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CN1254288A - 预防怀孕的缩聚物组合物 - Google Patents

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CN1254288A CN98804711A CN98804711A CN1254288A CN 1254288 A CN1254288 A CN 1254288A CN 98804711 A CN98804711 A CN 98804711A CN 98804711 A CN98804711 A CN 98804711A CN 1254288 A CN1254288 A CN 1254288A
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Abstract

本发明涉及发现芳族磺酸和醛的缩聚物及其馏分,如甲醛萘磺酸缩聚物,在个体中可以预防怀孕。

Description

预防怀孕的缩聚物组合物
本发明的技术背景
甲醛和芳族磺酸的许多缩聚物已经公开。美国专利No.4,604,404和美国申请序列No.08/467,725，08/245,619，和08/156,443公开了使用这样的聚合物作为抗单纯性疱疹病毒和抗HIV感染的抗病毒剂，其中的全部内容通过在此引述而合并于本文。然而，参考文献中没有公开或暗示使用这样的聚合物预防怀孕。
在美国杀精子配方是常用的可逆避孕方式[Forrest，J.D.andFordyce，R.R.Fam.Plann.Perspect.20：112-118(1988)]。大部分阴道内避孕配方含有杀精子剂，以壬苯醇醚-9(N9)作为活性组分。这些配方，一般为霜剂，凝胶剂，或泡沫状，通常一经使用立刻有效，可在性交前约1个小时注入[Hatcher，R.A.et al.，Contraceptive technology，16th Revised Edition，New York，Irvington Publishers(1994)]。阴道避孕膜，如“VCF”(Apothecus，Inc.，Oyster Bay，NY)，是最近投放市场的，至少是在美国。与其他阴道内避孕法相比，膜必须在性交前几分钟放入，以保证在接触精液之前充分溶解和分散。
当单独使用时，杀精子剂的失败率约为21％(就是，一般在第一年使用中，使用这些产品21％的夫妇会意外怀孕)。当杀精子剂与阻挡方法如，避孕套一起使用时，报道的效果大大地提高了[Hatcher，R.A.et al.，Contraceptive Technology.16thRevised Edition，New York，Irvington Publishers(1994)]。
本发明的概述
本发明涉及发现芳族磺酸和醛的缩聚物和其馏分，尤其是萘磺酸甲醛聚合物可阻止或预防怀孕。所说的阻止和预防怀孕包括，如在雌性动物中阻止和预防受精，怀孕或受精卵和胚胎在子宫内膜上的着床。本发明的化合物显示出对子宫很小的到没有刺激作用。根据这些发现，芳族磺酸和醛的缩聚物和其馏分可用作避孕剂。这样，本发明也涉及使用所描述的化合物制备预防怀孕，或避孕的药剂。本发明的详细叙述
制备芳族磺酸的醛缩聚物在此领域中是众所周知的。较好的聚合物具有下列通用结构：
本文所用的芳族磺酸包括，被一个或多个磺酸取代的芳族碳环和杂环(如x可以是1到4)。芳族碳环(Ar)包括如苯基，萘基，四氢化萘基，联苯基，苯烷基苯基，苯烯基苯基，苯氧基苯基，苯基硫代苯基，和苯氧基烷氧基苯基，芳族杂环包括如吡啶基，嘧啶基，喹啉基，苯硫基，呋喃基，吡唑基，咪唑基，吡咯基，和噻唑基。本发明用于制备化合物的醛类包括如多聚甲醛或甲醛，取代或未取代的乙醛，丙醛和苯甲醛。较好的醛是甲醛。相应地，式子中的R可以是氢，取代或未取代的烷基(较好的是小分子烷基)，取代或未取代的芳基(例如，苯基)。取代基包括如，烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，卤代基，羟基，氨基，烷基氨，二烃基氨，羧基，磺酸盐，和磷酸盐。聚合物可以是游离酸，酯或药用可接受的盐。这样，M可以是氢，药用可接受的阳离子(如碱金属，碱土金属，或铵基团)，或在体内可较好地裂开和水解的磺化保护基(如直链或支链的烷基)。本文所用的“聚合物”包括由两种或多种单体或重复单元的偶联形成的任何化合物(如，n是2或大于2的整数)。美国专利No，4,604,404示例了用于本文的适当聚合物和制备它们的方法，其文中的内容通过在此引述而合并于本文。聚合物在美国申请序列No.08/467,725，08/245,619和08/156,443中也公开了，其全部内容通过在此引述而合并于本文。
尤其较好的聚合物是具有如下结构式的中苯磺酸和甲醛的缩聚产物：
Figure A9880471100061
其中x是1，或2；R2是氢，烷基，烷氧基，或阴离子基团，如羰基和磷酸盐；M是氢或药用可接受的阳离子。在一些例子中，一个或多个磺酸基团可被不可逆地保护起来。
本发明的聚合物也包括共聚物，其中醛和/或芳族磺酸，以不同的醛类和/或芳族磺酸类的混合物加入(如上面所定义的)。还包括的共聚物是，其中加入的芳族基团未被磺酸取代。如，芳族基团可以是碳环或杂环基团(如上所述)，并且被一个或多个，如烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，卤代基，羟基，磺酸氨，羰基或磷酸盐取代或未取代。
聚合物的分子量(MW)较好的是小于约50kDa和/或大于约0.7kDa。更好的聚合物分子量在约1.3到30kDa之间，或在约4到12kDa之间。尤其适用的聚合物是2-萘磺酸和甲醛的5±1kDa的缩聚物。
较好地是，每个芳族基团对应磺酸的平均数为约0.5到约2.0之间，更好的是约1.0。
窄范围分散或单分散分子量的聚合物可用此领域中已知的分馏方法制备[参阅如，Polymer Fractionation，Editors.Cantow andManfred，Jr.，(Acad，Press)1967]，如溶剂析出法，凝胶渗透色谱法，盐析出和透滤法。或者，聚合物可通过萘磺酸和甲醛的逐级缩聚法或控制缩聚法制备。
“窄范围分散聚合物”定义的是这样的聚合组合物，其中它们的种类具有基本上相同的分子量。如，窄范围分散聚合物包括多分散性小于约2，较好的是小于约1.5的，更好的是小于约1.2的聚合组合物。“单分散聚合物”定义的是这样的聚合组合物，其中基本上所有的它们的种类具有单一分子量，如四聚物，五聚物，六聚物，七聚物，八聚物，九聚物等。
如上所述，缩聚物能以或不以药用可接受的盐的形式服用。适当的盐的实施例包括强碱金属盐，碱金属盐和铵盐，如钙，钠，钾，铵和烷基或芳基铵盐[如三甲铵，三乙铵和三乙醇铵(trolamine)盐]。
本发明的制备物或聚合物可采用阴道内(如避孕配方，栓剂或润滑剂)用药，剂量配方中可含有生理上可接受的赋形剂，并且含有或不含有辅助剂和保存剂。适当的配方包括生理上可接受的凝胶，泡沫和霜剂。赋形剂包括含无菌生理盐水，林格氏溶液，和等渗氯化钠溶液。特别地，如氯化钠注射液USP(0.9％)，林格氏注射液USP，乳化林格氏注射液USP，乳酸钠注射液USP，右旋葡萄糖注射液USP(5％或10％)，注射液UPS抑菌水和注射液UPS无菌水也可以使用。在另一个具体实施中，化合物可以膜的形式包含在，涂抹在，或喷在避孕工具上，如避孕套(包括男用避孕套和女用避孕套，如REALITY女用避孕套(Women’s Health Company，)美国专利4,735,621)或膈膜上。活性组分的具体含量取决于多种因素，包括具体制备物的生物活性和患者或个体的通常健康状况。
通常，化合物配于凝胶中，浓度在约0.5％到50％之间，较好的是在约0.1％到10％之间(w/w)。药用配方的凝胶形成剂在此领域中是众所周知的。例如，凝胶形成剂可以是羟基乙基纤维素[如羟基乙基纤维素250HHX(Natrosol)]，瓜耳胶，纤维素胶，交联聚丙烯酸(如Carbopol 1342，Carbomer 974B，Carbomer 980，Carbomer 910，Carbomer 1382)，或Theronicpoloxymer。特别推荐的凝胶形成剂是Carbomer 1382，其是丙烯酸和与季戊四醇的烯丙基醚交联的长链异丁烯酸的共聚物。凝胶形成剂一般的加入量在约1到5％重量比之间。
化合物或其制剂通常在性交前或后服用(如性交前1小时或性交后12小时内)，例如，在性交前或后立即服用(如性交前30分钟以内或性交后1小时以内)。化合物可以公开服用(男性伴侣同意)或不公开服用(未经男性伴侣同意或合作)。
有益的是，服用有效量的化合物不仅可起避孕作用，而且可作为抗病毒或抗菌剂(如一定用量可阻止HIV感染或孢疹病毒感染或其他性传播的疾病)。依据本发明一些例子中带有协同效果的方法，其他干预HIV病毒复制的抗病毒剂可结合这种制备物一起服用。结合抗病毒剂给药可有效地抑制病毒生命周期的多个阶段，这样优化了本发明制备物的治疗效用，如减小或消除病毒的传染性和与之相关的症状。如，HIV可逆转录酶抑制剂(如叠氮基胸腺嘧啶(AZT)，二脱氧肌苷(ddI)，lamivudine，stavudine或PMPA)，脱壳抑制剂(bicyclam)，整合，转录，或翻译抑制剂(反义寡聚核苷酸)，其他融合/键合抑制剂，组合/释放抑制剂(如干扰素)，HIV蛋白酶抑制剂(如Saqunavir，Indinavir，Ritonavir，Nelfinavir，VX-478)，或无核苷可逆转录酶抑制剂(如delavirdine或nevirapin)可与单独的缩聚物一起服用，或作为含有缩聚物和其他抗病毒剂的单一剂量配方一起服用。
本发明也可与其他避孕配方结合服用，如壬苯醇醚-9，辛苯醇醚，双氯苯双胍己烷，benzalkonium chloride and menfegol。
对于阻止怀孕，本发明比其他方法有益的方面有：在有风险情况下，它没有显示出破损失败的风险(如在男性避孕套法和女性避孕套法中)，它不需要男性伴侣的合作和/或同意(如在男性避孕套法和女性避孕套法中)，它对生殖系统没有不利的影响(如使用子宫内的装置法中)，它对预防性传播疾病(STDs，在杀精子剂法和口服避孕药法中没有显示)有额外的疗效，它不需要为保证疗效每天服用(如在口服避孕药法中)，它不需要系统吸收，这样就避免了系统服用带来的副作用(如在口服避孕药法中)。
本发明将在下面非限制实施例中作进一步说明。实施例1  缩聚物的合成：聚合作用
将2-萘磺酸钠盐(1.15g，5mmol)，37％水溶甲醛(0.65ml，约6mmol)，和硫酸(0.7g浓硫酸在0.5ml水中)的混合物加热至98℃到100℃并维持43小时。然后将反应混合物用水(30ml)稀释，用碳酸钙中和至pH为7，过滤，将滤液蒸发至干燥，得到1.22g缩聚物。
改变反应参数如表1所示重复上面的试验。表1
实施例 HCHO(eqv)   水(ml)   温度(℃)   时间(h)         产物尺寸(kDa)
  Mp  MWd    MW
    1*     1   0.5+1    96-104     45   6.0   0.7-150    16
    2*     1   1.5+0.5    103-107     52   25   0.2-100    13
    3*     1   2+0.5    100-103     54   2.0   2-200    12
    4*     1   2+1    100-105     44   0.4   0.3-175    9
    5     1   1.5    95-100     44   2.0   0.4-90    9
    6     1   1.5    100-105     53   4.0   0.4-100    14
    7     1   2    105-110     92   8.0   3-100    14
    8     1   0.5    96-105     72   21   0.1-980    56
    9     1   1.5    120-125     6   0.2   0.2-10    2
    10     1   1.5    120-125     8   0.2   0.3-15    2
    11     1   1.5    120-125     15   3.0   0.3-100    4
    12     1   1.0    120-125     8   3.0   0.4-80    14
    13    0.5   1.5    98-100     48   3.0   0.4-100    11
    14    0.75   1.5    98-100     24   4.0   1-120    18
*打开容器反应；Mp是峰值分子量；MWd是分子量分布；MW是重均分子量。实施例15  合成2-萘磺酸和甲醛的缩聚物
将5.7g的2-萘磺酸，钠盐(23mmol)和约3ml的37％的甲醛(43mmol)，1.9ml浓硫酸，和5ml水的混合物，在密封试管中在120℃到130℃加热24小时。反应混合物用水(20ml)稀释，用氢氧化钠中和到pH＝7。中和的反应物浓缩至干燥，得到约11g含有缩聚物和盐的产物。
             聚合物的合成：逐级实施例16  5-溴-2萘磺酸
将5-氨基-2-萘磺酸(11.15g，50mmol)搅拌溶解于100ml0.5N的氢氧化钠溶液中。加入冰(100g)将暗红色溶液冷却到0℃。在冰完全溶解之前，滴加入20ml 40％HBr水溶液，将产物悬浮液维持在5℃到0℃，然后30分钟加入10ml的NaNO2(3.65g)水溶液。混合物在5℃到0℃继续搅拌30分钟。在反应末尾时，加入350mg的尿素分解未反应的NaNO2。产出的暗色重氮悬浮液保存在0℃以下，剧烈搅拌下以1小时的时间滴加到70℃的CuBr(7.15g)40ml 40％d HBr溶液中(CuBr溶液在1000ml的烧瓶内)。暗色混合物在80℃搅拌40分钟，然后冷却到室温并用200ml水处理。沉淀收集在瓷漏斗中，用50ml的水冲洗。真空干燥后得到13.9g粗制品。粗制化合物在水中回流2小时，冷却到室温过滤，滤液蒸发至干燥，固形物真空干燥得到8.23g(57％产率)纯产物。
产物的纯度用反相HPLC和1H-NME(250MHz)核查。实施例17  8′-亚甲基-双-5-溴-2-萘磺酸(钠盐)
将5-溴-2-萘磺酸(17.22g)，TFA(200ml)，Amberlyst-15树脂(17g，Aldrich)，多聚甲醛(4.5g)和水(50ml)的混合物在封闭的厚壁烧瓶内加热至130℃持续14小时，冷却到室温后，将混合物用瓷漏斗过滤，收集固形物，用10ml的TFA冲洗，溶于250ml甲醇/水(4/1)中，过滤。将滤液蒸发至干燥，将固形物悬浮在80ml的水中，用10M氢氧化钠中和到pH＝8。将固形物过滤，用60ml的丙酮冲洗，在真空中干燥过夜，得到15.03g(80％产率)的纯产物。实施例18  8，8’-亚甲基-双-2萘磺酸
在8，8’-亚甲基-双-5-溴-2萘磺酸(钠盐，6.30g)，氢氧化钠(0.32g)的300ml MeOH的溶液中，在氩氛围下缓慢加入Pd-c(10％，5.0g)。将悬浮液在50psi H2下摇动18小时。然后，过滤混合物，滤液流过用20g IR-120树脂填充的柱。溶液用rotavap除去，残余物溶解在200ml水中，然后再过滤。滤液用5M氢氧化钠中和至pH＝7，浓缩到体积为50ml，然后摇动缓慢加入300ml丙酮。产出的白色沉淀收集在瓷漏斗中用20ml的丙酮冲洗，真空干燥得到3.51g干燥产物(钠盐)。实施例19、20四聚物和六聚物各自分别的低聚作用
5.11g二聚物钠盐在水中流过IR-120树脂柱转变成游离酸。水用rotavap除去，残余物再溶解在10ml水中，转移到厚壁烧瓶内的50ml的TFA中，然后加入多聚甲醛(0.195g)，密封烧瓶。溶液在60℃-65℃搅拌15小时。移出溶剂，残余物溶解在甲醇中，涂覆在硅胶，用闪蒸硅胶柱处理(EM Science，硅胶60F-254，230-400筛目的柱)，其中洗脱液开始比率为16∶1∶1的THF∶MeOH∶H2O，最终比率为5∶1∶1。
将从四聚物馏分获得的固形物用5M氢氧化钠5ml水溶液中和到pH＝7，加入5ml的MeOH和125ml丙酮，得到0.94g沉淀。盐流过IR-120树脂柱转变成游离酸，得到0.73g干燥四聚物。
用如上所述的四聚物相同的方法，从六聚物馏分得到0.21g六聚物。
从第一种馏分中回收到3.5g起始物料(二聚物)。实施例21  八聚物
将四聚物(130mg)，Amberlyst-15树脂(150mg)，水(0.4ml)，和2ml多聚甲醛(1mg/ml)TFA溶液混合物，在用特氟隆帽密封的样品管形瓶内85℃搅拌15小时。反应混合物冷却到室温，用5ml的水冲洗，过滤。滤液蒸发至干燥，溶解在甲醇中，涂覆在硅胶上，然后流过闪蒸柱，其中四聚物用6∶1∶1的THF∶异丙醇∶水洗脱，八聚物用MeOH∶水(85∶15)洗脱。从靠后的馏分中得到粗制八聚物50mg。
将粗制八聚物流过IR-120树脂柱，通过反相预HPLC提纯，得到15mg的八聚物(通过分析HPLC测得其纯度为96.6％)。实施例22  筛析色谱法
将合成的聚合物溶液的等分试样进行筛分馏，使用WatersM625泵，M996二极管阵列监测器，Millenium软件系统，和两个6μm 250埃Waters Ultrahydrogel柱(7.8×300mm；移动相流量1ml/min)或一个17μm TosoHaas G300PW柱(21.5×600mm)和TSK-Gel Guard PWH柱(21.5×75mm；流量3ml/min)。流动相含有从冰醋酸(Baker Analyzed HPLC Reagent)和氢氧化铵(25％，Mallinckrodt)制备的0.2M乙酸铵(pH6.2)和35％乙晴(B&J Brand)。使用前，将移动相用0.45μm的尼龙膜过滤，并在Grade5氦下喷射。将2.2-10mg在至多200μl MiliQ水中的合成样品的溶液注射到Ultrahydrogels上，或将40-300mg在至多2ml MilliQ水中的移动相(50∶50，v/v)注射到TosoHaas柱上，接着进行超声破碎(Branson 2200)，涡流和过滤(0.45μmAcrodisc，Gelman Sciences)。
根据洗脱时间将收集的馏分组分，用吸光度测定的叠加色谱分布用平行测定演示，溶剂用Savant speedvacs在高温下移去(SC200和Vapornet VN100或Plus SC210A)。残余物重新溶解在水中，重新干燥移去残存的溶剂。将物料称重，溶解在水中，使用在290nm的吸光度测定与标准液比较，将物料浓度标准化。
实施例12，上面表1中，就是用这种方法分馏得到聚合物的各馏分，它们具有的峰值分子量(Mp)为31kDa[重均分子量(MW)为38kDa)；Mp为16kDa(MW为22kDa)；Mp为10kDa(MW为15kDa)；Mp为5.6kDa(MW为10kDa)。实施例23  光散射操作法
使用Waters625泵/改良410RI测试仪，其内有PD2000激光散射强度测试仪(Precision Detectors，Inc.，Amherst，MA)，对样品进行分析HPLC。这个系统装配有Waters Ultrahydrogel 250含水GPC柱(7.8mm I.D.×300mm，孔尺寸250埃，8×104排阻限，PEO)。移动相含有65％0.2M乙酸铵pH＝6.5/35％乙晴，为insocratic模式，流量为1ml/min。洗脱液用RI，低(15°)和高(90°)角光散射监测，从中得到绝对分子量范围。实施例24  聚合物分馏
通过加入极性有机溶剂(丙酮，乙醇，或甲醇)的分馏过程，将中和作用得到的盐从实施例15中制备的聚合物中移出。最终反应混合物的水溶液(10g/20ml)用增量的有机溶剂处理。初始有机溶剂使溶解的盐形成下层。
一旦大部分盐移出，更均匀的分子量范围的物料分馏出现。另外加入溶剂形成暗色下层。加入溶剂的体积取决于GPC/LS对两相的监测。一般，大分子量的物料移入下层，小分子量的物料留在上层。
当确定了所需的分子量范围，用下面几种方法之一进行分离。第一种方法是从物料中简单地移出所有挥发性溶剂(通过在减压旋转蒸发器和真空炉结合的方式)。第二种方法是将产物溶液分散到大量极性有机溶剂(丙酮，乙醇)中，过滤收集产出的固形物。
依据上述反应说明和分馏过程制备的物料产生几个窄范围分子量(分别为约3K，5K，10K，25K，EX15/3，EX15/5，EX15/10，EX15/25)。实施例25
将2-萘磺酸(1000g)加入到有8925ml乙醇，3800ml去离子水，和10g碳的玻璃反应器中。混合物加热到约78℃，用硅藻土过滤。混合物冷却到环境温度，保持约6小时。过滤收集湿晶体并在真空炉(80℃/25英寸)中干燥至重量不变。平均产率为59％。
重结晶的2-萘磺酸(1000g，如上所制备的)与水(866g)和99％硫酸(330ml)混合。反应器密封，搅拌，用130℃油浴加热到约105℃。甲醛(502g，37％水溶液)经45分钟加入到反应器中。反应器保持约10小时。经过反应过程，内部压力升至11psi。
反应完成后，冷却反应器内容物，用500g去离子水稀释。加入约500g氢氧化钠调节pH值从小于约1到约7。反应产出至少约90％的未分馏的聚合物。
中和作用产生的盐通过分馏移出，加入10L丙酮，致使分成两层。将下层弃掉。在上层中加入2L丙酮，再次分成两层，将上层弃掉。在下层中加入约600g水和约1.4L丙酮，再次分成两层，将下层弃掉。上层转移并用约1.2L丙酮处理。形成的上层弃掉，将520ml水加入到下层。将溶液浓缩并转移到真空炉中，在80℃/24英寸真空下干燥到重量不变。用GPC/LS监测分馏。该过程产出缩聚物，分子量在约4000-6000道尔顿之间(平均产率为11％)。实施例26
将实施例25的特定量(10％水溶液)，纯化水(USP)，和乳酸[1％水溶液(w/w)[以表2中所列出的量充分混合。混合期间，加入一定量的Carbomer 1382(BF Goodrich，Cleveland，OH)，持续搅拌至Carbomer水解。加入Trolamine(Spectrum，NewBrunswick，NJ)50％(w/w)水溶液，混合。监测pH值。
将凝胶填充到5/8×3英寸环氧衬铝质，带有聚丙烯帽和专用号No.16颈尺寸的盲端试管中(Montebello)。填充量约为3.7g。将试管密封，然后在121℃高压灭菌器中灭菌20分钟。
表2
反应物 赋形剂 赋形剂 0.1％凝胶 0.5％凝胶  1.0％凝胶  4.0％凝胶  4.0％凝胶
配方     1     2     3     4     5     6     7
聚合物(g)   没有   没有  18.5   34.093   165.0   860.0   268.5
纯化水(g)  6201.91   2548.0  1665.0   6234.26   1336.5   1096.5   5855.44
乳酸(g)(1％溶液  3.60   140.0  92.6   3.64   82.5   107.5   3.60
Carbomer1382(g)  63.0   56.01  37.09   86.4   33.0   43.01   126.0
Trolamine(g)(50％溶液)  31.5   56.0  37.02   43.5   33.0   43.0   63.0
  PH(初始)  ---   2.89  2.94    ---   3.03   3.52    ---
  PH(最终)  ---   4.73  4.93    ---   4.66   4.60    ---
实施例27  生物活性
如上所配制的，0.1％，1％，4％(配方3，5，6)浓度的聚合物的潜在刺激作用，(PRO2000凝胶)在新英格兰白兔的阴道中评定。5组中的每一组的5只兔子在阴道腔拱中，接受每天1ml剂量的PRO2000凝胶，赋形剂凝胶(配方2)，或4％配方的壬苯醇醚-9(Conceptrol；用作对照)。该处理连续进行14天。在最后一剂后的第一天，兔子无痛苦处死，将阴道组织解剖出来作组织病理评定。存活的全部兔子都没有表现出系统毒性的临床症状，也没有刺激作用的外部症状。在研究期间兔子普遍增加了体重。在每个治疗组中，组织病理刺激作用评分是温和的，完全处于这种测试的可接受的限度内。
PRO2000凝胶对妊娠结果的影响的研究，在人工授精的兔子中进行。给四组每组10只母兔阴道内服给药，分别为赋形剂凝胶(配方1)，4％配方的壬苯醇醚(Conceptrol)，5％PRO2000凝胶(配方4)或4％PRO2000凝胶(配方7)。兔子从人工授精前一天，每天一次给药(1ml/剂)至妊娠第7天。在妊娠第O天，给药开始，然后15-30分钟后用从有生殖力的公兔收集的稀释精液授精。在妊娠第19天，无痛苦处死兔子并解剖，记录妊娠状态，并且记录(每个妊娠兔子)尸体的孕激素，胎儿，着床位置。阳性对照，(Conceptrol)在这个试验中是避孕的：在Conceptrol组中，十分之九的兔子没有怀孕。赋形剂凝胶对妊娠结果没有影响：在赋形剂凝胶组中十分之二的兔子没有怀孕，此分数与该实验室人工授精后的成功怀孕率(85-90％)一致。当与赋形剂凝胶组相比，给药4％PRO2000凝胶的动物怀孕的数目较少：十分之三的兔子。给药0.5％PRO2000凝胶对怀孕兔子的数量没有影响：十分之九的兔子怀孕。这些数据是在兔子作尸体解剖评定怀孕状况时获得的。
评定纯药物质对透明质酸酶抑制，透明质酸酶是促进渗透精子与卵子结合所需的丘膜(cumulus)层的酶。通过测量在各种浓度的实施例25的聚合物存在的条件下透明质酸的水解程度来确定透明质酸酶活性。将酶与测试剂预培养10分钟，然后加入底物反应开始。在环境温度下进行30分钟培养，然后比色确定反应产物。确定聚合物的IC50为约6μg/ml。发现聚合物是高效的且明显不可逆的对透明质酸酶的抑制剂。是否是这种性质产生避孕效果，这一点还未了解。
确定PRO2000凝胶与乳胶避孕套的相容性。使用标准测试方法，在打开后，或暴露于4％PRO2000凝胶后(37℃，30分钟，95％相对湿度)后，立即可确定无润滑的乳胶避孕套的气爆和物理性质。凝胶不影响避孕套的性质。等同物
虽然本发明已按照较好具体实施的方式予以了具体描述和介绍，但是，应该明了的是，在没有背离如所附权利要求书限定的本发明的范围和精神的情况下，本领域的技术人员是都明白可以有各种形式和细节的变通。本领域的技术人员将可以意识到和能够不超过使用常规试验来确定本文中特别描述的本发明具体实施的众多等同物。这样的等同物都是在权利要求书所要包括的范围内。

Claims (16)

1.一种在个体中预防怀孕的方法，包括给个体服用有效量的组合物，组合物包括存在于生理学可接受的载体中的芳族磺酸和醛的缩聚物或其药理学可接受的盐。
2.权利要求1所述的方法，其中所述的缩聚物是萘磺酸和甲醛的缩聚物。
3.权利要求2所述的方法，其中所述的缩聚物是窄范围分散或单分散缩聚物。
4.权利要求2所述的方法，其中所述的缩聚物的分子量小于约50kDa。
5.权利要求4所述的方法，其中所述的缩聚物的分子量在约0.7kDa到约50kDa之间。
6.权利要求5的方法，其中所述的缩聚物的分子量在约1.3kDa到约30kDa之间。
7.权利要求6所述的方法，其中所述的缩聚物的分子量在约4kDa到约12kDa之间。
8.权利要求2所述的方法，其中所述的缩聚物中每个芳族基团有平均约0.5到约2.0个之间的磺酸基团。
9.权利要求8所述的方法，其中所述的缩聚物中每个芳族基团有平均约1个磺酸基团。
10.权利要求1所述的方法，其中所述的组合物在临性交前服用。
11.权利要求10所述的方法，其中所述的组合物是凝胶，霜剂或泡沫。
12.权利要求11所述的方法，其中所述的组合物是凝胶。
13.权利要求11所述的方法，其中所述的聚合物在组合物中的浓度为约1和约10％重量比之间。
14.权利要求13所述的方法，其中所述的聚合物在组合物中的浓度为约4％重量比。
15.一种预防个体怀孕的方法，该方法包括给在个体的阴道内给药凝胶，该凝胶包括约1％到约10％重量比的萘磺酸和甲醛的缩聚物。
16.权利要求15所述的方法，其中所述的聚合物的分子量为约5kDa。
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