CN112190584B - 一种川芎嗪衍生物在制备抗白血病的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种川芎嗪衍生物在制备抗白血病的药物中的应用。本发明研究发现，一种川芎嗪衍生物4‑(3‑硫代‑3H‑1,2‑二硫杂环戊烯‑5‑基)苯基‑3,5,6‑三甲基吡嗪‑2‑邻苯二甲酸酯对白血病U937细胞的抑制活性显著优于川芎嗪，具有开发成抗白血病药物的前景。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种川芎嗪衍生物在制备抗白血病的药物中的应用。
背景技术
川芎嗪(Ligustrazine)是一种已经成药的化合物，有抗血小板聚集、扩张小动脉、改善微循环和脑血流的作用，用于闭塞性血管疾病、脑血栓形成、脉管炎、冠心病、心绞痛等。
川芎嗪的化学结构式如下。
研究表明，川芎嗪还具有多种药理活性，比如抗肿瘤活性。冯全服研究发现，川芎嗪对肝癌、乳腺癌等多种癌症具有治疗作用(南京中医药大学博士学位论文，2015年)。王小静等发现，川芎嗪对白血病U937细胞呈抑制增殖及诱导凋亡的作用，其机制可能是通过影响细胞周期分布，下调Bcl-2的表达，最终激活Caspase-3，启动凋亡途径，诱导细胞凋亡(王小静等，川芎嗪对白血病U937细胞增殖和凋亡的作用及其机制研究，中国中药杂志，2015年6月)。但是，川芎嗪仅对很少肿瘤具有较好的抑制活性，对多数肿瘤抑制效果一般。
丰富化学衍生物为药物筛选开发提供了巨大的化合物库。4-(3-硫代-3H-1,2-二硫杂环戊烯-5-基)苯基-3,5,6-三甲基吡嗪-2-邻苯二甲酸酯(化合物I-2)和4-(3-硫代-3H-1,2-二硫杂环戊烯-5-基)苯基-3,5,6-三甲基吡嗪-2-六氢邻苯二甲酸酯(化合物I-4)为文献(中国专利，公开号CN111825664A)公开的2种川芎嗪衍生物，目前未发现其抗肿瘤活性报道。
化合物I-2和化合物I-4结构式如下。
发明内容
本发明意图在于改进现有技术，提供一种川芎嗪衍生物在制备抗白血病的药物中的应用。
技术方案如下：
一种川芎嗪衍生物在制备抗白血病的药物中的应用，该川芎嗪衍生物为4-(3-硫代-3H-1,2-二硫杂环戊烯-5-基)苯基-3,5,6-三甲基吡嗪-2-邻苯二甲酸酯，化学结构式如下。
一种抗白血病的药物制剂，活性成分为上述川芎嗪衍生物。
技术效果：
本发明通过试验研究发现，一种川芎嗪衍生物4-(3-硫代-3H-1,2-二硫杂环戊烯-5-基)苯基-3,5,6-三甲基吡嗪-2-邻苯二甲酸酯对白血病U937细胞的抑制活性显著优于川芎嗪，具有开发成抗白血病药物的前景。
附图说明
图1为各药物对白血病细胞的半数抑制浓度(μg/mL)。
图2为各药物对乳腺癌细胞的半数抑制浓度(μg/mL)。
具体实施方式
下面通过具体实施例和附图介绍本发明的实质性内容，但不作为本发明保护范围的限制。
一、试验材料
白血病U937细胞和乳腺癌MCF-7细胞购自ATCC。
胎牛血清、RPMI 1640培养基购自Thermo Fisher Scientific。
CCK-8试剂购自日本同仁。
川芎嗪、4-(3-硫代-3H-1,2-二硫杂环戊烯-5-基)苯基-3,5,6-三甲基吡嗪-2-邻苯二甲酸酯(化合物I-2)和4-(3-硫代-3H-1,2-二硫杂环戊烯-5-基)苯基-3,5,6-三甲基吡嗪-2-六氢邻苯二甲酸酯(化合物I-4)的纯度不低于98％。
二、试验方法
1、细胞培养
白血病U937细胞和乳腺癌MCF-7细胞分别用含10％胎牛血清的RPMI 1640培养基于37℃、5％CO2饱和湿度条件下培养。取对数生长期细胞用于实验。
2、CCK-8法测定肿瘤细胞增殖
取对数生长期的肿瘤细胞，胰酶消化后用完全培养基制成浓度为5×104个/mL的细胞悬液，接种于96孔板中，每孔100μL。试验分为药物组、阴性对照组和阳性对照组，每组(或每个药物浓度)设3个复孔。培养24h后，药物组分别用100μL含不同浓度化合物I-2或化合物I-4的培养基替换原培养基，阳性对照组用100μL含不同浓度川芎嗪的培养基替换原培养基，阴性对照组用100μL新鲜的完全培养基替换原培养基。继续培养48h后，每孔加入CCK-8试剂10μL，继续孵育3h，用酶标仪于450nm波长处测定各孔吸光度值(OD值)，按照公式计算不同浓度药物对肿瘤细胞的抑制率，采用Graphpad Prism 6.0软件计算半数抑制浓度(IC50)。抑制率＝(1－药物组或阳性对照组OD值/阴性对照组OD值)×100％。
3、统计学方法
数据用x±s表示，组间比较采用单因素方差分析，P＜0.05有统计学意义。
三、试验结果
结果如表1和图1、2所示，化合物I-2对白血病U937细胞的抑制活性显著优于川芎嗪，但对乳腺癌MCF-7细胞的抑制活性较弱；化合物I-4对乳腺癌MCF-7细胞的抑制活性显著优于川芎嗪，但对白血病U937细胞的抑制活性较弱。
表1各药物对肿瘤细胞的半数抑制浓度(μg/mL)
因此，4-(3-硫代-3H-1,2-二硫杂环戊烯-5-基)苯基-3,5,6-三甲基吡嗪-2-邻苯二甲酸酯(化合物I-2)具有开发成抗白血病药物的前景，4-(3-硫代-3H-1,2-二硫杂环戊烯-5-基)苯基-3,5,6-三甲基吡嗪-2-六氢邻苯二甲酸酯(化合物I-4)具有开发成抗乳腺癌药物的前景。
上述实施例和附图用于具体介绍本发明的实质性内容，但不作为本发明保护范围的限制。
Claims (1)
1.一种川芎嗪衍生物在制备抗白血病的药物中的应用，该川芎嗪衍生物为4-(3-硫代-3H-1,2-二硫杂环戊烯-5-基)苯基-3,5,6-三甲基吡嗪-2-邻苯二甲酸酯，化学结构式如下：
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