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CN113072564A - 一种杂芳环类化合物及其用途 - Google Patents

一种杂芳环类化合物及其用途 Download PDF

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CN113072564A
CN113072564A CN202110307268.XA CN202110307268A CN113072564A CN 113072564 A CN113072564 A CN 113072564A CN 202110307268 A CN202110307268 A CN 202110307268A CN 113072564 A CN113072564 A CN 113072564A
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CN
China
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substituted
compound
unsubstituted
ring
mmol
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Application number
CN202110307268.XA
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张军波
朱曙灏
齐晓昕
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Orlimes Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Nanjing Orlimes Pharmaceutical Technology Co ltd
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Publication date
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Abstract

本发明涉及一种杂芳环类化合物及其用途。具体地，本发明提供一种式I化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其药学上可接受的盐。本发明所述的化合物能够显著增强抗生素的抗菌效果，从而降低抗生素的使用剂量和降低细菌耐药性的产生。

Description

一种杂芳环类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种杂芳环类化合物及其用途。
背景技术
由于抗生素在临床与非临床的滥用导致抗生素的抗菌活性降低，出现耐药菌，耐药菌引起的感染日益严重，抗生素耐药性被认为是治疗感染性疾病的最大威胁。
随着耐药性菌的出现，抗生素对耐药性菌的抑制作用减弱，对此，临床上常常采用加大抗生素的使用剂量来控制耐药菌的感染，然而，加大抗生素的使用剂量不仅导致医疗成本和抗生素副作用增大，而且还会进一步导致更强耐药菌的出现，因此，加大抗生素的使用剂量并不能达到理想的抗菌治疗效果。如何提高抗生素的抑菌效果成为当今研究的热点。
因此，本领域需要开发一种能够提高抗生素的杀菌效果的药物，从而提高抗生素的治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能够提高抗生素的杀菌效果的药物，从而提高抗生素的治疗效果。
本发明的第一个方面提供一种式I化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其药学上可接受的盐；
Figure BDA0002988352190000011
Figure BDA0002988352190000021
其中，
环A为取代或未取代的C3-C12环烷环、取代或未取代的C6-C16芳环、取代或未取代的3-16元杂芳环、或取代或未取代的3-12元杂环烷环；
环B为取代或未取代的C3-C12环烷环、取代或未取代的C6-C16芳环、取代或未取代的3-16元杂芳环、或取代或未取代的3-12元杂环烷环；
Z1为-O-、-S-、取代或未取代的C3-C12亚环烷基、取代或未取代的3-12元亚杂环烷基、或-取代或未取代的C1-C6烷基-N(R5)-；
Figure BDA0002988352190000022
代表碳碳单键或碳碳双键；
当
Figure BDA0002988352190000023
为碳碳单键时，Z2为-C(O)-NH-、取代或未取代的C1-C8亚烷基、-O-、-S-；或当
Figure BDA0002988352190000024
为碳碳双键时，Z2为-CH＝、或-R6-CH＝；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C12环烷基、或取代或未取代的3-12元杂环烷基；
R5为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C3-C8环烷基；
R6为取代或未取代的C1-C6亚烷基；
其中，所述的任一“取代”是指基团上的一个或多个(优选为1、2、3、4或5个)氢原子被选自下组的取代基所取代：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C6-C12芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环烷基；
所述的杂芳环、杂环烷环、杂芳基和杂环烷基的杂环上各自独立地具有1-4个(优选为1、2、3个或4个)选自N、O和S的杂原子。
优选地，环A为取代或未取代的C3-C12环烷环、取代或未取代的C6-C12芳环、取代或未取代的3-12元杂芳环、或取代或未取代的3-12元杂环烷环。
优选地，环A为取代或未取代的吲唑环、或取代或未取代的吡唑并嘧啶环。
优选地，环A为取代或未取代的
Figure BDA0002988352190000025
或取代或未取代的
Figure BDA0002988352190000026
优选地，所述的吲唑环为1H-吲唑环。
优选地，所述的吡唑并嘧啶环为吡唑[1,5-α]并嘧啶环。
优选地，环B为取代或未取代的C3-C12环烷环、取代或未取代的C6-C12芳环、取代或未取代的3-12元杂芳环、或取代或未取代的3-12元杂环烷环。
优选地，环B为取代或未取代的C3-C10环烷环、取代或未取代的C6-C10芳环、取代或未取代的3-10元杂芳环、或取代或未取代的3-10元杂环烷环。
优选地，环B为取代或未取代的C5-C8环烷环、取代或未取代的C6-C8芳环、取代或未取代的5-8元杂芳环、或取代或未取代的5-8元杂环烷环。
优选地，环B为取代或未取代的C6芳环、C7芳环、C8芳环、C5杂芳环、C6杂芳环、C7杂芳环、或C8杂芳环。
优选地，环B为取代或未取代的苯环或取代或未取代的吡啶环。
优选地，环B为取代或未取代的
Figure BDA0002988352190000031
取代或未取代的
Figure BDA0002988352190000032
或取代或未取代的
Figure BDA0002988352190000033
优选地，R7为卤素。
优选地，卤素为F、Cl、Br或I。
优选地，Z1为-O-、-S-、取代或未取代的C3-C10亚环烷基、取代或未取代的3-10元亚杂环烷基、或-取代或未取代的C1-C6烷基-N(R5)-。
优选地，Z1为-O-、-S-、取代或未取代的C3-C8亚环烷基、取代或未取代的3-8元亚杂环烷基、或-取代或未取代的C1-C4烷基-N(R5)-。
优选地，Z1为-O-、-S-、取代或未取代的C5-C8亚环烷基、取代或未取代的5-8元亚杂环烷基、或-取代或未取代的C1-C4烷基-N(R5)-。
优选地，Z1为-O-、-S-、取代或未取代的亚四氢吡咯基、或-甲基-N(R5)-。
优选地，Z1为-O-、-S-、
Figure BDA0002988352190000034
-甲基-N(甲基)-、-甲基-NH-。
优选地，R5为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、或取代或未取代的C3-C6环烷基。
优选地，R5为氢、甲基、乙基、丙基、或丁基。
优选地，Z1取代基的杂原子与A环相连。
优选地，当
Figure BDA0002988352190000035
为碳碳单键时，Z2为-C(O)-NH-、取代或未取代的C1-C4亚烷基、-O-、或-S-。
优选地，当
Figure BDA0002988352190000041
为碳碳单键时，Z2为-C(O)-NH-、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、-O-、或-S-。
优选地，当
Figure BDA0002988352190000042
为碳碳双键时，Z2为-CH＝、或-R6-CH＝。
优选地，R6为取代或未取代的C1-C4亚烷基。
优选地，R6为亚甲基、亚乙基、亚丙基、或亚丁基。
优选地，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、或取代或未取代的3-10元杂环烷基。
优选地，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的3-8元杂环烷基。
优选地，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、或丁基。
优选地，所述的任一“取代”是指基团上的一个或多个(优选为1、2、3、4或5个)氢原子被选自下组的取代基所取代：C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C6-C8芳基、5-8元杂芳基、5-8元杂环烷基。
优选地，所述的杂芳环、杂环烷环、杂芳基、杂环烷基和亚杂环烷基的杂环上各自独立地具有1-4个(优选为1、2、3个或4个)选自N、O和S的杂原子。
优选地，所述的式I化合物具有式I-1所述的结构：
Figure BDA0002988352190000043
其中，
Z1、Z2、R1、R2、R3和R4如上所定义；
W为CH或N。
优选地，所述的式I化合物具有式I-2所述的结构：
Figure BDA0002988352190000051
其中，
Z1、Z2、R1、R2、R3和R4如上所定义；
W为CH或N；
R8为卤素。
优选地，所述的式I化合物具有式I-3所述的结构：
Figure BDA0002988352190000052
其中，R1、R2、R3、R4和R5如上所定义；
W为CH或N；
R8为卤素。
优选地，所述的式I化合物具有式I-4所述的结构：
Figure BDA0002988352190000053
其中，R1、R3、R4和R5如上所定义；
W为CH或N；
R8为卤素。
优选地，所述的式I化合物具有式I-5所述的结构：
Figure BDA0002988352190000061
其中，R1、R3和R4如上所定义；
W为CH或N；
R8为卤素。
优选地，所述的式I化合物具有式I-6所述的结构：
Figure BDA0002988352190000062
其中，R1、R3和R4如上所定义；
W为CH或N；
R8为卤素。
优选地，所述的式I化合物具有式I-7所述的结构：
Figure BDA0002988352190000063
其中，R1、R2、R3和R4如上所定义；
W为CH或N；
R8为卤素。
优选地，所述的式I化合物为：
Figure BDA0002988352190000071
本发明第二个方面，提供一种如本发明第一个方面所述的式I化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其药学上可接受的盐的用途，用于制备增强抗生素的抗菌疗效的药物。
优选地，所述的抗生素为喹诺酮类抗菌素。
优选地，所述的喹诺酮类抗菌素为氟喹诺酮类抗菌素。
优选地，所述的喹诺酮类抗菌素包括诺氟沙星。
优选地，所述的抗菌包括抗细菌。
优选地，所述的细菌包括耐药细菌。
优选地，所述细菌包括革兰氏阳性菌。
优选地，所述的革兰氏阳性菌包括葡萄球菌。
优选地，所述的葡萄球菌包括金黄色葡萄球菌株。
优选地，所述的金黄色葡萄球菌株包括含有NorA外泵耐药基因的多药耐药金黄色葡萄球菌株SA-1199B。
优选地，所述的抗菌包括抗细菌，所述的细菌包括含有NorA外泵耐药基因的多药耐药金黄色葡萄球菌株SA-1199B。
优选地，所述的药物的剂型为固体制剂、液体制剂或半固体制剂。
优选地，所述的药物的剂型为口服制剂、外用制剂或注射制剂
优选地，所述的药物的剂型为片剂、注射剂、输液剂、膏剂、凝胶剂、溶液剂、微球或膜剂。
本发明第三个方面，提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括如本发明第一个方面所述的式I化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
优选地，所述的药物组合物还包括抗生素。
优选地，所述的抗生素包括喹诺酮类抗菌素。
优选地，所述的喹诺酮类抗菌素为氟喹诺酮类抗菌素。
优选地，所述的喹诺酮类抗菌素包括诺氟沙星。
优选地，所述的药物组合物的剂型为固体制剂、液体制剂或半固体制剂。
优选地，所述的药物组合物的剂型为口服制剂、外用制剂或注射制剂
优选地，所述的药物组合物的剂型为片剂、注射剂、输液剂、膏剂、凝胶剂、溶液剂、微球或膜剂。
本发明第四个方面，提供一种活性成分组合，所述的活性成分组合包括如本发明第一个方面，所述的式I化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其药学上可接受的盐；和抗生素。
优选地，所述的抗生素包括喹诺酮类抗菌素。
优选地，所述的喹诺酮类抗菌素为氟喹诺酮类抗菌素。
优选地，所述的喹诺酮类抗菌素包括诺氟沙星。
本发明第五个方面，提供一种本发明第三个方面所述的药物组合物或本发明第四个方面所述的活性成分组合的用途，用于制备抗菌药物。
优选地，所述的抗菌包括抗细菌。
优选地，所述的细菌包括耐药细菌。
优选地，所述细菌包括革兰氏阳性菌。
优选地，所述的革兰氏阳性菌包括葡萄球菌。
优选地，所述的葡萄球菌包括金黄色葡萄球菌株。
优选地，所述的金黄色葡萄球菌株包括含有NorA外泵耐药基因的多药耐药金黄色葡萄球菌株SA-1199B。
优选地，所述的抗菌包括抗细菌，所述的细菌包括含有NorA外泵耐药基因的多药耐药金黄色葡萄球菌株SA-1199B。
优选地，所述的药物的剂型为固体制剂、液体制剂或半固体制剂。
优选地，所述的药物的剂型为口服制剂、外用制剂或注射制剂
优选地，所述的药物的剂型为片剂、注射剂、输液剂、膏剂、凝胶剂、溶液剂、微球或膜剂。
本发明第六个方面，提供一种用于增强抗生素的抗菌疗效的方法，所述的方法包括步骤：给所需的对象施用如本发明第一个方面所述的式I化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其药学上可接受的盐，从而增强抗生素的抗菌疗效。
优选地，所述的对象包括人或非人哺乳动物。
本发明第七个方面，提供一种用于抗菌的方法，所述的方法包括步骤：给所需的对象施用如本发明第四个方面所述的活性成分组合，从而用于抗菌。
优选地，所述的对象包括人或非人哺乳动物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。
具体实施方式
本发明开发了一种结构新颖的化合物，所述的化合物能够显著增强抗生素的抗菌效果，从而降低抗生素的使用剂量和降低细菌耐药性的产生。
术语
如本文所用，术语“包括”、“包含”与“含有”可互换使用，不仅包括开放式定义，还包括半封闭式、和封闭式定义，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
如本文所用，术语“烷基”指只含碳原子的直链(即，无支链)或支链饱和烃基，或直链和支链组合的基团。当烷基前具有碳原子数限定时，如C1-C6烷基指所述的烷基含有1-6个碳原子，烷基代表性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基，或类似基团。
如本文所用，术语“亚烷基”指烷基再去掉一个氢原子形成的基团，所述的烷基如上所定义。亚烷基代表性实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基，或类似基团。
在本发明中，术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
在本发明中，术语“卤代”是指被卤素取代。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指烷基的一个或多个(优选为1、2、3或4个)氢被卤素取代，所述的烷基和卤素如上所定义，当烷基前具有碳原子数限定(如C1-C8卤代烷基)指所述的烷基含有1-8个碳原子，卤代烷基代表性实例包括但不限于-CF3、-CHF2，或类似基团。
如本文所用，术语“环烷环”指具有饱和的或部分饱和的单元环，二环或多环(稠环、桥环或螺环)环系。当某个环烷环前具有碳原子数限定(如C3-C12)时，指所述的环烷环具有3-12个环碳原子。环烷环代表性实例包括但不限于环丙环、环丁环、环戊环、环庚环，或类似环。
如本文所用，术语“环烷基”指环烷环去掉一个氢原子形成的基团，所述的环烷环如上所定义。环烷基代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环庚基，或类似环。
如本文所用，术语“亚环烷基”指环烷基再去掉一个氢原子形成的基团，所述的环烷基如上所定义。亚环烷基代表性实例包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环庚基，或类似环。
如本文所用，术语“卤代环烷基”是指环烷基的一个或多个(优选为1、2、3或4个)氢被卤素取代，所述的环烷基和卤素如上所定义，当环烷基前具有碳原子数限定(如C3-C8卤代烷基)指所述的环烷基含有3-8个环碳原子。卤代环烷基代表性实例包括但不限于单氟代环丙基、单氯代环丁基、单氟代环戊基，或类似基团。
术语“烷氧基”指R-O-基团，其中R为烷基，烷基为如上本文所定义，当烷氧基前具有碳原子数限定，如C1-C8烷氧基指所述的烷氧基中的烷基具有1-8个碳原子。烷氧基代表性示例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基，或类似基团。
如本文所用，术语“烷硫基”指R-O-基团，其中R为烷基，烷基为如上本文所定义，当烷硫基前具有碳原子数限定，如C1-C8烷硫基指所述的烷硫基中的烷基具有1-8个碳原子。烷硫基代表性示例包括但不限于：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、叔丁硫基，或类似基团。
术语“杂环烷环”是指完全饱和的或部分不饱和的环(包含但不限于如3-7元单环，7-11元双环)，其中至少有一个杂原子存在于至少有一个碳原子的环中。当杂环烷环前有元数限定时，指的是杂环的环原子个数，例如3-12元杂环指的是具有3-12个环原子的杂环。每个含有杂原子的杂环上可以带有一个或多个(如1，2，3或4个)杂原子，这些杂原子各自独立地选自氮原子、氧原子或硫原子。杂环烷环代表性示例包括但不限于：氧杂环丁烷、咪唑啉环、咪唑烷环、四氢呋喃环、哌啶环、哌嗪环，或类似基团。
术语“杂环烷基”是指杂环烷环去掉一个氢原子形成的基团，所述的杂环烷环如上所定义。杂环烷基代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基，或类似基团。
如本文所用，术语“亚杂环烷基”指杂环烷基再去掉一个氢原子形成的基团，所述的杂环烷基如上所定义。亚杂环烷基代表性实例包括但不限于亚氮杂环丁烷基、亚咪唑啉基、亚咪唑烷基、亚四氢呋喃基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚四氢吡喃基，或类似基团。
术语“芳环”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)，是一种芳香环状烃类化合物，当芳环前面具有碳原子数限定，如C6-C12芳环，则指所述的芳环具有6-12个环碳原子。芳环代表性示例包括但不限于：苯环、萘环，或类似基团。
术语“芳基”是指芳环去掉一个氢原子形成的基团，所述的芳环如上所定义。芳基代表性示例包括但不限于：苯基、萘基，或类似基团。
术语“杂芳环”指具有一个到多个(优选为1、2、3或4个)杂原子的芳族杂环，其可以是单环(单环的)或者稠合在一起或共价地连接的多环(二环的、三环的或多环的)，每个含有杂原子的杂环上可以具有一个或多个(如1、2、3、4个)各自独立选自下组的杂原子：氧、硫和氮。当杂芳环前有元数限定时，指的是杂芳环的环原子个数，例如5-12元杂芳环指的是具有5-12个环原子的杂芳环。杂芳环代表性的例子包括但不限于：吡咯环、吡唑环、咪唑环、噁唑环、噻唑环、呋喃环、吡啶环、吡嗪环、嘧啶环、哒嗪环、三氮唑环、四氮唑环，或类似基团。
术语“杂芳基”是指杂芳环去掉一个氢原子形成的基团，所述的杂芳环如上所定义。芳基代表性示例包括但不限于：吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三氮嗪基、三氮唑基、四氮唑基，或类似基团。
在本说明书中，应解释为所有取代基为未取代的，除非在本文中明确描述为“取代的”。术语“取代”是指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个任意取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。
活性成分
如本文所用，“本发明化合物”、“本发明式I化合物”、或“式I化合物”可互换使用，指具有式I结构的化合物，或其光学异构体或其外消旋体、或其药学上可接受的盐。应理解，该术语还包括上述组分的混合物；
Figure BDA0002988352190000121
具体地，所述的式I化合物如上本发明第一方面所述。
代表性地，本发明所述的式I化合物选自下表A所示：
表A
Figure BDA0002988352190000122
Figure BDA0002988352190000131
代表性地，本发明所述的式I化合物选自本发明实施例所制备。
本方面所述的式I化合物可通过本领域公知的有机合成方法制备。
术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐，适合形成盐的酸包括(但并不限于)：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸。一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的金属盐，适合形成盐的碱包括(但并不限于)：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠等无机碱、氨水、三乙胺、二乙胺等有机碱。
组合物或制剂
本发明所述的组合物优选为药物组合物。本发明所述的组合物可以包括药学上可接受的载体。
在本发明的一个优选例中，本发明所述的药物组合物包括本发明所述的式I化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
在本发明的另一优选例中，所述的药物组合物还包括抗生素。
代表性地，所述的抗生素包括喹诺酮类抗菌素，例如氟喹诺酮类抗菌素。
代表性地，所述的喹诺酮类抗菌素包括诺氟沙星。
如本文所用“药学上可接受的载体”是指一种或多种相容性固体、半固体、液体或凝胶填料，它们适合于人体或动物使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”是指药物组合物中的各组分和药物的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低药效。
应理解，在本发明中，所述的药学上可接受的载体没有特别的限制，可选用本领域常用材料，或用常规方法制得，或从市场购买得到。药学可接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、明胶、滑石粉、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油、等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、缓冲剂、螯合剂、增稠剂、pH调节剂、透皮促进剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、抑菌剂、无热原水等。
本发明还提供一种活性成分组合，所述的活性成分组合包括本发明所述的式I化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其药学上可接受的盐；和抗生素。优选地，所述的抗生素包括喹诺酮类抗菌素，例如氟喹诺酮类抗菌素。代表性地，所述的喹诺酮类抗菌素包括诺氟沙星。
在本发明中，组合物的剂型包括但不限于口服制剂、注射制剂、外用制剂。代表性地，组合物的剂型包括但不限于片剂、注射剂、输液剂、膏剂、凝胶剂、溶液剂、微球、膜剂。
药物制剂应与给药方式相匹配，优选的给药方式为口服给药、注射给药(如瘤内注射)，使用时，是将治疗有效量的药物施用于所需对象(如人或非人哺乳动物)。如本文所用，术语“治疗有效量”，是指对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。本领域的普通技术人员应该理解，所述的“治疗有效量”可随着药物组合物的形式、给药途径、所用药物的辅料、疾病的严重程度以及与其他药物联合用药等情况的不同而有所不同。
活性成分的安全有效日使用剂量通常至少约0.1mg，而且在大多数情况下不超过约2500mg。较佳地，该剂量是1mg-500mg；当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是在熟练医师技能范围之内的。
用途
本发明提供本发明所述式I化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其药学上可接受的盐的用途，用于制备增强抗生素的抗菌疗效的药物。
本发明还提供一种本发明所述药物组合物或活性成分组合在用于制备抗菌药物方面中用途。
本发明还提供一种用于增强抗生素的抗菌疗效的方法，所述的方法包括步骤：给所需的对象施用本发明所述的式I化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种用于抗菌的方法，所述的方法包括步骤：给所需的对象施用本发明所述的活性成分组合。
在本发明一个优选例中，所述的抗生素包括喹诺酮类抗菌素，优选为氟喹诺酮类抗菌素。
代表性地，所述的喹诺酮类抗菌素包括诺氟沙星。
在本发明一个优选例中，所述的抗菌包括抗细菌。优选地，所述的细菌包括耐药细菌。
代表性地，所述细菌包括革兰氏阳性菌。
代表性地，所述的革兰氏阳性菌包括葡萄球菌。
代表性地，所述的葡萄球菌包括金黄色葡萄球菌株。
代表性地，所述的金黄色葡萄球菌株包括含有NorA外泵耐药基因的多药耐药金黄色葡萄球菌株SA-1199B。
本发明取得的主要技术效果包括：
1.本发明开发了一种结构新颖的化合物，所述的化合物能够显著增强抗生素的抗菌效果，从而降低抗生素的使用剂量和降低细菌耐药性的产生。
2.本发明所述的化合物具有优异的注射和口服药代动力学特性，口服具有优异的绝对生物利用度，适合用作口服给药，安全性高和成药性好，易于工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1化合物I-A的制备
Figure BDA0002988352190000161
步骤(1)：化合物B2的合成
Figure BDA0002988352190000162
在冰水浴中，向化合物B1(2.0g，11.4mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入异吲哚啉-1,3-二酮(2.52g，17.1mmol)，PPh3(4.49g，17.1mmol)和DIAD(3.46g，17.1mmol)，反应混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物用H2O(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将剩余物通过反相硅胶色谱柱纯化(乙腈/H2O＝5％-95％，254nm，30min)，得到白色固体的化合物B2(2.68g)。
MS计算值：304；MS实测值：305[M+H]+。
步骤(2)：化合物B3的合成
Figure BDA0002988352190000163
向化合物B2(2.68g，8.81mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入HCl/乙醇(20mL)，反应混合物在50℃下搅拌过夜。然后将反应混合物过滤并用乙醇(20mL)洗涤。浓缩剩余物，得到白色固体的化合物B3(1.71g)。
MS计算值：204；MS实测值：205[M+H]+。
步骤(3)：化合物2的合成
Figure BDA0002988352190000171
化合物1(10g，44.46mmol)的NaOH(1.95g，48.90mmol)溶液(50mL)在50℃下搅拌1h。然后在0℃下向反应体系中加入NaNO2(3.05g，44.46mmol)和H2SO4(8.66g，88.92mmol)(100mL)，1h后，在0℃下添加SnCl2(23.93g，106.7mmol)的HCl(40mL)溶液，反应混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物过滤并浓缩，得到黄色固体的化合物2(37.8g)。
MS计算值：241；MS实测值：242[M+H]+。
步骤(4)：化合物3的合成
Figure BDA0002988352190000172
在0℃下向化合物2(32g，0.13mol)的MeOH(200mL)溶液中加入H2SO4(20mL)，混合液在90℃下搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩。将剩余物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将剩余物通过硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1-EA)，得到黄色固体的化合物3(22.8g)。
MS计算值：255；MS实测值：256[M+H]+。
步骤(5)：化合物4的合成
Figure BDA0002988352190000181
SEM：(三甲基硅)乙氧基甲基
在0℃下向化合物3(10g，39.2mmol)的DMF(100mL)溶液中加入NaH(2.35g，58.8mmol)，并在0℃下搅拌1h。加入2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(SEMCl)(7.84g，47.0mmol)，得到的混合物在室温搅拌3h。然后将反应物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将剩余物通过硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1-10/1)，得到黄色固体的化合物4(11.07g)。
MS计算值：384；MS实测值：385[M+H]+。
步骤(6)：化合物5的合成
Figure BDA0002988352190000182
向化合物4(4.84mg，12.6mmol)的1,4-二恶烷(50mL)溶液中添加Pin2B2(4.80g，18.9mmol)、K2CO3(5.22g，37.8mmol)和Pd(PPh3)4(1.46g，0.126mmol)，混合物在N2下加热至100℃过夜。然后将反应冷却至室温，用H2O(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将剩余物通过硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15/1-10/1)，得到白色固体的化合物5(4.0g)。
MS计算值：432；MS实测值：433[M+H]+。
步骤(7)：化合物6的合成
Figure BDA0002988352190000191
向化合物5(2.0g，4.63mmol)的THF(20mL)溶液中加入NaOH调节pH＝9。10min后，加入H2O2(2.62g，23.14mmol)，混合物在室温搅拌2h。然后将反应混合物用H2O(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将剩余物通过硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到黄色固体的化合物6(1.4g)。
MS计算值：322；MS实测值：323[M+H]+。
步骤(8)：化合物7的合成
Figure BDA0002988352190000192
向化合物6(1.0g，3.1mmol)的DMF(30mL)溶液中加入3-氟吡啶甲酸甲酯(578mg，3.7mmol)和Cs2CO3(2.02g，6.2mmol)，混合物在120℃下搅拌过夜。然后将反应混合物用H2O(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将剩余物通过反相硅胶色谱柱纯化(乙腈/H2O＝5％-95％，254nm，30分钟)，得到黄色固体的化合物7(0.7g)。
MS计算值：429；MS实测值：430[M+H]+。
步骤(9)：化合物8的合成
Figure BDA0002988352190000201
向化合物7(300mg，0.7mmol)的DMF(15mL)溶液中加入化合物B3(143mg，0.7mmol)、DIEA(271mg，2.1mmol)和HATU(400mg，1.05mmol)。将反应物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过反相硅胶色谱柱纯化(乙腈/H2O＝5％-95％，254nm，30分钟)，得到黄色固体的化合物8(43mg)。
MS计算值：615；MS实测值：616[M+H]+。
步骤(10)：化合物9的合成
Figure BDA0002988352190000202
向化合物8(73mg，0.12mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入NH2NH2·H2O(21mg，0.36mmol)，混合物在65℃下搅拌5h。浓缩反应混合物，并将剩余物通过反相硅胶色谱柱纯化(乙腈/H2O＝5％-95％，254nm，30分钟)，得到黄色固体的化合物9(23mg)。
MS计算值：485；MS实测值：486[M+H]+。
步骤(11)：化合物10的合成
Figure BDA0002988352190000211
向化合物9(23mg，0.05mmol)的DMF(15mL)溶液中加入TEA(1滴)和HATU(36mg，0.10mmol)，混合物在室温搅拌1h。然后将反应物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。剩余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体的化合物10(6mg)。
MS计算值：467；MS实测值：468[M+H]+。
步骤(12)：化合物I-A的合成
Figure BDA0002988352190000212
在0℃下，向化合物10(50mg，0.1mmol)的DCM(10mL)溶液中加入BF3.Et2O(0.5mL)，混合物在室温搅拌过夜。用4M NaOH将反应混合物调节至pH＝8，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。浓缩得到剩余物通过HPLC纯化，得到白色固体的化合物I-A(5mg)。
MS计算值：337；MS实测值：338[M+H]+。
化合物I-A 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.08(t,J＝20.2Hz,1H),8.69-8.49(m,1H),8.18(d,J＝4.0Hz,1H),7.84-7.74(m,1H),7.39-7.20(m,2H),7.16-7.08(m,1H),6.85-6.80(m,1H),6.63-6.54(m,1H),4.46(brs,1H),3.77-3.65(m,1H),3.13-3.08(m,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例2化合物I-B的制备
Figure BDA0002988352190000221
步骤(1)：化合物2的合成
Figure BDA0002988352190000222
SEM：(三甲基硅)乙氧基甲基。
向化合物1(1.0g，3.1mmol)的DMF(10mL)溶液中加入化合物1-2(0.50g，4.7mmol)和K2CO3(1.28g，9.3mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌1h。将反应混合物用H2O(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将剩余物通过硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到黄色油状的化合物2(0.6g)。
MS(质谱)计算值：426；MS实测值：427[M+H]+。
步骤(2)：化合物3的合成
Figure BDA0002988352190000223
向化合物2(0.55g，1.3mmol)的丙酮(10mL)溶液中加入琼斯试剂(2mL)，反应混合物在室温搅拌1h，然后反应混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状的化合物3(0.6g)。
MS计算值：442；MS实测值：443[M+H]+。
步骤(3)：化合物4的合成
Figure BDA0002988352190000231
向化合物3(500mg，1.1mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(644.8mg，1.7mmol)、三乙胺(342.8mg，3.4mmol)和化合物3-1(391.5mg，1.7mmol)，反应混合物在室温搅拌4h。然后将反应物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将剩余物通过硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到黄色油状的化合物4(0.6g)。
MS计算值：618；MS实测值：619[M+H]+。
步骤(4)：化合物5的合成
Figure BDA0002988352190000232
向化合物4(600mg，1.0mmol)的MeOH(10mL)和H2O(1mL)溶液中加入LiOH(203.9mg，4.9mmol)，反应混合物在50℃下搅拌2h。然后用5％HCl将反应混合的pH调节至4-5，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到为黄色固体的化合物5(0.55g)。
MS计算值：604；MS实测值：605[M+H]+。
步骤(5)：化合物6的合成
Figure BDA0002988352190000241
向化合物5(550mg，0.91mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入Pd/C(100mg)，反应混合物在H2气氛和50℃下搅拌2h。将反应混合物过滤并浓缩，得到无色固体的化合物6(400mg)。
MS(质谱)计算值：470；MS实测值：471[M+H]+。
步骤(6)：化合物7的合成
Figure BDA0002988352190000242
向化合物6(300mg，0.64mmol)的DMF(150mL)溶液中加入HATU(485.1mg，1.3mmol)和三乙胺(193.4mg，1.9mmol)，反应混合物在室温搅拌1h。然后将反应物用水(300mL)稀释，并用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至10mL。然后将悬浮液过滤，得到白色固体的化合物7(130mg)。
MS(质谱)计算值：452；MS实测值：905[2M+H]+。
步骤(7)：化合物I-B的合成
Figure BDA0002988352190000243
在0℃下，向化合物7(50mg，0.11mmol)的DCM(2mL)溶液中加入BF3.Et2O(2mL)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后用4M NaOH将反应混合物调节至pH＝10，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。浓缩得到剩余物，并通过HPLC法纯化，得到白色固体的化合物I-B(3mg)。
MS计算值：322；MS实测值：323[M+H]+
化合物I-B 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.41(s,1H),8.44(s,2H),7.93(d,J＝1.6Hz,1H),7.87-7.84(m,1H),7.35(d,J＝9.2Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),7.08-7.05(m,1H),6.94-6.91(m,1H),6.49(d,J＝8Hz,1H),3.59(d,J＝10.8Hz,4H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例3化合物I-C的制备
Figure BDA0002988352190000251
步骤(1)：化合物2的合成
Figure BDA0002988352190000252
SEM：(三甲基硅)乙氧基甲基。
向化合物1(0.5g，1.6mmol)的DMF(10mL)溶液中加入化合物1-2(0.29g，2.3mmol)和K2CO3(0.66g，4.8mmol)，反应混合物在120℃下搅拌1h。然后将反应混合物用H2O(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将剩余物通过硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到黄色固体的化合物2(0.45g)。
MS计算值：443；MS实测值：444[M+H]+。
步骤(2)：化合物3的合成
Figure BDA0002988352190000261
向化合物2(0.45g，1.0mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加Fe(568.8mg，10.1mmol)和NH4Cl(543.5mg，10.1mmol)，反应混合物在80℃下搅拌1h。然后将反应混合物过滤，用H2O(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体的化合物3(0.4g)。
MS计算值：413；MS实测值：414[M+H]+。
步骤(3)：化合物4的合成
Figure BDA0002988352190000262
向化合物3(400mg，0.97mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(552.1mg，1.45mmol)、三乙胺(293.5mg，2.9mmol)和化合物3-1(325.4mg，1.45mmol)，反应混合物在室温搅拌4h。然后将反应物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将剩余物通过硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到白色固体的化合物4(0.5g)。
MS计算值：618；MS实测值：619[M+H]+。
步骤(4)：化合物5的合成
Figure BDA0002988352190000271
向化合物4(500mg，0.81mmol)在MeOH(10mL)和H2O(1mL)溶液中加入LiOH(169.9mg，4.0mmol)，反应混合物在50℃下搅拌2h。然后用5％HCl将反应混合的pH调节至4-5，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体的化合物5(0.45g)。
MS计算值：604；MS实测值：605[M+H]+。
步骤(5)：化合物6的合成
Figure BDA0002988352190000272
向化合物5(450mg，0.75mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入Pd/C(100mg)，反应混合物在H2气氛和50℃下搅拌2h。将反应混合物过滤并浓缩，得到白色固体的化合物6(300mg)。
MS计算值：470；MS实测值：471[M+H]+。
步骤(6)：化合物7的合成
Figure BDA0002988352190000273
向化合物6(350mg，0.74mmol)的DMF(150mL)溶液中加入HATU(556.0mg，1.5mmol)和三乙胺(225.6mg，2.2mmol)，反应混合物在室温搅拌1h。然后将反应物用水(300mL)稀释，并用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(200mL×2)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩至10mL。然后将悬浮液过滤，得到白色固体的化合物7(100mg)。
MS计算值：452；MS实测值：905[2M+H]+。
步骤(7)：化合物I-C的合成
Figure BDA0002988352190000281
在0℃下，向化合物7(70mg，0.15mmol)的DCM(2mL)溶液中加入BF3.Et2O(2mL)，反应混合物在室温搅拌1h。用4M NaOH将反应液调节至pH＝10，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。浓缩得到剩余物，并通过HPLC法纯化，得到白色固体的化合物I-C(9mg)。
MS计算值：322；；MS实测值：323[M+1]
化合物I-C：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.30(s,1H),9.20(s,1H),8.27-8.24(t,J＝5.4Hz,1H),7.97(d,J＝3.4Hz,1H),7.40(d,J＝0.8Hz,1H),7.26(d,J＝4.4Hz,1H),7.07-6.98(m,2H),6.75-6.69(m,2H),3.53-3.48(t,J＝9Hz,2H),2.69-2.67(t,J＝4.6Hz,2H)。
实施例4化合物I-D的制备
Figure BDA0002988352190000282
步骤(1)：化合物I-D-4的合成
Figure BDA0002988352190000291
向化合物I-D-3(1g，3.1mmol)的DMF(15mL)溶液中加入3-氟-2-硝基吡啶(660mg，4.65mmol)和K2CO3(1.3g，9.3mmol)，混合物在N2和108℃反应4h。然后将反应混合物冷却至室温，用H2O(20mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将剩余物通过硅胶色谱柱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝10％-30％)，得到黄色固体的化合物I-D-4(1g)。
MS计算值：444；MS实测值：445[M+H]+。
步骤(2)：化合物I-D-5的合成
Figure BDA0002988352190000292
向化合物I-D-4(100mg，0.23mmol)的EtOH(10mL)和水(1mL)溶液中加入Fe(126mg，2.3mmol)和NH4Cl(120mg，2.3mmol)，混合物在85℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，用H2O(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将剩余物通过硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到黄色固体的化合物I-D-5(90mg)。
MS计算值：414；MS实测值：415[M+H]+。
步骤(3)：化合物I-D-6的合成
Figure BDA0002988352190000301
向化合物I-D-5(450mg，1.09mmol)的1,4-二恶烷(15mL)溶液中加入3-((((苄氧基)羰基)氨基)丁酸(1g，4.36mmol)，DIEA(1.68g，13.08mmol)和HATU(1.9g，4.91mmol)。将反应混合物在N2和85℃下反应过夜。然后将反应混合物冷却至室温，用H2O(20mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将剩余物通过硅胶色谱柱纯化(DCM/MeOH＝100/1)，得到黄色固体的化合物I-D-6(600mg)。
MS计算值：633；MS实测值：634[M+H]+。
步骤(4)：化合物I-D-7的合成
Figure BDA0002988352190000302
向化合物I-D-6(50mg，0.079mmol)的MeOH(10mL)和水(2mL)溶液中加入LiOH(6.6mg，0.158mmol)，混合物在室温下搅拌5h。然后用5％HCl将反应混合物的pH调节至4，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体的化合物I-D--7(30mg)。
MS计算值：619；MS实测值：620[M+H]+。
步骤(5)：化合物I-D-8的合成
Figure BDA0002988352190000311
向化合物I-D-7(160mg，0.26mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入Pd(OH)2(50mg)，混合物在氢气和室温搅拌过夜。然后反应混合物过滤并浓缩，得到黄色固体的化合物I-D-8(100mg)。
MS计算值：485；MS实测值：486[M+H]+。
步骤(6)：化合物I-D-9的合成
Figure BDA0002988352190000312
向化合物I-D-8(140mg，0.29mmol)的DMF(140mL)溶液中加入三乙胺(59mg，0.58mmol)和HATU(220mg，0.58mmol)。混合物在室温下搅拌2h。然后将反应混合物用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化剩余物，得到白色固体的化合物I-D-9(6mg，4％产率)。
MS计算值：467；MS实测值：468[M+H]+。
步骤(7)：化合物I-D的合成
Figure BDA0002988352190000313
在0℃下，向化合物I-D-9(6mg，0.013mmol)的DCM(30mL)溶液中加入BF3.Et2O(8滴)，混合物在室温搅拌3h。然后将反应混合物浓缩，并用4M NaOH调节pH到10，并用乙酸乙酯(10mLx2)萃取，浓缩，得到白色固体的化合物I-D(1.5mg)。
MS计算值：337；MS实测值：338[M+H]+。
化合物I-D 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.92(s,1H),8.11(d,J＝4.4Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.28(m,2H),7.17-7.10(m,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),4.31(s,1H),2.84-2.78(m,1H),1.66(s,2H),1.23(d,J＝6.0Hz,3H)
实施例5化合物I-E的制备
Figure BDA0002988352190000321
步骤(1)：化合物I-E-2的合成
Figure BDA0002988352190000322
向化合物I-E-1(1g，6.5mmol)的四氢呋喃/甲醇(5mL/5mL)溶液中加入甲胺盐酸盐(1.3g，20mmol)和三乙胺(3.2g，32mmol)，混合液在室温下搅拌6h，然后向反应混合液中加入NaBH3CN(1.3g，21mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液用水(10mL)稀释，并用二氯甲烷(30mL×2)萃取，浓缩，得到黄色油状的化合物I-E-2，无需任何纯化即可使用。
MS(质谱)实测值：171[M+H]+
步骤(2)：化合物I-E-3的合成
Figure BDA0002988352190000331
向化合物I-E-2(1.1g，6.5mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入化合物S2(1.4g，6.2mmol)和DIEA(2.3g，18mmol)，混合液在80℃下搅拌12h。然后将反应液用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将剩余物通过硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到白色固体的化合物I-E-3(2g)。
MS(质谱)实测值：360[M+H]+。
步骤(3)：化合物I-E-4的合成
Figure BDA0002988352190000332
在0℃下，向化合物I-E-3(2g，5.6mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入AlCl3(7.5g，56mmol)和NaI(8.4g，56mmol)，混合液在室温下搅拌12h。将反应液用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩，剩余物通过硅胶色谱柱纯化(二氯甲烷/乙醇＝10/1)，得到黄色固体的化合物I-E-4(1.6g)。
MS(质谱)实测值：346[M+H]+。
步骤(4)：化合物I-E-5的合成
Figure BDA0002988352190000333
在0℃下，向化合物I-E-4(100mg，0.3mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入Tf2O(245mg，0.9mmol)和DIEA(224mg，1.7mmol)，混合液在室温下搅拌12h。将反应液用水(10mL)稀释，并用二氯甲烷(10mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩，剩余物通过硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到黄色固体的化合物I-E-5(100mg)。
MS(质谱)实测值：478[M+H]+。
步骤(5)：化合物I-E-6的合成
Figure BDA0002988352190000341
向化合物I-E-5(500g，1.1mmol)的DMF(10mL)溶液中加入(R)-叔丁基丁-3-yn-2-基氨基甲酸酯(360g，2.1mmol)、Pd(PPh3))2Cl2(250mg，0.4mmol)、CuI(250mg，1.3mmol)和Et3N(270mg，2.7mmol)，混合液在70℃下搅拌12h。将反应混合液冷却至室温，用H2O(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。剩余物通过硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到黄色固体化合物I-E-6(500mg)。
MS(质谱)实测值：497[M+H]+。
步骤(6)：化合物I-E-7的合成
Figure BDA0002988352190000342
向化合物I-E-6(220mg，0.4mmol)的乙醇(6mL)溶液中加入PtO2(86mg，0.38mmol)，混合液在H2(1atm)和室温下搅拌12h。然后将反应液过滤并浓缩。剩余物通过硅胶色谱柱纯化(H2(1atm)＝1/1)，得到黄色固体的化合物I-E-7(200mg)。
MS(质谱)实测值：501[M+H]+
步骤(7)：化合物I-E-8的合成
Figure BDA0002988352190000351
向化合物I-E-7(200mg，0.4mmol)的DCM(5mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)，反应液在室温下搅拌1h后，浓缩，得到黄色油状的化合物I-E-8(2.5g)。
MS(质谱)实测值：401[M+H]+
步骤(8)：化合物I-E-9的合成
Figure BDA0002988352190000352
向化合物I-E-8(200mg，0.5mmol)的乙醇(15mL)和水(3mL)的溶液中加入NaOH(20mg，5mmol)，混合液在70℃下搅拌6h。然后用5％HCl将反应混合的pH调节至7，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体的化合物I-E-9(180mg)。
MS(质谱)实测值：373[M+H]+
步骤(9)：化合物I-E的合成
Figure BDA0002988352190000361
向化合物I-E-9(200mg，0.5mmol)的DMF(80mL)溶液中加入HOBT(218mg，1.6mmol)、EDCI(310mg，1.6mmol)和Et3N(310mg，1.6mmol)，混合液在室温下搅拌12h。将反应液用水(50mL)稀释，并用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将剩余物通过硅胶色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到白色固体的化合物I-E(20mg)。
MS计算值：354；MS(质谱)实测值：355[M+H]+。
化合物I-E 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.78(d,J＝8Hz,1H),8.40(s,1H),8.34(d,J＝8Hz,1H),8.04(s,1H),7.49(d,J＝9.6Hz,1H),6.79(d,J＝7.6Hz,1H),5.46(d,J＝15.6Hz,1H),4.36(d,J＝15.6Hz,1H),4.15(br s,1H),3.60(s,3H),3.39-3.33(m,1H),2.79-2.64(m,2H),2.09-2.03(m,1H),1.24(d,J＝5.6Hz,3H)。
实施例6考察化合物对抗生素的增效作用
SA-1199B菌株：含有NorA外泵耐药基因的多药耐药金黄色葡萄球菌株SA-1199B。
MTT：噻唑蓝，3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基-2H-四氮唑鎓溴化物.
实验方法
采用常规稀释法药敏法测定最小抑菌浓度(MIC)，方法如下：
将诺氟沙星、本发明实施例1-5制备的不同化合物、或诺氟沙星与本发明实施例1-5制备的不同化合物按照1：1的重量比混合形成的组合物分别用DMSO溶解后用肉汤配制成母液。在96孔板中，采用连续微孔二倍稀释法将不同药物用肉汤培养基稀释成不同的浓度，然后向每孔中加入100μl 106CFU/mL SA-1199B菌悬液，96孔板于37℃的培养箱中培养18h，每孔加入20μL 5mg/mL MTT用于检测细菌的生长，MTT由黄色变成蓝色则指示有细菌生长，每个浓度设置3个复孔，重复3次。观察结果；以细菌完全不生长时所需药物的最低浓度为药物对此菌种的MIC值，不同药物对SA1199B菌株的最小抑菌浓度(MIC)如表1所示：
表1不同药物对SA1199B菌株的最小抑菌浓度(MIC)如表1所示
Figure BDA0002988352190000371
从表1中可以看出，本发明化合物单独应用的MIC＞128μg/ml，因此，本发明化合物单独应用不能对SA-1199B菌株产生抑制作用，然而，当本发明化合物与诺氟沙星联合应用时，能够显著增强诺氟沙星对SA-1199B菌株的抗菌效果，从而表明本发明化合物具有优异的抗菌增效作用。
实施例7体内考察本发明实施例5制备的化合物I-E的抗菌增效
1.药物配制：
空白溶媒：含有0.5wt％羧甲基纤维素钠的生理盐水。
诺氟沙星液：将诺氟沙星加入空白溶媒混合分散制得。
化合物I-E液：将化合物I-E加入空白溶媒混合分散制得。
SA-1199B菌液配制：取含有NorA外泵耐药基因的多药耐药金黄色葡萄球菌株SA-1199B液划线接种于MH平板，培养24h接种于MH液体培养基中，37℃培养后，离心后弃上清，再以PBS缓冲液洗，用PBS缓冲液混合均匀。
2.实验方法
将体重18-22g的雄性ICR小鼠随机分成空白对照组、SA-1199B菌株组、诺氟沙星组、I-E组、I-E+诺氟沙星组，每组8只小鼠。空白对照组小鼠不做处理，SA-1199B菌株组、诺氟沙星组、I-E组、I-E+诺氟沙星组小鼠分别尾静脉注射0.2mL SA-1199B菌液(106CFU/mL)。细菌感染l h后，空白对照组、SA-1199B菌株组、诺氟沙星组、I-E组、I-E+诺氟沙星组的小鼠分别灌胃给予以下药物：
空白对照组：空白溶媒。
SA-1199B菌株组：空白溶媒。
诺氟沙星组：诺氟沙星液，诺氟沙星给药量为180mg/kg体重；
I-E组：化合物I-E液，化合物I-E给药量为100mg/kg体重；
I-E+诺氟沙星组：给予诺氟沙星液和化合物I-E液，诺氟沙星给药量为180mg/kg体重，化合物I-E给药量为100mg/kg体重。
给药后各组小鼠正常饮食并观察小鼠在24h的生存状况，给药后各自小鼠在24h的生存状况如表2所示。
表2给药后各自小鼠在24h的生存状况
Figure BDA0002988352190000381
从表2中可以看出，化合物I-E与诺氟沙星联合应用时，能够显著增强诺氟沙星对SA-1199B菌株的抗菌效果，从而表明化合物I-E具有优异的抗菌增效作用。
实施例8考察本发明实施例5制备的化合物I-E的药代动力学
实验方法
给药方法及采样时间：将清洁级BALB/c小鼠随机分成两组，两组小鼠分别静脉(2mg/kg)注射和口服灌胃(10mg/kg)给药化合物I-E，在0.0833、0.25、0.5、1.0、2、4、8、12和24h时间点采血提取血浆中，LC-MS测定不同时间点的化合物I-E血药浓度，每个采血点小鼠平行3只，采用非房室模型测定药代动力学参数，药代动力学参数如表3所示。
表3药代动力学参数(n＝3，Mean)
Figure BDA0002988352190000391
注：kel：末端消除速率；Tmax：最高血药浓度对应的时间；Cmax：最高血药浓度；AUC0-t：0-24h下的药时曲线下面积；AUC0-∞：0-∞时间下的药时曲线下面积；t1/2：半衰期；Vss：稳态表观分布容积；V：表观分布容积；Cl：清除率；F：绝对生物利用度。
表3显示，化合物I-E具有优异的注射和口服药代动力学性质，且口服绝对生物利用度(F)高达77.5％，从而表明化合物I-E通过口服给药也能够达到注射给药的治疗效果，因此，化合物I-E适合用作口服给药，与静脉注射给药相比，口服给药具有优异的安全性和成药性，患者顺应性强，且口服制剂的成本低，易于工业化生产。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种式I化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其药学上可接受的盐；
Figure FDA0002988352180000011
其中，
环A为取代或未取代的C3-C12环烷环、取代或未取代的C6-C16芳环、取代或未取代的3-16元杂芳环、或取代或未取代的3-12元杂环烷环；
环B为取代或未取代的C3-C12环烷环、取代或未取代的C6-C16芳环、取代或未取代的3-16元杂芳环、或取代或未取代的3-12元杂环烷环；
Z1为-O-、-S-、取代或未取代的C3-C12亚环烷基、取代或未取代的3-12元亚杂环烷基、或-取代或未取代的C1-C6烷基-N(R5)-；
Figure FDA0002988352180000012
代表碳碳单键或碳碳双键；
当
Figure FDA0002988352180000013
为碳碳单键时，Z2为-C(O)-NH-、取代或未取代的C1-C8亚烷基、-O-、-S-；或当
Figure FDA0002988352180000014
为碳碳双键时，Z2为-CH＝、或-R6-CH＝；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C12环烷基、或取代或未取代的3-12元杂环烷基；
R5为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C3-C8环烷基；
R6为取代或未取代的C1-C6亚烷基；
其中，所述的任一“取代”是指基团上的一个或多个(优选为1、2、3、4或5个)氢原子被选自下组的取代基所取代：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C6-C12芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环烷基；
所述的杂芳环、杂环烷环、杂芳基和杂环烷基的杂环上各自独立地具有1-4个(优选为1、2、3个或4个)选自N、O和S的杂原子。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物包括一种或多种选择下组的特征：
环A为取代或未取代的
Figure FDA0002988352180000021
或取代或未取代的
Figure FDA0002988352180000022
环B为取代或未取代的
Figure FDA0002988352180000023
取代或未取代的
Figure FDA0002988352180000024
或取代或未取代的
Figure FDA0002988352180000025
R7为卤素；
Z1为-O-、-S-、
Figure FDA0002988352180000026
-甲基-N(甲基)-、-甲基-NH-；
R5为氢、甲基、乙基、丙基、或丁基；
当
Figure FDA0002988352180000027
为碳碳单键时，Z2为-C(O)-NH-、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、-O-、或-S-；
当
Figure FDA0002988352180000028
为碳碳双键时，Z2为-CH＝、或-R6-CH＝；
R6为亚甲基、亚乙基、亚丙基、或亚丁基；和/或
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、或丁基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式I化合物具有式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6或I-7所示的结构：
Figure FDA0002988352180000029
Figure FDA0002988352180000031
Figure FDA0002988352180000041
其中，Z1、Z2、R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所述；
W为CH或N；
R8为卤素。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式I化合物为：
Figure FDA0002988352180000042
5.一种如权利要求1所述的式I化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备增强抗生素的抗菌疗效的药物。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的抗生素包括诺氟沙星；和/或
所述的抗菌包括抗细菌，所述的细菌包括含有NorA外泵耐药基因的多药耐药金黄色葡萄球菌株SA-1199B。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括如权利要求1所述的式I化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
8.一种活性成分组合，其特征在于，所述的活性成分组合包括如权利要求1所述的式I化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其药学上可接受的盐；和抗生素。
9.如权利要求7所述的药物组合物或如权利要求8所述的活性成分组合的用途，其特征在于，用于制备抗菌药物。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的抗菌包括抗细菌，所述的细菌包括含有NorA外泵耐药基因的多药耐药金黄色葡萄球菌株SA-1199B。
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