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CN1281444A - 作为金属蛋白抑制剂的薁异羟肟酸衍生物 - Google Patents

作为金属蛋白抑制剂的薁异羟肟酸衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种通式(Ⅰ)的新型的薁衍生物,其中R1～R6具有说明书的给定意义,以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、外消旋物和生理上的可用盐或酯,以及在体内可水解或代谢为式(Ⅰ)化合物的物质。本发明还涉及用于上述化合物制备的工艺和中间体,含有这种化合物的药物以及这些化合物在生产具有金属蛋白,抑制活性药物中的应用。

Description

作为金属蛋白抑制剂的 薁异羟肟酸衍生物
本发明涉及以下列通式Ⅰ表示的新型薁衍生物。
式中R1和R3分别表示氢原子、羟基、氨基、巯基、含1～15个碳原子的直键或支键、饱和或不饱和的脂族基团，其中可带1个或多个取代基；烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、链烯基、炔基、链烯氧基、链烯基巯基、炔氧基、炔基巯基、烷基羰基氨基、二烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、甲酰基、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、链烯氧基羰基、炔氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、链烯氧基羰基烷基、炔氧基羰基烷基、硝基、氰基、卤原子、三氟甲基或叠氮基；或苯基或苯基羰基，其中可带1个或多个相同的或不同的取代基，含7～15个C原子的单、双-、或三环的碳环基、或单-、双-或三环的杂环体系。
R2表示氢原子、羟基、氨基、巯基、具有1～15个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的脂基，其中可带有1个或多个取代基；烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基巯基、烷基亚磺酰基烷基磺酰基、链烯基、炔基、链烯氧基、链烯基巯基、炔氧基、炔基巯基、烷基羰基氨基、二烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、甲酰基、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、链烯氧基羰基、炔氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、链烯氧基羰基烷基、炔氧基羰基烷基、硝基、氰基、卤原子、三氟甲基或叠氮基；或苯基或苯基羰基，其中可带有1个或多个相同的或不同的取代基，具有7～15个C原子的单-、双-、或三环的碳环基，或单-、双-、或三环的杂环体系。
R4表示R8XON(R7)COCH2-
R5和R6分别表示氢原子、具有1～15个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的脂基，其中可以带有1个或几个取代基；烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、链烯基、炔基、链烯氧基、链烯基巯基、炔氧基、炔基巯基、烷基羰基氨基、二烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、甲酰基、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、链烯氧基羰基、炔氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、链烯氧基羰基烷基、炔氧基羰基烷基、硝基、氰基、卤原子、三氟甲基或叠氮基；或苯基或苯基羰基，其中可带有1个或多个相同的或不同的取代基，含7～15个碳原子的单-、双-或三环的碳环基或单-、双-或三环杂环体系。
R7表示氢原子或烷基，
X表示共价键、亚烷基、羰基或羰基亚烷基，
R8表示烷基，其中可带有1个或多个相同的或不同的取代基，该取代基选自羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基、在2-位有任意的单取代或二取代基的1，3-二氧戊环-4-基，PO(R11)(R12)或PO(OR13)(OR14)，以及，当X不是共价键时，R8也表示羟基、烷氧基、羟基烷氧基、链烷酰基氧、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氧、链烷酰基氧烷基、羧基乙烯基、任意取代的氨基链烷酰基氧、氨基烷基苯基或氨基烷基苯甲酰基氧，链烷酰基氧烷氧基或NR9R10。
R9和R10分别表示氢原子或烷基，其中可带有1个或多个相同的或不同的取代基，该取代基选自羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，或者R9表示氢原子和R10示羟基、咪唑啉-2-基或四唑-5-基，或R9和R10和与其连接的氮原子一起形成一个杂环，该杂环由氮或氧任意间隔，并可被烷基、烷氧基、羟基、羟基烷基、氧、羧基、氨基羰基或烷氧基羰基取代，并能与苯型环稠合。
R11和R12可以相同或不同，并表示烷基，和
R13和R14分别表示氢原子或烷基，以及，
它们的互变异构体、对映体、非对映体、外消旋体和生理上相容的盐或酯，和在体内可水解或代谢成式Ⅰ的化合物的物质。
本发明还涉及上述化合物、含该化合物的药物的制造和在药物生产中这些化合物的使用。
令人惊奇的是，通式Ⅰ化合物是口服活性的金属蛋白抑制剂。在很多生理的和病原生理过程中，金属蛋白起着重要作用。金属蛋白适当地分成相当于其基质的各种组。很多金属蛋白能水解蛋白质(金属蛋白酶)，然而，另一些，又能裂解酯基(磷酸二酯酶)。金属蛋白酶的例子，可以举出血管紧张肽转化酶(ACE)和中性内肽酶(NEP、EC 3．4．2 4．1 1)，它们参与许多血压调节肽(例如血管紧张肽Ⅰ和ANF(心钠素))的代谢作用。ACE催化血管紧张肽Ⅰ裂解成为降低血压的血管紧张肽Ⅱ。NEP将造成血管舒张肽ANF的降解。内皮素转化酶(ECE)裂解内生的、无活性的大的内皮素而成为有效的血管收缩剂内皮素-1，它是含21个氨基酸的肽。这些酶的抑制作用，对于高血压、心功能不全、肾衰竭和中风的治疗具有重要的治疗意义。已了解，BMP-1(骨形态发生因子1)作为金属蛋白酶，它在前胶原转化成纤维胶原中起作用。这种酶的抑制剂适用于纤维化和硬化过程的治疗，以及在处理伤口时，也有助于瘢痕的形成(Proc．Natl．Acad．Sci．USA1996，93，5127，Science 1996，271，360)。
ACE抑制剂已用在治疗上(例如，巯甲丙脯酸，依那普利(enalapril)，Exp．Opin．Ther．Pat．1996，6，1147)，人们已知，就金属蛋白酶例如，NEP和ECE来说，没有临床使用的无不良副效应的活性物质，并能用于口服(参考文献：NEP：Pharmacol．Rev．1993，45，87；ECE：Bioorg．Med．Chem．Lett．1996，6，2317，参考文献：磷酰胺基型抑制剂)。至今，已知对于BMP-1没有低分子量抑制剂。
基质金属蛋白酶(MMPs)代表着金属蛋白酶的一类。已知有许多种金属蛋白酶。这样的一类已知可作为基质金属蛋白酶(MMPs）。在正常的组织中，在胞外基质的合成和降解之间存在一种平衡。这种饱外基质的合成至少是通过三种类型的蛋白酶，即胶原酶、明胶酶和基质溶素(stromelysins)。通常，这些酶的特定抑制剂，例如α 2-巨球蛋白和TIMP(金属蛋白酶的组织抑制剂)，可以保证胞外基质不发生过量降解。相关的一组蛋白酶包括有它们的最重要的成员的金刚溶素(adamatysin)是TNF-α转化酶(TACE)(Moss etal．，Nature 1996，385，733)。
已表征了至少有11个不同，但是，许多同源基质金属蛋白酶，除了间质成纤维细胞胶原酶(MMP-1，HFC)、嗜中性胶原酶(MMP-8，HNC)、两种明胶酶、基质溶素(stromelysin)(例如，HSL-1)和母溶素(matrilysin)(Birkedal-Hansen，H．，Moore，W．G．J．，Bodden，M．K．Windsor，L．J．，Birkedahl-Hansen，B．，DeCarlo，A．，Engler，J．A．，Crit．Rev．Oral Biol．Med．1993，4，197-250)。这些蛋白酶共享有许多结构和官能性，但不同于它们的基质专一性。只有HNC和HFC可裂解天然的类型Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的三螺旋状胶原蛋白。从而产生了起始长度为3／4和1／4的片段。胶原蛋白的熔点，由于这种降解而下降。然后，它被其他的基质降解酶破坏。
这些基质的没有控制的过量降解，对它们本身显示的病理学的很多情况来说是典型的，例如，类风湿关节炎、骨关节炎、多种硬化、肿瘤转移、角膜溃疡、发炎过程和骨、牙的各种疾病。
这些疾病的病理，通过给予金属蛋白酶抑制剂而有积极的影响。这些化合物中的某些在文献中已经找到(Nigel R．A．，Beeley等人在Curr．Opin．Ther．Patents 1994，4(1)，7中已作了评论)。这些主要是含羟肟酸、硫醇或作为连结锌基团的膦基的肽(此外，例如Glycomed的WO-A-9209563，Hoffmann-La Roche的EP-A-497192，Celltech的WO-A-489577，Beecham的EP-A-320118，Searle的US-A-4595700)。
磷酸二酯酶(PDEs)是一类蛋白质，它能在细胞内水解具有调节作用的环状核苷酸(cAMP或CGMP)而成为无活性的单核苷酸。PDE同工酶的分布不同于单个类型的细胞。因此，在单核细胞／巨噬细胞内，同工性占很优势地位，该细胞能合成促炎肿瘤坏死因子α(TNFα)的主要量。在催化中心的结合锌的区域，已检测到这种酶，然而，其活性依赖于二价阳离子(J．Biol．Chem．1994，269，22477)，环戊苯吡酮(rolipram)抑制了PDE 4，因此，抑制体内外TNF α的合成(JMed．Chem．1998，41，266)。然而，环戊苯吡酮的进一步发展被大量副作用严重破坏(Pharmacol，Toxicol．1996，78，44 )。PDE抑制剂，它能改善基于选择活性外形的相容性，在TNF α合成时能起到抑制剂的重要作用。然而，PDEs通过增加细胞的cAMPs使支气管内的平滑肌系统扩大，它可用于采用茶碱治疗气喘的治疗中。
肿瘤坏死因子α(TNF α)是促炎细胞因子，该细胞因子在大量疾病中，具有致病的意义。临床上表示多中心，通过Elliot et al．(Lancet 1994，344，1105～1110)的随机双盲研究发现，抗TNFα的中和抗体能迅速而显著地改善类风湿关节炎患者的疾病症状。同时，Dullemen等人在Gastroenterology 1995，109～135上发表的临床数据，证明这种抗体对患有节段性回肠炎(Cohn′s)疾病的患者有治疗活性。此外，动物试验还表明，环戊苯吡酮同样阻碍了TNF α的合成，在多硬化动物模型方面有非常好的活性。酞胺哌啶酮，又一种TNF α抑制物质，在临床上已用于对宿主慢性移植的疾病的治疗、节状麻风病的治疗、和患狼疮红斑病人的治疗。然而，已经表明，这种物质可以抑制HIV的增殖。
在下列疾病条件下，TNF α呈现直接的致病重要性。
变质的关节疾病、类风湿关节炎、炎症、过敏反应、ARDS(爱滋)、哮喘、心肌梗塞、慢性心肌能不全、HIV感染、Crohn′s疾病、溃疡性结肠炎、牛皮癣、皮炎、光化性角化病、脉管炎、脓毒性休克、移植体排异作用、多发性硬化、溃疡、糖尿病、对宿主慢性移植疾病、麻风病和其他传染病、狼疮红斑、牙周炎和其他疾病。
临床使用的单克隆抗-TNFα抗体仅是通过非肠胃吸收有效。药物生产是昂贵的，并要求有复杂的销售后勤(冷藏网络、仓库、到期数据等)。然而，50％的在接受2～4次注射期间的病人，证实HACAs出现失效(人体的抗-嵌合(chimeric)抗体)。这就意谓着顺利的阶段变得愈来愈短。环戊苯吡酮作为抗-TNF α治疗原理的发展受到它的催吐活性而削弱。酞胺哌啶酮的致畸的副作用和弱的TNF α阻塞，同样显示这些物质在开展临床使用是困难的。
如上所述，通式Ⅰ的化合物是能口服的金属蛋白抑制剂。它们抑制TNFα的合成，意指在相应的疾病证状的情况下，抑制抗炎活性。
按照下面的试验方法，TNF α合成的抑制作用，不仅在活体内而且在活体外均得到证明。体外试验方法TNF α合成的检测
由Ficol梯度上的肝素化全血中获得人体白细胞，用含有规定添加剂的RPM Ⅰ 1640介质洗涤，并用同样的介质调整到1×106细胞数／ml，将20μ10倍浓度的试验物质，4μg ／ml的LPS溶液20μl，和160μl调整过的细胞悬浮液，放在具有96孔的培养板的单独孔中，于37℃培养2小时。对该试验进行2次检定。在培养期的终点，小心摇动该培养板并离心。从透明的培养基上层清液中取出2个各50μl样品，用于TNF α分析。采用酶的免疫检定，分析细胞上清液中的TNF α
用老鼠-抗-人体-TNFα抗体(1μg／ml，50μl／孔，Dianova／Pharmingen18631D，碳酸盐缓冲液，pH9．5)涂布Nunc-Maxisorb培养板，用含明胶和血清清蛋白的阻断缓冲液来饱和游离结合容量。在洗涤培养板后，用滴管移取样品各25μl分析物双份以及一系列标准浓度于每个培养板上进行测定。为了检定分析样品，添加25μl经过生物素化的老鼠-抗人体-TNFα抗体(4μl／ml，25μl／孔，Dianova／Pharmingen 18642D，阻断缓冲液)，并于室温摇动培养板2小时。在洗涤后，用链霉抗生物素蛋白-碱性磷酸酯酶共轭物(50μl／孔)进行培养，并且，最后用磷酸4-硝基苯酯进行培养，并用光度计进行测定。待测样品的浓度用计算机程序来测定，该程序是基于同时测定的标准浓度校正曲线而得到的。IC50的测定
通过把所测样品获得的TNF α浓度与未进行抑制的样品进行比较，计算每个样品的抑制百分率。从抑制剂值的浓度关系通过计算机来测定IC50。体内试验方法
在往腹膜内注射700mg／kg的D-半乳糖胺(DGaN)和70μg／kg的脂多糖(LPS)之前15分钟，把上述试验物质，以腹腔注入或口服给药于NMRI-鼠。在注射DGalN／LPS90分钟后，从该动物取血，并将由此得到的血清加以冷冻干燥，用酶免疫分析法(EIA)进行TNF分析。用类似于上述方法进行EIA分析。但是，使用的是抗-大鼠TNF α抗体。试验结果：
    TNF α合成的抑制作用
样品号     体外IC50(μg／ml) 体内活性剂量(mg／kg)
    4     00．03     30i．p．
    30p．o．
    20     0．05     10i．p．
    40p．o．
    3l     0．1     20i．p．
    60p．o．
通式Ⅰ的化合物，是本发明的目的化合物，将于下面给予更详细的介绍。本发明涉及通式Ⅰ表示的化合物：
Figure 9881211500181
其中，R1和R3分别表示氢原子、羟基、氨基、巯基、具有1～15个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的的脂基，其中可带有1个或多个取代基，该取代基选自羟基、氨基、巯基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基氨基、二(C1～C6烷基)氨基、C1～C6烷基巯基、C1～C6烷基亚磺酰基、C1～C6烷基磺酰基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C2～C6链烯基氧基、C2～C6链烯基巯基、C2～C6炔氧基、C2～C6炔基巯基、C1～C6烷基羰基氨基、C1～C6烷基氨基羰基、甲酰基、C1～C6烷基羰基、羧基、C1～C6烷氧基羰基、C2～C6链烯氧基羰基、C2～C6炔氧基羰基、羧基-C1～C6烷基、C1～C6烷氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6链烯基氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6炔氧基羰基-C1～C6烷基、苄氧基、苯基巯基、苯氧基、硝基、氰基、卤原子、三氟甲基、叠氮基、甲酰基氨基和苯基，
C1～C6烷氧基、C1～C6烷基氨基、二(C1～C6烷基)氨基、C1～C6烷基巯基、C1～C6烷基亚磺酰基、C1～C6烷基磺酰基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C2～C6链烯基氧基、C2～C6链烯基巯基、C2～C6炔氧基、C2～C6炔基巯基、C1～C6烷基羰基氨基、二(C1～C6烷基)羰基氨基、C1～C6烷基氨基羰基、甲酰基、C1～C6烷基羰基、羧基、C1～C6烷氧基羰基、C2～C6链烯氧基羰基、C2～C6炔氧基羰基、羧基-C1～C6烷基、C1～C6烷氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6链烯氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6炔氧基羰基-C1～C6烷基、硝基、氰基、卤原子、三氟甲基或叠氮基，
苯基或苯基羰基，其中可带有一个或多个相同的或不同的取代基，该取代基选自羟基、氨基、巯基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基氨基、二(C1～C6烷基)氨基、C1～C6烷基巯基、C1～C6烷基亚磺酰基、C1～C6烷基磺酰基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C2～C6链烯氧基、C2～C6链烯基巯基、C2～C6炔氧基、C2～C6炔基巯基、C1～C6烷基羰基氨基、C1～C6烷基氨基羰基、甲酰基、C1～C6烷基羰基、羧基、C1～C6烷氧基羰基、C2～C6链烯氧基羰基、C2～C6炔氧基羰基、羧基-C1～C6烷基、C1～C6烷氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6链烯氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6炔氧基羰基-C1～C6烷基、苄氧基、苯基巯基、苯氧基、硝基、氰基、卤原子、三氟甲基、叠氮基、甲酰基氨基、羧基和苯基，或
含有7～15个碳原子的单-、双-或三环的碳环基或带有不饱和或者芳香族碳环的单-、双-或三环的杂环体系，和任意地被部分或全部氢化的杂环。
R2表示氢原子、羟基、氨基、巯基、含1～15个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和的脂基，其中，可带有1个或多个取代基，该取代基选自羟基、氨基、巯基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基氨基、二(C1～C6烷基)氨基、C1～C6烷基巯基、C1～C6烷基亚磺酰基、C1～C6烷基磺酰基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C2～C6链烯氧基、C2～C6链烯基巯基、C2～C6炔氧基、C2～C6炔基巯基、C1～C6烷基羰基氨基、C1～C6烷基氨基羰基、甲酰基、C1～C6烷基羰基、羧基、C1～C6烷氧基羰基、C2～C6链烯氧基羰基、C2～C6炔氧基羰基、羧基-C1～C6烷基、C1～C6烷氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6链烯氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6炔氧基羰基-C1～C6烷基、苄氧基、苯基巯基、苯氧基、硝基、氰基、卤原子、三氟甲基、叠氮基、甲酰基氨基和苯基，
C1～C6烷氧基、C1～C6烷基氨基、二(C1～C6烷基)氨基、C1～C6烷基巯基、C1～C6烷基亚磺酰基、C1～C6烷基磺酰基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C2～C6链烯基氧基、C2～C6链烯基巯基、C2～C6炔氧基、C2～C6炔基巯基、C1～C6烷基羰基氨基、二(C1～C6烷基)羰基氨基、C1～C6烷基氨基羰基、甲酰基、C1～C6烷基羰基、羧基、C1～C6烷氧基羰基、C2～C6链烯氧基羰基、C2～C6炔氧基羰基、羧基-C1～C6烷基、C1～C6烷氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6链烯氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6炔氧基羰基-C1～C6烷基、硝基、氰基、卤原子、三氟甲基和叠氮基，
苯基或苯基羰基，其中可带有1个或多个相同的或不同的取代基，该取代基选自羟基、氨基、巯基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基氨基、二(C1～C6烷基)氨基、C1～C6烷基巯基、C1～C6烷基亚磺酰基、C1～C6烷基磺酰基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C2～C6链烯氧基、C2～C6链烯基巯基、C2～C6炔氧基、C2～C6炔基巯基、C1～C6烷基羰基氨基、C1～C6烷基氨基羰基、甲酰基、C1～C6烷基羰基、羧基、C1～C6烷氧基羰基、C2～C6链烯氧基羰基、C2～C6炔氧基羰基、羧基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6链烯氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6炔氧基羰基-C1～C6烷基、苄氧基、苯基巯基、苯氧基、硝基、氰基、卤原子、三氟甲基、叠氮基、甲酰基胺基、羧基和苯基，或
含有7～15个碳原子的单-、双-或三环的碳环基，或带有不饱和或者芳香族碳环的单-、双-或三环的杂环体系，和任意地被部分或全部氢化的杂环，
R4表示R8XON(R7)COCH2-，
R5和R6分别表示氢原子，含有1～15个碳原子的直链和支链，饱和或不饱和的脂基，其中可带有1个或多个取代基，该取代基选自羟基、氨基、巯基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基氨基、二(C1～C6烷基)氨基、C1～C6烷基巯基、C1～C6烷基亚磺酰基、C1～C6烷基磺酰基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C2～C6链烯氧基、C2～C6链烯基巯基、C2～C6炔氧基、C2～C6炔基巯基、C1～C6烷基羰基氨基、C1～C6烷基氨基羰基、甲酰基、C1～C6烷基羰基、羧基、C1～C6烷氧基羰基、C2～C6链烯氧基羰基、C2～C6炔氧基羰基、羧基-C1～C6烷基、C1～C6烷氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6链烯氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6炔氧基羰基-C1～C6烷基、苄氧基、苯基巯基、苯氧基、硝基、氰基、卤原子、三氟甲基、叠氮基、甲酰基氨基和苯基，
C1～C6烷氧基、C1～C6烷基氨基、二(C1～C6烷基)氨基、C1～C6烷基巯基、C1～C6烷基亚磺酰基、C1～C6烷基磺酰基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C2～C6链烯氧基、C2～C6链烯基巯基、C2～C6炔氧基、C2～C6炔基巯基、C1～C6烷基羰基氨基、二(C1～C6烷基)羰基氨基、C1～C6烷基氨基羰基、甲酰基、C1～C6烷基羰基、羧基、C1～C6烷氧基羰基、C2～C6链烯氧基羰基、C2～C6炔氧基羰基、羧基-C1～C6烷基、C1～C6烷氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6链烯氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6炔氧基羰基-C1～C6烷基、硝基、氰基、卤原子、三氟甲基或叠氮基，
苯基或苯基羰基，其中可带有一个或多个相同的或不同的取代基，该取代基选自羟基、氨基、巯基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基氨基、二(C1～C6烷基)氨基、C1～C6烷基巯基、C1～C6烷基亚磺酰基、C1～C6烷基磺酰基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C2～C6链烯基氧基、C2～C6链烯基巯基、C2～C6炔氧基、C2～C6炔基巯基、C1～C6烷基羰基氨基、C1～C6烷基氨基羰基、甲酰基、C1～C6烷基羰基、羧基、C1～C6烷氧基羰基、C2～C6链烯氧基羰基、C2～C6炔氧基羰基、羧基-C1～C6烷基、C1～C6烷氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6链烯氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6炔氧基羰基-C1～C6烷基、苄氧基、苯基巯基、苯氧基、硝基、氰基、卤原子、三氟甲基、叠氮基、甲酰基氨基、羧基和苯基，或
含有7～15个碳原子的单-、双-或三环的碳环基或带有不饱和或者芳香族碳环的单-、双-或三环的杂环体系，和任意地被部分或全部氢化的杂环，
R7表示氢原子或C1～C6烷基，
X表示共价键、C1～C6亚烷基、羰基或C1～C6羰基亚烷基，
R8表示C1～C6烷基，其中可带有1个或多个取代基，该取代基选自羟基、C1～C6烷氧基、氨基、C1～C6烷基氨基和二(C1～C6烷基)氨基，在2-位任意有一个或两个取代基的1，3-二氧戊环-4-基、PO(R11)(R12)或PO(OR13)(OR14)和，当X不是共价键时，R8也可以表示羟基、C1～C6烷氧基、羟基-C1～C6烷氧基、C1～C6链烷酰基氧、C1～C6烷基羰基氨基、C1～C6烷氧基羰基氧、C1～C6链烷酰基氧-C1～C6烷基、羧基乙烯基、任意的N-取代的氨基-C1～C6链烷酰基氧、氨基-C1～C6烷基苯基或氨基-C1～C6烷基苯甲酰基、C1～C6链烷酰基氧-C1～C6烷氧基和NR9R10，
R9和R10分别表示氢原子、C1～C6烷基，其中可带有1个和多个相同的和不同的取代基，该取代基选自羟基、C1～C6烷氧基、氨基、C1～C6烷基氨基和二(C1～C6烷基)氨基，或R9表示氢原子和R10表示羟基，咪唑-2-基或四唑-5-基，或R9和R10和与其连结的氮原子一起形成杂环，在杂环上任意通过氮原子和氧原子隔断，以及该杂环能被C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基、羟基-C1～C6烷基、氧代、羧基、氨基羰基或C1～C6烷氧基碳基取代，并能与苯型环稠合，
R11和R12可以相同或不同，并表示C1～C6烷基，和
R13和R14分别表示氢原子和C1～C6烷基，
以及它们的互变异构体，对映体，非对映体，外消旋物和生理上相容的盐或酯，以及能在体内水解或代谢成通式Ⅰ的化合物的物质。
脂基是含有1～15个碳原子最好是1～10个碳原子的直链、支链或环烷基、链烯基或炔基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。不饱和基团是，例如，乙烯基、烯丙基、二甲基烯丙基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、乙烯基或丙烯基。
在C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基氨基、二(C1～C6烷基)氨基、C1～C6烷基巯基、C1～C6烷基亚磺酰基、C1～C6烷基磺酰基、C1～C6烷基羰基氨基、C1～C6烷基氨基羰基、C1～C6烷氧基羰基、羧基-C1～C6烷基、C1～C6烷氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6链烯氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6炔氧基羰基-C1～C6烷基、C1～C6链烷醇基氧、C1～C6烷氧基羰基氧、C1～C6烷氧基-C1～C6烷基、C1～C6链烷醇基氧-C1～C6烷基、氨基-C1～C6链烷酰基氧、氨基-C1～C6烷基苯基、氨基-C1～C6烷基苯甲酰基、C1～C6链烷酰基氧-C1～C6烷氧基或羟基-C1～C6烷基中，C1～C6烷基表示直链、支链或环状基团，最好是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、甲氧基羰基丙基、乙氧基羰基丙基、羧基甲氧基、羧基乙氧基、羧基丙氧基、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基乙氧基、丙氧基羰基甲氧基、甲氧基羰基乙氧基、乙氧基羰基乙氧基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、甲基巯基、乙基巯基和丙基巯基。
在C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C2～C6链烯氧基、C2～C6链烯基巯基、C2～C6炔氧基、C2～C6炔基巯基、C2～C6链烯氧基羰基、C2～C6炔氧基羰基、C2～C6链烯氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6炔氧基羰基-C1～C6烷基中，C2～C6链烯基和C2～C6炔基是直链、支链或环状基团。乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、乙炔基、炔丙基、乙烯氧基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙氧基羰基、炔丙氧基羰基、烯丙氧基羰基甲基、烯丙氧基羰基乙基、烯丙氧基羰基丙基、炔丙氧基羰基甲基、炔丙氧基羰基乙基和炔丙氧基羰基丙基是优选的。
含7～15个碳原子的碳环是单-、双-或三环，以及在每个环上有5～7个碳原子。这些环可以是芳香族的，或者部分或全部是饱和的。萘基、蒽基、菲基、芴基、茚基、苊基、降冰片基、金刚烷基、C3～C7环烷基或C5-C8环链烯基是优选的。此外，碳环可带有1～3个取代基，该取代基选自含有1～9个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和脂基、羟基、氨基、巯基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基氨基、二(C1～C6烷基)氨基、C1～C6烷基巯基、C1～C6烷基亚磺酰基、C1～C6烷基磺酰基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C2～C6链烯氧基、C2～C6链烯基巯基、C2～C6炔氧基、C2～C6炔基巯基、C1～C6烷基羰基氨基、C1～C6烷基氨基羰基、羰基、C1～C6烷基羰基、羧基、C1～C6烷氧基羰基、C2～C6链烯氧基羰基、C2～C6炔氧基羰基、羧基-C1～C6烷基、C1～C2烷氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6链烯氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6炔氧基羰基-C1～C6烷基、苄氧基、苯基巯基、苯氧基、硝基、氢基、卤原子、三氟甲基、叠氮基、甲酰基氨基和苯基。
在C1～C6亚烷基和C1～C6亚烷基羰基中，亚烷基是，例如，亚甲基、1，1-亚乙基、1，2亚乙基、1，1-亚丙基、1，2-亚丙基、1，3-亚丙基、1，1-亚丁基、1，2-亚丁基、1，3-亚丁基、1，4-亚丁基、1，1-亚戊基和1，1-亚己基。
在单-、双-或三环的杂环体系内，可以理解为饱和或不饱和的具有5到7节环的体系，其中含有1～4个相同的或不同的杂原子，例如，氮、氧、或硫，例如，吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡咯、吡唑、哌啶、吗啉、咪唑、三唑、噻唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、呋咱、呋喃、噻吩、吲哚、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、硫茚、苯并噁唑、苯并噻唑、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、色烯、2，3-二氮杂萘、喹唑啉、喹喔啉、亚甲基二氧代苯、咔唑、吖啶、吩噁嗪、吩噻嗪、吩嗪和嘌呤体系，带有不饱和的或芬香族碳环和任意部分的或完全被氢化的杂环。此外，杂环体系可带有一个或多个相同的或不同的取代基，该取代基选自含有1～9个碳原子的直链或支链，饱和的或不饱和的脂基、羟基、氨基、巯基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基氨基、二(C1～C6烷基)氨基、C1～C6烷基巯基、C1～C6烷基亚磺酰基、C1～C6烷基磺酰基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C2～C6链烯氧基、C2～C6链烯基巯基、C2～C6炔氧基、C2～C6炔基巯基、C1～C6烷基羰基氨基、C1～C6烷基氨基羰基、甲酰基、C1～C6烷基羰基、羧基、C1～C6烷氧基羰基、C2～C6链烯氧基羰基、C2～C6炔氧基羰基、羧基-C1～C6烷基、C1～C6烷氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6链烯氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6炔氧基羰基-C1～C6烷基、苄氧基、苯基巯基、苯氧基、硝基、氰基、卤原子、三氟甲基、叠氮基、甲酰基氨基和苯基。吡咯烷、哌淀、哌嗪、吗啉、六氢氮杂、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻吩、4，5-二氢咪唑、吡咯、咪唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1 H-氮杂、3 H-氮杂、1，2-二氮杂、1，4-二氮杂、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、吡咯烷酮、咪唑啉酮、哌啶酮、吲哚、嘌呤、喹啉和异喹啉是优选的。
通式Ⅰ优选的化合物是，其中R1和／或R3表示氢原子或C1～C6烷氧基羰基，R2表示氢原子、氨基、C1～C6烷基羰基氨基、二(C1～C6烷基)羰基氨基，R5和R6表示氢原子或C1～C6烷氧基，R7表示氢原子或C1～C6烷基，X表示共价键、C1～C6亚烷基、羰基或C1～C6羰基亚烷基，R8表示C1～C6烷基，其中可带有1个或多个相同的或不同的取代基，该取代基选自羟基、C1～C6烷氧基、氨基、C1～C6烷基氨基和二(C1～C6烷基)氨基、2，2-二(C1～C6烷基)-1，3-二氧戊环-4-基或PO(OR13)(OR14)，
以及，当X不是共价键时，R8也可以表示羟基、C1～C6烷氧基、羟基-C1～C6烷氧基或NR9R10，其中，R9和R10表示氢原子、C1～C6烷基，其中可带有1个或多个相同的或不同的取代基，该取代基选自羟基和C1～C6烷氧基，或R9和R10和与其连结的氮原子一起形成杂环，并且任意地通过氮原子或氧原子中断，以及可被C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基、羟基-C1～C6烷基、氧、羧基、氨基羰基或C1～C6烷氧基羰基取代，并能与苯型环稠合，和R13和R14可以相同或不同，表示氢原子或C1～C6烷基。
特别优选的取代基是，R1和／或R3为甲氧基羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基，特别是乙氧基羰基，R2为氨基，R5和R6为氢原子，R7为氢原子或甲基，X为羰基亚甲基、亚乙基或共价键，R8为2，3-二羟基丙基、2羟基-3-甲氧基丙基、2，2-二甲基-1，3-二氧五环-4-基，3-二甲基氨基-2-羟基丙基或，其中X不是共价键时，R8也可以是羟基、乙氧基或NR90R100，而R90和R100分别表示甲氧基乙基、甲基或羟基乙基，或，R90和R100和氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环。
在通式Ⅰ的化合物为生理上可用盐时，则可理解为例如，甲酸盐、乙酸盐、己酸盐、油酸盐、乳酸盐或含有至多18个碳原子的羧酸盐，或二羧酸和三羧酸盐，例如，柠檬酸盐、丙二酸盐和酒石酸盐，或含有至多10个碳原子的烷基磺酸盐，或对甲苯磺酸盐或水杨酸盐或三氟乙酸盐或生理上可用的无机酸盐，例如，氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸的盐。具有游离羧基的式Ⅰ化合物也可以与生理上可用的碱生成盐。这些盐的实例有，碱金属、碱土金属、铵和烷基铵的盐，例如，钠、钾、钙或四甲基铵的盐。
式Ⅰ化合物的纯对映体，既可以通过外消旋物的拆开(经过与旋光性酸或碱形成盐)也可通过在合成中使用旋光性原料来制造。
式Ⅰ化合物能溶解，尤其是水合。水合作用对生产过程有影响，或使式Ⅰ的起始无水化合物的吸水性逐渐产生。
式Ⅰ化合物能以液体或固体或以气溶胶形式经口、肠、非肠胃、局部、鼻、肺或直肠给药，并全部有通常的、无毒的、药物能接受的载体材料、赋形剂和添加剂。术语“非经肠”包括皮下、静脉和肌肉注射或灌输。口服给药方式已在W．A．Ritschel，Die Tablette，1996，Aulendorf作了介绍，可以是片剂、胶囊、糖衣片、糖浆、溶液、悬浮液、乳浊液、酏剂等，其中可含有1种或多种选自下列的添加剂，例如，食用香料、甜味剂、着色剂和防腐剂。口服给药方式含有与无毒的、药物能接受的载体材料一起的活性组分，该载体材料适于片剂、胶囊和糖衣片等的生产，例如，碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；淀粉、甘露糖醇、甲基纤维素、滑石粉、高分散的硅酸、高分子量脂肪酸(例如硬脂酸)、花生油、橄榄油、石蜡、miglyol、明胶、琼脂、硬脂酸镁、蜂蜡、十六烷醇、卵磷脂、甘油、动植物油脂和固体的高分子量聚合物(例如，聚乙二醇)。片剂、胶囊、糖衣片等可进行适当的涂布后提供，例如，用单硬脂酸甘油脂或二硬脂酸甘油脂涂布，目的是为了防止在胃中产生不希望的副反应，或在胃肠道中通过延迟吸收而提供长周期效应。所用的优选的注射介质是无菌的注射水或油溶液，或含有通常的添加剂的悬浮液，例如，稳定剂和增溶剂。这种添加剂是，例如水、等渗盐水、1，3-丁二醇、脂肪酸(例如油酸)、单-和二甘油酯或miglyol。对直肠给药来说，可以使用所有合适的无刺激性添加剂，它们在常温下为固体而在直肠内温度下为液体，例如，可可脂和聚乙二醇。使用惯用的药用载体介质作为气溶胶给药。使用含惯用的药用添加剂的膏、酊剂、凝胶、溶液或悬浮液等作为外用药。
剂量取决于各种因素，例如给药方式、药物品种、年龄和／或个体条件。活性物质的每天给药量，大约是0．01 mg～100mg／kg体重，最好是0．1～10mg／kg体重，并可以一次给药或分几次给药。
按照自身已知的方法和文献中介绍的方法(例如，在标准产品中，如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，Geog Thieme Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley & Sons Inc．，New York)，可有效地进行式Ⅰ化合物的制造，可使用已知的，并适于各自反应的反应条件，也可以使用EP97110533．3中介绍的反应条件。方法可作种种人们已知的改变，因此，这里不作更详细介绍。然而，可按照人们已知的方法，将式Ⅰ化合物，改变成不同的式Ⅰ化合物。
本发明的制造式Ⅰ化合物的方法包括：
a)将其中R1、R2、R3、R5或R6有给定的含意，R4表示式中R7有给定含义的HON(R7)COCH2-的式Ⅰ化合物，或它的碱金属或碱土金属盐与一种产生式中X和R8具有给定含义的R8X-基的化合物进行反应或
b)其中R4表示羧甲基或由此衍生的反应基的式1化合物与式中X、R7和R8具有上面给定的含意的R8XON(R7)H化合物，进行反应。
随后，如果有必要，可把所获得的式Ⅰ化合物转化为权利要求中限定式Ⅰ的不同的化合物，以及，如果希望的话，把式Ⅰ化合物转化成药物可用盐。
作为产生基团R8X-的化合物，可以考虑按照上述选择a)例如，化合物R8XY，其中X和R8具有给定含意，而Y表示一个作为参与烷基化或酰化反应的离去基团的基团，例如氢原子(最好是氯或溴)、叠氮基、烷氧基、芳氧基、烷基硫、芳基硫、芳基氧、咪唑基、甲磺酰基氧、甲苯磺酰基氧、对溴苯磺酰基氧和无机基团，例如硫酸盐和磷酸盐。Y还可以表示醇羟基，在这种情况下，可在吸水剂存在下，例如，二环己基碳化二亚胺或N，N’-羰基二咪唑存在下，进行反应。
胺R8H与N，N’-羰基二咪唑化合，以引入氨基甲酰基R8X-(见实施例33)。如有必要，可以使用相应的异氰酸酯(见实施例29)。
在溶剂中，反应有利地进行，例如在低级醇中，如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或在醚中，如二乙醚或四氢呋喃或二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二甲基乙酰胺或上述溶剂的混合物中，在0℃～溶剂沸点之间，任意地在碱存在下，例如氢氧化钠或碳酸钾，碱金属醇盐或三级胺。
从文献中知道化合物R8XY和R8XON(R7)H，或按照文献中的方法，可从商业上能买到的材料来制备。从EP97110533．3知道二乙基2-氨基-6-[(羟基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯。
本发明范围中优选的是下列化合物，以及实施例中提出的化合物，和权利要求中陈述的结合所有取代基而衍生的化合物。
二乙基2-氨基-6-[(二甲基-膦基甲氧基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-[(二乙氧基-磷酰氧基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-[(2，2-二甲基-丙酰基氧)-甲氧基氨基甲酰基-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-(乙氧基甲氧基氨基甲酰基-甲基)-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6[(3-羟基-丙氧基氨基甲酰基-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-{[2-(二甲基-膦基)-乙氧基氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6[(1-吡咯烷-1-基-乙氧基氨基甲酰基)-甲基-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-[(1-乙氧基-1-甲基-乙氧基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-[(3-吡咯烷-1-基-丙氧基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6{[3(1，3-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基-丙氧基氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基6-[(吡咯烷-1-基-羰基氧代氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-[(2-羟基-乙氧基羰基甲氧基氨基甲酰基-甲基]-薁-1，3二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-[(羧基甲氧基氨基甲酰基-甲基)-薁1，3二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-{[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基甲酰基)-甲氧基氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-{[(1H-四唑-5-基氨基甲酰基)-甲氧基氨基甲酰基]-甲基)-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-(羟基氨基甲酰基甲氧基氨基甲酰基-甲基)-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-[(4-羟基-丁氧基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2氨基-6-{[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-{[2(1，3-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-乙氧基氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-{[(二甲基-膦基甲氧基)-甲基-氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-[(甲基-膦酰基甲氧基-氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-{[(二乙氧基-磷酰基甲氧基)-甲基-氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-{[甲基-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-({[3-(1，3二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-丙氧基]-甲基氨基甲酰基}-甲基)-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-{[甲基(2-氧-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-[(乙氧基羰基甲氧基-甲基-氨基甲酰基-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-[(羧基甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-[(羟基氨基甲酰基甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-{[(2-乙氧基-乙氧基)-甲基-氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-({[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-甲基-氨基甲酰基}-甲基)-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-{[(2-羟基-乙氧基)-甲基-氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-({[2-(1，3-二氧-1，3-二氢-异氮杂茚-2-基)-乙氧基]-甲基-氨基甲酰基}-甲基)-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-{[乙基-(2-氧-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-氨基甲酰基-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-({[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基甲酰基)-甲氧基]-乙基-氨基甲酰基]}-甲基)-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-({[2-(1，3-二氧-1，3-二氢-异氯杂茚-2-基)-乙氧基]-乙基-氨基甲酰基}-甲基)-薁-1，3-二羧酸酯；
下列实施例说明本发明，但不限制本发明。
实施例1
二乙基2-氨基6-[(2-氧-2-哌啶-1基-乙氧基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯；
把0．96g(2．5mmol)的二乙基2-氨基-6-[(羟基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸钠、50ml甲醇、0．4g(2．5mmol)N-氯乙酰基-哌啶和20mg碘化钠的混合物加热回流20小时。然后，将混合物浓缩，用硅胶色谱分离残余物。用异己烷：乙酸乙酯=1∶1进行洗提，得到0．42g(理论值的35％)m．p153～155℃的标题化合物。
实施例2
二乙基2-氨基-6-[(2-氧-2-吡咯烷-1-基-乙氧基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯
用类似于实施例1中介绍的方法，从二乙基2-氨基6-[(羟基
氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸钠和N-氯乙酰基吡咯烷，制得m．p168～170℃的标题化合物，产率24％。
实施例3
二乙基2-氨基-6-[(2-氧-2-吗啉-4-基-乙氧基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯
用类似于实施例1中介绍的方法，从二乙基2-氨基-6-[(羟基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸钠和N-氯乙酰基吗啉，制得m．p196～198℃的标题化合物，产率33％。
实施例4
二乙基2-氨基-6-{[2-氧-2-(N，N-双-2-甲氧基乙基-氨基)-乙氧基氨基甲酰基]-甲基-薁-1，3-二羧酸酯
用类似于实施例1中介绍的方法，从二乙基2-氨基-6-[(羟基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸钠和N-氯乙酰基-N，N-双-2-甲氧基乙基-胺，制得m．p．109～112℃的标题化合物，产率31％。
实施例5
二乙基2-氨基-6-[(2-氧-2，-N，N-二甲基氨基-乙氧基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯
用类似于实施例1中介绍的方法，从二乙基2-氨基-6-[(羟基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸钠和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺，制得m．p．177～179℃的标题化合物，产率27％。
实施例6
二乙基2-氨基-6-[(2-氧-乙氧基-乙氧基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯
用类似于实施例1中介绍的方法，从二乙基2氨基-6-[(羟基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3二碳酸钠和乙基溴乙酯，制得蜡状标题化合物，产率24％。
实施例7
二乙基2-氨基-6-[(2羟基-乙氧基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯
用类似于实施例1中介绍的方法，从二乙基2-氨基-6-[(羟基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸钠和2-溴乙醇，制得m．p．190～192℃的标题化合物，产率15％。
实施例8
二乙基2-氨基-6-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基-甲氧基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯
用类似于实施例1中介绍的方法，从二乙基2-氨基-6-[(羟基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸钠和2，2-二甲基-4-(4-甲基-苯磺酰氧基-甲基)-1，3-二氧五环，制得m．p．135～137℃的标题化合物，产率15％。
实施例9
二乙基2-氨基-6-[(2，3-二羟基-丙氧基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯
通过实施例8中所述化合物与稀盐酸反应，然后，用色谱法纯化，制得m．p．151～153℃的标题化合物，产率13％。
实施例10
二乙基2-氨基-6[(2-羟基-3-甲氧基-氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯
用类似于实施例1中介绍的方法，从二乙基2-氨基-6-[(羟基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸钠和2-甲氧基甲基环氧乙烷，制得蜡状标题化合物，产率15％。
实施例11
二乙基2-氨基6-{[2-氧代-2-(N，N-双-2-羟基乙基-氨基)-乙氧基氨基甲酰基]-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯
用类似于实施例1中介绍的方法，从二乙基2-氨基-6-[(羟基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸钠和N-氯乙酰基-N，N-双-2-羟基乙基-胺，制得蜡状标题化合物，产率23％。
实施例12
二乙基2-氨基-6-{[(N，N-二甲基氨基)-羰基氧-氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯
用类似于实施例1中介绍的方法，但用N，N-二甲基-甲酰胺代替甲醇，从二乙基2-氨基-6-[(羟基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸钠和氯甲酸二甲酰胺，制得m．p．167～169℃的标题化合物，产率17％。
实施例13
二乙基2-氨基-6-{[2-氧-2(N，N-双-2-甲氧基乙基-氨基)-N-甲基-乙氧基氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯
用类似于实施例1中介绍的方法，从二乙基2-氨基-6-[(N-甲基-羟基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸钠和N-氯乙酰基-N，N-双-2-甲氧基乙基-胺，制得蜡状标题化合物，产率60％。
实施例14
二乙基2-氨基-6-[(2-哌啶-1-基-乙氧基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯
用类似于实施例1中介绍的方法，从二乙基2-氨基-6-[(羟基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸钠和2-哌啶基-乙基溴化物，制得m．p．163～165℃的标题化合物，产率7％。
实施例15
二乙基2-氨基-6-[(3-二甲基氨基-2-羟基-丙氧基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯
把1．14g(3mmol)二乙基2-氨基-6-[(羟基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸钠、50ml乙醇、0．1ml三乙胺和0．25ml表氯醇的混合物，加热回流20小时，然后，浓缩，并且，用硅胶色谱法分离残余物。用异己烷∶乙酸乙酯=1∶1的混合溶剂洗提，制得0．2g所希望的环氧化物，用过量的乙醇化的二甲胺溶液处理。于室温放置1天后，用硅胶色谱法分离混合物。用异己烷／乙酸乙酯=1∶1洗提，得到蜡状标题化合物(理论值的4％)。
实施例16
二乙基2-氨基-6-[(二乙氧基-磷酰基甲氧基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯
把2．5mmol的二乙基2-氨基-6-羧甲基-薁-1，3-二羧酸盐的50ml四氢呋喃溶液，于45℃，用2．5mmol N，N-羰基二咪唑分批处理。混合物搅拌30分钟，添加2．5mmol二乙氧基磷酰基甲氧基胺(L．Maier，Phosphorus，Sulphur和Silicon 1993，Vol．76，119～122)的20ml四氢呋喃溶液，把所得到的混合物加热回流3小时。浓缩混合物，用硅胶色谱分离残留物。用异己烷／乙酸乙酯=1∶1洗提，制得m．p．146～147℃的标题化合物，产率78％。
实施例17
二乙基2-氨基-6-(膦酰基甲氧基氨基甲酰基-甲基)-薁-1，3-二羧酸酯
用类似于实施例26中介绍的方法，从二乙基2-氨基-6-羧甲基-薁-1，3-二羧酸盐和膦酰基甲氧基胺(L．Maier，Phosphorus，Sulfur，andSilicon 1993，Vol．76，119～122)，制得标题化合物的非晶态粉末。
实施例18
二乙基2-氨基-6-[(2-氧代-吡咯烷-1-基-N-甲基-乙氧基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯
用类似于实施例1中介绍的方法，从二乙基2-氨基-6-[(N-甲基-羟基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸钠和N-氯乙酰基吡咯烷，制得蜡状标题化合物，产率77％。
实施例19
二乙基2-氨基-6-[(2-氨基-2-氧代-乙氧基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯
用类似于实施例1中介绍的方法，从二乙基2-氨基-6-[(羟基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸钠和2-氯乙酰胺，制得m．p．208～210℃的标题化合物，产率26％。
实施例20
二乙基2-氨基-6-{[2-(吗啉-1-基)-乙氧基氨基乙酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯
用类似于实施例1中介绍的方法，从二乙基2-氨基-6-[(羟基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸钠和2-吗啉基-乙基氯化物，制得m．p．198～200℃的标题化合物，产率37％。
实施例21
二乙基2-氨基-6-{[3-(N，N-双-2-甲氧基乙基-氨基)-丙氧基氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯
用类似于实施例1中介绍的方法，从二乙基2-氨基-6-[(羟基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸钠和3-(N，N-双-2-甲氧基乙基-氨基)-丙基氯化物，制得m．p．113～115℃的标题化合物，产率49％。
实施例22
二乙基2-氨基-6-{[(3-氧代-3-乙氧基)-2-丙氧基氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯
用类似于实施例1中介绍的方法，从二乙基2-氨基-6-[(羟基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸钠和乙基2-溴丙脂，制得m．p．173～175℃的标题化合物，产率40％。
实施例23
二乙基2-氨基-6-{[3-(哌啶-1-基)-丙氧基氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯
用类似于实施例1中介绍的方法，从二乙基2-氨基-6-[(羟基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸钠和3-哌啶基丙基氯化物，制得m．p．174～176℃的标题化合物，产率43％。
实施例24
二乙基2-氨基-6-[(3-二乙基氨基-丙氧基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯
用类似于实施例1中介绍的方法，从二乙基2-氨基-6-[(羟基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸钠和3-二乙基氨基-丙基氯化物，制得m．p．125～127℃的标题化合物，产率42％。
实施例25
二乙基2-氨基-6-{[(3-氨基-3-氧代)-2-丙氧基氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯
用类似于实施例1中介绍的方法，从二乙基2-氨基-6-[(羟基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸钠和2-氯丙酰胺，制得m．p．232～234℃的标题化合物，产率19％。
实施例26
二乙基2-氨基-6-{[(2-甲基氨基-2-氧代)-乙氧基氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯
用类似于实施例1中介绍的方法，从二乙基2-氨基-6-[(羟基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸钠和氯乙酸N-甲酰胺，制得m．p．194～196℃的标题化合物，产率24％。
实施例27
二乙基2-氨基-6-{[(2-乙基氨基-2-氧代)-乙氧基氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯
用类似于实施例1中介绍的方法，从二乙基2-氨基-6-[(羟基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸钠和氯乙酸N-乙酰胺，制得m．p．176～178℃的标题化合物，产率21％。
实施例28
二乙基2-氨基-6-{[(2-正丁基氨基-2-氧代)-乙氧基氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯
用类似于实施例1中介绍的方法，从二乙基2-氨基-6-[(羟基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸钠和氯乙酸N-正丁酰胺，制得m．p．148～150℃的标题化合物，产率33％。
实施例29
二乙基2-氨基-6-{[(N-甲基氨基)-羰基氧代-氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯
把0．2g(0．55mmol)二乙基2-氨基-6-[(羟基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸盐、5ml二甲基亚砜和35μl(0．6mmol)异氢酸甲酯的混合物，于室温搅拌18小时。然后，混合物用水烯释，用二氯甲烷萃取，用硅胶色谱分离该萃出物。用乙酸乙酯洗提，得到m．p．222～224℃的标题化合物60mg(理论值的36％)。实施例30
二乙基2-氨基-6-{[(N-正丁基氨基)-羰基氧代-氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯
用类似于实施例29中介绍的方法，从二乙基2-氨基-6-[(羟基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸盐和异氢酸正丁酯，制得m．p．178～179℃的标题化合物，产率47％。
实施例31
二乙基2-氨基-6-{[(4-甲基哌嗪基)-羰基氧代-氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯
把90 mg N，N＇-羰基二咪唑加至0．2g(0．55mmol)二乙基2-氨基-6-[(羟基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸盐和20ml二氯甲烷的混合物中，把所得到的混合物于室温搅拌2小时，滴加61μl(0．55mmol)N-甲基哌嗪，把所得到的混合物搅拌1小时。把该混合物浓缩，并用乙酸乙酯萃取该残余物，制得蜡状标题化合物152mg(理论值的57％)。
实施例32
二乙基2-氨基-6-{[(1-吗啉基)-羰基氧代-氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯
用类似于实施例31中介绍的方法，从二乙基2-氨基-6-[(羟基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸钠和吗啉，制得蜡状标题化合物，产率61％。
实施例33
二乙基2-氨基-6-{[(4-氨基-丁氨基)-羰基氧代-氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯
把45 mg N，N＇-羰基二咪唑加至0．1g(0．28mmol)二乙基2-氨基-6-[(羟基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸盐和10ml二氯甲烷的混合物中，所得到的混合物于室温搅拌2小时，用36mgN-甲基二异丙胺和107mg(0．28mmol)4-(N-三苯甲基胺)-丁胺处理，并搅拌1小时。浓缩混合物，用硅胶色谱分离残留物。用乙酸甲酯和正庚烷(3∶1)洗提，得到100 mg三苯甲基化合物，将它溶于3ml二氯甲烷，并用500μl三氟乙酸处理。搅拌10分钟后，浓缩混合物，用乙醚萃取该残留物，分离得到m．p．150～150℃的标题化合物68mg(理论值的51％)。
实施例34
二乙基2-氨基-6-[(乙氧基羰基氧代-氨基甲酰基]-薁-1，3-二羧酸酯
用类似于实施例12中介绍的方法，从二乙基2-氨基-6-[(羟基氨基甲酸基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸盐和氯甲酸乙酯，制得油状标题化合物，产率47％。

Claims (15)

1．通式Ⅰ的薁衍生物
式中R1和R3分别表示氢原子、羟基、氨基、巯基、含1～15个碳原子的直键或支键、饱和或不饱和的的脂族基团，其中可带1个或多个取代基；烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、链烯基、炔基、链烯氧基、链烯基巯基、炔氧基、炔基巯基、烷基羰基氨基、二烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、甲酰基、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、链烯氧基羰基、炔氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、链烯氧基羰基烷基、炔氧基羰基烷基、硝基、氰基、卤原子、三氟甲基或叠氮基；或苯基或苯基羰基，其中可带1个或多个相同的或不同的取代基，含7～15个C原子的单、双-、或三环的碳环基、或单-、双-或三环的杂环体系，
R2表示氢原子、羟基、氨基、巯基、具有1～15个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的脂基，其中可带有1个或多个取代基；烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、链烯基、炔基、链烯氧基、链烯基巯基、炔氧基、炔基巯基、烷基羰基氨基、二烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、甲酰基、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、链烯氧基羰基、炔氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、链烯氧基羰基烷基、炔氧基羰基烷基、硝基、氰基、卤原子、三氟甲基或叠氮基；或苯基或苯基羰基，其中可带有1个或多个相同的或不同的取代基，具有7～15个C原子的单-、双-、或三环的碳环基，或单-、双-、或三环的杂环体系，
R4表示R8XON(R7)COCH2-，
R5和R6分别表示氢原子、具有1～15个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和脂基，其中可以带有1个或几个取代基；烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基巯基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、链烯基、炔基、链烯氧基、链烯基巯基、炔氧基、炔基巯基、烷基羰基氨基、二烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、甲酰基、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、链烯氧基羰基、炔氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、链烯氧基羰基烷基、炔氧基羰基烷基、硝基、氰基、卤原子、三氟甲基或叠氮基；或苯基或苯基羰基，其中可带有1个或多个相同的或不同的取代基，含7～15个碳原子的单-、双-或三环的碳环基或单-、双-或三环杂环体系，
R7表示氢原子或烷基，
X表示共价键、亚烷基、羰基或羰基亚烷基，
R8表示烷基，其中可带有1个或多个相同的或不同的取代基，该取代基选自羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基、在2-位有任意的单取代或二取代基的1，3-二氧戊环-4-基，PO(R11)(R12)或PO(OR13)(OR14)，以及，当X不是共价键时，R8也表示羟基、烷氧基、羟基烷氧基、链烷酰基氧、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氧、链烷酰基氧烷基、羧基乙烯基、任意取代的氨基链烷酰基氧、氨基烷基苯基或氨基烷基苯甲酰基氧，链烷基氧烷氧基或NR9R10，
R9和R10分别表示氢原子或烷基，其中可带有1个或多个相同的或不同的取代基，该取代基选自羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，或者R9表示氢原子和R10表示羟基、咪唑啉-2-基或四唑-5-基，或R9和R10和与其相连结的氮原子一起，形成一个杂环，该杂环由氮或氧任意间断，并可被烷基、烷氧基、羟基、羟基烷基、氧、羧基、氨基羰基或烷氧基羰基取代，并能与苯型环稠合，
R11和R12可以相同或不同，并表示烷基，和
R13和R14分别表示氢原子或烷基，
以及，它们的互变异构体、对映体、非对映体、外消旋体和生理上相容的盐或酯类，和在体内能水解或代谢成式Ⅰ化合物的物质。
2．按照权利要求1的化合物，其中，
R1和R3分别表示氢原子、羟基、氨基、巯基、具有1～15个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的脂基，其中可带有1个或多个取代基，该取代基选自羟基、氨基、巯基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基氨基、二(C1～C6烷基)氨基、C1～C6烷基巯基、C1～C6烷基亚磺酰基、C1～C6烷基磺酰基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C2～C6链烯氧基、C2～C6链烯基巯基、C2～C6炔氧基、C2～C6炔基巯基、C1～C6烷基羰基氨基、C1～C6烷基氨基羰基、甲酰基、C1～C6烷基羰基、羧基、C1～C6烷氧基羰基、C2～C6链烯氧基羰基、C2～C6炔氧基羰基、羧基-C1～C6烷基、C1～C6烷氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6链烯氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6炔氧基羰基-C1～C6烷基、苄氧基、苯基巯基、苯氧基、硝基、氰基、卤原子、三氟甲基、叠氮基、甲酰基氨基和苯基，
C1～C6烷氧基、C1～C6烷基氨基、二(C1～C6烷基)氨基、C1～C6烷基巯基、C1～C6烷基亚磺酰基、C1～C6烷基磺酰基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C2～C6链烯氧基、C2～C6链烯基巯基、C2～C6炔氧基、C2～C6炔基巯基、C1～C6烷基羰基氨基、二(C1～C6烷基)羰基氨基、C1～C6烷基氨基羰基、甲酰基、C1～C6烷基羰基、羧基、C1～C6烷氧基羰基、C2～C6链烯氧基羰基、C2～C6炔氧基羰基、羧基-C1～C6烷基、C1～C6烷氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6链烯氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6炔氧基羰基-C1～C6烷基、硝基、氰基、卤原子、三氟甲基或叠氮基，
苯基或苯基羰基，其中可带有一个或多个相同的或不同的取代基，该取代基选自羟基、氨基、巯基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基氨基、二(C1～C6烷基)氨基、C1～C6烷基巯基、C1～C6烷基亚磺酰基、C1～C6烷基磺酰基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C2～C6链烯氧基、C2～C6链烯基巯基、C2～C6炔氧基、C2～C6炔基巯基、C1～C6烷基羰基氨基、C1～C6烷基氨基羰基、甲酰基、C1～C6烷基羰基、羧基、C1～C6烷氧基羰基、C2～C6链烯氧基羰基、C2～C6炔氧基羰基、羧基-C1～C6烷基、C1～C6烷氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6链烯氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6炔氧基羰基-C1～C6烷基、苄氧基、苯基巯基、苯氧基、硝基、氰基、卤原子、三氟甲基、叠氮基、甲酰基氨基、羧基和苯基，或
含有7～15个碳原子的单-、双-或三环的碳环基或带有不饱和或者芳香族碳环的单-、双-或三环的杂环体系，和任意的被部分或全部氢化的杂环，
R2表示氢原子、羟基、氨基、巯基、含1～15个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和的脂基，其中，可带有1个或多个取代基，该取代基选自羟基、氨基、巯基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基氨基、二(C1～C6烷基)氨基、C1～C6烷基巯基、C1～C6烷基亚磺酰基、C1～C6烷基磺酰基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C2～C6链烯氧基、C2～C6链烯基巯基、C2～C6炔氧基、C2～C6炔基巯基、C1～C6烷基羰基氨基、C1～C6烷基氨基羰基、甲酰基、C1～C6烷基羰基、羧基、C1～C6烷氧基羰基、C2～C6链烯氧基羰基、C2～C6炔氧基羰基、羧基-C1～C6烷基、C1～C6烷氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6链烯氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6炔氧基羰基-C1～C6烷基、苄氧基、苯基巯基、苯氧基、硝基、氰基、卤原子、三氟甲基、叠氮基、甲酰基氨基和苯基，
C1～C6烷氧基、C1～C6烷基氨基、二(C1～C6烷基)氨基、C1～C6烷基巯基、C1～C6烷基亚磺酰基、C1～C6烷基磺酰基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C2～C6链烯氧基、C2～C6链烯基巯基、C2～C6炔氧基、C2～C6炔基巯基、C1～C6烷基羰基氨基、二(C1～C6烷基)羰基氨基、C1～C6烷基氨基羰基、甲酰基、C1～C6烷基羰基、羧基、C1～C6烷氧基羰基、C2～C6链烯氧基羰基、C2～C6炔氧基羰基、羧基-C1～C6烷基、C1～C6烷氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6链烯氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6炔氧基羰基-C1～C6烷基、硝基、氰基、卤原子、三氟甲基和叠氮基，
苯基或苯基羰基，其中可带有1个或多个相同的或不同的取代基，该取代基选自羟基、氨基、巯基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基氨基、二(C1～C6烷基)氨基、C1～C6烷基巯基、C1～C6烷基亚磺酰基、C1～C6烷基磺酰基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C2～C6链烯氧基、C2～C6链烯基巯基、C2～C6炔氧基、C2～C6炔基巯基、C1～C6烷基羰基氨基、C1～C6烷基氨基羰基、甲酰基、C1～C6烷基羰基、羧基、C1～C6烷氧基羰基、C2～C6链烯氧基羰基、C2～C6炔氧基羰基、羧基-C1～C6烷基、C1～C6烷氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6链烯氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6炔氧基羰基-C1～C6烷基、苄氧基、苯基巯基、苯氧基、硝基、氰基、卤原子、三氟甲基、叠氮基、甲酰基胺基、羧基和苯基，或
含有7～15个碳原子的单-、双-或三环的碳环基，或带有不饱和或者芳香族碳环的单-、双-或三环的杂环体系，和任意的被部分或全部氢化的杂环，
R4表示R8XON(R7)COCH2-，
R5和R6分别表示氢原子，含有1～15个碳原子的直链和支链，饱和或不饱和脂基，其中可带有1个或多个取代基，该取代基选自羟基、氨基、巯基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基氨基、二(C1～C6烷基)氨基、C1～C6烷基巯基、C1～C6烷基亚磺酰基、C1～C6烷基磺酰基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C2～C6链烯氧基、C2～C6链烯基巯基、C2～C6炔氧基、C2～C6炔基巯基、C1～C6烷基羰基氨基、C1～C6烷基氨基羰基、甲酰基、C1～C6烷基羰基、羧基、C1～C6烷氧基羰基、C2～C6链烯氧基羰基、C2～C6炔氧基羰基、羧基-C1～C6烷基、C1～C6烷氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6链烯氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6炔氧基羰基-C1～C6烷基、苄氧基、苯基巯基、苯氧基、硝基、氰基、卤原子、三氟甲基、叠氮基、甲酰基氨基和苯基，
C1～C6烷氧基、C1～C6烷基氨基、二(C2～C6烷基)氨基、C1～C6烷基巯基、C1～C6烷基亚磺酰基、C1～C6烷基磺酰基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C2～C6链烯氧基、C2～C6链烯基巯基、C2～C6炔氧基、C2～C6炔基巯基、C1～C6烷基羰基氨基、二(C1～C6烷基)羰基氨基、C1～C6烷基氨基羰基、甲酰基、C1～C6烷基羰基、羧基、C1～C6烷氧基羰基、C2～C6链烯氧基羰基、C2～C6炔氧基羰基、羧基-C1～C6烷基、C1～C6烷氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6链烯氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6炔氧基羰基-C1～C6烷基、硝基、氰基、卤原子、三氟甲基或叠氮基，
苯基或苯基羰基，其中可带有一个或多个相同的或不同的取代基，该取代基选自羟基、氨基、巯基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基氨基、二(C1～C6烷基)氨基、C1～C6烷基巯基、C1～C6烷基亚磺酰基、C1～C6烷基磺酰基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C2～C6链烯氧基、C2～C6链烯基巯基、C2～C6炔氧基、C2～C6炔基巯基、C1～C6烷基羰基氨基、C1～C6烷基氨基羰基、甲酰基、C1～C6烷基羰基、羧基、C1～C6烷氧基羰基、C2～C6链烯氧基羰基、C2～C6炔氧基羰基、羧基-C1～C6烷基、C1～C6烷氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6链烯氧基羰基-C1～C6烷基、C2～C6炔氧基羰基-C1～C6烷基、苄氧基、苯基巯基、苯氧基、硝基、氰基、卤原子、三氟甲基、叠氮基、甲酰基氨基、羧基和苯基，或
含有7～15个碳原子的单-、双-或三环的碳环基或带有不饱和或者芳香族碳环的单-、双-或三环的杂环体系，和任意的被部分或全部氢化的杂环，
R7表示氢原子或C1～C6烷基，
X表示共价键、C1～C6亚烷基、羰基或C1～C6羰基亚烷基，
R8表示C1～C6烷基，其中可带有1个或多个取代基，该取代基选自羟基、C1～C6烷氧基、氨基、C1～C6烷基氨基和二(C1～C6烷基)氨基、在2-位任意有-个或两个取代基的1，3-二氧戊环-4-基，PO(R11)(R12)或PO(OR13)(OR14)和，当X不是共价键时，R8还可以表示羟基、C1～C6烷氧基、羟基-C1～C6烷氧基、C1～C6链烷酰基氧、C1～C6烷基羰基氨基、C1～C6烷氧基羰基氧、C1～C6链烷酰基氧-C1～C6烷基、羧基乙烯基、任意的N-取代的氨基-C1～C6链烷酰基氧、氨基-C1～C6烷基苯基或氨基-C1～C6烷基苯甲酰基、C1～C6链烷酰基氧-C1～C6烷氧基和NR9R10，
R9和R10分别表示氢原子、C1～C6烷基，其中可带有1个和多个相同的和不同的取代基，该取代基选自羟基、C1～C6烷氧基、氨基、C1～C6烷基氨基和二(C1～C6烷基)氨基，或R9表示氢原子和R10表示羟基，咪唑-2-基或四唑-5-基，或R9和R10和与其相连结的氮原子一起形成杂环，在杂环上任意通过氮原子和氧原子隔断，以及该杂环能被C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基、羟基-C1～C6烷基、氧代、羧基、氨基羰基或C1～C6烷氧基碳基取代，并能与苯型环稠合，
R11和R12可以相同或不同，并表示C1～C6烷基，和
R13和R14分别表示氢原子和C1～C6烷基，
3．按照权利要求2的化合物，其中，
R1和／或R3表示氢原子或C1～C6烷氧基羰基，R2表示氢原子、氨基，C1～C6烷基羰基氨基、二(C1～C6烷基)羰基氨基，R5和R6表示氢原子或C1～C6烷氧基，R7表示氢原子或C1～C6烷基，X表示共价键、C1～C6亚烷基、羰基或C1～C6羰基亚烷基，R8表示C1～C6烷基，其中可带有1个或多个相同的或不同的取代基，该取代基选自羟基、C1～C6烷氧基、氨基、C1～C6烷基氨基和二(C1～C6烷基)氨基、2，2-二(C1～C6烷基)-1，3-二氧戊环-4-基或PO(OR13)(OR14)，
以及，当X不是共价键时，R8也可以表示羟基、C1～C6烷氧基、羟基-C1～C6烷氧基或NR9R10其中，R9和R10表示氢原子、C1～C6烷基，其中可带有1个或多个相同的或不同的取代基，该取代基选自羟基和C1～C6烷氧基，或R9和R10和与其相连结的氮原子一起形成杂环，并且任意的通过氮原子或氧原子隔断，以及可被C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基、羟基-C1～C6烷基、氧、羧基、氨基羰基或C1～C6烷氧基羰基取代，并能和苯型环稠合，以及R13和R14可以相同或不同，表示氢原子或C1～C6烷基。
4．按照权利要求3的化合物，其中，R1和／或R3表示甲氧基羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基，特别是乙氧基羰基，R2表示氨基，R5和R6表示氢原子，R7表示氢原子或甲基，X表示羰基亚甲基、亚乙基或共价键，R8表示2，3-二羟基丙基、2-羟基-3-甲氧基丙基、2，2-二甲基-1，3-二氧五环-4-基、3-二甲基氨基-2-羟基丙基，或其中X不是共价键时，R8也可以是羟基、乙氧基或-NR90R100，而R90和R100分别表示甲氧基乙基、甲基或羟基乙基，或，R90和R100与氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环。
5．按照权利要求4的化合物，其为二乙基2-氨基-6-{[2-氧-2-(N，N-双-2-甲氧基乙基-氨基)-乙氧基氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯。
6．按照权利要求4的化合物，其为二乙基2-氨基-6-{[2～(吗啉-1-基)-乙氧基氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯。
7．按照权利要求4的化合物，其为二乙基2-氨基-6-{[(4-甲基-哌嗪基)-羰基氧-氨基甲酰基]-甲基}-薁1，3-二羧酸酯。
8．按照权利要求4的化合物，其选自：
二乙基2-氨基-6-[(2-氧-2-哌啶-1-基-乙氧基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6[(2-氧-2-吡咯烷-1-基-乙氧基氨基甲酰基)-甲基-薁-1，3-二羧酸酯，
二乙基-2-氨基-6-[(2-氧-2-吗啉-4-基-乙氧基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯，
二乙基2-氨基-6-[(2-氧-2-N，N-二甲基氨基-乙氧基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-[(2-氧-2-乙氧基-乙氧基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-[(2羟基-乙氧基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基-甲氧基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-[(2，3-二羟基-丙氧基氨基甲酰基-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-[(2-羟基-3甲氧基-丙氧基氨基甲酰基-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-{[(2-氧-2(N，N-双-2-羟基乙基-氨基)-乙氧基氨基甲酰基]-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-{[(N，N-二甲基氨基)-羰基氧-氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-{[2-氧-2(N，N-双-2-甲氧基乙基-氨基)-N-甲基-乙氧基氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-[(2-哌啶-1-基-乙氧基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-[(3-二甲基氨基-2-羟基-丙氧基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-[(二乙氧基-磷酰基甲氧基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-(膦酰基甲氧基氨基甲酰基-甲基)-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-[(2-氧-2-吡咯烷-1-基-N-甲基-乙氧基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯；
9．按照权利要求4的化合物，其选自：
二乙基2-氨基-6-[(2-氨基-2-氧-乙氧基氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-{[3-(N，N-双-2-甲氧基乙基-氨基)-丙氧基氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-{[(3-氧-3-乙氧基)-2-丙氧基氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-{[(3-哌啶-1-基)-丙氧基氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-[(3-二乙基氨基-丙氧基氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-{[(3-氨基-3-氧)-2-丙氧基氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-{[(2-甲基氨基-2-氧)-乙氧基氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-{[(2-乙基氨基-2-氧)-乙氧基氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-{[(2-正丁基氨基-2-氧)-乙氧基氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-{[(N-甲基氨基)-羰基氧-氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-{[(N-正丁基氨基)-羰基氧-氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-{[(1-吗啉代)-羰基氧-氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-{[(4-氨基-丁基氨基)-羰基氧-氨基甲酰基]-甲基}-薁-1，3-二羧酸酯；
二乙基2-氨基-6-[(乙氧基羰基氧-氨基甲酰基)-甲基]-薁-1，3-二羧酸酯。
10．按照权利要求1～9中任何一项的化合物，可用作医药活性物质，特别是用于治疗炎症疾病。
11．按照权利要求1～9中任何一项的化合物的制造方法，该方法包括：
a)将其中R1、R2、R3、R5和R6具有给定的意义，和R4表示式中R7具有给定的意义的HON(R7)COCH2-的式Ⅰ化合物或它的碱金属或碱土金属盐与一种产生其中X和R8的含义具有与权利要求1中给定的含义的R8X-基的化合物反应或
b)其中R4表示羧甲基或由其衍生的反应基团的式Ⅰ化合物和式中X、R7和R8具有权利要求1含意的化合物R8XON(R7)H反应，
以及，随后如果有必要，可把所得到的式Ⅰ化合物转化为权利要求中限定的式Ⅰ的不同化合物，以及，如果有必要，把式Ⅰ化合物转化为医药上相容的盐。
12．一种药物制剂，它含有按照权利要求1～9中任何一项的化合物和治疗学上的惰性载体，特别是用于炎症疾病的治疗和预防。
13．按照权利要求1～9中任何一项的化合物，当按照权利要求11中记载的方法生产时，是按照其明显的等当量。
14．权利要求1～9中任何一项的化合物的用途，它用于炎症疾病的治疗和预防中或用于生产治疗和预防炎症疾病用的药品中。
15．基本上如上述的新化合物、制剂、生产工艺和方法。
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