[go: up one dir, main page]

CN113412114A - 用于治疗过度增殖性疾病的atr激酶抑制剂bay1895344 - Google Patents

用于治疗过度增殖性疾病的atr激酶抑制剂bay1895344 Download PDF

Info

Publication number
CN113412114A
CN113412114A CN202080013492.1A CN202080013492A CN113412114A CN 113412114 A CN113412114 A CN 113412114A CN 202080013492 A CN202080013492 A CN 202080013492A CN 113412114 A CN113412114 A CN 113412114A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
amount
bid
administered
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080013492.1A
Other languages
English (en)
Inventor
D.克里考
E.拉格卡迪诺
A.M.温格纳
M.克劳斯
P.塞尔诺
M.贝尔莱因
G.威尔金森
S.沃特斯
P.亚西
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of CN113412114A publication Critical patent/CN113412114A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及用于治疗过度增殖性疾病的ATR激酶抑制剂2‑[(3R)‑3‑甲基吗啉‑4‑基]‑4‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑8‑(1H‑吡唑‑5‑基)‑1,7‑二氮杂萘，其特征在于每日以10mg‑160mg的量给药，特别是每日以60‑160mg的量给药。本发明还涉及药物组合物，其包含5mg‑80mg的量的2‑[(3R)‑3‑甲基吗啉‑4‑基]‑4‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑8‑(1H‑吡唑‑5‑基)‑1,7‑二氮杂萘和至少一种药学上可接受的赋形剂。本发明还涉及用于制备所述药物组合物的方法。

Description

用于治疗过度增殖性疾病的ATR激酶抑制剂BAY1895344
技术领域
本发明涉及用于治疗过度增殖性疾病的ATR激酶抑制剂2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘，其特征在于其以每日10mg-160mg的量给药，特别是以每日60mg-160mg的量给药。本发明还涉及药物组合物，其包含5-80mg量的2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘和至少一种药学上可接受的赋形剂。本发明还涉及用于制备所述药物组合物的方法。
背景技术
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘是式(I)的化合物
Figure BDA0003204200360000011
它也被称为BAY1895344，是一种ATR激酶抑制剂，其可用于治疗过度增殖性疾病。该化合物的合成描述于国际专利公开WO2016/020320中，特别是在其实施例111中。
根据临床研究协议并基于对小鼠、大鼠和狗施用BAY1895344后的体内实验获得的数据，以及血浆结合蛋白和血液/血浆分配的体外数据，当开始用BAY1895344进行临床试验时，估计在人体中的有效剂量超过300mg BID，给药3天/停药4天，这意味着每日的剂量超过600mg。
本发明的一个目的是确定式(I)的化合物的一种或多种日剂量以及给药方案，其适合于治疗一种或多种过度增殖性疾病。本发明的另一个目的是确定包含式(I)的化合物的药物组合物，其可用于这种治疗。
尽管本领域描述了关于激酶抑制剂的进展，但仍然需要用于治疗过度增殖性疾病的改进的药物组合物，特别是适于口服给药以增加患者依从性的药物组合物。
药物组合物的释放曲线必须转化为足以实现有效治疗的有效成分的血浆水平。由于活性成分的物理化学性质各不相同，配制药物组合物(其实际上适合于达到某一活性成分所需的血浆水平)的赋形剂的种类和数量通常是不可预测的，。
除了其溶解性质之外，该药物组合物的化学稳定性和机械稳定性是重要的。
最后，重要的是制备过程允许大规模制备具有高品质的药物组合物。
开发用于GMP制备含有式(I)的化合物的药物组合物的可重复性的大规模(≥2kg)方法被证明是困难的。在GMP制备的规模扩大到2kg规模的包含式(I)的化合物的药物组合物期间，遇到了不同的问题，例如流动和压实问题，特别是在压片期间(细节参见以下实验部分)。
因此，本发明的另一目的是提供一种制备包含式(I)的化合物的药物组合物的方法，该方法允许制备所述药物组合物，特别是以≥2kg的规模制备。
发明内容
使用的化合物
根据第一方面，本发明涉及2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘，或其互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐，以用于治疗过度增殖性疾病，其特征在于以每日10mg-160mg的量给药，特别是以每日60mg-160mg的量给药，优选以每日80mg-160mg的量给药。
式(I)的化合物可以每日给药一次(QD)或每日给药两次(BID)。优选地，每日给药两次(BID)，例如达到10mg-160mg的日剂量，特别是每日60mg-160mg的量，优选每日80mg-160mg的量。
非常令人惊讶的是，在人体中以40mg和80mg之间每日给药两次(BID)的有效剂量被证明比用具有式(I)的化合物开始临床试验时假定的大于以300mg BID、给药3天/停药4天的估计有效剂量低至1/3(80mg BID)和达到低至1/7(40mg BID)。估计剂量和实际剂量之间的这种非常显著的差异是无法预测的，并且鉴于临床前药代动力学数据，这是非常令人惊讶的。
“2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘”是式(I)的化合物
Figure BDA0003204200360000031
所述式(I)的化合物可以作为式(Ia)的互变异构体存在
Figure BDA0003204200360000032
式(I)的化合物可以以不同的固体形式存在，其描述在国际专利公开WO2018/153970中。优选的是多晶型形式，其被称为“形式A”和“形式B”。最优选为“形式B”。用于制备式(I)化合物的不同固体形式(例如形式A和形式B)的方法描述于国际专利公开WO2018/153970中。制备优选“形式B”的方法描述于国际专利公开WO2016/020320A1的实施例111和国际专利公开WO2018/153970中。
根据本发明第一方面的实施方案(“使用的化合物”)，给药式(I)的化合物的形式A。式(I)的化合物形式A的X射线粉末衍射图如图1所示。
根据本发明第一方面的优选实施方案，给药式(I)的化合物的形式B。式(I)的化合物形式B的X射线粉末衍射图如图2所示。
式(I)的化合物可以作为溶剂化物，特别是作为水合物存在。
此外，式(I)的化合物可以以盐的形式存在。所述盐可以是任何盐，有机或无机加成盐，优选通常用于药学的任何药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”是指式(I)的化合物的相对无毒、无机或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。式(I)的化合物合适的药学上可接受的盐，例如可以是一种式(I)的化合物的酸加成盐，例如与无机酸的酸加成盐(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、重硫酸(bisulfuric)、磷酸或硝酸)，或与有机酸的酸加成盐(例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸(digluconic)、3-羟基-2-萘酸、烟酸、双羟萘酸、果胶酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羟乙基磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸)。优选式(I)的化合物与盐酸的酸加成盐。
所述式(I)的化合物或其互变异构体、溶剂化物(例如水合物)、药学上可接受的盐或式(I)的化合物的任何固体形式可以微粉化形式使用。微粉化可以通过标准的研磨方法来实现。
术语“过度增殖性疾病”包括但不限于，例如：银屑病、瘢痕疙瘩和其他影响皮肤的增生症、良性前列腺增生(BPH)、实体肿瘤，例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌及其远端转移癌。
术语“过度增殖性疾病”还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、导管原位癌和小叶原位癌。
呼吸道癌的实例包括但不限于小细胞和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑(hypophtalamic)神经胶质瘤、小脑和大脑的星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤，以及神经外胚层和松果体肿瘤。
男性生殖器官的肿瘤包括，但不限于前列腺癌和睾丸癌。
女性生殖器官的肿瘤包括，但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌，以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括，但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
泌尿道肿瘤包括，但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌和人乳头状肾癌。
眼癌包括，但不限于眼内黑素瘤和成视网膜细胞瘤。
肝癌的实例包括，但不限于肝细胞癌(肝细胞癌伴有或未伴有纤维板层变体)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括，但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、默克尔细胞皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌。
头颈癌包括，但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌以及鳞状细胞癌。
淋巴瘤包括，但不限于AIDS-相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经系统的淋巴瘤。
肉瘤包括，但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括，但不限于急性髓样白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病和毛细胞性白血病。
这些疾病已经在人类中很好的表征，但在其他哺乳动物中也有类似的病因存在，并且可以通过施用本发明的药物组合物来治疗。
所述过度增殖性疾病的特征可在于DNA损伤应答(DDR)机制中的一种或多种缺陷。特别地，该过度增殖性疾病的特征可在于一种或多种生物标志物，其描述于国际专利公开WO2018/153968中，其通过引用并入本文。特别地，所述过度增殖性疾病的特征可在于WO2018/153968中特别描述的一个或多个基因和/或蛋白中的一个或多个有害突变。优选地，所述过度增殖性疾病的特征在于ATM基因和/或BRCA1基因和/或ATM蛋白和/或BRCA1蛋白中的一个或多个有害突变。
此外，所述过度增殖性疾病的特征可在于ATM基因和/或BRCA1基因和/或BRCA2基因和/或PALB2基因和/或ARID1A基因中的一个或多个有害突变和/或ATM蛋白的缺失。
优选地，所述过度增殖性疾病的特征在于ATM基因和/或BRCA1基因和/或BRCA2基因中的一个或多个有害突变和/或ATM蛋白的缺失。
优选地，所述过度增殖性疾病的特征在于ATM基因中的一个或多个有害突变。
优选地，所述过度增殖性疾病的特征在于ATM蛋白的缺失。
优选地，所述过度增殖性疾病的特征在于ATM基因中的一个或多个有害突变和ATM蛋白的缺失。
优选地，所述过度增殖性疾病的特征在于BRCA1基因中的一个或多个有害突变。
优选地，所述过度增殖性疾病的特征在于BRCA2基因中的一个或多个有害突变。
此外，所述过度增殖性疾病的特征可在于PALB2基因中的一个或多个有害突变。
此外，所述过度增殖性疾病的特征可在于ARID1A基因中的一个或多个有害突变。
本文所用的术语“有害突变”是指对所述基因的功能或其相应RNA或其相应蛋白的功能具有有害影响的基因突变。
例如，该基因的有害突变可导致所述基因的基因表达水平降低，或蛋白的数量减少，特别是蛋白的缺失，或与所述基因相对应的蛋白的活性降低，或与相应的野生型基因/蛋白相比，它可导致非功能基因/蛋白(“功能缺失”)。
有害突变的实例包括但不限于以下：
所述有害突变可以是无义突变，其是相应基因中的点突变，导致转录mRNA中的提前终止密码子(premature stop codon)或无义密码子，以及与相应基因相对应的截短、不完全和非功能的蛋白。
所述有害突变可以是错义突变，其是相应基因中的点突变，导致产生非功能蛋白(功能完全丧失)或与相应野生型蛋白相比功能部分丧失的蛋白。
所述有害突变还可以导致移码突变，其是由所述基因中的一个或多个核苷酸的插入或缺失引起的相应基因中的遗传突变，其中核苷酸的数量不能被3整除，并产生对应于相应基因的(有时被截短的)非功能蛋白。
所述有害突变也可以是大片段重排突变，例如破坏相应蛋白质的阅读框或关键功能域的一个或多个外显子的缺失。大片段重排突变的另一个实例是破坏相应蛋白的阅读框或关键功能域的一个或多个非末端外显子的重复。
所述有害突变也可以是剪接位点突变，其是在前体信使RNA加工成成熟信使RNA的过程中，在剪接发生的特定位点插入、删除或改变多个核苷酸的遗传突变。驱动外显子识别的剪接位点共有序列位于内含子的最末端。剪接位点的缺失导致一个或多个内含子保留在成熟mRNA中，从而导致产生对应于各自基因的非功能蛋白。
所述有害突变也可以是拷贝数变异(CNV)，特别是与相应基因的正常基因拷贝数相比，基因拷贝数的降低(例如，纯合或杂合缺失)。
例如，ATM基因和/或ATM蛋白中的有害突变可能导致ATM蛋白的缺失和/或ATM功能的缺失。例如，BRCA1基因和/或BRCA1蛋白中的有害突变可能导致BRCA1蛋白的缺失和/或BRCA1功能的缺失。
用于确定例如在ATM或BRCA1或BRCA2或PALB2或ARID1A基因和/或在ATM或BRCA1或BRCA2或PALB2或ARID1A蛋白中的一个或多个有害突变的方法为本领域技术人员所知，并描述于例如WO2018/153968中，该方法通过引用并入本文。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物每日以10mg-160mg的量、或20mg-120mg的量、或60mg-160mg的量、或20mg-80mg的量，优选每日80mg-160mg的量给药。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物每日以160mg的量给药。日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。优选每日给药两次(BID)，这意味着每日两次向患者以80mg给药，例如，在早晨以80mg的第一剂量给药，在晚上以80mg的第二剂量给药。最优选地，式(I)的化合物每日两次(BID)每12±1小时给药。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以80mg(BID)的量给药，给药方案为给药1天/停药6天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以80mg(BID)的量给药，给药方案为给药2天/停药5天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以80mg(BID)的量给药，给药方案为给药3天/停药4天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以80mg(BID)的量给药，给药方案为给药3天/停药11天。换句话说，在该实施方案中，给药方案为一周给药3天/停药4天，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的优选实施方案，式(I)的化合物以80mg(BID)的量给药，给药方案为给药3天/停药11天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以80mg(BID)的量给药，给药方案为两周给药3天/停药4天，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
在第一方面的实施方案中，式(I)的化合物以80mg(BID)的量给药，给药方案为三周给药3天/停药4天，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以每日140mg的量给药。日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。优选每日给药两次(BID)，这意味着每日两次向患者以70mg给药，例如，在早晨以70mg的第一剂量给药，在晚上以70mg的第二剂量给药。最优选地，式(I)的化合物每日两次(BID)每12±1小时给药。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以70mg(BID)的量给药，给药方案为给药1天/停药6天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以70mg(BID)的量给药，给药方案为给药2天/停药5天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以70mg(BID)的量给药，给药方案为给药3天/停药4天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以70mg(BID)的量给药，给药方案为给药3天/停药11天。换句话说，在该实施方案中，给药方案为一周给药3天/停药4天，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以70mg(BID)的量给药，给药方案为两周给药3天/停药4天，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
在第一方面的实施方案中，式(I)的化合物以70mg(BID)的量给药，给药方案为三周给药3天/停药4天，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物每日以120mg的量给药。日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。优选每日给药两次(BID)，这意味着每日两次向患者以60mg给药，例如，在早晨以60mg的第一剂量给药，在晚上以60mg的第二剂量给药。最优选地，式(I)的化合物每日两次(BID)每12±1小时给药。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以60mg(BID)的量给药，给药方案为给药1天/停药6天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以60mg(BID)的量给药，给药方案为给药2天/停药5天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以60mg(BID)的量给药，给药方案为给药3天/停药4天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以60mg(BID)的量给药，给药方案为给药3天/停药11天。换句话说，在该实施方案中，给药方案为一周给药3天/停药4天，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的优选实施方案，式(I)的化合物以60mg(BID)的量给药，给药方案为给药3天/停药11天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以60mg(BID)的量给药，给药方案为两周给药3天/停药4天，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
在第一方面的实施方案中，式(I)的化合物以60mg(BID)的量给药，给药方案为三周给药3天/停药4天，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物每日以110mg的量给药。日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。优选每日给药两次(BID)，这意味着每日两次向患者以55mg给药，例如，在早晨以55mg的第一剂量给药，在晚上以55mg的第二剂量给药。最优选地，式(I)的化合物每日两次(BID)每12±1小时给药。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以55mg(BID)的量给药，给药方案为给药2天/停药5天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以55mg(BID)的量给药，给药方案为给药3天/停药4天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以55mg(BID)的量给药，给药方案为给药3天/停药11天。换句话说，在该实施方案中，给药方案为一周给药3天/停药4天，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以55mg(BID)的量给药，给药方案为两周给药3天/停药4天，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
在第一方面的实施方案中，式(I)的化合物以55mg(BID)的量给药，给药方案为三周给药3天/停药4天，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物每日以100mg的量给药。日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。优选每日给药两次(BID)，这意味着每日两次向患者以50mg给药，例如，在早晨以50mg的第一剂量给药，在晚上以50mg的第二剂量给药。最优选地，式(I)的化合物每日两次(BID)每12±1小时给药。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以50mg(BID)的量给药，给药方案为给药2天/停药5天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以50mg(BID)的量给药，给药方案为给药3天/停药4天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以50mg(BID)的量给药，给药方案为给药3天/停药11天。换句话说，在该实施方案中，给药方案为一周给药3天/停药4天，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以50mg(BID)的量给药，给药方案为两周给药3天/停药4天，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
在第一方面的实施方案中，式(I)的化合物以50mg(BID)的量给药，给药方案为三周给药3天/停药4天，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以50mg(BID)的量给药，给药方案为给药4天/停药3天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物每日以90mg的量给药。日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。优选每日给药两次(BID)，这意味着每日两次向患者以45mg给药，例如，在早晨以45mg的第一剂量给药，在晚上以45mg的第二剂量给药。最优选地，式(I)的化合物每日两次(BID)每12±1小时给药。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以45mg(BID)的量给药，给药方案为给药2天/停药5天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以45mg(BID)的量给药，给药方案为给药3天/停药4天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以45mg(BID)的量给药，给药方案为给药3天/停药11天。换句话说，在该实施方案中，给药方案为一周给药3天/停药4天，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以45mg(BID)的量给药，给药方案为两周给药3天/停药4天，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
在第一方面的实施方案中，式(I)的化合物以45mg(BID)的量给药，给药方案为三周给药3天/停药4天，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以45mg(BID)的量给药，给药方案为给药4天/停药3天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以45mg(BID)的量给药，给药方案为给药5天/停药2天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物每日以80mg的量给药。日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。优选每日给药两次(BID)，这意味着每日两次向患者以40mg给药，例如，在早晨以40mg的第一剂量给药，在晚上以40mg的第二剂量给药。最优选地，式(I)的化合物每日两次(BID)每12±1小时给药。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以40mg(BID)的量给药，给药方案为给药2天/停药5天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以40mg(BID)的量给药，给药方案为给药3天/停药4天。
根据第一方面的优选实施方案，式(I)的化合物以40mg(BID)的量给药，给药方案为给药3天/停药4天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以40mg(BID)的量给药，给药方案为给药3天/停药11天。换句话说，在该实施方案中，给药方案为一周给药3天/停药4天，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以40mg(BID)的量给药，给药方案为两周给药3天/停药4天，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
在第一方面的实施方案中，式(I)的化合物以40mg(BID)的量给药，给药方案为三周给药3天/停药4天，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以40mg(BID)的量给药，给药方案为给药4天/停药3天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以40mg(BID)的量给药，给药方案为给药5天/停药2天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物每日以70mg的量给药。日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。优选每日给药两次(BID)，这意味着每日两次向患者给药以35mg给药，例如，在早晨以35mg的第一剂量给药，在晚上以35mg的第二剂量给药。最优选地，式(I)的化合物每日两次(BID)每12±1小时给药。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以35mg(BID)的量给药，给药方案为给药3天/停药4天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以35mg(BID)的量给药，给药方案为给药3天/停药11天。换句话说，在该实施方案中，给药方案为一周给药3天/停药4天，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以35mg(BID)的量给药，给药方案为两周给药3天/停药4天，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
在第一方面的实施方案中，式(I)的化合物以35mg(BID)的量给药，给药方案为三周给药3天/停药4天，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以35mg(BID)的量给药，给药方案为给药4天/停药3天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以35mg(BID)的量给药，给药方案为给药5天/停药2天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物每日以60mg的量给药。日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。优选每日给药两次(BID)，这意味着每日两次向患者以30mg给药，例如，在早晨以30mg的第一剂量给药，在晚上以30mg的第二剂量给药。最优选地，式(I)的化合物每日两次(BID)每12±1小时给药。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以30mg(BID)的量给药，给药方案为给药3天/停药4天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以30mg(BID)的量给药，给药方案为给药3天/停药11天。换句话说，在该实施方案中，给药方案为一周给药3天/停药4天，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以30mg(BID)的量给药，给药方案为两周给药3天/停药4天，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
在第一方面的实施方案中，式(I)的化合物以30mg(BID)的量给药，给药方案为三周给药3天/停药4天，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以30mg(BID)的量给药，给药方案为给药4天/停药3天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以30mg(BID)的量给药，给药方案为给药5天/停药2天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以30mg(BID)的量给药，给药方案为给药6天/停药1天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物每日以50mg的量给药。日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。优选每日给药两次(BID)，这意味着每日两次向患者以25mg给药，例如，在早晨以25mg的第一剂量给药，在晚上以25mg的第二剂量给药。最优选地，式(I)的化合物每日两次(BID)每12±1小时给药。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以25mg(BID)的量给药，给药方案为给药3天/停药4天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以25mg(BID)的量给药，给药方案为给药3天/停药11天。换句话说，在该实施方案中，给药方案为一周给药3天/停药4天，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以25mg(BID)的量给药，给药方案为两周给药3天/停药4天，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
在第一方面的实施方案中，式(I)的化合物以25mg(BID)的量给药，给药方案为三周给药3天/停药4天，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以25mg(BID)的量给药，给药方案为给药4天/停药3天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以25mg(BID)的量给药，给药方案为给药5天/停药2天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以25mg(BID)的量给药，给药方案为给药6天/停药1天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物每日以40mg的量给药。日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。优选每日给药两次(BID)，这意味着每日两次向患者以20mg给药，例如，在早晨以20mg的第一剂量给药，在晚上以20mg的第二剂量给药。最优选地，式(I)的化合物每日两次(BID)每12±1小时给药。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以20mg(BID)的量给药，给药方案为给药3天/停药4天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以20mg(BID)的量给药，给药方案为给药3天/停药11天。换句话说，在该实施方案中，给药方案为一周给药3天/停药4天，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以20mg(BID)的量给药，给药方案为两周给药3天/停药4天，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
在第一方面的实施方案中，式(I)的化合物以20mg(BID)的量给药，给药方案为三周给药3天/停药4天，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以20mg(BID)的量给药，给药方案为给药4天/停药3天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以20mg(BID)的量给药，给药方案为给药5天/停药2天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以20mg(BID)的量给药，给药方案为给药6天/停药1天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以20mg(BID)的量给药，给药方案是连续的。换句话说，在这个给药方案中，每日给药20mg(BID)(＝给药7天/停药0天)。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以20mg(BID)的量给药，给药方案连续一周，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以20mg(BID)的量给药，给药方案连续两周，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以20mg(BID)的量给药，给药方案连续三周，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物每日以30mg的量给药。日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。优选每日给药两次(BID)，这意味着每日两次向患者以15mg给药，例如，在早晨以15mg的第一剂量给药，在晚上以15mg的第二剂量给药。最优选地，式(I)的化合物每日两次(BID)每12±1小时给药。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以15mg(BID)的量给药，给药方案为给药3天/停药4天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以15mg(BID)的量给药，给药方案为给药4天/停药3天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以15mg(BID)的量给药，给药方案为给药5天/停药2天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以15mg(BID)的量给药，给药方案为给药6天/停药1天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以15mg(BID)的量给药，给药方案是连续的。换句话说，在这个给药方案中，每日给药15mg(BID)(＝给药7天/停药0天)。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以15mg(BID)的量给药，给药方案连续一周，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以15mg(BID)的量给药，给药方案连续两周，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以15mg(BID)的量给药，给药方案连续三周，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物每日以20mg的量给药。日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。优选每日给药两次(BID)，这意味着每日两次向患者以10mg给药，例如，在早晨以10mg的第一剂量给药，在晚上以10mg的第二剂量给药。最优选地，式(I)的化合物每日两次(BID)每12±1小时给药。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以10mg(BID)的量给药，给药方案为给药5天/停药2天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以10mg(BID)的量给药，给药方案为给药6天/停药1天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以10mg(BID)的量给药，给药方案是连续的。换句话说，在这个给药方案中，每日给药10mg(BID)(＝给药7天/停药0天)。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以10mg(BID)的量给药，给药方案连续一周，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以10mg(BID)的量给药，给药方案连续两周，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以10mg(BID)的量给药，给药方案连续三周，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物每日以10mg的量给药。日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。优选每日给药两次(BID)，这意味着每日两次向患者以5mg给药，例如，在早晨以5mg的第一剂量给药，在晚上以5mg的第二剂量给药。最优选地，式(I)的化合物每日两次(BID)每12±1小时给药。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以5mg(BID)的量给药，给药方案为给药6天/停药1天。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以5mg(BID)的量给药，给药方案是连续的。换句话说，在这个给药方案中，每日给药5mg(BID)(＝给药7天/停药0天)。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以5mg(BID)的量给药，给药方案连续一周，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以5mg(BID)的量给药，给药方案连续两周，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的实施方案，式(I)的化合物以5mg(BID)的量给药，给药方案连续三周，随后在不进行治疗的情况下中断一周。
根据第一方面的实施方案，用于本发明的化合物的特征在于，式(I)的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂一起包含在药物组合物中。
术语“药学上可接受的赋形剂”是任何赋形剂，其浓度与活性成分(式(I)的化合物)的有效活性一致，对患者相对无毒和无害，使得由赋形剂引起的任何副作用不会破坏活性成分的有益作用。
与本发明相关的药学上可接受的赋形剂是例如填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、包衣剂。
根据第一方面的实施方案，用于本发明的化合物的特征在于，所述药物组合物包含占药物组合物25重量％或更少的式(I)的化合物，或占药物组合物20重量％或更少的式(I)的化合物，特别是占3-25重量％的式(I)的化合物，优选占4-22重量％的式(I)的化合物，最优选占5-20重量％的式(I)的化合物。
根据第一方面的实施方案，用于本发明的化合物的特征在于，所述药物组合物包含占药物组合物25重量％或更少的式(I)的化合物，或占药物组合物20重量％或更少的式(I)的化合物，特别是占3-25重量％的式(I)的化合物，优选占4-22重量％的式(I)的化合物，最优选占5-20重量％的式(I)的化合物，并且所述药物组合物包含助流剂。优选地，所述药物组合物包含胶体二氧化硅(作为助流剂)。
根据第一方面的实施方案，用于本发明的化合物的特征在于，所述药物组合物包含占所述药物组合物20重量％的式(I)的化合物，并且所述药物组合物包含助流剂。优选地，所述药物组合物包含胶体二氧化硅(作为助流剂)。
术语“助流剂”是指药学上可接受的赋形剂，其被添加到药物组合物中，通过降低颗粒间的摩擦来增强颗粒的流动。其包括药学上可接受的赋形剂，如胶体二氧化硅。优选的助流剂是胶体二氧化硅。所述胶体二氧化硅的特征可在于比表面积为50-600m2·g-1，优选比表面积为100-300m2·g-1，最优选比表面积为175-225m2·g-1。
根据第一方面的实施方案，用于本发明的化合物的特征在于，所述药物组合物包含乳糖，优选乳糖一水合物，最优选喷雾干燥的乳糖一水合物。喷雾干燥的乳糖一水合物优选地特征在于粒径分布，其中10％的颗粒具有30-70μm的尺寸，50％的颗粒具有100-140μm的尺寸，90％的颗粒具有200-240μm的尺寸。喷雾干燥的乳糖一水合物的粒径分布可以通过激光衍射法测定。
根据第一方面的实施方案，用于本发明的化合物的特征在于，所述药物组合物包含5mg-80mg、优选5mg-40mg、更优选40mg-80mg量的式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
根据第一方面的实施方案，用于本发明的化合物的特征在于，所述药物组合物包含80mg量的式(I)的化合物。
根据第一方面的优选实施方案，用于本发明的化合物的特征在于，所述药物组合物包含80mg量的式(I)的化合物。
根据第一方面的实施方案，用于本发明的化合物的特征在于，所述药物组合物包含70mg量的式(I)的化合物。
根据第一方面的实施方案，用于本发明的化合物的特征在于，所述药物组合物包含60mg量的式(I)的化合物。
根据第一方面的优选实施方案，用于本发明的化合物的特征在于，所述药物组合物包含60mg量的式(I)的化合物。
根据第一方面的实施方案，用于本发明的化合物的特征在于，所述药物组合物包含50mg量的式(I)的化合物。
根据第一方面的实施方案，用于本发明的化合物的特征在于，所述药物组合物包含40mg量的式(I)的化合物。
根据第一方面的优选实施方案，用于本发明的化合物的特征在于，所述药物组合物包含40mg量的式(I)的化合物。
根据第一方面的实施方案，用于本发明的化合物的特征在于，所述药物组合物包含30mg量的式(I)的化合物。
根据第一方面的实施方案，用于本发明的化合物的特征在于，所述药物组合物包含20mg量的式(I)的化合物。
根据第一方面的实施方案，用于本发明的化合物的特征在于，所述药物组合物包含10mg量的式(I)的化合物。
根据第一方面的实施方案，用于本发明的化合物的特征在于，所述药物组合物包含5mg量的式(I)的化合物。
药物组合物
根据第二方面，本发明涉及药物组合物，其包含5mg-80mg、优选5mg-40mg、更优选40mg-80mg量的式(I)的化合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
根据第二方面的实施方案，所述药物组合物包含80mg量的式(I)的化合物。
根据第二方面的优选实施方案，所述药物组合物包含80mg量的式(I)的化合物。
根据第二方面的实施方案，所述药物组合物包含70mg量的式(I)的化合物。
根据第二方面的实施方案，所述药物组合物包含60mg量的式(I)的化合物。
根据第二方面的优选实施方案，所述药物组合物包含60mg量的式(I)的化合物。
根据第二方面的实施方案，所述药物组合物包含50mg量的式(I)的化合物。
根据第二方面的优选实施方案，所述药物组合物包含40mg量的式(I)的化合物。
根据第二方面的实施方案，所述药物组合物包含30mg量的式(I)的化合物。
根据第二方面的优选实施方案，所述药物组合物包含20mg量的式(I)的化合物。
根据第二方面的优选实施方案，所述药物组合物包含10mg量的式(I)的化合物。
根据第二方面的实施方案，所述药物组合物包含5mg量的式(I)的化合物。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物包含占药物组合物25重量％或更少的式(I)的化合物，或占药物组合物20重量％或更少的式(I)的化合物，特别是占15-25重量％的式(I)的化合物，优选占18-22重量％的式(I)的化合物，最优选占20重量％的式(I)的化合物。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物包含3-10重量％的式(I)的化合物、优选4-8重量％的式(I)的化合物。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物包含占药物组合物25重量％或更少的式(I)化合物，或占药物组合物20重量％或更少的式(I)化合物，特别是占15-25重量％的式(I)化合物，优选占18-22重量％的式(I)化合物，最优选占20重量％的式(I)化合物，并且所述药物组合物包含助流剂，例如胶体二氧化硅。优选的助流剂是胶体二氧化硅。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物包含占药物组合物3-10重量％的式(I)的化合物、优选占4-8重量％的式(I)的化合物，并且所述药物组合物包含助流剂，例如胶体二氧化硅。优选的助流剂是胶体二氧化硅。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物包含乳糖，特别是乳糖一水合物或无水乳糖，优选喷雾干燥的乳糖一水合物。喷雾干燥的乳糖一水合物的特别优选的粒径分布如上所述。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物包含占药物组合物5-25重量％的式(I)的化合物、占药物组合物70-90重量％的一种或多种填充剂、占药物组合物0.5-3重量％的一种或多种润滑剂、占药物组合物2-10重量％的一种或多种崩解剂和占药物组合物0.2-1重量％的一种或多种助流剂。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物包含占药物组合物15-23重量％的式(I)的化合物、占药物组合物70-85重量％的一种或多种填充剂、占药物组合物0.5-2重量％的一种或多种润滑剂、占药物组合物2.5-7重量％的一种或多种崩解剂和占药物组合物0.3-0.8重量％的一种或多种助流剂。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物包含占药物组合物17-22重量％的式(I)的化合物、占药物组合物73-82重量％的一种或多种填充剂、占药物组合物0.7-1.5重量％的一种或多种润滑剂、占药物组合物3-6重量％的一种或多种崩解剂和占药物组合物0.4-0.6重量％的一种或多种助流剂。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物包含占药物组合物3-10重量％的式(I)的化合物，占药物组合物85-92重量％的一种或多种填充剂，占药物组合物0.5-3重量％的一种或多种润滑剂，占药物组合物2-10重量％的一种或多种崩解剂和占药物组合物0.2-1重量％的一种或多种助流剂。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物包含占药物组合物4-8重量％的式(I)的化合物、占药物组合物87-91重量％的一种或多种填充剂、占药物组合物0.5-3重量％的一种或多种润滑剂、占药物组合物2-10重量％的一种或多种崩解剂和占药物组合物0.2-1重量％的一种或多种助流剂。
术语“填充剂”是指药学上可接受的赋形剂，其被添加到药物组合物中以增加其体积和/或重量。它包括药学上可接受的赋形剂，如微晶纤维素和/或乳糖。
优选地，填充剂是微晶纤维素和/或乳糖，特别是乳糖一水合物，优选喷雾干燥的乳糖一水合物，或者填充剂是两种或多种填充剂的混合物，如微晶纤维素和乳糖的混合物，特别是微晶纤维素和乳糖一水合物的混合物，优选微晶纤维素和喷雾干燥的乳糖一水合物的混合物。喷雾干燥的乳糖一水合物的特别优选的粒径分布如上所述。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物包含一种或多种填充剂，其占药物组合物65-90重量％，优选70-85重量％，最优选73-77重量％。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物包括含一种或多种填充剂，其占药物组合物65-92重量％，优选70-92重量％，最优选73-91重量％。
术语“润滑剂”是指药学上可接受的赋形剂，当引入固体表面时，它被添加到药物组合物中以减少摩擦、热量和磨损。它包括药学上可接受的赋形剂，如硬脂酸镁。优选地，润滑剂是硬脂酸镁。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物包含一种或多种润滑剂，其占药物组合物0.5-3重量％，优选0.6-2重量％，最优选0.8-1.2重量％。
术语“崩解剂”是指药学上可接受的赋形剂，其被添加到药物组合物中，使其分解(崩解)，以支持活性成分从药物组合物中释放。它包括药学上可接受的赋形剂，如交联羧甲基纤维素钠，优选交联羧甲基纤维素钠。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物包含一种或多种崩解剂，其占药物组合物2-10重量％，优选2.5-6重量％，最优选3-5重量％。
术语“助流剂”如上文所定义。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物包含一种或多种助流剂，其占药物组合物0.2-1重量％，优选0.3-0.8重量％，最优选0.4-0.6重量％。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物包含占药物组合物5-25重量％的式(I)的化合物、40-51重量％的微晶纤维素(作为第一填充剂)、30-38重量％的乳糖一水合物(作为第二填充剂)、0.5-2重量％的硬脂酸镁(作为润滑剂)、2-8重量％的交联羧甲基纤维素钠(作为崩解剂)和0.2-0.8重量％的胶体二氧化硅(作为助流剂)。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物包含占药物组合物10-24重量％的式(I)的化合物、41-49重量％的微晶纤维素(作为第一填充剂)，30-36重量％的乳糖一水合物(作为第二填充剂)，0.5-2重量％的硬脂酸镁(作为润滑剂)，2-8重量％的交联羧甲基纤维素钠(作为崩解剂)和0.2-0.8重量％的胶体二氧化硅(作为助流剂)。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物包含占药物组合物13-23重量％的式(I)的化合物，41-47重量％的微晶纤维素(作为第一填充剂)、30-35重量％的乳糖一水合物(作为第二填充剂)、0.5-2重量％的硬脂酸镁(作为润滑剂)、2-8重量％的交联羧甲基纤维素钠(作为崩解剂)和0.2-0.8重量％的胶体二氧化硅(作为助流剂)。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物包含占药物组合物16-22重量％的式(I)的化合物，42-45重量％的微晶纤维素(作为第一填充剂)、31-33重量％的乳糖一水合物(作为第二填充剂)、0.5-2重量％的硬脂酸镁(作为润滑剂)、2-8重量％的交联羧甲基纤维素钠(作为崩解剂)、0.2-0.8重量％的胶体二氧化硅(作为助流剂)。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物包含占药物组合物19-21重量％的式(I)的化合物，42-43重量％的微晶纤维素(作为第一填充剂)、31-32重量％的乳糖一水合物(作为第二填充剂)、0.5-2重量％的硬脂酸镁(作为润滑剂)、2-8重量％的交联羧甲基纤维素钠(作为崩解剂)、0.2-0.8重量％的胶体二氧化硅(作为助流剂)。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物包含占药物组合物20重量％的式(I)的化合物、42.8重量％的微晶纤维素(作为第一填充剂)、31.7重量％的乳糖一水合物(作为第二填充剂)、1重量％的硬脂酸镁(作为润滑剂)、4重量％的交联羧甲基纤维素钠(作为崩解剂)和0.5重量％的胶体二氧化硅(作为助流剂)。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物包含占药物组合物19-21重量％的式(I)的化合物，42-43重量％的微晶纤维素(作为第一填充剂)、31-32重量％的乳糖一水合物(作为第二填充剂)、1.1-1.5重量％的硬脂酸镁(作为润滑剂)、2-8重量％的交联羧甲基纤维素钠(作为崩解剂)和0.2-0.8重量％的胶体二氧化硅(作为助流剂)。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物包含占药物组合物20重量％的式(I)的化合物、42.7重量％的微晶纤维素(作为第一填充剂)、31.7重量％的乳糖一水合物(作为第二填充剂)、1.1重量％的硬脂酸镁(作为润滑剂)、4重量％的交联羧甲基纤维素钠(作为崩解剂)和0.5重量％的胶体二氧化硅(作为助流剂)。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物包含占药物组合物20重量％的式(I)的化合物、42.5重量％的微晶纤维素(作为第一填充剂)、31.7重量％的乳糖一水合物(作为第二填充剂)、1.3重量％的硬脂酸镁(作为润滑剂)、4重量％的交联羧甲基纤维素钠(作为崩解剂)和0.5重量％的胶体二氧化硅(作为助流剂)。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物包含占药物组合物20重量％的式(I)的化合物、42.3重量％的微晶纤维素(作为第一填充剂)、31.7重量％的乳糖一水合物(作为第二填充剂)、1.5重量％的硬脂酸镁(作为润滑剂)、4重量％的交联羧甲基纤维素钠(作为崩解剂)和0.5重量％的胶体二氧化硅(作为助流剂)。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物用于口服给药。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物是固体口服剂型。
术语“固体口服剂型”包括颗粒剂、微丸、片剂、糖衣丸(dragées)、丸剂、熔融剂(melts)、膜片(wafer)或固体分散体。优选地，固体口服剂型选自片剂(包衣或未包衣)、微丸和颗粒剂。最优选地，固体口服剂型是片剂。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物可以是未包衣的片剂或包衣的片剂。
典型的药学上可接受的片剂包衣剂是羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、蔗糖、液体葡萄糖、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙二醇和虫胶。所述包衣剂可以与其他适用的包衣剂混合，或者可以使用市售的即用型包衣混合物，例如OpadryTM 14F150002。
优选地，所述片剂用羟丙甲纤维素、聚乙二醇、二氧化钛、氧化铁，优选红氧化铁，最优选红Fe2O3的混合物包衣，市售的，例如Opadry 14F150002。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物是立即释放片剂。
本发明所述的药物组合物表现出良好的释放特性。此外，优选其中式(I)的化合物以快速方式释放的给药形式，也称为“立即释放”给药形式。术语“立即释放”给药形式是指具有Q值(45分钟)为75％的释放给药形式，其中Q值根据USP释放方法<711>章(USP 41-NF36)使用USP装置2(桨式装置)确定。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物是实施例1第1.1节中描述的10mg片剂。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物是实施例1第1.1节中描述的20mg片剂。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物是实施例1第1.1节中描述的40mg片剂。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物是实施例4中描述的40mg片剂(片剂D)。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物是实施例4中描述的40mg片剂(片剂E)。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物是实施例4中描述的40mg片剂(片剂F)。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物是实施例3中描述的60mg片剂。
根据第二方面的实施方案，本发明所述的药物组合物是实施例3中描述的80mg片剂。
用于治疗的方法
根据第三方面，本发明涉及用于治疗过度增殖性疾病的方法，其包含每日向患者给药10mg-160mg量的式(I)的化合物，特别是每日60mg-160mg的量，优选每日80mg-160mg的量。
对于本发明的目的，患者是需要治疗特定过度增殖性疾病的哺乳动物，特别是人。所述患者和/或过度增殖性疾病的特征可在于DNA损伤应答(DDR)机制中的一个或多个缺陷。特别地，所述患者和/或过度增殖性疾病的特征可在于一个或多个生物标志物，所述生物标志物描述于国际专利公开WO2018/153968中，其通过引用并入本文。
特别地，所述患者和/或过度增殖性疾病的特征可在于WO2018/153968中进一步描述的一个或多个基因和/或蛋白中的一个或多个有害突变。优选地，所述患者和/或过度增殖性疾病的特征在于ATM基因和/或BRCA1基因和/或ATM蛋白和/或BRCA1蛋白中的一个或多个有害突变。例如，ATM基因和/或ATM蛋白中的有害突变可能导致ATM蛋白的缺失和/或ATM功能的缺失。例如，BRCA1基因和/或BRCA1蛋白中的有害突变可能导致BRCA1蛋白的缺失和/或BRCA1功能的缺失。
此外，所述过度增殖性疾病的特征可在于ATM基因和/或BRCA1基因和/或BRCA2基因和/或PALB2基因和/或ARID1A基因中的一个或多个有害突变和/或ATM蛋白的缺失。
优选地，所述过度增殖性疾病的特征在于ATM基因和/或BRCA1基因和/或BRCA2基因中的一个或多个有害突变和/或ATM蛋白的缺失。
优选地，所述过度增殖性疾病的特征在于ATM基因中的一个或多个有害突变。
优选地，所述过度增殖性疾病的特征在于ATM蛋白的缺失。
优选地，所述过度增殖性疾病的特征在于ATM基因中的一个或多个有害突变和ATM蛋白的缺失。
优选地，所述过度增殖性疾病的特征在于BRCA1基因中的一个或多个有害突变。
优选地，所述过度增殖性疾病的特征在于BRCA2基因中的一个或多个有害突变。
此外，所述过度增殖性疾病的特征可在于PALB2基因中的一个或多个有害突变。
此外，所述过度增殖性疾病的特征可在于ARID1A基因中的一个或多个有害突变。
用于确定ATM或BRCA1或BRCA2或PALB2或ARID1A基因和/或ATM或BRCA1或BRCA2或PALB2或ARID1A蛋白中的一个或多个有害突变的方法是本领域技术人员已知的，并且描述于例如WO2018/153968中，其通过引用并入本文。
根据第三方面的实施方案，式(I)的化合物以每日20mg-120mg的量，或每日60mg-160mg的量，或每日20mg-80mg的量，优选每日80mg-160mg的量给药。
根据第三方面的实施方案，式(I)的化合物以每日160mg的量给药。如上文所述，日剂量可以每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。
根据第三方面的实施方案，通过应用一种或多种上文关于本发明第一方面所述的以80mg(BID)治疗的给药方案(“使用的化合物”)，以80mg(BID)的量给药式(I)化合物。
根据第三方面的优选实施方案，式(I)的化合物以80mg(BID)的量给药，给药方案为给药3天/停药11天。
根据第三方面的实施方案，式(I)的化合物以每日140mg的量给药。如上文所述，日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。
根据第三方面的实施方案，通过应用上文关于本发明第一方面描述的70mg(BID)治疗的一个或多个给药方案(“使用的化合物”)，式(I)的化合物以70mg(BID)的量给药。
根据第三方面的实施方案，式(I)的化合物以每日120mg的量给药。如上文所述，日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。
根据第三方面的实施方案，通过应用上文关于本发明第一方面描述的60mg(BID)治疗的一个或多个给药方案(“使用的化合物”)，式(I)的化合物以60mg(BID)的量给药。
根据第三方面的优选实施方案，式(I)的化合物以60mg(BID)的量给药，给药方案为给药3天/停药11天。
根据第三方面的实施方案，式(I)的化合物以每日110mg的量给药。如上文所述，日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。
根据第三方面的实施方案，通过应用上文关于本发明第一方面描述的55mg(BID)治疗的一个或多个给药方案(“使用的化合物”)，式(I)的化合物以55mg(BID)的量给药。
根据第三方面的实施方案，式(I)的化合物以每日100mg的量给药。如上文所述，日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。
根据第三方面的实施方案，通过应用上文关于本发明第一方面描述的50mg(BID)治疗的一个或多个给药方案(“使用的化合物”)，式(I)的化合物以50mg(BID)的量给药。
根据第三方面的实施方案，式(I)的化合物以每日90mg的量给药。如上文所述，日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。
根据第三方面的实施方案，通过应用上文关于本发明第一方面描述的45mg(BID)治疗的一个或多个给药方案(“使用的化合物”)，式(I)的化合物以45mg(BID)的量给药。
根据第三方面的实施方案，式(I)的化合物以每日80mg的量给药。如上文所述，日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。
根据第三方面的实施方案，通过应用上文关于本发明第一方面描述的40mg(BID)治疗的一个或多个给药方案(“使用的化合物”)，式(I)的化合物以40mg(BID)的量给药。
根据第三方面的优选实施方案，式(I)的化合物以40mg(BID)的量给药，给药方案为给药3天/停药4天。
根据第三方面的实施方案，式(I)的化合物以每日70mg的量给药。如上文所述，日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。
根据第三方面的实施方案，通过应用上文关于本发明第一方面描述的35mg(BID)治疗的一个或多个给药方案(“使用的化合物”)，式(I)的化合物以35mg(BID)的量给药。
根据第三方面的实施方案，式(I)的化合物以每日60mg的量给药。如上文所述，日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。
根据第三方面的实施方案，通过应用上文关于本发明第一方面描述的30mg(BID)治疗的一个或多个给药方案(“使用的化合物”)，式(I)的化合物以30mg(BID)的量给药。
根据第三方面的实施方案，式(I)的化合物以每日50mg的量给药。如上文所述，日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。
根据第三方面的实施方案，通过应用上文关于本发明第一方面描述的25mg(BID)治疗的一个或多个给药方案(“使用的化合物”)，式(I)的化合物以25mg(BID)的量给药。
根据第三方面的实施方案，式(I)的化合物以每日40mg的量给药。如上文所述，日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。
根据第三方面的实施方案，通过应用上文关于本发明第一方面描述的20mg(BID)治疗的一个或多个给药方案(“使用的化合物”)，式(I)的化合物以20mg(BID)的量给药。
根据第三方面的实施方案，式(I)的化合物以每日30mg的量给药。如上文所述，日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。
根据第三方面的实施方案，通过应用上文关于本发明第一方面描述的15mg(BID)治疗的一个或多个给药方案(“使用的化合物”)，式(I)的化合物以15mg(BID)的量给药。
根据第三方面的实施方案，式(I)的化合物以每日20mg的量给药。如上文所述，日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。
根据第三方面的实施方案，通过应用上文关于本发明第一方面描述的10mg(BID)治疗的一个或多个给药方案(“使用的化合物”)，式(I)的化合物以10mg(BID)的量给药。
根据第三方面的实施方案，式(I)的化合物以每日10mg的量给药。如上文所述，日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。
根据第三方面的实施方案，通过应用上文关于本发明第一方面描述的5mg(BID)治疗的一个或多个给药方案(“使用的化合物”)，式(I)的化合物以5mg(BID)的量给药。
根据第三方面的实施方案，式(I)的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂一起包含在所述药物组合物中。
根据第三方面的实施方案，式(I)的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂一起包含在药物组合物中，其中所述药物组合物包含占药物组合物25重量％或更少的式(I)化合物，或占药物组合物20重量％或更少的式(I)化合物，特别是占15-25重量％的式(I)化合物，优选占18-22重量％的式(I)化合物，最优选占20重量％的式(I)化合物。
根据第三方面的实施方案，式(I)的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂一起包含在药物组合物中，其中所述药物组合物包含占药物组合物25重量％或更少的式(I)化合物，或占药物组合物20重量％或更少的式(I)化合物，特别是占15-25重量％的式(I)化合物，优选占18-22重量％的式(I)化合物，最优选占20重量％的式(I)化合物，并且所述药物组合物包含助流剂。优选该助流剂为胶体二氧化硅。
根据第三方面的实施方案，用于治疗过度增殖性疾病的方法的特征在于，所述药物组合物包含乳糖，优选乳糖一水合物，最优选喷雾干燥的乳糖一水合物。
根据第三方面的实施方案，用于治疗过度增殖性疾病的方法的特征在于，所述药物组合物包含5mg-80mg量的式(I)的化合物，优选5mg-40mg的量，更优选40mg-80mg的量，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
根据第三方面的实施方案，用于治疗过度增殖性疾病的方法的特征在于，所述药物组合物包含80mg量的式(I)的化合物。
根据第三方面的优选实施方案，用于治疗过度增殖性疾病的方法的特征在于，所述药物组合物包含80mg量的式(I)的化合物。
根据第三方面的实施方案，用于治疗过度增殖性疾病的方法的特征在于，所述药物组合物包含70mg量的式(I)的化合物。
根据第三方面的实施方案，用于治疗过度增殖性疾病的方法的特征在于，所述药物组合物包含60mg量的式(I)的化合物。
根据第三方面的优选实施方案，用于治疗过度增殖性疾病的方法的特征在于，所述药物组合物包含60mg量的式(I)的化合物。
根据第三方面的实施方案，用于治疗过度增殖性疾病的方法的特征在于，所述药物组合物包含50mg量的式(I)的化合物。
根据第三方面的实施方案，用于治疗过度增殖性疾病的方法的特征在于，所述药物组合物包含40mg量的式(I)的化合物。
根据第三方面的优选实施方案，用于治疗过度增殖性疾病的方法的特征在于，所述药物组合物包含40mg量的式(I)的化合物。
根据第三方面的实施方案，用于治疗过度增殖性疾病的方法的特征在于，所述药物组合物包含30mg量的式(I)的化合物。
根据第三方面的实施方案，用于治疗过度增殖性疾病的方法的特征在于，所述药物组合物包含20mg量的式(I)的化合物。
根据第三方面的实施方案，用于治疗过度增殖性疾病的方法的特征在于，所述药物组合物包含10mg量的式(I)的化合物。
根据第三方面的实施方案，用于治疗过度增殖性疾病的方法的特征在于，所述药物组合物包含5mg量的式(I)的化合物。
根据第三方面的优选实施方案，式(I)的化合物包含在根据本发明第二方面的药物组合物中，其在上文进一步描述。
药物组合物的制备方法
根据第四方面，本发明涉及制备根据本发明第二方面的药物组合物的方法，其中将式(I)的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂混合。
根据本发明第四方面的实施方案，制备根据本发明所述的药物组合物的方法，是通过使用制粒方法将式(I)的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂混合。
术语“制粒方法”包括湿法制粒和干法制粒。湿法制粒方法包括例如流化床制粒和高剪切湿法制粒的方法。干法制粒包括例如直接压片、预压和辊压方法。
优选地，用于制备根据本发明所述的药物组合物的方法中的制粒方法是干法制粒，最优选辊压方法。
根据本发明第四方面的实施例，用于制备本发明所述的药物组合物的方法的特征在于
a)将式(I)的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂制粒，
b)将步骤a)得到的颗粒与润滑剂，并任选地与一种或多种其它药学上可接受的赋形剂混合，并且任选地，
c)用一种或多种其它药学上可接受的包衣剂包被步骤b)得到的产物。
根据本发明第四方面的实施方案，用于制备本发明药物组合物的方法的步骤a)的特征在于，式(I)的化合物与填充剂(优选微晶纤维素和乳糖一水合物)、润滑剂(优选硬脂酸镁)和崩解剂(优选交联羧甲基纤维素钠)制粒，优选通过干法制粒，最优选通过辊压制粒。
根据本发明第四方面的实施方案，制备本发明药物组合物的方法的步骤b)的特征在于，将通过步骤a)获得的颗粒与润滑剂(优选硬脂酸镁)、助流剂(优选胶体二氧化硅)、填充剂(优选微晶纤维素)和崩解剂(优选交联羧甲基纤维素钠)混合。通过使用合适的装置，例如，滚筒共混机，在合适的时间周期内进行混合。
根据本发明第四方面的实施方案，在本发明所述的药物组合物的制备方法的步骤c)中，用一种或多种其它药学上可接受的包衣剂包被步骤b)的产物。优选选自增塑剂、成膜剂和着色剂的药学上可接受的包衣剂。任选地，可以使用抗粘剂或遮光剂。将增塑剂(优选聚乙二醇)、成膜剂(优选羟丙甲纤维素)和着色剂(优选氧化铁和二氧化钛)与薄膜包衣液体(优选(纯化的)水)混合，得到均匀的包衣悬浮液，将其引入，优选喷雾到步骤b)的产物上，优选在合适的包衣装置，例如多孔鼓式包衣机中的片剂上。其它颜料或水溶性染料或其组合可用于改变包衣的颜色。
根据本发明第四方面的实施方案，在制备本发明药物组合物的方法的步骤b)之后，任选地有一个称为b1)的步骤，其中通过步骤b)获得的混合物细分为单个单元，并进一步加工成期望的给药形式，例如填充到小袋或胶囊中。任选地，添加一种或多种其他药学上可接受的赋形剂。优选将混合物细分为单个单元，然后压制成片剂。通过使用压片机(例如标准旋转压片机)进行压片。
根据本发明第四方面的实施方案，用于制备本发明的药物组合物的方法的特征在于
a)将式(I)的化合物与一种或多种填充剂和一种或多种崩解剂混合，
b)将步骤a)得到的混合物与一种或多种润滑剂混合，
c)将步骤b)得到的混合物碾压以获得带状物，
d)将步骤c)得到的带状物过筛得到颗粒，
e)将步骤d)得到的颗粒与一种或多种填充剂、一种或多种崩解剂和一种或多种助流剂混合，
f)将步骤e)得到的混合物与一种或多种润滑剂混合，
g)将步骤f)得到的混合物压制以获得片剂，并且任选地，
h)用一种或多种其他药学上可接受的包衣剂包被步骤g)得到的片剂。
可任选地应用的药学上可接受的包衣剂在上文中关于本发明的第二方面进行了描述。
根据本发明第四方面的实施方案，制备本发明药物组合物的方法的特征在于，使用本发明药物组合物的填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂，特别是如上文关于本发明第二方面所述。优选地，使用上文定义的优选填充剂、优选崩解剂、优选润滑剂和优选助流剂。
另一方面，本发明还涉及用于制备根据本发明的药物组合物的方法，其中式(I)的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂混合，并将所得混合物直接压制以获得片剂。任选地，片剂可以用一种或多种其他药学上可接受的赋形剂包衣。
另一方面，本发明还涉及用于制备根据本发明的药物组合物的方法，其中式(I)的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂混合，并将所得混合物直接压制并填充到胶囊或小袋中。
式(I)的化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途
根据第五方面，本发明涉及式(I)的化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途，其特征在于，式(I)的化合物以每日10mg-160mg的量向患者给药。
根据第五方面的实施方案，式(I)的化合物以每日20mg-120mg的量，或每日60mg-160mg的量，或每日20mg-80mg的量，优选每日80mg-160mg的量给药。
根据第五方面的实施方案，式(I)的化合物以每日160mg的量给药。如上所述，日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。
根据第五方面的实施方案，通过应用上文关于本发明第一方面描述的80mg(BID)治疗的一个或多个给药方案(“使用的化合物”)，式(I)的化合物以80mg(BID)的量给药。
根据第五方面的实施方案，式(I)的化合物以每日140mg的量给药。如上所述，日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。
根据第五方面的实施方案，通过应用上文关于本发明第一方面描述的70mg(BID)治疗的一个或多个给药方案(“使用的化合物”)，式(I)的化合物以70mg(BID)的量给药。
根据第五方面的实施方案，式(I)的化合物以每日120mg的量给药。如上所述，日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。
根据第五方面的实施方案，通过应用上文关于本发明第一方面描述的60mg(BID)治疗的一个或多个给药方案(“使用的化合物”)，式(I)的化合物以60mg(BID)的量给药。
根据第五方面的实施方案，式(I)的化合物以每日110mg的量给药。如上所述，日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。
根据第五方面的实施方案，通过应用上文关于本发明第一方面描述的55mg(BID)治疗的一个或多个给药方案(“使用的化合物”)，式(I)的化合物以55mg(BID)的量给药。
根据第五方面的实施方案，式(I)的化合物以每日100mg的量给药。如上所述，日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。
根据第五方面的实施方案，通过应用上文关于本发明第一方面描述的50mg(BID)治疗的一个或多个给药方案(“使用的化合物”)，式(I)的化合物以50mg(BID)的量给药。
根据第五方面的实施方案，式(I)的化合物以每日90mg的量给药。如上所述，日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。
根据第五方面的实施方案，通过应用上文关于本发明第一方面描述的45mg(BID)治疗的一个或多个给药方案(“使用的化合物”)，式(I)的化合物以45mg(BID)的量给药。
根据第五方面的实施方案，式(I)的化合物以每日80mg的量给药。如上所述，日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。
根据第五方面的实施方案，通过应用上文关于本发明第一方面描述的40mg(BID)治疗的一个或多个给药方案(“使用的化合物”)，式(I)的化合物以40mg(BID)的量给药。
根据第五方面的实施方案，式(I)的化合物以每日70mg的量给药。如上所述，日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。
根据第五方面的实施方案，通过应用上文关于本发明第一方面描述的35mg(BID)治疗的一个或多个给药方案(“使用的化合物”)，式(I)的化合物以35mg(BID)的量给药。
根据第五方面的实施方案，式(I)的化合物以每日60mg的量给药。如上所述，日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。
根据第五方面的实施方案，通过应用上文关于本发明第一方面描述的30mg(BID)治疗的一个或多个给药方案(“使用的化合物”)，式(I)的化合物以30mg(BID)的量给药。
根据第五方面的实施方案，式(I)的化合物以每日50mg的量给药。如上所述，日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。
根据第五方面的实施方案，通过应用上文关于本发明第一方面描述的25mg(BID)治疗的一个或多个给药方案(“使用的化合物”)，式(I)的化合物以25mg(BID)的量给药。
根据第五方面的实施方案，式(I)的化合物以每日40mg的量给药。如上所述，日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。
根据第五方面的实施方案，通过应用上文关于本发明第一方面描述的20mg(BID)治疗的一个或多个给药方案(“使用的化合物”)，式(I)的化合物以20mg(BID)的量给药。
根据第五方面的实施方案，式(I)的化合物以每日30mg的量给药。如上所述，日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。
根据第五方面的实施方案，通过应用上文关于本发明第一方面描述的15mg(BID)治疗的一个或多个给药方案(“使用的化合物”)，式(I)的化合物以15mg(BID)的量给药。
根据第五方面的实施方案，式(I)的化合物以每日20mg的量给药。如上所述，日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。
根据第五方面的实施方案，通过应用上文关于本发明第一方面描述的10mg(BID)治疗的一个或多个给药方案(“使用的化合物”)，式(I)的化合物以10mg(BID)的量给药。
根据第五方面的实施方案，式(I)的化合物以每日10mg的量给药。如上所述，日剂量可每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。
根据第五方面的实施方案，通过应用上文关于本发明第一方面描述的5mg(BID)治疗的一个或多个给药方案(“使用的化合物”)，式(I)的化合物以5mg(BID)的量给药。
根据第五方面的实施方案，式(I)的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂一起包含在药物组合物中。
根据第五方面的实施方案，式(I)的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂一起包含在药物组合物中，其中药物组合物包含占药物组合物25重量％或更少的式(I)的化合物，或占药物组合物20重量％或更少的式(I)的化合物，特别是占15-25重量％的式(I)的化合物，优选占18-22重量％的式(I)的化合物，最优选占20重量％的式(I)的化合物。
根据第五方面的实施方案，式(I)的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂一起包含在药物组合物中，其中药物组合物包含占药物组合物25重量％或更少的式(I)的化合物，或占药物组合物20重量％或更少的式(I)的化合物，特别是占15-25重量％的式(I)的化合物，优选占18-22重量％的式(I)的化合物，最优选占20重量％的式(I)的化合物，并且所述药物组合物包含助流剂。优选所述助流剂为胶体二氧化硅。
根据第五方面的实施方案，式(I)的化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途，其特征在于所述药物组合物包含乳糖，优选乳糖一水合物，最优选喷雾干燥的乳糖一水合物。
根据第五方面的实施方案，式(I)的化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途，其特征在于所述药物组合物包含量为5mg-80mg，优选5mg-40mg，更优选40mg-80mg的式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
根据第五方面的实施方案，式(I)的化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途，其特征在于所述药物组合物包含80mg量的式(I)的化合物。
根据第五方面的实施方案，式(I)的化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途，其特征在于所述药物组合物包含70mg量的式(I)的化合物。
根据第五方面的实施方案，式(I)的化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途，其特征在于所述药物组合物包含60mg量的式(I)的化合物。
根据第五方面的实施方案，式(I)的化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途，其特征在于所述药物组合物包含50mg量的式(I)的化合物。
根据第五方面的实施方案，式(I)的化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途，其特征在于所述药物组合物包含40mg量的式(I)的化合物。
根据第五方面的实施方案，式(I)的化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途，其特征在于所述药物组合物包含30mg量的式(I)的化合物。
根据第五方面的实施方案，式(I)的化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途，其特征在于所述药物组合物包含20mg量的式(I)的化合物。
根据第五方面的实施方案，式(I)的化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途，其特征在于所述药物组合物包含10mg量的式(I)的化合物。
根据第五方面的实施方案，式(I)的化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途，其特征在于所述药物组合物包含5mg量的式(I)的化合物。
根据第五方面的优选实施方案，式(I)的化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物的用途，其特征在于式(I)的化合物包含在根据本发明第二方面的药物组合物中，其在上文中进一步描述。
实施例
实施例1
包含BAY1895344立即释放片剂(20％载药量)
1.1 BAY 1895344 10mg、20mg和40mg包衣片剂的组成(20％载药量)
Figure BDA0003204200360000351
Figure BDA0003204200360000361
a)微粉化
BAY 1895344在制备规模为200mm直径的叶轮筛磨机(筛孔尺寸1.6mm)中解附聚后，在气流粉碎机中进行微粉化。研磨参数为3-6kg/h的进料速度和3-6巴的研磨压力。
b)干法制粒和共混
在合适的设备中共混2kg的微粉化BAY 1895344、4.061kg微晶纤维素、3.169kg喷雾干燥的乳糖一水合物和0.2kg交联羧甲基纤维素钠。然后加入0.07kg硬脂酸镁，并在合适的设备中进一步共混。使用Gerteis Mini-Pactor(压力:9.0KN/cm，间隙宽度2.0mm，压辊速度:2.5rpm，制粒机速度:70rpm)碾压共混物。用20目(840微米)筛将由碾压产生的带状物制粒。然后将0.22kg微晶纤维素、0.2kg交联羧甲基纤维素钠和0.05kg无水二氧化硅胶体与该颗粒共混。最后，在最终的共混物中加入0.03kg硬脂酸镁。在合适的共混机中进行共混步骤。
c)压片
将步骤b)的共混物在旋转压片机上压制成含有10mg、20mg和40mg的BAY1895344的片剂。
d)薄膜包衣
将市售的OpadryTM 14F150002暗红与纯化水混合，形成均匀的包衣悬浮液，并在穿孔鼓包衣机中喷洒在片剂上。
实施例1的配方也以不同的，即更大的规模制备。成分的比例和设备工作原理相同。
1.2片剂性能
表1：以组合物的总重量％计的式(I)的化合物的释放研究。
15min 30min 45min 60min
片剂A 78％ 87％ 91％ 92％
片剂B 79％ 92％ 96％ 98％
片剂C 72％ 88％ 92％ 95％
每个值表示6个单一结果的平均值。USP装置2(桨式装置)，900 ml柠檬酸盐缓冲液pH3.5，50 rpm(片剂A和B)，55 rpm(片剂C)。
包含BAY1895344的立即释放片剂(33％载药量)
2.1 BAY 1895344 40 mg包衣片剂的组成(33％载药量)
Figure BDA0003204200360000371
Figure BDA0003204200360000381
a)微粉化
BAY1895344在制备规模为200mm直径的叶轮筛磨机(筛孔尺寸1.6mm)中解附聚后，在气流粉碎机中进行微粉化。研磨参数为3-6kg/h的进料速度和3-6巴的研磨压力。
b)干法制粒和共混
在合适的设备中共混666g的微粉化BAY1895344、264g微晶纤维素、519g研磨的乳糖一水合物和40g交联羧甲基纤维素钠。然后加入14g硬脂酸镁，并在合适的设备中进一步共混。碾压共混物。用网筛将由碾压产生的带状物制粒。然后将450g微晶纤维素和40g交联羧甲基纤维素钠与该颗粒共混。最后，在最终的共混物中加入6kg硬脂酸镁。在合适的共混机中进行共混步骤。
c)压片
将步骤b)的共混物在单冲压片机上压制成含有40mg的BAY1895344的片剂。在压制过程中观察到共混物的严重流动问题。该共混物在料斗中压实，因此共混物不流入旋转压片机的模具中。因此不可能压制该制剂。
d)薄膜包衣
由于片剂制备不成功，该制备步骤未执行。
实施例2
口服ATR抑制剂BAY 1895344在晚期实体瘤患者中的首次人体试验。
方法：对标准治疗有抗性或难治性的晚期转移性实体瘤患者，无论是否存在DDR缺陷，均采用BAY 1895344 BID治疗，在3周周期给药3天/停药4天(ClinicalTrials.govIdentifier:NCT03188965)。
结果：18例患者(pts)招募到6个组中(5mg、10mg、20mg、40mg、60mg和80mg)，其中包括结肠直肠癌(4)、乳腺癌(3)、前列腺癌(2)和卵巢癌(2)的患者。先前治疗线的中位数是5。在5-40mg的组中没有剂量限制性毒性(DLTs)的报告。80mg组中有2/3的DLTs(4级[G4]中性粒细胞减少；G4中性粒细胞减少和G4血小板减少)，60mg组中有2/7的DLTs(G4中性粒细胞减少；G2疲劳)。40mg BID给药3天/停药4天被定义为最大耐受剂量(MTD)。最常见的不良反应包括贫血、中性粒细胞减少、恶心和疲劳。药代动力学与药效学分析呈剂量比例，显示在与临床前抗肿瘤活性相关的暴露中，成对肿瘤活检样品中pH2AX和/或pKAP1的调节。13例有DDR缺陷和无DDR缺陷的患者在剂量≥40mg BID时的客观应答率(ORR)为30.7％,包括在40mg组(阑尾和尿道上皮癌)中2/2患者，在60mg组(乳腺癌)为1/8患者，在80mg组(子宫内膜癌)为1/3患者。值得注意的是，这4个应答者具有ATM蛋白表达缺失和/或ATM突变，中位治疗持续时间为347天(范围293d-364d)。BRCA1-突变的奥拉帕尼抗性卵巢癌患者(60mg)具有CA125应答且SD>10个月。另外41名患者已被招募到正在进行的DDR缺陷(前列腺、乳腺、妇科、结肠直肠)或ATM蛋白缺失(全人群)的癌症扩展组，并观察到应答。
结论：ATR抑制剂BAY 1895344可在生物活性剂量下耐受，对存在某些DDR缺陷(包括ATM蛋白缺失)的癌症具有抗肿瘤活性。
实施例3
BAY1895344立即释放片剂(20％载药量)
BAY 1895344 60mg和80mg包衣片剂的组成(20％载药量)
Figure BDA0003204200360000391
Figure BDA0003204200360000401
a)微粉化
BAY 1895344在制备规模为200mm直径的叶轮筛磨机(筛孔尺寸1.6mm)中解附聚后，在气流粉碎机中进行微粉化。研磨参数为3-6kg/h的进料速度和3-6巴的研磨压力。
b)干法制粒和共混
在合适的设备中共混2kg的微粉化BAY 1895344、4.061kg微晶纤维素、3.169kg喷雾干燥的乳糖一水合物和0.2kg交联羧甲基纤维素钠。然后加入0.07kg硬脂酸镁，并在合适的设备中进一步共混。使用Gerteis Mini-Pactor(压力:9.0KN/cm，间隙宽度2.0mm，压辊速度:2.5rpm，制粒机速度:70rpm)碾压共混物。用20目(840微米)筛将由碾压产生的带状物制粒。然后将0.22kg微晶纤维素、0.2kg交联羧甲基纤维素钠和0.05kg无水二氧化硅胶体与该颗粒共混。最后，在最终的共混物中加入0.03kg硬脂酸镁。在合适的共混机中进行共混步骤。
c)压片
将步骤b)的共混物在旋转压片机上压制成含有60mg和80mg的BAY1895344的片剂。
d)薄膜包衣
将市售的OpadryTM 14F150002暗红与纯化水混合，形成均匀的包衣悬浮液，并在穿孔鼓包衣机中喷洒在片剂上。
实施例4
BAY1895344立即释放片剂(20％载药量)
BAY 1895344 40mg包衣片剂(20％载药量)与不同量硬脂酸镁的组成。
Figure BDA0003204200360000411
a)微粉化
BAY 1895344在制备规模为200mm直径的叶轮筛磨机(筛孔尺寸1.6mm)中解附聚后，在气流粉碎机中进行微粉化。研磨参数为3-6kg/h的进料速度和3-6巴的研磨压力。
b)干法制粒和共混
在合适的设备中共混2kg的微粉化BAY 1895344、4.061kg微晶纤维素、3.169kg喷雾干燥的乳糖一水合物和0.2kg交联羧甲基纤维素钠。然后加入0.07kg硬脂酸镁，并在合适的设备中进一步共混。使用Gerteis Mini-Pactor(压力:9.0KN/cm，间隙宽度2.0mm，压辊速度:2.5rpm，制粒机速度:70rpm)碾压共混物。用20目(840微米)筛将由碾压产生的带状物制粒。然后将0.22kg微晶纤维素、0.2kg交联羧甲基纤维素钠和0.05kg无水二氧化硅胶体与该颗粒共混。最后，在最终的共混物中加入0.04kg(片剂D)/0.06kg(片剂E)/0.08kg(片剂F)的硬脂酸镁。在合适的共混机中进行共混步骤。
c)压片
将步骤b)的共混物在旋转压片机上压制成含有10mg、20mg和40mg的BAY1895344的片剂。
d)薄膜包衣
将市售的OpadryTM 14F150002暗红与纯化水混合，形成均匀的包衣悬浮液，并在穿孔鼓包衣机中喷洒在片剂上。
与实施例1的片剂相比，实施例4的片剂对于压纹模具(embossed tooling)进行了改进。
实施例5
包含BAY1895344(1mg/ml和4mg/ml)的液体使用制剂
BAY 1895344 1mg/ml和4mg/ml液体使用制剂的组成：
Figure BDA0003204200360000421
Figure BDA0003204200360000431
a)微粉化
BAY 1895344在制备规模为200mm直径的叶轮筛磨机(筛孔尺寸1.6mm)中解附聚后，在气流粉碎机中进行微粉化。研磨参数为3-6kg/h的进料速度和3-6巴的研磨压力。
b)溶液的制备
在搅拌下将BAY 1895344悬浮于部分量的注射用水中(原料药浓缩物)。将无水柠檬酸和三氯蔗糖在室温下溶解在剩余量的注射用水中(碱溶液)。
将BAY 1895344原料药浓缩物加入到碱溶液中并在搅拌下溶解。当pH值不在1.9-2.7的限定pH范围内时，仅需要用1N氢氧化钠/无水柠檬酸调节pH。在装入瓶中之前过滤溶液。
实施例6
口服ATR抑制剂BAY 1895344在晚期实体瘤患者中的首次人体试验-NCT03188965研究更新
功效：
大多数患者按MTD剂量和方案治疗(40mg BID给药3天/停药4天，n＝134)，n＝20名患者采用不同剂量但相同方案治疗(给药3天/停药4天)，到目前为止，n＝8名患者采用交替剂量和方案，为60mg BID和80mg BID给药3天/停药11天(每个周期4周)。
在剂量递增阶段开始时(A部分)，用如实施例5所述液体使用制剂(LSF)治疗患者，在剂量递增阶段的后期，将患者从LSF转换为片剂(参见实施例1，1.1节，20％载药量的片剂)。在扩增阶段期间，一些患者从LSF转换为片剂，但大多数仅用片剂治疗。
MTD剂量(40mg BID)和方案(给药3天/停药4天)n＝134:
一些患者被预选为DDR缺陷(在B部分中)，而一些患者没有(在A部分中)。它们存在于多种肿瘤适应症中，包括ATM蛋白缺失不可知组(包含去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer)、乳腺癌、胃胆管癌、胰腺癌、食道癌、结肠直肠癌、舌鳞状细胞癌)和具有诸如以下的肿瘤类型的组：卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、乳腺癌、阑尾癌、尿道上皮癌、去势抵抗性前列腺癌癌、膀胱癌、胆管癌和结肠直肠癌。
通过使用Foundation Medicine公司的
Figure BDA0003204200360000441
CDx分析DDR缺陷，以识别以下基因中的一个或多个的有害突变(在下文中缩写为“mut”，例如“ATMmut”、“BRCA1mut”、“BRCA2mut”等):ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2、FANCA、MSH2、MRE11A、PALB2、RAD51、ATRX、CDK12、CHEK1、PARP1、POLD1、XRCC2和/或ARID1A。
通过IHC方法鉴定的ATM蛋白缺失的患者/适应症在下文中也称为“ATMloss”。
应答被定义为完全应答(CR)、部分应答(PR)或持久稳定疾病(SD)，其意味着4个月或更长(＝SD≥4m)的稳定疾病。
有5名在MTD剂量水平和方案(40mg BID给药3天/停药4天)具有PRs的患者，所有患者在包括尿道上皮集合管癌、阑尾癌、卵巢癌、食道癌和乳腺癌的适应症中都具有记录的DDR缺陷(具体为2名ATMloss、1名ATMmut、1名BRCA1mut和1名BRCA2mut)。
有22名有持久SD(SD≥4m)的患者分布如下：结肠直肠癌(6名患者)、卵巢癌(5名)、乳腺癌(4名)、子宫内膜癌(3名)、去势抵抗性前列腺癌(2名)、胃癌(1名)和胰腺癌(1名)。
18名(81.8％)具有DDR缺陷，包括5名ATMloss患者，4名ATMmut患者，1名具有ATMloss和ATMmut的患者，5名BRCA1mut(上述均伴有或不伴有其他DDR缺陷)，1名具有PALB2有害突变(“PALB2mut”)，但无ATMloss/mut，无BRCA1mut，无BRCA2mut的患者，最后，这18名患者中的2名显示ARID1A有害突变(“ARID1Amut”)，但没有同时发生的ATMloss/mut，无BRCA1mut且无BRCA2mut。
在回顾试验中，22名患者中有3名没有DDR缺陷，而对于22名患者中的1名而言，没有可用的DDR缺陷数据。
剂量水平不超过40mg，但相同的方案(给药3天/停药4天)n＝20：
患者未被预选为DDR缺陷(主要是A部分)，并且分散在各种肿瘤适应症中，包括结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、去势抵抗性前列腺癌、胰腺癌、肺癌和肝细胞癌。
有5名应答者(定义同上)。其中2名(40％)具有PR，并且是乳腺癌和子宫内膜癌，均具有ATMloss和ATMmut。其余3名患者具有持久的SD≥4m，并且是卵巢癌(BRCA1mut)、肝细胞癌(没有可用的DDR缺陷数据＝N/A)和结肠直肠癌(N/A)。
在给药3天/停药4天方案中测试的所有剂量水平(5mg BID-80mg BID)中，存在跨越6种适应症的7种PRs：尿道上皮集合管癌、阑尾癌、卵巢癌、ATM蛋白质缺失型食道癌(简写为“食道ATMloss”)、子宫内膜癌(各1名患者)和乳腺癌(2名患者)。其他人已经经历了具有以下适应症的持久稳定疾病(SD≥4m)：结肠直肠癌(7)、卵巢癌(6)、乳腺癌(4)、子宫内膜癌(3)、去势抵抗性前列腺癌(2)、胃癌(1)、肝细胞癌(1)和胰腺癌(1)。剂量为5mg BID和10mgBID的患者没有经历任何类型的反应(无PR，且无SD≥4m)。
生物标志物
上述所有7名PRs都具有DDR缺陷(2名具有ATMloss和ATMmut的患者+2名ATMloss+1名ATMmut+1名BRCA1mut+1名BRCA2mut)，而25名SD≥4m中的19名具有DDR缺陷(5名ATMloss患者，4名ATMmut患者，1名具有ATMloss和ATMmut的患者，6名BRCA1mut患者，1名PALB2mut患者，2名ARID1Amut患者)，25名中有3名是N/A，25名中有3名没有显示DDR缺陷。
32名应答者中有15名患者(包括上述PR和SD≥4)具有ATMmut和/或ATMloss。32名应答者中有11名患者既没有ATM蛋白的缺失也没有ATM基因的有害突变。32名应答者中的3名患者没有DDR缺陷，32名应答者中的3名具有未知的突变状态(N/A)。
在交替的方案中，A.1部分：60mg BID和80mg BID，各给药3天/停药11天：
目前在这一持续递增(ongoing escalation)中有2个剂量水平。
第一剂量水平为60mg BID给药3天/停药11天，其中6名患者接受了治疗，患有胆管癌(1名患者)，去势抵抗性前列腺癌(2名)和结肠直肠癌(3名)。6名患者中有4名具有已知的DDR缺陷(3名患者具有ATMloss，1名具有ATMmut和ATMloss)，但所有患者都符合ATM蛋白缺失和/或ATMmut的招募标准。到目前为止，共鉴定出1名SD≥4m的胆管癌应答者。
第二剂量水平为80mg BID给药3天/停药11天，目前已有5名患者接受治疗。一名患者在56天(首次疗效评估时间点)的治疗中经历了稳定的疾病，肿瘤尺寸减少了-11％，并持续进行。
到目前为止，在两个剂量水平(60mg BID和80mg BID)都没有观察到DLTs(DLT＝剂量限制性毒性)。
结论：
总体而言，累积的非临床和临床信息表明BAY 1895344具有有前景的抗癌活性和易控制的风险特征，支持了该化合物在未满足医疗需求的适应症中的有利的收益风险评估。

Claims (15)

1.式(I)的2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘，其用于治疗过度增殖性疾病，
Figure FDA0003204200350000011
其特征在于，其每日以60mg-160mg的量给药。
2.根据权利要求1用于使用的所述化合物，其特征在于，所述式(I)的化合物每日以80mg-160mg的量给药。
3.根据权利要求1用于使用的所述化合物，其特征在于，所述式(I)的化合物每日以80mg的量给药。
4.根据权利要求3用于使用的所述化合物，其特征在于，所述式(I)的化合物以40mg(BID)的量给药。
5.根据权利要求4用于使用的所述化合物，其特征在于，给药方案是给药3天/停药4天。
6.根据权利要求1-5中任一项用于使用的所述化合物，其特征在于，所述式(I)的化合物包含在根据权利要求7-15中任一项的药物组合物中。
7.药物组合物，其包含5mg-80mg的量的式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
8.权利要求7所述的药物组合物，其包含40mg的量的式(I)的化合物。
9.权利要求7所述的药物组合物，其包含20mg的量的式(I)的化合物。
10.权利要求7所述的药物组合物，其包含10mg的量的式(I)的化合物。
11.权利要求7-10中任一项所述的药物组合物，其包含占药物组合物3-25重量％的式(I)的化合物。
12.权利要求7-11中任一项所述的药物组合物，其包含助流剂。
13.权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述助流剂是胶体二氧化硅。
14.权利要求7-13中任一项所述的药物组合物，其包含喷雾干燥的乳糖。
15.权利要求7-14中任一项所述的药物组合物，其包含占药物组合物16-22重量％的式(I)化合物、42-45重量％的微晶纤维素、31-33重量％的乳糖一水合物、0.5-2重量％的硬脂酸镁、2-8重量％的交联羧甲基纤维素钠和0.2-0.8重量％的胶体二氧化硅。
CN202080013492.1A 2019-02-11 2020-02-06 用于治疗过度增殖性疾病的atr激酶抑制剂bay1895344 Pending CN113412114A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19156399.8 2019-02-11
EP19156399 2019-02-11
PCT/EP2020/052971 WO2020165015A1 (en) 2019-02-11 2020-02-06 The atr kinase inhibitor bay1895344 for use in the treatment of a hyper-proliferative disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113412114A true CN113412114A (zh) 2021-09-17

Family

ID=65408941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080013492.1A Pending CN113412114A (zh) 2019-02-11 2020-02-06 用于治疗过度增殖性疾病的atr激酶抑制剂bay1895344

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20220117973A1 (zh)
EP (1) EP3923951A1 (zh)
JP (1) JP7677897B2 (zh)
KR (1) KR20210126589A (zh)
CN (1) CN113412114A (zh)
AU (1) AU2020221473A1 (zh)
BR (1) BR112021013869A2 (zh)
CA (1) CA3129346A1 (zh)
CL (1) CL2021002098A1 (zh)
EA (1) EA202192180A1 (zh)
IL (1) IL285136A (zh)
JO (1) JOP20210215A1 (zh)
MA (1) MA54928A (zh)
MX (1) MX2021009550A (zh)
SG (1) SG11202107698XA (zh)
TW (1) TWI848047B (zh)
WO (1) WO2020165015A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116925070A (zh) * 2022-04-24 2023-10-24 扬子江药业集团有限公司 取代的氮杂稠环化合物及其医药用途

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI700283B (zh) 2014-08-04 2020-08-01 德商拜耳製藥公司 ２-(嗎啉-４-基)-１,７-萘啶
WO2019025440A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft COMBINATION OF ATR KINASE INHIBITORS AND PD-1 / PD-L1 INHIBITORS
WO2024188937A1 (en) 2023-03-13 2024-09-19 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of atr kinase inhibitors and parp inhibitors to treat hyper-proliferative conditions e.g. cancer
KR20250007405A (ko) 2023-07-05 2025-01-14 액티부키 주식회사 디지털 트윈 기술을 구현하기 위한 전자 장치 및 그 동작 방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018153969A1 (en) * 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors with radium-223 salt
WO2018153973A1 (en) * 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors with parp inhibitors
WO2018153968A1 (en) * 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Aktiengesellschaft An inhibitor of atr kinase for use in a method of treating a hyper-proliferative disease

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI700283B (zh) * 2014-08-04 2020-08-01 德商拜耳製藥公司 ２-(嗎啉-４-基)-１,７-萘啶
EP3402795B1 (en) * 2016-01-14 2019-10-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-substituted 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines
WO2018153975A1 (en) * 2017-02-24 2018-08-30 Bayer As Combination therapy comprising a radiopharmaceutical and a dna-repair inhibitor
WO2018153970A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Solid forms of 2-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-4-(1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-8-(1h-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridine
EP3720973A1 (en) * 2017-12-08 2020-10-14 Bayer Aktiengesellschaft Predictive markers for atr kinase inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018153969A1 (en) * 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors with radium-223 salt
WO2018153973A1 (en) * 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors with parp inhibitors
WO2018153968A1 (en) * 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Aktiengesellschaft An inhibitor of atr kinase for use in a method of treating a hyper-proliferative disease

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAYER: "First-in-human Study of ART Inhibitor BAY1895344 in Patients With Advanced Solid Tumors and Lymphomas", pages 9, Retrieved from the Internet <URL:https://clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT03188965?V 7=View#studyPageTOP> *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116925070A (zh) * 2022-04-24 2023-10-24 扬子江药业集团有限公司 取代的氮杂稠环化合物及其医药用途

Also Published As

Publication number Publication date
AU2020221473A1 (en) 2021-08-05
TW202045185A (zh) 2020-12-16
MA54928A (fr) 2021-12-22
KR20210126589A (ko) 2021-10-20
SG11202107698XA (en) 2021-08-30
EA202192180A1 (ru) 2022-01-13
BR112021013869A2 (pt) 2021-09-21
CL2021002098A1 (es) 2022-02-25
TWI848047B (zh) 2024-07-11
JP2022521683A (ja) 2022-04-12
WO2020165015A1 (en) 2020-08-20
MX2021009550A (es) 2021-09-08
CA3129346A1 (en) 2020-08-20
EP3923951A1 (en) 2021-12-22
US20220117973A1 (en) 2022-04-21
JP7677897B2 (ja) 2025-05-15
IL285136A (en) 2021-09-30
JOP20210215A1 (ar) 2023-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113412114A (zh) 用于治疗过度增殖性疾病的atr激酶抑制剂bay1895344
EP4049660B1 (en) Dosage form compositions comprising an inhibitor of bruton&#39;s tyrosine kinase
EP2116242B1 (en) New pharmaceutical composition
EP3630726B1 (en) Crystalline solid forms of salts of n-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl) oxy]phenyl}-n&#39;-(4-fluorphenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use
KR102490547B1 (ko) 퀴놀린 유도체로 갑상선암을 치료하기 위한 방법과 용도 및 갑상선암을 치료하기 위한 약학적 조성물
JP2004504360A (ja) １−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−Ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ウレアの改良された経口製剤
TW202110823A (zh) N-[4-(氯二氟甲氧基)苯基]-6-[(3r)-3-羥基吡咯啶-1-基]-5-(1h-吡唑-5-基)吡啶-3-甲醯胺之結晶形狀
KR20210117300A (ko) 포스포디에스테라제 억제제를 함유하는 변형 방출 정제 제형
TWI794214B (zh) 包含5-氯-n4-[2-(二甲基磷醯基)苯基]-n2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺之醫藥調配物
CN113438944A (zh) 一种parp抑制剂微丸制剂及其制备工艺
TW202341973A (zh) 治療性化合物、調配物、及其用途
EP2359816B1 (en) Aripiprazole formulations
EP3148513B1 (en) Ceritinib formulation
US20100003319A1 (en) Raloxifene immediate release tablets
HK40060706A (zh) 用於治疗过度增殖性疾病的atr激酶抑制剂bay1895344
US20230119355A1 (en) Pharmaceutical compositions of a kinase inhibitor
TW202342040A (zh) 藥物配製物
EA046114B1 (ru) Ингибитор киназы atr bay 1895344 для применения для лечения гиперпролиферативного заболевания
EP2663283B1 (en) High drug load tablet formulation of brivanib alaninate
CA3098208A1 (en) Tablet compositions comprising abiraterone acetate
KR102511672B1 (ko) 의약 조성물, 그 제조방법 및 사용
EP3241562A1 (en) Zonisamide for use in the treatment of breast cancer
KR101941511B1 (ko) 분자량분포 특성을 조절한 이토프라이드 염산염 함유 서방제제
WO2025092926A1 (zh) 一种嘧啶类衍生物的药物组合物
HK40026069B (zh) N‑{4‑[(6，7‑二甲氧基喹啉‑4‑基)氧基]苯基}‑n′‑(4‑氟苯基)环丙烷‑1，1‑二羧酰胺的盐的结晶性固体形式、制备工艺和使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40060706

Country of ref document: HK