罗莫司口服生物利用度的方法，以缓解现有介质研磨法制备西罗莫司耗能较大，研磨的高温可能导致药物失活的问题以及现有提高西罗莫司溶解度的方法所存在的后续处理步骤繁复，不利于工业化生产的问题，变得十分必要和迫切。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种基于超临界反溶剂法制备西罗莫司包覆颗粒的方法，该方法利用超临界流体作为反溶剂将西罗莫司溶液中的西罗莫司微粒析出，随后将析出的西罗莫司微粒与颗粒载体反应以使西罗莫司微粒包覆于颗粒载体表面，制得西罗莫司包覆颗粒。上述利用超临界反溶剂法析出的西罗莫司微粒具有较小的粒径，极大的提高了西罗莫司在水中的溶解性能，同时经检测上述方法制得的西罗莫司包覆颗粒具有很好的包覆率。
本发明的第二目的在于提供一种西罗莫司包覆颗粒，该西罗莫司包覆颗粒由上述方法制备得到。
本发明的第三目的在于提供一种上述西罗莫司包覆颗粒的应用，该西罗莫司包覆颗粒可以广泛应用于免疫抑制药物的制备中。
本发明提供的一种基于超临界反溶剂法制备西罗莫司包覆颗粒的方法，所述制备方法包括以下步骤：
在超临界状态下，先将西罗莫司溶液与超临界流体混合以析出西罗莫司微粒，随后将析出的西罗莫司微粒与颗粒载体反应以使西罗莫司微粒包覆于颗粒载体表面，制得西罗莫司包覆颗粒。
进一步的，所述西罗莫司溶液的溶剂为有机溶剂；
优选地，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇或丙酮中的任意一种，优选为丙酮；
优选地，所述西罗莫司溶液的浓度为1～5mg/ml，优选为1mg/ml。
进一步的，所述超临界状态至少满足如下中的至少一个：超临界状态的温度包括40～50℃，超临界状态的压力包括7～9MPa；
优选地，所述超临界状态至少满足如下中的至少一个：超临界状态的温度包括45℃，超临界状态的压力包括8MPa。
进一步的，所述超临界流体包括二氧化碳。
进一步的，所述西罗莫司溶液与超临界流体混合时，超临界流体的流量为17～50g/min，优选为32g/min；
优选地，所述西罗莫司溶液与超临界流体混合时，西罗莫司溶液的流速为0.4～0.6ml/min，优选为0.5ml/min。
进一步的，所述颗粒载体包括微晶纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇或木糖醇中的至少一种，优选为微晶纤维素；
优选地，所述颗粒载体的粒径为200～400μm，优选为200μm。
进一步的，所述制备方法包括以下步骤：
(a)、将西罗莫司溶解于有机溶剂，得到浓度为1～5mg/ml溶液A；
(b)、在超临界反应装置中，调节超临界状态至温度40～50℃，压力7～9MPa，并将超临界流体的流量调节至17～50g/min；
(c)、在保持步骤(b)反应条件不变的情况下，将溶液A以0.4～0.6ml/min的流速与超临界流体混合以析出西罗莫司微粒，随后将颗粒载体通过超临界流体吹入，与西罗莫司微粒反应，将西罗莫司微粒包覆于颗粒载体表面，制得西罗莫司包覆颗粒；
优选地，所述制备方法还包括步骤(d)：在步骤(c)制得西罗莫司包覆纳米颗粒后，在超临界反应装置中通入与步骤(a)相同的有机溶剂以清洗溶液A析出西罗莫司微粒后残留的有机溶剂的步骤。
本发明提供的一种根据上述方法制备得到的西罗莫司包覆颗粒。
本发明提供的一种上述西罗莫司包覆颗粒在制备免疫抑制药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供的一种基于超临界反溶剂法制备西罗莫司包覆颗粒的方法，该方法在超临界状态下，利用超临界流体作为反溶剂将西罗莫司溶液中的西罗莫司微粒析出，随后将析出的西罗莫司微粒与颗粒载体反应以使西罗莫司微粒包覆于颗粒载体表面，制得西罗莫司包覆颗粒。上述利用超临界反溶剂法析出的西罗莫司微粒具有较小的粒径，其粒径在0.1～1μm之间，这极大的提高了西罗莫司在水中的溶解性能，同时经检测上述方法制得的西罗莫司包覆颗粒具有很好的包覆率。因此，上述制备方法制得的西罗莫司包覆颗粒有效提高了西罗莫司的利用度，缓解了现有介质研磨法制备西罗莫司耗能较大，研磨的高温可能导致药物失活的问题以及现有提高西罗莫司溶解度的方法所存在的后续处理步骤繁复，不利于工业化生产的问题。
本发明提供的西罗莫司包覆颗粒，该西罗莫司包覆颗粒由上述方法制备得到，其在颗粒载体的外层包覆有纳米级别的西罗莫司微粒，同时该包覆颗粒还具有很高的包覆率；因此，该西罗莫司包覆颗粒在水中具有很好的溶解性能。
本发明提供的上述西罗莫司包覆颗粒可以广泛应用于免疫抑制药物的制备中。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实验例1提供的实施例1、2、3、10、11、12、13、15、16、17、18和21制备得到的西罗莫司包覆颗粒的水中溶出度的检测图；
图2为本发明实验例1提供的实施例1制备得到的西罗莫司包覆颗粒与实施例1中未包覆西罗莫司微粒的乳糖颗粒载体的电镜比较图；
图3为本发明实验例1提供的实施例24制备得到的西罗莫司包覆颗粒与实施例24中未包覆西罗莫司微粒的微晶纤维素颗粒载体的电镜比较图；
图4为本发明实验例1提供的实施例13制备得到的西罗莫司包覆颗粒与实施例13中未包覆西罗莫司微粒的蔗糖颗粒载体的电镜比较图；
图5为本发明实验例1提供的现有介质研磨法制备得到的西罗莫司的电镜图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
根据本发明的一个方面，一种基于超临界反溶剂法制备西罗莫司包覆颗粒的方法，所述制备方法包括以下步骤：
在超临界状态下，先将西罗莫司溶液与超临界流体混合以析出西罗莫司微粒，随后将析出的西罗莫司微粒与颗粒载体反应以使西罗莫司微粒包覆于颗粒载体表面，制得西罗莫司包覆颗粒。
本发明提供的一种基于超临界反溶剂法制备西罗莫司包覆颗粒的方法，该方法在超临界状态下，利用超临界流体作为反溶剂将西罗莫司溶液中的西罗莫司微粒析出，然后将析出的西罗莫司微粒与颗粒载体反应以使西罗莫司微粒包覆于颗粒载体表面，制得西罗莫司包覆颗粒。上述利用超临界反溶剂法析出的西罗莫司微粒具有较小的粒径，其粒径在0.1～1μm之间，这极大的提高了西罗莫司在水中的溶解性能，同时经检测上述方法制得的西罗莫司包覆颗粒具有较高的包覆率。因此，上述制备方法制得的西罗莫司包覆颗粒有效提高了西罗莫司的利用度，缓解了现有介质研磨法制备西罗莫司耗能较大，研磨的高温可能导致药物失活的问题以及现有提高西罗莫司溶解度的方法所存在的后续处理步骤繁复，不利于工业化生产的问题。
在本发明的一种优选实施方式中，所述西罗莫司溶液的溶剂为有机溶剂；
在上述优选实施方式中，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇或丙酮中的任意一种，优选为丙酮；
作为一种优选的实施方式，上述有机溶剂包括丙酮。
在本发明的一种优选实施方式中，所述西罗莫司溶液的浓度为1～5mg/ml，优选为1mg/ml。
上述溶液A的浓度典型但非限制性的优选实施方案为：1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml和5mg/ml。
在本发明的一种优选实施方式中，所述超临界状态至少满足如下中的至少一个：超临界状态的温度包括40～50℃，超临界状态的压力包括7～9MPa；
作为一种优选的实施方式，上述超临界状态的温度为45℃，超临界状态的压力包括8MPa。
上述超临界状态的温度典型但非限制性的优选实施方案为：40℃、42℃、45℃、48℃和50℃；上述超临界状态的压力典型但非限制性的优选实施方案为：7MPa、7.5MPa、8MPa、8.5MPa和9MPa。
优选地，所述超临界状态至少满足如下中的至少一个：超临界状态的温度包括45℃，超临界状态的压力包括8MPa。
在本发明的一种优选实施方式中，所述西罗莫司溶液与超临界流体混合时，超临界流体的流量为17～50g/min，优选为32g/min；
作为一种优选的实施方式，上述超临界流体的流量保持在10g/min以上，大于起始流化速度即可。
上述超临界流体的流量典型但非限制性的优选实施方案为：17g/min、20g/min、25g/min、30g/min、32g/min、35g/min、40g/min、45g/min、48g/min和50g/min。
在本发明的一种优选实施方式中，所述西罗莫司溶液与超临界流体混合时，西罗莫司溶液的流速为0.4～0.6ml/min，优选为0.5ml/min。
在本发明的一种优选实施方式中，所述颗粒载体包括微晶纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇或木糖醇中的至少一种，优选为微晶纤维素；
在上述优选实施方式中，所述颗粒载体的粒径为200～400μm，优选为200μm。
上述颗粒载体的粒径典型但非限制性的优选实施方案为：200μm、250μm、300μm、350μm和400μm。
在本发明的一种优选实施方式中，所述制备方法包括以下步骤：
(a)、将西罗莫司溶解于有机溶剂，得到浓度为1～5mg/ml溶液A；
(b)、在超临界反应装置中，调节超临界状态至温度40～50℃，压力7～9MPa，并将超临界流体的流量调节至17～50g/min；
(c)、在保持步骤(b)反应条件不变的情况下，将溶液A以0.4～0.6ml/min的流速与超临界流体混合以析出西罗莫司微粒，随后将颗粒载体通过超临界流体吹入，与西罗莫司微粒反应，将西罗莫司微粒包覆于颗粒载体表面，制得西罗莫司包覆颗粒；
在上述优选实施方式中，所述制备方法还包括步骤(d)：在步骤(c)制得西罗莫司包覆纳米颗粒后，在超临界反应装置中通入与步骤(a)相同的有机溶剂以清洗溶液A析出西罗莫司微粒后残留的有机溶剂的步骤。
优选地，所述西罗莫司包覆颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(a)、将西罗莫司溶解于丙酮，得到浓度为1～5mg/ml溶液A；
(b)、在HA-Ⅱ型超临界反溶剂流化包覆装置中，调节超临界状态至温度40～50℃，压力7～9MPa，并将超临界流体的流量调节至17～50g/min；
(c)、在保持步骤(b)反应条件不变的情况下，将50ml的溶液A以0.4～0.6ml/min的流速与超临界流体混合以析出西罗莫司微粒，随后将2～4g粒径为200～400μm的颗粒载体通过超临界流体吹入，与西罗莫司微粒反应，将西罗莫司微粒包覆于颗粒载体表面，制得西罗莫司包覆颗粒；
(d)、在步骤(c)制得西罗莫司包覆纳米颗粒后，在HA-Ⅱ型超临界反溶剂流化包覆装置中泵入10ml丙酮以清洗溶液A析出西罗莫司微粒后残留的丙酮，随后打开流化釜，收集西罗莫司包覆颗粒。
更优选地，所述西罗莫司包覆颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(a)、将西罗莫司溶解于丙酮，得到浓度为2.5mg/ml溶液A；
(b)、在HA-Ⅱ型超临界反溶剂流化包覆装置中，调节超临界状态至温度45℃，压力8MPa，并将超临界流体的流量调节至30g/min；
(c)、在保持步骤(b)反应条件不变的情况下，将50ml的溶液A以0.5ml/min的流速与超临界流体混合以析出西罗莫司微粒，随后将3g粒径为200μ的乳糖颗粒载体通过超临界流体吹入，与西罗莫司微粒反应，将西罗莫司微粒包覆于乳糖颗粒载体表面，制得西罗莫司包覆颗粒；
(d)、在步骤(c)制得西罗莫司包覆纳米颗粒后，在HA-Ⅱ型超临界反溶剂流化包覆装置中泵入10ml丙酮以清洗溶液A析出西罗莫司微粒后残留的丙酮，随后打开流化釜，收集西罗莫司包覆颗粒。
根据本发明的一个方面，一种根据上述方法制备得到的西罗莫司包覆颗粒。
本发明提供的西罗莫司包覆颗粒，该西罗莫司包覆颗粒由上述方法制备得到，其在颗粒载体的外层包覆有纳米级别的西罗莫司微粒，同时该包覆颗粒还具有很高的包覆率；因此，该西罗莫司包覆颗粒在水中具有很好的水溶性能。
根据本发明的一个方面，一种上述西罗莫司包覆颗粒在制备免疫抑制药物中的应用。
本发明提供的上述西罗莫司包覆颗粒可以广泛应用于免疫抑制药物的制备中。
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行进一步地说明。
实施例1
一种西罗莫司包覆颗粒的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(a)、将西罗莫司溶解于丙酮，得到浓度为5mg/ml溶液A；
(b)、在HA-Ⅱ型超临界反溶剂流化包覆装置中，调节超临界状态至温度36℃，压力80MPa，并将超临界流体的流量调节至32g/min；
(c)、在保持步骤(b)反应条件不变的情况下，将50ml的溶液A以0.5ml/min的流速与超临界流体混合以析出西罗莫司微粒，随后将2g的粒径为200μm的颗粒载体通过超临界流体吹入，与西罗莫司微粒反应，将西罗莫司微粒包覆于颗粒载体表面，制得西罗莫司包覆颗粒；
(d)、在步骤(c)制得西罗莫司包覆纳米颗粒后，在HA-Ⅱ型超临界反溶剂流化包覆装置中泵入10ml丙酮以清洗溶液A析出西罗莫司微粒后残留的丙酮，随后打开流化釜，收集西罗莫司包覆颗粒。
实施例2～24
一种西罗莫司包覆颗粒的制备方法，所述制备方法除下述步骤(a)～(c)中的制备参数与实施例1不同外，其余同实施例1，具体如下：
注：实施例1的制备参数如下：
实验例1
为表明本申请制备得到的西罗莫司包覆颗粒具有较好的溶出效果，申请人对上述实施例1、2、3、10、11、12、13、15、16、17、18和21制备得到的西罗莫司包覆颗粒进行了水中溶出度的检测实验，具体结果如图1所示：
参见图1，图1中(a)为实施例1、2、3制备得到的西罗莫司包覆颗粒以及现有介质研磨法制备得到的西罗莫司的溶出实验结果；
图1中(b)为实施例1、10、11制备得到的西罗莫司包覆颗粒的溶出实验结果；
图1中(c)为实施例1、15、16制备得到的西罗莫司包覆颗粒的溶出实验结果；
图1中(d)为实施例1、17、18制备得到的西罗莫司包覆颗粒的溶出实验结果；
图1中(e)为实施例1、21制备得到的西罗莫司包覆颗粒的溶出实验结果；
图1中(f)为实施例1、12、13制备得到的西罗莫司包覆颗粒的溶出实验结果；
由上述图1可知，上述实施例制备得到的西罗莫司包覆颗粒在溶出速率上基本上没有太大差别，相对于图1中(a)中的现有介质研磨法制备得到的西罗莫司的溶出速率都会快很多，10min内基本上溶出结束，其结果证明了本申请制备方法对于提高西罗莫司药物颗粒的溶出度是有利的，并且证明工艺条件对于西罗莫司包覆颗粒溶出度的结果影响不大。
进一步的，申请人对实施例1～24制备得到的西罗莫司包覆颗粒进行了包覆率的检测试验，具体结果如下：
由上表可知，由实施例23、24工艺参数制备得到的西罗莫司包覆颗粒其包覆率较佳，其中实施例24的包覆率最佳，达到了74.1％。
同时，为了得到更为优选的制备工艺参数申请人选择将“超临界温度”、“超临界压力”及“溶液A的浓度”作为正交三因素对西罗莫司包覆颗粒包覆率的影响，进行了正交实验，其实施例25～33的制备方法除上述3因素不同外，其余同实施例1，所述三因素变量如下：
具体实验结果如下：
由上述正交实验中的k1～k3可知，溶液A浓度为1mg/ml时包覆的效果最好，同时超临界状态在45℃，80bar的状态下，西罗莫司包覆颗粒的包覆率也更佳。
此外为更为直观地对本申请西罗莫司包覆颗粒进行检测，申请人对实施例1和实施例24制备得到的西罗莫司包覆颗粒在5000倍电镜下进行了电镜观察，具体结果如下所示：
图2为实施例1制备得到的西罗莫司包覆颗粒与实施例1中未包覆西罗莫司微粒的乳糖颗粒载体的电镜比较图，其中：
图2中(a)为实施例1制备得到的西罗莫司包覆颗粒的电镜图；
图2中(b)为实施例1中未包覆西罗莫司微粒的乳糖颗粒载体的电镜图；
由图2可知，结晶状的西罗莫司均匀包覆在载体表面，粒径在1微米左右。
图3为实施例24制备得到的西罗莫司包覆颗粒与实施例24中未包覆西罗莫司微粒的微晶纤维素颗粒载体的电镜比较图，其中：
图3中(c)为实施例24制备得到的西罗莫司包覆颗粒的电镜图；
图3中(d)为实施例24中未包覆西罗莫司微粒的微晶纤维素颗粒载体的电镜图；
图4为实施例13制备得到的西罗莫司包覆颗粒与实施例13中未包覆西罗莫司微粒的蔗糖颗粒载体的电镜比较图，其中：
图4中(e)为实施例13制备得到的西罗莫司包覆颗粒的电镜图；
图4中(f)为实施例13中未包覆西罗莫司微粒的蔗糖颗粒载体的电镜图；
图5为现有介质研磨法制备得到的西罗莫司的电镜图。
由图3、图4和图5可知，现有西罗莫司的原料药呈菱形晶体，且粒径较大，经过SASFB技术制备的包覆颗粒粒径明显减小，且结晶度减小，只有少量微晶。
综上所述，本发明提供的基于超临界反溶剂法制备西罗莫司包覆颗粒的方法，该方法利用超临界反溶剂法析出并包覆于颗粒载体表面的西罗莫司微粒具有较小的粒径，这极大的提高了西罗莫司在水中的溶解性能，同时经检测上述方法制得的西罗莫司包覆颗粒具有很好的包覆率。因此，上述制备方法制得的西罗莫司包覆颗粒有效提高了西罗莫司的利用度，缓解了现有介质研磨法制备西罗莫司耗能较大，研磨的高温可能导致药物失活的问题以及现有提高西罗莫司溶解度的方法所存在的后续处理步骤繁复，不利于工业化生产的问题。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种基于超临界反溶剂法制备西罗莫司包覆颗粒的方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
在超临界状态下，先将西罗莫司溶液与超临界流体混合以析出西罗莫司微粒，随后将析出的西罗莫司微粒与颗粒载体反应以使西罗莫司微粒包覆于颗粒载体表面，制得西罗莫司包覆颗粒。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述西罗莫司溶液的溶剂为有机溶剂；
优选地，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇或丙酮中的任意一种，优选为丙酮。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述西罗莫司溶液的浓度为1～5mg/ml，优选为1mg/ml；
优选地，所述析出的西罗莫司微粒的粒径为0.1～1μm。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述超临界状态至少满足如下中的至少一个：超临界状态的温度包括40～50℃，超临界状态的压力包括7～9MPa；
优选地，所述超临界状态至少满足如下中的至少一个：超临界状态的温度包括45℃，超临界状态的压力包括8MPa。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述超临界流体包括二氧化碳。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述西罗莫司溶液与超临界流体混合时，超临界流体的流量为17～50g/min，优选为32g/min；
优选地，所述西罗莫司溶液与超临界流体混合时，西罗莫司溶液的流速为0.4～0.6ml/min，优选为0.5ml/min。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述颗粒载体包括微晶纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇或木糖醇中的至少一种，优选为微晶纤维素；
优选地，所述颗粒载体的粒径为200～400μm，优选为200μm。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(a)、将西罗莫司溶解于有机溶剂，得到浓度为1～5mg/ml溶液A；
(b)、在超临界反应装置中，调节超临界状态至温度40～50℃，压力7～9MPa，并将超临界流体的流量调节至17～50g/min；
(c)、在保持步骤(b)反应条件不变的情况下，将溶液A以0.4～0.6ml/min的流速与超临界流体混合以析出西罗莫司微粒，随后将颗粒载体通过超临界流体吹入，与西罗莫司微粒反应，将西罗莫司微粒包覆于颗粒载体表面，制得西罗莫司包覆颗粒。
9.一种根据权利要求1～8任一项所述的方法制备得到的西罗莫司包覆颗粒。
10.一种根据权利要求9所述的西罗莫司包覆颗粒在制备免疫抑制药物中的应用。
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2020
- 2020-04-09 CN CN202010276744.1A patent/CN111450064A/zh active Pending
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