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CN112739346A - 大麻素及其用途 - Google Patents

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CN112739346A
CN112739346A CN201980050868.3A CN201980050868A CN112739346A CN 112739346 A CN112739346 A CN 112739346A CN 201980050868 A CN201980050868 A CN 201980050868A CN 112739346 A CN112739346 A CN 112739346A
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CN
China
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compound
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viii
iii
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Application number
CN201980050868.3A
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English (en)
Inventor
C·D·利
Y·G·张
K·A·莫斯霍斯
M·特珀
H·邓
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Corbus Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Corbus Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

本发明涉及大麻素化合物，包含一种或多种大麻素化合物的药物组合物，以及包含一种或多种大麻素化合物的药物组合物用于治疗有需要的受试者的疾病或病况(例如纤维化疾病或炎性疾病)的用途。

Description

大麻素及其用途
发明背景
大麻素是在大麻(Cannabis sativa L) (Cannabis)中发现的一类化学物质和相关衍生物，已被证明显示具有药理活性。四氢大麻酚(THC)是大麻的主要精神活性大麻素。除改变情绪作用外，据报道THC还具有其他活性，其中一些可能具有治疗价值。THC的潜在治疗价值导致寻求相关化合物，其最大程度地降低精神活性作用，同时保留潜在的药用价值活性。
当前治疗用途中的大麻素(如纳必隆)激活1型大麻素受体(CB1)和2型大麻素受体(CB2)。选择性CB2激活可能提供大麻素的某些治疗作用，例如其免疫调节性质，而没有CB1激活的精神活性作用。因此，大麻素CB2受体代表了药物开发的有吸引力的目标。
(6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基-2-辛基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸(也被称为ajulemic acid, AJA, JBT-101, resunab, anabasum或lenabasum)已被研究其在多种疾病中潜在的治疗益处，所述疾病包括纤维化疾病和炎性疾病，对所述疾病需要具有改善的安全和功效特征的新的治疗方法。已证明ajulemic acid具有相比于CB1的对CB2的受体选择性。
仍然需要开发对CB2受体具有改善的效力和选择性的大麻素。
发明概述
本发明涉及大麻素化合物，包含一种或多种大麻素化合物的药物组合物，以及包含一种或多种大麻素化合物的药物组合物用于治疗有需要的受试者的疾病或病况(例如纤维化疾病或炎性疾病)的用途。特别地，本发明特征在于具有与(6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基-2-辛基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸(ajulemic acid)共同的结构特征的化合物。在一些实施方案中，本发明的特征是作为CB2受体激动剂的化合物。在本发明的优选实施方案中，本发明特征在于具有对CB2受体增加的亲和力(例如，与ajulemic acid相比，对CB2受体增加的亲和力)，对CB2受体增加的选择性(例如，与ajulemicacid相比，相比于CB1受体的对CB2受体增加的选择性)，或者对CB2受体增加的亲和力和增加的选择性的化合物。在一些实施方案中，本发明的特征在于与其他大麻素如ajulemic acid相比，在疾病或病况(例如纤维化疾病或炎性疾病)的治疗中具有增加的安全或功效特征的化合物。在一些实施方案中，本发明特征在于具有改善的药代动力学性质或改善的稳定性(例如，与ajulemic acid相比，改善的药代动力学性质或改善的稳定性)的化合物。
在第一方面，本发明的特征在于式(I)描述的化合物：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE001
其中每个虚线任选地是双键；R1为任选取代的羧基，任选取代的酰胺，任选取代的硫酯，任选取代的硫代酰胺，任选取代的磺酰胺，任选取代的烷基或氰基；R2为H，O，Cl，F，NH2，羟基或任选取代的烷氧基；R3和R4各自独立地为H，O，Cl或F；R5为任选取代的C1-C20烷基，任选取代的C1-C20烯基，任选取代的C1-C20炔基，任选取代的C5-C15芳基，任选取代的C2-C15杂芳基，任选取代的C3-C20环烷基或任选取代的C1-C20烷氧基；R6和R7各自独立地为H，-CH3，-CF3或-CH2OH；以及R12为-CH3或-CH2OH，或其药学上可接受的盐；并且其中式(I)描述的化合物不是ajulemic acid (AJA)：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
。
在一些实施方案中，该化合物由式(II)描述：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE003
其中R8为H，任选取代的C1-C20烷基，任选取代的C1-C20烯基，任选取代的C1-C20炔基，任选取代的C5-C15芳基，任选取代的C2-C15杂芳基，任选取代的C3-C20环烷基，任选取代的C1-C20杂烷基，任选取代的C3-C20杂环基，任选取代的C6-C35烷芳基，任选取代的C6-C35杂烷芳基，任选取代的磺酰基或任选取代的亚氨基，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该化合物由式(II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5),(II-6), (II-7)或(II-8)中的任一个描述：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE004
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE005
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE006
或
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE007
。
在一些实施方案中，该化合物由式(III)描述：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE008
其中R8和R9各自独立地为H，OH，任选取代的胺，任选取代的C1-C20烷基(例如-CH3)，任选取代的C1-C20烯基，任选取代的C1-C20炔基，任选取代的C1-C20烷氧基，任选取代的C5-C15芳基，任选取代的C2-C15杂芳基，任选取代的C3-C20环烷基，任选取代的C1-C20杂烷基，任选取代的C3-C20杂环基，任选取代的C6-C35烷芳基，任选取代的C6-C35杂烷芳基，任选取代的磺酰基或任选取代的亚氨基；或R8和R9形成任选取代的C3-C20杂环基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该化合物由式(III-1), (III-2), (III-3), (III-4),(III-5), (III-6), (III-7)或(III-8)中的任一个描述：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE009
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE010
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE011
或
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE012
。
在一些实施方案中，该化合物由式(IV)描述：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE013
其中R8为H，任选取代的C1-C20烷基，任选取代的C1-C20烯基，任选取代的C1-C20炔基，任选取代的C5-C15芳基，任选取代的C2-C15杂芳基，任选取代的C3-C20环烷基，任选取代的C1-C20杂烷基，任选取代的C3-C20杂环基，任选取代的C6-C35烷芳基，任选取代的C6-C35杂烷芳基，任选取代的磺酰基或任选取代的亚氨基，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该化合物由式(IV-1), (IV-2), (IV-3), (IV-4), (IV-5),(IV-6), (IV-7)或(IV-8)中的任一个描述：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE014
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE015
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE016
或
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE017
。
在一些实施方案中，该化合物由式(V)描述：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE018
其中R8为H，OH，任选取代的胺，任选取代的C1-C20烷基，任选取代的C1-C20烯基，任选取代的C1-C20炔基，任选取代的C1-C20烷氧基，任选取代的C5-C15芳基，任选取代的C2-C15杂芳基，任选取代的C3-C20环烷基，任选取代的C1-C20杂烷基，任选取代的C3-C20杂环基，任选取代的C6-C35烷芳基，任选取代的C6-C35杂烷芳基，任选取代的磺酰基或任选取代的亚氨基，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该化合物由式(V-1), (V-2), (V-3), (V-4), (V-5), (V-6), (V-7)或(V-8)中的任一个描述：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE019
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE020
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE022
或
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE023
。
在一些实施方案中，该化合物由式(VI)描述：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE024
其中R8为H，OH，任选取代的胺，任选取代的C1-C20烷基，任选取代的C1-C20烯基，任选取代的C1-C20炔基，任选取代的C1-C20烷氧基，任选取代的C5-C15芳基，任选取代的C2-C15杂芳基，任选取代的C3-C20环烷基，任选取代的C1-C20杂烷基，任选取代的C3-C20杂环基，任选取代的C6-C35烷芳基，任选取代的C6-C35杂烷芳基，任选取代的磺酰基或任选取代的亚氨基，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该化合物由式(VI-1), (VI-2), (VI-3), (VI-4), (VI-5),(VI-6), (VI-7)或(VI-8)中的任一个描述：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE025
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE026
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE027
或
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE028
。
在一些实施方案中，该化合物由式(VII)描述：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE029
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该化合物由式(VII-1), (VII-2), (VII-3), (VII-4),(VII-5), (VII-6), (VII-7)或(VII-8)中的任一个描述：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE030
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE031
或
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE032
。
在一些实施方案中，该化合物由式(VIII)描述：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE033
其中R10和R11各自独立地为H，OH，任选取代的胺，任选取代的C1-C20烷基，任选取代的C1-C20烯基，任选取代的C1-C20炔基，任选取代的C1-C20烷氧基，任选取代的C5-C15芳基，任选取代的C2-C15杂芳基，任选取代的C3-C20环烷基，任选取代的C1-C20杂烷基，任选取代的C3-C20杂环基，任选取代的C6-C35烷芳基，任选取代的C6-C35杂烷芳基，任选取代的磺酰基或任选取代的亚氨基；或其中R10和R11形成任选取代的C3-C20杂环基，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该化合物由式(VIII-1), (VIII-2), (VIII-3), (VIII-4),(VIII-5), (VIII-6), (VIII-7)或(VIII-8)中的任一个描述：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE034
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE035
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE036
或
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE037
。
在一些实施方案中，R2(例如，式II-1, II-2, II-3, II-4, II-5, III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III IV-1, IV-2, IV-3, IV-4, IV-5, V-1, V-2, V-3, V-4,V-5, VI-1, VI-2, VI-3, VI-4, VI-5, VII-1, VII-2, VII-3, VII-4, VII-5, VIII-1,VIII-2, VIII-3, VIII-4或VIII-5中的任一个的R2)为H，O，Cl，F，NH2或甲氧基。
在一些实施方案中，R3(例如，式II-1, II-2, II-3, II-4, II-5, II-6, II-7,III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, IV-1, IV-2, IV-3, IV-4, IV-5, IV-6, IV-7, V-1, V-2, V-3, V-4, V-5, V-6, V-7, VI-1, VI-2, VI-3, VI-4, VI-5, VI-6, VI-7, VII-1, VII-2, VII-3, VII-4, VII-5, VII-6, VII-7, VIII-1, VIII-2, VIII-3, VIII-4, VIII-5, VIII-6或VIII-7中的任一个的R3)和R4(例如式II-1, II-2,II-3, II-4, II-5, II-8, III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-8, IV-1, IV-2,IV-3, IV-4, IV-5, IV-8, V-1, V-2, V-3, V-4, V-5, V-8, VI-1, VI-2, VI-3, VI-4,VI-5, VI-8, VII-1, VII-2, VII-3, VII-4, VII-5, VII-8, VIII-1, VIII-2, VIII-3,VIII-4, VIII-5或VIII-8中的任一个的R4)各自独立地为H，O，Cl或F。
在一些实施方案中，R5(例如，式II-1, II-2, II-3, II-4, II-5, II-6, II-7,II-8, III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, III-8, IV-1, IV-2, IV-3, IV-4, IV-5, IV-6, IV-7, IV-8, V-1, V-2, V-3, V-4, V-5, V-6, V-7, V-8, VI-1, VI-2, VI-3, VI-4, VI-5, VI-6, VI-7, VI-8, VII-1, VII-2, VII-3, VII-4, VII-5, VII-6, VII-7, VII-8, VIII-1, VIII-2, VIII-3, VIII-4, VIII-5, VIII-6, VIII-7或VIII-8中的任一个的R5)选自：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE038
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE039
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE040
或
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE041
。
在一些实施方案中，R6(例如，式II-1, II-2, II-3, II-4, II-5, II-6, II-7,II-8, III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, III-8, IV-1, IV-2, IV-3, IV-4, IV-5, IV-6, IV-7, IV-8, V-1, V-2, V-3, V-4, V-5, V-6, V-7, V-8, VI-1, VI-2, VI-3, VI-4, VI-5, VI-6, VI-7, VI-8, VII-1, VII-2, VII-3, VII-4, VII-5, VII-6, VII-7, VII-8, VIII-1, VIII-2, VIII-3, VIII-4, VIII-5, VIII-6, VIII-7或VIII-8中的任一个的R6)和R7(例如式II-1, II-2, II-3, II-4, II-5, II-6, II-7,II-8, III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, III-8, IV-1, IV-2, IV-3, IV-4, IV-5, IV-6, IV-7, IV-8, V-1, V-2, V-3, V-4, V-5, V-6, V-7, V-8, VI-1, VI-2, VI-3, VI-4, VI-5, VI-6, VI-7, VI-8, VII-1, VII-2, VII-3, VII-4, VII-5, VII-6, VII-7, VII-8, VIII-1, VIII-2, VIII-3, VIII-4, VIII-5, VIII-6, VIII-7或VIII-8中的任一个的R7)各自独立地选自H，-CH3，-CF3或-CH2OH。
在一些实施方案中，R8(例如，式II-1, II-2, II-3, II-4, II-5, II-6, II-7,II-8, III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, III-8, IV-1, IV-2, IV-3, IV-4, IV-5, IV-6, IV-7, IV-8, V-1, V-2, V-3, V-4, V-5, V-6, V-7, V-8, VI-1, VI-2, VI-3, VI-4, VI-5, VI-6, VI-7或VI-8中的任一个的R8)选自：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE042
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE043
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE044
或
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE045
。
在一些实施方案中，R9(例如，式III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6,III-7, III-8, V-1, V-2, V-3, V-4. V-5, C-6, V-7, V-8, VI-1, VI-2, VI-3, VI-4,VI-5, VI-6, VI-7或VI-8中的任一个的R9)为H或C1-C4烷基(例如，H或CH3)。
在一些实施方案中，R8和R9(例如，式III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, III-8, V-1, V-2, V-3, V-4. V-5, C-6, V-7, V-8, VI-1, VI-2, VI-3,VI-4, VI-5, VI-6, VI-7或VI-8中的任一个的R8和R9)形成任选取代的C3-C20杂环基。在一些实施方案中，任选取代的C3-C20杂环基选自：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE046
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE047
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE048
或
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE049
。
在一些实施方案中，R10和R11中的每个(例如，式VIII-1, VIII-2, VIII-3, VIII-4, VIII-5, VIII-6, VIII-7或VIII-8中的任一个的R10或R11中的每个)独立地选自H或以下任一个：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE050
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE051
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE052
或
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE053
。
在一些实施方案中，R11(例如，式III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6,III-7, III-8, V-1, V-2, V-3, V-4. V-5, C-6, V-7, V-8, VI-1, VI-2, VI-3, VI-4,VI-5, VI-6, VI-7或VI-8中的任一个的R11)为H或C1-C4烷基(例如，H或CH3)。
在一些实施方案中，R10和R11(例如，式VIII-1, VIII-2, VIII-3, VIII-4, VIII-5, VIII-6, VIII-7或VIII-8中的任一个的R10和R11)形成任选取代的C3-C20杂环基。在一些实施方案中，R10和R11形成选自以下的任选取代的C3-C20杂环基：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE054
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE055
或
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE056
。
在一些实施方案中，R12(例如，式II-1, II-2, II-3, II-4, II-5, II-6, II-7,II-8, III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, III-8, IV-1, IV-2, IV-3, IV-4, IV-5, IV-6, IV-7, IV-8, V-1, V-2, V-3, V-4, V-5, V-6, V-7, V-8, VI-1, VI-2, VI-3, VI-4, VI-5, VI-6, VI-7, VI-8, VII-1, VII-2, VII-3, VII-4, VII-5, VII-6, VII-7, VII-8, VIII-1, VIII-2, VIII-3, VIII-4, VIII-5, VIII-6, VIII-7或VIII-8中的任一个的R12)选自-CH3或-CH2OH。
在一些实施方案中，该化合物是表1的化合物(例如，化合物1-144的任一种)：
表1
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在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物(例如，式(I)-(VIII)中的任一个的化合物或化合物1-144中的任一种)或其盐，以及药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明提供了在有需要的受试者中治疗炎性疾病的方法。该方法包括向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包括本发明的化合物(例如，式(I)-(VIII)中的任一个的化合物或化合物1-144中的任一种)或其盐，以及药学上可接受的赋形剂，其量足以治疗该病况。
在一些实施方案中，炎性疾病选自皮肌炎，系统性红斑狼疮，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，多发性硬化症，类风湿性关节炎，牛皮癣，糖尿病，癌症，哮喘，特应性皮炎，自身免疫性甲状腺病症，溃疡性结肠炎，克罗恩病，中风，缺血，神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病)，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，慢性创伤性脑病(CTE)，慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病，自身免疫性内耳疾病，葡萄膜炎，虹膜炎和腹膜炎。在另一方面，本发明提供了在有需要的受试者中治疗纤维化疾病的方法。该方法包括向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物(例如，式(I)-(VIII)中的任一个的化合物或化合物1-144中的任一种)或其盐，以及药学上可接受的赋形剂，其量足以治疗该病况。
在一些实施方案中，纤维化疾病选自囊性纤维化，硬皮病(例如全身性硬化，局限性硬皮病或无皮肤硬化的硬皮病)，肝硬化，间质性肺纤维化，特发性肺纤维化，Dupuytren氏挛缩，瘢痕，慢性肾脏疾病，慢性移植排斥反应，结痂，伤口愈合，术后粘连，反应性纤维化，多发性肌炎，ANCA脉管炎，白塞病，抗磷脂综合征，复发性多软骨炎，家族性地中海热，巨细胞性动脉炎，格雷夫斯眼病，盘状狼疮，天疱疮，大疱性天疱疮，化脓性汗腺炎，结节病，闭塞性细支气管炎，原发性硬化性胆管炎，原发性胆汁性肝硬化和器官纤维化(例如，皮肤纤维化，肺纤维化，肝纤维化，肾脏纤维化或心脏纤维化)。
在一些实施方案中，与对CB1受体的亲和力相比，该化合物对CB2受体具有增加的亲和力。在一些实施方案中，该化合物具有比对CB1受体的亲和力大10%, 20%, 30% 40%,50%, 60% 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 300%, 400%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%或1000%或更多的对CB2受体的亲和力。在一些实施方案中，该化合物具有与对CB1受体的亲和力相比2倍, 3倍, 4倍, 5倍, 6倍, 7倍, 8倍, 9倍, 10倍, 11倍, 12倍, 13倍, 14倍,15倍, 16倍, 17倍, 18倍, 19倍, 20倍, 25倍, 30倍, 40倍或50倍或更多的对CB2受体的亲和力。在一些实施方案中，该化合物具有比ajulemic acid的CB2受体选择性更大的CB2受体选择性。
定义
为了促进对本发明的理解，下面定义了许多术语。本文定义的术语具有与本发明有关的领域的普通技术人员通常理解的含义。诸如“一个”，“一种”和“该”的术语不旨在仅指单数实体，而是包括一般类别，其特定实例可用于说明。本文中的术语用于描述本发明的特定实施方案，但是除了权利要求中限定的以外，它们的使用不限制本发明。
如本文所用，术语“约”是指在所描述的值之上或之下的10％以内的值。
如本文所用，以值的范围提供的任何值包括上限和下限，以及包含在上限和下限内的任何值。
如本文所用，术语“治疗”("treat"或"treatment")包括例如通过任何途径，例如通过口服，局部，通过吸入，通过与受试者的一个或多个细胞离体接触，将化合物施用于受试者。该化合物可以单独施用或与一种或多种其他化合物组合施用。治疗可以是顺序的，在施用其他药物之前或之后施用本发明的化合物。或者，化合物可以同时施用。所述受试者，例如患者，可以是具有病症(例如本文所述的疾病或病况)，病症的症状或患病症的倾向的受试者。治疗不限于治愈或完全治愈，而是可以导致缓解，减轻，改变，部分补救，改善，改进或影响病症，减轻病症的一种或多种症状或患病症的倾向中的一种或多种。在实施方案中，治疗(至少部分地)缓解或减轻与纤维化疾病有关的症状。在实施方案中，治疗(至少部分地)缓解或减轻与炎性疾病有关的症状。在一个实施方案中，所述治疗减轻所述病症的至少一种症状或延迟所述病症的至少一种症状的发作。效果超出了没有治疗时所见。
本文中可互换使用的术语“治疗有效量”或“足以治疗的量”是指有效在受试者中诱导所需效果或治疗患有本文所述病况或病症(例如纤维化疾病或炎性疾病)的受试者的量，例如药物剂量。在本文中还应理解，“治疗有效量”可以解释为以一个或多个剂量单位或以任何剂量或途径采用和/或单独或与其他治疗药物组合采用，给予期望的治疗和/或预防作用的量。
本文所用的术语“受试者”可以是人类，非人类的灵长类动物或其他哺乳动物，例如但不限于狗，猫，马，牛，猪，火鸡，山羊，鱼，猴，鸡，大鼠，小鼠和绵羊。
术语“药物组合物”是指活性剂与赋形剂的组合，所述赋形剂为惰性或活性的，使得该组合物特别适合于体内或离体的诊断或治疗用途。“药学上可接受的赋形剂”在向受试者或对受试者施用后，不会引起不希望的生理作用。药物组合物中的赋形剂在与活性成分相容的意义上，也必须是“可接受的”。赋形剂也可能能够稳定活性成分。可以将一种或多种增溶剂用作药物赋形剂，以递送活性化合物。药学上可接受的赋形剂的实例包括但不限于生物相容性媒介物，佐剂，添加剂和稀释剂，以实现可用作剂型的组合物。其他赋形剂的实例包括胶体氧化硅，硬脂酸镁，纤维素和月桂基硫酸钠。
如本文所用，术语“载体”是指与活性化合物一起施用的稀释剂，佐剂，赋形剂或媒介物。这样的药物媒介物可以是液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油，大豆油，矿物油，芝麻油等。药物媒介物可以是盐水，阿拉伯胶，明胶，淀粉糊，滑石粉，角蛋白，胶体二氧化硅，尿素等。另外，可以使用佐剂，稳定剂，增稠剂，润滑剂和着色剂。当施用于受试者时，药学上可接受的媒介物优选是无菌的。当活性化合物静脉内施用时，水可以为媒介物。盐水溶液以及右旋糖水溶液和甘油溶液也可以用作液体媒介物，特别是用于注射溶液。合适的药用媒介物还包括赋形剂，例如淀粉，葡萄糖，乳糖，蔗糖，明胶，硬脂酸钠，单硬脂酸甘油酯，滑石粉，氯化钠，甘油，丙二醇，水和乙醇。如果需要，本发明的组合物还可包含少量的湿润剂或乳化剂或pH缓冲剂。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”表示在合理的医学判断范围内适用于本文所述的方法，没有过度的毒性，刺激性和/或过敏反应的本发明的化合物(例如，式(I)-(VIII)中的任一个的化合物或化合物1-144中的任一种)的盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，药学上可接受的盐描述于：Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008。所述盐可在本文所述化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或通过使游离碱基团与合适的有机酸反应而单独制备。
本文所用的术语“烷基”，“烯基”和“炔基”包括直链和支链单价取代基，以及它们的组合，当未取代时仅包含C和H。当烷基包括至少一个碳-碳双键或碳-碳三键时，该烷基可以分别称为“烯基”或“炔基”。烷基，烯基或炔基的单价不包括烷基，烯基或炔基上的任选取代基。例如，如果烷基，烯基或炔基连接至化合物，则烷基，烯基或炔基的单价是指其与化合物连接，并且不包括烷基，烯基或炔基上可能存在的任何其他取代基。在一些实施方案中，烷基或杂烷基基团可包含例如1-20, 1-18, 1-16, 1-14, 1-12, 1-10, 1-8, 1-6, 1-4或1-2个碳原子(例如C1-C20, C1-C18, C1-C16, C1-C14, C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6,C1-C4或C1-C2)。在一些实施方案中，烯基，杂烯基，炔基或杂炔基可包含例如2-20, 2-18,2-16, 2-14, 2-12, 2-10, 2-8, 2-6或2-4个碳原子(例如C2-C20, C2-C18, C2 C16, C2-C14, C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6或C2-C4)。实例包括但不限于甲基，乙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，2-丙烯基和3-丁炔基。
除非另有说明，本文所用的术语“烷氧基”表示式-OR的化学取代基，其中R为C1-20烷基(例如，C1-6或C1-10烷基)。示例性的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)，叔丁氧基等。在一些实施方案中，烷基可以进一步被1、2、3或4个如本文所定义的取代基(例如，羟基或烷氧基)取代。
如本文所用，术语“芳基”是指在整个环系统的电子分布方面具有芳香性特征的任何单环或稠环双环或三环系统，例如苯基，萘基或菲。在一些实施方案中，环系统包含5-15个环成员原子或5-10个环成员原子。芳基可具有例如五个至十五个碳(例如，C5-C6, C5-C7, C5-C8, C5-C9, C5-C10, C5-C11, C5-C12, C5-C13, C5-C14或C5-C15芳基)。术语“杂芳基”还指含有一个或多个，例如1-4、1-3、1、2、3或4个选自O，S和N的杂原子的这样的单环或稠合双环系统。杂芳基可以具有例如两个至十五个碳(例如，C2-C3, C2-C4, C2-C5, C2-C6, C2-C7, C2-C8, C2-C9. C2-C10, C2-C11, C2-C12, C2-C13, C2-C14或C2-C15杂芳基)。杂原子的包含允许包括被认为是芳族的5元环，和6元环。因此，典型的杂芳基系统包括例如吡啶基，嘧啶基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并三唑基，异喹啉基，喹啉基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基和咪唑基。因为互变异构体是可能的，诸如邻苯二甲酰亚胺基的基团也被认为是杂芳基。在一些实施方案中，芳基或杂芳基是任选地含有1-2个氮原子的5元或6元芳族环系统。在一些实施方案中，芳基或杂芳基是任选取代的苯基，吡啶基，吲哚基，嘧啶基，哒嗪基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，吡唑基，咪唑基，异噁唑基，噻唑基或咪唑并吡啶基。在一些实施方案中，芳基是苯基。在一些实施方案中，芳基可任选地被取代基例如芳基取代基取代，例如联苯。
除非另有说明，否则本文所用的术语“杂环基”表示5元，6元或7元环，其含有一个，两个，三个或四个独立地选自氮，氧和硫的杂原子。5元环具有零至两个双键，且6元和7元环具有零至三个双键。示例性未取代杂环基具有1至12(例如1至11、1至10、1至9、2至12、2至11、2至10或2至9)个碳。
如本文所用，术语“杂芳基”表示如本文所定义的杂环基的子集，其是芳族的：即，它们在单环或多环系统内包含4n+2个π电子。示例性的未取代的杂芳基具有1至12(例如1至11、1至10、1至9、2至12、2至11、2至10或2至9)个碳。在一些实施方案中，杂芳基被1、2、3或4个如本文所定义的取代基取代。
如本文所用，术语“环烷基”表示一价饱和或不饱和的非芳族环状烷基。环烷基可以具有例如三至二十个碳(例如，C3-C7，C3-C8，C3-C9，C3-C10，C3-C11，C3-C12，C3-C14，C3-C16，C3-C18或C3-C20环烷基)。环烷基的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。当环烷基包括至少一个碳-碳双键时，该环烷基可被称为“环烯基”。环烯基可具有例如四个至二十个碳(例如，C4-C7，C4-C8，C4-C9，C4-C10，C4-C11，C4-C12，C4-C14，C4-C16，C4-C18或C4-C20环烯基)。示例性的环烯基基团包括但不限于环戊烯基，环己烯基和环庚烯基。当环烷基包括至少一个碳-碳三键时，该环烷基可以被称为“环炔基”。 环炔基可具有例如八个至二十个碳(例如，C8-C9, C8-C10, C8-C11, C8-C12, C8-C14, C8-C16, C8-C18或C8-C20环炔基)。术语“环烷基”还包括具有桥连的多环结构的环状化合物，其中一个或多个碳桥连单环的两个不相邻的成员，例如双环[2.2.1.]庚基和金刚烷基。术语“环烷基”还包括双环，三环和四环稠合环结构，例如十氢化萘和螺环化合物。
术语“烷芳基”是指连接至亚烷基，亚烯基或亚炔基的芳基。通常，如果化合物连接至烷芳基，则烷芳基的亚烷基，亚烯基或亚炔基部分连接至该化合物。在一些实施方案中，烷芳基是C6-C35烷芳基(例如，C6-C16，C6-C14，C6-C12，C6-C10，C6-C9，C6-C8，C7或C6烷芳基)，其中“碳数”表示在烷芳基的芳基部分和亚烷基，亚烯基或亚炔基部分中的碳总数。烷芳基的实例包括但不限于(C1-C8)亚烷基(C6-C12)芳基，(C2-C8)亚烯基(C6-C12)芳基或(C2-C8)亚炔基(C6-C12)芳基。在一些实施方案中，烷芳基是苄基或苯乙基。在杂烷芳基中，选自N，O和S的一个或多个杂原子可以存在于烷芳基的亚烷基，亚烯基或亚炔基部分中和/或可以存在于烷芳基的芳基部分中。在任选取代的烷芳基中，取代基可以存在于烷芳基的亚烷基，亚烯基或亚炔基部分上和/或可以存在于烷芳基的芳基部分上。
如本文所用，术语“羧基”表示-COOH基团。任选取代的羧基包括例如-COOR基团，其中R为H或本文所述的任何取代基。
如本文所用，术语“胺”表示-NH2基团。任选取代的胺包括例如-NHR或-NR1R2基团，其中R，R1和R2各自独立地为H或本文所述的任何取代基。在一些实施方案中，R1和R2形成环(例如5-或6-元环)，使得-NR1R2是任选取代的杂环或杂芳基。
如本文所用，术语“酰胺”代表-C(=O)NH2基团。任选取代的酰胺包括例如-C(=O)NHR或-C(=O)NR1R2基团，其中R，R1和R2各自独立地为H或本文所述的任何取代基。
本文所用的术语“亚氨基”代表-C(＝NR1)R2基团。任选取代的亚氨基包括例如-C(＝NR1)R2基团，其中R1和R2各自独立地选自H或本文所述的任何取代基。
如本文所用，术语“硫酯”表示-C(=O)SH基团。任选取代的硫酯包括例如-C(=O)SR基团，其中R为H或本文所述的任何取代基。
如本文所用，术语“硫代酰胺”代表-C(=S)NH2基团。任选取代的硫代酰胺包括例如-C(=S)NHR或-C(=S)NR1R2基团，其中R，R1和R2各自独立地为H或本文所述的任何取代基。
本文所用的术语“磺酰胺”表示-S(=O)2NH2基团。任选取代的磺酰胺包括例如-S(=O)2NHR或-S(=O)2NR1R2基团，其中R，R1和R2各自独立地为H或本文所述的任何取代基。
如本文所用，术语“磺酰基”表示-S(=O)2R基团。任选取代的磺酰基包括例如S(=O)2R，其中R为H或本文所述的任何取代基。
如本文所用，术语“氰基”表示-CN基团。
如本文所用，术语“羟基”表示-OH基团。
如本文所用，术语“氧代”是指具有结构=O的取代基，其中原子与氧原子之间存在双键。
如本文所用，术语“任选取代的”是指具有0、1个或更多个取代基，例如0-25、0-20、0-10或0-5个取代基。取代基包括但不限于烷基，烯基，炔基，芳基，烷芳基，酰基，杂芳基，杂烷基，杂烯基，杂炔基，杂烷芳基，卤素，氧代，氰基，硝基，氨基，烷氨基，羟基，烷氧基，烷酰基，羰基，氨基甲酰基，胍基，脲基，脒基，上述任何基团或部分，以及上述任何基团或部分的杂形式。取代基包括但不限于F，Cl，Br，甲基，乙基，丙基，丁基，苯基，苄基，OR，NR2，SR，SOR，SO2R，OCOR，NRCOR，NRCONR2，NRCOOR，OCONR2，RCO，COOR，烷基-OOCR，SO3R，CONR2，SO2NR2，NRSO2NR2，CN，CF3，OCF3，SiR3和NO2，其中每个R独立地为H，烷基，烯基，芳基，杂烷基，杂烯基或杂芳基，以及其中相同或相邻原子上的两个任选取代基可以连接形成稠合的，任选取代的含有3-8个成员的芳族或非芳族饱和或不饱和环，或者相同原子上的两个任选取代基可以连接形成任选取代的含有3-8个成员的芳族或非芳族饱和或不饱和环。任选取代的基团或部分是指其中一个原子(例如氢原子)任选地被另一个取代基替代的基团或部分(例如，上述基团或部分中的任何一个)。例如，任选取代的烷基可以是任选取代的甲基，其中甲基的氢原子被例如OH替代。作为另一个例子，杂烷基或其二价对应物杂亚烷基上的取代基可以替代碳上的氢或杂原子如N上的氢。
发明详述
本发明涉及大麻素化合物，包含一种或多种大麻素化合物的药物组合物，以及包含一种或多种大麻素化合物的药物组合物用于治疗有需要的受试者的疾病或病况(例如纤维化疾病或炎性疾病)的用途。
化合物
本公开提供了可用于治疗疾病(例如纤维化疾病或炎性疾病)的化合物(例如，大麻素化合物，式(I)-(VIII)中的任一个所述的化合物或化合物1-144中的任一种)。
特别地，本发明的特征在于具有与(6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基-2-辛基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸(ajulemic acid)共同的结构特征的化合物。在一些实施方案中，本发明的特征是作为CB2受体激动剂的化合物。在本发明的优选实施方案中，本发明特征在于具有对CB2受体增加的亲和力(例如，与ajulemic acid相比，对CB2受体增加的亲和力)，对CB2受体增加的选择性(例如，与ajulemic acid相比，相比于CB1受体的对CB2受体增加的选择性)，或者对CB2受体增加的亲和力和增加的选择性的化合物。
在一些实施方案中，本发明的特征在于与其他大麻素如ajulemic acid相比，在疾病或病况(例如纤维化疾病或炎性疾病)的治疗中具有增加的安全或功效特征的化合物。在一些实施方案中，向受试者(例如，具有本文所述疾病或病况的受试者)施用本发明的化合物导致相对于用一种或多种其他大麻素治疗(例如，用相同剂量和施用方法的ajulemicacid治疗)，与治疗相关的不良事件减少。在一些实施方案中，向受试者(例如，具有本文所述疾病或病况的受试者)施用本发明的化合物导致相对于用一种或多种其他大麻素(例如ajulemic acid)治疗，与CB1相关的不良事件减少。在一些实施方案中，向受试者(例如，具有本文所述疾病或病况的受试者)施用本发明的化合物导致以下不良事件中的一种或多种的发生率，严重性或风险降低：头晕，口干，迷失方向，欣快感，头痛，恶心，面色苍白，嗜睡，呕吐，震颤，异常感觉，心动过速，疲劳，感觉醉酒，感觉异常，肌肉痉挛，肌肉紧绷，注意力障碍，似曾相识感，情绪改变，厌食症和心血管事件，如体位性低血压或QTc延长。不良事件的减少可能是上述不良事件任何一种的发生或严重程度减少10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，95％或更多(例如，与用相同剂量和施用方法的另一种大麻素，如ajuelmic acid治疗的一个或多个受试者相比)。
在一些实施方案中，本发明的特征在于具有改善的药代动力学性质或改善的稳定性(例如，与ajulemic acid相比改善的药代动力学性质或改善的稳定性)的化合物。
在一些实施方案中，本发明的化合物是ajulemic acid的乙醇酰胺或乙醇胺衍生物。ajulemic acid的羧基可以用乙醇酰胺(例如，化合物5)或乙醇胺(例如，化合物71)，或乙醇酰胺或乙醇胺衍生物取代。在一些实施方案中，乙醇酰胺或乙醇胺衍生物不被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)裂解。示例性的乙醇酰胺和乙醇胺衍生物，特别是FAAH不能裂解的乙醇酰胺和乙醇胺衍生物是本领域技术人员已知的；参见例如：Woodward DF et al.Prostamide (prostaglandin-ethanolamides) and their pharmacology. BristishJournal of Pharmacology. 153:410-419 (2008); Woodward DF et al. Recentprogress in prostaglandin F2α ethanolamide (prostamide F2α) research andtherapeutics. Pharmacological Reviews. 65:1135-1147 (2013); 以及Gilmore JL etal. Discovery and structure-activity relationship (SAR) of a series ofethanolamine-based direct-acting agonists of sphingosine-1-phosphate (S1P1).Journal of Medicinal Chemistry. 59:6248-6264 (2016)。
在一些实施方案中，本发明的化合物由式(I)-(VIII)中的任一个描述(例如，由式II-1, II-2, II-3, II-4, II-5, II-6, II-7, II-8, III-1, III-2, III-3, III-4,III-5, III-6, III-7, III-8, IV-1, IV-2, IV-3, IV-4, IV-5, IV-6, IV-7, IV-8,V-1, V-2, V-3, V-4, V-5, V-6, V-7, V-8, VI-1, VI-2, VI-3, VI-4, VI-5, VI-6,VI-7, VI-8, VII-1, VII-2, VII-3, VII-4, VII-5, VII-6, VII-7, VII-8, VIII-1,VIII-2, VIII-3, VIII-4, VIII-5, VIII-6, VIII-7或VIII-8中的任一个描述的化合物)，其中该化合物不是ajulemic acid (AJA)：
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。
在一些实施方案中，本发明的化合物是表1的化合物(例如，选自表1的化合物1-144中的任何一种的化合物)：
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药物组合物
可以将通过本文所述的任何方法制备的本发明的化合物(例如，大麻素化合物，式(I)-(VIII)中的任一个所述的化合物或化合物1-144中的任一种)配制成药物组合物用于治疗疾病。如上所述，本发明的药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂如本文所用，包括任何和所有溶剂，稀释剂或其他液体媒介物，分散或悬浮助剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂或乳化剂，防腐剂，固体粘结剂和润滑剂，以适用于所需特定剂型。Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack PublishingCo., Easton, Pa., 1980)公开了用于配制药物组合物的各种赋形剂及其制备的已知技术。除非任何常规的赋形剂介质与本发明的化合物不相容，例如通过产生任何不希望的生物学作用或以有害的方式与药物组合物的任何其他组分相互作用，否则预期其用途是在本发明的范围内。可以用作药学上可接受的赋形剂的材料的一些例子包括但不限于糖，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油，棉籽油；红花油，芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；天然和合成磷脂，例如大豆和蛋黄磷脂，卵磷脂，氢化大豆卵磷脂，二肉豆蔻酰基卵磷脂，二棕榈酰基卵磷脂，二硬脂酰基卵磷脂，二油酰基卵磷脂，羟基化卵磷脂，溶血磷脂酰胆碱，心磷脂，鞘磷脂，磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)及其聚乙二醇化酯，例如DSPE-PEG750和DSPE-PEG2000，磷脂酸，磷脂酰甘油和磷脂酰丝氨酸。优选的商业级卵磷脂包括可以商品名Phosal®或Phospholipon®获得的那些，并包括Phosal 53 MCT, Phosal 50 PG, Phosal 75 SA,Phospholipon 90H, Phospholipon 90G和Phospholipon 90 NG；大豆磷脂酰胆碱(SoyPC)和DSPE-PEG2000是特别优选的；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒的相容性润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，脱模剂，包衣剂，甜味剂，矫味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂也可以根据配方者的判断存在于组合物中。
本文所述的任何形式的上述组合物(例如包含大麻素化合物，式(I)-(VIII)中的任一个所述的化合物或化合物1-144中的任一种的组合物)可以用于治疗纤维化疾病，炎性疾病或本文所述的任何其他疾病或病况。有效量是指对治疗受试者赋予治疗作用所需的活性化合物/药剂的量。如本领域技术人员所认识的，有效剂量将根据所治疗疾病的类型，施用途径，赋形剂的使用以及与其他治疗性处理共同使用的可能性而变化。
本发明的药物组合物可以通过肠胃外，口服，经鼻，经直肠，局部，口腔，眼科施用或吸入来施用。如本文所用，术语“肠胃外”是指皮下，皮内，静脉内，肌内，关节内，动脉内，滑膜内，胸骨内，鞘内，病变内或颅内注射，以及任何合适的输注技术。
无菌注射用组合物可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的溶液或悬浮液。这样的溶液包括但不限于1,3-丁二醇，甘露醇，水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规上使用不挥发性油作为溶剂或悬浮介质(例如合成的甘油单酯或甘油二酯)。脂肪酸(例如但不限于油酸及其甘油酯衍生物)可用于制备注射剂，还有天然药学上可接受的油，例如但不限于橄榄油或蓖麻油或其聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液还可包含长链醇稀释剂或分散剂，例如但不限于羧甲基纤维素或类似的分散剂。为制剂目的，还可以使用其他常用的表面活性剂，例如但不限于Tweens或Spans或其他类似的乳化剂或生物利用度增强剂，这些表面活性剂通常用于制造药学上可接受的固体，液体或其他剂型。
口服施用的组合物可以是任何口服可接受的剂型，包括胶囊，片剂(例如压制片剂)，乳剂和水悬浮液，分散液和溶液。就片剂而言，常用的赋形剂包括但不限于乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，例如但不限于硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包括但不限于乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服施用水混悬液或乳剂时，可以将活性成分悬浮或溶解在与乳化剂或悬浮剂结合的油相中。如果需要，可以添加某些甜味剂，矫味剂或着色剂。
可以将根据本发明的用于局部施用的药物组合物配制成溶液剂，软膏剂，乳膏剂，混悬剂，洗剂，粉剂，糊剂，凝胶剂，喷雾剂，气雾剂或油剂。或者，局部制剂可以是浸有活性成分的贴剂或敷料的形式，可以任选地包括一种或多种赋形剂或稀释剂。在一些优选的实施方案中，局部制剂包括将增强活性剂通过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透的材料。
局部用组合物包含安全有效量的适用于皮肤的皮肤病学可接受的赋形剂。“化妆品上可接受的”或“皮肤病学上可接受的”组合物或组分是指适用于与人类皮肤接触而没有过度毒性，不相容性，不稳定性或过敏反应的组合物或组分。赋形剂使活性剂和任选的组分能够以适当的浓度递送到皮肤。赋形剂因此可以充当稀释剂，分散剂，溶剂等，以确保将活性材料以适当的浓度施加到所选目标并均匀地分布在所选目标上。赋形剂可以是固体，半固体或液体。赋形剂可以是洗剂，乳膏剂或凝胶剂的形式，特别是具有足够的厚度或屈服点以防止活性物质沉淀的形式。赋形剂可以是惰性的或具有皮肤病学益处。它也应该与本文所述的活性成分在物理和化学上相容，并且不应不适当地损害稳定性，功效或其他与组合物相关的使用益处。
药物剂型
通过本文所述的任何方法产生的本发明化合物(例如，大麻素化合物，式(I)-(VIII)中的任一个所述的化合物或化合物1-144中的任一种)的各种剂型可以用于预防和/或治疗病况(例如炎性疾病或纤维化疾病)。在一些实施方案中，剂型是口服剂型，例如压制片剂，硬或软凝胶胶囊，肠溶衣片剂，渗透释放胶囊或赋形剂的独特组合。
在进一步的实施方案中，剂型包括另外的药剂或与包括另外的药剂的第二剂型一起提供。示例性的另外的药剂包括止痛剂，例如NSAID或鸦片剂，抗炎剂或天然剂，例如甘油三酸酯，其含有不饱和脂肪酸或分离的纯脂肪酸，例如二十碳五烯酸(EPA)，二高γ亚麻酸(DGLA)，二十二碳六烯酸(DHA)等。在另外的实施方案中，剂型包括胶囊，其中该胶囊包含提供所需的缓释制剂的材料的混合物。
剂型可包括包有半透性包衣的片剂。在某些实施方案中，片剂包括两层，一层含有本发明的化合物(例如，大麻素化合物，式(I)-(VIII)中的任一个所述的化合物或化合物1-144中的任一种)，第二层称为“推”层。半透性包衣用于使流体(例如水)进入片剂并侵蚀一层或多层。在某些实施方案中，该持续释放剂型还包括在包衣片剂中心钻的激光孔。含有本发明的化合物的层可以包括本发明的化合物(例如，大麻素化合物，式(I)-(VIII)中的任一个所述的化合物或化合物1-144中的任一种)，崩解剂，增粘剂，粘结剂和渗透剂。推层包括崩解剂，粘结剂，渗透剂和增粘剂。
可以配制本发明的组合物以持续释放(例如，在2小时内，6小时内，12小时内，24小时内或48小时内)。
在进一步的实施方案中，剂型包括包含生物相容性基质和本发明的化合物(例如，大麻素化合物，式(I)-(VIII)中的任一个所述的化合物或化合物1-144中的任一种)的片剂。缓释剂型还可以包括含有生物聚合物微球的硬壳胶囊，该生物聚合物微球含有治疗活性剂。生物相容性基质和生物聚合物微球各自包含用于药物释放和递送的孔。这些孔是通过将生物聚合物微球的生物相容性基质与成孔剂混合而形成的。各生物相容性基质或生物聚合物微球由生物相容性聚合物或生物相容性聚合物的混合物制成。可以通过将生物相容性聚合物和活性剂(本文所述的化合物)溶解在溶剂中并添加成孔剂(例如挥发性盐)来形成基质和微球。溶剂和成孔剂的蒸发提供了含有活性化合物的基质或微球。在另外的实施方案中，持续释放剂型包括片剂，其中该片剂含有本发明的化合物(例如，大麻素化合物，式(I)-(VIII)中的任一个所述的化合物或化合物1-144中的任一种)和一种或多种聚合物，且其中片剂可以通过将化合物(例如，大麻素化合物，式(I)-(VIII)中的任一个所述的化合物或化合物1-144中的任一种)和一种或多种聚合物压缩制备。在一些实施方案中，所述一种或多种聚合物可包括与化合物(例如，大麻素化合物，式(I)-(VIII)中的任一个所述的化合物或化合物1-144中的任一种)配制的吸湿性聚合物。暴露于水分后，片剂溶解并溶胀。这种溶胀使缓释剂型保留在上胃肠道中。聚合物混合物的溶胀速率可以使用不同等级的聚环氧乙烷来改变。
在其他实施方案中，持续释放剂型包括胶囊，该胶囊还包括包衣有活性剂和粘结剂的悬浮液的颗粒核，其随后被聚合物包衣。该聚合物可以是速率控制聚合物。通常，速率控制聚合物的递送速率取决于活性剂的溶解速率。
在一些实施方案中，一种或多种治疗剂可以与药学上可接受的载体，媒介物或佐剂一起配制。术语“药学上可接受的载体，媒介物或佐剂”是指可以与本发明化合物一起施用给受试者，并且不会破坏其药理活性，并且当以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时是无毒的载体，媒介物或佐剂。
可以用于本发明剂型的药学上可接受的载体，佐剂和媒介物包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，自乳化药物递送系统(SEDDS)，例如d-E-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；用于药物剂型的表面活性剂，例如吐温或其他类似的聚合物递送基质；血清蛋白，例如人血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐；或电解质，例如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素基物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。环糊精例如α，β和γ-环糊精，或化学改性的衍生物例如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-β环糊精，或其他增溶的衍生物也可以有利地用于增强可以在本发明的方法中用于预防和/或治疗纤维化病况的本文所述式的化合物的递送。在某些实施方案中，将单位剂量制剂配混用于立即释放，尽管也公开了为了延迟或延长释放一种或两种药剂而配混的单位剂量制剂。
在一些实施方案中，可以将一种或多种治疗剂(例如，大麻素化合物，式(I)-(VIII)中的任一个所述的化合物或化合物1-144中的任一种)配制在单一的剂量单位中，使得该药剂在不同时间从剂量单位释放。
在另一个实施方案中，例如，在每天一次或两次施用一种或多种治疗剂的情况下，将所述药剂配制为提供延长的释放。例如，该药剂用肠溶衣配制。在另一个实施方案中，使用双相控释递送系统配制药剂，从而提供延长的胃停留时间。例如，在一些实施方案中，递送系统包括(1)由基本上均匀的颗粒形成的内部固体颗粒相，所述颗粒包含具有高水溶性的药物和一种或多种亲水性聚合物，一种或多种疏水性聚合物和/或一种或多种疏水性材料，例如一种或多种蜡，脂肪醇和/或脂肪酸酯，和(2)外部固体连续相，其中上述内部固体颗粒相的颗粒被包埋并分散在整个连续相中，该外部固体连续相包括一种或多种亲水性聚合物，一种或多种疏水性聚合物和/或一种或多种疏水性材料，例如一种或多种蜡，脂肪醇和/或脂肪酸酯，它们可以被压缩成片剂或填充到胶囊中。在一些实施方案中，将所述药剂掺入由亲水性聚合物组成的聚合物基质中，所述亲水性聚合物在吸水时溶胀至足够大的尺寸以在进食模式期间促进剂型在胃中的保留。
可以将一种或多种治疗剂(例如，大麻素化合物，式(I)-(VIII)中的任一个所述的化合物或化合物1-144中的任一种)配制成速效和控释形式的组合。例如，可以将一种或多种治疗剂(例如，大麻素化合物，式(I)-(VIII)中的任一个所述的化合物或化合物1-144中的任一种)配制为具有单一释放性质。例如，它不以改变的释放形式例如控释形式存在。
本发明的组合物可以在三餐的每一餐，两主餐的每一餐或一餐临近前或同时服用。在其他实施方案中，本文公开的组合物可以每天一次或多次施用(例如，每天一次，每天两次或每天三次)，并且不需要在一餐临近前或同时施用。
本发明的化合物或组合物可以口服施用，例如作为剂型的组分口服施用。剂型可包含任何常规无毒药学上可接受的载体，佐剂或媒介物。在一些情况下，可以用药学上可接受的酸，碱或缓冲剂调节制剂的pH，以增强配制的化合物或其递送形式的稳定性。
本发明的剂型可以任何口服可接受的剂型口服施用，包括但不限于胶囊剂，片剂，乳剂和水悬浮液，分散液和溶液。就口服使用的片剂而言，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当水混悬液和/或乳剂口服施用时，活性成分可以悬浮或溶解在油相中，并且可以与乳化剂和/或悬浮剂组合。如果需要，可以添加某些甜味剂和/或矫味剂和/或着色剂。
胶囊的非限制性实例包括但不限于明胶胶囊，HPMC，硬壳，软壳或任何其他合适的胶囊，用于保持持续释放混合物。以上持续释放剂型中使用的溶剂包括但不限于乙酸乙酯，三醋精，二甲基亚砜(DIV1S0)，碳酸亚丙酯，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，乙醇，苄醇，糖糠醇，α-生育酚，Miglyol 810，异丙醇，邻苯二甲酸二乙酯，聚乙二醇400(PEG 400)，柠檬酸三乙酯和苯甲酸苄酯。
可以在上述药物组合物中使用的粘度调节剂包括但不限于辛酸/癸酸甘油三酯(Miglyol 810)，肉豆蔻酸异丙酯(IPM)，油酸乙酯，柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸二甲酯，苯甲酸苄酯和各种等级的聚环氧乙烷。在上述持续释放剂型中使用的高粘度液体载体包括但不限于蔗糖乙酸异丁酸酯(SA1B)和纤维素乙酸丁酸酯(CAB)381-20。
构成优选的半透性层的材料的非限制性实例包括但不限于纤维素聚合物，例如乙酸纤维素，酰化纤维素，二酰化纤维素，三酰化纤维素，二乙酸纤维素，三乙酸纤维素或它们的任何混合物；乙烯乙酸乙烯酯共聚物，聚乙烯，乙烯的共聚物，包括环氧乙烷共聚物的聚烯烃(例如，Engage®, Dupont Dow Elastomers)，聚酰胺，纤维素材料，聚氨酯，聚醚嵌段酰胺，以及共聚物(例如，PEBAX®，纤维素乙酸丁酸酯和聚乙酸乙烯酯)。可以在以上持续释放剂型中使用的崩解剂的非限制性实例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，藻酸钠或类似的赋形剂。
可以在以上剂型中使用的粘结剂的非限制性实例包括但不限于羟烷基纤维素，羟烷基烷基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。
可以在以上剂型中使用的渗透剂的非限制性实例包括但不限于山梨糖醇，甘露糖醇，氯化钠或其他盐。在上述持续释放剂型中使用的生物相容性聚合物的非限制性实例包括但不限于聚羟基酸，聚酸酐，聚原酸酯，聚酰胺，聚碳酸酯，聚亚烷基，聚亚烷基二醇，聚亚烷基氧化物，聚亚烷基对苯二甲酸酯，聚乙烯醇，聚乙烯基醚，聚乙烯基酯，聚乙烯基卤化物，聚乙烯基吡咯烷酮，聚硅氧烷，聚乙烯醇，聚乙酸乙烯酯，聚苯乙烯，聚氨酯及其共聚物，合成纤维素，聚丙烯酸，聚(丁酸)，聚(戊酸)和聚(丙交酯-共-己内酯)，乙烯乙酸乙烯酯，它们的共聚物和共混物。
可以在以上剂型中使用的吸湿性聚合物的非限制性实例包括但不限于聚环氧乙烷(例如，具有从4,000,000至10,000,000的MW的Polyox®)，纤维素羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，交联的聚丙烯酸和黄原胶。
可以在以上剂型中使用的速率控制聚合物的非限制性实例包括但不限于聚合丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯漆或它们的混合物，聚合丙烯酸酯漆，甲基丙烯酸酯漆，包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物的丙烯酸树脂或具有增塑剂的甲基丙烯酸铵漆。
治疗方法
在本发明的一些实施方案中，任何上述组合物(例如，包含大麻素化合物，式(I)-(VIII)中的任一个所述的化合物或根据本发明方法制备的化合物1-144中的任一种的组合物)，包括任何上述药物组合物，可以施用于患有疾病(例如纤维化疾病或炎性疾病)的受试者(例如，哺乳动物，例如人，猫，狗，马，牛或猪)，以治疗，预防或缓解该疾病。
炎症
治疗有效量的本文所述的任何组合物(例如包含式(I)-(VIII)中的任一个所述的化合物或化合物1-144中的任一种的药物组合物)可用于治疗或预防炎性疾病。
炎性疾病包括例如皮肌炎，系统性红斑狼疮，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，多发性硬化症，类风湿性关节炎，牛皮癣，糖尿病(例如1型糖尿病)，癌症，哮喘，特应性皮炎，自身免疫性甲状腺病症，溃疡性结肠炎，克罗恩病，中风，缺血，和神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病)，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，慢性创伤性脑病(CTE)，慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病，自身免疫性内耳疾病，葡萄膜炎，虹膜炎和腹膜炎。
在一些实施方案中，可以通过测量炎性细胞的趋化性和活化状态来测定炎症。在一些实施方案中，可以通过检查特定炎性介质例如白介素，细胞因子和二十碳酸的产生来测量炎症。在一些实施方案中，通过局部组织的肿胀和水肿或白细胞的迁移来测量体内炎症。炎症也可以通过器官功能(例如肺或肾脏的功能)和促炎因子的产生来测量。炎症也可以通过其他合适的方法进行评估。本领域技术人员已知的其他方法也可以是用于评估炎症的合适方法，并且可以用于评价或评定受试者对用一种或多种本发明治疗剂(例如，大麻素化合物，式(I)-(VIII)中的任一个所述的化合物或化合物1-144中的任一种)治疗的反应。
纤维化疾病
治疗有效量的本文所述的任何组合物(例如包含式(I)-(VIII)中的任一个所述的化合物或化合物1-144中的任一种的药物组合物)可用于治疗或预防炎性疾病。
纤维化疾病包括例如硬皮病(例如全身性硬化，局限性硬皮病或无皮肤硬化的硬皮病)，肝硬化，间质性肺纤维化，特发性肺纤维化，Dupuytren氏挛缩，瘢痕，囊性纤维化，慢性肾脏疾病，慢性移植排斥反应，结痂，伤口愈合，术后粘连，反应性纤维化，多发性肌炎，ANCA脉管炎，白塞病，抗磷脂综合征，复发性多软骨炎，家族性地中海热，巨细胞性动脉炎，格雷夫斯眼病，盘状狼疮，天疱疮，大疱性天疱疮，化脓性汗腺炎，结节病，闭塞性细支气管炎，原发性硬化性胆管炎，原发性胆汁性肝硬化或器官纤维化(例如，皮肤纤维化，肺纤维化，肝纤维化，肾脏纤维化或心脏纤维化)。
纤维化的非限制性实例包括肝纤维化，肺纤维化(例如硅肺病，石棉沉着症，特发性肺纤维化)，口腔纤维化，心内膜纤维化，腹膜后纤维化，三角肌纤维化，肾脏纤维化(包括糖尿病性肾病)，囊性纤维化和肾小球硬化症。例如，肝纤维化是作为对慢性肝损伤的伤口愈合反应的一部分发生的。纤维化可作为血色素沉着病，威尔逊氏病，酒精中毒，血吸虫病，病毒性肝炎，胆管阻塞，暴露于毒素和代谢病症的并发症而发生。心内膜纤维化是特发性病症，其特征是限制性心肌病的发展。在心内膜纤维化中，潜在的过程产生心脏的心内膜表面的斑状纤维化，从而导致顺应性降低，并最终随着心内膜表面变得更广泛地受累而导致限制性生理。口腔粘膜下纤维化是慢性衰弱的口腔疾病，其特征在于粘膜下组织(鼓膜中层和更深的结缔组织)炎症和进行性纤维化。口腔粘膜是最常见的受累部位，但口腔的任何部分均可受累，甚至咽也可受累。腹膜后纤维化的特征是整个腹膜后广泛纤维化的发展，通常集中在第四和第五腰椎的前表面上。
纤维化的治疗可以通过本领域技术人员已知的合适方法来评估，包括改善，缓解所治疗的特定纤维化疾病或减慢与所治疗的特定纤维化疾病有关的一种或多种症状的发展。
硬皮病
硬皮病是结缔组织疾病，其特征在于皮肤和内部器官的纤维化。硬皮病具有一系列表现和多种治疗指示。它包括局部性硬皮病，全身性硬化症，类硬皮病病症和无皮肤硬化的硬皮病。全身性硬化症可以是弥漫性的或有限的。有限的全身性硬化症也称为CREST(钙质沉着，雷诺氏食管功能障碍，指硬皮病，毛细管扩张)。全身性硬化症包括：硬皮病肺病，硬皮病肾危象，心脏表现，肌肉无力(包括疲劳或有限的CREST)，胃肠道动力障碍和痉挛，以及中枢，外周和自主神经系统异常。
硬皮病，特别是全身性硬化症的主要症状或表现是不适当的过度的胶原蛋白合成和沉积，内皮功能障碍，血管痉挛，由于纤维化的血管萎缩和闭塞。在诊断方面，重要的临床参数可能是掌指关节近端的皮肤增厚。雷诺现象可能是硬皮病的一部分。雷诺氏病可以通过冷暴露后皮肤的颜色变化来诊断。缺血和皮肤增厚也可能是雷诺氏病的症状。
治疗有效量的本文所述的任何组合物(例如大麻素化合物，式(I)-(VIII)中的任一个所述的化合物或根据本文所述的任何方法制备的化合物1-144中的任一种)可用于治疗或预防纤维化。纤维化可以通过本领域技术人员已知的合适方法来评估。
实施例
提出以下实施例以向本领域普通技术人员提供关于本文所述的组合物和方法可如何使用，制备和评价的说明，并且其意图纯粹是本发明的示例而不是旨在限制发明人认为其发明的范围。
一般方法
高效液相色谱(HPLC)方法
HPLC方法A：ThermoScientific Biobasic-18柱(5 µM, 4.6 mm X 150 mm)，在含0.1％三氟乙酸的H2O中10-90％MeCN梯度，运行时间=30分钟
HPLC方法B：Zorbax RX-C18 (5 µM, 4.6 mm X 150 mm)，在含0.1％甲酸的H2O中10-95％MeCN梯度，运行时间=23分钟
HPLC方法C：YMC pack ODS-AQ C18柱(3 μm, 4.6 mm x 50 mm)，在35°C，流速为2.6mL/min。在4.8分钟内从5％乙腈/95％(水+0.1％甲酸)到95％乙腈/5％(水+0.1％甲酸)进行梯度洗脱。UV-PDA检测器的采集范围设置为190-400nm，MS检测器的采集范围设置为100-1400m/z。
HPLC方法D：YMC pack ODS-AQ C18柱(3 μm, 4.6 mm x 50 mm)，在35°C，流速为2.6mL/min。使用ISET 2V1.0 Emulated Agilent Pump G1312A V1.0在4.8分钟内从5％乙腈/95％(水+0.1％甲酸)到95％乙腈/5％(水+0.1％甲酸)进行梯度洗脱。UV-PDA检测器的采集范围设置为190-400nm，TOF-MS检测器的采集范围设置为100-1000m/z。
HPLC方法E：Thermo Scientific Accucore aQ C18柱(2.6 μm, 4.6 mm x 50mm)，在35°C，流速为2.6mL/min。在4.8分钟内从50％(水+50mM NH4OAc)/50％乙腈到5％(水+50mM NH4OAc)/95％乙腈进行梯度洗脱。UV-PDA检测器的采集范围设置为190-400nm，MS检测器的采集范围设置为100-1400m/z。
ajulemic acid的合成
可以如本领域中已知的那样合成ajulemic acid。优选地，ajulemic acid是包含超过99％的ajulemic acid和小于1％的高活性CB-1杂质，例如HU-210的ajulemic acid的超纯制剂。可以如美国专利公开号2015/0141501中所述合成ajulemic acid，以引用方式并入本文。
与tBu保护的氨基酸形成酰胺键的一般程序
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE083
将(R,R)-Ajulemic acid (AJA) (1 eq)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸盐 (HATU) (1 eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF) (130eq)，加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(3.3eq)，并将混合物在室温下搅拌15分钟，此后加入胺盐酸盐胺(1.1eq)，并继续搅拌另外16小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤，然后经MgSO4干燥并过滤。通过减压旋转蒸发除去溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(DCM)(217eq)和三氟乙酸(TFA)(180eq)。将该溶液在室温搅拌2h，然后通过减压旋转蒸发除去挥发物。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用增加比例的EtOAc/己烷洗脱，提供标题化合物。
用HATU形成酰胺键的一般程序
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE084
将(R,R)-Ajulemic acid (AJA) (1 eq)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸盐 (HATU) (1.05 eq) 溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(53eq)，添加N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(2eq)，并在室温下搅拌混合物10分钟，此后加入胺(1.1eq)并继续搅拌16小时。将反应混合物用乙醚(Et2O)或乙酸乙酯(EtOAc)稀释，并用水和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥并过滤。通过减压旋转蒸发除去溶剂，然后通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用增加比例的甲醇(MeOH)/二氯甲烷(DCM)或己烷/乙酸乙酯(EtOAc)洗脱，提供标题化合物。
与Me保护的氨基酸形成酰胺键的一般程序
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE085
将(R,R)-Ajulemic acid (AJA) (1 eq)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸盐 (HATU) (1 eq) 溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(130eq)，加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(3.3eq)，并将混合物在室温下搅拌15分钟，此后加入胺盐酸盐胺(1.1eq)，并继续搅拌另外16小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤，然后经MgSO4干燥并过滤。通过减压旋转蒸发除去溶剂，并将残余物溶于水，THF和MeOH的1：1：1混合物中。加入氢氧化锂(6eq)，并将溶液在0℃下搅拌3小时。使用1M HCl将反应混合物酸化至pH2，然后用EtOAc萃取。有机层用水洗涤两次，然后用MgSO4干燥，然后通过减压旋转蒸发除去挥发物。通过硅胶快速色谱纯化残余物，用增加比例的EtOAc/己烷洗脱，提供标题化合物。
使用乙酰氯进行酯化的一般程序
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE086
在0℃下，将乙酰氯(14eq)滴加到醇溶剂(162eq)中。使溶液升温至室温(rt)，并搅拌1h。将(R,R)-Ajulemic acid (AJA) (1 eq)加入该溶液中，并将混合物回流搅拌16小时。通过减压旋转蒸发除去溶剂，然后通过硅胶快速色谱纯化残余物，用增加比例的EtOAc/己烷洗脱，提供所需化合物。
实施例1.((6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-羰基)甘氨酸 (化合物 1) 的合成
化合物 1 根据“与tBu保护的氨基酸形成酰胺键的一般程序”合成。产率 67% (27mg)。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.86 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.05-1.10 (4H, m),1.20-1.22 (12H, m), 1.38 (3H, s), 1.50-1.56 (3H, m), 1.79 (1H, td, J = 11.7,4.5 Hz), 1.89-2.08 (2H, m), 2.38-2.45 (1H, m), 2.66 (1H, td, J = 11.1, 4.5Hz), 3.81-3.86 (1H, m), 3.95 (2H, s), 6.23 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.34 (1H, d,J = 1.9 Hz), 6.69-6.71 (1H, m).LC-MS (ESI-): 456.2 (M-H)-。
实施例2.3-((6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺基)丙酸 (化合物 26) 的合成
化合物 26 根据 “与tBu保护的氨基酸形成酰胺键的一般程序” 合成。产率 76%(274.3 mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03-1.07 (2H,m), 1.10 (3H, s), 1.16-1.25 (12H, m), 1.39 (3H, s), 1.47-1.51 (2H, m), 1.80(1H, td, J = 11.4, 4.3 Hz), 1.93-2.00 (2H, m), 2.33-2.39 (1H, m), 2.61-2.72(3H, m), 3.51-3.59 (1H, m), 3.66-3.71 (1H, m), 3.73-3.78 (1H, m), 6.34 (1H,s), 6.36 (1H, s), 6.55 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.79 (1H, d, J = 4.8 Hz).LC-MS(ESI-): 470.3 (M-H)-.HPLC RT = 18.7 min (HPLC 方法A)。
实施例3.3-((6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺基)-3-甲基丁酸 (化合物 27) 的合成
化合物 27 根据 “与tBu保护的氨基酸形成酰胺键的一般程序” 合成。产率 83%(180 mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.04 (3H, s),1.06-1.11 (2H, m), 1.16-1.25 (12H, m), 1.38 (3H, s), 1.47 (2H, m), 1.49 (3H,s), 1.52 (3H, s), 1.79 (1H, td, J = 11.4, 4.3 Hz), 1.90-2.0 (2H, m), 2.33-2.39 (1H, m), 2.68 (1H, td, J = 10.9, 4.5 Hz) , 2.78 (1H, d, J = 15.1 Hz),2.97 (1H, d, J = 15.1 Hz), 2.33-2.39 (1H, m), 6.28 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.34(1H, s), 6.37 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.72 (1H, d, J = 4.9 Hz).LC-MS (ESI-):498.32 (M-H)-.HPLC RT = 19.9 min (HPLC 方法A)。
实施例4.((6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-羰基)-D-丙氨酸 (化合物 2) 的合成
化合物 2 根据 “与Me保护的氨基酸形成酰胺键的一般程序” 合成。产率 26%(31 mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.07-1.11 (6H,m), 1.19-1.22 (13H, m), 1.39 (3H, s), 1.50 (5H, t, J = 7.1 Hz), 1.79-1.85(1H, m), 2.01 (2H, d, J = 13.9 Hz), 2.39 (1H, d, J = 17.7 Hz), 2.70 (1H, td,J = 10.9, 4.5 Hz), 3.79 (1H, d, J = 16.6 Hz), 4.64 (1H, t, J = 7.1 Hz), 6.29(1H, d, J = 1.7 Hz), 6.37-6.38 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 4.9 Hz).LC-MS(ESI-): 470.3 (M-H)-。
实施例5.3-((6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-羰基)-D-酪氨酸 (化合物 3) 的合成
化合物 3 根据 “与Me保护的氨基酸形成酰胺键的一般程序” 合成。产率 27%(106 mg)。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.86 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.06-1.09 (4H,m), 1.20-1.24 (10H, m), 1.37 (3H, s), 1.45-1.56 (3H, m), 1.72-1.79 (1H, m),1.86-2.04 (2H, m), 2.33-2.41 (1H, m), 2.59-2.66 (1H, m), 2.95 (1H, dd, J =14.0, 8.9 Hz), 3.12-3.17 (1H, m), 3.71-3.77 (1H, m), 4.63 (1H, dd, J = 8.9,4.9 Hz), 6.23 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.35 (1H, t, J = 1.7 Hz), 6.55-6.57 (1H,m), 6.71 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.2 Hz).LC-MS (ESI-): 562.3(M-H)-。
实施例6.(6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 4) 的合成
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE087
将(R,R)-Ajulemic acid (AJA) (194 mg, 0.48 mmol, 1 eq)溶于二氯甲烷(DCM)(2mL)，加入Ghosez试剂(70mL，0.53mmol，1.1eq)，并将混合物在室温下搅拌1小时。加入氨/二噁烷，并继续搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷(DCM)稀释，并用水，1N HCl和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥并过滤。通过减压旋转蒸发除去溶剂，然后通过快速硅胶色谱纯化残余物，用增加比例的乙酸乙酯(EtOAc)/己烷洗脱，提供标题化合物。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.02-1.09 (2H, m), 1.13 (3H, s),1.17-1.25 (12H, m), 1.41 (3H, s), 1.48-1.53 (2H, m), 1.80-1.87 (1H, m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.36-2.43 (1H, m), 2.72 (1H, td, J = 11.0, 4.6 Hz), 3.73-3.80(1H, m), 6.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.81 (1H, m).LC-MS (ESI+): 400.3 (M+H)+.HPLC RT = 18.2 min (HPLC 方法A)。
实施例7.(6aR,10aR)-1-羟基-N-(2-羟基乙基)-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 5) 的合成
化合物 4 根据 “用HATU形成酰胺键的一般程序” 合成。产率 86% (2.10 g)。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.03-1.08 (2H, m), 1.13(3H, s), 1.17-1.29 (12H, m), 1.40 (3H, s), 1.47-1.52 (2H, m), 1.82 (1H, td, J= 11.5, 4.3 Hz), 1.95-2.05 (2H, m), 2.38 (1H, dt, J = 17.3, 4.6 Hz), 2.71(1H, td, J = 11.0, 4.6 Hz), 2.95 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.47-3.57 (2H, m),3.73-3.79 (3H, m), 5.76 (1H, s), 6.28 (2H, m), 6.38 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.79(1H, d, J = 4.9 Hz).LC-MS (ESI+): 444.3 (M+H)+.HPLC RT = 17.6 min (HPLC 方法B)。
实施例8.(6aR,10aR)-N-环丙基-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 6) 的合成
化合物 6 根据“用HATU形成酰胺键的一般程序” 合成。产率 75% (180 mg)。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.50-0.54 (2H, m), 0.78-0.85 (5H, m), 1.03-1.08 (2H,m), 1.12 (3H, s), 1.16-1.21 (12H, m), 1.40 (3H, s), 1.47-1.51 (2H, m), 1.81(1H, td, J = 11.5, 4.3 Hz), 1.92-2.01 (2H, m), 2.33-2.39 (1H, m), 2.65-2.72(1H, m), 2.76-2.80 (1H, m), 3.69-3.75 (1H, m), 5.51 (1H, s), 5.83 (1H, s),6.31 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.37 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 5.0 Hz).HPLC RT = 14.89 min (HPLC 方法B)。
实施例9.(6aR,10aR)-1-羟基-N-(3-羟基丙基)-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 13) 的合成
化合物 13 根据“用HATU形成酰胺键的一般程序”合成。产率 72% (900 mg)。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03-1.08 (2H, m), 1.13(3H, s), 1.16-1.25 (14H, m), 1.40 (3H, s), 1.47-1.51 (2H, m), 1.68-1.74 (2H,m), 1.78-1.86 (1H, m), 1.95-2.03 (2H, m), 2.34-2.41 (1H, m), 2.68-2.75 (1H,m), 3.51 (2H, q, J = 5.9 Hz), 3.65 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.72-3.78 (1H, m),6.20-6.23 (1H, m), 6.27 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.38 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.80(1H, d, J = 4.7 Hz).HPLC RT = 13.21 min (HPLC 方法B)。
实施例10.(6aR,10aR)-1-羟基-N-((R)-4-羟基丁-2-基)-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 14) 的合成
化合物 14 根据“用HATU形成酰胺键的一般程序”合成。产率 51% (180 mg)。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03-1.09 (2H, m), 1.13(3H, s), 1.16-1.21 (12H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.31-1.38 (1H, m),1.40 (3H, s), 1.47-1.51 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 1.95-2.03 (2H, m), 2.35-2.41 (1H, m), 2.71 (1H, td, J = 10.9, 4.6 Hz), 2.81 (1H, s), 3.52-3.64 (2H,m), 3.75 (1H, dd, J = 16.1, 4.5 Hz), 4.27-4.33 (1H, m), 5.78 (1H, d, J = 8.4Hz), 5.81 (1H, s), 6.28 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.37 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.77(1H, d, J = 5.0 Hz) . LC-MS (ESI+): 472.3 (M+H)+.HPLC RT = 12.52 min (HPLC 方法B)。
实施例11.(6aR,10aR)-1-羟基-N-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 15) 的合成
化合物 15 根据 “用HATU形成酰胺键的一般程序”合成。产率 60% (180 mg)。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.03-1.08 (2H, m), 1.11(3H, s), 1.16-1.26 (12H, m), 1.39 (3H, s), 1.45 (6H, d, J = 4.3 Hz), 1.47-1.51 (2H, m), 1.80 (1H, td, J = 11.4, 4.2 Hz), 1.89 (2H, t, J = 5.7 Hz),1.90-2.00 (2H, m), 2.36-2.29 (1H, m), 2.67 (1H, td, J = 10.9, 4.5 Hz), 3.72-3.78 (1H, m), 3.84 (2H, t, J = 5.7 Hz), 6.28 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.37 (1H,d, J = 1.7 Hz), 6.63 (2H, m).LC-MS (ESI+): 486.3 (M+H)+.HPLC RT = 14.72 min(HPLC 方法B)。
实施例12.(6aR,10aR)-N-环己基-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 16) 的合成
化合物 16 根据 “用HATU形成酰胺键的一般程序”合成。产率 64% (360 mg)。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.01-1.11 (3H, m), 1.12(3H, s), 1.15-1.24 (14H, m), 1.30-1.38 (2H, m), 1.40 (3H, s), 1.48-1.52 (2H,m), 1.59-1.65 (1H, m), 1.68-1.73 (2H, m), 1.82 (1H, td, J = 11.4, 4.2 Hz),1.92-2.01 (4H, m), 2.31-2.38 (1H, m), 2.67-2.74 (1H, m), 3.78-3.90 (2H, m)5.58-5.60 (1H, m), 5.84 (1H, s), 6.33 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.37 (1H, d, J =1.8 Hz), 6.63 (1H, d, J = 4.9 Hz).HPLC RT = 22.98 min (HPLC 方法B)。
实施例13. (6aR,10aR)-1-羟基-N-(反式-4-羟基环己基)-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 17) 的合成
化合物 17 根据“用HATU形成酰胺键的一般程序”合成。产率 50% (180 mg)。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03-1.07 (2H, m), 1.12(3H, s), 1.17-1.25 (14H, m), 1.40 (3H, s), 1.41-1.53 (5H, m), 1.81 (1H, td, J= 11.5, 4.3 Hz), 1.94-2.09 (6H, m), 2.35 (1H, dt, J = 16.5, 4.8 Hz), 2.70(1H, td, J = 10.9, 4.5 Hz), 3.58-3.64 (1H, m), 3.76-3.88 (2H, m), 5.53 (1H,d, J = 7.9 Hz), 6.02 (1H, s), 6.33 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.36 (1H, d, J = 1.7Hz), 6.63 (1H, d, J = 4.9 Hz).LC-MS (ESI+): 498.3 (M+H)+.HPLC RT = 11.78 min(HPLC 方法B)。
实施例14.(6aR,10aR)-1-羟基-N-(顺式-4-羟基环己基)-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 18) 的合成
化合物 18 根据“用HATU形成酰胺键的一般程序”合成。产率 43% (180 mg)。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03-1.07 (2H, m), 1.12(3H, s), 1.16-1.24 (12H, m), 1.40 (3H, s), 1.16-1.51 (2H, m), 1.64-1.75 (8H,m), 1.78-1.85 (1H, m), 1.92-2.01 (2H, m), 2.31-2.39 (1H, m), 2.70 (1H, td, J= 10.8, 4.5 Hz), 3.82-3.87 (1H, m), 3.94-3.98 (2H, m), 5.76 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.34 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.63 (1H, d, J = 4.9Hz).LC-MS (ESI+): 498.3 (M+H)+.HPLC RT = 11.88 min (HPLC 方法B)。
实施例15.(6aR,10aR)-N-(2,3-二羟基丙基)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 24)的合成
化合物 24 根据“用HATU形成酰胺键的一般程序”合成。产率 40% (235 mg)。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.82 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.01-1.06 (2H, m), 1.08(3H, s), 1.15-1.24 (12H, m), 1.37 (3H, s), 1.45-1.49 (2H, m), 1.78 (1H, td, J= 11.4, 4.3 Hz), 1.91-2.02 (2H, m), 2.34 (1H, m), 2.68 (1H, td, J = 10.8, 4.5Hz), 3.25-3.62 (4H, m), 3.73 (1H, m), 3.80-3.87 (1H, m), 6.35 (2H, m), 6.85-6.94 (2H, m).HPLC RT = 17.13 min (HPLC 方法B)。
实施例16.(6aR,10aR)-N-(1,3-二羟基丙-2-基)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 25) 的合成
化合物 25 根据“用HATU形成酰胺键的一般程序”合成。产率 45% (265 mg)。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.83 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03-1.07 (2H, m), 1.08(3H, s), 1.16-1.24 (12H, m), 1.37 (3H, s), 1.46-1.50 (2H, m), 1.77 (1H, td, J= 11.4, 4.4 Hz), 1.91-2.02 (2H, m), 2.33 (1H, m), 2.65 (1H, m), 3.71-3.89(5H, m), 4.03 (1H, m), 6.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.36 (1H, d, J = 1.7 Hz),6.77 (2H, m).HPLC RT = 16.98 min (HPLC 方法B)。
实施例17.(6aR,10aR)-N-((R)-2,3-二羟基丙基)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 55)的合成
化合物 24 根据“用HATU形成酰胺键的一般程序”合成。产率 41% (147 mg)。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.83 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.06-1.09 (6H, m), 1.17-1.20 (12H, m), 1.38 (3H, s), 1.46-1.50 (3H, m), 1.66 (1H, s), 1.81 (1H, d, J= 12.0 Hz), 1.98 (2H, br s), 2.37 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.69 (1H, s), 3.35-3.71 (4H, m), 3.69-3.80 (2H, m), 6.34 (2H, d, J = 17.4 Hz), 6.65 (1H, s),6.85 (1H, s).HPLC RT = 17.74 min (HPLC 方法A)。
实施例18.(6aR,10aR)-N-((S)-2,3-二羟基丙基)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 56)的合成
化合物 24 根据“用HATU形成酰胺键的一般程序”合成。产率 31% (112 mg)。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.77 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.00-1.04 (4H, m), 1.12-1.15 (10H, m), 1.33 (3H, s), 1.40-1.44 (3H, m), 1.54 (4H, br s), 1.76 (1H, d,J = 12.5 Hz), 1.93 (2H, d, J = 12.7 Hz), 2.29 (1H, s), 2.64 (1H, d, J = 5.0Hz), 3.30 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.48-3.51 (3H, m), 3.65 (2H, d, J = 16.0 Hz),3.77 (1H, s), 6.25 (1H, s), 6.31 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.51 (1H, s), 6.80 (1H,s).HPLC RT = 17.63 min (HPLC 方法A)。
实施例19.(6aR,10aR)-N-(2-羟基乙基)-1-甲氧基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 7) 的合成
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE088
将(6aR,10aR)-1-甲氧基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸 (化合物 34, 276 mg, 0.67 mmol, 1 eq)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸盐 (HATU) (304 mg, 0.80mmol, 1.2 eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA) (291µL, 1.66 mmol, 2.5 eq)，并将混合物在室温搅拌30分钟，然后加入乙醇胺(45 µL, 0.73mmol, 1.1 eq)，并继续搅拌16小时。反应混合物用乙酸乙酯(EtOAc)稀释并用水，1N HCl和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥并过滤。通过减压旋转蒸发除去溶剂，然后通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用增加比例的乙酸乙酯(EtOAc)/己烷洗脱，提供标题化合物。产率40％(110mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.04-1.10 (2H,m), 1.11 (3H, s), 1.21-1.25 (12H, m), 1.40 (3H, s), 1.80-1.87 (1H, m), 1.92-2.01 (2H, m), 2.34-2.42 (1H, m), 2.64-2.72 (2H, m), 2.80 (1H, s), 3.48-3.53(2H, m), 3.60-3.67 (1H, m), 3.77 (2H, q, J = 5.0 Hz), 3.82 (3H, s), 3.99-4.05(1H, m), 6.10-6.15 (1H, m), 6.39 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.43 (1H, d, J = 1.7Hz), 6.76-6.78 (1H, m)。
实施例20.(6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基壬-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸 (化合物 9) 的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE089
按照Ajulemic acid (AJA)的合成的标准程序，将5-(2-甲基辛-2-基)苯-1,3-二酚 (DMHR)用5-(2-甲基壬-2-基)苯-1,3-二酚代替。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84-0.87 (3H, m), 1.02-1.09 (3H, m), 1.14(3H, s), 1.19-1.22 (12H, m), 1.42 (3H, s), 1.46-1.59 (5H, m), 1.81-1.88 (1H,m), 2.40-2.48 (1H, m), 2.64-2.71 (1H, m), 3.79-3.85 (1H, m), 6.23 (1H, d, J =1.8 Hz), 6.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.13 (1H, m)。
实施例21.4-硫代氨基甲酰基苯基 (6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸酯 (化合物 10) 的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE090
将(R,R)-Ajulemic acid (AJA) (50 mg, 0.12 mmol, 1 eq)和4-羟基硫代苯甲酰胺 (19 mg, 0.14 mmol, 1.1 eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF) (3 mL)，然后将苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐 (PyBOP) (72 mg, 0.14 mmol, 1.1 eq)和二异丙基乙基胺 (43 µL, 0.31 mmol, 2.5 eq)加至混合物。将反应混合物在室温下搅拌16 h，然后在二氯甲烷(DCM)中稀释并用水，1N HCl和盐水洗涤，再经MgSO4干燥并过滤。通过减压旋转蒸发除去溶剂，然后通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用增加比例的乙酸乙酯(EtOAc)/己烷洗脱， 提供标题化合物。产率 53% (39 mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.83 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.02-1.08 (2H, m), 1.15 (3H, s), 1.17-1.25 (12H,m), 1.43 (3H, s), 1.47-1.51 (2H, m), 1.85-1.92 (1H, m), 2.05-2.13 (2H, m),2.46-2.53 (1H, m), 2.73 (1H, td, J = 10.8, 4.4 Hz), 3.89-3.95 (1H, m), 6.28(1H, s), 6.39 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.29-7.31 (1H, m), 7.51 (1H,s), 7.71 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 8.2 Hz).HPLC RT = 22.29 min (HPLC 方法B)。
实施例22.(6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基庚-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸 (化合物 12) 的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE091
按照Ajulemic acid (AJA)的合成的标准程序，将5-(2-甲基辛-2-基)苯-1,3-二酚 (DMHR)用5-(2-甲基庚-2-基)苯-1,3-二酚代替。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.82 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.00-1.22 (2H,m), 1.14 (3H, s), 1.16-1.35 (10H, m), 1.41 (3H, s), 1.45-1.55 (2H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 1.94-2.10 (2H, m), 2.38-2.50 (1H, m), 2.66 (1H, dt, J = 2.4,10.4 Hz), 3.82 (1H, d, J = 18.8 Hz), 6.24 (1H, s), 6.39 (1H, s), 7.15 (1H,s)。
实施例23.(6aR,10aR)-9-氰基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-基乙酸酯 (化合物 19) 的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE092
将(6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 4, 196 mg, 0.49 mmol, 1 eq)溶于无水吡啶(2 mL)，然后加入乙酸酐(Ac2O) (70 µL, 0.74 mmol, 1.5 eq)。将反应混合物在室温下搅拌1 h，然后用水和乙酸乙酯稀释。有机层用1N HCl和盐水洗涤，经MgSO4干燥并过滤。通过减压旋转蒸发除去溶剂，并将残余物溶解在吡啶(2mL)中。冷却至0℃后，加入三氟甲磺酸酐(42 µL,0.54 mmol, 1.1 eq)。使反应混合物温热至室温并搅拌1h，然后用水和乙酸乙酯稀释。有机层用1N HCl和盐水洗涤，经MgSO4干燥并过滤。通过减压旋转蒸发除去溶剂，然后通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用增加比例的乙酸乙酯(EtOAc)/己烷洗脱，提供标题化合物。产率60％(124mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03-1.08(2H, m), 1.12 (3H, s), 1.16-1.24 (12H, m), 1.40 (3H, s), 1.49-1.53 (2H, m),1.83 (1H, td, J = 11.6, 4.3 Hz), 1.94-2.04 (1H, m), 2.12-2.20 (1H, m), 2.32(3H, s), 2.37-2.45 (1H, m), 2.63 (1H, td, J = 11.2, 4.7 Hz), 3.08-3.14 (1H,m), 6.54 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.67 (1H, m), 6.69 (1H, d, J = 1.8 Hz).HPLC RT= 25.93 min (HPLC 方法B)。
实施例24.(6aS,10aS)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸 (化合物 20) 的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE093
按照Ajulemic acid (AJA)的合成的标准程序，除了使用(4S)-PMD代替标准的(4R)异构体。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.00-1.15 (2H,m), 1.16 (3H, s), 1.18-1.32 (12H, m), 1.44 (3H, s), 1.48-1.56 (2H, m), 1.85(1H, t, J = 12 Hz), 1.93-2.108 (2H, m), 2.38-2.46 (1H, m), 2.70 (1H, t, J =11 Hz), 3.80-3.93 (1H, m), 6.26 (1H, s), 6.42 (1H, s), 7.18 (1H, s).手性纯度:> 99% ee (Chiralcel OD, 4.6 x 250 mm, 等度 5% EtOH (0.1% TFA)/庚烷, 运行时间:25 min)。
实施例25.2,3-二羟基丙基 (6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸酯 (化合物 22) 的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE094
步骤1：将(R,R)-Ajulemic acid (AJA) (300 mg, 0.75 mmol, 1 eq)溶于二氯甲烷(DCM)(5mL)，依次添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺 (EDCI) (127.90 mg,0.82 mmol, 1.1 eq), 4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP) (45.75 mg, 0.37 mmol, 0.5 eq)和1,2-异亚丙基甘油 (690 µL, 7.49 mmol, 10 eq)。将反应混合物在室温(rt)搅拌16h，然后用EtOAc稀释并用1M HCl的水溶液洗涤，再用MgSO4干燥，并过滤。通过减压旋转蒸发除去溶剂，并将残余物通过硅胶快速色谱纯化，用增加比例的EtOAc/己烷洗脱，提供保护的甘油酯。
步骤2：将中间体溶于二氯甲烷(DCM)(2mL)和三氟乙酸(TFA) (689 µL, 1.91mmol, 9 eq)中。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，然后通过在减压下旋转蒸发除去挥发物。通过硅胶快速色谱纯化残余物，用增加比例的EtOAc/己烷洗脱，提供标题化合物。
产率: 11% (41 mg).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz),1.03-1.10 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.18-1.25 (12H, m), 1.41 (3H, s), 1.48-1.52(2H, m), 1.80-1.88 (1H, m), 1.96-2.11 (3H, m), 2.38-2.46 (1H, m), 2.55 (1H,s), 2.64-2.70 (1H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.70-3.74 (1H, m), 3.78-3.84 (1H,m), 3.97 (1H, s), 4.22-4.33 (2H, m), 4.77 (1H, s), 6.24 (1H, d, J = 1.8 Hz),6.40 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.06-7.08 (1H, m).LC-MS (ESI-): 473.27 (M-H)-.HPLCRT = 19.3 min (HPLC 方法A)。
实施例26.(6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸甲酯 (化合物 28) 的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE095
将(R,R)-Ajulemic acid (AJA) (200 mg, 0.50 mmol, 1 eq)溶于二氯甲烷(DCM)(5mL)中。依次添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺 (EDCI, 85.27 mg,0.55 mmol, 1.1 eq), 4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP, 30.5 mg, 0.25 mmol, 0.5 eq)和甲醇(MeOH, 203 µL, 4.99 mmol, 10 eq)。将反应混合物在室温(rt)搅拌16h，然后用EtOAc稀释并用1M HCl洗涤，然后用MgSO4干燥，并过滤。通过减压旋转蒸发除去溶剂，然后通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用增加比例的EtOAc/己烷洗脱，提供标题化合物。
产率 46% (99 mg).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.9 Hz),1.03-1.08 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.16-1.25 (12H, m), 1.41 (3H, s), 1.47-1.52(2H, m), 1.83 (1H, td, J = 11.5, 4.3 Hz), 1.96-2.05 (2H, m), 2.37-2.44 (1H,m), 2.66 (1H, td, J = 11.1, 4.5 Hz), 3.74 (3H, s), 3.78-3.84 (1H, m), 4.87(1H, s), 6.25 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.02 (1H, d, J =5.1 Hz).LC-MS (ESI-): 413.32 (M-H)-.HPLC RT = 22.6 min (HPLC 方法A)。
实施例27.(6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸异丙酯 (化合物 29)的合成
化合物 29 根据“使用乙酰氯进行酯化的一般程序”合成。产率 49% (82.5 mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03-1.07 (2H, m), 1.13(3H, s), 1.16-1.21 (12H, m), 1.27 (6H, t, J = 6.7 Hz), 1.40 (3H, s), 1.47-1.52 (2H, m), 1.83 (1H, td, J = 11.5, 4.3 Hz), 2.03-1.95 (2H, m),2.43-2.36(1H, m), 2.66 (1H, td, J = 11.1, 4.5 Hz), 3.81 (1H, dd, J = 16.7, 4.4 Hz),4.97 (1H, s), 5.05-5.12 (1H, m), 6.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), ), 6.38 (1H, d, J= 1.8 Hz), 6.99 (1H, m).LC-MS (ESI-): 441.47 (M-H)-.HPLC RT = 23.9 min (HPLC方法A)。
实施例28.(6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸乙酯 (化合物 54)的合成
化合物 54 根据“使用乙酰氯进行酯化的一般程序”合成。产率 81% (357.2 mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03-1.08 (2H, m), 1.13(3H, s), 1.16-1.25 (12H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.41 (3H, s), 1.47-1.51 (2H, m), 1.83 (1H, td, J = 11.5, 4.3 Hz), 1.96-2.05 (2H, m), 2.37-2.43(1H, m), 2.66 (1H, td, J = 11.1, 4.5 Hz), 3.80-3.86 (1H, m), 4.22 (2H, q, J =7.1 Hz), 5.09 (1H, s), 6.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.38 (1H, d, J = 1.8 Hz),7.0-7.02 (1H, m).LC-MS (ESI+): 429.26 (M+H)+.HPLC RT = 23.11 min (HPLC 方法A)。
实施例29.(6aR,10aR)-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-1,2-二氧代-2,6,6a,7,10,10a-六氢-1H-苯并[c]色烯-9-甲酸 (化合物 30)和(6aR,10aR)-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-1,4-二氧代-4,6,6a,7,10,10a-六氢-1H-苯并[c]色烯-9-甲酸 (化合物 32)的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE096
将(R,R)-ajulemic acid (250 mg, 620 µmol)的CHCl3 (5 mL)溶液用70% mCPBA(172 mg, 700 µmol, 1.1 equiv)在室温搅拌下处理16h，同时避光。将反应混合物用水和二氯甲烷稀释，并将有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用EtOAc/含有5％AcOH的己烷的梯度洗脱，提供标题化合物。
化合物 30: 产率: 33% (85 mg).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (3H, t, J= 6.8 Hz), 1.02 (2H, m), 1.19 (6H, s), 1.22 (3H, s), 1.25-1.19 (6H, m), 1.47(3H, s), 1.75-1.61 (3H, m), 1.84 (1H, m), 2.01 (1H, m), 2.41 (2H, m), 3.62(1H, m), 6.46 (1H, s), 7.08 (1H, m), .LCMS (ESI+): 415.3 (M+H+)。
化合物 32: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03(2H, m), 1.21 (3H, s), 1.26 (6H, s), 1.30-1.11 (6H, m), 1.54 (3H, s), 1.76-1.62 (3H, m), 1.90 (1H, m), 2.04 (1H, m), 2.35 (2H, m), 3.56 (1H, m), 6.41(1H, s), 7.12 (1H, m).LCMS (ESI+): 415.3 (M+H+)。
实施例30: 1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸(化合物 31) 的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE097
在室温下，向(R,R)-Ajulemic acid (3.44 g, 8.59 mmol, 1.0 eq)的无水吡啶(25 mL)溶液滴加Ac2O。将得到的混合物在室温搅拌2h。反应完成后，加水，产物用EtOAc(×3)萃取。合并的有机层用1N HCl洗涤，然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化(用EtOAc/己烷的梯度洗脱)，得到3.4g乙酰化的中间体，89% 产率。
向乙酰化的中间体(3.4 g, 7.69 mmol, 1.0 eq)的无水乙醚(20mL)溶液中滴加CH2N2 (0.5 M Et2O溶液, 20 mL, 10 mmol, 1.3 eq)。将得到的混合物在室温搅拌2h，然后将过量的重氮甲烷用AcOH(0.132 mL, 2.31 mmol, 0.3 eq)猝灭，并在真空下蒸发溶剂。所得混合物通过硅胶色谱纯化(用EtOAc/己烷的梯度洗脱)，得到3.06g作为橙色油的甲基酯，87％产率。
在反应小瓶中加载甲基酯(3.06 g, 6.70 mmol, 1.0 eq)和S8 (430 mg, 13.4mmol, 2.0 eq)。将所得混合物纯加热至250℃过夜，然后冷却至室温。将混合物溶解在二氯甲烷中，并通过硅胶色谱法纯化(用EtOAc/己烷的梯度洗脱)，得到2.7g的芳香化中间体，90% 产率。
将芳香化的中间体(2.4 g, 5.3 mmol, 1.0)溶解在THF(10mL)中，然后加入50％NaOH水溶液(w/w，6mL)。将所得混合物加热至50℃持续4h。冷却至室温后，将反应混合物用6M HCl酸化，并用EtOAc(x3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(用EtOAc/己烷的梯度洗脱)，得到2g标题化合物。
产率: 95% (2 g).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.83 (3H, t, J = 6.8 Hz),1.02-1.08 (2H, m), 1.14-1.30 (6H, m), 1.24 (6H, s), 1.50-1.56 (2H, m), 1.65(6H, s), 6.43 (1H, s), 6.58 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.99 (1H, dd,J = 1.2 Hz, 8.0 Hz), 9.2 (1H, s).LCMS (ESI+): 397.2 (M+H+)。
实施例31.(6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸 (化合物 33) 的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE098
按照Ajulemic acid (AJA)的合成的标准程序，除了第一步(包括DMHR和PMD之间的偶联，环化和乙酰化)中的温度保持在40℃或低于40℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.95-1.10 (2H, m), 1.14 (3H, s), 1.10-1.35 (12H,m), 1.46 (3H, s), 1.35-1.60 (4H, m), 1.75 (1H, t, J = 12 Hz), 1.93-2.11 (1H,m), 2.35-2.52 (1H, m), 2.52-2.68 (1H, m), 3.40 (1H, d, J = 9 Hz), 6.27 (1H,s), 6.40 (1H, s), 8.15 (1H, s)。
实施例32.(6aR,10aR)-1-甲氧基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸 (化合物 34) 的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE099
将(R,R)-Ajulemic acid (AJA) (300 mg, 0.75 mmol, 1 eq)溶解在丙酮(8mL)中，并加入碳酸钾(828 mg, 5.99 mmol, 8 eq)，然后加入碘甲烷(1 mL, 14.98 mmol, 20eq)。将反应在密闭容器中在60℃下搅拌16h。通过减压旋转蒸发浓缩反应混合物，并将残余物溶于乙醚和水中。有机层经MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩。将残余物溶解在THF-MeOH-H2O (1:1:1) (6 mL)中。加入氢氧化锂(LiOH)(108mg，4.49mmol，6eq)，并将混合物在50℃下搅拌3h，然后冷却至0℃，并使用1N HCl将其酸化至pH2。混合物用EtOAc萃取，有机层用H2O洗涤两次，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩，提供标题化合物。
产率: 87% (282 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.04-1.12 (2H, m), 1.12 (3H, s), 1.17-1.22 (6H, m), 1.24 (6H, s), 1.41(3H, s), 1.51-1.56 (2H, m), 1.84 (1H, td, J = 11.6, 4.4 Hz),1.90-2.07 (2H,m), 2.43 (1H, m), 2.64 (1H, td, J = 11.1, 4.5 Hz), 3.72-3.77 (1H, m), 3.82(3H, s), 6.39 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.43 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.13-7.15 (1H,m).LC-MS (ESI+): 415.23 (M+H)+.HPLC RT = 23 min (HPLC 方法A)。
实施例33.(6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-苯基丙-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸 (化合物 35) 的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE100
按照Ajulemic acid (AJA)的合成的标准程序，将5-(2-甲基辛-2-基)苯-1,3-二酚 (DMHR)用5-(2-苯基丙-2-基)苯-1,3-二酚代替。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.14 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.60 (6H, d, J= 3.3 Hz), 1.76-1.88 (2H, m), 1.92-2.07 (3H, m), 2.39-2.46 (1H, m), 2.61-2.68(1H, m), 3.76-3.82 (1H, m), 6.00 (1H, s), 6.42 (1H, s), 7.10-7.18 (2H, m),7.23-7.25 (3H, m).LC-MS (ESI+): 393.2 (M+H)+.HPLC RT = 16.8 min (HPLC 方法A)。
实施例34.(6aR,10aR)-N-(叔丁氧基)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺(化合物 88)的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE101
化合物 88 根据“用HATU形成酰胺键的一般程序”合成。产率 35.2% (166 mg)。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ10.28 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.31 (s,1H), 6.13 (s, 1H), 3.67 (d, J= 17.25 Hz, 1H), 2.47 (t, J= 7.98 Hz, 1H), 2.28(d, J= 16.9 Hz, 1H), 1.94 (t, J= 15 Hz, 1H), 1.80-1.57 (m, 2H), 1.50-1-41 (m,H) 1.31 (s, 3H), 1.16 (s, 21H), 1.02 (s, 5H), 0.81 (s 3H) . LC-MS (ESI+):472.3 (M+H+); HPLC RT: 4.35 min. (HPLC 方法C)。
实施例35.(6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-N-(哌啶-1-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺(化合物 48)的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE102
化合物 48 根据“用HATU形成酰胺键的一般程序”合成。产率 32.6 % (157 mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.30 (s,1H), 6.12 (s, 1H), 3.63 (d, J= 16.5 Hz, 1H) 2.70 (s, 4H), 2.45 (t, J= 3.4 Hz,1 H), 2.27 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 1.91 (t, J= 15.6 Hz, 1H), 1.79-1-40 (m, 7H),1.30 (s, 5H), 1.14 (s, 13H), 1.01 (s, 5H), 0.81 (s, 3H). LC-MS (ESI-TOF+):483.5130 (M+H+); HPLC RT: 4.467 min. (HPLC 方法D)。
实施例36.(6aR,10aR)-1-羟基-N-((1R,3R)-3-羟基环丁基)-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 45)
Figure DEST_PATH_IMAGE103
化合物 45 根据“用HATU形成酰胺键的一般程序”合成。产率 63.9 % (300 mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 7.86 (d, J = 6.33 Hz, 1H), 6.47 (s,1H), 6.31 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.94 (s, J = 5.01 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 4.74Hz, 2H), 3.65 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 12.27 Hz, 1H), 2.35-1-86 (m,6H), 1.79-1-59 (m, 2H), 1.47 -1.40 (m, 2H, 1.31 (s, 3H), 1.14 (s, 12H), 1.01(s, 5H), 0.81 (s, 3H). LC-MS (ESI+): 470.3 (M+H+); HPLC RT: 3.99 min. (HPLC方法C)。
实施例37.(6aR,10aR)-1-羟基-N-((1S,3S)-3-羟基环丁基)-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 46)
Figure DEST_PATH_IMAGE104
化合物 46 根据“用HATU形成酰胺键的一般程序”合成。产率 54.4 % (179 mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.20(s, 1H); 7.82 (d, J= 6.72 Hz, 1 H), 6.48 (s,1H), 6.31 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.01 (d, J= 4.77 Hz, 1H), 3.84-3.59 (m, 3H),2.43 (bs, 2H), 2.27 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 2.02-1.57 (m, 5H), 1.45 (bs, 2H),1.31 (s, 3H), 1.14 (s, 13H), 1.01 (s, 5H), 0.81 (s, 3H). LC-MS (ESI+): 470.3(M+H+); HPLC RT: 3.98 min. (HPLC 方法C)。
实施例38.(6aR,10aR)-N-(金刚烷-1-基)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 42)
Figure DEST_PATH_IMAGE105
化合物 42 根据“用HATU形成酰胺键的一般程序”合成。产率 35.6 % (190 mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.21 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.32 (s,1H), 6.13 (s, 1H), 3.63 (d, J = 17.34 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 10.5 Hz, 1H),2.26 (d, J = 13.47 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 11.97 Hz, 10 H), 1.76 (d, J = 11.8Hz, 1H), 1.46 (bs, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.16 (d, J = 8.31 Hz, 12H), 1.02 (s,5H), 0.83 (s, 3H). LC-MS (ESI+): 534.3 (M+H+); HPLC RT: 4.97 min. (HPLC 方法C)。
实施例39.(6aR,10aR)-1-羟基-N-(3-羟基金刚烷-1-基)-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 43)
Figure DEST_PATH_IMAGE106
化合物 43 根据“用HATU形成酰胺键的一般程序”合成。产率 21.8 % (120 mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.31 (s,1H), 6.12 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.61 (d, J = 17.61 Hz, 1H), 2.43 (t, J =10.32 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 16.98 Hz, 1H), 2.11 (s, 2H), 1.84 (s, 7H), 1.77-1.57 (m, 2H) 1.51 (s, 4H), 1.44 (s, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.15 (d, J = 10.35 Hz,12H), 1.01 (s, 5H), 0.81 (t, J =6.15 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 550.3 (M+H+);HPLC RT: 4.39 min. (HPLC 方法C)。
实施例40.(6aR,10aR)-N-(3,3-二氟环丁基)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 89)
Figure DEST_PATH_IMAGE107
化合物 89 根据“用HATU形成酰胺键的一般程序”合成。产率 40.5 % (198 mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ6.68 (d, J = 4.77 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 11.76 – 1.44Hz, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.97 (d, J = 6.66 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.81 (dd, J =14.16 – 4.79 Hz, 1H), 3.11-2.94 (m, 2H), 2.70 (dt, J = 10.87 - 4.41 Hz, 1 H),2.58- 2.33 (m, 3H), 2.05 – 1.92 (m, 2H), 1.82 (dt, J = 11.63 – 3.93 Hz, 1H),1.52-1.46 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.20 (s, 12H), 1.12 (s, 3H), 1.06 (bs, 2H),0.84 (t, J = 6.97 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 489.3 (M+H+); R.T.: 5.316 min. (HPLC方法D)。
实施例41.(6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺(化合物 90)
Figure DEST_PATH_IMAGE108
化合物 90 根据“用HATU形成酰胺键的一般程序”合成。产率 28.4 % (97 mg)。1HNMR (300 MHz, CDCl3)δ6.76 (d, J = 4.47 Hz, 1H) 6.37 (s, 1H), 6.27 (d, J =8.94 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.96 (q, J = 5.88 Hz, 2H), 3.80(dd, J = 15.02 – 3.12 Hz, 1H), 2.71 (dt, J = 10.56 – 4.38 Hz, 1H) 2.43- 2.33(m, 1H), 2.07-1.93, (m, 2H), 1.82 (dt, J = 11.14 – 3.75 Hz, 1 H), 1.61 (s,1H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.20 (s, 11H), 1.12 (s,3H), 1.06 (bs, 2H), 0.84 (t, J = 6.93 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 456.2 (M+H+);R.T.: 4.409 min. (HPLC 方法C)。
实施例42.(6aR,10aR)-1-羟基-N-异丙基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 91)
Figure DEST_PATH_IMAGE109
化合物 91 根据“用HATU形成酰胺键的一般程序”合成。产率 47.5 % (157 mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 9.21 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.77 Hz, 1H), 6.45 (s,1H), 6.31 (d, J = 1.53 Hz, 1H) 6.13 (d, J = 1.50 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.65(dd, J = 17.74 – 2.86 Hz, 1H), 2.44 (dt, J = 10.94 – 4.37 Hz, 1H), 2.28 (d, J= 19.11 Hz, 1H), 1.93 (t, J = 16.2 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 14.91 Hz, 1H) 1.62(dt, J = 11.49 – 4.41 Hz, 1H), 1.48-1.43 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.16 (s, 5H),1.14 (s, 6H), 1.06 (dd, J = 6.38- 2.76 Hz, 7H), 1.02 (s, 5H), 0.81 (t, J =6.81 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 442.3 (M+H+); R.T.: 4.459 min. (HPLC 方法C)。
实施例43.(6aR,10aR)-N-环戊基-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 92)
Figure DEST_PATH_IMAGE110
化合物 92 根据“用HATU形成酰胺键的一般程序”合成。产率 22.7 % (106 mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.61 (s, 1H), 6.57 (d, J = 4.68 Hz, 1H), 6.41 (d, J= 1.44 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 1.50 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 7.26 Hz, 1H), 4.30(m, 1H), 3.87 (dd, J = 14.91 - 4.02. 1H), 2.70 (dt, J = 10.74 – 4.44 Hz, 1H),2.34 (m, 1H), 2.09-1.893 (m, 4H), 1.81 (dt, J = 12.07 – 3.78 Hz, 1H), 1.72-1.56 (m, 5H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.39 (s, 4H), 1.19 (s, 12H), 1.11 (s, 3H),1.06 (bs, 2H), 0.83 (t, J = 6.99 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 468.3 (M+H+); R.T.:5.501 min. (HPLC 方法D)。
实施例44.((6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-基)(哌啶-1-基)甲酮 (化合物 93)
Figure DEST_PATH_IMAGE111
化合物 93 根据“用HATU形成酰胺键的一般程序”合成。产率 28.2 % (99 mg)。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.81 (s, 1H), 6.37 (d, J = 1.61, 1H), 6.32 (d, J =1.61 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 4.72 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 17.32 – 4.72 Hz, 1H),3.51 (bs, 4H), 2.77 (m, 1H), 2.32 – 2.22 (m, 1H), 2.05 – 1.81 (m, 2H), 1.68 –1.46 (m, 8H), 1.38 (s, 3H), 1.25 (s, 2H), 1.19 (s, 11H), 1.08 (s, 4H), 0.84(t, J = 6.975 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 468.3 (M+H+); R.T.: 4.507 min. (HPLC 方法D)。
实施例45.(6aR,10aR)-1-羟基-N-(1-亚氨基乙基)-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺(化合物 94)
Figure DEST_PATH_IMAGE112
化合物 94 根据“用HATU形成酰胺键的一般程序”合成。产率 1.3 % (7.0 mg)。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.13 (s, 0.3H)6.82 (dd, J = 22.56 - 4.83 Hz, 0.5H)6.39 – 6.34 (m, 1H), 6-26 (s, 1H), 5.63 (bs, 1H), 3.95 – 3-71 (m, 1H), 3.64(s, 1H), 2.74 – 2.61 (m, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.49 – 2.28 (m, 1H), 2-16 (s,1H), 2-08 – 1.97 (m, 2H), 1.87 – 1.78 (dt, J = 11.4 – 4.23 Hz, 1H), 1.52 –1.45 (m, 2H), 1.40 (d, J = 4.89 Hz, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.20 (m,9H), 1.28 (d,J = 1.68 Hz, 3H), 0.84 (m, 4H). LC-MS (ESI+): 441.3130 (M+H+); R.T.: 2.073min. (HPLC 方法D)。
实施例46.(6aR,10aR)-N-(叔丁基)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 95)
Figure DEST_PATH_IMAGE113
化合物 95 根据“用HATU形成酰胺键的一般程序”合成。产率 28.2 % (99 mg)。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.2 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.31 (d, J =1.47 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.70 Hz, 1H), 2.43(dt, J = 11.1 – 4.32 Hz. 1H), 2.30 – 2.20 (m, 1H), 1.91 (t, J = 15.72 Hz,1H), 1.72 (t, J = 14.82 Hz, 1H), 1.61 (dt, J = 11.40 – 4.41 Hz, 1H), 1.48 –1.43 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.16 (s, 5H), 1.14 (s, 7H), 1.01(s, 4H), 0.81 (m, 4H). LC-MS (ESI+): 456.3 (M+H+); R.T.: 4.632 min. (HPLC 方法C)。
实施例47.(6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-N-(1-(三氟甲基)环丁基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺(化合物 96)
Figure DEST_PATH_IMAGE114
化合物 96 根据“用HATU形成酰胺键的一般程序”合成。产率 36.9 % (96 mg)。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.69 (d, J = 5.32 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.68 Hz, 1H),6.27 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.79 (dd, J = 15.20 –3.88 Hz, 1H), 2.70 (dt, J = 10.64 – 4.56 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 8.61 Hz, 4H),2.41 – 2.33 (m, 1H), 2.06 – 1.94 (m, 4H), 1.82 (dt, J = 11.48 – 4.20 Hz, 1H),1.53 – 1.47 (m, 2H), 1.40 (t, 3H), 1.27 – 1.15 (m, 12H), 1.12 (s, 3H), 1.04(bs, 2H), 0.84 (t, J = 7.04 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 522.3 (M+H+); R.T.: 4.948min. (HPLC 方法C)。
实施例48.(6aR,10aR)-N-环戊基-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基戊-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺(化合物 97)
Figure DEST_PATH_IMAGE115
化合物 97 根据“用HATU形成酰胺键的一般程序”合成。产率 38.9 % (23 mg)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.44 (m,1H), 6.31 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.80 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H),3.65(dd, J = 17.56 – 2.16 Hz, 1H), 2.44 (dt, J = 11.24 – 4.48 Hz, 1H), 2.27 (m,1H), 1.93 (m, 1H), 1.77 (m, 3H), 1.63 (m, 3H), 1.51 – 1.36 (m, 6H), 1.31 (s,3H), 1.23 (s, 1H), 1.14 (s, 6H), 1.02 (s, 5H), 0.78 (t, J = 7. 44 Hz, 3H).LC-MS (ESI+): 426.2 (M+H+); R.T.: 4.368 min. (HPLC 方法C)。
实施例49.(6aR,10aR)-1-羟基-N-((S)-4-羟基丁-2-基)-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺(化合物 98)
Figure DEST_PATH_IMAGE116
化合物 98 根据“用HATU形成酰胺键的一般程序”合成。产率 60.7 % (286 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.46 (m,1H), 6.31 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 5.12Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.65 (d, J = 15.40 Hz, 1H), 3.39 (q, J = 5.60 Hz, 2H),2.45 (dt, J = 11.20 – 4.36 Hz, 1H), 2.32 – 2.24 (m, 1H), 1.98 – 1.88 (m, 1H),1.78 – 1.69 (m, 1H), 1.67 – 1.51 (m, 3H), 1.48- 1.43 (m, 2H), 1.31 (s, 3H),1.21 – 1.14 (m, 13H), 1.06 – 1.01 (m, 8 H), 0.81 (m, 4H). LC-MS (ESI+): 472.3(M+H+); R.T.: 4.635 min. (HPLC 方法C)。
实施例50.(6aR,10aR)-1-羟基-N-(1-三氟甲基-环丙基)-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 99)
Figure DEST_PATH_IMAGE117
化合物 99 根据“用HATU形成酰胺键的一般程序”合成，改变在于反应在100°C在微波条件下加热。产率 13.7 % (52 mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)6.68 (d, J = 4.77Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.82 (dd, J= 14.91 – 4.32 Hz, 1H), 2.69 (dt, J = 10.74 – 4.41 Hz, 1H), 2.36 (dt, J =15.6 – 4.44 Hz, 1H), 2.0 (d, J = 10.98 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 15.21 Hz, 1H),1.80 (dt, J = 10.35 – 3.9 Hz, 1H), 1.52-1.40 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.34 (s,2H), 1.19 (s, 15H), 1.11 (s, 3H), 1.05 (bs, 2H), 0.83 (t, J = 6.99 Hz, 3H).LC-MS (ESI+): 508.3 (M+H+); R.T.: 4.519 min. (HPLC 方法C)。
实施例51.(6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 100)
Figure DEST_PATH_IMAGE118
化合物 100 根据“用HATU形成酰胺键的一般程序”合成，改变在于反应在100°C在微波条件下加热。产率 30.2 % (192 mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ6.56 (d, J = 4.98Hz, 1H), 6.35 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 1.59 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H),5.75 (s, 1H), 3.86 (dd, J = 14.95 – 4.26 Hz, 1H), 2.69 (dt, J = 11.14 – 4.50Hz, 1H) 2.40-2.32 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.80 (dt, J = 11.52 – 3.99 Hz,1H), 1.64 (s, 6H), 1.59 (s, 1H) 1.51-1.46 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.19 (s ,13H), 1.11 (s, 3H), 1.06 (bs, 2H) 0.84 (t, J = 6.96 Hz, 3H). LC-MS (ESI+):510.3 (M+H+); R.T.: 4.664 min. (HPLC 方法C)。
实施例52.(6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基戊-2-基)-N-(1-(三氟甲基)环丙基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 101)
Figure DEST_PATH_IMAGE119
化合物 101 根据“用HATU形成酰胺键的一般程序”合成，改变在于反应在100°C在微波条件下加热。产率 13.9 % 38 mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 7.44(s, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.32 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.68 Hz, 1H),3.65 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.45 (dt, J = 11.20 – 4.44 Hz, 1H), 2.23 – 2.25(m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.63 (dt, J = 11.56 – 4.48 Hz, 1H), 1.51(s, 6H), 1.46 – 1.42 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.23 (m, 1H), 1.14 (s, 6H), 1.02(s, 5H), 0.78 (t, J = 7.36 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 468.3 (M+H+); R.T.: 4.695min. (HPLC 方法C)。
实施例53.(6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基戊-2-基)-N-(1-(三氟甲基)环丙基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 102)
Figure DEST_PATH_IMAGE120
化合物 102根据“用HATU形成酰胺键的一般程序”合成，改变在于反应在100°C在微波条件下加热。产率 18.0 % 49 mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 8.48(s, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.31 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 6.13 (d,J = 1.80 Hz, 1H),3.67 (d, J = 15.60 Hz, 1H), 2.43 (dt, J = 11.20 – 4.40 Hz, 1H), 2.33 – 2.25(m, 1H), 1.99 – 1.91 (m, 1H), 1.75 – 1.67 (m, 1H), 1.63 (t, J = 11.56 – 4.64Hz, 1H), 1.46 – 1.41 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.22 (m, 2H), 1.01 (s, 6H), 1.01(s, 7H), 0.78 (t, J = 7.40 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 466.2 (M+H+); R.T.: 4.301min. (HPLC 方法C)。
实施例54.(6aR,10aR)-1-羟基-N-(2-羟基乙氧基)-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 54) 的合成
步骤 a.(6aR,10aR)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺的合成
步骤a的中间体使用“用HATU形成酰胺键的一般程序”制备，使用O-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)羟胺作为胺源(由2-(氨基氧基)乙-1-醇的TBDMS保护制备)，81.0 % 产率 (232 mg)。LC-MS (ESI+): 474.4 (M+H+); R.T.: 2.061 min. (HPLC 方法E)。
步骤b.(6aR,10aR)-1-羟基-N-(2-羟基乙氧基)-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 54)的合成
类似于化合物 106进行TBDMS脱保护以得到标题化合物，56.6% 产率 (102 mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.06 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.31 (s,1H), 6.12 (s, 1H), 4.73 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 3.79 (t, J= 4.30 Hz, 2H), 3.64(d, J=17.8 Hz, 1H), 3.53 (dd, J= 9.9, 4.5 Hz, 2 H), 2.47 (t, J= 7.98 Hz, 1H),2.28 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 1.94 (t, J=16.3 Hz, 1 H), 1.78-1.58 (m, 2H), 1.49 –1.399 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.14 (s, 12H), 1.01 (s, 5H), 0.81 (s, 3H). LC-MS(ESI+): 460.3 (M+H+); R.T.: 4.01 min. (HPLC 方法C)。
实施例55.(6aR,10aR)-N-(氮杂环丁烷-3-基)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 103)的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE121
步骤 a. 3-((6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 (Boc保护的化合物103)
步骤a的中间体使用“用HATU形成酰胺键的一般程序”制备。产率 66.9 % (298mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ6.78 (d, J = 3.09 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.33 (s,1H), 6.18 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 12.63 – 5.94 Hz, 1H), 4.26 (q,J = 8.46 Hz, 1H), 3.75 (m, 3H), 2.80 (s, 1H), 2.70 (dt, J = 10.41 – 4.20 Hz,1H), 2.39 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.82 (dt, J = 11.48 – 4.25 Hz, 1H), 1.59 (s, 2H), 1.54 – 1.46 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.40 (s, 3H), 1.20 (s, 12H),1.12 (s, 3H), 1.05 (bs, 2H), 0.84 (t, J = 6.93 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 555.4(M+H+); R.T.: 4.905 min. (HPLC 方法C)。
步骤b. (6aR,10aR)-N-(氮杂环丁烷-3-基)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 103)
将步骤a的中间体(0.278 g, 0.50 mmol, 1 eq)溶于HCl(4M)/二噁烷(5mL)，并在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应物，并将残余物(白色固体)悬浮在庚烷中并再次浓缩。将该过程重复三遍。残余物通过反相柱(MAP4BIC; 从39% [水相] - 61% [有机相]至11% [水相] - 89% [有机相];水相: 25mM NH4HCO3; 有机相: ACN: MeOH 1:1)纯化。收集含有所需化合物的级分，并减压浓缩。将残余物重新溶于无水ACN中，并在65℃减压浓缩，得到化合物103，为白色固体(5.0mg，2.9％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.40 (d, J = 2.09 Hz,1H), 6.29 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.16 (bs, 2H), 3.79 (t, J = 11.21 Hz, 1H),3.70 (dd, J = 11.41 – 2.65 Hz, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.49 (bs, 1H), 2.61 (dt, J= 11.32 – 4.11 Hz), 2.36 (dt, J = 14.93 – 4.89 Hz, 1H), 2.04 – 1.94 (m, 2H)1.73 (dt, J = 11.58 – 3.86 Hz, 1H), 1.41 – 1.37 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.26-1.167 (m, 2H) 1.11 (s, 13H), 0.99 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.16 Hz, 3H).LC-MS(ESI+): 455.3 (M+H+); R.T.: 3.335 min. (HPLC 方法C)。
实施例56.((6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-基)(哌嗪-1-基)甲酮 (化合物 104)的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE122
步骤 a.((6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-基)(哌嗪-1-基)甲酮 (Boc保护的化合物 104)
步骤a的中间体使用“用HATU形成酰胺键的一般程序”制备。产率 60.7 % (345mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.48 (s, 1H), 6.33 (d, J = 3.84 Hz, 2H), 5.85(d, J = 3.63 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 16.3 – 3.33 Hz, 1H), 3.56 (bs, 4H), 3.42(bs, 4H), 2.75 (m, 1H), 2.35 – 2.27 (m, 1H), 2.04 – 1.82 (m, 3H), 1.61 (s,1H), 1.47 (s, 11H), 1.39 (s, 3H), 1.19 (s, 12H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (bs, 2H),0.84 (t, J = 6.96Hz, 3H).LC-MS (ESI+): 513.1 (M+H+); R.T.: 1.915 min. (HPLC方法E)。
步骤b.((6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-基)(哌嗪-1-基)甲酮 (化合物 104)
将步骤a的中间体溶于HCl[4M]/二噁烷(2.64mL)中，将混合物在室温搅拌14小时。减压除去溶剂，将白色固体悬浮在庚烷中并再次浓缩，重复3次，得到化合物104，为白色固体(0.103g，83.2％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.25 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 6.32(d, J = 1.76 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 4.36 Hz, 1H),3.69 (m, 4H), 3.52 (dd, J = 17,64 – 2.68 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 4.52 Hz, 4H),2.56 (dt, J = 11.12 – 4.64 Hz, 1H), 2.29 – 2.2 (m, 1H), 1.95 – 1.79 (m, 2H),1.73 (dt, J = 11.52 – 4.40 Hz, 1H), 1.47 – 1.43 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.17(m, 6H), 1.13 (s, 7H), 1.03 (s, 3H), 1.00 (bs, 2H), 0.81 (t, J = 7.04 Hz,3H). LC-MS (ESI+): 469.3 (M+H+); R.T.: 3.076 min. (HPLC 方法C)。
实施例57.(6aR,10aR)-N,1-二羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 105) 的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE123
步骤 a.(6aR,10aR)-N,1-二羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (保护的化合物 105)
步骤a的中间体使用“用HATU形成酰胺键的一般程序”制备。产率 50.1% (250mg)。 LC-MS (ESI+): 416.2 (M+H+-84); R.T.: 1.789 min. (HPLC 方法E)。
步骤b.(6aR,10aR)-N,1-二羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 105)
将对甲苯磺酸(16mg，0.084mmol，0.2eq)分批加入到来自步骤a的中间体(210 mg,0.42 mmol)的MeOH (3.6 mL)的搅拌溶液中。将反应混合物在室温搅拌30分钟。加入NaHCO3(2 M)的水溶液至pH=4-5。用EtOAc(3×5mL)萃取产物。合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物，其为白色固体(16mg，10％)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 10.50 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.12(s, 1H), 3.65 (d, J = 17.46 Hz, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.26 (s, J = 17.46 Hz,1H), 1.92 (t, J = 15.57 Hz, 1H), 1.76 – 1.58 (m, 2H), 1.44 (bs, 2H), 1.30 (s,3H), 1.14 (s, 12H), 1.01 (s, 5H), 0.81 (t, J = 6.24 Hz, 3H) . LC-MS (ESI+):416.2 (M+H+); R.T.: 4.264 min. (HPLC 方法C)。
实施例58.(6aR,10aR)-N-氰基-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 106) 的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE124
化合物106的制备是通过经由叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)醚的苯基羟基保护，然后进行酰胺键形成和TBDMS基团的脱保护，如下所述。
步骤a. (6aR,10aR)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸
在氮气气氛下将三乙胺(8.7 mL, 62.4 mmol, 5 eq)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.76 g, 24.9 mmol, 2.0 eq)加入到(6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸 (5.0 g, 12.48 mmol, 1.0 eq)的DMF(38 mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌20小时。然后加入另外的三乙胺(4.3 mL, 31.2mmol, 2.5 eq)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.9 r, 12.6 mmol, 1.0 eq)，并将反应混合物搅拌3小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(庚烷：EtOAc；从100：0至80:20)。收集所需的级分并减压浓缩，得到所需产物，为黄色泡沫。(4.62 g; 71.9%). 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 1H), 6.39 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 17.8 Hz,1H), 2.55 (td, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 2.12 – 1.76(m, 3H), 1.50 (dd, J = 9.8, 6.1 Hz, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.20 (s, 12H), 1.11(s, 3H), 1.05 (s, 2H), 0.98 (s, 10H), 0.84 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 0.27 (s, 3H),0.14 (s, 3H). LC-MS (ESI+): 515.3 (M+H+); R.T.: 2.327 min. (HPLC 方法E)。
步骤b. (6aR,10aR)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-氰基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺
在氮气气氛下将DIEA (0.423 mL, 2.4 mmol, 2.5 eq)和HATU (0.391 g, 1.02mmol, 1.05 eq)加入到步骤a的中间体(0.5 g, 0.971 mmol)的无水DMF (9.7 mL)溶液中。将混合物搅拌5分钟。然后，加入氰酰胺(0.082 g, 1.942 mmol, 2.0 eq)，并将反应混合物在室温搅拌6小时。将该溶液用EtOAc稀释，并用NaHCO3饱和水溶液(×3)和NH4Cl饱和水溶液(×3)洗涤。有机层经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色油。粗反应物没有进一步纯化即用于下一步。
步骤c. (6aR,10aR)-N-氰基-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 106)
将四丁基氟化铵的THF[1M]溶液(1.45mL，1.45mmol，1.5eq)滴加到步骤b的中间体(0.971 mmol)的THF (2.9 mL)的搅拌溶液中。将反应混合物在室温搅拌3小时。用EtOAc稀释溶液，并用NaHCO3水溶液洗涤，有机层经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。产物在硅胶上纯化(庚烷：EtOAc；从100：0至70:30)，收集所需的级分并减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体(0.167g，40.5％)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 11.47 (s, 1H), 9.28 (s, 1H),6.84 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.13 (s, 1H) 3.77 (d, J= 17.64 Hz, 1H), 2.36 (t,J= 21,17 Hz, 1H), 2.05 (t, J= 16.95 Hz, 1H), 1.811-1.60 (m, 2H), 1.45 (bs,2H), 1.31 (s, 3H), 1.14 (s, 12H), 1.02 (s, 5H), 0.81 (s, 3H). LC-MS (ESI+):425.3 (M+H+); R.T.: 4.281 min. (HPLC 方法C)。
实施例59.(6aR,10aR)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-甲氧基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 107)的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE125
标题化合物类似于化合物 106的合成制备。
步骤a.(6aR,10aR)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-甲氧基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺
产率 66.1% (359 mg).1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 6.81 (s,1H), 6.42 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.65 (d, J= 16.0 Hz, 1 H),2.56 (dt, J= 9.4, 3.6 Hz 1 H), 2.39 (d, J= 17.1 Hz, 1 H), 2.02-1-77 (m, 3H),1.57 (s, 3H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.19 (s, 13 H), 1.09 (s, 3H),0.99 (s, 12 H), 0.84 (t, J= 6.3 Hz), 0.26 (s, 3H), 0.12 (s, 3H) . LC-MS (ESI+): 544.4 (M+H+); R.T.: 2.297 min. (HPLC 方法E)。
步骤 b.(6aR,10aR)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-甲氧基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 107)
产率 66.1% (359 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.0 (s, 1H), 9.26 (s,1H), 6.42 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.66 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 3.59(s, 3H), 2.45 (t, J= 3.4 Hz, 1 H), 2.28 (d, J= 16.7 Hz, 1 H), 1.93 (t, J=16.0 Hz, 1H), 1.73-1.58 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.14 (s,12H), 1.01 (s, 5H), 0.81 (s, 3H). LC-MS (ESI+): 430.3 (M+H+); R.T.: 4.198min. (HPLC 方法C)。
实施例60.(6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-N-(甲基磺酰基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺(化合物 108)的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE126
标题化合物类似于化合物106的合成制备。
步骤 a.(6aR,10aR)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-N-(甲基磺酰基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺
产率 56.5% (260 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 6.94 (s,1H), 6.42 (s, 1H) 6.37 (s, 1H) 3.77 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.60-2-39 (m, 2H), 2.21 – 1-77 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.20 (s, 13H), 1.11 (s, 3H),1.05 (bs, 1H), 0.98 (s, 10H), 0.84 (t, J= 6.2 Hz, 3H), 0.27 (s, 3H), 0.13 (s,3 H). LC-MS (ESI+): 592.4 (M+H+); R.T.: 1.932 min. (HPLC 方法E)。
步骤 b.(6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-N-(甲基磺酰基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 108)
产率 12.9% (27 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ11.48 (s, 1H), 9.26 (s,1H), 6.87 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.13 (s, H), 3.73 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 2.40(t, J = 19.8 Hz, 1s), 2.01 (t, J =15.6 Hz, 1H), 1.78-1-59 (m, 2H), 1.50-1-40(m, 2 H), 1.32 (s, 3H), 1.14 (s, 13H), 1.02 (s, 5H), 0.81 (s, 3H). LC-MS (ESI+): 478.2 (M+H+); R.T.: 4.165 min. (HPLC 方法C)。
实施例61.(6aR,10aR)-N-环丁基-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 44) 的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE127
标题化合物类似于化合物 106的合成制备。
步骤a.(6aR,10aR)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-环丁基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺
步骤a的中间体作为粗产物制备，且没有进一步纯化即使用。
步骤b.(6aR,10aR)-N-环丁基-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (化合物 44)
产率 43% (190 mg).1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.21 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.31 (s, 1H) 6.13 (s, 1H), 4.25 (q, J= 7.7 Hz,1H), 3.64 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 2.44 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.28 (d, J=18 Hz, 1H), 2.1 (bs, 2H), 1.95 (m, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.44 (m, 2H),1.31 (s, 3H), 1.1 (s, 12H), 1.0 (s, 5H), 0.81 (s, 3H). LC-MS (ESI+): 454.3 (M+H+); R.T.: 4.433 min. (HPLC 方法C)。
实施例62.(6aR,10aR)-6,6-二甲基-3-(2-甲基己-2-基)-1-(新戊酰氧基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸 (化合物 109)
步骤 a.2-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲基丙腈
Figure DEST_PATH_IMAGE128
在0℃下向氢化钠(在矿物油中的60％分散体)(6.77g，169.3mmol，3eq)在无水DMF(120mL)中的搅拌的悬浮液中滴加2-(3,5-二甲氧基苯基)乙腈 (10.0 g, 56.4 mmol, 1eq)和碘甲烷(10.5 mL, 169.3 mmol, 3 eq)的无水DMF (50 mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并在室温下搅拌90分钟。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)猝灭。所需化合物用乙醚(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，将所得油用甲苯稀释并在减压下浓缩(重复3次)。粗产物通过硅胶色谱法纯化(庚烷/EtOAc；从100：0至90：10)，得到所需化合物，为无色油(9.2g，79.9％)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 6.62 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.77 (s, 6H), 1.66 (s, 6H).LC-MS (ESI+): 206.1 (M+H+); R.T.: 1.327 min. (HPLC 方法E)。
步骤b. 2-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲基丙醛
Figure DEST_PATH_IMAGE129
在氮气下于-78 ºC将DIBAL([1M]，甲苯中)(160.9mL，160.9mmol，2.5eq)的溶液滴加到2-(3,5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙腈 (13.2 g, 64.36 mmol, 1 eq)在无水CH2Cl2(320 mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在-78℃搅拌1h。逐滴加入酒石酸钾钠水溶液(在水中的10％溶液)，并将反应混合物温热至室温，并剧烈搅拌过夜。通过硅藻土过滤固体，并用CH2Cl2冲洗，产物用CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水和水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。产物通过硅胶色谱法纯化(庚烷/EtOAc，从100：0至80:20)。收集所需的级分并浓缩，得到标题产物，为无色油。(11.6 g, 86.5 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.46 (s, 1H), 6.40 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 1.43 (s, 6H). LC-MS (ESI+): 209.1(M+H+); R.T.: 1.388 min. (HPLC 方法E)。
步骤c. (Z)-1,3-二甲氧基-5-(2-甲基己-3-烯-2-基)苯
Figure DEST_PATH_IMAGE130
将三苯基(丙基)溴化鏻(8.60 g, 22.33 mmol, 1.2 eq)溶于无水THF(30mL)中，并在0ºC下冷却，逐滴加入LiHMDS ([1M]，THF中) (46.5 mL, 46.5 mmol, 2.5 eq)，并将溶液在室温搅拌1小时。然后，滴加2-(3,5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-propinal (3.87 g,18.60 mmol, 1 eq)的无水THF (26 mL)溶液。将得到的混合物在室温搅拌2天。用HCl水溶液(10％)猝灭反应。通过用EtOAc(3×25mL)萃取来分离产物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化(庚烷/EtOAc；100∶0至90∶10)，得到所需化合物，为无色油。(3.03 g, 69.4%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.46 (s, 2H), 6.31(s, 1H), 5.57 (d, J = 11.37 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H), 3.70 (s, 6H), 1.59 (p, J =7.17 Hz, 2H) 1.33 (s, 6H), 0.69 (t, J = 7.23 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 235.1 (M+H+); R.T.: 1.758 min. (HPLC 方法E)。
步骤d. 1,3-二甲氧基-5-(2-甲基己-2-基)苯
Figure DEST_PATH_IMAGE131
将(Z)-1,3-二甲氧基-5-(2-甲基己-3-烯-2-基)苯 (3.0 g, 12.80 mmol, 1eq)溶于EtOAc(39mL)，加入Pd/C (10%湿的) (0.30 g)，并用真空和H2(g)吹扫混合物。将反应混合物在室温H2(气体)气氛下在1大气压下搅拌18小时。使混合物通过硅藻土塞过滤，并用EtOAc冲洗，在减压下除去溶剂，并且将所得到的油不经进一步纯化即使用。(2.94 g. 97.2%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.41 (s, 2H), 6.31 (s, 1H) 3.71 (s, 6H), 1.56– 1.49 (m, 2H), 1.20 (s, 8H), 0.98 (m, 2H), 0.79 (t, J = 6.99 Hz, 3H). LC-MS(ESI+): 237.2 (M+H+); R.T.: 1.845 min. (HPLC 方法E)。
步骤e. 5-(2-甲基己-2-基)苯-1,3-二酚
Figure DEST_PATH_IMAGE132
在氮气气氛下，于-78ºC，将三溴化硼(1.5 mL, 15.93 mmol, 2.2 eq)滴加(30分钟)到1,3-二甲氧基-5-(2-甲基己-2-基)苯 (2.93 g, 12.40 mmol, 1 eq)在无水CH2Cl2(62 mL)中的搅拌溶液中。加入后，除去冷却浴，并将反应混合物在室温搅拌1小时。通过在冰水浴冷却下加入冰将反应猝灭。加入CH2Cl2以溶解黄色固体，分离有机层，并用CH2Cl2从水层萃取产物，合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化(庚烷/EtOAc；从100：0至80:20)。收集所需的级分，并减压浓缩，得到产物，为无色油。(2.37 g, 91.8%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 2H), 6.14 (s, 2H), 6.00(s, 1H), 1.49 – 1.41 (m, 2H), 1.14 (s, 8H), 0.97 (m, 2H), 0.79 (t, J = 6.87Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 209.1 (M+H+); R.T.: 1.365 min. (HPLC 方法E)。
步骤f. (6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-(2-甲基己-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚
Figure DEST_PATH_IMAGE133
将对-薄荷烷-3,8-二醇(PMD) (1.90 g, 12.52 mmol, 1.1 eq)的甲苯(5mL)溶液滴加到步骤e的中间体(2.37 g, 11.38 mmol, 1eq)和对甲苯磺酸(p-TSA) (0.433 g,2.28 mmol, 0.2 eq 在甲苯(29.0 mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌1小时。然后将反应混合物在70-80℃下在部分真空下用Dean-Stark分水器搅拌6小时。将有机层用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以产生粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化(庚烷/EtOAc；从100：0至80:20)，收集所需的级分并减压浓缩，得到黄色油。(3.33 g,85.5%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.11 (s, 1H),5.39 (s, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.10 – 1.98 (m, 1H), 1.84 – 1.70 (m, 1H), 1.64(s, 4H), 1.58 (s, 1H), 1.47 – 1.40 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.14 (s, 8H), 1.00(s, 5H), 0.80 (t, J = 6.12 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 343.2 (M+H+); R.T.: 2.019min. (HPLC 方法E)。
步骤g. (6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-(2-甲基己-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚
Figure DEST_PATH_IMAGE134
在N2(g)气氛下将三乙胺(9.85 mL, 97.31 mmol, 10 eq)和新戊酰氯(7.18 mL,58.39 mmol, 6 eq)添加到(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-(2-甲基己-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚 (步骤f的中间体) (3.33 g, 9.83 mmol, 1 eq)的无水THF(29 mL)溶液。将混合物反应搅拌过夜。然后，添加另外的三乙胺(4.92 mL, 48.65 mmol, 5eq)和新戊酰氯(3.59 mL, 29.19 mmol, 3.0 eq)，并将反应混合物在室温搅拌4小时。将该溶液用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化(庚烷/EtOAc；从100:0至90:10)。收集所需的级分，并减压浓缩，得到无色油。(2.28 g, 54.9 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.59 (d, J =1.74 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 5.41 (bs, 1H), 2.69 (dd, J = 15.99 –3.81 Hz, 1H), 2.40 (dt, J = 11.04 – 4.38 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 15.87 Hz, 1H),1.86 – 1.68 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.51 – 1.46 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.29(s, 9H), 1.20 (s, 1H), 1.17 (s, 8H), 1.11 (s, 1H), 1.01 (s, 4H), 0.80 (t, J =7.38 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 427.3 (M+H+); R.T.: 2.371 min. (HPLC 方法E)。
步骤h. (6aR,10aR)-6,6-二甲基-3-(2-甲基己-2-基)-1-(新戊酰氧基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸
Figure DEST_PATH_IMAGE135
将二氧化硒(0.740 g, 6.67 mmol, 1.25 eq)添加到(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-(2-甲基己-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚 (步骤g的中间体) (2.28g, 5.34 mmol, 1 eq)在THF (16 mL)和水(19 μL, 1.07 mmol, 0.2 eq)中的搅拌溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌18小时。将溶液冷却至0ºC，然后缓慢加入30％的过氧化氢的水溶液(495 μL, 16.00 mmol, 3 eq)，并将反应混合物在室温搅拌16小时。用20重量％的硫代硫酸钠猝灭反应。通过硅藻土垫过滤溶液，然后用EtOAc稀释并用盐水洗涤。有机层经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化(庚烷：EtOAc；从100:0至80:20)，得到产物，为浅黄色固体(0.186g，7.64％)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (bs,1H), 6.88 (s, 1H), 6.60 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 3.25(m, 1H), 2.40 – 2.32 (m, 2H), 2.07 – 1.95 (m, 1H), 1.84 – 1.69 (m, 2H), 1.50– 1.44 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.18 (s, 8H), 1.03 (s, 5H), 0.80(t, J = 7.32 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 457.3 (M+H+); R.T.: 1.622 min. (HPLC 方法E)。
步骤i. (6aR,10aR)-6,6-二甲基-3-(2-甲基己-2-基)-1-(新戊酰氧基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸 (化合物 109)
Figure DEST_PATH_IMAGE136
将(6aR,10aR)-6,6-二甲基-3-(2-甲基己-2-基)-1-(新戊酰氧基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸 (步骤h的中间体) (64 mg, 0.14 mmol, 1 eq)溶于混合物MeOH:H2O (1:1) (0.42 mL)中，并在0 ºC下冷却，然后加入甲醇中的25％的甲醇钠(0.16mL, 0.70 mmol, 5 eq)，并将混合物反应在室温搅拌16小时。用[1M] HCl水溶液将溶液酸化至pH＝5，产物用EtOAc萃取。合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(庚烷：EtOAc；从100:0至70:30)。收集含有所需产物的级分，并减压浓缩，得到化合物109，为白色固体(0.033 g, 63.4 %)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d.12.12 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.32 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 6.13(d, J = 1.47 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 15.84 Hz, 1H), 2.43 – 2.27 (m, 1H), 2.00(t, J = 18.33 Hz, 1H), 1.66 (dt, J = 11.45 – 4.17 Hz, 2H), 1.49 -1.43 (m,2H), 1.31 (s, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.02 (s, 5H), 0.80 (t, J = 7.35 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 373.2 (M+H+); R.T.: 3.982 min. (HPLC 方法C)。
实施例63.6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基己-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸 (化合物 110)的合成
类似于化合物109合成化合物110，使用乙基三苯基溴化鏻代替三苯基(丙基)溴化鏻。
步骤 a.(Z)-1,3-二甲氧基-5-(2-甲基pent-3-en-2-基)苯
Figure DEST_PATH_IMAGE137
产率 69.8% (2.86 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.46 (s, 2H), 6.31(s, 1H), 5.62 (d, J = 10.89 Hz, 1H), 5.43 – 5.32 (m, 1H), 3.70 (s, 6H), 1.34(s, 6H), 1.21 (d, J = 6.78 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 221.1 (M+H+); R.T.: 1.678min. (HPLC 方法E)。
步骤 b.1,3-二甲氧基-5-(2-甲基戊-2-基)苯
Figure DEST_PATH_IMAGE138
产率 56.3 % (1.63 g). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.42 (s, 1H), 6.31 (s,1H), 3.71 (s, 6H), 1.51 (m, 2H), 1.20 (s, 6H), 0.99 (q, J = 7.62 Hz, 2H),0.77 (t, J = 6.63 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 223.1 (M+H+); R.T.: 1.775 min. (HPLC方法E)。
步骤c.5-(2-甲基戊-2-基)苯-1,3-二酚
Figure DEST_PATH_IMAGE139
产率 90.3% (1.27 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 2H), 6.14(s, 2H), 6.00 (s, 1H), 1.47 – 1.41 (m, 2H), 1.14 (s, 6H), 1.01 (q, J = 7.02Hz, 2H), 0.78 (t, J = 6.63 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 195.1 (M+H+); R.T.: 1.275min. (HPLC 方法E)。
步骤d.(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-(2-甲基戊-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚
Figure DEST_PATH_IMAGE140
产率 87.2 % (1.87 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 6.29(s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.10 – 1.98 (m, 1H), 1.84– 1.70 (m, 1H), 1.64 (s, 4H), 1.58 (s, 1H), 1.47 – 1.40 (m, 2H), 1.28 (s,3H), 1.14 (s, 1H), 1.00 (s, 5H), 0.78 (t, J = 6.45 Hz, 3H). LC-MS (ESI+):329.2 (M+H+); R.T.: 1.964 min. (HPLC 方法E)。
步骤e.(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-(2-甲基戊-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-基新戊酸酯
Figure DEST_PATH_IMAGE141
产率 88.0 % (2.07 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.59 (d, J = 1.77Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.80 Hz, 1H), 5.41 (bs, 1H), 2.69 (dd, J = 15.63 – 3.96Hz, 1H), 2.40 (dt, J = 11.55 – 4.32 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 14.70 Hz, 1H), 1.86– 1.68 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.49 – 1.44 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.30 (s,9H), 1.20 (s, 1H), 1.18 (s, 6H), 1.11 (s, 1H), 1.01 (s, 4H), 0.78 (t, J =7.29 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 413.3 (M+H+); R.T.: 2.27 min. (HPLC 方法E)。
步骤f.(6aR,10aR)-6,6-二甲基-3-(2-甲基戊-2-基)-1-(新戊酰氧基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸
Figure DEST_PATH_IMAGE142
产率 17.2 % (380 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (bs, 1H), 6.88(s, 1H), 6.60 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 1.74 Hz, 1H), 3.25 (m, 1H),2.40 – 2.31 (m, 2H), 2.07 – 1.95 (m, 1H), 1.84 – 1.69 (m, 2H), 1.50 – 1.44(m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.18 (s, 6H), 1.03 (s, 5H), 0.78 (t, J =7.35 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 443.2 (M+H+); R.T.: 1.487 min. (HPLC 方法E)。
步骤g.(6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基戊-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸 (化合物 110)
Figure DEST_PATH_IMAGE143
产率 50.4 % (80 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.15 (d, J = 4.41 Hz,1H), 6.39 (d, J = 1.50 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 1.35 Hz, 1H), 3.82 (dd, J =16.89 – 2.37 Hz, 1H), 2.67 (dt, J = 11.01 – 4.62 Hz, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.9 –1.93 (m, 2H), 1.84 (dt, J = 11.52 – 4.23 Hz, 1H), 1.51 -. 1.45 (m, 2H), 1.41(s, 3H), 1.20 (s, 7H), 1.13 (s, 3H), 1.10 – 0.99 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.29Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 359.2 (M+H+); R.T.: 3.825 min. (HPLC 方法C)。
实施例64.(6aR, 10aR)-3-(7-羧基-2-甲基庚-2-基)-1-羟基-6,6-二甲基-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸 (化合物 111) 的合成
化合物111类似于化合物109的合成制备，使用(4-羧基丁基)三苯基溴化鏻(根据J. Am. Chem. Soc., 1970, 92 (11), pp 3429–3433中提供的参考程序合成)和2-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲基丙醛(根据化合物109的制备中的步骤b合成)作为起始原料。
步骤 a.(Z)-7-(3,5-二甲氧基苯基)-7-甲基辛-5-烯酸
Figure DEST_PATH_IMAGE144
产率 69.4% (11.2 g).1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.53 (s, 2H), 6.29 (s,1H), 5.68 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.47 – 5.10 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 2.10 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.69 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 2H), 1.55 – 1.44 (m, 2H), 1.39 (s,6H). LC-MS (ESI+): 293.2 (M+H+); R.T.: 1.461 min. (HPLC 方法E)。
步骤b.7-(3,5-二甲氧基苯基)-7-甲基辛酸
Figure DEST_PATH_IMAGE145
产率 93% (10.5 g). LC-MS (ESI+): 295.2 (M+H+); R.T.: 1.490 min. (HPLC方法E)。
步骤c.7-(3,5-二羟基苯基)-7-甲基辛酸
Figure DEST_PATH_IMAGE146
产率 73.5% (9.4 g). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.37 (s, 2H), 6.20 (s,1H), 5.99 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.24 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.74 – 1.31 (m,4H), 1.20 (d, J = 13.5 Hz, 8H), 1.04 (s, 2H). LC-MS (ESI+): 281.2 (M+H+);R.T.: 1.269 min. (HPLC 方法E)。
步骤d.7-((6aR,10aR)-1-羟基-6,6,9-三甲基-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-3-基)-7-甲基辛酸甲酯
Figure DEST_PATH_IMAGE147
产率 52.4% (7.3 g). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.37 (s, 1H), 6.22 (s,1H), 5.42 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.20 (dd, J = 16.1, 4.5 Hz,1H), 2.71 (dd, J = 21.0, 6.6 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.15 (d, J =12.7 Hz, 1H), 1.97 – 1.76 (m, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.54 – 1.45 (m, 3H), 1.38(s, 3H), 1.25 (s, 2H), 1.20 (s, 8H), 1.11 (s, 5H). LC-MS (ESI+): 415.3 (M+H+); R.T.: 1.90 min. (HPLC 方法E)。
步骤e.7-((6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-1-(新戊酰氧基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-3-基)辛酸甲酯
Figure DEST_PATH_IMAGE148
产率 41.9 % (4.5 g). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.66 (s, 1H), 6.40 (s,1H), 5.41 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.76 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.54 (m, 1H),2.24 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.99 – 1.72 (m, 3H), 1.67 (s, 3H),1.63 – 1.42 (m,5H), 1.37 (s, 11H), 1.22 (s, 9H), 1.11 (s, 4H). LC-MS (ESI+):516.4 (M+H2O+); R.T.: 2.144 min. (HPLC 方法E)。
步骤f.(6aR,10aR)-3-(8-甲氧基-2-甲基-8-氧代辛-2-基)-6,6-二甲基-1-(新戊酰氧基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸
Figure DEST_PATH_IMAGE149
产率 22.4 % (178 mg). LC-MS (ESI+): 529.3 (M+H+) 546.3 (H2O+); R.T.:1.833 min. (HPLC 方法E)。
步骤g.(6aR, 10aR)-3-(7-羧基-2-甲基庚-2-基)-1-羟基-6,6-二甲基-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸 (化合物 111)
Figure DEST_PATH_IMAGE150
将步骤f的中间体(189 mg, 0.357 mmol, 1 eq)溶于混合物MeOH:H2O (1:1)中，并在0℃冷却，然后加入NaOH(0.143 g, 3.57 mmol, 10 eq)，并将该混合物反应在室温下搅拌过夜。用HCl水溶液[1M]将溶液酸化至pH＝3，产物用CH2Cl2萃取。合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(CH2Cl2∶EtOAc；从100∶0至50∶50)纯化残余物。收集所需的级分并减压浓缩，得到标题化合物，35.1% 产率 (54 mg)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 2H), 9.23 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.32 (s, 1H),6.14 (s, 1H), 3.74 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.45 – 2.28 (m, 2H), 2.13 (t, J =6.7 Hz, 2H), 2.06 – 1.89 (m, 1H), 1.66 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 8.1Hz, 4H), 1.31 (s, 3H), 1.15 (s, 8H), 1.03 (s, 5H). LC-MS (ESI+): 431.3 (M+H+); R.T.: 3.299 min. (HPLC 方法C)。
实施例65.(6aR,10aR)-1-羟基-3-(8-羟基-2-甲基辛-2-基)-6,6-二甲基-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸 (化合物 57)的合成
步骤a. (6aR, 10aR)-3-(8-羟基-2-甲基辛-2-基)-6,6,9-三甲基-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-酚
Figure DEST_PATH_IMAGE151
在氮气气氛下于-78ºC，向化合物111的合成中步骤f的中间体(6.37 g, 15.36mmol, 1 eq.)的无水CH2Cl2(46mL)溶液中加入DIBAL ([1M]甲苯溶液) (38.4 mL, 38.4mmol, 2.5 eq)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时。然后加入酒石酸Na/K水溶液(10％)，将混合物温热至室温，并剧烈搅拌过夜。通过硅藻土过滤固体，并用CH2Cl2冲洗。滤液用CH2Cl2萃取，合并的有机层用盐水和水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(庚烷：EtOAc，从100:0至80:20)。收集所需的级分并减压浓缩，得到标题化合物，为无色油(5.4g，90.1％)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.37 (s, 1H), 6.24 (s, 1H),5.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.63 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.20 (dd, J= 16.2, 3.3 Hz, 1H), 2.69 (td, J = 10.5, 4.3 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 12.2 Hz,1H), 1.95 – 1.77 (m, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.61 (s, 1H), 1.54 – 1.44 (m, 4H),1.38 (s, 3H), 1.36 – 1.22 (m, 4H), 1.20 (s, 6H), 1.11 (s, 5H). LC-MS (ESI+):397.3 (M+H+); R.T.: 1.777 min. (HPLC 方法E)。
步骤 b.7-甲基-7-((6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-1-(新戊酰氧基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-3-基)辛基新戊酸酯
Figure DEST_PATH_IMAGE152
产率 41.9 % (4.5 g). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.66 (s, 1H), 6.40 (s,1H), 5.41 (s, 1H), 4.00 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.55(m, 1H), 2.12 (m, 3H), 1.97 – 1.74 (m, 3H), 1.67 (s, 5H), 1.63 – 1.44 (m,4H), 1.37 (s, 11H), 1.29 – 1.14 (m, 21H), 1.11 (s, 4H). LC-MS (ESI+): 555.4(M+H+) 572.4 (M+Na+); R.T.: 2.59 min. (HPLC 方法E)。
步骤c.(6aR,10aR)-6,6-二甲基-3-(2-甲基-8-(新戊酰氧基)辛-2-基)-1-(新戊酰氧基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸
Figure DEST_PATH_IMAGE153
产率 13.0 % (640 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.14 (s, 1H), 6.68 (s,1H), 6.44 (s, 1H), 4.01 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.49(dd, J = 26.4, 15.4 Hz, 2H), 2.22 – 1.65 (m, 3H), 1.51 (d, J = 13.0 Hz, 3H),1.44 – 1.02 (m, 38H). LC-MS (ESI+): 585.4 (M+H+) 602.4 (NH4 +); R.T.: 1.824min. (HPLC 方法E)。
步骤d.(6aR,10aR)-1-羟基-3-(8-羟基-2-甲基辛-2-基)-6,6-二甲基-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸 (化合物 57)
Figure DEST_PATH_IMAGE154
产率 50.4 % (80 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 9.22(s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.75 (d, J =17.4 Hz, 2H), 2.45 – 2.24 (m, 1H), 2.11 – 1.87 (m, 1H), 1.66 (t, J = 11.5 Hz,2H), 1.50 – 1.41 (m, 2H), 1.31 (s, 4H), 1.15 (s, 14H), 1.02 (s, 4H). LC-MS(ESI+): 417.3 (M+H+); R.T.: 3.401 min. (HPLC 方法C)。
实施例66.(6aR,10aR)-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸 (化合物 21)的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE155
步骤 a.((6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-基)磷酸二乙酯
类似于化合物109步骤f的中间体制备起始原料。在氮气气氛下向起始原料(6.55g, 16.7 mmol, 1.0 eq)的无水乙腈(53mL)溶液中加入K2CO3 (20.3 g, 146.7 mmol, 8.3eq)，然后加入氯磷酸二乙酯(3.8 g, 26.5 mmol, 1.5 eq)。将反应混合物在90℃搅拌1小时。将残余物倒入水和乙醚中。分离水层，并用乙醚萃取。合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化粗产物(庚烷/EtOAc；从100:0至90:10)，收集所需的级分并减压浓缩，得到标题化合物，为黄色油(8.8 g, 98.3%). 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.83 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.31 – 4.00 (m, 4H),3.05 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.97 – 1.74 (m, 3H),1.69 (s, 3H), 1.61 – 1.44 (m, 5H), 1.44 – 0.91 (m, 30H), 0.83 (d, J = 6.1 Hz,3H).LC-MS, R.T.: 4.005 min. (HPLC 方法E)。
步骤b. (6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯
将步骤a的中间体(7.0 g, 13.8 mmol)的无水乙醚溶液加入液氨(300mL)中。剧烈搅拌反应，并加入小块的Li(0.16g)，直到蓝色持续超过5分钟。然后通过加入NH4Cl使过量的Li分解，并且使用氮气流使NH3蒸发。将残余物在水和乙醚之间分配。分离水层，并用乙醚萃取。合并的有机层用水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化(100％庚烷)，收集所需的级分并减压浓缩，得到标题化合物，为无色油(2.53 g,51.7%).1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.7Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 2.78 – 2.51 (m, 2H), 2.16 (d, J = 15.7Hz, 1H), 2.07 – 1.61 (m, 6H), 1.54 (d, J = 9.0 Hz,3 H), 1.40 (s, 3H), 1.17(dd, J = 31.0, 21.9 Hz, 15H), 0.84 (s, 4H).GS/MS (EI+): M+ 354.4; R.T.: 13.26min. (HPLC 方法GC/MS20MB)。
步骤c. (6aR,10aR)-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲醛
在室温下向来自步骤b的中间体(2.53 gr, 7.13 mmol)的乙醇(30mL)溶液滴加Se2O (1.9 g, 17.12 mmol)的EtOH/H2O (30 mL/ 3mL)溶液0.5小时。然后将反应回流过夜。将反应混合物冷却，通过硅藻土垫过滤，并用MeOH洗涤。浓缩滤液，并将残余物溶于乙醚，用水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化(庚烷：EtOAc；从100：0至95：5)，得到标题化合物，为无色油。(0.74 g; 28.1 %).1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 3.20 (dd, J = 17.2, 3.8 Hz, 1H), 2.71 – 2.48 (m,2H), 2.15 (dd, J = 18.5, 12.3 Hz, 1H), 2.05 – 1.91 (m, 1H), 1.85 (td, J =11.5, 4.8 Hz, 1H), 1.55 (t, J = 9.3 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.25 (s, 7H), 1.20(s, 8H), 1.06 (bs, 1H), 0.83 (t, J = 6.2 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 369.2, R.T.:2.094 min. (HPLC 方法E.)。
步骤d. (6aR,10aR)-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸 (化合物 21)
将具有冷凝器和氮气入口的圆底烧瓶装入步骤c的中间体(0.73 gr, 1.98mmol)，t-BuOH (30 mL)和2-甲基-2-丁烯(30 mL)。在0.5小时内向其中添加NaClO2和KH2PO4的水溶液(2.06 g, 2.23 gr, 20.0 mL)。将两相混合物剧烈搅拌2.5小时。浓缩反应混合物，并将残余物在水和乙醚之间分配。分离水层，并用乙醚(3×40mL)萃取。合并的有机层用[1M] HCl和水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(庚烷：EtOAc；从100：0至85：15)。收集所需的级分并减压浓缩，得到白色固体(0.4g, 52.5 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H),6.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 16.1, 4.6 Hz, 1H), 2.67 (td, J =11.2, 5.1 Hz, 1H), 2.56 – 2.38 (m, 1H), 2.22 – 1.94 (m, 2H), 1.79 (td, J =11.5, 4.9 Hz, 1H), 1.62 – 1.48 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.22 (d, J = 19.0 Hz,17H), 1.13 – 0.96 (m, 2H), 0.84 (t, J = 6.6 Hz, 3H). %). LC-MS (ESI+): 385.3(M+H+); R.T.: 4.722 min. (HPLC 方法C). UV 纯度: 99%。
实施例67.(6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲腈 (化合物 112) 的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE156
步骤 a.(6aR,10aR)-9-氰基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-基乙酸酯
将乙酸酐(1.63 mL, 17.30 mmol, 2.0 eq)加入到(6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酰胺 (3.457 g, 8.65mmol, 1eq, 化合物 4)在吡啶(26 mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌1小时。将该溶液用EtOAc稀释，并用HCl[1M]水溶液和盐水洗涤，有机层经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物溶解在吡啶(26mL)中，并在0℃冷却，然后滴加三氟甲磺酸酐(2.33 mL,13.84 mmol, 1.6 eq)。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释，并用HCl[1M]水溶液和盐水洗涤，有机层经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(庚烷：EtOAc；从100：0至90：10)，得到标题化合物，为油(1.77 g; 48.3 %).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.82 (s, 1H), 6.58 (d, J = 8.73 Hz, 2H), 2.97 (d,J = 16.92 Hz, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.39 (d, J = 17.91 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H),2.14 – 1.98 (m, 2H), 1.76 (t, J =9.60 Hz, 1H),1.48 (m, 2H), 1.33 (s, 3H),1.17 (s, 12H), 1.02 (s, 5H), 0.81 (t, J = 5.73 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 424.3(M+H+); R.T.: 1.986 min. (HPLC 方法E)。
步骤b. (6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲腈 (化合物 112)
将甲醇中的25％甲醇钠(0.08 mL, 0.354 mmol, 1.5 eq)滴加到步骤a的中间体(0.1 g, 0.236 mmol, 1 eq)的MeOH (0.63 mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌1小时。用水稀释溶液，用[1M]HCl水溶液将pH调节至7，并用EtOAc萃取混合物。合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(庚烷/EtOAc；从100:0至70:30)，得到标题化合物，为白色固体(68 mg, 75.5%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.36 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.52 (d, J = 16.68Hz, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.38 (d, J = 18.45 Hz, 1H), 2.07 – 1.90 (m, 2H), 1.71(t, J = 10.53 Hz, 1H), 1.45 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.13 (s, 12H), 1.01 (s,5H), 0.81 (t, J = 5.82 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 382.2 (M+H+); R.T.: 4.599 min.(HPLC 方法C)。
实施例68.(6aR,10aR)-2,4-二氯-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-9-甲酸 (化合物 113) 的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE157
在0℃下将硫酰氯(0.50 mL, 6.24 mmol, 2.5 eq)滴加到JBT-101 (1.0 g,2.497 mmol, 1eq)的CH2Cl2 (4.5 mL)溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时。用NaOH [1M](10mL)的水溶液猝灭反应，将混合物搅拌15分钟。将混合物用DCM稀释，并用HCl[1M]酸化至pH＝3。分离有机层，并用DCM(2×20mL)萃取水层。合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(庚烷：EtOAc；从100:0至70:30)，得到标题化合物，为黄色油(0.173 g, 7.1 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.15 (m, 1H), 6.33 (s,1H), 3.78 (d, J = 13.08 Hz, 1H), 2.73 (dt, J = 8.43 – 3.45 Hz, 1H), 2.50 –2.42 (m, 1H), 2.10 – 1.84 (m, 5H), 1.68 (d, J = 1.56 Hz, 6H), 1.50 (s, 3H),1.21 (m, 7H), 1.11 (s, 5H), 0.85 (t, J = 5.22 Hz, 3H).LC-MS (ESI+): 468.9 (M+), 470.9 (M+2+); R.T.: 5.437 min. (HPLC 方法C)。
实施例69. 通过放射性配体结合测定法确定的CB1和CB2受体亲和力
通过竞争性放射性配体结合测定法确定本发明化合物对CB1和CB2受体的结合亲和力(抑制％，Ki)，其结果提供于表2和表3中。通过竞争性放射性配体结合来确定对大麻素受体的结合亲和力的示例性方法可以在文献中找到，例如参见Reggio P.H., et al. Thebioactive conformation of aminoalkylindoles at the cannabinoid CB1 and CB2receptors: insights gained from (E)- and (Z)-naphthylidene indenes. J MedChem. 41(26): 5177-5187 (1998); 和Munro S., et al. Molecular characterizationof a peripheral receptor for cannabinoids. Nature 365:61-65 (1993)。
CB1放射性配体结合测定：将本发明化合物(0.5μM，1% DMSO中)与表达人重组CB1受体的Chem-1细胞在缓冲液(50mM HEPES, pH 7.4, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 0.2% BSA)中在2.0nM [H3] SR141716A (CB1放射性配体)的存在下于37°C培养90分钟。作为与CB1受体放射性配体结合的函数确定抑制％。
CB2放射性配体结合测定：将本发明化合物(0.05μM，1% DMSO中)与表达人重组CB2受体的CHO-K1细胞在缓冲液(20mM HEPES, pH 7.0, 0.5% BSA)中在2.4nM [H3] WIN-55,212-2 (CB2放射性配体)的存在下于37°C培养90分钟。作为与CB1受体放射性配体结合的函数确定抑制％。
表2
Figure DEST_PATH_IMAGE159
Figure DEST_PATH_IMAGE161
Figure DEST_PATH_IMAGE163
Figure DEST_PATH_IMAGE165
表 3
Figure DEST_PATH_IMAGE167
Figure DEST_PATH_IMAGE169
实施例70. 通过环一磷酸腺苷(cAMP)测定法确定的CB1和CB2介导的活性
cAMP测定法1(表4)
在腺苷酸环化酶测定法中测定本发明的化合物，以确定对CB1和CB2受体的激动剂活性，其结果在表4中提供。腺苷酸环化酶测定的示例性方法可以在文献中找到，例如参见Rhee, M-H., et al. Cannabinol Derivatives: Binding to Cannabinoid Receptorsand Inhibition of Adenylylcyclase. J Med Chem. 40: 3228-3233 (1997)。
通过腺苷酸环化酶测定法确定的CB1活性：通过测量cAMP的产生来测量CB1受体激动剂的活性。将本发明的化合物与表达人重组CB1的CHO细胞在37℃下培养20分钟。作为使用针对CB1激活的阳性对照(阳性对照：10 nM CP 55940)在相同的测定中观察到的激动剂作用的函数，确定CB1活性(表示为EC50)。
通过腺苷酸环化酶测定法确定的CB2活性：通过测量cAMP的产生来测量CB2受体激动剂的活性。将本发明的化合物与表达人重组CB2的CHO细胞在37℃下培养10分钟。作为使用针对CB2激活的阳性对照(阳性对照：100 nM WIN 55212-2)在相同的测定中观察到的激动剂作用的函数，确定CB2活性(表示为EC50)。
EC50值的确定：EC50值(产生半数最大反应的浓度)是通过使用Hill方程曲线拟合：Y=D+[(A-D)/(1+(C/C50)nH)]，其中Y=反应，A=曲线的左渐近线，D=曲线的右渐近线，C=化合物浓度，且C50= EC50，且nH=斜率因子，用平均复制值产生的浓度-反应曲线的非线性回归分析确定的。该分析是使用Cerep (Hill software)开发的软件进行的，并通过与用于Windows ® (© 1997，SPSS Inc.)的市售软件SigmaPlot ® 4.0产生的数据进行比较验证。
表 4
Figure DEST_PATH_IMAGE171
cAMP测定法#2: Hit Hunter® (表5)
本发明的化合物在Hit Hunter® cAMP测定法中进行测定，以确定对CB1和CB2受体的Gi偶联激动剂活性，其结果提供于表5中。
Hit Hunter® cAMP测定法使用称为酶片段互补(EFC)的DiscoverX开发的技术，用β-半乳糖苷酶(β-Gal)作为功能报告物，在均匀的非成像测定模式中监测通过Gi和Gs二级信使信号传导的GPCR的激活。酶分为两个非活性互补部分：EA(代表酶受体)和ED(代表酶供体)。ED与cAMP融合，并且在测定中与细胞产生的cAMP竞争与cAMP特异性抗体的结合。活性β-Gal由外源EA与任何未结合的ED cAMP的互补形成。然后，活性酶可以转化化学发光底物，产生可在标准酶标仪上检测到的输出信号。
根据标准程序，从冷藏储备扩增cAMP Hunter细胞系。将细胞以20 μL的总体积接种到白壁的384孔微孔板中，并在测试前于37°C培养适当的时间。使用DiscoverX HitHunter cAMP XS+测定法确定cAMP调节。为了确定Gi激动剂活性，将细胞与样品在EC80毛喉素的存在下一起培养以诱导反应(在CB1和CB2测定中分别为20μM和25μM)。从细胞中吸出培养基，并用15 μL 2:1 HBSS/10 mM HEPES : cAMP XS+ Ab试剂代替。进行样品储备液的中间稀释以产生在测定缓冲液中的4X样品。将5μL的4X化合物添加到细胞中，并在37°C或室温下培养30或60分钟。最终媒介物浓度为1％。通过在室温下与20 μL cAMP XS+ ED/CL裂解混合液(cocktail)培养1小时来产生测定信号。用化学发光信号检测用的PerkinElmerEnvisionTM仪器在产生信号后读取微孔板。使用CBIS数据分析套件(ChemInnovation, CA)分析化合物的活性。对于激动剂测定，使用以下公式计算活性百分比：活性百分比=100％x(1-(测试样品的平均RLU-最大对照配体的平均RLU)/(媒介物对照的平均RLU-最大对照配体的平均RLU)。对照配体是非选择性CB1/CB2激动剂CP55,940。
表 5
Figure DEST_PATH_IMAGE173
Figure DEST_PATH_IMAGE175
实施例71.通过β-Arrestin测定法确定的CB1和CB2介导的活性
在PathHunter® β-Arrestin测定法中测定了本发明的化合物，以确定对CB1和CB2受体的激动剂活性，其结果提供于表6中。
PathHunter® β-Arrestin测定法使用称为酶片段互补(EFC)的DiscoverX开发的技术，用β-半乳糖苷酶(β-Gal)作为功能报告物，在均匀的非成像测定模式中监测GPCR的激活。该酶被分为两个非活性互补部分(EA表示酶受体且PK表示ProLink)，在细胞中作为融合蛋白表达。EA与β-Arrestin融合，且PK与目标GPCR融合。
根据标准程序，从冷藏储备扩增PathHunter细胞系。将细胞以20 μL的总体积接种到白壁的384孔微孔板中，并在测试前于37°C培养适当的时间。为了确定激动剂活性，将细胞与样品一起培养以诱导反应。进行样品储备液的中间稀释以产生在测定缓冲液中的5X样品。将5μL的5X样品添加到细胞中，并在37°C或室温下培养90至180分钟。媒介物浓度为1％。通过单独添加12.5或15 μL (50% v/v)的PathHunter检测试剂混合液，然后在室温下培养1小时来产生测定信号。用化学发光信号检测用的PerkinElmer EnvisionTM仪器在产生信号后读取微孔板。使用CBIS数据分析套件(ChemInnovation, CA)分析化合物的活性。对于激动剂测定，使用以下公式计算活性百分比：活性百分比= 100% x (测试样品的平均RLU -媒介物对照的平均RLU) / (平均最大对照配体 -媒介物对照的平均RLU)。
表 6
Figure DEST_PATH_IMAGE177
Figure DEST_PATH_IMAGE179
Figure DEST_PATH_IMAGE181
实施例72. 通过人类外周血单核细胞(PBMC)中的炎症生物测定确定的生物活性
测定了本发明化合物对从人血样品分离的脂多糖(LPS)诱导的PBMC的炎性细胞因子释放的影响，其结果在表7中以倍数变化提供。定量PBMC中炎性细胞因子的分泌的示例性方法在本领域是已知的，例如，描述于Haller et al., Infection and Immunity. 68(2):752-759 (2000); 和Merlini et al., Frontiers in Immunology. 7:614 (2016)；关于评估PBMC中细胞因子释放的方法，其各自通过引用并入本文。
简而言之，收集来自健康志愿者的人血样品并分离PBMC。培养PBMC，并以10μM的最终浓度一式三份测定每种化合物2小时。1 μg/ml的地塞米松(DEX)作为阳性对照。以最终浓度0.1 μg/ml添加LPS，并进一步培养24小时。培养结束时，收集上清液，并通过HumanMagnetic Luminex®测定法(R&D)测量一组分泌的细胞因子的水平。表7中的结果表示为与LPS处理的PBMC的倍数变化。降低的水平用负值表示。OOR表示超出特定细胞因子标准曲线范围，因此无法准确测量的值。还确定了细胞毒性。细胞毒性≥50％的化合物被认为具有细胞毒性。未处理的PBMC的基线细胞毒性为17％，表7中列出的所有化合物诱导的细胞毒性均低于25％。
表 7
Figure DEST_PATH_IMAGE183
实施例73：通过BioMap多样性早期筛选平台中的表型筛选确定的生物活性
在设计用于体外模拟人类疾病方面的BioMAP® Diversity PLUS® (DiscoverX)平台中，测定本发明化合物对炎症，免疫调节和组织重塑的148种生物标志物的作用(Kunkel 2004, Berg 2006, Melton 2013)。表8中提供了示例结果。BioMap平台由12个人类原代细胞系统组成：3C：用IL1-β，TNFα和INFγ刺激的小静脉内皮细胞；4H：用IL-4和组胺刺激的小静脉内皮细胞；LPS：与小静脉内皮细胞共培养并用TLR4配体刺激的PBMC；SAg：与小静脉内皮细胞共培养并用TCR配体刺激的PBMC；BT：与B细胞共培养并用α-IGM和TCR配体刺激的PBMC；BF4T：与皮肤成纤维细胞共培养并用TNFα和IL-4刺激的支气管上皮细胞；BE3C：用IL1-β, TNFα和INFγ刺激的支气管上皮细胞；CASM3C：用IL1-β, TNFα和INFγ刺激的冠状动脉平滑肌细胞；HDF3CGF：用IL1-β, TNFα, INFγ, EGF, bFGF和PDGF-BB刺激的真皮成纤维细胞；KF3CT：与真皮成纤维细胞共培养并用IL1-β, TNFα, INFγ和TGFβ刺激的角质形成细胞；MyoF：用TNFα和TGFβ刺激的肺成纤维细胞；/Mphg：与巨噬细胞共培养并用TLR2配体刺激的小静脉内皮细胞。
表8中的示例化合物(3.3μM)引起指示的生物标志物水平的升高或降低，其与媒介物对照相比变化至少1.5倍，并且在显著性预测包络范围之外。表8中列出的所有化合物在测试浓度下均无细胞毒性。
表 8
Figure DEST_PATH_IMAGE185
实施例74. 化合物的药代动力学参数
对雄性C57BL/6小鼠施用1mg/kg所示化合物的静脉内(IV)剂量。通过标准方法确定药代动力学参数，其结果提供于表9中。
表 9
Figure DEST_PATH_IMAGE187
对雄性C57BL/6小鼠施用10mg/kg所示化合物的口服(PO)剂量。通过标准方法确定药代动力学参数，其结果提供于表10中。
表 10
Figure DEST_PATH_IMAGE189
对雄性C57BL/6小鼠施用10mg/kg所示化合物的口服(PO)剂量。所示化合物的脑/血浆比率通过标准方法确定，其结果提供于表11中。
表 11
Figure DEST_PATH_IMAGE191
其他实施方式
尽管已经结合本发明的特定实施方案对本发明进行了描述，但是应当理解，本发明能够进行进一步的修改，并且本申请旨在覆盖本发明的任何变型，用途或修改，其总体上遵循本发明原理，并包括与本发明的偏离，所述偏离产生在本发明所属技术领域内的已知或惯用实践之内，并且可以适用于上文阐述的必要特征，并且遵循权利要求的范围。其他实施方案在权利要求之内。

Claims (143)

1.式(I)描述的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
(I)
其中每个虚线任选地是双键；
R1为任选取代的羧基，任选取代的酰胺，任选取代的硫酯，任选取代的硫代酰胺，任选取代的磺酰胺，任选取代的烷基或氰基；
R2为H，O，Cl，F，NH2，羟基或任选取代的烷氧基；
R3和R4各自独立地为H，O，Cl或F；
R5为任选取代的C1-C20烷基，任选取代的C1-C20烯基，任选取代的C1-C20炔基，任选取代的C5-C15芳基，任选取代的C2-C15杂芳基，任选取代的C3-C20环烷基或任选取代的C1-C20烷氧基；
R6和R7各自独立地为H，-CH3，-CF3或-CH2OH；以及
R12为-CH3或-CH2OH，
或其药学上可接受的盐；
并且其中由式(I)描述的化合物不是ajulemic acid (AJA)：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
(AJA)。
2.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(II)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
(II)
其中R8为H，任选取代的C1-C20烷基，任选取代的C1-C20烯基，任选取代的C1-C20炔基，任选取代的C5-C15芳基，任选取代的C2-C15杂芳基，任选取代的C3-C20环烷基，任选取代的C1-C20杂烷基，任选取代的C3-C20杂环基，任选取代的C6-C35烷芳基，任选取代的C6-C35杂烷芳基，任选取代的磺酰基或任选取代的亚氨基，
或其药学上可接受的盐。
3.权利要求2所述的化合物，其中所述化合物由式(II-1)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
(II-1)。
4.权利要求3所述的化合物，其中所述化合物由式(II-2)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
(II-2)。
5.权利要求3所述的化合物，其中所述化合物由式(II-3)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
(II-3)。
6.权利要求3所述的化合物，其中所述化合物由式(II-4)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
(II-4)。
7.权利要求2所述的化合物，其中所述化合物由式(II-5)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
(II-5)。
8.权利要求3-7中任一项所述的化合物，其中R2是H，OH，Cl，F，NH2或甲氧基。
9.权利要求3-8中任一项所述的化合物，其中R3和R4各自独立地为H，Cl或F。
10.权利要求2所述的化合物，其中所述化合物由式(II-6)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
(II-6)。
11.权利要求10所述的化合物，其中所述化合物由式(II-7)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
(II-7)。
12.权利要求10或11所述的化合物，其中R3是H，Cl或F。
13.权利要求2所述的化合物，其中所述化合物由式(II-8)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE011
(II-8)。
14.权利要求13所述的化合物，其中R4是H，Cl或F。
15.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(III)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
(III)
其中R8和R9各自独立地为H，OH，任选取代的胺，任选取代的C1-C20烷基，任选取代的C1-C20烯基，任选取代的C1-C20炔基，任选取代的C5-C15芳基，任选取代的C1-C20烷氧基，任选取代的C2-C15杂芳基，任选取代的C3-C20环烷基，任选取代的C1-C20杂烷基，任选取代的C3-C20杂环基，任选取代的C6-C35烷芳基，任选取代的C6-C35杂烷芳基，任选取代的磺酰基或任选取代的亚氨基；或
R8和R9形成任选取代的C3-C20杂环基；
或其药学上可接受的盐。
16.权利要求15所述的化合物，其中所述化合物由式(III-1)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE013
(III-1)。
17.权利要求16所述的化合物，其中所述化合物由式(III-2)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
(III-2)。
18.权利要求16所述的化合物，其中所述化合物由式(III-3)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE015
(III-3)。
19.权利要求16所述的化合物，其中所述化合物由式(III-4)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE016
(III-4)。
20.权利要求15所述的化合物，其中所述化合物由式(III-5)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE017
(III-5)。
21.权利要求16-20中任一项所述的化合物，其中R2是H，OH，Cl，F，NH2或甲氧基。
22.权利要求16-21中任一项所述的化合物，其中R3和R4各自独立地为H，Cl或F。
23.权利要求15所述的化合物，其中所述化合物由式(III-6)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE018
(III-6)。
24.权利要求23所述的化合物，其中所述化合物由式(III-7)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE019
(III-7)。
25.权利要求23或24所述的化合物，其中R3是H，Cl或F。
26.权利要求15所述的化合物，其中所述化合物由式(III-8)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE020
(III-8)。
27.权利要求26所述的化合物，其中R4是H，Cl或F。
28.权利要求15-27中任一项所述的化合物，其中R8为H，任选取代的C1-C20烷基，任选取代的C1-C20烯基，任选取代的C1-C20炔基，任选取代的C5-C15芳基，任选取代的C2-C15杂芳基，任选取代的C3-C20环烷基，任选取代的C1-C20杂烷基，任选取代的C3-C20杂环基，任选取代的C6-C35烷芳基，任选取代的C6-C35杂烷芳基，任选取代的磺酰基或任选取代的亚氨基。
29.权利要求15-28中任一项所述的化合物，其中R9是H或C1-C4烷基。
30.权利要求29所述的化合物，其中R9是H。
31.权利要求29所述的化合物，其中R9是CH3。
32.权利要求15-27中任一项所述的化合物，其中R8和R9形成任选取代的C3-C20杂环基。
33.权利要求32所述的化合物，其中所述任选取代的C3-C20杂环基选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE021
Figure DEST_PATH_IMAGE022
或
Figure DEST_PATH_IMAGE023
。
34.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(IV)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE024
(IV)
其中R8为H，任选取代的C1-C20烷基，任选取代的C1-C20烯基，任选取代的C1-C20炔基，任选取代的C5-C15芳基，任选取代的C2-C15杂芳基，任选取代的C3-C20环烷基，任选取代的C1-C20杂烷基，任选取代的C3-C20杂环基，任选取代的C6-C35烷芳基，任选取代的C6-C35杂烷芳基，任选取代的磺酰基或任选取代的亚氨基，
或其药学上可接受的盐。
35.权利要求34所述的化合物，其中所述化合物由式(IV-1)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE025
(IV-1)。
36.权利要求35所述的化合物，其中所述化合物由式(IV-2)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE026
(IV-2)。
37.权利要求35所述的化合物，其中所述化合物由式(IV-3)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE027
(IV-3)。
38.权利要求35所述的化合物，其中所述化合物由式(IV-4)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE028
(IV-4)。
39.权利要求34所述的化合物，其中所述化合物由式(IV-5)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE029
(IV-5)。
40.权利要求34-39中任一项所述的化合物，其中R2是H，OH，Cl，F，NH2或甲氧基。
41.权利要求34-40中任一项所述的化合物，其中R3和R4各自独立地为H，Cl或F。
42.权利要求34所述的化合物，其中所述化合物由式(IV-6)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE030
(IV-6)。
43.权利要求42所述的化合物，其中所述化合物由式(IV-7)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE031
(IV-7)。
44.权利要求42或43所述的化合物，其中R3是H，Cl或F。
45.权利要求34所述的化合物，其中所述化合物由式(IV-8)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE032
(IV-8)。
46.权利要求45所述的化合物，其中R4是H，Cl或F。
47.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(V)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE033
(V)
其中R8和R9各自独立地为H，OH，任选取代的胺，任选取代的C1-C20烷基，任选取代的C1-C20烯基，任选取代的C1-C20炔基，任选取代的C1-C20烷氧基，任选取代的C5-C15芳基，任选取代的C2-C15杂芳基，任选取代的C3-C20环烷基，任选取代的C1-C20杂烷基，任选取代的C3-C20杂环基，任选取代的C6-C35烷芳基，任选取代的C6-C35杂烷芳基，任选取代的磺酰基或任选取代的亚氨基；或
R8和R9形成任选取代的C3-C20杂环基；
或其药学上可接受的盐。
48.权利要求47所述的化合物，其中所述化合物由式(V-1)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE034
(V-1)。
49.权利要求48所述的化合物，其中所述化合物由式(V-2)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE035
(V-2)。
50.权利要求48所述的化合物，其中所述化合物由式(V-3)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE036
(V-3)。
51.权利要求48所述的化合物，其中所述化合物由式(V-4)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE037
(V-4)。
52.权利要求47所述的化合物，其中所述化合物由式(V-5)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE038
(V-5)。
53.权利要求48-52中任一项所述的化合物，其中R2为H，OH，Cl，F，NH2或甲氧基。
54.权利要求48-52中任一项所述的化合物，其中R3和R4各自独立地为H，Cl或F。
55.权利要求47所述的化合物，其中所述化合物由式(V-6)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE039
(V-6)。
56.权利要求55所述的化合物，其中所述化合物由式(V-7)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE040
(V-7)。
57.权利要求55或56所述的化合物，其中R3是H，Cl或F。
58.权利要求47所述的化合物，其中所述化合物由式(V-8)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE041
(V-8)。
59.权利要求58所述的化合物，其中R4是H，Cl或F。
60.权利要求47-59中任一项所述的化合物，其中R8为H，任选取代的C1-C20烷基，任选取代的C1-C20烯基，任选取代的C1-C20炔基，任选取代的C5-C15芳基，任选取代的C2-C15杂芳基，任选取代的C3-C20环烷基，任选取代的C1-C20杂烷基，任选取代的C3-C20杂环基，任选取代的C6-C35烷芳基，任选取代的C6-C35杂烷芳基，任选取代的磺酰基或任选取代的亚氨基。
61.权利要求47-60中任一项所述的化合物，其中R9是H或C1-C4烷基。
62.权利要求61所述的化合物，其中R9是H。
63.权利要求61所述的化合物，其中R9是CH3。
64.权利要求47-59中任一项所述的化合物，其中R8和R9形成任选取代的C3-C20杂环基。
65.权利要求64所述的化合物，其中所述任选取代的C3-C20杂环基选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE042
Figure DEST_PATH_IMAGE043
或
Figure DEST_PATH_IMAGE044
。
66.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(VI)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE045
(VI)
其中R8和R9各自独立地为H，OH，任选取代的胺，任选取代的C1-C20烷基，任选取代的C1-C20烯基，任选取代的C1-C20炔基，任选取代的C5-C15芳基，任选取代的C1-C20烷氧基，任选取代的C2-C15杂芳基，任选取代的C3-C20环烷基，任选取代的C1-C20杂烷基，任选取代的C3-C20杂环基，任选取代的C6-C35烷芳基，任选取代的C6-C35杂烷芳基，任选取代的磺酰基或任选取代的亚氨基；或
R8和R9形成任选取代的C3-C20杂环基；
或其药学上可接受的盐。
67.权利要求66所述的化合物，其中所述化合物由式(VI-1)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE046
(VI-1)。
68.权利要求67所述的化合物，其中所述化合物由式(VI-2)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE047
(VI-2)。
69.权利要求67所述的化合物，其中所述化合物由式(VI-3)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE048
(VI-3)。
70.权利要求67所述的化合物，其中所述化合物由式(VI-4)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE049
(VI-4)。
71.权利要求66所述的化合物，其中所述化合物由式(VI-5)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE050
(VI-5)。
72.权利要求67-71中任一项所述的化合物，其中R2是H，OH，Cl，F，NH2或甲氧基。
73.权利要求67-72中任一项所述的化合物，其中R3和R4各自独立地为H，Cl或F。
74.权利要求66所述的化合物，其中所述化合物由式(VI-6)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE051
(VI-6)。
75.权利要求74所述的化合物，其中所述化合物由式(VI-7)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE052
(VI-7)。
76.权利要求74或75所述的化合物，其中R3为H，Cl或F。
77.权利要求66所述的化合物，其中所述化合物由式(VI-8)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE053
(VI-8)。
78.权利要求77所述的化合物，其中R4是H，Cl或F。
79.权利要求66-78中任一项所述的化合物，其中R8为H，任选取代的C1-C20烷基，任选取代的C1-C20烯基，任选取代的C1-C20炔基，任选取代的C5-C15芳基，任选取代的C2-C15杂芳基，任选取代的C3-C20环烷基，任选取代的C1-C20杂烷基，任选取代的C3-C20杂环基，任选取代的C6-C35烷芳基，任选取代的C6-C35杂烷芳基，任选取代的磺酰基或任选取代的亚氨基。
80.权利要求66-79中任一项所述的化合物，其中R9是H或C1-C4烷基。
81.权利要求80所述的化合物，其中R9是H。
82.权利要求80所述的化合物，其中R9是CH3。
83.权利要求66-78中任一项所述的化合物，其中R8和R9形成任选取代的C3-C20杂环基。
84.权利要求83所述的化合物，其中所述任选取代的C3-C20杂环基选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE054
Figure DEST_PATH_IMAGE055
或
Figure DEST_PATH_IMAGE056
。
85.权利要求2-84中任一项所述的化合物，其中R8选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE057
Figure DEST_PATH_IMAGE058
Figure DEST_PATH_IMAGE059
或
Figure DEST_PATH_IMAGE060
。
86.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(VII)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE061
(VII)
或其药学上可接受的盐。
87.权利要求86所述的化合物，其中所述化合物由式(VII-1)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE062
(VII-1)。
88.权利要求87所述的化合物，其中所述化合物由式(VII-2)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE063
(VII-2)。
89.权利要求87所述的化合物，其中所述化合物由式(VII-3)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE064
(VII-3)。
90.权利要求87所述的化合物，其中所述化合物由式(VII-4)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE065
(VII-4)。
91.权利要求86所述的化合物，其中所述化合物由式(VII-5)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE066
(VII-5)。
92.权利要求87-91中任一项所述的化合物，其中R2是H，OH，Cl，F，NH2或甲氧基。
93.权利要求87-92中任一项所述的化合物，其中R3和R4各自独立地为H，Cl或F。
94.权利要求86所述的化合物，其中所述化合物由式(VII-6)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE067
(VII-6)。
95.权利要求94所述的化合物，其中所述化合物由式(VII-7)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE068
(VII-7)。
96.权利要求94或95所述的化合物，其中R3是H，Cl或F。
97.权利要求86所述的化合物，其中所述化合物由式(VII-8)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE069
(VII-8)。
98.权利要求97所述的化合物，其中R4是H，Cl或F。
99.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(VIII)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE070
(VIII)
其中R10和R11各自独立地为H，OH，任选取代的胺，任选取代的C1-C20烷基，任选取代的C1-C20烯基，任选取代的C1-C20炔基，任选取代的C5-C15芳基，任选取代的C1-C20烷氧基，任选取代的C2-C15杂芳基，任选取代的C3-C20环烷基，任选取代的C1-C20杂烷基，任选取代的C3-C20杂环基，任选取代的C6-C35烷芳基，任选取代的C6-C35杂烷芳基，任选取代的磺酰基或任选取代的亚氨基；或
R10和R11形成任选取代的C3-C20杂环基，
或其药学上可接受的盐。
100.权利要求99所述的化合物，其中所述化合物由式(VIII-1)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE071
(VIII-1)。
101.权利要求100所述的化合物，其中所述化合物由式(VIII-2)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE072
(VIII-2)。
102.权利要求100所述的化合物，其中所述化合物由式(VIII-3)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE073
(VIII-3)。
103.权利要求100所述的化合物，其中所述化合物由式(VIII-4)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE074
(VIII-4)。
104.权利要求99所述的化合物，其中所述化合物由式(VIII-5)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE075
(VIII-5)。
105.权利要求100-104中任一项所述的化合物，其中R2为H，OH，Cl，F，NH2或甲氧基。
106.权利要求100-105中任一项所述的化合物，其中R3和R4各自独立地为H，Cl或F。
107.权利要求99所述的化合物，其中所述化合物由式(VIII-6)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE076
(VIII-6)。
108.权利要求107所述的化合物，其中所述化合物由式(VIII-7)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE077
(VIII-7)。
109.权利要求107或108所述的化合物，其中R3为H，Cl或F。
110.权利要求99所述的化合物，其中所述化合物由式(VIII-8)描述：
Figure DEST_PATH_IMAGE078
(VIII-8)。
111.权利要求110所述的化合物，其中R4是H，Cl或F。
112.权利要求99-111中任一项所述的化合物，其中R10和R11各自独立地选自H或以下任一项：
Figure DEST_PATH_IMAGE079
Figure DEST_PATH_IMAGE080
Figure DEST_PATH_IMAGE081
或
Figure DEST_PATH_IMAGE082
。
113.权利要求99-112中任一项所述的化合物，其中R11是H。
114.权利要求99-112中任一项所述的化合物，其中R11是-CH3。
115.权利要求99-111中任一项所述的化合物，其中R10和R11形成任选取代的C3-C20杂环基。
116.权利要求115所述的化合物，其中所述任选取代的C3-C20杂环基选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE083
Figure DEST_PATH_IMAGE084
或
Figure DEST_PATH_IMAGE085
。
117.权利要求1-116中任一项所述的化合物，其中R5选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE086
Figure DEST_PATH_IMAGE087
或
Figure DEST_PATH_IMAGE088
。
118.权利要求1至117中任一项所述的化合物，其中R2是H。
119.权利要求1至117中任一项所述的化合物，其中R2是OH。
120.权利要求1至117中任一项所述的化合物，其中R2是甲氧基。
121.权利要求1至117中任一项所述的化合物，其中R2是Cl。
122.权利要求1至117中任一项所述的化合物，其中R2是F。
123.权利要求1至117中任一项所述的化合物，其中R2是NH2。
124.权利要求1至123中任一项所述的化合物，其中R3是H。
125.权利要求1至123中任一项所述的化合物，其中R3是Cl。
126.权利要求1至123中任一项所述的化合物，其中R3是F。
127.权利要求1至126中任一项所述的化合物，其中R4是H。
128.权利要求1至126中任一项所述的化合物，其中R4是Cl。
129.权利要求1至126中任一项所述的化合物，其中R4是F。
130.权利要求1至129中任一项所述的化合物，其中R6是-CH3。
131.权利要求1至129中任一项所述的化合物，其中R6是-CH2OH。
132.权利要求1至129中任一项所述的化合物，其中R6是-CF3。
133.权利要求1至132中任一项所述的化合物，其中R7是-CH3。
134.权利要求1至132中任一项所述的化合物，其中R7是-CH2OH。
135.权利要求1至133中任一项所述的化合物，其中R7是-CF3。
136.权利要求1至135中任一项所述的化合物，其中R12是-CH3。
137.权利要求1至135中任一项所述的化合物，其中R12是-CH2OH。
138.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化合物1-144中的任一种。
139.药物组合物，其包含权利要求1至138中任一项所述的化合物或其盐以及药学上可接受的赋形剂。
140.在有需要的受试者中治疗炎性疾病的方法，该方法包括以足以治疗该病况的量向该受试者施用权利要求139所述的药物组合物。
141.权利要求140所述的方法，其中所述炎性疾病选自皮肌炎，系统性红斑狼疮，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，多发性硬化症，类风湿性关节炎，牛皮癣，糖尿病，癌症，哮喘，特应性皮炎，自身免疫性甲状腺病症，溃疡性结肠炎，克罗恩病，中风，缺血，神经退行性疾病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，慢性创伤性脑病(CTE)，慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病，自身免疫性内耳疾病，葡萄膜炎，虹膜炎和腹膜炎。
142.在有需要的受试者中治疗纤维化疾病的方法，该方法包括以足以治疗该病况的量向该受试者施用权利要求139所述的药物组合物。
143.权利要求142所述的方法，其中所述纤维化疾病选自囊性纤维化，硬皮病，肝硬化，间质性肺纤维化，特发性肺纤维化，Dupuytren氏挛缩，瘢痕，慢性肾脏疾病，慢性移植排斥反应，结痂，伤口愈合，术后粘连，反应性纤维化，多发性肌炎，ANCA脉管炎，白塞病，抗磷脂综合征，复发性多软骨炎，家族性地中海热，巨细胞性动脉炎，格雷夫斯眼病，盘状狼疮，天疱疮，大疱性天疱疮，化脓性汗腺炎，结节病，闭塞性细支气管炎，原发性硬化性胆管炎，原发性胆汁性肝硬化或器官纤维化。
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