CN112209863A - 一种他氟前列素规模化制备的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种他氟前列素工业化制备的方法，其包括以下步骤：以科立内酯为起始原料经氧化、缩合、氟化、脱保护、还原、再缩合、酯化、精制而成；本发明提供的他氟前列素规模化制备的方法，其使用了反相、正相制备柱纯化技术，采取了分子团疏散技术，在流动相中加入了分子团“疏散剂”，取得了较好的效果，另外，氧化方法中采用三氯乙腈尿酸(TCCA)试剂，各种反应淬灭剂的使用也是本发明的特点，反应的及时和合理的淬灭，对减少杂质的产生也是具有一定的意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种他氟前列素规模化制备的方法，属于化学药物制备技术领域。
背景技术
他氟前列素，化学名为(5Z)-7-[(1R，2R，3R，5S).2-[(1E)-3，3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-5-庚烯酸异丙酯，是一种新型PGF2衍生物，作为一种选择PG受体激动剂，用于降低开角型青光眼或眼高压患者升高的眼压，具有安全性高、不良反应小，是最新一代的抗青光眼的前列腺素类药物。该药是由旭硝子株式会社和参天制药株式会社联合开发并上市的不含防腐剂的滴眼液，并于2008年6月30日在丹麦和德国批准上市。
他氟前列素的合成方法主要是以科立内酯为起始原料，经过氧化反应、Hormer-Wadsworth-Emmons反应、氟代、水解、还原、Wittig反应、酯化等反应合成目标化合物。由于反应步骤多，工业化生产困难较大，产品纯度不易符合药用要求，同时制造成本高居不下。专利CN 106986766A公开了一种他氟前列素的制备方法，制备的他氟前列素纯度达到98.9％。文献《他氟前列素的合成》研制的他氟前列素含量达到99.2％(朱君，杨路，王玉军等，《中国新药杂志》2016年第25卷第7期：804－806)虽比以往文献有很大改进，但纯度仍不十分理想。因为他氟前列素为高活性化合物，杂质有可能是高活性化合物，甚至活性还要比他氟前列素高许多倍，如纯度不够，副作用会很多。为此我们经过研究，多次实验，采用独有的技术，提高了产品纯度，达到99.9％，数个杂质均控制在0.1％以下。
发明内容
(一)要解决的技术问题
为了适于工业化生产，我们采用了中间产物基本不上柱纯化的工艺，由此最后纯化时有较多杂质，与主成分一同进行后续反应而产生的工艺杂质，因其结构和性质与主成分非常接近，比较难清除，同时众多杂质在溶液中与主成分形成“分子团”，“分子团”比较稳定，普通分离纯化方法不易除净杂质。为此我们使用了反相、正相制备柱纯化技术，采取了分子团疏散技术，在流动相中加入了分子团“疏散剂”，取得了较好的效果。另外，氧化方法中采用三氯乙腈尿酸(TCCA)试剂，各种反应淬灭剂的使用也是本发明的特点，反应的及时和合理的淬灭，对减少杂质的产生也是具有一定的意义；
为解决上述问题，本发明提出了一种他氟前列素规模化制备的方法。
(二)技术方案
本发明的他氟前列素工业化制备的方法，其包括以下步骤：以科立内酯为起始原料经氧化、缩合、氟化、脱保护、还原、再缩合、酯化、精制而成。
进一步地，氧化反应中采用三氯乙腈尿酸(TCCA)试剂。
进一步地，淬灭氧化反应使用五水合硫代硫酸钠、三水合磷酸氢二钾及水的混悬液。
进一步地，缩合反应一所得产物用乙醇或甲醇(任选一种)分散打浆，除去部分杂质。
进一步地，还原工序中使用甲醇作淬灭剂。
进一步地，还原反应结束后，使用酒石酸钠钾络合铝元素。
进一步地，粗品用反相及正相柱纯化，其中反相柱选用分子团“疏散剂”:醋酸铵或甲酸铵任选一种。
进一步地，反相柱为动态轴向压缩柱，填料为硅烷健合硅胶碳十八，填料的孔径为
中任选一种。
(三)有益效果
本发明与现有技术相比较，其具有以下有益效果：本发明提供的一种他氟前列素规模化制备的方法，其使用了反相、正相制备柱纯化技术，采取了分子团疏散技术，在流动相中加入了分子团“疏散剂”，取得了较好的效果，另外，氧化方法中采用三氯乙腈尿酸(TCCA)试剂，各种反应淬灭剂的使用也是本发明的特点，反应的及时和合理的淬灭，对减少杂质的产生也是具有一定的意义。
附图说明
图1是本发明的反应方程式示意图。
具体实施方式
实例一
1、氧化反应：在反应瓶中加入109.4g三氯乙腈尿酸(TCCA)、1.3L碳酸二甲酯和325mL乙酸乙酯，搅拌降温至0℃-5℃之间。在体系中加入四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO0.74g)，再加入科立内酯。反应1.5小时后，将反应液加入到五水合硫代硫酸钠、三水合磷酸氢二钾及水的混悬液中，淬灭反应，抽滤，滤饼用碳酸二甲酯洗涤，滤液静置分层，有机相加入无水硫酸钠搅拌干燥。滤液减压浓缩至干，得中间体Ⅲ117.3g。
2、缩合反应一：在反应瓶中加入17.57g氢化钠和1.76L四氢呋喃，开启搅拌，降温至-5℃～0℃之间，滴加103.1g 2-羰基－3－苯氧基－丙基磷酸二甲酯/310mL四氢呋喃溶液，控制体系内温在-5℃～0℃之间，滴毕，体系于-5℃～0℃之间搅拌反应5小时。向体系中滴加115g中间体Ⅲ的690mL四氢呋喃溶液，控制体系内温在-5℃～0℃之间，滴毕，反应1小时后，反应液搅拌升温至20℃-25℃之间，加入二氯甲烷及饱和氯化铵水溶液，搅拌，静置分层，收集有机相，加入无水硫酸钠搅拌干燥。滤除干燥剂，滤液减压浓缩至干，得浓缩物(黄色固体，187.15g)。在反应瓶中加入上述黄色固体和无水乙醇，于20℃-25℃之间搅拌3小时，再降温至0℃-5℃之间搅拌0.5小时。抽滤，滤饼用预冷的无水乙醇洗涤，滤饼真空干燥至恒重，得中间体Ⅳ118.4g。
3、氟化反应：向反应瓶中加入1.08kg二乙胺基三氟化硫，搅拌，降温至0～5℃之间。向里滴加110g中间体Ⅳ的1.1L三氯甲烷溶液，控制体系温度在0℃至10℃之间。滴毕升温至20℃～25℃之间搅拌反应，反应26小时后，将反应液滴入碳酸氢钠、水的混悬溶液中淬灭反应。抽滤，滤液静置分层，收集有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤后，有机相加入无水硫酸钠搅拌干燥。滤除干燥剂，滤液减压浓缩至干，得深黄色油状物(氟化中间态)，122g。
在反应瓶中，加入氟化中间态的1.2L甲醇溶液和37.4g无水碳酸钾，于20℃～25℃之间搅拌反应，反应1小时后，向体系中滴加醋酸调节反应液pH值至6左右，再加入650mL饱和氯化钠水溶液、570mL水和1.22L乙酸乙酯，搅拌，静置分层，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，加入活性炭，搅拌，过滤，滤液加入无水硫酸钠搅拌干燥，滤除干燥剂，滤液减压浓缩至干。得深黄色油状物，94.3g。
用180mL二氯甲烷溶解，柱层析分离，减压浓缩至干，得到黄色油状物即中间体Ⅴ，70.7g。
4、还原反应：向2L反应瓶中加入69g中间体Ⅴ的690mL四氢呋喃溶液，搅拌冷却至-75℃(±5℃)之间。缓慢滴加423.6g二异丁基氢化铝甲苯溶液(25％)，控制体系温度在-75℃至-78℃之间。滴毕，于-75℃～-80℃之间搅拌反应，反应1小时后，滴加无水甲醇。滴毕，将反应液缓慢加入饱和酒石酸钾钠溶液中，搅拌。静置分层，收集有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠搅拌干燥。减压浓缩至干，得到黄色油状物(Ⅵ)，68.91g。
5、缩合反应二：向5L反应瓶中加入364g 4-羧丁基三苯基溴化膦和1.46L四氢呋喃，搅拌冷却至0℃至5℃之间。缓慢滴入842mL双三甲基硅基氨基钠(2mol/L四氢呋喃溶液)溶液，控制反应体系温度在0℃～5℃之间，滴毕，于0℃～5℃之间搅拌反应2小时。缓慢向里滴加67g中间体Ⅵ的365mL四氢呋喃溶液，控制反应体系温度在0℃到5℃之间，滴毕，于0℃～5℃之间搅拌反应2h后，缓慢向体系中加入670mL水，加毕，搅拌，静置分层。水相用甲基叔丁基醚洗涤，水相用1mol/L HCl水溶液调节其pH值至3～4，加入乙酸乙酯提取二次，合并有机相。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠搅拌干燥。滤除干燥剂，滤液减压浓缩至干。得浓缩物，黄色油状(Ⅶ)，106.2g。
6、酯化反应：向反应瓶中加入105g中间体Ⅶ的1.05L丙酮溶液，搅拌升温至30℃。加入187.6g 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和209.4g碘丙烷，于30℃(±2℃)下搅拌反应。反应5h后，TLC监测显示中间体Ⅶ不再减少。停止反应，将反应液减压浓缩至干。得浓缩物，向所得浓缩物中加入磷酸二氢钾水溶液(168g磷酸二氢钾/840mL水)和420mL乙酸乙酯，搅拌，静置分层，取有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压浓缩至干，得浓缩物109.63g。
7、精制纯化：
反相柱层析：用动态轴向压缩柱，以
孔径的碳十八为填料，流动相以乙腈-醋酸胺-水溶液(10:1:10)，将粗品溶解，过柱，收集相关流出液，减压浓缩至干。
正相柱层析：流动相以正己烷-异丙醇(9:1)将上述干燥物溶解，过COSMOSILCHIRAL 5C 20ID×250mm柱，收集相关流出液，减压浓缩至干。得29.85g，HPLC检测他氟前列素含量99.9％。杂质A：0.023％，杂质B、C、D、F、G未检出，未知最大单杂0.066％，总杂：0.089％。
实例二
精制纯化：
反相柱层析：用动态轴向压缩柱，以
孔径的碳十八为填料，流动相以乙腈-醋酸胺-水溶液(10:1:10)，将他氟前列素粗品42克溶解，过柱，收集相关流出液，减压浓缩至干。
正相柱层析：流动相以正己烷-异丙醇(8:2)将上述干燥物溶解，过COSMOSILCHIRAL 5C 20ID×250mm柱，收集相关流出液，减压浓缩至干。得35.28g，HPLC检测他氟前列素含量为99.9％。杂质A：0.021％，杂质B、C、D、F、G未检出，未知最大单杂0.065％，总杂：0.086％
实例三
精制纯化：
反相柱层析：用动态轴向压缩柱，以
孔径的碳十八为填料，流动相以乙腈-醋酸胺-水溶液(10:1:10)，将他氟前列素粗品35克溶解，过柱，收集相关流出液，减压浓缩至干。
正相柱层析：流动相以正己烷-异丙醇(8:2)将上述干燥物溶解，过COSMOSILCHIRAL 5C 20ID×250mm柱，收集相关流出液，减压浓缩至干。得24.71g，HPLC检测他氟前列素含量为99.9％。杂质A：0.020％，杂质B、C、D、F、G未检出，未知最大单杂0.062％，总杂：0.082％
各杂质化学名：
杂质A：(5E)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-5-庚烯酸异丙酯是他氟前列素的反式异构体
杂质B：(5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-5-庚烯酸
杂质C：(5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3-氟-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-5-庚烯酸异丙酯
杂质D：5-(二苯基磷酰)戊酸异丙酯
杂质F：(5Z)-7-[(1S,2S,3S,5R)-2-[(1E)-3,3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-5-庚烯酸异丙酯是他氟前列素的对映异构体杂质G：5-(二苯基磷酰)戊酸异丙酯。
本发明提供的一种他氟前列素规模化制备的方法，其使用了反相、正相制备柱纯化技术，采取了分子团疏散技术，在流动相中加入了分子团“疏散剂”，取得了较好的效果，另外，氧化方法中采用三氯乙腈尿酸(TCCA)试剂，各种反应淬灭剂的使用也是本发明的特点，反应的及时和合理的淬灭，对减少杂质的产生也是具有一定的意义。
上面所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的构思和范围进行限定。在不脱离本发明设计构思的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变型和改进，均应落入到本发明的保护范围，本发明请求保护的技术内容，已经全部记载在权利要求书中。
Claims (8)
1.一种他氟前列素工业化制备的方法，其特征在于：包括以下步骤：以科立内酯为起始原料经氧化、缩合、氟化、脱保护、还原、再缩合、酯化、精制而成。
2.根据权利要求1所述的一种他氟前列素规工业化制备的方法，其特征在于：氧化反应中采用三氯乙腈尿酸(TCCA)试剂。
3.根据权利要求1所述的一种他氟前列素规工业化制备的方法，其特征在于：淬灭氧化反应使用五水合硫代硫酸钠、三水合磷酸氢二钾及水的混悬液。
4.根据权利要求1所述的一种他氟前列素规模化制备的方法，其特征在于：缩合反应一所得产物用乙醇或甲醇(任选一种)分散打浆，除去部分杂质。
5.根据权利要求1所述的一种他氟前列素规模化制备的方法，其特征在于：还原工序中使用甲醇作淬灭剂。
6.根据权利要求1所述的一种他氟前列素规模化制备的方法，其特征在于：还原反应结束后，使用酒石酸钠钾络合铝元素。
7.根据权利要求1所述的一种他氟前列素规模化制备的方法，其特征在于：粗品用反相及正相柱纯化，其中反相柱选用分子团“疏散剂”:醋酸铵或甲酸铵任选一种。
8.根据权利要求1所述的一种他氟前列素规模化制备的方法，其特征在于：反相柱为动态轴向压缩柱，填料为硅烷健合硅胶碳十八，填料的孔径为
中任选一种。
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