CN112439054B - 一种特立帕肽缓释凝胶注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种特立帕肽缓释凝胶注射液及其制备方法，具体公开了一种特立帕肽缓释凝胶注射液，其由以下成分制成：特立帕肽、pH缓冲组分、生物粘附材料、温度敏感型凝胶材料、pH调节剂以及溶剂；优选地，所述温度敏感型凝胶材料选自温敏型泊洛沙姆和甘油的组合，生物粘附材料选自壳聚糖、透明质酸、纤维素类衍生物、聚丙烯酸或其组合；所述溶剂为水。本发明的特立帕肽缓释凝胶注射液，其缓释长达数天，可以明显减少用药次数，提高患者顺应性，提高治疗效果，同时避免使用抑菌剂，并达到了相同的效果。
Description
技术领域
本发明涉及特立帕肽缓释凝胶注射液的制备工艺，属于药物制剂领域。
背景技术
骨质疏松症是由于人体身体机能下降后，骨质吸收和骨质形成平衡被打破，导致骨质脆性增加的一种骨代谢性疾病。骨质疏松症分为绝经后女性骨质疏松症和老年性骨质疏松症。我国是世界上人口最多的国家，而且我们也已经步入了老年社会，因此开发预防和治疗骨质疏松症的药物具有广泛的市场需求和社会意义。
甲状旁腺激素(PTH)能够调节骨中的钙磷代谢，增加血清中钙的浓度水平，减少钙从肾脏中清除，促进骨骼对钙的吸收和释放，从而促进新骨形成。特立帕肽是一种化学合成的甲状旁腺激素，能够促进新骨的形成，增加骨矿物质密度，改善骨质疏松症患者的骨密度和微观结构，从而降低发生骨折的风险，适用于各类型的骨质疏松症。
2002年FDA批准了美国礼来公司研制的特立帕肽注射液
成为首个被FDA批准的用于治疗骨质疏松症的药物。2011年3月，特立帕肽注射液被SFDA批准进入中国市场，用于治疗绝经后女性的骨质疏松症。
目前，美国礼来公司研制的特立帕肽注射液
其处方为：冰醋酸、醋酸钠(无水)、甘露醇、间甲酚、盐酸、氢氧化钠和注射用水。间甲酚为抑菌剂，易被氧化，因此目前特立帕肽注射液在制备过程中容易产生未知杂质，导致注射液稳定性变差。其规格为20μg：80μl，2.4mL/支，推荐剂量为每日皮下注射20μg，注射部位选择在大腿或腹部。总共治疗的最长时间为24个月。病人终身仅可接受1次为期24个月的治疗。复泰奥为预装笔式注射器，每支笔仅限一名患者使用。每次注射需使用新的无菌注射针头，每次注射后，复泰奥应放回冰箱内保存。
在上述原研制剂中，其为普通注射剂，患者需要每日皮下注射，但骨质疏松症的治疗周期较长，长时间的注射给药给患者带来了很大的痛苦和不便，导致患者的顺应性较差，因此开发一种长效且具有缓释作用的特立帕肽制剂具有重要的现实意义，该缓释凝胶注射剂缓释长达数天，可以明显减少用药次数，提高患者顺应性，提高治疗效果。
温度敏感型缓释凝胶，其胶凝化机制是通过环境温度的变化而形成的原位凝胶，该缓释凝胶含有温度敏感型高分子材料，给药后因体内外温度变化而形成非化学交联的凝胶。在体外呈液体状态，粘度小，能够注射给药，进入关节腔后，因为温度升高，药液很快形成均匀的半固体凝胶，延长药物在关节腔的停留时间，有利于药物充分吸收，提高了特立帕肽的生物利用度。
泊洛沙姆类聚合物是其中研究和运用最多的一类凝胶材料，已公开的专利：一种两亲性多糖衍生物/泊洛沙姆温敏型原位水凝胶及其制备方法(专利号：CN 104888224B)，制备得到的原位水凝胶具有更高的稳定性和更长的药物缓释时间，为实现注射给药及提高药物生物利用度提供了可能，可应用于黏膜给药、经皮给药和注射给药系统。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中剂型的不足之处，提供一种特立帕肽缓释凝胶注射液及其制备方法，其使用方便，同时肌肉或者关节腔内形成药物贮库，药物作用时间长，明显减少用药次数。
为达到上述目的，本发明一个方面提供了一种特立帕肽缓释凝胶注射液，其由以下成分制成：特立帕肽、pH缓冲组分、生物粘附材料、温度敏感型凝胶材料、pH调节剂以及溶剂；
优选地，所述温度敏感型凝胶材料选自温敏型泊洛沙姆和甘油的组合，生物粘附材料选自壳聚糖、透明质酸、纤维素类衍生物、聚丙烯酸或其组合；所述溶剂为水。
在本发明的技术方案中，所述的生物粘附材料是指具有的能够粘附到腔道粘液或上皮细胞表面的能力的天然或合成的高分子物质。
在本发明的技术方案中，所述的特立帕肽缓释凝胶注射液，每100ml由以下成分制成：
在本发明的技术方案中，所述的pH缓冲组分选自加入缓冲对及pH值调节剂后pH值在3.5-5.5之间的缓冲对，优选为冰醋酸和乙酸钠缓冲对，磷酸二氢钠和磷酸氢二钠、柠檬酸和柠檬酸钠、琥珀酸。
在本发明的技术方案中，所述的温敏型泊洛沙姆选自泊洛沙姆407，泊洛沙姆188，泊洛沙姆407和泊洛沙姆188混合物，优选为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合物或每100ml特立帕肽缓释凝胶注射液中包含15g以上泊洛沙姆407；更优选地泊洛沙姆407和泊洛沙姆188质量比为1-6:1或每100ml特立帕肽缓释凝胶注射液中包含16g以上泊洛沙姆407。
在本发明的技术方案中，甘油的添加量为使其在凝胶注射液中的终浓度为50mg/ml-100mg/ml。
在本发明的技术方案中，所述的生物粘附材料选自壳聚糖，透明质酸、纤维素类衍生物、聚丙烯酸或其组合，优选壳聚糖。
在本发明的技术方案中，所述的pH调节剂选自磷酸，醋酸，柠檬酸，盐酸和氢氧化钠优选醋酸。
在本发明的技术方案中，所述的pH缓冲液的pH值缓冲范围为3.5-5.0。
在本发明的技术方案中，所述特立帕肽缓释凝胶注射液的pH值为3.8-4.5。
本发明另一个方面提供了特立帕肽缓释凝胶注射液的制备方法，其包括以下步骤：
1)将特立帕肽原料药溶解于注射用水中，得到第一溶液；
2)以pH缓冲液溶解生物粘附材料，得到第二溶液；
3)将温度敏感型凝胶材料加入第二溶液中，搅拌溶解，控制搅拌温度在0-10℃，得到第三溶液；
4)将第一溶液和第三溶液混合均匀，混合温度在0-10℃，以pH调节剂调节pH值至3.5-5.5，用注射用水定容；
5)无菌条件下用0.22μm过滤器除菌过滤，控制过滤温度在0-15℃；
6)过滤除菌后的药液分装。
在本发明的技术方案中，无菌药液分装于西林瓶，预灌封注射器或卡式瓶中，优选分装于预灌封注射器。
在本发明的技术方案中，醋酸和冰醋酸浓度不同，醋酸浓度为36％，冰醋酸98％。
有益效果
1、特立帕肽普通注射剂，没有缓释效果，患者需要每日注射，给患者带来了很大痛苦和不便；而本发明的特立帕肽缓释凝胶注射液，其缓释长达数天，可以明显减少用药次数，提高患者顺应性，提高治疗效果。
2、本发明的处方工艺避免使用抑菌剂，并达到了相同的效果。
具体实施方式
本发明实施例公开了一种特立帕肽缓释凝胶注射液的制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺处方实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的处方或工艺进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。通过下述实例将有助于理解本发明，但以下实例仅用于更具体的说明本发明的实施，不用于对本发明技术方案的限定。
对比实施例1:特立帕肽缓释凝胶注射液
1)将特立帕肽25mg溶解于10ml注射用水中；
2)将41mg冰醋酸溶解于50ml注射用水中，接着加入10mg乙酸钠搅拌溶解，再加入4.54g甘露醇搅拌溶解；
3)将0.3g间甲酚加入2)中，搅拌溶解，得到辅料溶液；
4)将1)中药液加入3)中，搅拌均匀，用醋酸调节pH值至4.0，用注射用水定容至100ml；
5)用0.22μm过滤器除菌过滤。
6)过滤除菌后的药液分装于预灌封玻璃注射器(1.05ml)，置于2-8℃冰箱中贮存，即得。对比实施例2:特立帕肽缓释凝胶注射液
1)将特立帕肽25mg溶解于10ml注射用水中；
2)将41mg冰醋酸溶解于50ml注射用水中，再加入10mg乙酸钠搅拌溶解；
3)将15g泊洛沙姆407加入2)中，冰浴中搅拌溶解，控制搅拌温度在0-10℃，得到辅料溶液；
4)将1)中药液加入3)中，搅拌均匀，控制搅拌温度在0-10℃，用醋酸调节pH值至4.0，用注射用水定容至100ml；
5)用0.22μm过滤器除菌过滤，控制过滤温度在0-10℃。
6)过滤除菌后的药液分装于预灌封玻璃注射器(1.05ml)，置于2-8℃冰箱中贮存，即得。对比实施例3:特立帕肽缓释凝胶注射液
1)将特立帕肽25mg溶解于10ml注射用水中；
2)将41mg冰醋酸溶解于50ml注射用水中，加入500mg壳聚糖搅拌溶解后，再加入10mg乙酸钠搅拌溶解；
3)将5g甘油和14g泊洛沙姆407、0.5g泊洛沙姆188加入2)中，冰浴中搅拌溶解，控制搅拌温度在0-10℃，得到辅料溶液；
4)将1)中药液加入3)中，搅拌均匀，控制搅拌温度在0-10℃，用醋酸调节pH值至4.0，用注射用水定容至100ml；
5)用0.22μm过滤器除菌过滤，控制过滤温度在0-10℃。
6)过滤除菌后的药液分装于预灌封玻璃注射器(1.05ml)，置于2-8℃冰箱中贮存，即得。
实施例1:特立帕肽缓释凝胶注射液
1)将特立帕肽25mg溶解于10ml注射用水中；
2)将41mg冰醋酸溶解于50ml注射用水中，加入800mg壳聚糖搅拌溶解后，再加入10mg乙酸钠搅拌溶解；
3)将7.5g甘油和18g泊洛沙姆407、3g泊洛沙姆188加入2)中，冰浴中搅拌溶解，控制搅拌温度在0-10℃，得到辅料溶液；
4)将1)中药液加入3)中，搅拌均匀，控制搅拌温度在0-10℃，用醋酸调节pH值至4.0，用注射用水定容至100ml；
5)用0.22μm过滤器除菌过滤，控制过滤温度在0-10℃。
6)过滤除菌后的药液分装于预灌封玻璃注射器(1.05ml)，置于2-8℃冰箱中贮存，即得。
实施例2:特立帕肽缓释凝胶注射液
1)将特立帕肽25mg溶解于10ml注射用水中；
2)将41mg冰醋酸溶解于50ml注射用水中，加入200mg透明质酸搅拌溶解后，再加入10mg乙酸钠搅拌溶解；
3)将5g甘油和18g泊洛沙姆407、3g泊洛沙姆188加入2)中，冰浴中搅拌溶解，控制搅拌温度在0-10℃，得到辅料溶液；
4)将1)中药液加入3)中，搅拌均匀，控制搅拌温度在0-10℃，用醋酸调节pH值至4.0，用注射用水定容至100ml；
5)用0.22μm过滤器除菌过滤，控制过滤温度在0-10℃。
6)过滤除菌后的药液分装于2mL西林瓶中(1.15ml)，置于2-8℃冰箱中贮存，即得。实施例3:特立帕肽缓释凝胶注射液
1)将特立帕肽5mg溶解于10ml注射用水中；
2)将41mg冰醋酸溶解于50ml注射用水中，加入5000mg壳聚糖搅拌溶解后，再加入10mg乙酸钠搅拌溶解；
3)将10g甘油和12g泊洛沙姆407、3g泊洛沙姆188加入2)中，冰浴中搅拌溶解，控制搅拌温度在0-10℃，得到辅料溶液；
4)将1)中药液加入3)中，搅拌均匀，控制搅拌温度在0-10℃，用醋酸调节pH值至4.0，用注射用水定容至100ml；
5)用0.22μm过滤器除菌过滤，控制过滤温度在10-15℃。
6)过滤除菌后的药液分装于卡式瓶中(3.3ml)，置于2-8℃冰箱中贮存，即得。
实施例4:特立帕肽缓释凝胶注射液
1)将特立帕肽75mg溶解于10ml注射用水中；
2)将41mg冰醋酸溶解于30ml注射用水中，加入500mg壳聚糖搅拌溶解后，再加入10mg乙酸钠搅拌溶解；
3)将5g甘油和29.17g泊洛沙姆407、5.83g泊洛沙姆188加入2)中，冰浴中搅拌溶解，控制搅拌温度在0-10℃，得到辅料溶液；
4)将1)中药液加入3)中，搅拌均匀，控制搅拌温度在0-10℃，用醋酸调节pH值至4.0，用注射用水定容至100ml；
5)用0.22μm过滤器除菌过滤，控制过滤温度在0-10℃。
6)过滤除菌后的药液分装于预灌封玻璃注射器(1.05ml)，置于2-8℃冰箱中贮存，即得。
实施例5:特立帕肽缓释凝胶注射液
1)将特立帕肽15mg溶解于10ml注射用水中；
2)将41mg冰醋酸溶解于50ml注射用水中，加入500mg壳聚糖搅拌溶解后，再加入10mg乙酸钠搅拌溶解；
3)将7.5g甘油和20g泊洛沙姆407、5g泊洛沙姆188加入2)中，冰浴中搅拌溶解，控制搅拌温度在0-10℃，得到辅料溶液；
4)将1)中药液加入3)中，搅拌均匀，控制搅拌温度在0-10℃，用醋酸调节pH值至3.5，用注射用水定容至100ml；
5)用0.22μm过滤器除菌过滤，控制过滤温度在0-10℃。
6)过滤除菌后的药液分装于预灌封玻璃注射器(1.05ml)，置于2-8℃冰箱中贮存，即得。
实施例6:特立帕肽缓释凝胶注射液
1)将特立帕肽15mg溶解于10ml注射用水中；
2)将41mg冰醋酸溶解于50ml注射用水中，加入1000mg透明质酸搅拌溶解后，再加入10mg乙酸钠搅拌溶解；
3)将5g甘油和20g泊洛沙姆407、5g泊洛沙姆188加入2)中，冰浴中搅拌溶解，控制搅拌温度在0-10℃，得到辅料溶液；
4)将1)中药液加入3)中，搅拌均匀，控制搅拌温度在0-10℃，用醋酸调节pH值至5.5，用注射用水定容至100ml；
5)用0.22μm过滤器除菌过滤，控制过滤温度在0-10℃。
6)过滤除菌后的药液分装于预灌封玻璃注射器(1.05ml)，置于2-8℃冰箱中贮存，即得。
实施例7:特立帕肽缓释凝胶注射液
1)将特立帕肽10mg溶解于10ml注射用水中；
2)将2.5g二水合磷酸二氢钠溶解于50ml注射用水中，加入800mg壳聚糖搅拌溶解后，再加入10mg乙酸钠搅拌溶解；
3)将7.5g甘油和18g泊洛沙姆407、3g泊洛沙姆188加入2)中，冰浴中搅拌溶解，控制搅拌温度在0-10℃，得到辅料溶液；
4)将1)中药液加入3)中，搅拌均匀，控制搅拌温度在0-10℃，用醋酸调节pH值至5.0，用注射用水定容至100ml；
5)用0.22μm过滤器除菌过滤，控制过滤温度在0-10℃。
6)过滤除菌后的药液分装于预灌封玻璃注射器(1.05ml)，置于2-8℃冰箱中贮存，即得。
实施例8:特立帕肽缓释凝胶注射液
1)将特立帕肽20mg溶解于10ml注射用水中；
2)将1.0g一水合柠檬酸溶解于50ml注射用水中，加入800mg壳聚糖搅拌溶解后，再加入10mg乙酸钠搅拌溶解；
3)将7.5g甘油和20g泊洛沙姆407、10g泊洛沙姆188加入2)中，冰浴中搅拌溶解，控制搅拌温度在0-10℃，得到辅料溶液；
4)将1)中药液加入3)中，搅拌均匀，控制搅拌温度在0-10℃，用醋酸调节pH值至4.0，用注射用水定容至100ml；
5)用0.22μm过滤器除菌过滤，控制过滤温度在0-10℃。
6)过滤除菌后的药液分装于预灌封玻璃注射器(1.05ml)，置于2-8℃冰箱中贮存，即得。
实施例9:特立帕肽缓释凝胶注射液
1)将特立帕肽25mg溶解于10ml注射用水中；
2)将1.0g一水合柠檬酸溶解于50ml注射用水中，加入2000mg壳聚糖搅拌溶解后，再加入10mg乙酸钠搅拌溶解；
3)将7.5g甘油和10g泊洛沙姆407、10g泊洛沙姆188加入2)中，冰浴中搅拌溶解，控制搅拌温度在0-10℃，得到辅料溶液；
4)将1)中药液加入3)中，搅拌均匀，控制搅拌温度在0-10℃，用醋酸调节pH值至4.0，用注射用水定容至100ml；
5)用0.22μm过滤器除菌过滤，控制过滤温度在0-10℃。
6)过滤除菌后的药液分装于预灌封玻璃注射器(1.05ml)，置于2-8℃冰箱中贮存，即得。
实施例10:特立帕肽缓释凝胶注射液
1)将特立帕肽25mg溶解于10ml注射用水中；
2)将41mg冰醋酸溶解于50ml注射用水中，加入800mg壳聚糖搅拌溶解后，再加入10mg乙酸钠搅拌溶解；
3)将7.5g甘油和20g泊洛沙姆407加入2)中，冰浴中搅拌溶解，控制搅拌温度在0-10℃，得到辅料溶液；
4)将1)中药液加入3)中，搅拌均匀，控制搅拌温度在0-10℃，用醋酸调节pH值至4.0，用注射用水定容至100ml；
5)用0.22μm过滤器除菌过滤，控制过滤温度在0-10℃。
6)过滤除菌后的药液分装于预灌封玻璃注射器(1.05ml)，置于2-8℃冰箱中贮存，即得。
实施例11:特立帕肽缓释凝胶注射液的相变温度及可逆性测定
测试样品：按照实施例1-10和对比例1所述处方和制备方法制备的特立帕肽缓释凝胶注射液或特立帕肽注射液。
相变温度测定方法：取1mL特立帕肽缓释凝胶注射液，置于10mL试管中，将其放置于恒温水浴锅中逐渐升温，每步升温为0.1℃，达到指定温度后稳定1min，根据流动-不流动的原则进行判断，记录温度。发生相变后，取出置冰箱中，10min后观察是否恢复为液体，判断相变是否可逆。
测试结果如下表所示：
表1特立帕肽缓释凝胶注射液相变温度及可逆性结果
人体的平均温度36℃～37℃，因而只要样品在常温下为液体，体温状态下的温度能够变成半固体凝胶即可，即只要是在20℃～37℃胶凝化温度的样品均是符合要求的，对于25℃-33℃的样品更优。
测试结果表明，本发明特立帕肽缓释凝胶注射液在胶凝化温度20℃～37℃以下为液体，给药方便，患者顺应性好，经肌肉或者关节腔注射给药后，在凝胶化温度下1～3min能够形成半固体凝胶，胶凝速度较快，从而形成药物贮库，缓慢释放出活性物质特立帕肽，发挥疗效。而当泊洛沙姆407和泊洛沙姆188质量比为1-6:1或每100ml特立帕肽缓释凝胶注射液中包含16g以上泊洛沙姆407时效果更佳。
实施例12:特立帕肽缓释凝胶注射液的体外释放度的考察
采用恒温摇床法考察特立帕肽缓释凝胶注射液的体外释放行为：，取2g特立帕肽缓释凝胶注射液或特立帕肽注射液于西林瓶中(Φ13mm)，在37℃恒温摇床中放置10min，后加入2mL的醋酸-醋酸钠缓冲溶液(pH4.0)37℃恒温震荡(50rpm)，分别于4h、8h、12h、24h、48h、72h、120h、168h、240h取样0.5mL，并补加0.5mL的醋酸-醋酸钠缓冲溶液(pH4.0)，每次取出的样品0.5mL处理，取20μL注入高效液相色谱仪，求得样品溶液浓度，计算其累积释放度Q，绘制曲线结果见如下式：
式1-1中Cn为第n个时间取样点测得药物浓度(mg/mL)，Ci为第i个时间取样点测得药物浓度(mg/mL)，M为2g特立帕肽缓释凝胶注射液的药物总量。
表2特立帕肽缓释凝胶注射液累计释放度结果
注1由于其在37℃并不会胶凝，该组实验为采用39℃恒温震荡(50rpm)完成的实验
实施例1～10特立帕肽缓释凝胶注射液具有明显的缓释作用，避免了药物浓度的峰谷现象，药物作用时间长，减少了给药次数，大大提高了患者顺应性。
Claims (11)
1.一种特立帕肽缓释凝胶注射液，其由以下成分制成：特立帕肽、pH缓冲组分、生物粘附材料、温度敏感型凝胶材料、pH调节剂以及溶剂；
所述温度敏感型凝胶材料选自温敏型泊洛沙姆和甘油的组合，生物粘附材料选自壳聚糖、透明质酸、纤维素类衍生物、聚丙烯酸或其组合；所述溶剂为水；
所述的温敏型泊洛沙姆选自泊洛沙姆407和泊洛沙姆188质量比为1-6:1或每100ml特立帕肽缓释凝胶注射液中包含16g以上泊洛沙姆407。
2.根据权利要求1所述的特立帕肽缓释凝胶注射液，所述的pH缓冲组分选自加入缓冲对及pH值调节剂后pH值在3.5-5.5之间的缓冲对。
3.根据权利要求2所述的特立帕肽缓释凝胶注射液，所述的pH缓冲组分选自冰醋酸和乙酸钠缓冲对，磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，柠檬酸和柠檬酸钠，琥珀酸。
4.根据权利要求1-3任一项所述的特立帕肽缓释凝胶注射液，甘油的添加量为使其在凝胶注射液中的终浓度为50mg/ml-100mg/ml。
5.根据权利要求1-3任一项所述的特立帕肽缓释凝胶注射液，所述的pH调节剂选自磷酸、醋酸、柠檬酸、盐酸和氢氧化钠。
6.根据权利要求4所述的特立帕肽缓释凝胶注射液，所述的pH调节剂选自醋酸。
7.根据权利要求1-3任一项所述的特立帕肽缓释凝胶注射液，所述的pH缓冲液的pH值缓冲范围为3.5-5.0。
8.根据权利要求7所述的特立帕肽缓释凝胶注射液，所述特立帕肽缓释凝胶注射液的pH值为3.8-4.5。
9.根据权利要求1-8任一项所述的特立帕肽缓释凝胶注射液的制备方法，其包括以下步骤：
1)将特立帕肽原料药溶解于注射用水中，得到第一溶液；
2)以pH缓冲液溶解生物粘附材料，得到第二溶液；
3)将温度敏感型凝胶材料加入第二溶液中，搅拌溶解，控制搅拌温度在0-10℃，得到第三溶液；
4)将第一溶液和第三溶液混合均匀，混合温度在0-10℃，以pH调节剂调节pH值至3.5-5.5，用注射用水定容；
5)无菌条件下用0.22μm过滤器除菌过滤，控制过滤温度在0-15℃；
6)过滤除菌后的药液分装。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中无菌药液分装于西林瓶，预灌封注射器或卡式瓶中。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其中无菌药液分装于预灌封注射器。
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