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CN120092003A - Cdk蛋白降解剂、药物组合物和治疗应用 - Google Patents

Cdk蛋白降解剂、药物组合物和治疗应用 Download PDF

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CN120092003A
CN120092003A CN202380052036.1A CN202380052036A CN120092003A CN 120092003 A CN120092003 A CN 120092003A CN 202380052036 A CN202380052036 A CN 202380052036A CN 120092003 A CN120092003 A CN 120092003A
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CN
China
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amino
phenyl
cyclopentyl
piperazin
pyridin
Prior art date
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Pending
Application number
CN202380052036.1A
Other languages
English (en)
Inventor
阿帕瑞吉塔·荷思可特·克瑞西亚
保罗·E·艾德曼
黎·M·方
黄胜林
伊梅尔达·朗姆
汉娜·马杰斯基
A·冈野
帕特里克·P
约翰·萨皮恩萨
爱德华多·托雷斯
布兰登·怀特费尔德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayorsrix Co
Original Assignee
Bayorsrix Co
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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Abstract

本文提供了CDK蛋白降解剂，例如，化学式(I)所示的化合物及其药物组合物。本文还提供了它们用于治疗、预防或改善CDK‑介导的病症、疾病或病况的一种或多种症状的方法。

Description

CDK蛋白降解剂、药物组合物和治疗应用
相关申请的交叉引用
本发明申请主张2022年5月10日提交的美国临时专利申请No.63/364,470；2022年10月6日提交的63/378,671；和2023年4月14日提交的63/496,380的优先权益；以上每项专利申请的公开内容以其全部作为参考并入本文。
技术领域
本文提供了CDK蛋白降解剂及其药物组合物。本文还提供了它们用于治疗、预防或改善CDK-介导的病症、疾病或病况的一种或多种症状的方法。
背景技术
细胞周期蛋白-依赖性激酶(CDK)是参与关键细胞过程，如细胞周期的蛋白激酶。Malumbres等人,Nat.CellBiol.2009,11,1275-6；Ding等人,Int.J.Mol.Sci.2020,21,1960。CDK与不同的细胞周期蛋白结合以控制人细胞中不同的细胞周期转变。Uzbekov和Prigent,Cells 2020,11,704。人类中有20种CDK和约30种细胞周期蛋白。Malumbres等人,Nat.CellBiol.2009,11,1275-6。与细胞周期蛋白E复合的CDK2或者与细胞周期蛋白D复合的CDK4/CDK6驱动细胞周期从G1期发展至S期。Topacio等人,Mol.Cell 2019,74,758-70；Uzbekov和Prigent,Cells 2020,11,704。以CDK异常激活为特征的细胞周期失调是癌症的标志。Malumbres和Barbacid,Nat.Rev.Cancer 2009,9,153-66；Otto和Sicinski,Nat.Rev.Cancer 2017,17,93-115；Ding等人,Int.J.Mol.Sci.2020,21,1960。FDA已批准CDK4/6双重抑制剂帕博西尼(Palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)和阿贝西利用于治疗晚期或转移性激素受体阳性乳腺癌。Sanchez-Martinez等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2019,29,126637；Zhang等人,Am.J.CancerRes.2021,11,1913-35。然而，CDK4/CDK6抑制效力受限于先天性或获得性耐受的限制。Alvarez-Fernandez和Malumbres,Cancer Cell 2020,37,514-29；Ogata等人,Breast Cancer 2021,28,206-15。
尽管癌症治疗取得进展，但是癌症仍是主要全球公共卫生问题。据估计在2022年，仅在美国将有1,918,030例新诊断的癌症和609,360例癌症死亡。CancerFacts&Figures2022。因此，需要对于癌症治疗有效的疗法。
发明内容
本文提供了化学式(I)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
A是键、亚杂环基或者–S(O2)–；
E是C6-14亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基；
L是接头；
X是键或–C(O)–；
R1是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(iii)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(O)SR1a、–C(NR1a)NR1bR1c、–C(S)R1a、–C(S)OR1a、–C(S)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R2、R3和R4分别独立地为(i)氢、氘、氰基、卤代或硝基；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(iii)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(O)SR1a、–C(NR1a)NR1bR1c、–C(S)R1a、–C(S)OR1a、–C(S)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(O)SR1a、–OC(NR1a)NR1bR1c、–OC(S)R1a、–OC(S)OR1a、–OC(S)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(O)SR1d、–NR1aC(NR1d)NR1bR1c、–NR1aC(S)R1d、–NR1aC(S)OR1d、–NR1aC(S)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
RE是：
其中：
每个AE独立地为键、–O–、–N(R1b)–、–S–、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚杂烯基、C2-6亚炔基、C2-6亚杂炔基、C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、C7-15亚芳烷基、亚杂芳基、亚杂环基、C1-6亚杂烷基-C6-14亚芳基、C1-6亚杂烷基-亚杂环基或者C2-6亚炔基-亚杂环基；
每个XE独立地为C(RE1)或N；
YE是键、C1-6亚烷基、–O–、–S–、–S(O)–、–S(O2)–或–N(RE3)–；
Z是–CH2–或–C(O)–；
Z1、Z2、Z3和Z4之一是–C＝并且Z1、Z2、Z3和Z4的其余三个分别独立地为–C(RE4a)＝；或Z1是键；Z2、Z3和Z4之一是–C＝，并且Z2、Z3和Z4中的其余两个分别独立地为–C(RE4a)＝或–S–；
每个RE1独立地为氢、氘、卤代或C1-6烷基；
每个RE2、RE3和RE5独立地为氢或C1-6烷基；
每个RE4独立地为(i)氘、氰基、卤代或硝基；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(iii)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(O)SR1a、
–C(NR1a)NR1bR1c、–C(S)R1a、–C(S)OR1a、–C(S)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(O)SR1a、–OC(NR1a)NR1bR1c、–OC(S)R1a、–OC(S)OR1a、–OC(S)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(O)SR1d、–NR1aC(NR1d)NR1bR1c、–NR1aC(S)R1d、–NR1aC(S)OR1d、–NR1aC(S)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
每个RE4a独立地为氢或RE4；
每个m独立地为整数0、1或2；且
每个n独立地为整数0、1、2或3；且
每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
其中每个烷基、亚烷基、杂烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、亚炔基、亚杂炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、亚芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基任选地被一个或多个，在一个实施方式中，1、2、3或4个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自：(a)氘、氰基、卤代、亚氨基、硝基和氧代；(b)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，它们中的每一个进一步任选地被一个或多个，在一个实施方式中，1、2、3或4个取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(O)SRa、–C(NRa)NRbRc、–C(S)Ra、–C(S)ORa、–C(S)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(O)SRa、–OC(NRa)NRbRc、–OC(S)Ra、–OC(S)ORa、–OC(S)NRbRc、–OP(O)(ORb)ORc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(O)SRd、–NRaC(NRd)NRbRc、–NRaC(S)Rd、–NRaC(S)ORd、–NRaC(S)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，它们中的每一个任选地被一个或多个，在一个实施方式中，1、2、3或4个取代基Qa取代；或者(iii)Rb和Rc与它们所连接的N原子一起形成任选地被一个或多个，在一个实施方式中，1、2、3或4个取代基Qa取代的杂环基；
其中每个Qa独立地选自：(a)氘、氰基、卤代、硝基、亚氨基和氧代；(b)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(O)SRe、–C(NRe)NRfRg、–C(S)Re、–C(S)ORe、–C(S)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(O)SRe、–OC(NRe)NRfRg、–OC(S)Re、–OC(S)ORe、–OC(S)NRfRg、–OP(O)(ORf)ORg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(O)SRf、–NReC(NRh)NRfRg、–NReC(S)Rh、–NReC(S)ORf、–NReC(S)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中每个Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(iii)Rf和Rg与它们所连接的N原子一起形成杂环基。
本文还提供了药物组合物，其包含化学式(I)所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；和药物可用的赋形剂。
另外，本文提供了治疗、预防或改善受试者中通过CDK介导的病症、疾病或病况的一种或多种症状的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的化学式(I)所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
此外，本文提供了治疗、预防或改善受试者中增殖性疾病的一种或多种症状的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的化学式(I)所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
本文提供了抑制细胞生长的方法，所述方法包括将细胞与有效量的化学式(I)所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药接触。
本文提供了诱导CDK降解的方法，所述方法包括将CDK与有效量的化学式(I)所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药接触。
具体实施方式
为了帮助理解本文所述的公开内容，以下定义了一些术语。
通常，本文所使用的术语以及本文所述的有机化学、药物化学、生物化学、生物学和药学中的实验程序是本领域中熟知且常用的那些。除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语通常具有与本发明公开所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。
术语“受试者”是指动物，其包括(但不限于)灵长类动物(例如，人)、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用以表示(例如)哺乳动物受试者，如人受试者。在一个实施方式中，所述受试者是人。
术语“治疗”表示包括减轻或终止病症、疾病或病况，或者与所述病症、疾病或病况有关的一种或多种症状；或者减轻或消除所述病症、疾病或病况本身的病因。
术语“预防”表示包括延迟和/或预防病症、疾病或病况和/或其伴随症状发病的方法；使受试者不患有病症、疾病或病况；或者降低受试者患有病症、疾病或病况的风险。
术语“减轻”表示缓解或减少病症、疾病或病况的一种或多种症状(例如，疼痛)。该术语还可以表示减少与活性成分有关的不良反应。有时，受试者从预防或治疗剂所获得的有益效果不导致病症、疾病或病况的治愈。
术语“接触”旨在表示使治疗剂和生物分子(例如，蛋白质、酶、RNA或DNA)、细胞或组织在一起，从而由于这种接触而发生生理学和/或化学效应。接触可以在体外、离体或体内发生。在一个实施方式中，治疗剂与生物分子体外接触以确定所述治疗剂对所述生物分子的影响。在另一个实施方式中，治疗剂与细胞在细胞培养物中(体外)接触以确定所述治疗剂对所述细胞的影响。在又一实施方式中，治疗剂与生物分子、细胞或组织的接触包括向具有要接触的生物分子、细胞或组织的受试者施用治疗剂。
术语“治疗有效量”或“有效量”表示包括当施用时，足以预防正在治疗的病症、疾病或病况的一种或多种症状的发展或者在某种程度上减轻所述一种或多种症状的化合物的量。术语“治疗有效量”或“有效量”还表示足以引起生物分子(例如，蛋白、酶、RNA或DNA)、细胞、组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的化合物的量，所述反应是研究人员、兽医、医生或临床医师所探索的。
术语“IC50”或“EC50”是指在测量这种反应的测定中最大反应的50％抑制所需的化合物的量、浓度或剂量。
术语“药物可用的载体”、“药物可用的赋形剂”、“生理学可用的载体”或“生理学可用的赋形剂”是指药物可用的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或包封材料。在一个实施方式中，在与药物制剂的其它成分相容的意义上，每个组分是“药物可用的”并且适合于与受试者(例如，人)的组织或器官接触使用，而无过量的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其它问题或并发症，并且与合理的效益/风险比相称。参见，例如，Remington:The Science and Practice ofPharmacy,第23版；Adejare主编；AcademicPress,2020；Handbook of Pharmaceutical Excipients,第9版；Sheskey等人主编；Pharmaceutical Press,2020；Handbook ofPharmaceutical Additives,第3版；AshandAsh主编；Synapse Information Resources,2007；Pharmaceutical Preformulationand Formulation,第2版；Gibson主编；CRC Press,2009。
术语“约”或“大约”表示如本领域的技术人员所确定的，对于特定值的可接受的误差，其部分取决于如何测量或确定该值。在某些实施方式中，术语“约”或“大约”表示在1、2或3个标准偏差内。在某些实施方式中，术语“约”或“大约”表示在给定值或范围的25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％之内。
术语“烷基”是指直链或支链饱和一价烃基，其中所述烷基任选地被一个或多个如本文所描述的取代基Q取代。例如，C1-6烷基是指具有1至6个碳原子的直链饱和一价烃基或者具有3至6个碳原子的支链饱和一价烃基。在某些实施方式中，烷基是具有1至20(C1-20)、1至15(C1-15)、1至10(C1-10)或1至6个(C1-6)碳原子的直链饱和一价烃基，或者具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6个(C3-6)碳原子的支链饱和一价烃基。如本文所使用的，直链C1-6和支链C3-6烷基还被称为“低级烷基”。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基(包括所有异构形式，例如，正丙基和异丙基)、丁基(包括所有异构形式，例如，正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基(包括所有异构形式，例如，正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基和叔戊基)和己基(包括所有异构形式，例如，正己基、异己基和仲己基)。
术语“亚烷基”和“烷二基”在本文中可互换地用于表示直链或支链饱和二价烃基，其中所述烷二基任选地被一个或多个如本文所描述的取代基Q取代。例如，C1-6烷二基是指具有1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或者具有3至6个碳原子的支链饱和二价烃基。在某些实施方式中，烷二基是具有1至30(C1-30)、1至20(C1-20)、1至15(C1-15)、1至10(C1-10)或1至6个(C1-6)碳原子的直链饱和二价烃基，或者具有3至30(C3-30)、3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6个(C3-6)碳原子的支链饱和二价烃基。如本文所使用的，直链C1-6和支链C3-6烷二基基团还被称为“低级烷二基”。烷二基基团的实例包括(但不限于)甲烷二基、乙烷二基(包括所有异构形式，例如，乙烷-1,1-二基和乙烷-1,2-二基)、丙烷二基(包括所有异构形式，例如，丙烷-1,1-二基、丙烷-1,2-二基和丙烷-1,3-二基)、丁烷二基(包括所有异构形式，例如，丁烷-1,1-二基、丁烷-1,2-二基、丁烷-1,3-二基和丁烷-1,4-二基)、戊烷二基(包括所有异构形式，例如，戊烷-1,1-二基、戊烷-1,2-二基、戊烷-1,3-二基和戊烷-1,5-二基)和己烷二基(包括所有异构形式，例如，己烷-1,1-二基、己烷-1,2-二基、己烷-1,3-二基和己烷-1,6-二基)。取代的烷二基基团的实例包括(但不限于)–C(O)CH2–、–C(O)(CH2)2–、–C(O)(CH2)3–、–C(O)(CH2)4–、–C(O)(CH2)5–、–C(O)(CH2)6–、–C(O)(CH2)7–、–C(O)(CH2)8–、–C(O)(CH2)9–、–C(O)(CH2)10–、–C(O)CH2C(O)–、–C(O)(CH2)2C(O)–、–C(O)(CH2)3C(O)–、–C(O)(CH2)4C(O)–或–C(O)(CH2)5C(O)–。
术语“杂烷基”是指在其主链上含有一个或多个杂原子的直链或支链饱和一价烃基，每个所述杂原子独立地选自O、S和N。所述杂烷基任选地被一个或多个如本文所描述的取代基Q取代。例如，C1-6杂烷基是指具有1至6个碳原子的直链饱和一价烃基或者具有3至6个碳原子的支链饱和一价烃基。在某些实施方式中，杂烷基是具有1至20(C1-20)、1至15(C1-15)、1至10(C1-10)或1至6个(C1-6)碳原子的直链饱和一价烃基，或者具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6个(C3-6)碳原子的支链饱和一价烃基。如本文所使用的，直链C1-6和支链C3-6杂烷基基团还被称为“低级杂烷基”。杂烷基基团的实例包括(但不限于)–OCH3、–OCH2CH3、–CH2OCH3、–NHCH3、–ONHCH3、–NHOCH3、–SCH3、–CH2NHCH2CH3和–NHCH2CH2CH3。取代的杂烷基基团的实例包括(但不限于)–CH2NHC(O)CH3和–NHC(O)CH2CH3。
术语“亚杂烷基”和“杂烷二基”在本文中可互换地用于表示在其主链中含有一个或多个杂原子的直链或支链饱和二价烃基，每个所述杂原子独立地选自O、S和N。所述亚杂烷基任选地被一个或多个如本文所描述的取代基Q取代。例如，C1-6亚杂烷基是指具有1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或者具有3至6个碳原子的支链饱和二价烃基。在某些实施方式中，亚杂烷基是具有1至20(C1-20)、1至15(C1-15)、1至10(C1-10)或1至6个(C1-6)碳原子的直链饱和二价烃基，或者具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6个(C3-6)碳原子的支链饱和二价烃基。如本文所使用的，直链C1-6和支链C3-6亚杂烷基基团还被称为“低级亚杂烷基”。亚杂烷基基团的实例包括(但不限于)–CH2O–、–CH2CH2O–、–CH2CH2CH2O–、–(CH2)4O–、–(CH2)5O–、–(CH2)6O–、–(CH2)7O–、–(CH2)8O–、–(CH2)9O–、–(CH2)10O–、–CH2OCH2–、–CH2CH2O–、–(CH2CH2O)2–、–(CH2CH2O)3–、–(CH2CH2O)4–、–(CH2CH2O)5–、–CH2NH–、–CH2NHCH2–、–CH2CH2NH–、–CH2CH2CH2NH–、–(CH2)4NH–、–CH2S–、–CH2SCH2–和–CH2CH2S–。取代的亚杂烷基基团的实例包括(但不限于)–C(O)CH2O–、–C(O)(CH2)2O–、–C(O)CH2CH2CH2O–、–C(O)CH2CH2CH2CH2O–、–C(O)(CH2)5O–、–C(O)(CH2)6O–、–C(O)(CH2)7O–、–C(O)(CH2)8O–、–C(O)(CH2)9O–、–C(O)(CH2)10O–、–C(O)CH2OCH2CH2O–、–C(O)CH2O(CH2CH2O)2–、–C(O)CH2O(CH2CH2O)3–、–C(O)CH2O(CH2CH2O)4、–C(O)CH2O(CH2CH2O)5–、–CH2NHC(O)CH2–、–CH2CH2C(O)NH–、–CH2N(CH3)–、–(CH2)2N(CH3)–、–(CH2)3N(CH3)–或–(CH2)4N(CH3)–。
术语“烯基”是指含有一个或多个，在一个实施方式中，1、2、3或4个，在另一个实施方式中，1个碳-碳双键的直链或支链一价烃基。所述烯基任选地被一个或多个如本文所描述的取代基Q取代。术语“烯基”涵盖了具有“顺式”或“反式”构型的基团或其混合物，或者作为另外一种选择，具有“Z”或“E”构型的基团或其混合物，如本领域那些技术人员所理解的。例如，C2-6烯基是指具有2至6个碳原子的直链不饱和一价烃基或者具有3至6个碳原子的支链不饱和一价烃基。在某些实施方式中，烯基是具有2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至10(C2-10)或2至6个(C2-6)碳原子的直链一价烃基，或者具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6个(C3-6)碳原子的支链一价烃基。烯基基团的实例包括(但不限于)乙烯基、丙烯基(包括所有异构形式，例如，丙烯-1-基、丙烯-2-基和烯丙基)和丁烯基(包括所有异构形式，例如，丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基和2-丁烯-1-基)。
术语“亚烯基”和“烯二基”在本文中可互换地用于表示直链或支链二价烃基，其含有一个或多个，在一个实施方式中，1、2、3或4，在另一个实施方式中，1个碳-碳双键。烯二基任选地被一个或多个如本文所描述的取代基Q取代。术语“烯二基”涵盖了具有“顺式”或“反式”构型的基团或其混合物，或者作为另外一种选择，具有“Z”或“E”构型的基团或其混合物，如本领域那些技术人员所理解的。例如，C2-6烯二基是指具有2至6个碳原子的直链不饱和二价烃基或者具有3至6个碳原子的支链不饱和二价烃基。在某些实施方式中，烯二基是具有2至30(C2-30)、2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至10(C2-10)或2至6个(C2-6)碳原子的直链二价烃基，或者具有3至30(C3-30)、3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6个(C3-6)碳原子的支链二价烃基。烯二基基团的实例包括(但不限于)乙烯二基(包括所有异构形式，例如，乙烯-1,1-二基和乙烯-1,2-二基)、丙烯二基(包括所有异构形式，例如，1-丙烯-1,1-二基、1-丙烯-1,2-二基和1-丙烯-1,3-二基)、丁烯二基(包括所有异构形式，例如，1-丁烯-1,1-二基、1-丁烯-1,2-二基和1-丁烯-1,4-二基)、戊烯二基(包括所有异构形式，例如，1-戊烯-1,1-二基、1-戊烯-1,2-二基和1-戊烯-1,5-二基)和己烯二基(包括所有异构形式，例如，1-己烯-1,1-二基、1-己烯-1,2-二基、1-己烯-1,3-二基、1-己烯-1,4-二基、1-己烯-1,5-二基和1-己烯-1,6-二基)。
术语“亚杂烯基”和“杂烯二基”在本文中可互换地用于表示直链或支链二价烃基，其含有一个或多个，在一个实施方式中，1、2、3或4个，在另一个实施方式中，1个碳-碳双键，并且其在所述烃链中含有一个或多个分别独立地选自O、S和N的杂原子。亚杂烯基任选地被一个或多个如本文所描述的取代基Q取代。术语“亚杂烯基”涵盖了具有“顺式”或“反式”构型的基团或其混合物，或者作为另外一种选择，具有“Z”或“E”构型的基团或其混合物，如本领域那些技术人员所理解的。例如，C2-6亚杂烯基是指具有2至6个碳原子的直链不饱和二价烃基或者具有3至6个碳原子的支链不饱和二价烃基。在某些实施方式中，亚杂烯基是具有2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至10(C2-10)或2至6个(C2-6)碳原子的直链二价烃基，或者具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6个(C3-6)碳原子的支链二价烃基。亚杂烯基基团的实例包括(但不限于)–CH＝CHO–、–CH＝CHOCH2–、–CH＝CHCH2O–、–CH＝CHS–、–CH＝CHSCH2–、–CH＝CHCH2S–或–CH＝CHCH2NH–。
术语“炔基”是指含有一个或多个，在一个实施方式中，1、2、3或4个，在另一个实施方式中，1个碳-碳三键的直链或支链一价烃基。炔基基团不含碳-碳双键。炔基任选地被一个或多个如本文所描述的取代基Q取代。例如，C2-6炔基是指具有2至6个碳原子的直链不饱和一价烃基或者具有4至6个碳原子的支链不饱和一价烃基。在某些实施方式中，炔基是具有2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至10(C2-10)或2至6个(C2-6)碳原子的直链一价烃基，或者具有4至20(C4-20)、4至15(C4-15)、4至10(C4-10)或4至6个(C4-6)碳原子的支链一价烃基。炔基基团的实例包括(但不限于)乙炔基(–C≡CH)、丙炔基(包括所有异构形式，例如，1-丙炔基(–C≡CCH3)和炔丙基(–CH2C≡CH))、丁炔基(包括所有异构形式，例如，1-丁炔-1基和2-丁炔-1-基)、戊炔基(包括所有异构形式，例如，1-戊炔-1-基和1-甲基-2-丁炔-1-基)和己炔基(包括所有异构形式，例如，1-己炔-1-基和2-己炔-1-基)。
术语“亚炔基”和“炔二基”在本文中可互换地用于表示直链或支链二价烃基，其含有一个或多个，在一个实施方式中，1、2、3或4个，在另一个实施方式中，1个碳-碳三键。亚炔基基团不含碳-碳双键。炔二基任选地被一个或多个如本文所描述的取代基Q取代。例如，C2-6炔二基是指具有2至6个碳原子的直链不饱和二价烃基或者具有4至6个碳原子的支链不饱和二价烃基。在某些实施方式中，炔二基是具有2至30(C2-30)、2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至10(C2-10)或2至6个(C2-6)碳原子的直链二价烃基，或者具有4至30(C4-30)、4至20(C4-20)、4至15(C4-15)、4至10(C4-10)或4至6个(C4-6)碳原子的支链二价烃基。炔二基基团的实例包括(但不限于)乙炔二基、丙炔二基(包括所有异构形式，例如，1-丙炔-1,3-二基和1-丙炔-3,3-二基)、丁炔二基(包括所有异构形式，例如，1-丁炔-1,3-二基、1-丁炔-1,4-二基和2-丁炔-1,1-二基)、戊炔二基(包括所有异构形式，例如，1-戊炔-1,3-二基、1-戊炔-1,4-二基和2-戊炔-1,1-二基)和己炔二基(包括所有异构形式，例如，1-己炔-1,3-二基、1-己炔-1,4-二基和2-己炔-1,1-二基)。
术语“亚杂炔基”和“杂炔二基”在本文中可互换地用于表示直链或支链二价烃基，其含有一个或多个，在一个实施方式中，1、2、3或4个，在另一个实施方式中，1个碳-碳三键，并且其在其主链中含有一个或多个杂原子，所述杂原子分别独立地选自O、S和N。亚杂炔基基团不含碳-碳双键。亚杂炔基任选地被一个或多个如本文所描述的取代基Q取代。例如，C2-6亚杂炔基是指具有2至6个碳原子的直链不饱和二价烃基或者具有4至6个碳原子的支链不饱和二价烃基。在某些实施方式中，亚杂炔基是具有2至30(C2-30)、2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至10(C2-10)或2至6个(C2-6)碳原子的直链二价烃基，或者具有4至30(C4-30)、4至20(C4-20)、4至15(C4-15)、4至10(C4-10)或4至6个(C4-6)碳原子的支链二价烃基。亚杂炔基基团的实例包括(但不限于)–C≡CCH2O–、–C≡CCH2S–或–C≡CCH2NH–。
术语“环烷基”是指任选地被一个或多个如本文所描述的取代基Q取代的环一价烃基。在一个实施方式中，环烷基是饱和或不饱和但非芳族的，和/或桥接或非桥接的，和/或稠合双环基团。在某些实施方式中，环烷基具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至7个(C3-7)碳原子。在一个实施方式中，所述环烷基是单环的。在另一个实施方式中，所述环烷基是双环的。在又一实施方式中，所述环烷基是三环的。在再一实施方式中，所述环烷基是多环的。环烷基基团的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环已二烯基、环庚基、环庚烯基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、十氢萘基和金刚烷基。
术语“亚环烷基”和“环烷二基”在本文中可互换地用于表示可以任选地被一个或多个如本文所描述的取代基Q取代的环二价烃基。在一个实施方式中，环烷二基可以是饱和或不饱和但非芳族的，和/或桥接的，和/或非桥接的，和/或稠合双环基团。在某些实施方式中，环烷二基具有3至30(C3-30)、3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至7个(C3-7)碳原子。环烷二基基团的实例包括(但不限于)环丙烷二基(包括所有异构形式，例如，环丙烷-1,1-二基和环丙烷-1,2-二基)、环丁烷二基(包括所有异构形式，例如，环丁烷-1,1-二基、环丁烷-1,2-二基和环丁烷-1,3-二基)、环戊烷二基(包括所有异构形式，例如，环戊烷-1,1-二基、环戊烷-1,2-二基和环戊烷-1,3-二基)、环己烷二基(包括所有异构形式，例如，环己烷-1,1-二基、环己烷-1,2-二基、环己烷-1,3-二基和环己-1,4-二基)、环庚烷二基(包括所有异构形式，例如，环庚烷-1,1-二基、环庚烷-1,2-二基、环庚烷-1,3-二基和环庚烷-1,4-二基)、十氢化萘二基(包括所有异构形式，例如，十氢化萘-1,1-二基、十氢化萘-1,2-二基和十氢化萘-1,8-二基)和金刚烷二基(包括所有异构形式，例如，金刚烷-1,2-二基、金刚烷-1,3-二基和金刚烷-1,8-二基)。
术语“芳基”是指含有至少一个芳烃碳环的一价单环芳烃基团和/或一价多环芳烃基团。在某些实施方式中，芳基具有6至20(C6-20)、6至15(C6-15)或6至10个(C6-10)环碳原子。芳基的实例包括(但不限于)苯基、萘基、芴基、薁基、蒽基、菲基、芘基、联苯基和三联苯基。芳基还是指双环或三环碳环，其中所述环之一是芳族的并且其余环可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的，例如，二氢萘基、茚基、茚满基或四氢萘基(四氢化萘基)。在一个实施方式中，所述芳基是单环的。在另一个实施方式中，所述芳基是双环的。在又一实施方式中，所述芳基是三环的。在再一实施方式中，所述芳基是多环的。在某些实施方式中，所述芳基任选地被一个或多个如本文所描述的取代基Q取代。
术语“亚芳基”和“芳烃二基”在本文中可互换地用于表示含有至少一个芳烃环的二价单环芳烃基团或者二价多环芳烃基团。在某些实施方式中，亚芳基具有6至20(C6-20)、6至15(C6-15)或6至10个(C6-10)环原子。亚芳基基团的实例包括(但不限于)亚苯基(包括所有异构形式，例如，苯-1,2-二基、苯-1,3-二基和苯-1,4-二基)、亚萘基(包括所有异构形式，例如，萘-1,2-二基、萘-1,3-二基和萘-1,8-二基)、亚芴基(包括所有异构形式，例如，芴-1,2-二基、芴-1,3-二基和芴-1,8-二基)、亚氮烯基(包括所有异构形式，例如，氮烯-1,2-二基、氮烯-1,3-二基和氮烯-1,8-二基)、亚蒽基(包括所有异构形式，例如，蒽-1,2-二基、蒽-1,3-二基和蒽-1,8-二基)、亚菲基(包括所有异构形式，例如，菲-1,2-二基、菲-1,3-二基和菲-1,8-二基)、亚芘基(包括所有异构形式，例如，芘-1,2-二基、芘-1,3-二基和芘-1,8-二基)、亚联苯基(包括所有异构形式，例如，联苯-2,3-二基、联苯-3,4'-二基和联苯-4,4'-二基)和亚三苯基(包括所有异构形式，例如，三苯-2,3-二基、三苯-3,4'-二基和三苯-4,4'-二基)。亚芳基还是指双环或三环碳环，其中所述环之一是芳族的并且其余环可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的，例如，二氢亚萘基(包括所有异构形式，例如，二氢萘-1,2-二基和二氢萘-1,8-二基)、亚茚基(包括所有异构形式，例如，茚-1,2-二基、茚-1,5-二基和茚-1,7-二基)、亚茚满基(包括所有异构形式，例如，茚满-1,2-二基、茚满-1,5-二基和茚满-1,7-二基)或者四氢亚萘基(亚四氢化萘基)(包括所有异构形式，例如，四氢萘-1,2-二基、四氢萘-1,5-二基和四氢萘-1,8-二基)。在某些实施方式中，亚芳基任选地被一个或多个如本文所描述的取代基Q取代。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指被一个或多个芳基取代的一价烷基。在某些实施方式中，所述芳烷基具有7至30(C7-30)、7至20(C7-20)或7至16个(C7-16)碳原子。芳烷基的实例包括(但不限于)苄基、苯乙基(包括所有异构形式，例如，1-苯乙基和2-苯乙基)和苯丙基(包括所有异构形式，例如，1-苯丙基、2-苯丙基和3-苯丙基)。在某些实施方式中，芳烷基任选地被一个或多个如本文所描述的取代基Q取代。
术语“亚芳烷基”或“亚芳基烷基”是指被一个或多个芳基取代的二价烷基。在某些实施方式中，所述亚芳烷基具有7至30(C7-30)、7至20(C7-20)或7至16个(C7-16)碳原子。亚芳烷基基团的实例包括(但不限于)亚苄基(包括所有异构形式，例如，苯基甲二基)、苯亚乙基(包括所有异构形式，例如，2-苯基-乙-1,1-二基和2-苯基-乙-1,2-二基)和苯基亚丙基(包括所有异构形式，例如，3-苯基-丙-1,1-二基、3-苯基-丙-1,2-二基和3-苯基-丙-1,3-二基)。在某些实施方式中，亚芳烷基任选地被一个或多个如本文所描述的取代基Q取代。
术语“杂芳基”是指含有至少一个芳环的一价单环芳基或者一价多环芳基，其中至少一个芳环含有一个或多个杂原子，在所述环中所述杂原子分别独立地选自O、S和N。对于含有杂芳环和非芳族杂环的杂芳基基团，所述杂芳基基团未通过其非芳族杂环键合至分子的其余部分。杂芳基基团的每个环可以含有一个或两个O原子、一个或两个S原子和/或1至4个N原子；只要每个环中的杂原子总数为4或以下，并且每个环含有至少一个碳原子。在某些实施方式中，所述杂芳基具有5至20、5至15或5至10个环原子。在一个实施方式中，所述杂芳基是单环的。单环杂芳基基团的实例包括(但不限于)呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、氧杂二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。在另一个实施方式中，所述杂芳基是双环的。双环杂芳基基团的实例包括(但不限于)苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基(包括所有异构形式，例如，呋喃并[2,3-b]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[3,4-b]吡啶基和呋喃并[3,4-c]吡啶基)、咪唑并吡啶基(包括所有异构形式，例如，咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基和咪唑并[4,5-c]吡啶基)、咪唑并噻唑基(包括所有异构形式，例如，咪唑并[2,1-b]噻唑基和咪唑并[4,5-d]噻唑基)、吲唑基、吲哚嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基(即苯并[c]噻吩基)、异氮茚基、异喹唑基、萘啶基(包括所有异构形式，例如，1,5-萘啶基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基和1,8-萘啶基)、噁唑并吡啶基(包括所有异构形式，例如，噁唑并[4,5-b]吡啶基、噁唑并[4,5-c]吡啶基、噁唑并[5,4-b]吡啶基和噁唑并[5,4-c]吡啶基)、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯并吡啶基(包括所有异构形式，例如，吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基和吡咯并[3,2-c]吡啶基)、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基(包括所有异构形式，例如，[1,2,5]噻二唑并[3,4-d]嘧啶基和[1,2,3]噻二唑并[4,5-d]嘧啶基)和噻吩并吡啶基(包括所有异构形式，例如，噻吩并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[3,2-b]吡啶基和噻吩并[3,2-c]吡啶基)。在又一实施方式中，所述杂芳基是三环的。三环杂芳基基团的实例包括(但不限于)吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、白啶基、菲啉基、菲啶基(包括所有异构形式，例如，1,5-菲啉基、1,6-菲啉基、1,7-菲啉基、1,9-菲啉基和2,10-菲啉基)、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、啡噁嗪基和呫吨基。在某些实施方式中，杂芳基任选地被一个或多个如本文所描述的取代基Q取代。
术语“亚杂芳基”和“杂芳二基”在本文中可互换地用于表示含有至少一个芳环的二价单环芳基或者二价多环芳基，其中在所述环中至少一个芳环含有一个或多个杂原子，所述杂原子中的每一个独立地选自O、S和N。对于含有杂芳环和非芳族杂环的亚杂芳基基团，所述亚杂芳基基团未经由其非芳族杂环键合至分子的其余部分。亚杂芳基基团的每个环可以含有一个或两个O原子、一个或两个S原子和/或1至4个N原子，只要每个环中的杂原子总数为4或以下，并且每个环含有至少一个碳原子。在某些实施方式中，所述亚杂芳基具有5至20、5至15或5至10个环原子。单环亚杂芳基基团的实例包括(但不限于)呋喃二基、咪唑二基、异噻唑二基、异噁唑二基、噁二唑二基、噁唑二基、吡嗪二基、吡唑二基、哒嗪二基、吡啶二基、嘧啶二基、吡咯二基、噻二唑二基、噻唑二基、噻吩二基、四唑二基、三嗪二基和三唑二基。双环亚杂芳基基团的实例包括(但不限于)苯并呋喃二基、苯并咪唑二基、苯并异噁唑二基、苯并吡喃二基、苯并噻二唑二基、苯并噻唑二基、苯并噻吩二基、苯并三唑二基、苯并噁唑二基、呋喃并吡啶二基(包括所有异构形式，例如，呋喃并[2,3-b]吡啶二基、呋喃并[2,3-c]吡啶二基、呋喃并[3,2-b]吡啶二基、呋喃并[3,2-c]-吡啶二基、呋喃并[3,4-b]吡啶二基和呋喃并[3,4-c]吡啶二基)、咪唑并吡啶二基(包括所有异构形式，例如，咪唑并[1,2-a]吡啶二基、咪唑并[4,5-b]吡啶二基和咪唑并[4,5-c]-吡啶二基)、咪唑并噻唑二基(包括所有异构形式，例如，咪唑并[2,1-b]噻唑二基和咪唑并[4,5-d]噻唑二基)、吲唑二基、吲哚嗪二基、吲哚二基、异苯并呋喃二基、异苯并噻吩二基(即苯并[c]噻吩二基)、异吲哚二基、异喹啉二基、萘啶二基(包括所有异构形式，例如，1,5-萘啶二基、1,6-萘啶二基、1,7-萘啶二基和1,8-萘啶二基)、噁唑并吡啶二基(包括所有异构形式，例如，噁唑并[4,5-b]吡啶二基、噁唑并[4,5-c]吡啶二基、噁唑并[5,4-b]吡啶二基和噁唑并[5,4-c]吡啶二基)、酞嗪二基、蝶啶二基、嘌呤二基、吡咯并吡啶二基(包括所有异构形式，例如，吡咯并[2,3-b]吡啶二基、吡咯并[2,3-c]吡啶二基、吡咯并[3,2-b]-吡啶二基和吡咯并[3,2-c]吡啶二基)、喹啉二基、喹喔啉二基、喹唑啉二基、噻二唑嘧啶二基(包括所有异构形式，例如，[1,2,5]噻二唑并[3,4-d]-嘧啶二基和[1,2,3]噻二唑并[4,5-d]嘧啶二基)和噻吩并吡啶二基(包括所有异构形式，例如，噻吩并[2,3-b]吡啶二基、噻吩并[2,3-c]吡啶二基、噻吩并[3,2-b]吡啶二基和噻吩并[3,2-c]吡啶二基)。三环亚杂芳基基团的实例包括(但不限于)吖啶二基、苯并吲哚二基、咔唑二基、二苯并呋喃二基、白啶二基、邻二氮杂菲二基(包括所有异构形式，例如，1,5-邻二氮杂菲二基、1,6-邻二氮杂菲二基、1,7-邻二氮杂菲二基、1,9-邻二氮杂菲二基和2,10-邻二氮杂菲二基)、菲啶二基、吩砒嗪二基、吩嗪二基、吩噻嗪二基、吩噁嗪二基和氧杂蒽二基。在某些实施方式中，亚杂芳基任选地被一个或多个如本文所描述的取代基Q取代。
术语“杂环基”或“杂环的”是指含有至少一个非芳环的一价单环非芳环系统或者一价多环系统，其中一个或多个所述非芳环原子是杂原子，每个所述杂原子独立地选自O、S和N；并且其余环原子是碳原子。对于含有杂芳环和非芳族杂环的杂环基基团，所述杂环基基团未通过杂芳环键合至其余分子。在某些实施方式中，所述杂环基或杂环基团具有3至20、3至15、3至10、3至8、4至7或5至6个环原子。在某些实施方式中，所述杂环基是单环、双环、三环或四环系统，其可以稠合或桥接并且其中氮或硫原子可以任选地被氧化，氮原子可以任选地被季铵化并且一些环可以是部分或完全饱和的或芳族的。杂环基可以在导致产生稳定化合物的任何杂原子或碳原子处连接至主结构。杂环基和杂环基团的实例包括(但不限于)氮杂卓基、苯并二噁烷、苯并二噁茂基、苯并呋喃酮基、苯并二氢吡喃基、十氢异喹啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并异噻唑基、二氢苯并异噁嗪(包括所有异构形式，例如，1,4-二氢苯并[d][1,3]噁嗪基、3,4-二氢苯并[c][1,2]-噁嗪基和3,4-二氢苯并[d][1,2]噁嗪基)、二氢苯并噻吩基、二氢异苯并呋喃基、二氢苯并[c]噻吩基、二氢呋喃基、二氢异吲哚基、二氢吡喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧戊环基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异苯并二氢呋喃基、异二氢氮茚基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁唑烷酮、噁唑烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、硫吗啉基、噻唑烷基、硫代色满基、四氢喹啉基和1,3,5-三噻烷基。在某些实施方式中，所述杂环基任选地被一个或多个如本文所描述的取代基Q取代。
术语“亚杂环基”是指含有至少一个非芳环的二价单环非芳环系统或二价多环系统，其中一个或多个所述非芳环原子是独立地选自O、S和N的杂原子；并且其余环原子是碳原子。对于含有杂芳环和非芳族杂环的亚杂环基基团，所述亚杂环基基团具有至少一个经由其非芳族杂环与分子的其余部分键合的键。在某些实施方式中，所述亚杂环基基团具有3至20、3至15、3至10、3至8、4至7或5至6个环原子。在某些实施方式中，所述亚杂环基是单环、双环、三环或四环系统，其可以稠合或桥接并且其中氮或硫原子可以任选地被氧化，氮原子可以任选地被季铵化并且一些环可以是部分或完全饱和的或芳族的。亚杂环基可以在导致产生稳定化合物的任何杂原子或碳原子处连接至主结构。这些亚杂环基基团的实例包括(但不限于)氮杂卓二基、苯并二噁烷二基、苯并二茂二基、苯并呋喃酮二基、色满二基、十氢异喹啉二基、二氢苯并呋喃二基、二氢苯并异噻唑二基、二氢苯并异嗪二基(包括所有异构形式，例如，1,4-二氢苯并[d][1,3]噁嗪二基、3,4-二氢苯并[c][1,2]噁嗪二基和3,4-二氢苯并[d][1,2]噁嗪二基)、二氢苯并噻吩二基、二氢异苯并呋喃二基、二氢苯并[c]噻吩二基、二氢呋喃二基、二氢异吲哚二基、二氢吡喃二基、二氢吡唑二基、二氢吡嗪二基、二氢吡啶二基、二氢嘧啶二基、二氢吡咯二基、二氧戊环二基、1,4-二噻烷二基、呋喃酮二基、咪唑烷二基、咪唑啉二基、吲哚啉二基、异色满二基、异吲哚啉二基、异噻唑烷二基、异噁唑烷二基、吗啉二基、八氢吲哚二基、八氢异吲哚二基、噁唑烷酮二基、噁唑烷二基、环氧乙烷二基、哌嗪二基、哌啶二基、4-哌啶酮二基、吡唑烷二基、吡唑啉二基、吡咯烷二基、二氢吡咯二基、奎宁环二基、四氢呋喃二基、四氢异喹啉二基、四氢吡喃二基、四氢噻吩二基、硫吗啉二基、噻唑烷二基、二氢苯并噻喃二基、四氢喹啉二基和1,3,5-三噻烷二基。在某些实施方式中，亚杂环基任选地被一个或多个如本文所描述的取代基Q取代。
术语“卤素”、“卤化物”或“卤代”是指氟代、氯代、溴代和/或碘代。
术语“任选地取代的”旨在表示基团或取代基，如烷基、亚烷基、杂烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、亚炔基、亚杂炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、亚芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基或亚杂环基可以被一个或多个，在一个实施方式中，1、2、3或4个取代基Q取代，所述取代基中的每一个独立地选自，例如，(a)氘(–D)、氰基(–CN)、卤代、亚氨基(＝NH)、硝基(–NO2)和氧代(＝O)；(b)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，它们中的每一个进一步任选地被一个或多个，在一个实施方式中，1、2、3或4个取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(O)SRa、–C(NRa)NRbRc、–C(S)Ra、–C(S)ORa、–C(S)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(O)SRa、–OC(NRa)NRbRc、–OC(S)Ra、–OC(S)ORa、–OC(S)NRbRc、–OP(O)(ORb)ORc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(O)SRd、–NRaC(NRd)NRbRc、–NRaC(S)Rd、–NRaC(S)ORd、–NRaC(S)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，它们中的每一个任选地被一个或多个，在一个实施方式中，1、2、3或4个取代基Qa取代；或者(iii)Rb和Rc与它们所连接的N原子一起形成任选地被一个或多个，在一个实施方式中，1、2、3或4个取代基Qa取代的杂环基。如本文所使用的，可以被取代的所有基团是“任选地取代的”。
在一个实施方式中，每个Qa独立地选自：(a)氘、氰基、卤代、亚氨基、硝基和氧代；(b)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(O)SRe、–C(NRe)NRfRg、–C(S)Re、–C(S)ORe、–C(S)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(O)SRe、–OC(NRe)NRfRg、–OC(S)Re、–OC(S)ORe、–OC(S)NRfRg、–OP(O)(ORf)ORg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(O)SRf、–NReC(NRh)NRfRg、–NReC(S)Rh、–NReC(S)ORf、–NReC(S)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中每个Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(iii)Rf和Rg与它们所连接的N原子一起形成杂环基。
在某些实施方式中，“旋光性的”和“对映体活性的”表示一系列分子，其具有不小于约80％、不小于约90％、不小于约91％、不小于约92％、不小于约93％、不小于约94％、不小于约95％、不小于约96％、不小于约97％、不小于约98％、不小于约99％、不小于约99.5％或者不小于约99.8％的对映体过量。在某些实施方式中，旋光性化合物包含基于所讨论的对映体混合物的总重量的约95％或以上的一种对映异构体和约5％或以下的另一种对映异构体。在某些实施方式中，旋光性化合物包含基于所讨论的对映体混合物的总重量的约98％或以上的一种对映异构体和约2％或以下的另一种对映异构体。在某些实施方式中，旋光性化合物包含基于所讨论的对映体混合物的总重量的约99％或以上的一种对映异构体和约1％或以下的另一种对映异构体。
在描述旋光性化合物时，前缀R和S用于表示所述化合物围绕其手性中心的绝对构型。(+)和(-)用于表示化合物的旋光性，即其中旋光性化合物旋转偏振光平面的方向。(-)前缀表示化合物是左旋的，即化合物将偏振光平面向左旋转或逆时针旋转。(+)前缀表示化合物是右旋的，即化合物将偏振光平面向右旋转或顺时针旋转。然而，旋光性符号(+)和(-)与化合物的绝对构型R和S无关。
术语“同位素富集的”是指化合物在构成该化合物的一种或多种原子中含有非天然比例的同位素。在某些实施方式中，同位素富集的化合物含有非天然比例的一种或多种同位素，其包括(但不限于)氢(1H)、氘(2H)、氚(3H)、碳-11(11C)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、氟-18(18F)、磷-31(31P)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-35(35S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-127(127I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)。在某些实施方式中，同位素富集的化合物处于稳定形式，即非放射性的。在某些实施方式中，同位素富集的化合物含有非天然比例的一种或多种同位素，其包括(但不限于)氢(1H)、氘(2H)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、磷-31(31P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)和碘-127(127I)。在某些实施方式中，同位素富集的化合物处于不稳定形式，即放射性的。在某些实施方式中，同位素富集的化合物含有非天然比例的一种或多种同位素，其包括(但不限于)氚(3H)、碳-11(11C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氟-18(18F)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-35(35S)、氯-36(36Cl)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)。应当理解，当根据本领域技术人员的判断可行时，在如本文所提供的化合物中，作为实例，任何氢可以是2H，或者作为实例，任何碳可以是13C，或者作为实例，任何氮可以是15N，或者作为实例，任何氧可以是18O。
术语“同位素富集”是指在分子中的给定位置，元素不太常见的同位素(例如，表示氘或氢-2的D)代替元素更常见的同位素(例如，表示氕或氢-1的1H)的掺入百分比。如本文所使用的，当将分子中特定位置处的原子指定为特别不常见的同位素时，应理解在该位置的该同位素的丰度显著大于其天然丰度。
术语“同位素富集因子”是指同位素富集的化合物中的同位素丰度与特定同位素的天然丰度之间的比值。
术语“氢”或符号“H”是指天然存在的氢同位素的组成，其包括处于它们的天然丰度的氕(1H)、氘(2H或D)和氚(3H)。氕是天然丰度大于99.98％的最常见的氢同位素。氘是天然丰度为约0.0156％的不太普遍的氢同位素。
术语“氘富集”是指在分子中给定位置处氘代替氢的掺入百分比。例如，给定位置处1％的氘富集表示给定样品中1％的分子在指定位置含有氘。由于氘的天然存在的分布平均为约0.0156％，则使用非富集的起始材料合成的化合物中任何位置处的氘富集平均为约0.0156％。如本文所使用的，当将同位素富集的化合物中特定位置指定为具有氘，则应理解在所述化合物该位置处的氘的丰度显著大于其天然丰度(0.0156％)。
术语“碳”或符号“C”是指天然存在的碳同位素的组成，其包括处于它们的天然丰度的碳-12(12C)和碳-13(13C)。碳-12是天然丰度大于98.89％的最常见的碳同位素。碳-13是天然丰度为约1.11％的不太普遍的碳同位素。
术语“碳-13富集”或“13C富集”是指在分子中的给定位置处掺入碳-13代替碳的百分比。例如，给定位置处10％的碳-13富集表示给定样品中10％的分子在指定位置处含有碳-13。由于碳-13的天然存在的分布平均为约1.11％，则使用非富集的起始材料合成的化合物中任何位置处的碳-13富集平均为约1.11％。如本文所使用的，当将同位素富集的化合物中特定位置指定为具有碳-13，则应理解在所述化合物该位置处的碳-13的丰度显著大于其天然丰度(1.11％)。
当表示物质时，术语“基本纯的”和“基本均一的”表示足够均一以表现为不含易于可检测的杂质，如通过本领域技术人员所使用的标准分析方法所确定的，所述分析方法包括(但不限于)薄层色谱法(TLC)、凝胶电泳、高效液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)、核磁共振(NMR)和质谱(MS)；或者足够纯，从而进一步纯化不会可检测地改变物质的物理、化学、生物学和/或药理学性质，如酶促和生物学活性。在某些实施方式中，“基本纯的”或“基本均一的”表示一系列分子，其中按重量计至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或者至少约99.5％的分子是单一化合物，包括单一对映异构体、外消旋混合物或者对映异构体的混合物，如通过标准分析方法所确定的。如本文所使用的，当将同位素富集分子中特定位置处的原子指定为特别不常见的同位素时，相对于同位素富集的化合物，在指定位置含有指定同位素以外的同位素的分子是杂质。因此，对于在特定位置具有指定为氘的原子的氘化化合物，在相同位置含有氕的化合物是杂质。
术语“溶剂化物”是指由一个或多个溶质分子，例如，本文所提供的化合物和一个或多个溶剂分子所形成的复合物或聚集体，所述分子以化学计量或非化学计量的量存在。适合的溶剂包括(但不限于)水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙酸。在某些实施方式中，所述溶剂是药物可用的。在一个实施方式中，复合物或聚集体处于晶体形式。在另一个实施方式中，复合物或聚集体处于非晶体形式。当所述溶剂是水时，所述溶剂化物是水合物。水合物的实例包括(但不限于)半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物和五水合物。
对于本文所描述的二价基团，其中存在二价基团的方向不表示取向。例如，除非指明具体取向，否则化学式–C(O)NH–表示–C(O)NH–和–NHC(O)–。
短语“其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药”具有与短语“(i)其中所提及的化合物的对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；(ii)其中所提及的化合物的药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；或者(iii)其中所提及的化合物的对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体的药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药”具有相同含义。
化合物
在一个实施方式中，本文提供了化学式(I)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
A是键、亚杂环基或者–S(O2)–；
E是C6-14亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基；
L是接头；
X是键或–C(O)–；
R1是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(iii)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(O)SR1a、–C(NR1a)NR1bR1c、–C(S)R1a、–C(S)OR1a、–C(S)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R2、R3和R4分别独立地为(i)氢、氘、氰基、卤代或硝基；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(iii)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(O)SR1a、–C(NR1a)NR1bR1c、–C(S)R1a、–C(S)OR1a、–C(S)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(O)SR1a、–OC(NR1a)NR1bR1c、–OC(S)R1a、–OC(S)OR1a、–OC(S)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(O)SR1d、–NR1aC(NR1d)NR1bR1c、–NR1aC(S)R1d、–NR1aC(S)OR1d、–NR1aC(S)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
RE是：
其中：
每个AE独立地为键、–O–、–N(R1b)–、–S–、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚杂烯基、C2-6亚炔基、C2-6亚杂炔基、C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、C7-15亚芳烷基、亚杂芳基、亚杂环基、C1-6亚杂烷基-C6-14亚芳基、C1-6亚杂烷基-亚杂环基或者C2-6亚炔基-亚杂环基；
每个XE独立地为C(RE1)或N；
YE是键、C1-6亚烷基、–O–、–S–、–S(O)–、–S(O2)–或–N(RE3)–；
Z是–CH2–或–C(O)–；
Z1、Z2、Z3和Z4之一是–C＝并且Z1、Z2、Z3和Z4的其余三个分别独立地为–C(RE4a)＝；或Z1是键；Z2、Z3和Z4之一是–C＝，并且Z2、Z3和Z4中的其余两个分别独立地为–C(RE4a)＝或–S–；
每个RE1独立地为氢、氘、卤代或C1-6烷基；
每个RE2、RE3和RE5独立地为氢或C1-6烷基；
每个RE4独立地为(i)氘、氰基、卤代或硝基；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(iii)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(O)SR1a、–C(NR1a)NR1bR1c、–C(S)R1a、–C(S)OR1a、–C(S)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(O)SR1a、–OC(NR1a)NR1bR1c、–OC(S)R1a、–OC(S)OR1a、–OC(S)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(O)SR1d、–NR1aC(NR1d)NR1bR1c、–NR1aC(S)R1d、–NR1aC(S)OR1d、–NR1aC(S)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
每个RE4a独立地为氢或RE4；
每个m独立地为整数0、1或2；且
每个n独立地为整数0、1、2或3；且
每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
其中每个烷基、亚烷基、杂烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、亚炔基、亚杂炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、亚芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基任选地被一个或多个，在一个实施方式中，1、2、3或4个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自：(a)氘、氰基、卤代、亚氨基、硝基和氧代；(b)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，它们中的每一个进一步任选地被一个或多个，在一个实施方式中，1、2、3或4个取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(O)SRa、–C(NRa)NRbRc、–C(S)Ra、–C(S)ORa、–C(S)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(O)SRa、–OC(NRa)NRbRc、–OC(S)Ra、–OC(S)ORa、–OC(S)NRbRc、–OP(O)(ORb)ORc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(O)SRd、–NRaC(NRd)NRbRc、–NRaC(S)Rd、–NRaC(S)ORd、–NRaC(S)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，它们中的每一个任选地被一个或多个，在一个实施方式中，1、2、3或4个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们所连接的N原子一起形成任选地被一个或多个，在一个实施方式中，1、2、3或4个取代基Qa取代的杂环基；
其中每个Qa独立地选自：(a)氘、氰基、卤代、硝基、亚氨基和氧代；(b)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(O)SRe、–C(NRe)NRfRg、–C(S)Re、–C(S)ORe、–C(S)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(O)SRe、–OC(NRe)NRfRg、–OC(S)Re、–OC(S)ORe、–OC(S)NRfRg、–OP(O)(ORf)ORg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(O)SRf、–NReC(NRh)NRfRg、–NReC(S)Rh、–NReC(S)ORf、–NReC(S)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中每个Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(iii)Rf和Rg与它们所连接的N原子一起形成杂环基。
在某些实施方式中，在化学式(I)中，E是任选地被一个或多个取代基Q取代的C6-14亚芳基。在某些实施方式中，在化学式(I)中，E是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的亚苯基。在某些实施方式中，在化学式(I)中，E是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的苯-1,4-二基。在某些实施方式中，在化学式(I)中，E是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的双环C8-14亚芳基。
在某些实施方式中，在化学式(I)中，E是任选地被一个或多个取代基Q取代的亚杂芳基。在某些实施方式中，在化学式(I)中，E是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的单环亚杂芳基。在某些实施方式中，在化学式(I)中，E是分别任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的5元、6元或7元亚杂芳基。在某些实施方式中，在化学式(I)中，E是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的5元亚杂芳基。在某些实施方式中，在化学式(I)中，E是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的6元亚杂芳基。在某些实施方式中，在化学式(I)中，E是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的吡啶二基。在某些实施方式中，在化学式(I)中，E是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的吡啶-2,5-二基。在某些实施方式中，在化学式(I)中，E是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的7元亚杂芳基。在某些实施方式中，在化学式(I)中，E是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的双环亚杂芳基。在某些实施方式中，在化学式(I)中，E是分别任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的5,5-、5,6-或6,6-稠合的亚杂芳基。
在某些实施方式中，在化学式(I)中，E是亚杂环基；其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，在化学式(I)中，E是任选地被一个或多个取代基Q取代的单环亚杂环基。在某些实施方式中，在化学式(I)中，E是分别任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的3元、4元、5元、6元或7元亚杂环基。在某些实施方式中，在化学式(I)中，E是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的3元亚杂环基。在某些实施方式中，在化学式(I)中，E是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的4元亚杂环基。在某些实施方式中，在化学式(I)中，E是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的5元亚杂环基。在某些实施方式中，在化学式(I)中，E是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的6元亚杂环基。在某些实施方式中，在化学式(I)中，E是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的哌啶二基。在某些实施方式中，在化学式(I)中，E是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的哌啶-1,4-二基。在某些实施方式中，在化学式(I)中，E是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的7元亚杂环基。在某些实施方式中，在化学式(I)中，E是任选地被一个或多个取代基Q取代的双环亚杂环基。在某些实施方式中，在化学式(I)中，E是分别任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的桥接、稠合或螺亚杂环基。在某些实施方式中，在化学式(I)中，E是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的桥接亚杂环基。在某些实施方式中，在化学式(I)中，E是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的稠合亚杂环基。在某些实施方式中，在化学式(I)中，E是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的螺亚杂环基。
在另一个实施方式中，本文提供了化学式(II)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：Y是–C(R5)＝或–N＝；
R5是氢或R5a；
每个R5a独立地为(i)氘、氰基、卤代或硝基；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其分别任选地被一个或多个取代基Q取代；或者(iii)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(O)SR1a、–C(NR1a)NR1bR1c、–C(S)R1a、–C(S)OR1a、–C(S)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(O)SR1a、–OC(NR1a)NR1bR1c、–OC(S)R1a、–OC(S)OR1a、–OC(S)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(O)SR1d、–NR1aC(NR1d)NR1bR1c、–NR1aC(S)R1d、–NR1aC(S)OR1d、–NR1aC(S)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
a是整数0、1、2或3；且
R1、R2、R3、R4、R1a、R1b、R1c、R1d、RE、A、L和X分别如本文所定义。
在某些实施方式中，在式(I)或(II)中，RE不是未取代的或取代的1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉基。在某些实施方式中，在式(I)或(II)中，RE不是1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉基、1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代异吲哚啉基和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉基中的任一个。在某些实施方式中，在式(I)或(II)中，RE不是1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-4-基、1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-5-基、1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代异吲哚啉-4-基、1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代异吲哚啉-5-基、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基中的任一个。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(III)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
每个R6独立地为(i)氘、氰基、卤代或硝基；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其分别任选地被一个或多个取代基Q取代；或者(iii)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(O)SR1a、–C(NR1a)NR1bR1c、–C(S)R1a、–C(S)OR1a、–C(S)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(O)SR1a、OC(NR1a)NR1bR1c、–OC(S)R1a、–OC(S)OR1a、–OC(S)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(O)SR1d、–NR1aC(NR1d)NR1bR1c、–NR1aC(S)R1d、–NR1aC(S)OR1d、–NR1aC(S)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
b是整数0、1、2、3或4；且
R1、R2、R3、R4、R1a、R1b、R1c、R1d、RE、A、L和X分别如本文所定义。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，RE不是未取代的或取代的1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，RE不是1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉基、1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代异吲哚啉基和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉基中的任一个。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，RE不是1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-4-基、1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-5-基、1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代异吲哚啉-4-基、1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代异吲哚啉-5-基、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基中的任一个。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(IA)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE、A、L、Y和a分别如本文所定义。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(IB)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE、A、L、Y和a分别如本文所定义。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(IC)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R6、RE、A、L和b分别如本文所定义。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(ID)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R6、RE、A、L和b分别如本文所定义。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，A是键。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，A是任选地被一个或多个取代基Q取代的亚杂环基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，A是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的单环亚杂环基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，A是分别任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的3元、4元、5元、6元或7元亚杂环基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，A是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的3元亚杂环基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，A是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的4元亚杂环基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，A是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的5元亚杂环基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，A是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的6元亚杂环基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，A是分别任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的哌啶二基或哌嗪二基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，A是分别任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的哌啶-1,4-二基或哌嗪-1,4-二基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，A是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的7元亚杂环基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，A是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的双环亚杂环基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，A是分别任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的桥接、稠合或螺亚杂环基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，A是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的桥接亚杂环基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，A是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的稠合亚杂环基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，A是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的螺亚杂环基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，A是分别任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛二基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯二基或2,7-二氮杂螺[3.5]壬二基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，A是3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3,8-二基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5-二基或2,7-二氮杂-螺[3.5]壬-2,7-二基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，A是–S(O2)–。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(IIA)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE、L、Y和a分别如本文所定义。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(IIB)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE、L、Y和a分别如本文所定义。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(IIC)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R6、RE、L和b分别如本文所定义。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(IID)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R6、RE、L和b分别如本文所定义。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(IIIA)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
每个R7独立地为(i)氘、氰基、卤代、硝基或氧代；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(iii)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(O)SR1a、–C(NR1a)NR1bR1c、–C(S)R1a、–C(S)OR1a、–C(S)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(O)SR1a、–OC(NR1a)NR1bR1c、–OC(S)R1a、–OC(S)OR1a、–OC(S)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(O)SR1d、–NR1aC(NR1d)NR1bR1c、–NR1aC(S)R1d、–NR1aC(S)OR1d、–NR1aC(S)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
c是0、1、2、3或4的整数；且
R1、R2、R3、R4、R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、RE、L、Y和a分别如本文所定义。
在再一实施方式中，本文提供了化学式(IIIB)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R7、R5a、RE、L、Y、a和c分别如本文所定义。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有化学式(EC-I)所示的结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中AE、RE2、RE4、XE、YE、m和n分别如本文所定义。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有化学式(EC-I-a)所示的结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中AE、RE2、RE4、XE、m和n分别如本文所定义。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有化学式(EC-I-b)所示的结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中AE、RE1、RE2、RE4、m和n分别如本文所定义。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有化学式(EC-I-c)所示的结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中AE、RE1、RE2、RE4、m和n分别如本文所定义。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有化学式(EC-I-d)所示的结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中AE、RE1、RE2、RE4、m和n分别如本文所定义。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有化学式(EC-I-e)所示的结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中AE、RE2、RE4、m和n分别如本文所定义。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有化学式(EC-I-f)所示的结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中AE、RE2、RE4、m和n分别如本文所定义。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有化学式(EC-I-g)所示的结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中AE、RE2、RE4、m和n分别如本文所定义。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有化学式(EC-I-h)所示的结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中AE、RE1、RE2、RE3、RE4、m和n分别如本文所定义。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有化学式(EC-I-i)所示的结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中AE、RE1、RE2、RE3、RE4、m和n分别如本文所定义。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有化学式(EC-I-j)所示的结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中AE、RE1、RE2、RE3、RE4、m和n分别如本文所定义。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有以下结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中每个AE如本文所定义。
在一个实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-A1所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在另一个实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-A2所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在又一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-A3所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在又一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-A4所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在又一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-A5所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在再一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-A6所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有以下结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
在一个实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-A7所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在另一个实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-A8所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在又一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-A9所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在又一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-A10所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在又一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-A11所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在又一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-A12所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在又一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-A13所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在又一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-A14所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在又一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-A15所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在又一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-A16所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在又一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-A17所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在又一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-A18所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在又一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-A19所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在再一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-20所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有化学式(EC-II)所示的结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中AE、RE2、RE4、RE5、XE、m和n分别如本文所定义。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有化学式(EC-II-a)所示的结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中AE、RE1、RE2、RE4、RE5、m和n分别如本文所定义。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有化学式(EC-II-b)所示的结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中AE、RE1、RE2、RE4、RE5、m和n分别如本文所定义。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有化学式(EC-II-c)所示的结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中AE、RE1、RE2、RE4、RE5、m和n分别如本文所定义。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有化学式(EC-II-d)所示的结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中AE、RE2、RE4、RE5、m和n分别如本文所定义。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有化学式(EC-II-e)所示的结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中AE、RE2、RE4、RE5、m和n分别如本文所定义。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有化学式(EC-II-f)所示的结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中AE、RE2、RE4、RE5、m和n分别如本文所定义。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有以下结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中每个AE如本文所定义。
在一个实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-B1所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在另一个实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-B2所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在又一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-B3所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在又一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-B4所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有以下结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
在一个实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-B5所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在另一个实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-B6所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在又一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-B7所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在又一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-B8所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在又一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-B9所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在再一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-B10所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有以下结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
在一个实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-B11所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在另一个实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-B12所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在又一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-B13所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在又一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-B14所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在又一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-B15所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在再一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-B16所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有化学式(EC-III)所示的结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中AE、RE1、RE2、Z、Z1、Z2、Z3、Z4和m分别如本文所定义。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，Z1、Z2、Z3和Z4之一是–C＝并且Z1、Z2、Z3和Z4的其余三个分别独立地为–C(RE4a)＝，其中RE4a如本文所定义。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，Z1是–C＝；且Z2、Z3和Z4分别独立地为–C(RE4a)＝，其中RE4a如本文所定义。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，Z1、Z3和Z4分别独立地为–C(RE4a)＝，其中RE4a如本文所定义；且Z2是–C＝。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，Z1、Z2和Z4分别独立地为–C(RE4a)＝，其中RE4a如本文所定义；且Z3是–C＝。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，Z1、Z2和Z3分别独立地为–C(RE4a)＝，其中RE4a如本文所定义；且Z4是–C＝。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，Z1是键；Z2、Z3和Z4之一是–C＝，并且Z2、Z3和Z4中的其余两个分别独立地为–C(RE4a)＝或–S–，其中RE4a如本文所定义。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，Z1是键；Z2是–C＝；Z3是–C(RE4a)＝，其中RE4a如本文所定义；且Z4是–S–。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，Z1是键；Z2是–C＝；Z3是–S–；且Z4是–C(RE4a)＝，其中RE4a如本文所定义。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，Z1是键；Z2是–C(RE4a)＝，其中RE4a如本文所定义；Z3是–C＝；且Z4是–S–。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，Z1是键；Z2是–S–；Z2是–C＝；且Z4是–C(RE4a)＝，其中RE4a如本文所定义。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，Z1是键；Z2是–C(RE4a)＝，其中RE4a如本文所定义；Z3是–S–；且Z4是–C＝。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，Z1是键；Z2是–S–；Z3是–C(RE4a)＝，其中RE4a如本文所定义；且Z4是–C＝。
在某些实施方式中，在式(EC-III)中，RE不是未取代的或取代的1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉基。在某些实施方式中，在式(EC-III)中，RE不是1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉基、1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代异吲哚啉基和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉基中的任一项。在某些实施方式中，在式(EC-III)中，RE不是1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-4-基、1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-5-基、1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代异吲哚啉-4-基、1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代异吲哚啉-5-基、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基中的任一项。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有化学式(EC-III-a)所示的结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中AE、RE1、RE2、RE4、Z、m和n分别如本文所定义。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有化学式(EC-III-b)所示的结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中AE、RE1、RE2、RE4a、Z和m分别如本文所定义。在某些实施方式中，RE4a是氟代。在某些实施方式中，Z是–CH2–。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有化学式(EC-III-c)所示的结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中AE、RE1、RE2、RE4a、Z和m分别如本文所定义。在某些实施方式中，RE4a是氟代。在某些实施方式中，Z是–CH2–。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有化学式(EC-III-d)所示的结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中AE、RE1、RE2、RE4a、Z和m分别如本文所定义。在某些实施方式中，RE4a是氟代。在某些实施方式中，Z是–CH2–。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有化学式(EC-III-e)所示的结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中n是0或1的整数；且AE、RE1、RE2、RE4、Z和m分别如本文所定义。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有化学式(EC-III-f)所示的结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中AE、RE1、RE2、RE4a、Z和m分别如本文所定义。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有化学式(EC-III-g)所示的结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中AE、RE1、RE2、RE4a、Z和m分别如本文所定义。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有化学式(EC-III-h)所示的结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中n是0或1的整数；且AE、RE1、RE2、RE4、Z和m分别如本文所定义。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有化学式(EC-III-i)所示的结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中AE、RE1、RE2、RE4a、Z和m分别如本文所定义。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有化学式(EC-III-j)所示的结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中AE、RE1、RE2、RE4a、Z和m分别如本文所定义。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有化学式(EC-III-k)所示的结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中n是0或1的整数；且AE、RE1、RE2、RE4、Z和m分别如本文所定义。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有化学式(EC-III-l)所示的结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中AE、RE1、RE2、RE4a、Z和m分别如本文所定义。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式中的任一项中，RE是具有化学式(EC-III-m)所示的结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中AE、RE1、RE2、RE4a、Z和m分别如本文所定义。
在某些实施方式中，RE是具有以下结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中每个AE如本文所定义。
在一个实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-C1所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在另一个实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-C2所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在又一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-C3所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在再一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-C4所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
在某些实施方式中，RE是具有以下结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
在一个实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-C5所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在另一个实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-C6所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在又一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-C7所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在又一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-C8所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在又一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-C9所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在又一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-C10所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在又一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-C11所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在又一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-C12所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。在再一实施方式中，在本文所提供的化学式中任一项所示的化合物中，RE是具有化学式EC-C13所示的结构的部分，或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
在一个实施方式中，本文提供了化学式(IVA)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE2、RE4、AE、L、XE、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在另一个实施方式中，本文提供了化学式(VA)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE1、RE2、RE4、AE、L、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(VIA)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE1、RE2、RE4、AE、L、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(VIIA)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE2、RE4、AE、L、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在再一实施方式中，本文提供了化学式(VIIIA)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE2、RE4、AE、L、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在一个实施方式中，本文提供了化学式(IXA)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE2、RE4、AE、L、XE、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在另一个实施方式中，本文提供了化学式(XA)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE1、RE2、RE4、AE、L、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(XIA)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE1、RE2、RE4、AE、L、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(XIIA)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE2、RE4、AE、L、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在再一实施方式中，本文提供了化学式(XIIIA)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE2、RE4、AE、L、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在一个实施方式中，本文提供了化学式(XIVA)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE2、RE4、RE5、AE、L、XE、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在另一个实施方式中，本文提供了化学式(XVA)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE1、RE2、RE4、RE5、AE、L、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(XVIA)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE1、RE2、RE4、RE5、AE、L、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(XVIIA)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE2、RE4、RE5、AE、L、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在再一实施方式中，本文提供了化学式(XVIIIA)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE2、RE4、RE5、AE、L、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在一个实施方式中，本文提供了化学式(XIXA)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE2、RE4、RE5、AE、L、XE、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在另一个实施方式中，本文提供了化学式(XXA)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE1、RE2、RE4、RE5、AE、L、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(XXIA)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE1、RE2、RE4、RE5、AE、L、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(XXIIA)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE2、RE4、RE5、AE、L、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在再一实施方式中，本文提供了化学式(XXIIIA)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE2、RE4、RE5、AE、L、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在一个实施方式中，本文提供了化学式(XXIVA)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE1、RE2、RE4a、AE、L、Y、Z、a和m分别如本文所定义。在某些实施方式中，RE4a是氟代。在某些实施方式中，Z是–CH2–。
在另一个实施方式中，本文提供了化学式(XXVA)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE1、RE2、RE4a、AE、L、Y、Z、a和m分别如本文所定义。在某些实施方式中，RE4a是氟代。在某些实施方式中，Z是–CH2–。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(XXVIA)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE1、RE2、RE4a、AE、L、Y、Z、a和m分别如本文所定义。在某些实施方式中，RE4a是氟代。在某些实施方式中，Z是–CH2–。
在再一实施方式中，本文提供了化学式(XXVIIA)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE1、RE2、RE4a、AE、L、Y、Z、a和m分别如本文所定义。
在一个实施方式中，本文提供了化学式(XXVIIIA)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE1、RE2、RE4a、AE、L、Y、Z、a和m分别如本文所定义。在某些实施方式中，RE4a是氟代。在某些实施方式中，Z是–CH2–。
在另一个实施方式中，本文提供了化学式(XXIXA)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE1、RE2、RE4a、AE、L、Y、Z、a和m分别如本文所定义。在某些实施方式中，RE4a是氟代。在某些实施方式中，Z是–CH2–。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(XXXA)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE1、RE2、RE4a、AE、L、Y、Z、a和m分别如本文所定义。在某些实施方式中，RE4a是氟代。在某些实施方式中，Z是–CH2–。
在再一实施方式中，本文提供了化学式(XXXIA)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE1、RE2、RE4a、AE、L、Y、Z、a和m分别如本文所定义。
在一个实施方式中，本文提供了化学式(IVB)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE2、RE4、AE、L、XE、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在另一个实施方式中，本文提供了化学式(VB)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE1、RE2、RE4、AE、L、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(VIB)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE1、RE2、RE4、AE、L、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(VIIB)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE2、RE4、AE、L、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在再一实施方式中，本文提供了化学式(VIIIB)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE2、RE4、AE、L、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在一个实施方式中，本文提供了化学式(IXB)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE2、RE4、AE、L、XE、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在另一个实施方式中，本文提供了化学式(XB)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE1、RE2、RE4、AE、L、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(XIB)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE1、RE2、RE4、AE、L、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(XIIB)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE2、RE4、AE、L、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在再一实施方式中，本文提供了化学式(XIIIB)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE2、RE4、AE、L、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在一个实施方式中，本文提供了化学式(XIVB)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE2、RE4、RE5、AE、L、XE、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在另一个实施方式中，本文提供了化学式(XVB)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE1、RE2、RE4、RE5、AE、L、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(XVIB)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE1、RE2、RE4、RE5、AE、L、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(XVIIB)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE2、RE4、RE5、AE、L、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在再一实施方式中，本文提供了化学式(XVIIIB)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE2、RE4、RE5、AE、L、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在一个实施方式中，本文提供了化学式(XIXB)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE2、RE4、RE5、AE、L、XE、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在另一个实施方式中，本文提供了化学式(XXB)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE1、RE2、RE4、RE5、AE、L、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(XXIB)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE1、RE2、RE4、RE5、AE、L、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(XXIIB)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE2、RE4、RE5、AE、L、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在再一实施方式中，本文提供了化学式(XXIIIB)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE2、RE4、RE5、AE、L、Y、a、m和n分别如本文所定义。
在一个实施方式中，本文提供了化学式(XXIVB)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE1、RE2、RE4a、AE、L、Y、Z、a和m分别如本文所定义。在某些实施方式中，RE4a是氟代。在某些实施方式中，Z是–CH2–。
在另一个实施方式中，本文提供了化学式(XXVB)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE1、RE2、RE4a、AE、L、Y、Z、a和m分别如本文所定义。在某些实施方式中，RE4a是氟代。在某些实施方式中，Z是–CH2–。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(XXVIB)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE1、RE2、RE4a、AE、L、Y、Z、a和m分别如本文所定义。在某些实施方式中，RE4a是氟代。在某些实施方式中，Z是–CH2–。
在再一实施方式中，本文提供了化学式(XXVIIB)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE1、RE2、RE4a、AE、L、Y、Z、a和m分别如本文所定义。
在一个实施方式中，本文提供了化学式(XXVIIIB)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE1、RE2、RE4a、AE、L、Y、Z、a和m分别如本文所定义。在某些实施方式中，RE4a是氟代。在某些实施方式中，Z是–CH2–。
在另一个实施方式中，本文提供了化学式(XXIXB)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE1、RE2、RE4a、AE、L、Y、Z、a和m分别如本文所定义。在某些实施方式中，RE4a是氟代。在某些实施方式中，Z是–CH2–。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(XXXB)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE1、RE2、RE4a、AE、L、Y、Z、a和m分别如本文所定义。在某些实施方式中，RE4a是氟代。在某些实施方式中，Z是–CH2–。
在再一实施方式中，本文提供了化学式(XXXIB)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、RE1、RE2、RE4a、AE、L、Y、Z、a和m分别如本文所定义。
在一个实施方式中，本文提供了化学式(IIIC)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、RE2、RE4、AE、L、XE、m和n分别如本文所定义。
在另一个实施方式中，本文提供了化学式(IVC)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、RE1、RE2、RE4、AE、L、m和n分别如本文所定义。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(VC)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、RE1、RE2、RE4、AE、L、m和n分别如本文所定义。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(VIC)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、RE2、RE4、AE、L、m和n分别如本文所定义。
在再一实施方式中，本文提供了化学式(VIIC)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、RE2、RE4、AE、L、m和n分别如本文所定义。
在一个实施方式中，本文提供了化学式(VIIIC)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、RE2、RE4、RE5、AE、L、XE、m和n分别如本文所定义。
在另一个实施方式中，本文提供了化学式(IXC)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、RE1、RE2、RE4、RE5、AE、L、m和n分别如本文所定义。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(XC)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、RE1、RE2、RE4、RE5、AE、L、m和n分别如本文所定义。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(XIC)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、RE2、RE4、RE5、AE、L、m和n分别如本文所定义。
在再一实施方式中，本文提供了化学式(XIIC)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、RE2、RE4、RE5、AE、L、m和n分别如本文所定义。
在一个实施方式中，本文提供了化学式(XIIIC)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、RE1、RE2、RE4a、AE、L、Z和m分别如本文所定义。在某些实施方式中，RE4a是氟代。在某些实施方式中，Z是–CH2–。
在另一个实施方式中，本文提供了化学式(XIVC)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、RE1、RE2、RE4a、AE、L、Z和m分别如本文所定义。在某些实施方式中，RE4a是氟代。在某些实施方式中，Z是–CH2–。
在又一实施方式中，本文提供了化学式(XVC)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、RE1、RE2、RE4a、AE、L、Z和m分别如本文所定义。在某些实施方式中，RE4a是氟代。在某些实施方式中，Z是–CH2–。
在再一实施方式中，本文提供了化学式(XVIC)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、RE1、RE2、RE4a、AE、L、Z和m分别如本文所定义。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R1是C1-6烷基、C3-10环烷基或杂环基，其分别任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R1是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R1是分别任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R1是乙基、异丙基或戊-3-基。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R1是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的C3-10环烷基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R1是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的单环C3-10环烷基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R1是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的单环C3-10环烷基，其分别独立地为(i)卤代或羟基；或(ii)任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的C1-6烷基。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R1是分别任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R1是分别任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，其分别独立地为(i)卤代或羟基；或(ii)任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R1是分别任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的环戊基、环己基或环庚基，其分别独立地为氟代、甲基、乙基或羟基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R1是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的环丙基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R1是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的环丁基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R1是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的环戊基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R1是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的环戊基，其分别独立地为(i)卤代或羟基；或(ii)任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R1是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的环戊基，其分别独立地为氟代、甲基、乙基或羟基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R1是环戊基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R1是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的环己基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R1是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的环庚基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R1是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的双环C4-10环烷基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R1是分别任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的桥接、稠合或螺C4-10环烷基。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R1是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的杂环基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R1是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的单环杂环基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R1是分别任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的3-、4-、5-、6-或7-元杂环基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R1是分别任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的5-元杂环基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R1是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的四氢呋喃基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R1是分别任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的6-元杂环基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R1是分别任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的7-元杂环基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R1是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的双环杂环基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R1是分别任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的桥接、稠合或螺杂环基。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R1是乙基、异丙基、戊-3-基、环戊基、环己基、环庚基、2-甲基环戊基、2-羟基-环戊基、3-羟基环戊基、2-羟基-2-甲基环戊基、2-羟基-2-乙基环戊基、3-羟基-2-甲基环戊基、4-羟基-2-甲基环戊基、3-羟基环己基、4-羟基环己基、3-氟代-5-羟基环己基、3-羟基-2-甲基环己基、5-羟基-2-甲基环己基、3-羟基环庚基，或者4-羟基-4-甲基四氢呋喃-3-基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R1是环戊基或2-羟基-2-甲基环戊基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R1是环戊基或在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R1是
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R2是(i)氢、氰基或卤代；(ii)C1-6烷基、C7-15芳烷基或杂芳基，其分别任选地被一个或多个取代基Q取代；或者(iii)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–OR1a或–NR1bR1c，其中每个R1a、R1b和R1c如本文所定义。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R2是氢。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R2是氰基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R2是卤代。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R2是氟代、氯代、溴代或碘代。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R2是C1-6烷基、C7-15芳烷基或杂芳基，其分别任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R2是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R2是甲基、乙基、异丙基、氰基甲基、二氟甲基、2,2-二氟乙基、三氟甲基、羟基羰基甲基、羟基羰基二氟甲基、氨基羰基甲基、羟甲基、2-羟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或2-甲氧基乙基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R2是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的C7-15芳烷基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R2是苄基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R2是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的杂芳基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R2是噁唑-5-基。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R2是–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–OR1a或–NR1bR1c，其中每个R1a、R1b和R1c如本文所定义。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R2是–C(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R2是–C(O)R1a，其中R1a是任选地被一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R2是乙酰基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R2是–C(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R2是–C(O)OR1a，其中R1a是氢或任选地被一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R2是羟基羰基或乙氧羰基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R2是–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c分别如本文所定义。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R2是–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c分别独立地为氢或任选地被一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R2是甲基氨基羰基或二甲基氨基羰基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R2是–OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R2是–OR1a，其中R1a是任选地被一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R2是2-乙氧基乙氧基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R2是–NR1bR1c，其中R1b和R1c分别如本文所定义。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R2是–NR1bR1c，其中R1b和R1c分别独立地为氢或任选地被一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R2是氨基。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R2是氢、氰基、氟代、氯代、溴代、碘代、甲基、乙基、异丙基、氰基甲基、二氟甲基、2,2-二氟乙基、三氟甲基、羟基羰基甲基、羟基羰基二氟甲基、氨基羰基甲基、羟甲基、2-羟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、苄基、噁唑-5-基、乙酰基、羟基羰基、乙氧羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、2-乙氧基乙氧基或氨基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R2是二氟甲基、乙酰基或二甲基氨基羰基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R2是二氟甲基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R2是乙酰基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R2是二甲基氨基羰基。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R3是氢、氘或任选地被一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R3是氢。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R3是氘。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R3是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R3是甲基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R3是氢或甲基。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R4是氢。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R5是氢、氘、卤代或任选地被一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R5是氢。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R5是氘。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R5是卤代。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R5是氟代或氯代。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R5是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R5是甲基或乙基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R5是氢、氟代、氯代、甲基或乙基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R5是氢。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R5是甲基。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R5a是氘、卤代或任选地被一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R5a是氘。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R5a是卤代。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R5a是氟代或氯代。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R5a是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R5a是甲基或乙基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R5a是氟代、氯代、甲基或乙基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，R5a是甲基。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，RE1是氢、氘、卤代或任选地被一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，RE1是氢。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，RE1是氘。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，RE1是卤代。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，RE1是氟代。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，RE1是任选地被一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，RE1是甲基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，RE1是氢、氘、氟代或甲基。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，RE2是氢或任选地被一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，RE2是氢。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，RE2是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的C1-6烷基。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，RE3是氢或任选地被一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，RE3是氢。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，RE3是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的C1-6烷基。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，每个RE4独立地为氘、卤代或任选地被一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，RE4是氘。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，RE4是卤代。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，每个RE4独立地为氟代或氯代。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，RE4是氯代。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，每个RE4独立地为任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，每个RE4独立地为分别任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的甲基、乙基、丙基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，每个RE4独立地为甲基、异丙基或三氟甲基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，每个RE4独立地为氟代、氯代、甲基、异丙基或三氟甲基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，每个RE4独立地为甲基或三氟甲基。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，RE4s是氢、氘或卤代。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，RE4s是氢。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，RE4s是氘。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，RE4s是卤代。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，RE4s是氟代或氯代。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，RE4s是氟代。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，RE4s是氢、氘、氟代或氯代。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，RE5是氢或任选地被一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，RE5是氢。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，RE5是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，RE5是甲基。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，AE是(i)键；或(ii)C2-6亚炔基、亚杂环基、C1-6亚杂烷基-C6-14亚芳基、C1-6亚杂烷基-亚杂环基或C2-6亚炔基-亚杂环基，其分别任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，AE是键。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，AE是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的C2-6亚炔基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，AE是乙炔二基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，AE是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的亚杂环基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，AE是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的单环亚杂环基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，AE是分别任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的3元、4元、5元、6元或7元亚杂环基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，AE是分别任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的5元或6元亚杂环基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，AE是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的6元亚杂环基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，AE是分别任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的哌啶二基或哌嗪二基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，AE是哌啶-1,3-二基、哌啶-1,4-二基或哌嗪-1,4-二基。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，AE是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的C1-6亚杂烷基-C6-14亚芳基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，AE是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的C1-6亚杂烷基-苯二基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，AE是(苯二基)氧甲烷二基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，AE是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的C1-6亚杂烷基-亚杂环基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，AE是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的C1-6亚杂烷基-(单环亚杂环基)。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，AE是分别任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的C1-6亚杂烷基-(3元、4元、5元、6元或7元亚杂环基)。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，AE是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的C1-6亚杂烷基-(6元亚杂环基)。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，AE是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的C1-6亚杂烷基-哌嗪二基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，AE是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的C1-6亚杂烷基-哌嗪-1,4-二基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，AE是
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，AE是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的C2-6亚炔基-亚杂环基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，AE是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的C2-6亚炔基-(单环亚杂环基)。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，AE是分别任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的C2-6亚炔基-(3元、4元、5元、6元或7元亚杂环基)。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，AE是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的C2-6亚炔基-(6元亚杂环基)。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，AE是(哌啶二基)-乙炔二基。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，AE是键、哌啶-1,3-二基、哌啶-1,4-二基、哌嗪-1,4-二基、(苯-1,4-二基)氧甲烷二基、(哌啶-1,4-二基)乙炔二基、在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，AE是键、
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，L是具有–ZL–(RL–ZL)z–所示结构的接头，其中：
每个RL独立地为C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基、C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，它们中的每一个任选地被一个或多个，在一个实施方式中，1、2、3或4个取代基Q取代；
每个ZL独立地为键、–C(O)–、–C(O)O–、–C(O)NR1b–、–C(O)S–、–C(NR1a)NR1b–、–C(S)–、–C(S)O–、–C(S)NR1b–、–O–、–OC(O)O–、–OC(O)NR1b–、–OC(O)S–、–OC(NR1a)NR1b–、–OC(S)O–、–OC(S)NR1b–、–OS(O)–、–OS(O)2–、–OS(O)NR1b–、–OS(O)2NR1b–、–NR1b–、–NR1aC(O)NR1b–、–NR1aC(O)S–、–NR1aC(NR1d)NR1b–、–NR1aC(S)NR1b–、–NR1aS(O)NR1b–、–NR1aS(O)2NR1b–、–S–、–S(O)–、–S(O)2–、–S(O)NR1b–或–S(O)2NR1b–；其中每个R1a、R1b和R1d如本文所定义；且
z是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在某些实施方式中，每个RL独立地为C1-10亚烷基、C2-10亚炔基、C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，它们分别任选地被一个或多个，在一个实施方式中，1、2、3或4个取代基Q取代；每个ZL独立地为键、–C(O)–、–C(O)NR1b–、–C(NR1a)NR1b–、–O–、–OC(O)NR1b–、–NR1b–、–NR1aC(O)NR1b–、–NR1aC(NR1d)NR1b–、–NR1aS(O)NR1b–、–NR1aS(O)2NR1b–、–S–、–S(O)–、–S(O)2–、–S(O)NR1b–或–S(O)2NR1b–；且z是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；其中每个R1a、R1b和R1d如本文所定义。
在某些实施方式中，每个RL独立地为C1-10亚烷基、C2-10亚炔基、C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，它们分别任选地被一个或多个，在一个实施方式中，1、2、3或4个取代基Q取代；每个ZL独立地为键、–C(O)–、–C(O)NR1b–、–O–、–OC(O)NR1b–、–NR1b–、–NR1aC(O)NR1b–或–NR1aC(NR1d)NR1b–；且z是整数1、2、3、4、5、6、7或8；其中每个R1a、R1b和R1d如本文所定义。
在某些实施方式中，每个RL独立地为甲烷二基、乙烷二基、丙烷二基、丁烷二基、戊烷二基、己烷二基、庚烷二基、辛烷二基、壬烷二基、癸烷二基、乙炔二基、环丁烷二基、环戊烷二基、环己烷二基、环庚烷二基、双环[2.2.2]辛烷二基、苯二基、吡唑二基、咪唑二基、四唑二基、嘧啶二基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛[d]-哒嗪二基、1,3-二噁烷二基、哌嗪二基、哌啶二基或3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷二基，它们分别任选地被一个或多个，在一个实施方式中，1、2、3或4个取代基Q取代；每个ZL独立地为键、–C(O)–、–C(O)O–、–C(O)NH–、–OC(O)NH–、–O–、–NH–、–N(CH3)–或–NHC(O)NH–；且z是整数1、2、3、4、5、6、7或8。
在某些实施方式中，每个RL独立地为甲烷二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基、戊烷-1,5-二基、己烷-1,6-二基、庚烷-1,7-二基、辛烷-1,8-二基、壬烷-1,9-二基、癸烷-1,10-二基、乙炔-1,2-二基、环丁烷-1,3-二基、环戊烷-1,3-二基、环己烷-1,3-二基、环己烷-1,4-二基、环庚烷-1,3-二基、环庚烷-1,4-二基、双环[2.2.2]辛烷-1,4-二基、苯-1,3-二基、苯-1,4-二基、吡唑-1,3-二基、吡唑-1,4-二基、咪唑-1,4-二基、1,2,3-三唑-1,4-二基、嘧啶-2,4-二基、嘧啶-2,5-二基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛[d]-哒嗪-1,7-二基、吡唑烷-1,3-二基、吡唑烷-1,4-二基、1,3-二噁烷-2,5-二基、哌嗪-1,4-二基、哌啶-1,3-二基、哌啶-1,4-二基或3,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-3,9-二基，它们分别任选地被一个或多个，在一个实施方式中，1、2、3或4个取代基Q取代；每个ZL独立地为键、–C(O)–、–C(O)O–、–C(O)NH–、–OC(O)NH–、–O–、–NH–、–N(CH3)–或–NHC(O)NH–；且z是整数1、2、3、4、5、6、7或8。
在某些实施方式中，每个RL独立地为甲烷二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、环己-1,3-二基、环己-1,4-二基、苯-1,3-二基、苯-1,4-二基、吖丁啶-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、哌啶-1,3-二基、哌啶-1,4-二基、吗啉-2,4-二基、4,7-二氮杂螺[2.5]辛-4,7-二基、3-氮杂双环[3.2.1]辛-3,8-二基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-3,8-二基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3,8-二基或2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2,7-二基，它们分别任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中每个取代基独立地为氟代或甲基；每个ZL独立地为键或–O–；且z是整数2、3、4或5。
在某些实施方式中，每个RL独立地为甲烷二基、乙烷-1,2-二基、1,1-二氟乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、环己-1,3-二基、环己-1,4-二基、苯-1,3-二基、苯-1,4-二基、吖丁啶-1,3-二基、3-氟代氮杂环丁烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、2-甲基哌嗪-1,4-二基、哌啶-1,3-二基、哌啶-1,4-二基、4-氟哌啶-1,4-二基、吗啉-2,4-二基、4,7-二氮杂螺[2.5]辛-4,7-二基、3-氮杂双环[3.2.1]辛-3,8-二基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-3,8-二基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3,8-二基或者2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2,7-二基；每个ZL独立地为键或–O–；且z是整数2、3、4或5。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，L是：
其中每个AL独立地为键、–O–、–NH–或–N(CH3)–。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，L是：
其中每个AL独立地为键、–O–、–NH–或–N(CH3)–。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，L是：
其中每个AL独立地为键、–O–、–NH–或–N(CH3)–。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，L是：
其中每个AL独立地为键、–O–、–NH–或–N(CH3)–；并且其中每个氨基(NH)任选地被甲基取代。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，L是：
其中每个AL独立地为键、–O–、–NH–或–N(CH3)–；并且其中每个氨基(NH)任选地被甲基取代。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，L是：
其中每个AL独立地为键、–O–、–NH–或–N(CH3)–；并且其中每个氨基(NH)任选地被甲基取代。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，L是：
其中每个AL独立地为键、–O–、–NH–或–N(CH3)–；并且其中每个氨基(NH)任选地被甲基取代。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，L是：
其中每个AL独立地为键、–O–、–NH–或–N(CH3)–。
在某些实施方式中，L是：
其中每个AL独立地为键、–O–、–NH–或–N(CH3)–；并且其中每个氨基(NH)任选地被甲基取代。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，L是：
其中每个AL独立地为键、–O–、–NH–或–N(CH3)–；并且其中每个氨基(NH)任选地被甲基取代。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，L是：
其中每个AL独立地为键、–O–、–NH–或–N(CH3)–。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，L是：
其中每个AL独立地为键、–O–、–NH–或–N(CH3)–；并且其中每个氨基(NH)任选地被甲基取代。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，L是：
其中每个AL独立地为键、–O–、–NH–或–N(CH3)–；并且其中每个氨基任选地被甲基取代。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，L是：
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，L是：
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，L是：
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，L是：
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，L是：
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，L是：
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，L是：
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，L是：
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，L是：
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，L是：
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，L是：
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，X是键。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，X是–C(O)–。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，XE是C(RE1)，其中RE1如本文所定义。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，XE是C(H)。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，XE是N。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，Y是–C(R5)＝，其中R5如本文所定义。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，Y是–C(H)＝，在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，Y是–N＝。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，YE是键。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，YE是–N(RE3)–，其中RE3如本文所定义。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，Z是–CH2–。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，Z是–C(O)–。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，a是0或1的整数。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，a是整数0。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，a是整数1。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，m是整数0、1或2。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，m是整数0。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，m是整数1。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，m是整数2。
在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，n是整数0、1或2。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，n是整数0。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，n是整数1。在某些实施方式中，在本文所提供的化学式的任一项中，n是整数2。
本文对于本文所描述的式中的基团所提供的实施例的所有组合均在本公开的范围内。
在一个实施方式中，本文提供了以下化合物：
7-环戊基-2-((4-((2-(4-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰基)-哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A101；
7-环戊基-2-((4-((4-(4-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰基)-哌嗪-1-基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A102；
7-环戊基-2-((4-((6-(4-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰基)-哌嗪-1-基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A103；
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(4-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰基)-哌嗪-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A104；
7-环戊基-2-((4-(4-(4-(4-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰基)-哌嗪-1-基)丁基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A105；
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(1-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰基)-哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A106；
7-环戊基-2-((4-(4-(4-(1-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰基)-哌啶-4-基)丁基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A107；
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰胺基)-乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A108；
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基苯氧基)-乙酰胺基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A109；
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(三氟甲基)-苯氧基)乙酰胺基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A110；
7-环戊基-2-((4-(4-(3-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰胺基)-丙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A111；
7-环戊基-2-((4-(4-(3-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基苯氧基)-乙酰胺基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A112；
7-环戊基-2-((4-(4-(3-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(三氟甲基)-苯氧基)乙酰胺基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A113；
7-环戊基-2-((4-((2-(4-(2-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰基)-哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A114；
7-环戊基-2-((4-((4-(4-(2-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰基)-哌嗪-1-基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A115；或
7-环戊基-2-((4-((6-(4-(2-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰基)-哌嗪-1-基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A116；
或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在另一个实施方式中，本文提供了以下化合物：
7-环戊基-2-((4-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A117；
7-环戊基-2-((4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)-苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A118；
7-环戊基-2-((4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌嗪-1-基)-苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A119；
7-环戊基-2-((4-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌嗪-1-基)-苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A120；
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A121；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A122；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A123；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A124；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A125；
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A126；
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A127；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)-乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A128；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)-乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A129；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)-乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A130；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)-乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A131；
7-环戊基-2-((4-((4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A132；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A133；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A134；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A135；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A136；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A137；
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A138；
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A139；
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A140；
7-环戊基-2-((4-(4-((1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A141；
7-环戊基-2-((4-(4-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A142；
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A143；
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A144；
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)-苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A145；
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A146；
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A147；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)-苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A148；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A149；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A150；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-苄基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A151；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-((4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-甲基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A152；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-苄基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A153；或
7-环戊基-2-((5-(4-(4-((4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-甲基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A154；
或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一实施方式中，本文提供了以下化合物：
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)环己基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A155；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A156；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(2-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A157；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A158；
7-环戊基-2-((5-(4-((1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A159；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A160；
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A161；
7-环戊基-2-((5-(4-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A162；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A163；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(((2S)-4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-吗啉-2-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A164；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(((2R)-4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-吗啉-2-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A165；
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)哌啶-4-基)-环己基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A166；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)-甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A167；
7-环戊基-2-((5-(4-(((2S)-4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A168；
7-环戊基-2-((5-(4-(((2R)-4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A169；
7-环戊基-2-((5-(4-((4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-环己基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A170；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)环己基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A171；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A172；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)环己基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A173；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A174；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A175；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A176；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A177；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A178；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(3-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)丙基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A179；
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-丙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A180；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)环己基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A181；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A182；
7-环戊基-2-((5-((1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A183；
7-环戊基-2-((5-((1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A184；
7-环戊基-2-((5-((4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A185；
7-环戊基-2-((5-((1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)氧)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A186；
7-环戊基-2-((5-((1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A187；
7-环戊基-2-((5-(2-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A188；
7-环戊基-2-((5-(2-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A189；
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A190；
7-环戊基-2-((5-(2-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A191；
7-环戊基-2-((5-(2-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A192；
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A193；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-甲基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A194；
7-环戊基-2-((5-(4-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A195；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A196；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-环己基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A197；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-环己基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A198；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(3-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)丙基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺A199；
7-环戊基-2-((5-((4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A200；
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A201；
7-环戊基-2-((5-(3-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)丙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A202；
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)丙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A203；
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)丙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A204；
7-环戊基-2-((5-(3-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)丙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A205；
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A206；
7-环戊基-2-((5-((2S)-2-((4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)吗啉代)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A207；
7-环戊基-2-((5-((2R)-2-((4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)吗啉代)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A208；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A209；
7-环戊基-2-((5-((1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-3-基)氧)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A210；
7-环戊基-2-((5-((3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A211；
7-环戊基-2-((5-((1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[3,4'-双哌啶]-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A212；
7-环戊基-2-((5-(2-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A213；
7-环戊基-2-((5-(4-((4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A214；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-苄基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A215；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-((4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-甲基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A216；
7-环戊基-2-((5-(4-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A217；
7-环戊基-2-((5-(1-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A218；
7-环戊基-2-((5-(4-((4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A219；
7-环戊基-2-((5-(4-((4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A220；
7-环戊基-2-((5-(4-((1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A221；
7-环戊基-2-((5-(1-((1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A222；
7-环戊基-2-((5-(4-((4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A223；
7-环戊基-2-((5-(4-((4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A224；
7-环戊基-2-((5-((4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A225；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A226；
7-环戊基-2-((5-(1-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-乙基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A227；
7-环戊基-2-((5-(1-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A228；
7-环戊基-2-((5-(1-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A229；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A230；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A231；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A232；
7-环戊基-2-((5-(1-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A233；
7-环戊基-2-((5-(1-(2-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-乙基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A234；
7-环戊基-2-((5-(1-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A235；
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A236；
7-环戊基-2-((5-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A237；
7-环戊基-2-((5-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A238；
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A239；
7-环戊基-2-((5-(2-(1'-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A240；
7-环戊基-2-((5-(2-(1'-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A241；
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A242；
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A243；
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A244；
7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(4-(1-(4-(3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-苯乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A245；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A246；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A247；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A248；
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-丙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A249；
7-环戊基-2-((5-(3-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-丙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A250；
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A251；
7-环戊基-2-((5-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A252；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A253；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A254；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A255；
7-环戊基-2-((5-(4-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)-甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A256；
7-环戊基-2-((5-(4-((1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)-甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A257；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)-乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A258；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)-乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A259；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(2-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-2,2-二氟代-乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A260；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-2,2-二氟代-乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A261；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(2-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-2,2-二氟代-乙基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A262；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-2,2-二氟代-乙基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A263；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A264；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A265；
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A266；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A267；
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A268；
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-3-氟代-氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A269；
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-3-氟代-氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A270；
7-环戊基-2-((5-(3-(1-(2-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-2,2-二氟代-乙基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A271；
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A272；
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A273；
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A274；
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A275；
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A276；
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A277；
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌啶-1-基)-氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A278；
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-4-氟代-哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A279；
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌啶-1-基)-氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A280；
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-4-氟代-哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A281；
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)-4-氟哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A282；
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)-4-氟哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A283；
7-环戊基-2-((5-(4-((3-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)-甲基)-4-氟哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A284；
7-环戊基-2-((5-(4-((3-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)-甲基)-4-氟哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A285；
7-环戊基-2-((5-(1-((1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A286；
7-环戊基-2-((5-(1-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A287；
7-环戊基-2-((5-(4-((4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-甲基)-4-氟哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A288；
7-环戊基-2-((5-(4-((4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-甲基)-4-氟哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A289；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟苯基)-哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A290；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟苯基)-哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A291；
2-((5-(4-(2-(1-(3-氯代-4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A292；
2-((5-(4-(2-(1-(2-氯代-4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A293；
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A294；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A295；
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A296；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟苯基)-哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A297；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟苯基)-哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A298；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟代苯乙基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A299；或
7-环戊基-2-((5-((1'-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A300；
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一实施方式中，本文提供了以下化合物：
7-环戊基-2-((5-(3-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-1,1-二氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A351；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟苯基)-哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A352；或
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟代苯乙基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A353；
或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一实施方式中，本文提供了以下化合物：
7-环戊基-2-((4-((2-(4-(2-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A401；
7-环戊基-2-((4-((4-(4-(2-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A402；
7-环戊基-2-((4-((6-(4-(2-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A403；
7-环戊基-2-((4-((2-(4-(2-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A404；
7-环戊基-2-((4-((4-(4-(2-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A405；或
7-环戊基-2-((4-((6-(4-(2-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A406；
或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一实施方式中，本文提供了以下化合物：
7-环戊基-2-((4-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A407；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A408；7-环戊基-2-((4-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苄基)-哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A409；
7-环戊基-2-((4-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯乙基)-哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A410；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)-乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A411；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A412；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A413；
7-环戊基-2-((5-((4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A414；
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A415；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A416；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A417；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苄基)-哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A418；
7-环戊基-2-((5-((4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A419；
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A420；
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A421；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苄基)-哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A422；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苄基)-哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A423；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苄基)-哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A424；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A425；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A426；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A427；
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯乙基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A428；
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯乙基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A429；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苄基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A430；
7-环戊基-2-((4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A431；
7-环戊基-2-((4-(4-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A432；
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A433；或
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A434；
或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一实施方式中，本文提供了以下化合物：
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯乙基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A435；
2-((5-(4-(2-(1-(3-氯代-4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A436；
7-环戊基-2-((5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A437；
2-((5-(4-((1-(3-氯代-4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A438；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A439；或
2-((5-(4-(1-(2-(3-氯代-4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A440；
或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一实施方式中，本文提供了以下化合物：
7-环戊基-2-((4-((2-(4-(2-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A501；
7-环戊基-2-((4-((4-(4-(2-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A502；
7-环戊基-2-((4-((6-(4-(2-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A503；
7-环戊基-2-((4-((2-(4-(2-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A504；
7-环戊基-2-((4-((4-(4-(2-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A505；或
7-环戊基-2-((4-((6-(4-(2-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A506；
或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一实施方式中，本文提供了以下化合物：
7-环戊基-2-((4-((2-(4-(2-((3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A551；
7-环戊基-2-((4-((4-(4-(2-((3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A552；
7-环戊基-2-((4-((6-(4-(2-((3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A553；
7-环戊基-2-((4-((2-(4-(2-((3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A554；
7-环戊基-2-((4-((4-(4-(2-((3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A555；或
7-环戊基-2-((4-((6-(4-(2-((3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A556；
或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一实施方式中，本文提供了以下化合物：
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A557；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A558；或
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A559；
或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一实施方式中，本文提供了以下化合物：
7-环戊基-2-((4-((6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-氨基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A601；
7-环戊基-2-((4-((6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-氨基)己基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A602；或
7-环戊基-2-((5-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-甘氨酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A603；
或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一实施方式中，本文提供了以下化合物：
7-环戊基-2-((5-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-甘氨酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A611；
7-环戊基-2-((4-((2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A612；
7-环戊基-2-((4-((4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A613；
7-环戊基-2-((4-((6-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A614；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代-异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A615；
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代-异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A616；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代-异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)丁酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A617；
7-环戊基-2-((4-((2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A618；
7-环戊基-2-((4-((4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A619；
7-环戊基-2-((4-((6-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A620；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代-异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A621；
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代-异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A622；或
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代-异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丁酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A623；
或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一实施方式中，本文提供了以下化合物：
7-环戊基-2-((4-((4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A651；
7-环戊基-2-((4-((2-((4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A652；
7-环戊基-2-((4-((4-((4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A653；或
7-环戊基-2-((4-((4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A654；
或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一实施方式中，本文提供了以下化合物：
3-(3-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B101；
3-(3-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B102；
N-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基苯氧基)乙酰胺B103；
N-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺B104；
N-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基苯氧基)乙酰胺B105；
N-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺B106；
N-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙基)-2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基苯氧基)乙酰胺B107；
N-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙基)-2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺B108；
N-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙基)-2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基苯氧基)乙酰胺B109；或
N-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙基)-2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺B110；
或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一实施方式中，本文提供了以下化合物：
3-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B111；3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B112；3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B113；
3-(3-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B114；3-(3-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B115；3-(3-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B116；
3-(4-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B117；
3-(3-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B118；
3-(4-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B119；
3-(4-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B120；
3-(4-((4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B121；
3-(3-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B122；
3-(3-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B123；
3-(3-((4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B124；
3-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B125；
3-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B126；
3-(4-(2-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B127；或
3-(3-(2-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B128；
或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一实施方式中，本文提供了以下化合物：
3-(4-((1-(2-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)乙基)哌啶-4-基)氧)苯基)哌啶-2,6-二酮B129；
3-(3-((1-(2-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)乙基)哌啶-4-基)氧)苯基)哌啶-2,6-二酮B130；
3-(4-((1-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌啶-4-基)氧)苯基)哌啶-2,6-二酮B131；
3-(4-(4-(2-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B132；
3-(4-(4-(2-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B133；
3-(4-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B134；
3-(3-(4-(2-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B135；
3-(3-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B136；
3-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙氧基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B137；
3-(3-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙氧基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B138；
3-(4-(4-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B139；
3-(4-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B140；
3-(3-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B141；
3-(3-(4-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B142；
3-(4-((4-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B143；
3-(4-(4-((4-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基-环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B144；
3-(4-((4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B145；
3-(3-((4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B146；
3-(4-(4-((4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B147；
3-(4-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B148；或
3-(3-((1-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌啶-4-基)氧)苯基)哌啶-2,6-二酮B149；
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一实施方式中，本文提供了以下化合物：
3-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B150；
3-(4-(2-(4-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环-戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-哌嗪-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B151；
3-(4-(2-(4-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环-戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B152；
3-(4-(2-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环-戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-哌嗪-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B153；
3-(3-(2-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-乙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B154；
3-(4-(3-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-丙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B155；
3-(3-(3-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-丙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B156；
3-(4-(4-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯乙基)-哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B157；
3-(4-(4-(2-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环-戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)-乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B158；
3-(4-(4-(2-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环-戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)-乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B159；
3-(3-((1-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)哌啶-4-基)氧)苯基)哌啶-2,6-二酮B160；
3-(4-((1-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)哌啶-4-基)氧)苯基)哌啶-2,6-二酮B161；
3-(4-((1-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)哌啶-4-基)氧)苯基)哌啶-2,6-二酮B162；
3-(4-(4-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B163；
3-(4-(4-((4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B164；
3-(4-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B165；
3-(4-(4-(1-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B166；
3-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B167；
3-(4-(4-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B168；
3-(4-(4-(3-((4-((8-环戊基-6-(二氟甲基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B169；
3-(4-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B170；
3-(4-(4-((3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B171；
3-(4-((S)-2-((4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)-吗啉代)苯基)哌啶-2,6-二酮B172；
3-(4-((R)-2-((4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)-吗啉代)苯基)哌啶-2,6-二酮B173；
3-(4-((4-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)环己基)哌啶-1-基)甲基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B174；
3-(4-(2-(4-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)环己基)哌啶-1-基)乙基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B175；
3-(4-(3-((4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B176；
3-(4-(4-((S)-2-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)吗啉代)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B177；
3-(4-(4-((R)-2-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)吗啉代)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B178；
3-(4-(4-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)哌嗪-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B179；
3-(4-(4-(2-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B180；
3-(4-(2-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)环己基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B181；
3-(4-(4-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)环己基)哌嗪-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B182；
3-(4-(4-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B183；
3-(4-(3-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B184；
3-(4-(1'-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B185；
3-(4-(4-((3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)哌啶-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B186；
3-(4-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B187；
3-(4-(4-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B188；
3-(4-(4-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)环己基)哌嗪-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B189；
3-(4-(4-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)环己基)哌啶-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B190；
3-(3-(2-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B191；
3-(3-(3-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B192；
3-(4-(4-(1-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B193；
3-(4-(4-(4-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B194；
3-(4-(1'-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B195；
3-(4-(4-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B196；
3-(4-(4-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B197；
3-(4-(4-(2-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B198；
3-(4-(4-(((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)甲基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B199；
3-(4-(4-(4-(2-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B200；
3-(4-(4-(1-(2-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B201；
3-(4-(1'-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B202；
3-(4-(4-(1-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B203；
3-(4-(4-(4-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B204；
3-(4-(4-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B205；
3-(4-(1'-(3-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B206；
3-(4-(4-(1-(3-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B207；
3-(4-(4-(4-(3-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B208；
3-(4-(4-(3-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B209；
3-(3-(4-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B210；
3-(4-(4-(((S)-4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B211；
3-(4-(4-(((R)-4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B212；
3-(3-(4-(((S)-4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B213；
3-(4-(2-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B214；
3-(4-(2-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B215；
3-(4-((S)-2-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)吗啉代)苯基)哌啶-2,6-二酮B216；
3-(4-((R)-2-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)吗啉代)苯基)哌啶-2,6-二酮B217；
3-(4-(3-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B218；
3-(4-(4-(1-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B219；
3-(3-(4-(1-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B220；
3-(4-(4-(1-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)哌啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B221；
3-(3-(4-(1-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)哌啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B222；
3-(3-(4-(1-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B223；
3-(4-(4-(1-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B224；
3-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B225；
3-(4-(4-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B226；
3-(4-(4-(2-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B227；
3-(4-(3-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B228；
3-(4-(2-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B229；
3-(4-(4-(3-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)丙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B230；
3-(4-(1-(3-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)丙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B231；
3-(3-(4-(3-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)丙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B232；
3-(3-(1-(3-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)丙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B233；
3-(4-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B234；
3-(4-(4-(3-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)丙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B235；
3-(3-(4-(3-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)丙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B236；
3-(4-(3-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B237；
3-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B238；
3-(4-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B239；
3-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B240；
3-(4-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B241；
3-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B242；
3-(3-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B243；
3-(3-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B244；
3-(3-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B245；
3-(4-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B246；
3-(4-(4-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B247；
3-(4-(1-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B248；
3-(3-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B249；
3-(3-(1-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B250；
3-(3-(4-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B251；
3-(4-(1'-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B252；
3-(4-(1-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B253；
3-(4-(1-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B254；
3-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B255；
3-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B256；
3-(3-(1-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B257；
3-(3-(1-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B258；
3-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B259；
3-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B260；
3-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B261；
3-(4-(2-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B262；
3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B263；
3-(3-(4-(4-(2-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B264；
3-(3-(4-(2-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B265；
3-(3-(4-(((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)甲基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B266；
3-(3-(1'-(2-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B267；
3-(3-(4-(1-(2-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B268；
3-(3-(4-(1-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B269；
3-(3-(4-(4-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B270；
3-(4-(1'-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B271；
3-(4-(4-(2-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B272；
(S)-3-(4-(4-(((S)-4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B273；
3-(4-(1-(2-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B274；
3-(4-((1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B275；
3-(4-(4-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B276；
3-(4-(4-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B277；
3-(4-(2-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-4-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B278；
3-(3-(3-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B279；
3-(4-(2-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-1,1-二氟乙基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B280；
3-(3-(2-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-1,1-二氟乙基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B281；
3-(4-(2-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-1,1-二氟乙基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B282；
3-(3-(2-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-1,1-二氟乙基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B283；
3-(4-((3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B284；
3-(3-((3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B285；
3-(3-(2-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-4-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B286；
3-(4-((1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-4-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B287；
3-(3-((1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-4-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B288；
3-(4-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)乙基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B289；
3-(3-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)乙基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B290；
3-(4-((1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)甲基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B291；
3-(3-((1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)甲基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B292；
3-(4-(1-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B293；
3-(3-(1-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B294；
3-(4-(2-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B295；
3-(3-(2-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B296；
3-(4-((4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B297；
3-(3-((4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B298；
3-(3-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B299；
3-(3-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-4-氟哌啶-4-基)乙基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B300；
3-(3-(8-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B301；
3-(3-(3-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B302；
3-(3-(4-((3-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)哌啶-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B303；
3-(3-(4-((8-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)哌啶-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B304；
3-(3-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B305；
3-(4-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B306；
(S)-3-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲基-哌啶-2,6-二酮B307；
(R)-3-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲基-哌啶-2,6-二酮B308；
(S)-3-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基-哌啶-2,6-二酮B309；
(R)-3-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基-哌啶-2,6-二酮B310；
3-(4-(1-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B311；
3-(3-(1-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B312；
3-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氟苯基)哌啶-2,6-二酮B313；
3-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮B314；
3-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氯苯基)哌啶-2,6-二酮B315；
3-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氯苯基)哌啶-2,6-二酮B316；
3-(4-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B317；
3-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-5-氟苯基)-哌啶-2,6-二酮B318；
3-(5-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-哌啶-2,6-二酮B319；
3-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-哌啶-2,6-二酮B320；
3-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-哌啶-2,6-二酮B321；
3-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-哌啶-2,6-二酮B322；
3-(3-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B323；或
3-(4-(4-(4-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B324；
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一实施方式中，本文提供了以下化合物：
3-(4-(2-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)乙氧基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B351；
3-(4-(4-(((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B352；
3-(3-(2-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)乙氧基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B353；
3-(4-(4-(((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)甲基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B354；
3-(4-(4-(1-(2-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基-环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B355；
3-(4-((4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B356；
3-(4-(4-((4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基-环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B357；
4-(3-(4-((4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基-环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B358；
3-(4-(2-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B359；
3-(4-(4-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B360；
3-(3-((1-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌啶-4-基)氧)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B361；或
3-(4-((1-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌啶-4-基)氧)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B362；
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一实施方式中，本文提供了以下化合物：
3-(3-(4-((3-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B363；
3-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B364；
3-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-4-氟苯基)-哌啶-2,6-二酮B365；
3-(3-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B366；
(S)-3-(3-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B367；
(S)-3-(4-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)乙基)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B368；
(R)-3-(4-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)乙基)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B369；
3-(4-(7-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛-4-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B370；
(R)-3-(4-((R)-2-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)吗啉代)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B371；
(S)-3-(4-((R)-2-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)吗啉代)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B372；
(R)-3-(4-((R)-2-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)吗啉代)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B373；
(S)-3-(4-((R)-2-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)吗啉代)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B374；或
(R)-3-(4-(4-(((S)-4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B375；
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一实施方式中，本文提供了1-(4-((1-(3-((4-((6-(二氟代-甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌啶-4-基)氧)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B401；或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一实施方式中，本文提供了以下化合物：
1-(4-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B402；
1-(2-氯代-4-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基-环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-丙基)哌嗪-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B403；
1-(4-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌嗪-1-基)-2-氟苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B404；
1-(4-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌嗪-1-基)-2-甲基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B405；
1-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)二氢-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B406；
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B407；
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氟苯基)二氢-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B408；
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氯苯基)二氢-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B409；
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B410；
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-甲基苯基)二氢-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B411；
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2,3-二甲基苯基)二氢-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B412；
1-(5-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2,4-二甲基苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B413；
1-(5-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氯代-3-甲基-苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B414；
1-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-5-氯代-2-甲基-苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B415；或
1-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)二氢-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B416；
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一实施方式中，本文提供了以下化合物：
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氯代-5-甲基苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B451；
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氟代-3-甲基苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B452；
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氟代-5-甲基苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B453；
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氯代-6-甲基苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B454；
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氟代-2-甲基苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B455；
1-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)二氢-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B456；
1-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氯苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B457；
1-(5-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氯苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B458；
1-(5-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B459；
1-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B460；
1-(5-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-甲基苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B461；
1-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-甲基苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B462；
1-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氯代-6-甲基-苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B463；
1-(5-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-4-氯代-2-甲基-苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B464；
1-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氯代-4-甲基-苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B465；
1-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-4-氯代-2-甲基-苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B466；
1-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氯苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B467；
1-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-氯苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B468；
1-(4-(4-(2-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)二氢-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B469；
1-(3-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)二氢-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B470；
1-(3-(4-((3-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)哌啶-1-基)-苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B471；或
1-(4-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)乙基)-2-氯代-苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B472；
或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一实施方式中，本文提供了3-(6-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-哌啶-2,6-二酮B501；或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一实施方式中，本文提供了3-(7-(2-(4-(3-((4-((6-(二氟代-甲基)-8-((1R,2S)-2-羟基-2-甲基环-戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)-哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮B502；或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一实施方式中，本文提供了3-(6-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环-戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-哌啶-2,6-二酮B503；或3-(6-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮B504；或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一实施方式中，本文提供了：
3-(7-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B505；
3-(7-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮B506；
3-(6-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-哌啶-2,6-二酮B507；
3-(6-(4-(2-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮B508；
(S)-3-(6-(4-(2-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B509；
(R)-3-(6-(4-(2-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B510；或
3-(6-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮B511；
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一实施方式中，本文提供了：
1-(7-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B551；
1-(6-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B552；
1-(7-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B553；
1-(6-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B554；
1-(6-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟代-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B555；
1-(6-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-7-氟代-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B556；
1-(7-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟代-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B557；
1-(6-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氯代-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B558；
1-(6-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-7-氯代-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B559；
1-(7-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氯代-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B560；
(S)-1-(7-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B561；
(R)-1-(7-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B562；
(R)-1-(7-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B563；
1-(6-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B564；
1-(7-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-氯代-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B566；
1-(7-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B567；
(S)-1-(7-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B568；
1-(7-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B569；
1-(6-(2-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-4-基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B570；
1-(7-(2-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-4-基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B571；
1-(7-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氯代-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B572；
1-(6-(4-(2-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B573；
1-(6-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B574；或
1-(6-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B575；
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一实施方式中，本文提供了以下化合物：
3-(5-(1-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-6-氟代-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B601；
3-(4-((2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-哌啶-2,6-二酮B602；或
4-((2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮B603；
或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在再一实施方式中，本文提供了3-(5-(1-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙氧基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B604；或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在某些实施方式中，本文所提供的化合物是氘-富集的。在某些实施方式中，本文所提供的化合物是碳-13富集的。在某些实施方式中，本文所提供的化合物是碳-14富集的。在某些实施方式中，本文所提供的化合物含有其它元素的一种或多种不太常见的同位素，其包括(但不限于)氮的15N；氧的17O或18O，以及硫的34S、35S或36S。
在某些实施方式中，本文所提供的化合物的同位素富集系数不小于约5、不小于约10、不小于约20、不小于约50、不小于约100、不小于约200、不小于约500、不小于约1,000、不小于约2,000、不小于约5,000或者不小于约10,000。然而，在任何情况下，指定的同位素的同位素富集系数不大于该指定的同位素的最大同位素富集系数，最大同位素富集系数是当在给定位置的化合物对于该指定的同位素100％富集时的同位素富集系数。因此，最大同位素富集系数对于不同的同位素是不同的。氘的最大同位素富集系数是6,410，碳-13是90。
在某些实施方式中，本文所提供的化合物具有不小于约64(约1％氘富集)、不小于约130(约2％氘富集)、不小于约320(约5％氘富集)、不小于约640(约10％氘富集)、不小于约1,300(约20％氘富集)、不小于约3,200(约50％氘富集)、不小于约4,800(约75％氘富集)、不小于约5,130(约80％氘富集)、不小于约5,450(约85％氘富集)、不小于约5,770(约90％氘富集)、不小于约6,090(约95％氘富集)、不小于约6,220(约97％氘富集)、不小于约6,280(约98％氘富集)、不小于约6,350(约99％氘富集)或不小于约6,380(约99.5％氘富集)的氘富集系数。可以使用本领域的技术人员已知的常规分析方法确定氘富集，包括质谱和核磁共振光谱法。在某些实施方式中，如作为氘富集的所指明的，本文所提供的化合物的原子中的至少一个具有不小于约50％、不小于约70％、不小于约80％、不小于约90％或者不小于约98％的氘富集。
在某些实施方式中，本文所提供的化合物是分离或纯化的。在某些实施方式中，本文所提供的化合物的纯度为按重量计至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或者至少约99.5％。
除非指明特定的立体化学，否则本文所提供的化合物旨在涵盖所有可能的立体异构体。当本文所提供的化合物含有烯基时，所述化合物可以作为几何学顺式/反式(或Z/E)异构体中的一种或混合物存在。当结构异构体为可互相转换的时，所述化合物可以作为单一互变异构体或者互变异构体的混合物存在。在含有(例如)亚氨基、酮基或肟基的化合物中，这可以采取质子互变异构的形式；或者在含有芳族部分的化合物中，采取所谓的价互变异构形式。由此，单一化合物可以显示出不止一种异构类型。
本文所提供的化合物可以是对映体纯的，如单个对映异构体或者单个非对映异构体，或者是立体异构混合物，如对映异构体的混合物，例如，两种对映异构体的外消旋混合物；或者两种或更多种非对映异构体的混合物。照此，本领域的技术人员将认识到对于在体内经历差向异构的化合物，以其(R)形式的化合物的施用与以其(S)形式的化合物的施用等价。用于制备/分离单个对映异构体的常规技术包括从适合的光学纯的前体合成、从非手性起始材料不对称合成或者对映体混合物的拆分，例如，手性色谱、重结晶、拆分、非对映异构体盐形成或者向非对映体加合物衍生化然后分离。
当本文所提供的化合物含有酸性或碱性部分时，它还可以作为药物可用的盐提供。参见Berge等人,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19；Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,第2版；Stahl和Wermuth主编；JohnWiley&Sons,2011。在某些实施方式中，本文所提供的化合物的药物可用的盐是溶剂化物。在某些实施方式中，本文所提供的化合物的药物可用的盐是水合物。
适合在本文所提供的化合物的药物可用的盐的制备中使用的酸包括(但不限于)乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸、肥酸、海藻酸、抗坏血酸、L-门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基-乙烷磺酸、甲酸、延胡索酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、糖二酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一烯酸和戊酸。
适合在本文所提供的化合物的药物可用的盐的制备中使用的碱包括(但不限于)无机碱，如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠；和有机碱，如伯、仲、叔和季脂族和芳族胺，包括(但不限于)L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星青霉素、胆碱、地阿诺、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、四氢吡咯、1-(2-羟乙基)-四氢吡咯、吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇和氨丁三醇。
本文所提供的化合物还可以作为前药提供，它是所述化合物的功能衍生物并且易于在体内可转化为母体化合物。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们可以比母体化合物更易于施用。例如，它们可以是通过口服生物可用的，然而母体化合物不是。前药还可以在药物组合物中具有比母体化合物提高的溶解度。前药可以通过多种机制转化为母体药物，包括酶促过程和代谢水解。
药物组合物
在一个实施方式中，本文提供了药物组合物，其包含本文所提供的化合物，例如，化学式(I)所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；和药物可用的赋形剂。
可以以多种剂量形式配制本文所提供的药物组合物，所述剂量形式包括(但不限于)用于口服、肠胃外和局部施用的剂量形式。还可以将药物组合物配制为调节释放剂量形式，包括延迟释放、延长释放、拖延释放、持续释放、脉动释放、控制释放、加速释放、快速释放、靶向释放、程序释放和胃潴留剂量形式。可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备这些剂量形式。参见，例如，Remington:The Science andPractice ofPharmacy,如上；Modified-Release DrugDelivery Technology,第2版；Rathbone等人主编；Drugs andthe Pharmaceutical Sciences 184；CRC Press:Boca Raton,FL,2008。
在一个实施方式中，以用于口服施用的剂量形式配制本文所提供的药物组合物。在另一个实施方式中，以用于肠胃外施用的剂量形式配制本文所提供的药物组合物。在又一实施方式中，以用于静脉内施用的剂量形式配制本文所提供的药物组合物。在又一实施方式中，以用于肌内施用的剂量形式配制本文所提供的药物组合物。在又一实施方式中，以用于皮下施用的剂量形式配制本文所提供的药物组合物。在再一实施方式中，以用于局部施用的剂量形式配制本文所提供的药物组合物。
可以以单位剂量形式或多剂量形式提供本文所提供的药物组合物。如本文所使用的，单位剂量形式是指适合于向受试者施用并且如本领域中已知的，单独包装的物理上分开的单元。每个单位剂量与所需要的药物赋形剂结合含有足以产生所期望的治疗效果的预定量的活性成分(例如，本文所提供的化合物)。单位剂量形式的实例包括(但不限于)安瓿瓶、注射器和单独包装的片剂和胶囊剂。可以分部分或多次施用单位剂量形式。多剂量形式是将以分开的单位剂量形式施用的在单一容器中包装的多个相同的单位剂量形式。多剂量形式的实例包括(不局限于)小瓶、片剂或胶囊剂瓶或者品脱或加仑瓶。
本文所提供的药物组合物可以一次或以一定时间间隔多次施用。应理解准确的剂量和治疗持续时间可以随要治疗的受试者的年龄、体重和状况而改变，并且可以使用已知的测试规程或者通过体内或体外测试或诊断数据外推来经验性地确定。应进一步理解对于任何具体个体，应根据受试者的需要和施用或监管药物组合物施用的人员的专业判断，随时间调整具体剂量方案。
A.口服施用
用于口服施用的本文所提供的药物组合物可以以用于口服施用的固体、半固体或液体剂量形式提供。如本文所使用的，口服施用还包括口腔、舌和舌下施用。适合的口服剂量形式包括(但不限于)片剂、口腔速崩片(fastmelts)、咀嚼片、胶囊、丸剂、条剂、锭剂、糖锭、软锭剂、扁囊剂、丸粒、药用口香糖、散装粉末、泡腾或非泡腾粉末或颗粒、口服喷雾、溶液剂、乳剂、混悬剂、膜片剂(wafer)、喷撒剂、酏剂和糖浆。除活性成分外，药物组合物可以含有一种或多种药物可用的载体或赋形剂，其包括(但不限于)粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、混悬剂和分散剂、防腐剂、溶剂、非水液体、有机酸和二氧化碳源。
粘合剂或造粒剂为片剂赋予粘合性以确保片剂在压缩后保持完整。适合的粘合剂或造粒剂包括(但不限于)淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶凝淀粉(例如，STARCH)；明胶；糖，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成树胶，如阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸盐、爱尔兰藓提取物、潘瓦尔树胶(Panwar gum)、印度树胶、伊萨波尔豆壳的黏液(mucilage ofisabgol husks)、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、黄芪胶粉末和瓜尔豆胶；纤维素，如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；和微晶纤维素，如PH-101、PH-103、PH-105和RC-581。适合的填充剂包括(但不限于)滑石、碳酸钙、微晶纤维素、粉末纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉和预胶凝淀粉。本文所提供的药物组合物中粘合剂或填充剂的量根据制剂类型而变化，并且对于本领域的技术人员来说是容易辨别的。在本文提供的药物组合物中，粘合剂或填充剂可以以按重量计约50至约99％存在。
适合的稀释剂包括(但不限于)磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、干淀粉和糖粉。某些稀释剂，如甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糖和肌醇，当以足够的量存在时，可以赋予一些压缩片剂允许在口腔中通过咀嚼崩解的性质。这些压制片剂可以用作咀嚼片。本文所提供的药物组合物中稀释剂的量根据制剂类型而变化，并且对于本领域的技术人员来说是容易辨别的。
适合的崩解剂包括(但不限于)琼脂；膨润土；纤维素，如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；树胶，如瓜耳豆胶和HV；桔浆；交联纤维素，如交联羧甲纤维素；交联聚合物，如交聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，如淀粉羟基乙酸钠；波拉克林钾；淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预胶凝淀粉；粘土；和褐藻胶。本文所提供的药物组合物中崩解剂的量根据制剂类型而变化，并且对于本领域的技术人员来说是容易辨别的。本文所提供的药物组合物可以含有按重量计约0.5至约15％或约1至约5％的崩解剂。
适合的润滑剂包括(但不限于)硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨糖醇；甘露糖醇；二醇，如山嵛酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸钠；滑石；氢化植物油，如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松子；和二氧化硅或二氧化硅凝胶剂，如200和CAB-O-本文所提供的药物组合物中润滑剂的量根据制剂类型而变化，并且对于本领域的技术人员来说是容易辨别的。本文所提供的药物组合物可以含有按重量计约0.1至约5％的润滑剂。
适合的助流剂包括(但不限于)胶体二氧化硅、CAB-O-和无石棉滑石。适合的染色剂包括(但不限于)任何批准的、认证的水溶性FD&C染料和混悬在水合氧化铝上的水不溶性FD&C染料以及色淀。色淀是通过将水溶性染料吸附到重金属的水合氧化物上而形成的组合，其导致产生了染料的不溶形式。适合的调味剂包括(但不限于)从植物，如水果提取的天然香料，以及产生令人愉快的味觉的化合物的合成共混物，如胡椒薄荷和水杨酸甲酯。适合的甜味剂包括(但不限于)蔗糖、乳糖、甘露糖醇、糖浆、甘油和人工甜味剂，如糖精和阿斯巴甜。适合的乳化剂包括(但不限于)明胶、阿拉伯胶、黄芪胶、膨润土和表面活性剂，如聚氧乙烯单油酸脱水山梨糖醇酯(20)、聚氧乙烯单油酸脱水山梨糖醇酯80(80)和油酸三乙醇胺酯。适合的混悬剂和分散剂包括(但不限于)羧甲基纤维素钠、果胶、黄芪胶、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。适合的防腐剂包括(但不限于)甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸以及苯甲酸钠和醇。适合的润湿剂包括(但不限于)单硬脂酸丙二醇酯、单油酸脱水山梨糖醇酯、单月桂酸二甘醇酯和聚氧乙烯月桂基醚。适合的溶剂包括(但不限于)甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。在乳液中使用的适合的非水液体包括(但不限于)矿物油和棉籽油。适合的有机酸包括(但不限于)柠檬酸和酒石酸。适合的二氧化物源包括(但不限于)碳酸氢钠和碳酸钠。
应理解多种载体和赋形剂甚至在同一制剂中可以起到几种功能。
本文所提供的用于口服施用的药物组合物可以作为压制片剂、研磨片剂、咀嚼锭剂、速溶片剂、多次压制片剂或肠溶包衣片剂、糖衣包衣片剂或薄膜包衣片剂提供。肠溶包衣片剂是用抵抗胃酸作用但在肠内溶解或崩解的物质包衣的压制片剂，因此保护活性成分不受胃的酸性环境的影响。肠溶包衣包括(但不限于)脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨合物虫胶和苯二甲酸乙酸纤维素。糖衣包衣片剂是被糖衣包裹的压缩片剂，其可能有利于掩盖不良味道或气味，并防止片剂氧化。薄膜包衣片剂是用水溶性材料的薄层或薄膜覆盖的压缩片剂。薄膜包衣包括(但不限于)羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和苯二甲酸乙酸纤维素。薄膜包衣赋予与糖衣相同的一般特征。多次压缩片剂是通过一个以上压缩循环制成的压缩片剂，包括层状片剂和压制包衣片剂或干包衣片剂。
片剂的剂量形式可以由单独或与一种或多种本文所描述的载体或赋形剂，包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂组合的粉末、晶体或颗粒形式的活性成分制备。调味剂和甜味剂在形成咀嚼片剂和锭剂中特别有用。
本文所提供的用于口服施用的药物组合物可以作为软胶囊剂或硬胶囊剂提供，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙制成。硬明胶胶囊，也称为干填充胶囊(DFC)，由两个部分组成，一个部分套在另一个部分上，从而完全包封活性成分。软弹性胶囊(SEC)是一种柔软的球状外壳，如明胶外壳，其通过添加甘油、山梨糖醇或类似的多元醇来增塑。软明胶壳可以含有防腐剂以防止微生物生长。适合的防腐剂是如本文所描述的那些，包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及山梨酸。本文所提供的液体、半固体和固体剂型可以被包封在胶囊中。适合的液体和半固体剂量形式包括碳酸亚丙酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混悬液。含有这类溶液的胶囊可以如美国专利No.4,328,245；4,409,239；和4,410,545所述制备。胶囊也可以如本领域技术人员已知的那样进行包衣以改变或维持活性成分的溶解。
本文所提供的用于口服施用的药物组合物可以以液体和半固体剂量形式提供，包括乳液、溶液、混悬液、酏剂和糖浆。乳液是一种两相体系，其中一种液体以小球形式分散在整个另一种液体中，这种液体可以是水包油或油包水。乳液可以包括药物可用的非水液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬液可以包括药物可用的助悬剂和防腐剂。醇的水溶液可以包括药物可用的乙缩醛，如低级烷基醛的二(低级烷基)乙缩醛，例如，乙醛二乙基乙缩醛；和具有一个或多个羟基的水可混溶的溶剂，如丙二醇和乙醇。酏剂是透明的、增甜的且水醇的溶液。糖浆是糖，例如，蔗糖的浓缩水溶液，并且还可以含有防腐剂。对于液体剂量形式，例如，聚乙二醇中的溶液可以用足量的药物可用的液体载体，例如，水稀释，以对于施用方便地进行测量。
其它有用的液体和半固体剂量形式包括(但不限于)含有下列的那些：活性成分，和二烷基化的单或聚烷撑二醇，包括1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750表示聚乙二醇的大致平均分子量。这些剂量形式还可以包含一种或多种抗氧化剂，如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸盐。
本文所提供的用于口服施用的药物组合物还可以以脂质体、胶束、微球或纳米系统的形式提供。可以如美国专利No.6,350,458中所述制备胶束剂量形式。
本文所提供的用于口服施用的药物组合物可以作为要复原成液体剂量形式的非泡腾或泡腾颗粒和粉末提供。用于非泡腾颗粒或粉末的药物可用的载体和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。用于泡腾颗粒或粉末的药物可用的载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳源。
着色剂和调味剂可以在本文所描述的所有剂量形式中使用。
可以将本文所提供的用于口服施用的药物组合物配制成速释或调节释放剂量形式，包括延迟释放、持续释放、脉动释放、控制释放、靶向释放和程序释放形式。
B.肠胃外施用
对于局部或全身施用，可以通过注射、输注或植入肠胃外施用本文所提供的药物组合物。如本文所使用的，肠胃外施用包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内、膀胱内和皮下施用。
可以以适合于肠胃外施用的任何剂量形式配制用于肠胃外施用的本文所提供的药物组合物，所述剂量形式包括(但不限于)溶液、混悬液、乳液、胶束、脂质体、微球、纳米系统和注射前适合于液体中的溶液或混悬液的固体形式。可以根据药物科学领域技术人员已知的常规方法制备这些剂量形式。参见，例如，Remington:The Science andPracticeofPharmacy,如上。
用于肠胃外施用的本文所提供的药物组合物可以包括一种或多种药物可用的载体和赋形剂，其包括(但不限于)水性媒介物、水可混溶媒介物、非水媒介物、抵抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、增溶剂、等张剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、混悬和分散剂、润湿或乳化剂、络合剂、多价螯合或螯合剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。
适合的水性媒介物包括(但不限于)水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸盐林格氏注射液。适合的非水媒介物包括(但不限于)植物来源的固定油剂、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、豆油、氢化植物油、氢化豆油，和椰子油的中链甘油三酯，以及棕榈籽油。适合的水可混溶媒介物包括(但不限于)乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如，聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。
适合的抗微生物剂或防腐剂包括(但不限于)苯酚、甲酚、汞剂、苄醇、氯代丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如，苄索氯铵)、甲基和丙基对羟苯甲酸和山梨酸。适合的等张剂包括(但不限于)氯化钠、甘油和葡萄糖。适合的缓冲剂包括(但不限于)磷酸盐和柠檬酸盐。适合的抗氧化剂包括本文所描述的那些，如亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。适合的局部麻醉剂包括(但不限于)盐酸普鲁卡因。适合的混悬和分散剂包括本文所描述的那些，如羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。适合的乳化剂包括本文所描述的那些，如聚氧乙烯单月桂酸山梨聚糖酯、聚氧乙烯单油酸脱水山梨糖醇酯80和油酸三乙醇胺酯。适合的多价螯合剂或螯合剂包括(但不限于)EDTA。适合的pH调节剂包括(但不限于)氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。适合的络合剂包括(但不限于)环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁醚-β-环糊精和磺基丁醚7-β-环糊精
当将本文所提供的药物组合物配制用于多剂量施用时，多剂量肠胃外制剂必须含有抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。如本领域中已知和实践的，所有肠胃外制剂必须是无菌的。
在一个实施方式中，作为即可使用的无菌溶液提供用于肠胃外施用的药物组合物。在另一个实施方式中，作为无菌干燥可溶性产品提供所述药物组合物，所述无菌干燥可溶性产品包括在使用前用媒介物复原的冻干粉末和皮下注射片剂。在又一实施方式中，作为即可使用的无菌混悬液提供所述药物组合物。在又一实施方式中，作为在使用前用媒介物复原的无菌干燥不溶性产品提供所述药物组合物。在再一实施方式中，作为即可使用的无菌乳液提供所述药物组合物。
可以将用于肠胃外施用的本文所提供的药物组合物配制为直接或调节释放剂量形式，包括延迟释放、持续释放、脉动释放、控制释放、靶向释放和程序释放形式。
可以将本文所提供的用于肠胃外施用的药物组合物配制为混悬液、固体、半固体或触变性液体以用于作为植入的储库施用。在一个实施方式中，将本文所提供的药物组合物分散在固体内部基质中，所述固体内部基质被不溶于体液，但允许所述药物组合物中的活性成分扩散通过的聚合物外膜围绕。
适合的内部基质包括(但不限于)聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基甲基丙烯酸酯、增塑或非增塑聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水聚合物(如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶)、胶原蛋白、交联的聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯。
适合的聚合物外膜包括(但不限于)聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯基氧乙醇共聚物。
C.局部施用
可以将本文所提供的药物组合物局部施用至皮肤、孔或粘膜。如本文所使用的，局部施用包括真皮(内)、结膜、角膜内、眼内、眼、耳、透皮、鼻、阴道、尿道、呼吸和直肠施用。
可以以适合于用于局部或全身作用的局部施用的任何剂量形式配制本文所提供的药物组合物，所述剂量形式包括(但不限于)乳液剂、溶液剂、混悬剂、乳膏剂、凝胶剂、水凝胶、软膏剂、撒布剂、敷料、酏剂、洗剂、混悬剂、浸剂、糊剂、泡沫剂、薄膜、气溶胶、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带和真皮贴片。本文所提供的药物组合物的局部制剂还可以包括脂质体、胶束、微球和纳米系统。
适合在所述局部制剂中使用的药物可用的载体和赋形剂包括(但不限于)水性媒介物、水可混溶媒介物、非水媒介物、抵抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、增溶剂、等张剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、混悬和分散剂、润湿或乳化剂、络合剂、多价螯合或螯合剂、渗透增强剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂和惰性气体。
还可以通过电穿孔、离子电渗、声透、超声促渗或者微针或无针注射，如POWDERJECTTM和BIOJECTTM局部施用所述药物组合物。
可以以软膏剂、乳膏剂和凝胶剂的形式提供本文所提供的药物组合物。适合的软膏剂媒介物包括油质或烃媒介物，其包括猪油、安息香化猪油、橄榄油、棉籽油和其它油剂、白凡士林；可乳化或吸附的媒介物，如亲水性凡士林、硫酸羟基甘油三硬脂酸酯和无水羊毛脂；水可除去的媒介物，如亲水性软膏剂；水溶性软膏剂媒介物，包括具有不同分子量的聚乙二醇；乳液媒介物，即油包水(W/O)乳液或水包油(O/W)乳液中的任一种，包括鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸。参见，例如，Remington:TheScience andPracticeofPharmacy,如上。这些媒介物是润肤剂，但通常需要加入抗氧化剂和防腐剂。
适合的乳膏剂基底可以是水包油或油包水的。适合的乳膏剂媒介物可以是水可洗的，并且含有油相、乳化剂和水相。油相也称为“内”相，其通常由凡士林和脂肪醇，如十六烷醇或十八烷醇组成。就体积而言，水相通常(尽管不一定)超过油相，并且通常含有润湿剂。乳膏剂制剂中的乳化剂可以是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。
凝胶剂是半固体、混悬液型系统。单相凝胶剂含有基本均匀地分布在液体载体中的有机大分子。适合的胶凝剂包括(但不限于)交联丙烯酸聚合物，如卡波姆、羧聚烷烯和亲水聚合物，如聚环氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧化丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物，如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素；树胶，如黄芪胶和黄原胶；海藻酸钠；和明胶。为了制备均一凝胶，可以添加分散剂，如醇或甘油，或者可以通过研磨、机械混合和/或搅拌来分散胶凝剂。
可以以栓剂、阴道栓剂、探条、泥敷剂或泥罨剂、糊剂、粉末剂、敷料、乳膏剂、硬膏剂、避孕剂、软膏剂、溶液、乳液、混悬剂、棉塞、凝胶剂、泡沫剂、喷雾剂或灌肠剂的形式，直肠、尿道、阴道或阴道周施用本文所提供的药物组合物。可以使用如Remington:TheScience andPractice of Pharmacy，如上中所述的常规方法生产这些剂量形式。
直肠、尿道和阴道栓剂是用于插入到身体孔口中的固体，它在常温下为固体，但在体温下融化或软化以将活性成分释放到所述孔口内部。在直肠和阴道栓剂中使用的药物可用的载体包括基底或媒介物，如硬化剂，当与活性成分配制时，所述硬化剂在体温附近产生熔点；和如本文所描述的抗氧化剂，包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。适合的媒介物包括(但不限于)可可脂(可可豆油)、甘油-明胶、聚乙二醇(聚氧乙二醇)、鲸蜡、石蜡烃、白蜡和黄蜡以及脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的适当混合物，和水凝胶，如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟乙酯和聚丙烯酸。还可以使用多种媒介物的组合。可以通过压缩或模制来制备直肠和阴道栓剂。直肠和阴道栓剂的典型重量为约2至约3g。
可以以溶液、混悬剂、软膏剂、乳液剂、凝胶形成溶液、用于溶液的粉末、凝胶剂、眼部插入物和植入物的形式眼部施用本文所提供的药物组合物。
可以鼻内或者通过吸入至呼吸道来施用本文所提供的药物组合物。可以以单独或结合适合的抛射剂，如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷使用加压容器、泵、喷雾器、雾化器，如使用电流体动力学产生细雾的雾化器，或喷雾器进行递送的气溶胶或溶液的形式提供所述药物组合物。还可以单独或结合惰性载体，如乳糖或磷脂作为用于吹入的干粉；和作为滴鼻剂提供所述药物组合物。对于鼻内使用，所述粉末可以包含生物粘合剂，包括壳聚糖或环糊精。
可以将用于在加压容器、泵、喷雾剂、雾化器或喷雾器中使用的溶液或混悬剂配制为包含乙醇、乙醇水溶液或者适合分散活性成分、溶解活性成分或延长活性成分释放的替代试剂；作为溶剂的抛射剂；和/或表面活性剂，如三油酸山梨聚糖酯、油酸或低聚乳酸。
可以将本文所提供的药物组合物微粒化至适合通过吸入递送的尺寸，如约50微米或以下，或者约10微米或以下。可以使用本领域技术人员已知的粉碎方法，如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、形成纳米颗粒的超临界流体处理、高压均质化或喷雾干燥来制备具有这些尺寸的颗粒。
可以将用于在吸入器或吹入器中使用的胶囊、泡罩和药盒配制为包含本文所提供的药物组合物的粉末混合物；适合的粉末基底，如乳糖或淀粉；和性能改性剂，如L-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水的或者处于一水合物形式。其它适合的赋形剂或载体包括(但不限于)右旋糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。用于吸入/鼻内施用的本文所提供的药物组合物还可以包含适合的风味剂，如薄荷脑和左薄荷脑；和/或甜味剂，如糖精和糖精钠。
可以将用于局部施用的本文所提供的药物组合物配制为立即释放或调节释放，包括延迟释放、持续释放、脉动释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
D.调节释放
可以将本文所提供的药物组合物配制为调节释放剂量形式。如本文所使用的，术语“调节释放”是指其中当通过相同途径施用时，活性成分的释放速率或位置与立即剂量形式不同的剂量形式。调节释放剂量形式包括(但不限于)延迟释放、延长释放、拖延释放、持续释放、脉动释放、控制释放、加速释放和快速释放、靶向释放、程序释放和胃潴留剂量形式。可以使用本领域技术人员已知的多种调节释放装置和方法制备处于调节释放剂量形式的药物组合物，其包括(但不限于)基质控释装置、渗透性控释装置、多颗粒控释装置、离子交换树脂、肠溶衣、多层涂层、微球、脂质体及其组合。还可以通过改变颗粒尺寸和活性成分的多晶型来调节活性成分的释放速率。
1.基质控释装置
可以使用本领域技术人员已知的基质控释装置来制造处于调节释放剂量形式的本文所提供的药物组合物。参见，例如，Takada等人在EncyclopediaofControlledDrugDelivery中,Mathiowitz主编；Wiley,1999；第2卷。
在某些实施方式中，使用可侵蚀基质装置配制处于调节释放剂量形式的本文所提供的药物组合物，所述装置是水可膨胀、可侵蚀或可溶的聚合物，所述聚合物包括(但不限于)合成聚合物和天然存在的聚合物及衍生物，如多糖和蛋白质。
在形成可侵蚀基质中有用的材料包括(但不限于)几丁质、壳聚糖、葡聚糖和普鲁兰糖；胶琼脂、阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、刺槐豆胶、黄芪胶、卡拉胶、印度胶、瓜耳豆胶、黄原胶和硬葡聚糖；淀粉，如糊精和麦芽糖糊精；亲水胶体，如果胶；磷脂，如卵磷脂；海藻酸盐；海藻酸丙二醇酯；明胶；胶原蛋白；纤维素制品，如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、乙酸偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAT)和羟乙基纤维素乙基醚(EHEC)；聚乙烯基吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)；聚交酯；L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸的共聚物；可降解的乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羟丁酸；和其它丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯氯化物的均聚物和共聚物。
在某些实施方式中，与非可侵蚀基质装置一起配制本文所提供的药物组合物。将活性成分溶解或分散在惰性基质中，并且一旦施用，所述活性成分主要通过扩散通过惰性基质来释放。适合用作非可侵蚀基质装置的材料包括(但不限于)不溶性塑料，如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基甲基丙烯酸酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶、氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、乙烯/乙烯基氧乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、硅酮橡胶、聚二甲硅氧烷和硅酮碳酸酯共聚物；亲水聚合物，如乙基纤维素、乙酸纤维素、交聚维酮，和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯；和脂族化合物，如巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油三酯。
在基质控释系统中，可以(例如)经由所使用的聚合物类型、聚合物粘度、聚合物和/或活性成分的颗粒尺寸、活性成分相对于聚合物之比以及所述组合物中的其它赋形剂或载体来控制所期望的释放动力学。
可以通过本领域技术人员已知的方法制备处于调节释放剂量形式的本文所提供的药物组合物，所述方法包括直接挤压、干法或湿法造粒然后挤压，和熔融造粒然后挤压。
2.渗透性控释装置
可以使用渗透性控释装置制造处于调节释放剂量形式的本文所提供的药物组合物，所述装置包括(但不限于)单室系统、双室系统、不对称膜技术(AMT)和挤出核系统(ECS)。通常，这类装置具有至少两个组件：(a)含有活性成分的核；和(b)具有至少一个递送端口的半透膜，所述半透膜包封所述核。所述半透膜控制水从所使用的水性环境流入核，以便通过挤出通过递送端口来引起药物释放。
除活性成分之外，渗透性装置的核任选地包括渗透剂，所述渗透剂产生用于将水从所使用的环境输送到装置的核中的驱动力。一类渗透剂是水可膨胀的亲水聚合物，其也被称为“渗透聚合物”和“水凝胶”。作为渗透剂适合的水可膨胀的亲水聚合物包括(但不限于)亲水性乙烯基和丙烯酸聚合物、多糖，如海藻酸钙、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联的PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP与疏水单体，如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯的共聚物、含有大PEO嵌段的亲水性聚氨脂、交联羧甲纤维素钠、卡拉胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基、纤维素(CEC)、海藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶和淀粉羟基乙酸钠。
另一类渗透剂是渗透原，其能够吸收水以实现跨越周围涂层的屏障的渗透压梯度。适合的渗透原包括(但不限于)无机盐，如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾和硫酸钠；糖，如葡萄糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露糖醇、棉子糖、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有机酸，如抗坏血酸、苯甲酸、延胡索酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、肥酸、依地酸、谷氨酸、p-甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；脲；及其混合物。
可以使用具有不同溶解速率的渗透剂来影响活性成分最初从剂量形式中递送的速度。例如，无定形糖，如MANNOGEMTMEZ可以用于在前几个小时期间提供更快的递送以立即产生所期望的治疗作用，并且逐步且连续地释放剩余量以在延长的时间段内维持所期望的治疗或预防效果水平。在这种情况下，以这种速率释放活性成分以替换被代谢和排出的活性成分的量。
核还可以包括如本文所描述的多种其它赋形剂和载体以增强剂量形式的性能或促进稳定性或加工。
在形成半透膜中有用的材料包括多种等级的丙烯酸、乙烯、醚、聚酰胺、聚酯和纤维素衍生物，它们在生理相关pH下是水可渗透且水不可溶的，或易于通过化学改变(如交联)而变得水不可溶。在形成涂层中有用的适合的聚合物的实例包括塑化、未塑化和增强的乙酸纤维素(CA)、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、CA丙酸酯、硝酸纤维素、乙酸丁酸纤维素(CAB)、CA氨基甲酸乙酯、CAP、CA氨基甲酸甲酯、CA琥珀酸盐、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、CA二甲基氨基乙酸酯、CA碳酸乙酯、CA氯乙酸酯、CA草酸乙酯、CA甲基磺酸酯、CA丁基磺酸酯、CA对甲苯磺酸酯、琼脂乙酸酯、直链淀粉三乙酸酯、β葡聚糖乙酸酯、β葡聚糖三乙酸酯、乙酸乙醛二甲酯、刺槐豆胶的三乙酸酯、羟基化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯)酸和酯以及聚-(甲基丙烯)酸和酯及其共聚物、淀粉、右旋糖、糊精、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、聚烯烃、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。
半透膜也可以是疏水性微孔膜，其中所述孔基本上填充有气体并且不被水媒介润湿，但可渗透水蒸气，如美国专利No.5,798,119中所公开的。这种疏水性但水蒸气可渗透的膜通常由疏水性聚合物，如聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡组成。
半透膜上的递送端口可以通过机械或激光钻孔在涂覆后形成。递送端口也可以通过水溶性材料的塞的侵蚀或通过膜较薄部分在核中的凹陷上的破裂而原位形成。另外，递送端口可以在涂覆过程期间形成，如美国专利No.5,612,059和5,698,220中所公开的类型的不对称膜涂层的情况。
所释放的活性成分的总量和释放速率可以通过半透膜的厚度和孔隙率、核的组成以及递送端口的数量、尺寸和位置来大体上进行调节。
处于渗透性控释剂量形式的药物组合物还可以包含如本文所描述的其它常规赋形剂或载体以促进制剂的性能或加工。
可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备渗透性控释剂量形式。参见，例如，Remington:The Science andPractice ofPharmacy,如上；Santus and Baker,J.ControlledRelease,1995,35,1-21；Verma等人,DrugDev.Ind.Pharm.,2000,26,695-708；Verma等人,J.Controlled Release,2002,79,7-27。
在某些实施方式中，将本文所提供的药物组合物配制为AMT控释剂量形式，其包含涂覆包含活性成分及其它药物可用的赋形剂或载体的核的不对称渗透膜。参见，例如，美国专利No.5,612,059和WO 2002/17918。可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备AMT控释剂量形式，所述方法包括直接挤压、干法造粒、湿法造粒和浸涂法。
在某些实施方式中，将本文所提供的药物组合物配制为ESC控释剂量形式，其包含涂覆包含活性成分、羟乙基纤维素和其它药物可用的赋形剂或载体的核的渗透膜。
3.多颗粒控释装置
可以作为多颗粒控释装置制造处于调节释放剂量形式的本文所提供的药物组合物，所述剂量形式包括直径范围为约10μm至约3mm、约50μm至约2.5mm或约100μm至约1mm的多种颗粒、微粒或丸粒。这些多颗粒可以通过本领域技术人员已知的方法，包含湿法和干法造粒、挤出/滚圆、辊压、熔融-冷凝以及通过喷涂晶种核来制备。参见，例如，Multiparticulate Oral DrugDelivery；Ghebre-Sellassie主编；Drugs andthePharmaceutical Sciences 65；CRC Press:1994；和PharmaceuticalPalletizationTechnology；Ghebre-Sellassie主编；Drugs and the Pharmaceutical Sciences 37；CRCPress:1989。
如本文所描述的其它赋形剂或载体可以与药物组合物共混以帮助加工和形成多颗粒。所产生的颗粒本身可以构成多颗粒装置，或者可以由各种成膜材料，如肠溶聚合物、水可膨胀和水溶性聚合物涂覆。所述多颗粒可以被进一步加工成胶囊或片剂。
4.靶向递送
本文所提供的药物组合物还可以配制为靶向要治疗的受试者身体的特定组织、受体或其它区域，包含脂质体、重新包封的红细胞和抗体基递送系统。实例包括(但不限于)美国专利No.6,316,652；6,274,552；6,271,359；6,253,872；6,139,865；6,131,570；6,120,751；6,071,495；6,060,082；6,048,736；6,039,975；6,004,534；5,985,307；5,972,366；5,900,252；5,840,674；5,759,542；和5,709,874中所公开的那些。
使用方法
在一个实施方式中，本文提供了治疗、预防或改善受试者中由CDK介导的病症、疾病或病况的一种或多种症状的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的本文所提供的化合物，例如，化学式(I)所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在某些实施方式中，通过CDK介导的病症、疾病或病况是通过CDK2、CDK4或CDK6介导的病症、疾病或病况。在某些实施方式中，通过CDK介导的病症、疾病或病况是通过CDK2介导的病症、疾病或病况。在某些实施方式中，通过CDK介导的病症、疾病或病况是通过CDK4介导的病症、疾病或病况。在某些实施方式中，通过CDK介导的病症、疾病或病况是通过CDK6介导的病症、疾病或病况。
在某些实施方式中，通过CDK介导的病症、疾病或病况是增殖性疾病。
在另一个实施方式中，本文提供了治疗、预防或改善受试者中增殖性疾病的一种或多种症状的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的本文所提供的化合物，例如，化学式(I)所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体，两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在某些实施方式中，所述增殖性疾病是癌症。在某些实施方式中，所述癌症是乳腺癌。在某些实施方式中，所述癌症是激素受体阳性乳腺癌。在某些实施方式中，所述癌症是晚期或转移性激素受体阳性乳腺癌。
在某些实施方式中，所述癌症是难治的和/或复发的。在某些实施方式中，癌症是难治的。在某些实施方式中，癌症是复发的。在某些实施方式中，癌症是转移性的。在某些实施方式中，癌症是不可切除的。在某些实施方式中，癌症是转移性的。
在某些实施方式中，癌症是耐药的。在某些实施方式中，癌症是多药耐药的。在某些实施方式中，癌症是化疗耐受的。在某些实施方式中，癌症是免疫疗法耐受的。在某些实施方式中，癌症是癌症标准疗法耐受的。
在某些实施方式中，所述受试者是哺乳动物。在某些实施方式中，受试者是人。
在某些实施方式中，本文所提供的化合物的治疗有效量在约0.1至约100mg/kg/天、约0.1至约50mg/kg/天、约0.1至约60mg/kg/天、约0.1至约50mg/kg/天、约0.1至约25mg/kg/天、约0.1至约20mg/kg/天、约0.1至约15mg/kg/天、约0.1至约10mg/kg/天或者约0.1至约5mg/kg/天的范围内。在一个实施方式中，本文所提供的化合物的治疗有效量在约0.1至约100mg/kg/天的范围内。在另一个实施方式中，本文所提供的化合物的治疗有效量在约0.1至约50mg/kg/天的范围内。在又一实施方式中，本文所提供的化合物的治疗有效量在约0.1至约60mg/kg/天的范围内。在又一实施方式中，本文所提供的化合物的治疗有效量在约0.1至约50mg/kg/天的范围内。在又一实施方式中，本文所提供的化合物的治疗有效量在约0.1至约25mg/kg/天的范围内。在又一实施方式中，本文所提供的化合物的治疗有效量在约0.1至约20mg/kg/天的范围内。在又一实施方式中，本文所提供的化合物的治疗有效量在约0.1至约15mg/kg/天的范围内。在又一实施方式中，本文所提供的化合物的治疗有效量在约0.1至约10mg/kg/天的范围内。在再一实施方式中，本文所提供的化合物的治疗有效量在约0.1至约5mg/kg/天的范围内。
应理解施用剂量还可以以除mg/kg/天以外的单位表示。例如，用于肠胃外施用的剂量可以表示为mg/m2/天。本领域的技术人员将容易地知道如何根据受试者的身高或体重或两者，将剂量从mg/kg/天转化为mg/m2/天。例如，65kg人的1mg/m2/天的剂量近似等于58mg/kg/天。
基于要治疗的病症、疾病或病况和受试者的状况，可以通过口服、肠胃外(例如，肌内、腹膜内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、鼻、阴道、直肠、舌下或局部(例如，透皮或局部)施用途径施用本文所提供的化合物。可以以适合的剂量单位与适合于每种施用途径的药物可用的赋形剂、载体、佐剂或媒介物一起配制本文所提供的化合物。
在一个实施方式中，口服施用本文所提供的化合物。在另一个实施方式中，肠胃外施用本文所提供的化合物。在又一实施方式中，静脉内施用本文所提供的化合物。在又一实施方式中，肌内施用本文所提供的化合物。在又一实施方式中，皮下施用本文所提供的化合物。在又一实施方式中，局部施用本文所提供的化合物。
可以作为单次剂量，如(例如)单次弹丸注射或口服片剂或丸剂；或者随时间，如(例如)随时间连续输注或随时间以划分的弹丸剂量递送本文所提供的化合物。如有必要，可以反复施用本文所提供的化合物，例如，直至受试者经历稳定疾病或消退，或直至受试者经历疾病发展或不可接受的毒性。
可以每天施用一次(QD)本文所提供的化合物，或者可以将本文所提供的化合物划分成多个每天剂量，如每天两次(BID)和每天三次(TID)。另外，施用可以是连续的，即每天施用，或者是间歇的。如本文所使用的术语“间歇的”或“间歇地”旨在表示以固定或不固定间隔停止和开始。例如，本文所提供的化合物的间歇施用是每周施用1至6天、循环施用(例如，每天施用，连续2至8周，然后是至多一周的无施用休息期)或者隔天施用。
在某些实施方式中，向受试者循环施用本文所提供的化合物。循环疗法包括将活性剂施用一段时间，然后休息一段时间，并重复该连续施用。循环疗法可以降低对一种或多种疗法的耐受性的发展，避免或降低疗法之一的副作用和/或改善治疗效力。
本文所提供的化合物还可以与在本文所描述的病况、病症或疾病的治疗和/或预防中有用的其它治疗剂合并或组合使用。
如本文所使用的，术语“组合”包括不止一种疗法(例如，一种或多种预防和/或治疗剂)的使用。然而，术语“组合”的使用不限制其中向患有疾病或病症的受试者施用疗法(例如，预防和/或治疗剂)的顺序。可以在向所述受试者施用第二疗法(例如，预防或治疗剂)之前(例如，之前5分钟、15分钟、50分钟、65分钟、1小时、2小时、6小时、6小时、12小时、26小时、68小时、72小时、96小时、1周、2周、5周、6周、8周或12周)、同时或之后(例如，之后5分钟、15分钟、50分钟、65分钟、1小时、2小时、6小时、12小时、26小时、68小时、72小时、96小时、1周、2周、5周、6周、8周或12周)施用第一疗法(例如，预防或治疗剂，如本文所提供的化合物)。在本文中还考虑了三重疗法。
本文所提供的化合物的施用途径不依赖于第二疗法的施用途径。在一个实施方式中，口服施用本文所提供的化合物。在另一个实施方式中，静脉内施用本文所提供的化合物。因此，根据这些实施方式，口服或静脉内施用本文所提供的化合物，并且可以口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、舌下、肌内、直肠、经口、鼻内、脂质体、通过吸入、阴道、眼内、通过经由导管或支架的局部递送、皮下、脂肪内、关节内、鞘内或以缓释剂量形式施用第二疗法。在一个实施方式中，通过相同施用形式，口服或通过IV施用本文所提供的化合物和第二疗法。在另一个实施方式中，通过一种施用形式，例如，通过IV施用本文所提供的化合物，然而通过另一施用形式，例如，口服施用第二试剂(抗癌剂)。
在一个实施方式中，本文提供了抑制细胞生长的方法，所述方法包括将细胞与本文所提供的化合物，例如，化学式(I)所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药接触。
在某些实施方式中，所述细胞癌性细胞。在某些实施方式中，所述细胞是人细胞。在某些实施方式中，所述细胞是人癌性细胞。在某些实施方式中，所述细胞是乳腺癌细胞。在某些实施方式中，所述细胞是激素受体阳性乳腺癌的细胞。在某些实施方式中，所述细胞是晚期或转移性激素受体阳性乳腺癌的细胞。
在另一个实施方式中，本文提供了引起CDK降解的方法，所述方法包括使CDK与本文所提供的化合物，例如，化学式(I)所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药接触。
在某些实施方式中，所述CDK是CDK2、CDK4或CDK6。在某些实施方式中，所述CDK是CDK2。在某些实施方式中，所述CDK是CDK4。在某些实施方式中，所述CDK是CDK6。
还可以使用本领域技术人员熟知的包装材料，作为生产制品提供本文所提供的化合物。参见，例如，美国专利No.5,525,907；5,052,558；和5,055,252。药物包装材料的实例包括(但不限于)泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器和适合于所选制剂以及预期施用形式和治疗的任何包装材料。
在某些实施方式中，本文提供了试剂盒，所述试剂盒在由开业医生使用时，可以简化适当量的本文所提供的化合物作为活性成分向受试者的施用。在某些实施方式中，本文所提供的试剂盒包括容器和本文所提供的化合物的剂量形式。
本文所提供的试剂盒还可以包括用于施用活性成分的装置。这些装置的实例包括(但不限于)注射器、无针注射器滴注袋、贴片和吸入器。本文所提供的试剂盒还可以包括用于施用所述活性成分的避孕套。
本文所提供的试剂盒还可以包括可以用于施用一种或多种活性成分的药物可用的媒介物。例如，如果以对于肠胃外施用必须复原的固体形式提供活性成分，则所述试剂盒可以包含适合的媒介物的密封容器，其中所述活性成分可以溶解以形成适合于肠胃外施用的无颗粒无菌溶液。药物可用的媒介物的实例包括(但不限于)：水媒介物，其包括(但不限于)注射用水USP、氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸林格氏注射液；水可混溶的媒介物，其包括(但不限于)乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水媒介物，其包括(但不限于)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
将通过以下非限制性实施例进一步理解本发明公开。
实施例
如本文所使用的，不考虑是否具体定义特定缩写，在这些方法、方案和实施例中所使用的符号和惯例与现代科学文献，例如，Journal ofthe American Chemical Society、Journal of Medicinal Chemistry或者Journal of Biological Chemistry中所使用的那些一致。具体但无限制地，在实施例和整个说明书中使用了以下缩写。g(克)；mg(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；mM(毫摩尔每升)；μM(微摩尔每升)；mmol(毫摩尔)；min(分钟)；h(小时)；ACN(乙腈)；Ac2O(乙酸酐)；AIBN(2,2-偶氮二(2-甲基-丙腈))；9-BBN(9-硼杂双环(3.3.1)壬烷)；BINAP(2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘)；Boc2O(二碳酸二叔丁酯)；t-BuOK(叔丁醇钾)；t-BuONa(叔丁醇钠)；CbzCl(氯甲酸苄基酯)；DCE(1,2-二氯乙烷)；DCM(二氯甲烷)；DIEA或DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)；DMAP(4-二甲基氨基-吡啶)；DMF(二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲基亚砜)；EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；HATU(1-[双-(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐)：HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)；MeOH(甲醇)；NaBH(OAc)3(三乙酸基氢硼化钠)；NaOAc(乙酸钠)；NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)；NMM(N-甲基-吗啉)；NMO(4-甲基吗啉N-氧化物)；NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)；Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0))；Pd(dppf)Cl2([1,1'-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯钯(II))；Pd(OAc)2(乙酸钯)；Pd(tBu3P)2(双(三叔丁基膦)钯)；PE(石油醚)；PMBCl(1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯)；RuPhos(二环己基(2',6'-二异丙氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦)；RuPhos Pd G3((2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]-甲烷磺酸钯(II))；TBAF(四丁基氟化铵)；TBSCl(叔丁基-(二甲基)氯甲硅烷)；TEA(三乙胺)；TFA(三氟乙酸)；Tf2O(三氟甲磺酸酸酐)；TfOH(三氟甲磺酸)；THF(四氢呋喃)；TPAP(四丙基-过钌酸铵)；TsCl(甲苯磺酰氯)；p-TSOH(对甲苯磺酸)；Xantphos((9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基-磷烷))；LCMS(液相色谱-质谱)；MS(质谱)；NMR(核磁共振)；和prep-HPLC(制备型高效液相色谱)。
对于所有以下实施例，可以使用本领域技术人员已知的标准后处理(work-up)和纯化方法。除非另外说明，否则所有温度以℃(摄氏度)表示。除非另作说明，否则所有反应在室温下进行。本文所说明的合成方法旨在通过使用具体实例举例说明适用的化学，并且不表示本公开的范围。
实施例1
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(4-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰基)-哌嗪-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A104的制备
如下所述制备化合物A104。
苄基2-(3-溴代苯氧基)乙酸酯1.1的制备。向3-溴苯酚(20g，116mmol)在丙酮(200mL)中的溶液中添加K2CO3(32g，231mmol)和苄基2-溴代乙酸酯(32g，139mmol)。在60℃搅拌3h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以按定量得率提供化合物1.1(37g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.31(m,5H),7.16-7.10(m,2H),7.08-7.03(m,1H),6.87-6.78(m,1H),5.24(s,2H),4.65(s,2H).
苄基2-[3-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)苯氧基]乙酸酯1.2的制备。将化合物1.1(4g，12.5mmol)、2,6-二苄基氧-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶(5.72g，13.7mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(509mg，623μmol)和K3PO4(5.29g，24.9mmol)在水(5mL)的二噁烷(50mL)溶液中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。然后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物1.2(4.4g)，得率64％。MS(ESI)m/z:532.4[M+H]+.
2-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯氧基]乙酸1.3的制备。在N2下，向化合物1.2(4.4g，8.28mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(2g)。在H2下搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物1.3(2g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:264[M+H]+.
叔丁基4-[4-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]苯基]哌嗪-1-羧酸酯1.4的制备。将2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(3g，10.3mmol)、叔丁基4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸酯(3.41g，12.3mmol)、Cs2CO3(5.01g，15.37mmol)、Pd(OAc)2(58mg，256μmol)和BINAP(319mg，512μmol)在二噁烷(40mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌6h。然后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物1.4(5.1g)，得率90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),7.62-7.57(m,2H),7.21(s,1H),6.95-6.91(m,2H),6.39(s,1H),4.81-4.64(m,1H),3.61-3.57(m,4H),3.14(s,6H),3.09-3.05(m,4H),2.63-2.50(m,2H),2.05(d,J＝3.2Hz,1H),2.03-1.96(m,3H),1.72-1.62(m,2H),1.48(s,9H)；MS(ESI)m/z:534.4[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-(4-哌嗪-1-基苯胺基)吡咯并-[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺1.5的制备。向化合物1.4(5g，9.37mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(25mL)。搅拌2h后，浓缩反应混合物以提供化合物1.5的HCl盐(5g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.76(s,2H),9.01(s,1H),7.54(d,J＝9.0Hz,2H),7.14(d,J＝9.0Hz,2H),6.82(s,1H),4.62(q,J＝8.8Hz,1H),3.55(s,3H),3.51-3.42(m,4H),3.04(d,J＝2.0Hz,6H),2.32-2.19(m,2H),2.05-1.90(m,2H),1.85-1.74(m,2H),1.60-1.50(m,2H)；MS(ESI)m/z:434.2[M+H]+.
叔丁基4-[2-[4-[4-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙基]哌嗪-1-羧酸酯1.6的制备。化合物1.5的HCl盐(0.4g，851μmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加DIEA(330mg，2.55mmol)、叔丁基4-(2-氯乙基)哌嗪-1-羧酸酯(254mg，1.02mmol)和KI(14.1mg，85μmol)。在80℃搅拌16h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以47％提供化合物1.6(270mg)。MS(ESI)m/z:646.6[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-[4-[4-(2-哌嗪-1-基乙基)-哌嗪-1-基]苯胺基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺1.7的制备。向化合物1.6(200mg，310μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(4mL)。搅拌2h后，浓缩反应混合物以提供化合物1.7的HCl盐(230mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:546.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(4-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰基)-哌嗪-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A104的制备。向化合物1.7的HCl盐(230mg，395μmol)在DMSO(3mL)中的溶液中添加化合物1.3(95mg，359μmol)、HOAt(54mg，395μmol)、EDCI(76mg，395μmol)和NMM(80mg，790μmol)。搅拌6h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物A104的HCl盐(72mg)，得率28％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46-10.89(m,1H),10.84(s,1H),9.76(s,1H),8.80(s,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.29-7.20(m,1H),7.04(d,J＝7.8Hz,2H),6.89-6.77(m,3H),6.66(s,1H),4.89(s,2H),4.69(q,J＝8.8Hz,1H),4.58-4.30(m,2H),3.89-3.52(m,13H),3.44-3.13(m,6H),3.05(s,6H),2.75-2.59(m,2H),2.44-2.35(m,2H),2.27-2.13(m,1H),2.09-1.87(m,5H),1.67-1.52(m,2H)；MS(ESI)m/z:791.3[M+H]+.
实施例2
7-环戊基-2-((4-(4-(4-(4-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰基)-哌嗪-1-基)丁基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A105的制备
如下所述制备化合物A105。
叔丁基4-[4-[4-[4-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]苯基]哌嗪-1-基]丁基]哌嗪-1-羧酸酯2.1的制备。在0℃，向7-环戊基-N,N-二甲基-2-(4-哌嗪-1-基苯胺基)吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-甲酰胺的HCl盐(156mg，332μmol)在MeOH(3mL)中的溶液中添加NaOAc(82mg，995μmol)和叔丁基4-(4-氧代丁基)哌嗪-1-羧酸酯(170mg，663μmol)。将混合物搅拌10min后，添加NaBH3CN(42mg，663μmol)。将反应混合物搅拌6h，然后浓缩并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物2.1(240mg)，得率86％。1HNMR(400MHz,CD3OD-d4)δ8.58(s,1H),7.64-7.56(m,2H),7.01-6.92(m,2H),6.52(s,1H),4.69-4.60(m,Hz,1H),3.48(d,J＝6.0Hz,4H),3.27(td,J＝1.6,3.2Hz,10H),3.18(q,J＝7.2Hz,2H),3.11(s,6H),2.65-2.61(m,4H),2.55-2.46(m,2H),2.04-1.98(m,3H),1.83-1.72(m,2H),1.70-1.59(m,5H),1.43(s,9H).
7-环戊基-N,N-二甲基-2-[4-[4-(4-哌嗪-1-基丁基)-哌嗪-1-基]-苯胺基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺2.2的制备。向化合物2.1(240mg，356μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(2mL)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物2.2的HCl盐(300mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:574.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(4-(4-(4-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-苯氧基)乙酰基)-哌嗪-1-基)丁基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A105的制备。向2-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯氧基]-乙酸(63mg，239μmol)在DMSO(2.5mL)中的溶液中添加化合物2.2的HCl盐(160mg，262μmol)、EDCI(50mg，262μmol)、HOAt(36mg，262μmol)和NMM(53mg，524μmol)。搅拌2h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物A105(37mg)，得率18％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.67(s,1H),7.64(d,J＝9.2Hz,2H),7.28-7.18(m,1H),6.88(d,J＝9.2Hz,2H),6.83-6.77(m,3H),6.54(s,1H),4.77(s,2H),4.68(q,J＝8.8Hz,1H),3.81(dd,J＝5.2,11.2Hz,1H),3.45(s,4H),3.04(s,10H),2.70-2.61(m,1H),2.55(s,2H),2.49-2.40(m,5H),2.37(s,2H),2.31(s,6H),2.22-2.12(m,1H),2.06-2.00(m,1H),1.94(s,4H),1.68-1.56(m,2H),1.45(s,4H)；MS(ESI)m/z:819.6[M+H]+.
实施例3
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(1-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰基)-哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A106的制备
如下所述制备化合物A106。
叔丁基4-[2-[4-[4-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙基]哌啶-1-羧酸酯3.1的制备。向7-环戊基-N,N-二甲基-2-(4-哌嗪-1-基苯胺基)吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺的HCl盐(400mg，851μmol)在MeOH(4mL)中的溶液中添加NaOAc(209mg，2.55mmol)和叔丁基4-(2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸酯(232mg，1.02mmol)。在0℃将混合物搅拌10min后，添加NaBH3CN(107mg，1.7mmol)。将反应混合物搅拌4h，然后浓缩并通过柱色谱(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物3.1(454mg)，得率81％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.69(s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,2H),6.55(s,1H),4.72(t,J＝8.8Hz,1H),3.91(d,J＝9.6Hz,2H),3.33(s,4H),3.05(s,8H),2.68(d,J＝6.8Hz,4H),2.43(d,J＝9.2Hz,2H),1.96(s,4H),1.69-1.60(m,6H),1.54-1.43(m,2H),1.39(s,9H),1.09-0.94(m,3H)；MS(ESI)m/z:645.5[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-[4-[4-[2-(4-哌啶基)乙基]-哌嗪-1-基]苯胺基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺3.2的制备。在0℃，向化合物3.1(150mg，233μmol)在DCM(2.00mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(0.40mL)。搅拌2h后，将反应混合物浓缩以获得化合物3.2的HCl盐(124mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:545.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(1-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰基)-哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A106的制备。在0℃，向化合物3.2的HCl盐(100mg，172μmol)和2-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯氧基]乙酸(45.3mg，172μmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(66.7mg，516μmol)和HATU(78.5mg，206μmol)。搅拌1h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物A106(25.7mg)，得率18％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),9.22(s,1H),8.68(s,1H),7.65(d,J＝9.2Hz,2H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝9.2Hz,2H),6.84-6.73(m,3H),6.55(s,1H),4.82-4.65(m,3H),4.30(d,J＝12.8Hz,1H),3.82(dd,J＝4.8,11.2Hz,2H),3.30(s,2H),3.05(s,10H),2.71-2.64(m,1H),2.62-2.54(m,4H),2.46(s,3H),2.37-2.32(m,2H),2.25-2.14(m,1H),2.06-2.00(m,1H),1.96(s,4H),1.72(s,2H),1.66-1.51(m,3H),1.45-1.36(m,2H),1.21-1.08(m,1H),1.04-0.90(m,1H)；MS(ESI)m/z:790.5[M+H]+.
实施例4
7-环戊基-2-((4-(4-(4-(1-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰基)-哌啶-4-基)丁基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A107的制备
如下所述制备化合物A107。
叔丁基4-[4-[4-[4-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]苯基]哌嗪-1-基]丁基]哌啶-1-羧酸酯4.1的制备。向7-环戊基-N,N-二甲基-2-(4-哌嗪-1-基苯胺基)吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺的HCl盐(400mg，851μmol)和叔丁基4-(4-溴代丁基)-哌啶-1-羧酸酯(327mg，1.02mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加DIEA(330mg，2.55mmol)。在80℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物4.1(680mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),6.92-6.83(m,3H),6.33(s,1H),4.74-4.63(m,1H),4.00(s,4H),3.47(t,J＝6.8Hz,2H),3.09-3.07(m,6H),2.63-2.51(m,8H),2.40-2.27(m,2H),1.95(s,4H),1.72-1.66(m,2H),1.61-1.55(m,6H),1.30-1.29(m,1H),1.24-1.16(m,9H),1.04-0.96(m,4H)；MS(ESI)m/z:673.5[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-[4-[4-[4-(4-哌啶基)丁基]-哌嗪-1-基]苯胺基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺4.2的制备。向化合物4.1(120mg，178μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(1mL)。搅拌2h后，浓缩反应混合物以提供化合物4.2的HCl盐(100mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:573.4[M+H]+.
7-环戊基-2-[4-[4-[4-[1-[2-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯氧基]乙酰基]-4-哌啶基]丁基]哌嗪-1-基]苯胺基]-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A107的制备。向化合物4.2的HCl盐(100mg，164μmol)和2-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯氧基]乙酸(43mg，164μmol)在DMF(1.00mL)中的溶液中添加NMM(37mg，361μmol)、HOAt(25mg，181μmol)和EDCI(35mg，181μmol)。搅拌2h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物A107(39mg)，得率26％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),9.22(s,1H),8.68(s,1H),8.17(s,1H),7.65(d,J＝9.2Hz,2H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝9.2Hz,2H),6.83-6.76(m,3H),6.55(s,1H),4.82-4.65(m,3H),4.31(d,J＝12.0Hz,1H),3.88-3.77(m,2H),3.33-3.32(m,2H),3.09-3.01(m,10H),2.69-2.63(m,1H),2.57-2.53(m,4H),2.46-2.41(m,3H),2.34-2.30(m,2H),2.22-2.12(m,1H),2.06-2.00(m,1H),1.99-1.90(m,4H),1.73-1.60(m,4H),1.52-1.40(m,3H),1.36-1.27(m,2H),1.25-1.20(m,2H),1.14-1.02(m,1H),1.00-0.85(m,1H)；MS(ESI)m/z:818.5[M+H]+.
实施例5
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰胺基)-乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A108的制备。
如下所述制备化合物A108。
叔丁基N-[2-[4-[4-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙基]氨基甲酸酯5.1的制备。向7-环戊基-N,N-二甲基-2-(4-哌嗪-1-基苯胺基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(400mg，923μmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加DIEA(358mg，2.77mmol)和叔丁基N-(2-溴乙基)氨基甲酸酯(248mg，1.11mmol)。在80℃搅拌12h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供5.1(100mg)，得率18％。MS(ESI)m/z:577.2[M+H]+.
2-[4-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]苯胺基]-7-环戊基-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺5.2的制备。在0℃，向化合物5.1(100mg，173μmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(0.50mL)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物5.2的HCl盐(110mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:477.2[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)-乙酰胺基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A108的制备。向化合物5.2的HCl盐(110mg，199μmol)和2-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯氧基]乙酸(52.5mg，199μmol)在DMSO(1.00mL)中的溶液中添加NMM(44.4mg，439μmol)、EDCI(42mg，219μmol)和HOAt(29.9mg，219μmol)。搅拌1h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物A108的TFA盐(63mg)，得率41％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),9.23(s,1H),8.68(s,1H),8.15(s,1H),7.99(t,J＝5.6Hz,1H),7.65(d,J＝9.2Hz,2H),7.31-7.19(m,1H),6.92-6.81(m,5H),6.55(s,1H),4.71(q,J＝8.8Hz,1H),4.47(s,2H),3.82(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.29(s,2H),3.04(d,J＝3.2Hz,10H),2.70-2.58(m,2H),2.54(s,4H),2.46-2.42(m,3H),2.22-2.11(m,1H),2.06-2.00(m,1H),1.99-1.89(m,4H),1.69-1.55(m,2H)；MS(ESI)m/z:722.4[M+H]+.
实施例6
7-环戊基-2-((4-(4-(3-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰胺基)-丙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A111的制备
如下所述制备化合物A111。
叔丁基N-[3-[4-[4-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]苯基]哌嗪-1-基]丙基]氨基甲酸酯6.1的制备。将7-环戊基-N,N-二甲基-2-(4-哌嗪-1-基苯胺基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺的HCl盐(1.4g，2.98mmol)、叔丁基N-(3-溴丙基)氨基甲酸酯(2.31g，9.7mmol)和DIEA(1.25g，9.67mmol)在DMF(30mL)中的混合物在N2下，在80℃搅拌16h。然后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过prep-TLC(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物6.1(130mg)，得率35％。MS(ESI)m/z:591.5[M+H]+.
2-[4-[4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基]苯胺基]-7-环戊基-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺6.2的制备。向化合物6.1(130mg，220μmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加4MHCl的二噁烷溶液(55μL)。在搅拌0.5h后，浓缩反应混合物以提供化合物6.2的HCl盐(115mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:491.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(4-(3-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)-乙酰胺基)-丙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A111的制备。将化合物6.2(103mg，209μmol)、2-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯氧基]乙酸(50mg，190μmol)、NMM(42mg，415μmol)、HOAt(28mg，206μmol)和EDCI(40mg，209μmol)在DMSO(1mL)中的混合物搅拌12h。然后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物A111的TFA盐(87mg)，得率58％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),9.22(s,1H),8.68(s,1H),8.19-8.08(m,2H),7.65(d,J＝9.2Hz,2H),7.27-7.18(m,1H),6.92-6.78(m,5H),6.55(s,1H),4.78-4.63(m,1H),4.45(s,2H),3.86-3.73(m,1H),3.23-3.18(m,3H),3.06(br s,10H),2.64-2.58(m,1H),2.45(br d,J＝4.4Hz,5H),2.37-2.29(m,3H),2.22-2.10(m,1H),2.02-1.89(m,5H),1.67-1.57(m,4H)；MS(ESI)m/z:736.4[M+H]+.
实施例7
7-环戊基-2-((4-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A117的制备
如下所述制备化合物A117。
叔丁基N-[3-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)苯基]氨基甲酸酯7.1的制备。向叔丁基N-(3-溴代苯基)氨基甲酸酯(2.61g，9.59mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(783mg，959μmol)、K3PO4(2.03g，9.59mmol)和2,6-二苄基氧-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶(2g，4.79mmol)。在80℃搅拌10h后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物7.1(1.6g)，得率69％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),7.79-7.71(m,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.23(m,12H),7.16-7.09(m,1H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),5.39(d,J＝9.6Hz,4H),1.49(s,9H).
叔丁基N-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]氨基甲酸酯7.2的制备。向化合物7.1(1.5g，3.11mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加10％Pd/C(500mg)。在H2下搅拌10h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物7.2(850mg)，得率88％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),9.33(s,1H),7.38(s,1H),7.33-7.26(m,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),3.80(dd,J＝5.2,10.4Hz,1H),2.75-2.60(m,1H),2.48-2.43(m,1H),2.19-2.02(m,2H),1.47(s,9H).
3-(3-氨基苯基)哌啶-2,6-二酮7.3的制备。将化合物7.2(600mg，1.97mmol)在4MHCl二噁烷溶液(6mL)中的溶液在30℃搅拌1h。然后浓缩反应混合物以提供化合物7.3的HCl盐(470mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。
3-(3-碘代苯基)哌啶-2,6-二酮7.4的制备。向化合物7.3(470mg，1.95mmol)在ACN(13mL)中的溶液中添加p-TsOH(1.01g，5.86mmol)，然后在0℃滴加KI(810mg，4.88mmol)和NaNO2(269mg，3.91mmol)在水(1.6mL)中的溶液。在0℃搅拌1h，然后在25℃搅拌10h后，用饱和Na2SO3水溶液(50mL)处理反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物7.4(500mg)，得率81％。
7-环戊基-2-((4-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌嗪-1-基)-苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A117的制备。向化合物7.4(500mg，1.59mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.03g，3.17mmol)、RuPhos Pd G3(265mg，317μmol)、RuPhos(148mg，317μmol)和7-环戊基-N,N-二甲基-2-(4-哌嗪-1-基苯胺基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺的HCl盐(597mg，1.27mmol)。在100℃搅拌10h后，浓缩反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A117(13mg)，得率1.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.27(s,1H),8.70(s,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝9.2Hz,2H),6.91-6.88(m,2H),6.66(d,J＝7.2Hz,1H),6.56(s,1H),4.80-4.68(m,1H),3.79(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),3.33-3.28(m,8H),3.22(s,6H),2.66-2.63(m,2H),2.50-2.47(m,2H),2.15-2.06(m,1H),1.98-1.95(m,5H),1.65-1.64(m,2H)；MS(ESI)m/z:621.4[M+H]+.
实施例8
7-环戊基-2-((4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌嗪-1-基)-苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A119的制备
如下所述制备化合物A119。
3-[4-(2-羟乙基)苯基]哌啶-2,6-二酮8.1的制备。在N2下，向2-[4-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)苯基]乙醇(1g，2.43mmol)在THF(5mL)和EtOH(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.5g)。在H2下，在40℃搅拌16h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物8.1(609mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:234.1[M+H]+.
2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]乙醛8.2的制备。向化合物8.1(200mg，857μmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加Dess-Martin(727mg，1.71mmol)。搅拌2h后，用NaHCO3将反应混合物中和至pH 7，用水稀释并用DCM萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩以提供化合物8.2(176mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:232.2[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-哌嗪-1-基)-苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A119的制备。向7-环戊基-N,N-二甲基-2-(4-哌嗪-1-基苯胺基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺的HCl盐(100mg，213μmol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加NaOAc(52.4mg，638μmol)。在将混合物搅拌15min后，添加化合物8.2(73.8mg，319μmol)和NaBH3CN(26.7mg，426μmol)。将反应混合物搅拌3h，然后用水稀释并用DCM萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A119(28mg)，得率19％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),9.22(s,1H),8.68(s,1H),8.25(s,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.26-7.17(m,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),6.89(d,J＝9.2Hz,2H),6.55(s,1H),4.77-4.65(m,1H),3.81(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.07(d,J＝4.4Hz,10H),2.80-2.72(m,2H),2.71-2.63(m,1H),2.63-2.54(m,6H),2.48-2.38(m,3H),2.24-2.11(m,1H),2.07-1.89(m,5H),1.63(d,J＝5.2Hz,2H)；MS(ESI)m/z:649.3[M+H]+.
实施例9
7-环戊基-2-((4-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌嗪-1-基)-苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A120的制备
如下所述制备化合物A120。
2-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]乙基4-甲基苯-磺酸酯9.1的制备。向3-[3-(2-羟乙基)苯基]哌啶-2,6-二酮(500mg，2.14mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TsCl(817mg，4.29mmol)、TEA(651mg，6.43mmol)和DMAP(131mg，1.07mmol)。搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用DCM萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过prep-TLC(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物9.1(800mg)，得率96％。MS(ESI)m/z:388.2[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-哌嗪-1-基)-苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A120的制备。向化合物9.1(89mg，231μmol)和7-环戊基-N,N-二甲基-2-(4-哌嗪-1-基苯胺基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(100mg，231μmol)在DMF(0.3mL)中的溶液中添加DIEA(89mg，692μmol)。在80℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用DCM萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过prep-TLC(SiO2，MeOH/DCM)和反相prep-HPLC纯化以提供化合物A120(58mg)，得率38％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61(s,1H),8.46(s,1H),7.62(d,J＝9.2Hz,2H),7.35-7.29(m,1H),7.24-7.11(m,3H),6.99(d,J＝9.2Hz,2H),6.55(s,1H),4.75-4.67(m,1H),3.93-3.80(m,1H),3.25(d,J＝4.8Hz,4H),3.15(s,6H),2.99(s,4H),2.94(s,4H),2.77-2.62(m,2H),2.59-2.48(m,2H),2.32-2.17(m,2H),2.08-1.96(m,4H),1.76-1.59(m,2H)；MS(ESI)m/z:649.5[M+H]+.
实施例10
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A122的制备
如下所述制备化合物A122。
4-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]苯胺10.1的制备。向2-(4-氨基苯基)乙醇(6g，43.7mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加TBSCl(9.89g，65.6mmol)和TEA(8.85g，87.5mmol)。搅拌12h后，将反应混合物浓缩并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物10.1(11.6g)。MS(ESI)m/z:252.2[M+H]+.
2-[4-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]苯胺基]-7-环戊基-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺10.2的制备。将2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(3g，10.3mmol)、化合物10.1(2.58g，10.3mmol)、Pd(OAc)2(115mg，512μmol)、BINAP(638mg，1.02mmol)和Cs2CO3(6.68g，20.5mmol)在二噁烷(30mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。然后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物10.2(3.3g)，得率61％。MS(ESI)m/z:508.4[M+H]+.
7-环戊基-2-[4-(2-羟乙基)苯胺基]-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺10.3的制备。向化合物10.2(3.3g，6.5mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(10mL)。搅拌1h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物10.3(2.9g)。MS(ESI)m/z:433.4[M+H]+.
2-[4-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-基]氨基]苯基]乙基4-甲基苯磺酸酯10.4的制备。将化合物10.3(2.9g，7.37mmol)、TsCl(2.11g，11.1mmol)和TEA(1.49g，14.7mmol)在DCM(30mL)中的混合物在N2下搅拌2h。然后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物10.4(2.1g)，得率47％。MS(ESI)m/z:548.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌嗪-1-基)-乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A122的制备。向化合物10.4(100mg，183μmol)和3-(4-哌嗪-1-基苯基)-哌啶-2,6-二酮的HCl盐(56.6mg，183μmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加KI(3.03mg，18.3μmol)和DIEA(71mg，548μmol)。在80℃搅拌12h后，用DMF(1mL)稀释反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A122(5.4mg)，得率5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),9.42(s,1H),8.73(s,1H),8.15(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),6.58(s,1H),4.79-4.65(m,1H),3.73(dd,J＝4.8,10.8Hz,1H),3.13(d,J＝4.8Hz,4H),3.06(s,6H),2.77-2.71(m,2H),2.65-2.53(m,8H),2.46-2.42(m,2H),2.21-2.02(m,2H),2.01-1.94(m,4H),1.70-1.60(m,2H)；MS(ESI)m/z:649.5[M+H]+.
实施例11
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A126的制备
如下所述制备化合物A126。
3-(4-溴代苯基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮11.1的制备。向3-(4-溴代苯基)哌啶-2,6-二酮(0.8g，2.98mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加K2CO3(412mg，2.98mmol)和PMBCl(514mg，3.28mmol)。在30℃搅拌16h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物11.1(1g)，得率86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.6Hz,2H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),5.02-4.88(m,2H),3.82-3.72(m,4H),2.86-2.64(m,2H),2.28-2.08(m,2H).
7-环戊基-2-[4-[4-[1-[4-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]苯基]-4-哌啶基]哌嗪-1-基]苯胺基]-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺11.2的制备。在N2下，向化合物11.1(488mg，1.26mmol)和7-环戊基-N,N-二甲基-2-[4-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]苯胺基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(501mg，969μmol)在二噁烷(10mL)中的混合物中添加Cs2CO3(632mg，1.94mmol)和RuPhos Pd G3(162mg，194μmol)。在100℃搅拌16h后，将反应混合物浓缩并通过柱色谱(SiO2，MeOH/EtOAc)纯化以提供化合物11.2(300mg)，得率38％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.68(s,1H),7.65(d,J＝9.0Hz,2H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),6.93-6.80(m,7H),6.55(s,1H),4.79(s,2H),4.71(td,J＝8.8,17.2Hz,1H),3.90(dd,J＝4.6,10.8Hz,1H),3.76-3.68(m,5H),3.05(br s,13H),2.71-2.62(m,9H),1.98-1.86(m,7H),1.66-1.57(m,3H)；MS(ESI)m/z:824.7[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A126的制备。向化合物11.2(220mg，267μmol)在DCM(1mL)中的混合物中添加TFA(770mg，6.75mmol)和TfOH(1.19g，7.93mmol)。在30℃搅拌16h后，浓缩反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A126的TFA盐(46mg)，得率23％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.77(s,1H),9.23(s,1H),8.68(s,1H),8.13(s,1H),7.66(br d,J＝9.0Hz,2H),7.04(d,J＝8.6Hz,2H),6.90(dd,J＝5.8,8.8Hz,4H),6.55(s,1H),4.71(td,J＝8.8,17.5Hz,1H),3.79-3.67(m,2H),3.05(br s,10H),2.87-2.57(m,6H),2.49-2.41(m,7H),2.19-2.06(m,1H),2.04-1.88(m,6H),1.72-1.46(m,4H)；MS(ESI)m/z:704.3[M+H]+.
实施例12
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A127的制备
如下所述制备化合物A127。
5-(叔丁基)1-乙基2-(3-溴代苯基)戊二酸酯12.1的制备。在N2下，在-30℃向乙基2-(3-溴代苯基)乙酸酯(9g，37mmol)和叔丁基丙-2-烯酸酯(4.75g，37mmol)在THF(36mL)中的溶液中添加t-BuONa(712mg，7.40mmol)。在N2下，在-30℃搅拌1h后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物12.1(6g)，得率44％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53-7.44(m,2H),7.33-7.26(m,2H),4.12-4.04(m,2H),3.72-3.62(m,1H),2.21-2.05(m,4H),1.37(s,9H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H).
2-(3-溴代苯基)戊二酸12.2的制备。在0℃，向化合物12.1(5.3g，14.3mmol)在MeOH(27mL)和H2O(27mL)中的混合物中添加NaOH(2.85g，71.4mmol)。在60℃搅拌3h后，浓缩反应混合物，用水稀释，用浓HCl酸化至pH 3，并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩以提供化合物12.2(4g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.55-11.86(m,2H),7.51-7.44(m,2H),7.35-7.25(m,2H),3.63-3.54(m,1H),2.22-2.05(m,3H),1.89-1.82(m,1H).
3-(3-溴代苯基)四氢吡喃-2,6-二酮12.3的制备。将化合物12.2(3.27g，11.4mmol)在Ac2O(22mL)中的溶液在N2下，在80℃搅拌16h。然后浓缩反应混合物以提供化合物12.3(3.06g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(d,J＝0.9Hz,1H),7.54-7.49(m,1H),7.37-7.30(m,2H),4.18(dd,J＝5.3,13.0Hz,1H),3.03-2.82(m,2H),2.41(dq,J＝5.0,12.9Hz,1H),2.02(ttd,J＝2.7,5.5,10.5Hz,1H).
5-氨基-4-(3-溴代苯基)-5-氧代-戊酸12.4的制备。在N2下，向化合物12.3(3g，11.2mmol)在DCM(32mL)中的溶液中添加4M NH3在MeOH(9.49g，557mmol)中的溶液。搅拌15.5h后，浓缩反应混合物以提供化合物12.4(3.2g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58-7.41(m,3H),7.36(td,J＝2.2,6.7Hz,1H),7.31-7.23(m,3H),3.26(br s,1H),2.12-2.00(m,4H).
3-(3-溴代苯基)哌啶-2,6-二酮12.5的制备。将化合物12.4(3.2g，11.18mmol)在Ac2O(26mL)中的溶液在N2下，在60℃搅拌16h。将反应混合物浓缩以提供化合物12.5(2.95g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(br s,1H),7.52-7.43(m,2H),7.35-7.19(m,2H),3.90(dd,J＝4.8,12.1Hz,1H),2.73-2.61(m,1H),2.53(br d,J＝3.9Hz,1H),2.25(dq,J＝4.3,12.5Hz,1H),2.08-1.94(m,1H).
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A127的制备。向7-环戊基-N,N-二甲基-2-[4-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]苯胺基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(100mg，194μmol)和化合物12.5(62.3mg，232μmol)在二噁烷(2mL)中的混合物中添加RuPhos Pd G3(32.4mg，38.7μmol)、RuPhos(18.1mg，38.7μmol)和Cs2CO3(126mg，387μmol)。在N2下，在100℃搅拌16h后，将反应混合物浓缩并通过柱色谱(SiO2，MeOH/EtOAc)和反相prep-HPLC纯化以提供化合物A127的TFA盐(5.4mg)，得率3.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.79(s,1H),9.21(s,1H),8.68(s,1H),8.18(s,1H),7.65(d,J＝9.0Hz,2H),7.14(t,J＝7.8Hz,1H),6.93-6.77(m,4H),6.59(d,J＝7.6Hz,1H),6.54(s,1H),4.80-4.63(m,1H),3.80-3.68(m,3H),3.05(br d,J＝2.1Hz,10H),2.70-2.62(m,6H),2.48-2.12(m,6H),2.05-1.87(m,7H),1.70-1.47(m,4H)；MS(ESI)m/z:704.2[M+H]+.
实施例13
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)-乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A128的制备
如下所述制备化合物A128。
[4-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)苯基]甲醇13.1的制备。将(4-溴代苯基)甲醇(10g，53.5mmol)、2,6-二苄基氧-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶(24.5g，58.8mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(2.18g，2.67mmol)和K3PO4(22.7g，107mmol)在二噁烷(100mL)和H2O(20mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌16h。然后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物13.1(18.3g)，得率86％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.47-7.42(m,2H),7.41-7.30(m,9H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),5.39(d,J＝9.2Hz,4H),5.18(t,J＝5.6Hz,1H),4.51(d,J＝5.6Hz,2H),3.94(s,1H)；MS(ESI)m/z:398.2[M+H]+.
叔丁基-[[4-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)苯基]甲氧基]-二甲基硅烷13.2的制备。在0℃，向化合物13.1(18.3g，46mmol)和咪唑(6.27g，92.1mmol)在DCM(210mL)中的混合物中添加TBSCl(8.33g，55.3mmol)。搅拌2h后，用水稀释反应混合物并用DCM萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物13.2(20.9g)，得率89％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.45-7.42(m,2H),7.40-7.27(m,10H),6.54(d,J＝8.0Hz,1H),5.38(d,J＝11.6Hz,4H),4.72(s,2H),0.93-0.89(m,9H),0.11-0.06(m,6H)；MS(ESI)m/z:512.2[M+H]+.
3-[4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]苯基]哌啶-2,6-二酮13.3的制备。在N2下，向化合物13.2(2g，3.91mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加10％Pd/C(200mg)。在H2下搅拌2h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物13.3(400mg)，得率27％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),7.29-7.24(m,2H),7.21-7.16(m,2H),4.69(s,2H),3.87-3.80(m,1H),2.72-2.59(m,1H),2.50-2.44(m,1H),2.25-2.12(m,1H),2.08-2.00(m,1H),0.91(s,9H),0.17-0.01(m,6H)；MS(ESI)m/z:334.2[M+H]+.
3-[4-(羟甲基)苯基]哌啶-2,6-二酮13.4的制备。向化合物13.3(300mg，900μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(6mL)。搅拌1h后，过滤反应混合物并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物13.4(180mg)，得率78％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),5.06(t,J＝5.6Hz,1H),4.39(d,J＝5.6Hz,2H),3.80-3.69(m,1H),3.08(d,J＝5.2Hz,1H),2.62-2.52(m,1H),2.15-2.04(m,1H),1.99-1.89(m,1H)；MS(ESI)m/z:220[M+H]+.
3-[4-(溴甲基)苯基]哌啶-2,6-二酮13.5的制备。在0℃，向化合物13.4(860mg，3.92mmol)在ACN(10mL)中的溶液中滴加PBr3(1.06g，3.92mmol)。在80℃搅拌1.5h后，用NaHCO3的饱和水溶液处理反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物13.5(700mg)，得率63％。MS(ESI)m/z:282[M+H]+.
7-环戊基-2-[4-(2-羟乙基)苯胺基]-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺13.6的制备。向2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(2g，6.83mmol)和2-(4-氨基苯基)-乙醇(984mg，7.17mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中添加Cs2CO3(4.45g，13.66mmol)、Pd2(dba)3(626mg，683μmol)和Xantphos(791mg，1.37mmol)。在N2下，在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物13.6(1.6g)，得率48％。MS(ESI)m/z:394.3[M+H]+.
2-[4-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-基]氨基]苯基]乙基4-甲基苯磺酸酯13.7的制备。在0℃，向化合物13.6(500mg，1.27mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(386mg，3.81mmol)和TsCl(315mg，1.65mmol)。搅拌3h后，用水稀释反应混合物并用DCM萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物13.7(620mg)，得率74％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.74(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),6.58(s,1H),4.77-4.69(m,1H),4.20(t,J＝6.4Hz,2H),3.33(s,6H),2.83(t,J＝6.4Hz,2H),2.37(s,3H),2.20-2.14(m,1H),1.98-1.88(m,5H),1.69-1.61(m,2H)；MS(ESI)m/z:548.5[M+H]+.
叔丁基4-[2-[4-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并-[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]苯基]乙基]哌嗪-1-羧酸酯13.8的制备。向化合物13.7(650mg，1.19mmol)在DMF(8mL)中的溶液中添加叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(221mg，1.19mmol)、DIEA(460mg，3.56mmol)和KI(19.7mg，119μmol)。在80℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物13.8(590mg)。MS(ESI)m/z:562.5[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-[4-(2-哌嗪-1-基乙基)苯胺基]-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺13.9的制备。向化合物13.8(590mg，1.05mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(4mL)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物13.9的HCl盐(520mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:462.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)-哌嗪-1-基)-乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A128的制备。向化合物13.9的HCl盐(88.3mg，177μmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加DIEA(68.7mg，532μmol)、化合物13.5(50mg，177μmol)和KI(2.9mg，17.7μmol)。在80℃搅拌12h后，浓缩反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A128(47mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.40(s,1H),8.72(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.27-7.23(m,2H),7.14(dd,J＝8.0,17.2Hz,4H),6.57(s,1H),4.80-4.64(m,1H),3.83(dd,J＝5.2,11.2Hz,1H),3.43(s,2H),3.05(s,6H),2.71-2.59(m,4H),2.44-2.34(m,10H),2.26-2.10(m,2H),2.08-2.02(m,1H),2.08-1.90(m,3H),1.69-1.60(m,2H)；MS(ESI)m/z:663.4[M+H]+.
实施例14
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)-乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A130的制备
如下所述制备化合物A130。
2-(4-苄氧基苯胺基)-7-环戊基-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺14.1的制备。将2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基吡咯并-[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(16g，54.7mmol)、4-苄氧基苯胺(10.9g，54.7mmol)、Xantphos(3.16g，5.47mmol)、Pd2(dba)3(2.5g，2.73mmol)和Cs2CO3(35.6g，109mmol)在二噁烷(100mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌16h。将反应混合物过滤，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物14.1(15.5g)，得率60％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),7.58(d,J＝9.2Hz,2H),7.49-7.42(m,2H),7.39(t,J＝7.6Hz,2H),7.35-7.30(m,1H),7.15(s,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),6.40(s,1H),5.07(s,2H),4.75(q,J＝8.8Hz,1H),3.15(s,6H),2.13-1.82(m,6H),1.73-1.57(m,2H)；MS(ESI)m/z:456.4[M+H]+.
7-环戊基-2-(4-羟基苯胺基)-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺14.2的制备。在N2下，向化合物14.1(7.25g，15.9mmol)在THF(35mL)和EtOH(35mL)中的溶液中添加10％Pd/C(7g)。在H2下，在50℃搅拌16h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物14.2(11.2g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.04-6.99(m,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),6.40(s,1H),4.75(q,J＝8.8Hz,1H),3.15(s,6H),2.06-1.97(m,4H),1.71-1.63(m,4H)；MS(ESI)m/z:366.2[M+H]+.
叔丁基4-[2-[4-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并-[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-羧酸酯14.3的制备。向化合物14.2(1g，2.74mmol)和叔丁基4-(2-氯乙基)哌嗪-1-羧酸酯(1.36g，5.47mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加K2CO3(756mg，5.47mmol)和KI(45.4mg，274μmol)。在80℃搅拌16h后，用DMF稀释反应混合物，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物14.3(379mg)，得率22％。1HNMR(400MHz,CDCH3-d)δ8.61(s,1H),7.58(d,J＝9.2Hz,2H),7.26(s,1H),6.93-6.86(m,2H),6.40(s,1H),4.81-4.67(m,1H),4.15-4.10(m,2H),3.52-3.41(m,4H),3.15(s,6H),2.82(t,J＝5.6Hz,2H),2.56-2.52(m,4H),2.03-1.92(m,3H),1.74-1.58(m,5H),1.50-1.41(m,9H).
7-环戊基-N,N-二甲基-2-[4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯胺基]-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺14.4的制备。向化合物14.3(379mg，656μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加4MHCl的二噁烷溶液(2mL)。在20℃搅拌2h后，浓缩反应混合物以提供化合物14.4的HCl盐(438mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99-9.89(m,1H),9.66(s,2H),8.84(s,1H),7.65(d,J＝9.2Hz,2H),7.03(d,J＝9.2Hz,2H),6.70(s,1H),4.73-4.61(m,1H),4.41(t,J＝4.8Hz,2H),3.61(d,J＝4.4Hz,8H),3.39(s,2H),3.05(s,6H),2.38-2.30(m,2H),2.02-1.83(m,4H),1.67-1.51(m,2H)；MS(ESI)m/z:478.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)-哌嗪-1-基)-乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A130的制备。向化合物14.4的HCl盐(91.1mg，177μmol)和3-[4-(溴甲基)苯基]哌啶-2,6-二酮(50mg，177μmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加DIEA(68.7mg，532μmol)和KI(2.9mg，17.7μmol)。在80℃搅拌16h后，用DMF(3mL)稀释反应溶液并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A130(40mg)，得率31％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.29(s,1H),8.69(s,1H),8.16(s,1H),7.68(d,J＝9.2Hz,2H),7.29-7.21(m,2H),7.20-7.11(m,2H),6.87(d,J＝9.2Hz,2H),6.55(s,1H),4.71(q,J＝8.8Hz,1H),4.03(t,J＝6.0Hz,2H),3.83(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),3.44(s,4H),3.05(s,6H),2.70-2.61(m,3H),2.49-2.32(m,9H),2.23-2.12(m,1H),2.04(dt,J＝4.8,9.2Hz,1H),1.95(d,J＝2.4Hz,4H),1.68-1.52(m,2H)；MS(ESI)m/z:649.4[M+H]+.
实施例15
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)-哌嗪-1-基)-乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A131的制备
如下所述制备化合物A131。
2-(4-苄氧基苯胺基)-7-环戊基-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺15.1的制备。将2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基吡咯并-[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(10g，34.2mmol)、4-苄氧基苯胺(6.81g，34.2mmol)、Pd2(dba)3(1.56g，1.71mmol)、Xantphos(1.98g，3.42mmol)和Cs2CO3(22.3g，68.3mmol)在二噁烷(150mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。然后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物15.1(9g)，得率57％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.70(s,1H),7.71(d,J＝9.2Hz,2H),7.49-7.44(m,2H),7.39(t,J＝7.2Hz,2H),7.36-7.30(m,1H),6.96(d,J＝9.2Hz,2H),6.56(s,1H),5.08(s,2H),4.72(s,1H),3.06(s,6H),2.48-2.38(m,2H),2.00-1.93(m,4H),1.68-1.58(m,2H)；MS(ESI)m/z:456.2[M+H]+.
7-环戊基-2-(4-羟基苯胺基)-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺15.2的制备。在N2下，向化合物15.1(4.5g，9.88mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中添加10％Pd/C(500mg)。在H2下，在40℃搅拌10h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物15.2(3.2g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.67(s,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H),6.73-6.64(m,2H),6.53(s,1H),4.69(t,J＝8.8Hz,1H),3.05(s,6H),2.47-2.38(m,2H),1.93(d,J＝6.0Hz,4H),1.67-1.58(m,2H)；MS(ESI)m/z:366.4[M+H]+.
7-环戊基-2-[4-(2-羟基乙氧基)苯胺基]-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺15.3的制备。向化合物15.2(1g，2.74mmol)和2-溴乙醇(855mg，6.84mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加K2CO3(756mg，5.47mmol)和KI(45mg，274μmol)。在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物15.3(468mg)，得率41％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.70(s,1H),7.74-7.66(m,2H),6.92-6.84(m,2H),6.56(s,1H),4.84(t,J＝5.6Hz,1H),4.72(t,J＝8.8Hz,1H),3.96(t,J＝5.2Hz,2H),3.76-3.67(m,2H),3.06(s,6H),2.48-2.38(m,2H),2.01-1.92(m,4H),1.70-1.58(m,2H)；MS(ESI)m/z:410.2[M+H]+.
2-[4-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-基]氨基]苯氧基]乙基4-甲基苯磺酸酯15.4的制备。在0℃，向化合物15.3(460mg，1.12mmol)和TEA(341mg，3.37mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TsCl(321mg，1.69mmol)。搅拌12h后，将反应混合物浓缩并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物15.4(690mg)，得率66％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.70(s,1H),7.83-7.78(m,2H),7.71-7.65(m,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),6.78(d,J＝9.2Hz,2H),6.56(s,1H),4.71(s,1H),4.36-4.29(m,2H),4.17-4.08(m,2H),4.06-3.99(m,1H),3.05(s,6H),2.41(s,3H),1.99(s,1H),1.97-1.92(m,3H),1.63(d,J＝5.6Hz,2H),1.17(t,J＝7.2Hz,1H)；MS(ESI)m/z:564.2[M+H]+.
叔丁基4-[2-[4-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并-[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-羧酸酯15.5的制备。向化合物15.4(490mg，869μmol)在ACN(5mL)中的溶液中添加叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(162mg，869μmol)、Cs2CO3(566mg，1.74mmol)和KI(14.4mg，86.9μmol)。在80℃搅拌12h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物15.5(360mg)，得率71％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.76(s,1H),7.75(d,J＝9.2Hz,2H),6.94(d,J＝9.2Hz,2H),6.61(s,1H),4.77(s,1H),4.11(t,J＝5.6Hz,2H),3.38-3.33(m,4H),3.11(s,6H),2.76(t,J＝5.6Hz,2H),2.53-2.47(m,6H),2.01(d,J＝2.4Hz,4H),1.72-1.63(m,2H),1.45(s,9H)；MS(ESI)m/z:578.4[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-[4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯胺基]-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺15.6的制备。向化合物15.5(150mg，260μmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加4MHCl的二噁烷溶液(0.5mL)。搅拌2h后，浓缩反应混合物以提供化合物15.6(120mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),10.03(s,2H),8.94(s,1H),7.60(d,J＝9.2Hz,2H),7.06(d,J＝9.2Hz,2H),6.78(s,1H),5.75(s,1H),5.40-5.12(m,2H),4.65(t,J＝8.8Hz,1H),4.45(t,J＝4.8Hz,2H),3.64-3.61(m,2H),3.51(s,4H),3.05(s,6H),2.34-2.24(m,2H),1.98(t,J＝3.6Hz,2H),1.89-1.80(m,2H),1.62-1.53(m,2H)；MS(ESI)m/z:478.2[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)-哌嗪-1-基)-乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A131的制备。向3-[3-(溴甲基)苯基]哌啶-2,6-二酮(40mg，142μmol)和化合物15.6(67.7mg，142μmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(36.7mg，284μmol)和KI(11.8mg，70.9μmol)。在80℃搅拌5h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物A131(42mg)，得率50％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.28(s,1H),8.69(s,1H),8.16(s,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.33-7.23(m,1H),7.22-7.06(m,3H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),6.55(s,1H),4.76-4.65(m,1H),4.03(s,2H),3.85(dd,J＝4.0,10.8Hz,1H),3.45(s,2H),3.05(s,6H),2.73-2.58(m,4H),2.56-2.53(m,1H),2.49-2.34(m,9H),2.21-2.13(m,1H),2.08-2.01(m,1H),2.00-1.89(m,4H),1.62(s,2H)；MS(ESI)m/z:679.4[M+H]+.
实施例16
7-环戊基-2-((4-((4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A132的制备
如下所述制备化合物A132。
叔丁基4-[1-(4-溴代苯基)-4-哌啶基]哌嗪-1-羧酸酯16.1的制备。向叔丁基4-(4-哌啶基)哌嗪-1-羧酸酯(2g，7.42mmol)和1,4-二溴苯(2.1g，8.91mmol)在DMSO(30mL)中的溶液中添加CuI(283mg，1.48mmol)、K2CO3(2.05g，14.9mmol)和(2S)-吡咯烷-2-羧酸(342mg，2.97mmol)。在N2下，在95℃搅拌12h后，过滤反应混合物，用水稀释，并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物16.1(980mg)，得率31％。MS(ESI)m/z:426.1[M+H]+.
叔丁基4-[1-[4-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]-哌嗪-1-羧酸酯16.2的制备。向化合物16.1(980mg，2.31mmol)和2,6-二苄基氧-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶(1.16g，2.77mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液中添加K3PO4(1.47g，6.93mmol)、H2O(3mL)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(189mg，231μmol)。在N2下，在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物16.2(1.2g)，得率71％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.44-7.29(m,12H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.51(d,J＝8.0Hz,1H),5.39(s,2H),5.35(s,2H),3.80-3.71(m,2H),2.70-2.62(m,4H),2.46-2.42(m,5H),2.39-2.30(m,2H),1.85-1.79(m,2H),1.52-1.46(m,2H),1.39(s,9H).MS(ESI)m/z:635.5[M+H]+.
叔丁基4-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]-哌嗪-1-羧酸酯16.3的制备。向化合物16.2(1.2g，1.89mmol)在THF(15mL)和EtOH(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(200mg)。在H2下搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物16.3(810mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:457.3[M+H]+.
3-[4-(4-哌嗪-1-基-1-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮16.4的制备。向化合物16.3(100mg，219μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(667μL)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物16.4的HCl盐(75mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:357.1[M+H]+.
7-环戊基-2-(4-甲酰苯胺基)-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺16.5的制备。向2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(1g，3.42mmol)和4-氨基苯甲醛(455mg，3.76mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(2.23g，6.83mmol)、Xantphos(395mg，683μmol)和Pd2(dba)3(313mg，342μmol)。在N2下，在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物16.5(1.12g)，得率86％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),9.83(s,1H),8.84(s,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,2H),7.83(d,J＝8.8Hz,2H),6.64(s,1H),4.84-4.77(m,1H),3.06(s,6H),2.49-2.41(m,2H),2.08-1.99(m,4H),1.74-1.64(m,2H)；MS(ESI)m/z:378.1[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-((4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A132的制备。将化合物16.4(150mg，421μmol)和化合物16.5(206mg，547μmol)在DMF(2mL)和DCE(2mL)中的溶液搅拌3h，然后分部分添加NaBH(OAc)3(134mg，631μmol)。搅拌1h后，用水稀释反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液(2mL)处理，并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A132(35mg)，得率11％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.46(s,1H),8.73(s,1H),8.21(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.58(s,1H),4.78-4.67(m,1H),3.74-3.63(m,4H),3.40-3.39(m,2H),3.05(s,6H),2.66-2.56(m,4H),2.46-2.24(m,10H),2.18-2.06(m,2H),2.03-1.91(m,6H),1.86-1.79(m,2H),1.68-1.60(m,2H),1.53-1.42(m,2H)；MS(ESI)m/z:718.3[M+H]+.
实施例17
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A133的制备
如下所述制备化合物A133。
叔丁基4-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌嗪-1-基]-哌啶-1-羧酸酯17.1的制备。向叔丁基4-氧代哌啶-1-羧酸酯(579mg，2.91mmol)和3-(4-哌嗪-1-基苯基)哌啶-2,6-二酮的HCl盐(300mg，968μmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(821mg，3.87mmol)和NaOAc(238mg，2.91mmol)。在60℃搅拌12h后，浓缩反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物17.1(231mg)。MS(ESI)m/z:457.3[M+H]+.
3-[4-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]苯基]哌啶-2,6-二酮17.2的制备。向化合物17.1(231mg，506μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(2mL)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物17.2的HCl盐(190mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:357.2[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A133的制备。向2-[4-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]苯氧基]乙基4-甲基苯磺酸酯(100mg，177μmol)和化合物17.2的HCl盐(69.7mg，177μmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(69mg，532μmol)和KI(15mg，88.7μmol)。在80℃搅拌12h后，浓缩反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A133(22mg)，得率17％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.29(s,1H),8.70(s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(dd,J＝3.2,8.8Hz,4H),6.55(s,1H),4.71(q,J＝8.8Hz,1H),4.03(t,J＝5.6Hz,2H),3.72(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.08(s,6H),3.05(s,3H),3.01-2.96(m,2H),2.68-2.64(m,2H),2.63-2.59(m,4H),2.47-2.38(m,6H),2.26-2.15(m,1H),2.12(dd,J＝3.6,12.0Hz,1H),2.04-1.92(m,6H),1.77(d,J＝12.4Hz,2H),1.69-1.56(m,2H),1.52-1.37(m,2H)；MS(ESI)m/z:748.4[M+H]+.
实施例18
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A134的制备
如下所述制备化合物A134。
叔丁基4-[4-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌嗪-1-基]-哌啶-1-羧酸酯18.1的制备。向叔丁基4-氧代哌啶-1-羧酸酯(386mg，1.94mmol)和3-(3-哌嗪-1-基苯基)哌啶-2,6-二酮的HCl盐(300mg，968μmol)在DCE(12mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(821mg，3.87mmol)和NaOAc(238mg，2.91mmol)。在60℃搅拌12h后，浓缩反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物18.1(113mg)。MS(ESI)m/z:457.5[M+H]+.
3-[3-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]苯基]哌啶-2,6-二酮18.2的制备。向化合物18.1(113mg，248μmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(1mL)。搅拌2h后，浓缩反应混合物以提供化合物18.2的HCl盐(97mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:357.2[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A134的制备。将化合物18.2的HCl盐(63mg，161μmol)、2-[4-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-苯氧基]乙基4-甲基苯磺酸酯(100mg，177μmol)、DIEA(69mg，532μmol)和KI(14.7mg，88.7μmol)在DMF(2mL)中的混合物在N2下，在80℃搅拌12h。然后通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物A134(35mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),9.29(s,1H),8.70(s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),6.88(d,J＝9.2Hz,2H),6.83-6.76(m,2H),6.60(d,J＝7.6Hz,1H),6.55(s,1H),4.71(J＝8.8Hz,1H),4.03(t,J＝5.6Hz,2H),3.75(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.09(s,6H),3.08-3.02(m,4H),2.98(d,J＝11.2Hz,2H),2.69-2.59(m,7H),2.48-2.38(m,3H),2.25-2.11(m,2H),2.08-1.92(m,7H),1.76(d,J＝11.2Hz,2H),1.69-1.56(m,2H),1.51-1.36(m,2H)；MS(ESI)m/z:748.6[M+H]+.
实施例19
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A135的制备
如下所述制备化合物A135。
叔丁基4-[1-(4-溴代苯基)-4-哌啶基]哌嗪-1-羧酸酯19.1的制备。向叔丁基4-(4-哌啶基)哌嗪-1-羧酸酯(2g，7.42mmol)和1,4-二溴苯(2.1g，8.91mmol)在DMSO(30mL)中的溶液中添加CuI(283mg，1.48mmol)、K2CO3(2.05g，14.9mmol)和(2S)-吡咯烷-2-羧酸(342mg，2.97mmol)。在N2下，在95℃搅拌12h后，过滤反应混合物，用水稀释，并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物19.1(980mg)，得率30％。MS(ESI)m/z:426.1[M+H]+.
叔丁基4-[1-[4-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]-哌嗪-1-羧酸酯19.2的制备。向化合物19.1(980mg，2.31mmol)和2,6-二苄基氧-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶(1.16g，2.77mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液中添加K3PO4(1.47g，6.93mmol)、水(3mL)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(189mg，231μmol)。在N2下，在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物19.2(1.2g)，得率71％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.44-7.29(m,12H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.51(d,J＝8.0Hz,1H),5.39(s,2H),5.35(s,2H),3.80-3.71(m,2H),2.70-2.62(m,4H),2.46-2.42(m,5H),2.39-2.30(m,2H),1.85-1.79(m,2H),1.52-1.46(m,2H),1.39(s,9H)；MS(ESI)m/z:635.5[M+H]+.
叔丁基4-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]-哌嗪-1-羧酸酯19.3的制备。向化合物19.2(1.2g，1.89mmol)在THF(15mL)和EtOH(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(200mg)。在H2下搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物19.3(810mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:457.3[M+H]+.
3-[4-(4-哌嗪-1-基-1-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮19.4的制备。向化合物19.3(100mg，219μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(667μL)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物19.4的HCl盐(75mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:357.1[M+H]+.
7-环戊基-2-[4-(2-羟乙基)苯胺基]-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺19.5的制备。向2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(2g，6.83mmol)和2-(4-氨基苯基)-乙醇(984mg，7.17mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中添加Cs2CO3(4.45g，13.7mmol)、Pd2(dba)3(626mg，683μmol)和Xantphos(791mg，1.37mmol)。在N2下，在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物19.5(1.6g)，得率48％。MS(ESI)m/z:394.3[M+H]+.
2-[4-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-基]氨基]苯基]乙基4-甲基苯磺酸酯19.6的制备。在0℃，向化合物19.5(500mg，1.27mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(386mg，3.81mmol)和TsCl(315mg，1.65mmol)。在20℃搅拌3h后，用水稀释反应混合物并用DCM萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物19.6(620mg)，得率74％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.74(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),6.58(s,1H),4.77-4.69(m,1H),4.20(t,J＝6.4Hz,2H),3.33(s,6H),2.83(t,J＝6.4Hz,2H),2.37(s,3H),2.20-2.14(m,1H),1.98-1.88(m,5H),1.69-1.61(m,2H)；MS(ESI)m/z:548.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A135的制备。向化合物19.4的HCl盐(70mg，178μmol)和化合物19.6(107mg，196μmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(69mg，534μmol)和KI(5.9mg，35.6μmol)。在N2下，在80℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用DCM/MeOH萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过prep-TLC(SiO2，MeOH/DCM)和反相prep-HPLC纯化以提供化合物A135的TFA盐(7mg)，得率5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80-10.71(m,1H),9.40(s,1H),8.72(s,1H),8.32(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.57(s,1H),4.77-4.67(m,1H),3.74-3.66(m,3H),3.46-3.41(m,2H),3.09-3.01(m,6H),2.69-2.59(m,6H),2.48-2.42(m,8H),2.34-2.23(m,2H),2.17-2.06(m,1H),2.05-1.91(m,6H),1.88-1.79(m,2H),1.70-1.60(m,2H),1.54-1.42(m,2H)；MS(ESI)m/z:732.3[M+H]+.
实施例20
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A138的制备
如下所述制备化合物A138。
叔丁基4-(4-(4-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸酯20.1的制备。将7-环戊基-N,N-二甲基-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺(1.25g，2.88mmol)和叔丁基4-氧代哌啶-1-羧酸酯(574mg，2.88mmol)在MeOH(15mL)中的混合物在N2下，在60℃搅拌1h，然后添加NaBH(OAc)3(917mg，4.32mmol)和NaOAc(473mg，5.77mmol)。在60℃，在N2下搅拌16h后，用饱和NaHCO3水溶液稀释反应混合物并用DCM萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物20.1(390mg)，得率18％。MS(ESI)m/z:617.3[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-((4-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺20.2的制备。将化合物20.1(100mg，162μmol)和4M HCl二噁烷溶液(0.5mL)在DCM(0.5mL)中的混合物搅拌1h。然后浓缩反应混合物以提供化合物20.2(50mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:517.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A138的制备。将3-(4-(溴甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮(25mg，88.6μmol)、化合物20.2(45.8mg，88.6μmol)、KI(2.94mg，17.7μmol)和DIEA(22.9mg，177μmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在80℃搅拌12h。然后浓缩反应溶液并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A138(23mg)，得率34％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.21(s,1H),8.68(s,1H),7.64(d,J＝9.2Hz,2H),7.30-7.22(m,2H),7.19-7.14(m,2H),6.87(d,J＝9.2Hz,2H),6.54(s,1H),4.77-4.64(m,1H),3.83(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.42(s,2H),3.04(s,10H),2.85(d,J＝10.8Hz,2H),2.62(s,4H),2.46(s,3H),2.24-2.14(m,2H),2.04(dt,J＝5.2,8.8Hz,2H),1.97-1.88(m,6H),1.75(d,J＝12.8Hz,2H),1.62(dd,J＝1.6,3.6Hz,2H),1.49-1.39(m,2H)；MS(ESI)m/z:718.1[M+H]+.
实施例21
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A139的制备
如下所述制备化合物A139。
7-环戊基-N,N-二甲基-2-[4-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]苯胺基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺21.1的制备。向叔丁基4-[4-[4-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]苯基]哌嗪-1-基]哌啶-1-羧酸酯(120mg，195μmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(2mL)。搅拌2h后，浓缩反应混合物以提供化合物21.1的HCl盐(100mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:517.2[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A139的制备。向化合物21.1的HCl盐(100mg，181μmol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加NaOAc(44.5mg，543μmol)。在将混合物搅拌15min后，添加2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]乙醛(63mg，271μmol)和NaBH3CN(23mg，362μmol)。将反应混合物搅拌5h，然后用水稀释并用DCM萃取。浓缩合并的有机层并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A139的TFA盐(16mg)，得率11％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),9.21(s,1H),8.68(s,1H),8.20(s,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.22-7.15(m,2H),7.15-7.09(m,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.54(s,1H),4.71(q,J＝8.8Hz,1H),3.80(dd,J＝5.2,11.6Hz,1H),3.11-2.97(m,12H),2.75-2.68(m,2H),2.68-2.59(m,5H),2.53(s,1H),2.49-2.31(m,4H),2.26-2.10(m,2H),2.07-1.90(m,7H),1.79(d,J＝11.2Hz,2H),1.62(d,J＝4.8Hz,2H),1.50-1.38(m,2H)；MS(ESI)m/z:732.6[M+H]+.
实施例22
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A140的制备
如下所述制备化合物A140。
2-(3-(2,6-双(苄基氧)吡啶-3-基)苯基)乙-1-醇22.1的制备。将2-(3-溴代苯基)乙-1-醇(2g，9.95mmol)、2,6-双(苄基氧)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶(4.98g，11.9mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(406mg，497μmol)和K3PO4(3.17g，14.9mmol)在二噁烷(15mL)和H2O(3mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。然后过滤反应混合物，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物22.1(3.95g)，得率87％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.25(m,13H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),5.39(d,J＝1.2Hz,4H),3.69-3.55(m,2H),2.75(t,J＝7.2Hz,2H)；MS(ESI)m/z:412.5[M+H]+.
3-(3-(2-羟乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮22.2的制备。在N2下，向化合物22.1(2g，4.86mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中添加10％Pd/C(200mg)。在H2下搅拌12h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物22.2(1g)，得率81％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),7.28-7.20(m,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.08-6.99(m,2H),3.81(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.65-3.56(m,2H),2.75-2.68(m,3H),2.68-2.59(m,1H),2.24-2.10(m,2H),2.08-2.00(m,1H)；MS(ESI)m/z:232.1[M+H]+.
3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基4-甲基苯磺酸酯22.3的制备。在0℃，向化合物22.2(500mg，2.14mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(651mg，6.43mmol)和TsCl(817mg，4.29mmol)。在20℃搅拌2h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物22.3(800mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:388.3[M+H]+.
叔丁基4-(4-(4-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸酯22.4的制备。将7-环戊基-N,N-二甲基-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺(780mg，1.80mmol)和叔丁基4-氧代哌啶-1-羧酸酯(359mg，1.8mmol)在MeOH(10mL)中的溶液在60℃搅拌1h，随后添加NaBH(OAc)3(572mg，2.7mmol)和NaOAc(295mg，3.6mmol)。在60℃搅拌15h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物22.4(960mg)，得率81％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.68(s,1H),7.65(d,J＝9.2Hz,2H),6.87(d,J＝9.2Hz,2H),6.54(s,1H),4.71(q,J＝8.8Hz,1H),4.04-3.86(m,2H),3.30-3.28(m,2H),3.05(s,6H),2.69(s,4H),2.62(s,2H),2.46-2.38(m,2H),1.98-1.87(m,7H),1.77(d,J＝11.8Hz,2H),1.62(d,J＝4.8Hz,2H),1.40(s,9H),1.34-1.22(m,2H)；MS(ESI)m/z:617.2[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-((4-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺22.5的制备。将化合物22.4(250mg，405μmol)和4M HCl的二噁烷溶液(4mL)的混合物搅拌1h。然后浓缩反应混合物以提供化合物22.5(250mg)，其直接在步骤中使用而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:517.1[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A140的制备。向化合物22.3(112mg，290μmol)和化合物22.5(150mg，290μmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加KI(24.1mg，145μmol)和DIEA(113mg，871μmol)。在80℃搅拌12h后，过滤反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A140(76mg)，得率34％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.21(s,1H),8.68(s,1H),7.65(d,J＝9.2Hz,2H),7.27-7.20(m,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(s,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(d,J＝9.2Hz,2H),6.54(s,1H),4.78-4.64(m,1H),3.81(dd,J＝5.2,11.1Hz,1H),3.08-3.01(m,10H),3.00-2.95(m,2H),2.75-2.65(m,3H),2.64-2.60(m,4H),2.48-2.42(m,4H),2.22-2.13(m,2H),2.08-2.02(m,1H),2.01-1.89(m,7H),1.80-1.73(m,2H),1.67-1.58(m,2H),1.48-1.37(m,2H)；MS(ESI)m/z:732.2[M+H]+.
实施例23
7-环戊基-2-((4-(4-((1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A141的制备
如下所述制备化合物A141。
2,6-二苄基氧-3-[3-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-吡啶23.1的制备。将1-(3-溴代苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(400mg，1.27mmol)、2,6-二苄基氧-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶(584mg，1.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(47mg，63.7μmol)和K3PO4(540mg，2.55mmol)在二噁烷(5mL)和水(1mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。然后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过prep-TLC(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物23.1(370mg)，得率55％。MS(ESI)m/z:525.7[M+H]+.
3-[3-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮23.2的制备。向化合物23.1(1g，1.91mmol)在EtOH(10mL)和THF(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(200mg)。在40℃，在H2下搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物23.2(600mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:347.1[M+H]+.
1-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌啶-4-甲醛23.3的制备。向化合物23.2(300mg，866μmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1.32g，11.6mmol)。搅拌2h后，浓缩反应混合物以提供化合物23.3(240mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。
7-环戊基-2-((4-(4-((1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌啶-4-基)-甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A141的制备。向化合物23.3(83mg，277μmol)和7-环戊基-N,N-二甲基-2-(4-哌嗪-1-基苯胺基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(100mg，231μmol)在MeOH(3mL)中的溶液中添加NaOAc(56.8mg，692μmol)和NaBH3CN(29mg，461μmol)。搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A141(9mg)，得率5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),9.23(s,1H),8.68(s,1H),7.65(d,J＝9.2Hz,2H),7.13(d,J＝7.8Hz,1H),6.88(d,J＝9.2Hz,2H),6.83-6.78(m,2H),6.60-6.54(m,2H),4.71(t,J＝8.8Hz,1H),3.75(dd,J＝5.2,11.2Hz,1H),3.67(d,J＝10.4Hz,3H),3.61-3.51(m,1H),3.06(d,J＝2.4Hz,6H),2.71-2.54(m,6H),2.45(d,J＝4.0Hz,2H),2.25-2.14(m,4H),2.06-1.98(m,2H),1.96(s,4H),1.81(d,J＝12.0Hz,3H),1.73-1.57(m,4H),1.25-1.17(m,2H).
实施例24
7-环戊基-2-((4-(4-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A142的制备
如下所述制备化合物A142。
4-(二甲氧基甲基)-1-(4-碘代苯基)哌啶24.1的制备。向1,4-二碘代苯(6.22g，18.8mmol)和4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.5g，9.42mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加CuI(718mg，3.77mmol)、K2CO3(3.91g，28.3mmol)和L-脯氨酸(434mg，3.77mmol)。在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过prep-TLC(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物24.1(2.3g)，得率68％。MS(ESI)m/z:362.1[M+H]+.
2,6-二苄基氧-3-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-吡啶24.2的制备。向2,6-二苄基氧-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-吡啶(3.19g，7.64mmol)和化合物24.1(2.3g，6.37mmol)在二噁烷(20mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(520mg，637μmol)和K3PO4(2.70g，12.7mmol)。在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物24.2(930mg)，得率28％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.45(m,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.37-7.32(m,3H),7.32-7.22(m,7H),7.22-7.17(m,2H),6.89(d,J＝8.0Hz,2H),5.35(s,2H),5.27(s,2H),4.10-3.96(m,2H),3.67(d,J＝12.4Hz,2H),3.30(s,6H),2.63(t,J＝12.0Hz,2H),1.28(s,2H)；MS(ESI)m/z:525.6[M+H]+.
3-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮24.3的制备。在N2下，向化合物24.2(200mg，381μmol)在MeOH(1mL)和THF(1mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.2g)。在H2下，在40℃搅拌6h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物24.3(150mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),6.91-6.85(m,2H),4.08(d,J＝6.4Hz,1H),3.75-3.63(m,3H),3.27(s,6H),2.63-2.54(m,3H),2.48-2.41(m,2H),2.14-1.94(m,2H),1.86-1.75(m,1H),1.34-1.22(m,3H)；MS(ESI)m/z:347.4[M+H]+.
1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌啶-4-甲醛24.4的制备。向化合物24.3(150mg，433μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.5mmol)。搅拌2h后，用NaHCO3将反应混合物中和至pH 8并用DCM萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩以提供化合物24.4(130mg)其直接用于下一步而未纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.63(s,1H),7.08-6.99(m,2H),6.93-6.85(m,2H),3.76-3.65(m,2H),3.62-3.51(m,2H),2.87-2.74(m,1H),2.72-2.54(m,2H),2.21-1.88(m,4H),1.74(d,J＝10.8Hz,1H),1.63-1.51(m,2H),1.40-1.26(m,2H).
7-环戊基-2-((4-(4-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌啶-4-基)-甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A142的制备。向7-环戊基-N,N-二甲基-2-(4-哌嗪-1-基苯胺基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺的HCl盐(43mg，91.6μmol)和化合物24.4(110mg)在DCM(1mL)中的溶液中添加NaOAc(22.5mg，275μmol)、NaBH3CN(11.5mg，183μmol)和NaBH(OAc)3(77.6mg，366μmol)。在60℃搅拌12h后，用DMF(1mL)稀释反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A142(15.4mg)，得率23％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(s,1H),8.46-8.39(m,1H),7.63(d,J＝9.2Hz,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.03-6.95(m,4H),6.56(s,1H),4.76-4.67(m,1H),3.82-3.75(m,1H),3.70(d,J＝12.8Hz,2H),3.27(m,4H),3.15(s,6H),2.96(m,4H),2.77-2.61(m,6H),2.60-2.52(m,2H),2.23-2.15(m,2H),2.07-1.99(m,4H),1.92(d,J＝11.2Hz,3H),1.74-1.63(m,2H),1.42(d,J＝10.0Hz,2H)；MS(ESI)m/z:718.6[M+H]+.
实施例25
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A143的制备
如下所述制备化合物A143。
叔丁基4-[4-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)苯基]哌啶-1-羧酸酯25.1的制备。将2,6-二苄基氧-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶(4.05g，9.7mmol)、叔丁基4-(4-溴代苯基)哌啶-1-羧酸酯(3g，8.82mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(360mg，441μmol)和K3PO4(3.74g，17.6mmol)在H2O(10mL)和二噁烷(40mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。然后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物25.1(3.9g)，得率78％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.49-7.30(m,10H),7.27(d,J＝7.6Hz,2H),6.49(d,J＝8.0Hz,1H),5.46(s,2H),5.38(s,2H),4.28(d,J＝11.8Hz,2H),2.84(t,J＝12.0Hz,2H),2.75-2.61(m,1H),1.88(d,J＝12.8Hz,2H),1.74-1.66(m,2H),1.52(s,9H).
叔丁基4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌啶-1-羧酸酯25.2的制备。在N2下，向化合物25.1(3.9g，7.08mmol)在EtOH(40mL)中的溶液中添加10％Pd/C(2g)。在H2下搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物25.2(2.3g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),7.22-7.18(m,2H),7.16-7.11(m,2H),4.07(d,J＝11.2Hz,2H),3.81(dd,J＝5.0,11.2Hz,1H),2.79(s,2H),2.70-2.60(m,2H),2.45(t,J＝4.4Hz,1H),2.23-2.10(m,1H),2.07-1.95(m,1H),1.74(d,J＝12.0Hz,2H),1.54-1.44(m,2H),1.41(s,9H).
3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮25.3的制备。向化合物25.2(300mg，806μmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(2mL)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物25.3的HCl盐(260mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。
7-环戊基-2-[4-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙基]哌嗪-1-基]苯胺基]-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A143的制备。向化合物25.3的HCl盐(131mg，426μmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加DIEA(165mg，1.28mmol)和1-溴代-2-氯乙烷(122mg，851μmol)。将混合物在80℃搅拌1h后，添加7-环戊基-N,N-二甲基-2-(4-哌嗪-1-基苯胺基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺的HCl盐(200mg，426μmol)。将反应混合物在80℃搅拌12h，然后用水稀释并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A143(6mg)，得率1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),9.21(s,1H),8.68(s,1H),7.65(d,J＝9.0Hz,2H),7.25-7.17(m,2H),7.16-7.09(m,2H),6.93-6.83(m,2H),6.55(s,1H),4.81-4.59(m,1H),3.82(d,J＝5.0Hz,1H),3.09-3.00(m,12H),2.71-2.61(m,4H),2.56(d,J＝5.2Hz,8H),2.47-2.43(m,2H),2.20-2.12(m,1H),2.05-2.00(m,2H),1.99-1.91(m,4H),1.76-1.70(m,2H),1.69-1.58(m,4H)；MS(ESI)m/z:732.6[M+H]+.
实施例26
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A144的制备
如下所述制备化合物A144。
2,6-二苄基氧-3-(3-溴代苯基)吡啶26.1的制备。将1-溴代-3-碘代苯(2g，7.07mmol)、2,6-二苄基氧-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂-硼烷-2-基)吡啶(1.77g，4.24mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(144mg，177μmol)和K3PO4(1.5g，7.07mmol)在二噁烷(15mL)和水(3mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。然后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物26.1(1.34g)，得率40％。MS(ESI)m/z:447.9[M+H]+.
叔丁基4-[3-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)苯基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯26.2的制备。将化合物26.1(1.34g，3mmol)、叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯(1.11g，3.59mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(122mg，149μmol)和K3PO4(1.27g，5.99mmol)在二噁烷(10mL)和H2O(3mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌6。然后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物26.2(1.5g)，得率89％。MS(ESI)m/z:549.4[M+H]+.
叔丁基4-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌啶-1-羧酸酯26.3的制备。在N2下，向化合物26.2(4g，7.29mmol)在EtOH(20mL)和THF(20mL)中的混合物中添加10％Pd/C(800mg)。在H2下搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物26.3(2.5g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。
3-[3-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮26.4的制备。向化合物26.3(979mg，2.63mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(4.62g，40.5mmol)。搅拌2h后，将反应混合物浓缩并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物26.4(713mg)，得率93％。MS(ESI)m/z:273.1[M+H]+.
3-[3-[1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮26.5的制备。将化合物26.4(713mg，2.62mmol)、2-溴代-1,1-二甲氧基乙烷(664mg，3.93mmol)、DIEA(1.02g，7.85mmol)和KI(217mg，1.31mmol)和在DMF(7mL)中的混合物在N2下，在80℃搅拌12h。然后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物26.5(150mg)，得率10％。MS(ESI)m/z:361.1[M+H]+.
2-[4-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙醛26.6的制备。将化合物26.5(40mg，111μmol)在2.5M HCl(453μL)中的混合物在50℃搅拌2h。然后浓缩反应混合物以提供化合物26.6(35mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌啶-1-基)-乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A144的制备。向化合物26.6(40mg，127μmol)、7-环戊基-N,N-二甲基-2-(4-哌嗪-1-基苯胺基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺的HCl盐(89.7mg，191μmol)和NaOAc(31.3mg，382μmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(40.5mg，191μmol)。在N2下搅拌12h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A144(5mg)，得率5％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.55(s,1H),8.50(s,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(s,1H),7.36-7.30(m,1H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.10-7.05(m,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.41(s,1H),4.76(quin,J＝8.4Hz,1H),3.79(dd,J＝5.2,9.2Hz,1H),3.40(d,J＝10.8Hz,2H),3.20(s,4H),3.15(s,6H),2.91-2.84(m,2H),2.80(d,J＝6.0Hz,2H),2.77(d,J＝4.8Hz,4H),2.73-2.65(m,2H),2.64-2.50(m,4H),2.44(t,J＝11.2Hz,3H),2.07-1.98(m,6H),1.95-1.87(m,2H),1.68(d,J＝5.2Hz,2H)；MS(ESI)m/z:732.5[M+H]+.
实施例27
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)-苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A145的
如下所述制备化合物A145。
叔丁基4-[3-[4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-哌嗪-1-羧酸酯27.1的制备。向1-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪(720mg，3.46mmol)和叔丁基4-(3-溴代苯基)哌嗪-1-羧酸酯(1.42g，4.15mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液中添加RuPhos Pd G3(289mg，346μmol)、RuPhos(323mg，692μmol)和Cs2CO3(2.25g，6.92mmol)。在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物27.1(1.5g)，得率83％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝3.2Hz,1H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),7.57-7.50(m,1H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),6.53(d,J＝2.0Hz,1H),6.49-6.42(m,2H),3.67-3.62(m,4H),3.47-3.41(m,4H),3.31-3.27(m,4H),3.11-3.05(m,4H),1.42(s,9H)；MS(ESI)m/z:469.1[M+H]+.
叔丁基4-[3-[4-(6-氨基-3-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-哌嗪-1-羧酸酯27.2的制备。在N2下，向化合物27.1(1.5g，3.2mmol)在THF(3mL)和EtOH(12mL)中的溶液中添加19％Pd/C(150mg)。在H2下搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物27.2(1g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79-7.72(m,1H),7.38-7.27(m,1H),7.17-7.08(m,2H),6.55-6.39(m,5H),3.53-3.48(m,4H),3.27-3.21(m,4H),3.13-3.03(m,8H),1.41(s,9H)；MS(ESI)m/z:439.2[M+H]+.
叔丁基4-[3-[4-[6-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]苯基]哌嗪-1-羧酸酯27.3的制备。向化合物27.2(800mg，1.82mmol)和2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(587mg，2.01mmol)在二噁烷(8mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.19g，3.65mmol)、Pd2(dba)3(167mg，182μmol)和Xantphos(211mg，365μmol)。在100℃搅拌5h后，用H2O稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物27.3(810mg)，得率63％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.77(s,1H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),8.07(d,J＝2.8Hz,1H),7.54-7.46(m,1H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),6.60(s,1H),6.55(s,1H),6.49(d,J＝8.0Hz,1H),6.46-6.41(m,1H),4.74(t,J＝8.8Hz,1H),3.44(d,J＝4.8Hz,4H),3.27(d,J＝5.2Hz,8H),3.10-3.04(m,8H),2.48-2.38(m,2H),1.99(s,6H),1.65(d,J＝5.2Hz,2H),1.42(s,9H)；MS(ESI)m/z:695.5[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-[4-(3-哌嗪-1-基苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺27.4的制备。向化合物27.3(70mg，101μmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(333μL)。搅拌2h后，浓缩反应混合物以提供化合物27.4(60mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:595.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)-哌嗪-1-基)-苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A145的制备。向化合物27.4(40mg，67.3μmol)和3-[4-(溴甲基)苯基]哌啶-2,6-二酮(19mg，67.3μmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(26.1mg，202μmol)和KI(5.6mg，33.6μmol)。在80℃搅拌5h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物A145(14.4mg)，得率26％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.27(s,1H),8.75(s,1H),8.17(d,J＝9.2Hz,1H),8.05(d,J＝3.2Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.06(t,J＝8.0Hz,1H),6.60(s,1H),6.52(s,1H),6.48-6.40(m,2H),4.78-4.68(m,1H),3.87-3.82(m,1H),3.51(s,2H),3.26(s,6H),3.13(s,4H),3.05(s,6H),2.71-2.64(m,2H),2.49-2.40(m,6H),2.21-2.15(m,1H),2.07-1.93(m,6H),1.69-1.60(m,2H),1.28-1.21(m,1H)；MS(ESI)m/z:398.8[M/2+H]+.
实施例28
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)-苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A148的制备
如下所述制备化合物A148。
叔丁基4-[4-[4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-哌嗪-1-羧酸酯28.1的制备。将1-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪(3g，14.4mmol)、叔丁基4-(4-溴代苯基)哌嗪-1-羧酸酯(5.9g，17.3mmol)、RuPhos Pd G3(1.21g，1.44mmol)、RuPhos(672mg，1.44mmol)和Cs2CO3(9.39g，28.8mmol)在二噁烷(30mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。然后，用H2O稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并与MeOH一起研磨以提供化合物28.1(3.2g)，得率47％。MS(ESI)m/z:469.3[M+H]+.
叔丁基4-[4-[4-(6-氨基-3-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-哌嗪-1-羧酸酯28.2的制备。在N2下，向化合物28.1(4.3g，9.18mmol)在EtOH(40mL)和THF(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(5g)。在H2下搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物28.2(3g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:439.3[M+H]+.
叔丁基4-[4-[4-[6-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]苯基]哌嗪-1-羧酸酯28.3的制备。将化合物28.2(3g，5.61mmol)、2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(1.31g，4.49mmol)、Pd(OAc)2(31.5mg，140μmol)、BINAP(1.75g，2.8mmol)和Cs2CO3(3.66g，11.2mmol)在二噁烷(40mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。然后，用H2O稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并与EtOAc一起研磨以提供化合物28.3(2.4g)，得率61％。MS(ESI)m/z:695.5[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-[4-(4-哌嗪-1-基苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺28.4的制备。向化合物28.3(2.4g，3.45mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(10mL)。将反应混合物搅拌1h并浓缩以提供化合物28.4的HCl盐(2.2g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:595.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)-哌嗪-1-基)-苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A148的制备。向化合物28.4的HCl盐(69.6mg，110μmol)和3-[4-(溴甲基)苯基]哌啶-2,6-二酮(30mg，106μmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加DIEA(41.2mg，319μmol)和KI(1.8mg，10.6μmol)。在80℃搅拌12h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物A148(18.5mg)，得率21％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),9.30(s,1H),8.75(s,1H),8.33-8.21(m,1H),8.17(d,J＝9.2Hz,1H),8.04(d,J＝2.4Hz,1H),7.49(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),7.30-7.14(m,4H),6.95-6.81(m,4H),6.60(s,1H),4.80-4.67(m,1H),3.84(dd,J＝5.2,11.2Hz,1H),3.50(s,2H),3.27-3.22(m,8H),3.17-3.14(m,4H),3.09-3.00(m,10H),2.67-2.61(m,2H),2.26-2.10(m,2H),2.09-1.88(m,6H),1.70-1.56(m,2H)；MS(ESI)m/z:796.6[M+H]+.
实施例29
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-苄基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A151的制备
如下所述制备化合物A151。
4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌嗪-1-基]苯甲醛29.1的制备。将3-(4-哌嗪-1-基苯基)哌啶-2,6-二酮(100mg，366μmol)、4-氟代-苯甲醛(68mg，549μmol)和DIEA(142mg，1.1mmol)在NMP(2mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。然后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物29.1(61mg)。MS(ESI)m/z:378.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌嗪-1-基)-苄基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A151的制备。将7-环戊基-N,N-二甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(92.1mg，212μmol)、化合物29.1(80mg，212μmol)、NaOAc(1.9mg，21.2μmol)和NaBH3CN(26.6mg，424μmol)在MeOH(2mL)中的混合物在N2下搅拌12h。然后通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物A151(14mg)，得率8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.8(s,1H),9.29-9.21(m,1H),8.79-8.70(m,1H),8.24-8.18(m,1H),8.17-8.10(m,1H),7.98(d,J＝2.8Hz,1H),7.42(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.98(dd,J＝2.8,8.7Hz,4H),6.60(s,1H),4.80-4.66(m,1H),3.75(dd,J＝4.8,10.9Hz,1H),3.45(s,2H),3.27(s,10H),3.12(s,6H),3.06(s,6H),2.68-2.60(m,2H),2.46-2.40(m,2H),2.21-2.10(m,1H),2.08-1.90(m,6H),1.64(d,J＝5.2Hz,2H)；MS(ESI)m/z:796.5[M+H]+.
实施例30
7-环戊基-2-((5-(4-(4-((4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-甲基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A154的制备
如下所述制备化合物A154。
7-环戊基-2-[[5-[4-(4-甲酰苯基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]-氨基]-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺30.1的制备。将7-环戊基-N,N-二甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(1.5g，3.45mmol)、4-氟苯甲醛(428mg，3.45mmol)、DIEA(892mg，6.9mmol)和H2O(124mg，6.9mmol)在NMP(15mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物30.1(438mg)，得率21％。MS(ESI)m/z:539.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(4-((4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌嗪-1-基)-甲基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A154的制备。向3-(4-哌嗪-1-基苯基)哌啶-2,6-二酮的HCl盐(37.4mg，121μmol)在DMF(1mL)和THF(1mL)中的溶液中添加NaOAc(22.8mg，278μmol)。在将混合物搅拌15min后，添加化合物30.1(50mg，92.8μmol)，然后添加NaBH3CN(11.7mg，186μmol)。将反应混合物搅拌14h，然后浓缩并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A154的TFA盐(18mg)，得率21％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.29(s,1H),8.76(s,1H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),8.15(s,1H),8.06(d,J＝2.8Hz,1H),7.51(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.60(s,1H),4.86-4.60(m,1H),3.72(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.43(s,2H),3.29(br s,6H),3.16-3.02(m,12H),2.66-2.56(m,3H),2.44(br d,J＝4.4Hz,4H),2.15-2.06(m,1H),2.05-1.90(m,6H),1.70-1.60(m,2H)；MS(ESI)m/z:796.2[M+H]+.
实施例31
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)环己基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A155的制备
如下所述制备化合物A155。
3-[4-[2-(4-氧代环己基)乙炔基]苯基]哌啶-2,6-二酮31.1的制备。向4-乙炔基环己酮(100mg，818μmol)在THF(1mL)和ACN(1mL)中的溶液中添加3-(4-溴代苯基)哌啶-2,6-二酮(199mg，744μmol)、XPhos Pd G3(62.9mg，74.4μmol)和Cs2CO3(727mg，2.23mmol)。在60℃搅拌10h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物31.1(130mg)，得率43％。MS(ESI)m/z:310[M+H]+.
3-[4-[2-(4-羟基环己基)乙基]苯基]哌啶-2,6-二酮31.2的制备。将化合物31.1(130mg，420μmol)和PtO2(100mg，440μmol)在THF(10mL)中的混合物在H2下搅拌2h。然后过滤反应混合物并浓缩以提供化合物31.2(100mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),7.20-7.04(m,4H),4.47-4.21(m,1H),3.80(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),2.73-2.60(m,1H),2.58-2.52(m,2H),2.45(d,J＝4.0Hz,1H),2.27-2.10(m,2H),2.06-1.96(m,1H),1.88-1.67(m,3H),1.53-1.39(m,4H),1.22-1.04(m,3H),0.97-0.88(m,1H).
3-[4-[2-(4-氧代环己基)乙基]苯基]哌啶-2,6-二酮31.3的制备。在0℃，在N2下，向化合物31.2(80mg，254μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加Dess-Martin(129mg，304μmol)。在N2下搅拌10h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物31.3(60mg)，得率57％。MS(ESI)m/z:314.1[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-环己基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A155的制备。在N2下，向化合物31.3(50mg，160μmol)和7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(69.3mg，160μmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(67.6mg，319μmol)。在N2下搅拌3h后，浓缩反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A155(12mg)，得率10％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),9.35-9.19(m,1H),8.75(d,J＝1.2Hz,1H),8.23-7.97(m,2H),7.41(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.27-6.97(m,4H),6.59(s,1H),4.73(q,J＝8.8Hz,1H),3.80(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.16-3.01(m,10H),2.72-2.52(m,8H),2.46-2.37(m,2H),2.26-2.11(m,2H),2.06-1.92(m,5H),1.84(d,J＝10.6Hz,1H),1.76-1.42(m,10H),1.26-0.85(m,2H)；MS(ESI)m/z:732.6[M+H]+.
实施例32
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A156的制备
如下所述制备化合物A156。
叔丁基4-[4-[6-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并-[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]哌啶-1-羧酸酯32.1的制备。向7-环戊基-N,N-二甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺(2g，4.6mmol)在DCE(25mL)中的溶液中添加叔丁基4-氧代哌啶-1-羧酸酯(2.75g，13.8mmol)、NaBH(OAc)3(2.93g，13.8mmol)和AcOH(27.6mg，460μmol)。在60℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用DCM萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物32.1(3.9g)。MS(ESI)m/z:618.3[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺32.2的制备。将化合物32.1(3.9g，6.31mmol)在DCM(10mL)中的溶液和4M HCl的二噁烷溶液(10mL)的混合物搅拌1h。用THF(5mL)稀释反应混合物，用K2CO3(2g)中和，并浓缩以提供化合物32.2的HCl盐(5g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:518.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A156的制备。将化合物32.2(210mg，405μmol)、3-[4-(2-溴乙基)-苯基]哌啶-2,6-二酮(100mg，338μmol)、DIEA(436mg，3.38mmol)和KI(56mg，338μmol)在DMF(2mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。过滤反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A156(35mg)，得率14％。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.77(s,1H),8.48(s,1H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.51(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.36-7.15(m,4H),6.62(s,1H),4.77(quin,J＝8.8Hz,1H),3.85(dd,J＝5.6,10.4Hz,1H),3.55(d,J＝11.6Hz,2H),3.21(s,6H),3.15(s,6H),3.06-2.96(m,2H),2.90(t,J＝11.6Hz,2H),2.84-2.74(m,4H),2.69(dd,J＝6.0,10.4Hz,1H),2.66-2.57(m,2H),2.56-2.45(m,2H),2.30-1.97(m,9H),1.92-1.78(m,2H),1.77-1.65(m,2H)；MS(ESI)m/z:733.8[M+H]+.
实施例33
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(2-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A157的制备
如下所述制备化合物A157。
2-[4-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)苯氧基]乙醇33.1的制备。将4-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)苯酚(2g，5.22mmol)、2-碘代乙醇(1.79g，10.4mmol)和K2CO3(1.44g，10.4mmol)在丙酮(10mL)中的混合物在N2下，在60℃搅拌12h。然后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物33.1(370mg)，得率17％。MS(ESI)m/z:427.9[M+H]+.
3-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]哌啶-2,6-二酮33.2的制备。将化合物33.1(370mg，866μmol)和10％Pd/C(300mg)在EtOH(2mL)和THF(2mL)中的混合物在H2下，在40℃搅拌12h。然后过滤反应混合物并浓缩以提供化合物33.2(150mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:250.2[M+H]+.
2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯氧基]乙基4-甲基苯-磺酸酯33.3的制备。将化合物33.2(150mg，602μmol)、TsCl(229mg，1.2mmol)和TEA(183mg，1.81mmol)在DCM(1.5mL)中的混合物在N2下搅拌2h。然后，用水稀释反应混合物并用DCM萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过prep-TLC(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物33.3(60mg)，得率25％。MS(ESI)m/z:404.2[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(2-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)-乙基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A157的制备。将7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺的HCl盐(61.8mg，112μmol)、化合物33.3(50mg，124μmol)、DIEA(144mg，1.12mmol)和KI(62mg，372μmol)在DMF(0.5mL)的混合物在N2下，在100℃搅拌1h。然后过滤反应混合物，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A157(29mg)，得率31％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),8.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.59(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),6.64(s,1H),4.79-4.74(m,1H),4.32(t,J＝4.7Hz,2H),3.83(dd,J＝5.6,10.4Hz,1H),3.58(d,J＝12.0Hz,2H),3.41-3.36(m,2H),3.29-3.24(m,4H),3.16(s,6H),2.99-2.88(m,6H),2.76-2.67(m,2H),2.65-2.58(m,1H),2.51(dd,J＝3.2,8.4Hz,2H),2.25-2.13(m,4H),2.11-2.01(m,4H),1.88(d,J＝11.6Hz,2H),1.78-1.69(m,2H)；MS(ESI)m/z:749.4[M+H]+.
实施例34
7-环戊基-2-((5-(4-((1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A159的制备
如下所述制备化合物A159。
叔丁基4-((4-(6-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸酯34.1的制备。向7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(350mg，805μmol)在MeOH(4mL)中的溶液中添加NaOAc(99.1mg，1.21mmol)，然后添加叔丁基4-甲酰哌啶-1-羧酸酯(344mg，1.61mmol)。将混合物搅拌10min后，添加NaBH3CN(152mg，2.42mmol)。将反应混合物搅拌16h，然后用水稀释并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物34.1(310mg)，得率59％。MS(ESI)m/z:631.8[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(4-(哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺34.2的制备。向化合物34.1(150mg，237μmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(59μL)。在搅拌0.5h后，浓缩反应混合物以提供化合物34.2的HCl盐(180mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:531.7[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-((1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A159的制备。向化合物34.2(180mg，237μmol)在THF(1mL)和DMSO(1mL)中的溶液中添加KOAc(69.8mg，711μmol)，然后添加3-(4-(4-氧代哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(102mg，355μmol)和AcOH(1.4mg，23.7μmol)。在60℃搅拌混合物10h后，添加NaBH3CN(44.7mg，711μmol)将反应混合物在80℃搅拌2h，然后浓缩并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A159(43mg)，得率22％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),9.30(s,1H),8.76(s,1H),8.22-8.19(m,2H),8.18-8.12(m,1H),8.00(d,J＝2.8Hz,1H),7.43(dd,J＝2.8,9.1Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(br s,2H),6.60(s,1H),4.78-4.69(m,1H),3.72(br dd,J＝4.8,10.9Hz,6H),3.57(br d,J＝6.0Hz,1H),3.16-3.01(m,12H),2.72-2.59(m,4H),2.49-2.40(m,6H),2.20-2.08(m,3H),2.03(br s,4H),1.94-1.88(m,2H),1.82-1.75(m,2H),1.69-1.53(m,5H),1.27-1.15(m,2H)；MS(ESI)m/z:802.5[M+H]+.
实施例35
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A160的制备
如下所述制备化合物A160。
2,6-二苄基氧-3-[3-(2,2-二甲氧基乙氧基)苯基]吡啶35.1的制备。将3-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)苯酚(4g，10.4mmol)、2-溴代-1,1-二甲氧基-乙烷(8.82g，52.2mmol)和Cs2CO3(3.40g，10.4mmol)在DMF(10mL)中的混合物在N2下，在80℃搅拌16h。用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物35.1(2g)，得率28％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.49(m,1H),7.35-7.32(m,2H),7.31-7.24(m,6H),7.23-7.15(m,7H),5.33-5.31(m,2H),5.27-5.25(m,2H),4.61(t,J＝5.2Hz,1H),3.88(d,J＝5.2Hz,2H),3.34(s,6H).
3-[3-(2,2-二甲氧基乙氧基)苯基]哌啶-2,6-二酮35.2的制备。在N2下，向化合物35.1(1.4g，2.97mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.14g)。在H2下，在40℃搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物35.2(380mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.27(m,1H),6.88(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.84-6.79(m,2H),4.72(t,J＝5.2Hz,1H),4.01(d,J＝5.2Hz,2H),3.47(s,6H),2.80-2.57(m,3H),2.31-2.23(m,2H).
2-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯氧基]乙醛35.3的制备。向化合物35.2(100mg，341μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.5mmol)。搅拌2h后，浓缩反应混合物以提供化合物35.2(30mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.86(s,1H),8.74-8.49(m,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),6.91-6.67(m,3H),5.09(s,2H),3.88-3.71(m,1H),2.86-2.64(m,2H),2.42-2.17(m,2H).
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)-乙基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A160的制备。将7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(50mg，96.6μmol)、化合物35.3(28.7mg，116μmol)和NaBH3CN(12.1mg，193μmol)在MeOH(2mL)中的混合物搅拌12h。然后通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物A160(14mg)，得率19％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.73(s,1H),8.46-8.34(m,1H),8.24-8.15(m,1H),7.97(s,1H),7.54(dd,J＝2.4,9.02Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),6.98-6.86(m,3H),6.63(s,1H),4.79-4.74(m,1H),4.29(s,2H),3.86(dd,J＝5.6,10.4Hz,1H),3.57-3.47(m,2H),3.26(s,4H),3.15(s,6H),2.95-2.79(m,6H),2.78-2.63(m,3H),2.63-2.44(m,3H),2.33-1.98(m,9H),1.99-1.62(m,5H)；MS(ESI)m/z:749.4[M+H]+.
实施例36
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A161的制备
如下所述制备化合物A161。
7-环戊基-2-[[5-[4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺36.1的制备。向7-环戊基-N,N-二甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(500mg，1.15mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加KI(19.1mg，115μmol)、DIEA(297mg，2.30mmol)和3-碘代丙-1-醇(257mg，1.38mmol)。在80℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩以提供化合物36.1(434mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:493.4[M+H]+.
3-[4-[6-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]丙基4-甲基苯磺酸酯36.2的制备。向化合物2(420mg，853μmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TsCl(195mg，1.02mmol)和TEA(104mg，1.02mmol)。搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用DCM萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过prep-TLC(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供36.2(258mg)，得率47％。MS(ESI)m/z:647.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A161的制备。向化合物36.2(120mg，186μmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加KI(31mg，186μmol)和DIEA(72mg，557μmol)和3-(4-哌嗪-1-基苯基)哌啶-2,6-二酮(69mg，223μmol)。在80℃搅拌12h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物A161的TFA盐(13mg)，得率9％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.78-0.85(m,4H),1.10-1.17(m,5H),1.25-1.33(m,1H),1.51-1.54(m,3H),1.62-1.64(m,4H),1.70-1.85(m,8H),2.20-2.23(m,6H),2.26-2.31(m,8H),2.87-2.91(m,1H),3.89(t,J＝7.6Hz,1H),5.76(s,1H),6.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.21(d,J＝8.6Hz,2H),6.56-6.62(m,1H),7.15(d,J＝2.8Hz,1H),7.30(d,J＝9.2Hz,1H),7.91(s,1H),8.40(s,1H),9.93(s,1H)；MS(ESI)m/z:748.2[M+H]+.
实施例37
7-环戊基-2-((5-(4-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A162的制备
如下所述制备化合物A162。
叔丁基3-[4-[6-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并-[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]哌啶-1-羧酸酯37.1的制备。将7-环戊基-N,N-二甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(500mg，1.15mmol)、叔丁基3-氧代哌啶-1-羧酸酯(382mg，1.92mmol)、分子筛(200mg，1.28mmol)和AcOH(7.9mg，128μmol)在THF(3.5mL)和DMSO(3.5mL)中的混合物在40℃搅拌0.5h，然后添加NaBH3CN(161mg，2.56mmol)。在60℃搅拌12.5h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物37.1(240mg)，得率30％。MS(ESI)m/z:618.4[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-[4-(3-哌啶基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺37.2的制备。将化合物37.1(130mg，210μmol)在4M HCl的二噁烷溶液(1.5mL)和DCM(0.3mL)中的溶液搅拌4h。然后浓缩反应混合物以提供化合物37.2的HCl盐(105mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:518.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A162的制备。向化合物37.2的HCl盐(90mg，162μmol)在THF(0.75mL)和DMSO(0.75mL)中的溶液中添加KOAc(47.8mg，487μmol)、3-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮(69.8mg，244μmol)和AcOH(1mg)。在60℃搅拌混合物10h后，添加NaBH3CN(30.6mg，487μmol)。将反应混合物在80℃搅拌2h，然后过滤，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A162(37.5mg)，得率29％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.27-9.23(m,1H),8.74(s,1H),8.21(s,1H),8.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.97(d,J＝3.2Hz,1H),7.41(dd,J＝2.8,9.3Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.59(s,1H),4.78-4.68(m,1H),3.71(br dd,J＝4.4,10.8Hz,3H),3.08(br d,J＝4.8Hz,5H),3.05(br dd,J＝1.2,2.0Hz,6H),3.00(br d,J＝0.8Hz,1H),2.81-2.76(m,1H),2.69(br dd,J＝4.4,5.1Hz,4H),2.62(br s,1H),2.44-2.38(m,4H),2.06(br s,9H),1.86-1.77(m,3H),1.74-1.47(m,6H),1.44-1.35(m,1H),1.24-1.16(m,1H),1.24-1.14(m,1H)；MS(ESI)m/z:788.8[M+H]+.
实施例38
7-环戊基-2-((5-(4-(1-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A163的制备
如下所述制备化合物A163。
叔丁基3-[4-[6-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并-[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]哌啶-1-羧酸酯38.1的制备。向7-环戊基-N,N-二甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺(2g，4.6mmol)和叔丁基3-氧代哌啶-1-羧酸酯(1.83g，9.21mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加NaOAc(1.13g，13.8mmol)和NaBH3CN(579mg，9.21mmol)。在60℃搅拌12h后，过滤反应混合物并通过prep-TLC(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物38.1(1g)。MS(ESI)m/z:618.4[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-[4-(3-哌啶基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺38.2的制备。向化合物38.1(1g，1.62mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(11.1mL)。完成后，浓缩反应混合物以提供化合物38.2的HCl盐(800mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:518.6[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(1-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌啶-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A163的制备。将化合物38.2的HCl盐(300mg，408μmol)、1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌啶-4-甲醛(147mg，490μmol)、NaBH3CN(51mg，817μmol)和NaOAc(101mg，1.23mmol)在DCM(1mL)中的混合物在N2下搅拌12h。然后，浓缩反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A163的TFA盐(19mg)，得率5％。1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ8.74(s,1H),8.46(s,1H),8.19(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.51(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),6.61(s,1H),4.80-4.72(m,1H),3.77(t,J＝7.6Hz,1H),3.69(d,J＝12.4Hz,2H),3.42(d,J＝10.8Hz,1H),3.22(s,4H),3.15(s,6H),2.95-2.76(m,8H),2.76-2.59(m,5H),2.57-2.48(m,2H),2.22-2.14(m,2H),2.11-1.93(m,7H),1.87(d,J＝12.4Hz,2H),1.81-1.66(m,3H),1.59(d,J＝10.4Hz,1H),1.42(q,J＝11.2Hz,2H)；MS(ESI)m/z:802.5[M+H]+.
实施例39
7-环戊基-2-((5-(4-(((2S)-4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A168的制备
如下所述制备化合物A168。
叔丁基(2S)-2-[[4-[6-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-羧酸酯39.1的制备。向7-环戊基-N,N-二甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(300mg，690μmol)和叔丁基(2R)-2-(p-甲苯基-磺酰基氧甲基)吗啉-4-羧酸酯(256mg，690μmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加DIEA(268mg，2.07mmol)和KI(11.5mg，69μmol)。在80℃搅拌16h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物39.1(450mg)，得率87％。MS(ESI)m/z:634.2[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-[4-[[(2R)-吗啉-2-基]-甲基]哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺39.2的制备。向化合物39.1(450mg，710μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(4mL)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物39.2的HCl盐(498mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:534.2[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(((2S)-4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-苯基)哌啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A168的制备。向化合物39.2的HCl盐(99.6mg，175μmol)在MeOH(1.5mL)中的溶液中添加NaOAc(28.7mg，349μmol)。在将混合物搅拌15min后，添加3-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮(50mg，175μmol)和NaBH3CN(33mg，524μmol)。将反应混合物搅拌3h，然后用DMF(1mL)稀释并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A168的TFA盐(21mg)，得率14％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.28(s,1H),8.75(s,1H),8.26(s,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝2.8Hz,1H),7.46-7.38(m,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.59(s,1H),4.82-4.63(m,1H),3.82-3.75(m,1H),3.73-3.66(m,3H),3.61-3.57(m,1H),3.50-3.46(m,1H),3.10(t,J＝4.8Hz,4H),3.05(s,6H),2.90-2.83(m,1H),2.75-2.69(m,1H),2.68-2.57(m,6H),2.55(dd,J＝5.6,10.8Hz,2H),2.46-2.38(m,4H),2.34-2.26(m,1H),2.23-2.07(m,2H),2.02-1.93(m,6H),1.89-1.79(m,2H),1.71-1.57(m,2H),1.54-1.41(m,2H)；MS(ESI)m/z:804.5[M+H]+.
实施例40
7-环戊基-2-((5-(4-(((2R)-4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A169的制备
如下所述制备化合物A169。
叔丁基(2R)-2-[[4-[6-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-羧酸酯40.1的制备。向叔丁基(2S)-2-(p-甲苯磺酰基氧甲基)吗啉-4-羧酸酯(505mg，1.36mmol)和7-环戊基-N,N-二甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺的HCl盐(400mg，849μmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加KI(141mg，849μmol)和DIEA(329mg，2.55mmol)。在100℃搅拌4h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物40.1(410mg)，得率69％。MS(ESI)m/z:634.4[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-[4-[[(2S)-吗啉-2-基]-甲基]哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺40.2的制备。向化合物40.1(150mg，237μmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(59μL)。在搅拌0.5h后，浓缩合并的有机层以提供化合物40.2的HCl盐(140mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:534.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(((2R)-4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-苯基)哌啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A169的制备。向化合物40.2的HCl盐(130mg，228μmol)在THF(1mL)和DMSO(1mL)中的溶液中添加KOAc(67mg，684μmol)、3-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮(72mg，251μmol)和AcOH(1.4mg，22.8μmol)。在60℃搅拌混合物10h后，添加NaBH3CN(43mg，684μmol)。将反应混合物在80℃搅拌2h，然后浓缩并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A169(29mg)，得率14％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.27(s,1H),8.75(s,1H),8.15-8.12(m,3H),7.98(d,J＝2.8Hz,1H),7.42(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.59(s,1H),4.76-4.68(m,1H),3.79(br d,J＝11.6Hz,2H),3.72-3.68(m,3H),3.60(ddd,J＝0.8,2.4,4.8Hz,2H),3.51-3.47(m,5H),3.11(br s,2H),3.05(br s,2H),2.88(br d,J＝11.6Hz,1H),2.75-2.71(m,1H),2.67-2.55(m,7H),2.46-2.37(m,5H),2.34-2.29(m,1H),2.23-2.17(m,1H),2.14-2.07(m,1H),2.02-1.94(m,6H),1.88-1.82(m,2H),1.63(br dd,J＝1.2,5.2Hz,2H),1.55-1.45(m,2H)；MS(ESI)m/z:804.4[M+H]+.
实施例41
7-环戊基-2-((5-(4-((4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-环己基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A170的制备
如下所述制备化合物A170。
3-[4-[4-[4-(羟甲基)环己基]哌嗪-1-基]苯基]-哌啶-2,6-二酮41.1的制备。向3-(4-哌嗪-1-基苯基)哌啶-2,6-二酮(500mg，1.83mmol)和4-(羟甲基)环己酮(469mg，3.66mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(582mg，2.74mmol)和AcOH(110mg，1.83mmol)。在N2下搅拌16h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物41.1(400mg)，得率57％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),4.51-4.30(m,1H),4.20-3.98(m,1H),3.73(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.38-3.34(m,3H),3.32(d,J＝5.6Hz,3H),3.20(d,J＝6.4Hz,2H),2.87-2.69(m,3H),2.64-2.58(m,1H),2.49-2.45(m,1H),2.18-2.06(m,1H),2.04-1.97(m,1H),1.97-1.92(m,1H),1.84-1.77(m,1H),1.58(s,2H),1.40(dd,J＝4.4,9.2Hz,1H),1.33-1.21(m,2H),0.98-0.83(m,1H)；MS(ESI)m/z:386.1[M+H]+.
4-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌嗪-1-基]环己烷-甲醛41.2的制备。在0℃，向化合物41.1(200mg，519μmol)在DCM(4mL)中的溶液中分部分添加Dess-Martin(220mg，519μmol)。搅拌4h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物41.2(200mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:384.2[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-((4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌嗪-1-基)-环己基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A170的制备。向7-环戊基-N,N-二甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(80mg，184μmol)和化合物41.2(70.6mg，184μmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中添加AcOH(1mg)和NaBH(OAc)3(117mg，552μmol)。搅拌2h后，过滤反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A170(28.5mg)，得率19％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.28(s,1H),8.75(s,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.99(d,J＝2.8Hz,1H),7.42(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.59(s,1H),4.79-4.68(m,1H),3.72(dd,J＝4.8,11.1Hz,1H),3.16-3.00(m,14H),2.69-2.57(m,5H),2.49-2.34(m,7H),2.31-2.20(m,1H),2.17-2.09(m,3H),2.03-1.94(m,5H),1.85(d,J＝10.8Hz,4H),1.70-1.59(m,2H),1.54-1.40(m,1H),1.30-1.16(m,2H),0.97-0.78(m,2H)；MS(ESI)m/z:802.5[M+H]+.
实施例42
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)环己基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A171的制备
如下所述制备化合物A171。
乙基2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)乙酸酯42.1的制备。在0℃，向60％NaH(3.33g，83.2mmol)在无水THF(15mL)中的溶液中滴加1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(10g，64mmol)在无水THF(100mL)中的溶液。在0℃搅拌混合物1h后，在-20℃滴加乙基2-二乙氧基磷酰基乙酸酯(17.2g，76.8mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2h，然后用水稀释并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物42.1(5.5g)，得率55％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.67(s,1H),4.15-4.11(m,2H),3.98(s,1H),3.00(t,J＝6.4Hz,2H),2.41-2.36(m,1H),2.31-2.27(m,1H),1.86-1.69(m,4H),1.30-1.26(m,3H).
乙基2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙酸酯42.2的制备。在N2下，向化合物42.1(5g，22.1mmol)在THF(25mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.5g)。在H2下搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物42.2(4.5g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。
乙基2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙酸酯42.3的制备。在0℃，在15min内向化合物42.2(4.4g，19.3mmol)在THF(30mL)中的溶液中滴加2.5MLiAlH4(6.94mL)。在0℃搅拌1h后，在0℃用NH4Cl处理反应混合物，用水稀释，并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩以提供化合物42.3(3.5g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.94(s,1H),3.70(t,J＝6.4Hz,2H),1.75(d,J＝10.0Hz,4H),1.56-1.44(m,5H),1.33-1.26(m,2H).
4-(2-羟乙基)环己酮42.4的制备。将化合物42.3(3g，16.1mmol)和4M HCl的二噁烷溶液(20mL)的混合物搅拌12h。然后，在0℃用NaHCO3处理反应混合物，用水稀释，并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物42.4(1.1g)，得率48％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.70-3.67(m,2H),3.64(s,6H),2.34-2.24(m,4H),2.07-1.99(m,2H),1.88(ttd,J＝3.2,7.2,14.4Hz,1H),1.53(d,J＝6.8Hz,2H),1.41-1.33(m,2H)；MS(ESI)m/z:143.1[M+H]+.
3-[4-[4-[4-(2-羟乙基)环己基]哌嗪-1-基]苯基]-哌啶-2,6-二酮42.5的制备。向化合物42.4(500mg，3.52mmol)和3-(4-哌嗪-1-基苯基)哌啶-2,6-二酮(961mg，3.52mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(2.24g，10.6mmol)和NaOAc(865mg，10.6mmol)。在60℃搅拌12h后，将反应混合物浓缩并通过柱色谱(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物42.5(550mg)，得率39％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,3H),6.93(d,J＝8.4Hz,2H),3.81-3.64(m,5H),3.56-3.52(m,1H),3.18(td,J＝5.2,16.4Hz,5H),2.82-2.57(m,3H),2.31-2.13(m,4H),2.02-1.93(m,1H),1.78(d,J＝13.2Hz,1H),1.64-1.44(m,2H),1.43-1.12(m,3H),1.07-0.90(m,1H)；MS(ESI)m/z:400.3[M+H]+.
2-[4-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌嗪-1-基]环己基]乙醛42.6的制备。向化合物42.5(400mg，1mmol)在DCM(2mL)和ACN(2mL)中的溶液中添加TPAP(70.4mg，200μmol)和NMO(352mg，3mmol)。搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物42.6(400mg，纯度50％)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:398.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-苯基)哌嗪-1-基)环己基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A171的制备。向化合物42.6(200mg，252μmol)和7-环戊基-N,N-二甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺(109mg，252μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(160mg，755μmol)和NaOAc(41.3mg，503μmol)。搅拌12h后，将反应混合物浓缩并通过prep-TLC(SiO2，MeOH/DCM)和反相prep-HPLC纯化以提供化合物A171(9.7mg)，得率4％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(s,1H),8.49(s,2H),8.23(d,J＝9.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.56(d,J＝9.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(d,J＝7.2Hz,2H),6.63(s,1H),4.99(s,2H),4.81-4.71(m,1H),3.79(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),3.47-3.33(m,10H),3.15(s,8H),3.08(s,2H),2.88(d,J＝6.4Hz,2H),2.74-2.61(m,2H),2.60-2.49(m,2H),2.23-2.14(m,3H),2.06(d,J＝5.2Hz,4H),2.03(s,1H),1.98-1.88(m,2H),1.76(d,J＝14.4Hz,6H),1.68-1.57(m,2H),1.53(d,J＝10.8Hz,1H),1.22-1.06(m,1H)；MS(ESI)m/z:816.8[M+H]+.
实施例43
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)环己基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A173的制备
如下所述制备化合物A173。
叔丁基4-[(E)-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙烯基]-哌啶-1-羧酸酯43.1的制备。在-50℃，在N2下，向(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基-三苯基膦；碘化物(5g，8.53mmol)在THF(12mL)中的溶液中添加1M t-BuOK(9.87mL)。在搅拌混合物1h后，分部分添加1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲醛(1.2g，7.05mmol)。将反应混合物在20℃搅拌5h，并浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物43.1(1.75g)，得率71％。
叔丁基4-[2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙基]哌啶-1-羧酸酯43.2的制备。将化合物43.1(1.85g，5.26mmol)和10％Pd/C(170mg)在THF(20mL)中的混合物在H2下搅拌12h。然后过滤反应混合物并浓缩以提供化合物43.2(1.8g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。
4-[2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙基]哌啶43.3的制备。向化合物43.2(1.8g，5.09mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(5mL)。搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物43.3的HCl盐(1.4g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:254.2[M+H]+.
2,6-二苄基氧-3-[4-[4-[2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙基]-1-哌啶基]苯基]吡啶43.4的制备。向化合物43.3的HCl盐(500mg，1.73mmol)、2,6-二苄基氧-3-(4-溴代苯基)吡啶(770mg，1.73mmol)、Cs2CO3(1.12g，3.45mmol)和RuPhos(80.5mg，173μmol)在二噁烷(15mL)中的溶液中添加RuPhos Pd G3(144mg，173μmol)。在100℃搅拌12h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)和prep-TLC(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物43.4(1g)，得率94％。MS(ESI)m/z:619.4[M+H]+.
3-[4-[4-[2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙基]-1-哌啶基]-苯基]哌啶-2,6-二酮43.5的制备。在N2下，向化合物43.4(1g，1.62mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加20％Pd(OH)2(0.1g)和10％Pd/C(0.1g)。在H2下，在50℃搅拌48h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物43.5(345mg)，得率48％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),3.94(s,4H),3.84-3.69(m,1H),2.79-2.57(m,4H),2.34-2.17(m,2H),1.94-1.63(m,10H),1.35-1.18(m,10H)；MS(ESI)m/z:441.3[M+H]+.
3-[4-[4-[2-(4-氧代环己基)乙基]-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮43.6的制备。向化合物43.5(345mg，783μmol)在THF(3mL)中的溶液中添加2M HCl(3mL)。搅拌2h后，用1MNaOH将反应混合物中和至pH 7，用水稀释，并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物43.6(170mg)，得率47％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),3.76-3.72(m,1H),3.71-3.63(m,2H),2.73-2.62(m,4H),2.43-2.31(m,5H),2.30-2.18(m,3H),2.11-1.98(m,4H),1.80(d,J＝9.6Hz,3H),1.47-1.36(m,5H)；MS(ESI)m/z:397.1[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-苯基)哌啶-4-基)乙基)环己基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A173的制备。向化合物43.6(80mg，202μmol)和7-环戊基-N,N-二甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺(87.7mg，202μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(85.5mg，404μmol)。搅拌2h后，用水稀释反应混合物并用DCM萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A173(58mg)，得率34％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.25(s,1H),8.75(s,1H),8.17(s,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝1.6Hz,1H),7.48-7.34(m,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),6.59(s,1H),4.72(quin,J＝8.4Hz,1H),3.73-3.61(m,4H),3.11(s,4H),3.05(s,6H),2.69-2.54(m,8H),2.43(s,2H),2.22(s,1H),2.03-1.92(m,5H),1.73(d,J＝11.2Hz,2H),1.64(s,4H),1.52-1.40(m,6H),1.35-1.14(m,8H)；MS(ESI)m/z:815.6[M+H]+.
实施例44
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A174的制备
如下所述制备化合物A174。
2-[1-(4-碘代苯基)-4-哌啶基]乙醇44.1的制备。向2-(4-哌啶基)乙醇(1.96g，15.2mmol)和1,4-二碘代苯(10g，30.3mmol)在DMF(100mL)中的溶液中添加CuI(1.15g，6.06mmol)、K2CO3(6.28g，45.5mmol)和L-脯氨酸(698mg，6.06mmol)。在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物44.1(2.7g)，得率54％。MS(ESI)m/z:332.1[M+H]+.
2-[1-[4-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]乙醇44.2的制备。向化合物44.1(2.7g，8.15mmol)和(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)-硼酸(3.28g，9.78mmol)在二噁烷(20mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(666mg，815μmol)和K3PO4(3.46g，16.3mmol)。在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物44.2(3g)，得率74％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.38(m,6H),7.37-7.26(m,6H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.50(d,J＝8.0Hz,1H),5.39(s,2H),5.35(s,2H),4.37(t,J＝5.2Hz,1H),3.69(d,J＝12.4Hz,2H),3.53-3.42(m,2H),2.69-2.56(m,2H),1.72(d,J＝11.6Hz,2H),1.39(q,J＝6.8Hz,2H)；MS(ESI)m/z:495.3[M+H]+.
3-[4-[4-(2-羟乙基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮44.3的制备。在N2下，向化合物44.2(3g，6.07mmol)在THF(15mL)和MeOH(15mL)中的溶液中添加10％Pd/C(1g)。在H2下搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物44.3(1.7g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),4.36(t,J＝5.2Hz,1H),3.71(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.63(d,J＝12.4Hz,2H),3.51-3.43(m,2H),2.68-2.55(m,3H),2.49-2.40(m,1H),2.17-1.95(m,2H),1.73(d,J＝12.4Hz,2H),1.52(m,J＝4.0,6.8,10.4Hz,1H),1.42-1.34(m,2H),1.30-1.15(m,2H)；MS(ESI)m/z:317.2[M+H]+.
2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]乙醛44.4的制备。向化合物44.3(500mg，1.58mmol)在DCM(3mL)和ACN(3mL)中的溶液中添加TPAP(111mg，316μmol)和NMO(555mg，4.74mmol)。搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物44.4(600mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-苯基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A174的制备。向7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(150mg，290μmol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加NaOAc(71.3mg，869μmol)、化合物44.4(182mg，580μmol)和NaBH3CN(54.6mg，869μmol)。搅拌12h后，用DMF(2mL)稀释反应溶液并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A174(26mg)，得率11％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97-10.75(m,2H),9.04(s,1H),8.17-8.12(m,2H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(d,J＝9.6Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(s,1H),4.78(s,1H),3.97(dd,J＝5.2,12.0Hz,1H),3.93-3.84(m,2H),3.73-3.46(m,10H),3.42-3.20(m,5H),3.16-3.09(m,2H),3.04(s,6H),3.01-2.94(m,1H),2.77-2.64(m,1H),2.53(d,J＝4.4Hz,1H),2.42(d,J＝10.8Hz,2H),2.25(dt,J＝4.0,12.4Hz,6H),2.05-1.94(m,8H),1.78(s,2H),1.65-1.57(m,2H)；MS(ESI)m/z:816.8[M+H]+.
实施例45
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A175的制备
如下所述制备化合物A175。
7-环戊基-2-[[5-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]-氨基]-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺45.1的制备。向7-环戊基-N,N-二甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(5g，11.5mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加2-溴乙醇(2.88g，23mmol)、K2CO3(3.18g，23mmol)和KI(191mg，1.15mmol)。在80℃搅拌12h后，用H2O稀释反应混合物。通过过滤收集所得沉淀物以提供化合物45.1(4g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:479.3[M+H]+.
2-[[5-[4-(2-氯乙基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-7-环戊基-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺45.2的制备。向化合物45.2(3.9g，8.15mmol)在DCM(40mL)中的溶液中添加TsCl(3.11g，16.3mmol)、TEA(2.47g，24.5mmol)和DMAP(100mg，815μmol)。搅拌12h后，浓缩反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物45.2(367mg)。MS(ESI)m/z:497.2[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A175的制备。向3-[4-[4-(4-哌啶基)-1-哌啶基]苯基]-哌啶-2,6-二酮的HCl盐(158mg，402μmol)和化合物45.2(300mg，604μmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加DIEA(260mg，2.01mmol)、K2CO3(55.6mg，402μmol)和KI(66.8mg，402μmol)。在80℃搅拌12h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物A175(46mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.77(s,1H),9.25(s,1H),8.74(s,1H),8.16(s,4H),8.12(s,1H),7.98(s,1H),7.41(s,1H),7.09-6.97(m,2H),6.93-6.82(m,2H),6.59(s,1H),4.79-4.66(m,1H),3.75-3.65(m,6H),3.14-3.09(m,6H),3.05(dd,J＝0.8,2.0Hz,8H),2.67(s,2H),2.61-2.56(m,7H),2.38-2.30(m,2H),2.15-2.07(m,2H),2.00-1.94(m,4H),1.78-1.60(m,6H),1.29-1.18(m,6H)；MS(ESI)m/z:816.9[M+H]+.
实施例46
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A176的制备
如下所述制备化合物A176。
叔丁基4-(2-(4-(6-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-羧酸酯46.1的制备。向7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(500mg，1.15mmol)在MeOH(6mL)中的溶液中添加NaOAc(142mg，1.73mmol)和叔丁基4-(2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸酯(523mg，2.3mmol)。将混合物搅拌10min后，添加NaBH3CN(217mg，3.45mmol)。将反应混合物搅拌16h，然后用水稀释并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物46.1(420mg)，得率39％。MS(ESI)m/z:646.4[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-[4-[2-(4-哌啶基)乙基]-哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺46.2的制备。向化合物46.1(120mg，186μmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(1mL)。在搅拌0.5h后，将反应混合物浓缩以提供化合物46.2的HCl盐(150mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:546.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A176的制备。向化合物46.2(150mg，275μmol)在DMSO(1mL)和THF(1mL)中的溶液中添加KOAc(80.9mg，825μmol)、AcOH(1.7mg)和3-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮(94.4mg，330μmol)。在60℃搅拌混合物12h后，添加NaBH3CN(51.8mg，825μmol)。将反应混合物在80℃搅拌2h，然后通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A176(50mg)，得率21％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(br s,1H),9.24(s,1H),8.75(s,1H),8.19(s,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.45-7.38(m,1H),7.03(br d,J＝8.4Hz,2H),6.88(br d,J＝8.4Hz,2H),6.59(s,1H),4.73(quin,J＝8.4Hz,1H),3.75-3.68(m,5H),3.14-3.02(m,11H),2.93(br d,J＝9.6Hz,2H),2.67-2.58(m,6H),2.44(br d,J＝2.8Hz,2H),2.37-2.32(m,2H),2.21(br t,J＝11.2Hz,2H),2.14-2.09(m,1H),2.03-1.93(m,5H),1.83(br d,J＝11.6Hz,2H),1.73-1.62(m,4H),1.59-1.49(m,2H),1.39(br d,J＝7.6Hz,2H),1.34-1.27(m,1H),1.23-1.10(m,2H)；MS(ESI)m/z:816.7[M+H]+.
实施例47
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-丙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A180的制备
如下所述制备化合物A180。
3-[1-(4-碘代苯基)-4-哌啶基]丙-1-醇47.1的制备。向3-(4-哌啶基)丙-1-醇(9.75g，68.1mmol)和1,4-二碘代苯(22.5g，68.1mmol)在DMF(80mL)中的溶液中添加CuI(2.59g，13.6mmol)、K2CO3(18.8g，136mmol)和(2S)-吡咯烷-2-甲酰胺(3.11g，27.2mmol)。在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物47.1(9.12g)，得率38％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51-7.35(m,2H),6.84-6.67(m,2H),4.36(t,J＝5.2Hz,1H),3.65(d,J＝12.4Hz,2H),3.41-3.35(m,2H),2.61(dt,J＝2.4,12.4Hz,2H),1.70(d,J＝11.6Hz,2H),1.49-1.40(m,2H),1.39-1.29(m,1H),1.27-1.10(m,4H)；MS(ESI)m/z 346.1[M+H]+.
3-[1-[4-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]丙-1-醇47.2的制备。向化合物47.1(9.12g，26.4mmol)和(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)-硼酸(9.74g，29.1mmol)在二噁烷(90mL)和H2O(16mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(2.16g，2.64mmol)和K3PO4(16.83g，79.3mmol)。在90℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物47.2(9g)，得率66％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.34(m,10H),7.34-7.32(m,1H),7.32-7.28(m,1H),6.92(d,J＝9.2Hz,2H),6.51(d,J＝8.0Hz,1H),5.39(s,2H),5.35(s,2H),4.36(t,J＝5.2Hz,1H),3.74-3.66(m,2H),3.42-3.35(m,2H),2.69-2.57(m,2H),1.73(d,J＝12.4Hz,2H),1.51-1.40(m,2H),1.40-1.31(m,1H),1.29-1.20(m,4H)；MS(ESI)m/z:509.3[M+H]+.
3-[4-[4-(3-羟基丙基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮47.3的制备。在N2下，向化合物47.2(9g，17.7mmol)在THF(90mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.9g)和20％Pd(OH)2(0.9g)。在H2下，在40℃搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物47.3(6.56g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),4.36(t,J＝5.2Hz,1H),3.71(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.64(d,J＝12.4Hz,2H),3.43-3.35(m,2H),2.68-2.55(m,3H),2.49-2.41(m,1H),2.18-2.05(m,1H),2.00(qd,J＝5.2,13.2Hz,1H),1.73(d,J＝11.6Hz,2H),1.50-1.40(m,2H),1.39-1.29(m,1H),1.28-1.19(m,4H)；MS(ESI)m/z:331.3[M+H]+.
3-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]丙醛47.4的制备。向化合物47.3(800mg，2.42mmol)在DCM(4mL)和ACN(4mL)中的溶液中添加TPAP(170mg，484μmol)和NMO(851mg，7.26mmol)。搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物47.4(700mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌啶-4-基)-丙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A180的制备。向化合物47.4(350mg，671μmol)和7-环戊基-N,N-二甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(292mg，671μmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(427mg，2.01mmol)和AcOH(80.6mg，1.34mmol)。搅拌12h后，将反应混合物浓缩并通过prep-TLC(SiO2，MeOH/DCM)和反相prep-HPLC纯化以提供化合物A180(21.2mg)，得率4％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.77(s,1H),8.19(s,4H),8.15(s,1H),8.01(d,J＝2.8Hz,1H),7.64(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),6.66(s,1H),4.81-4.75(m,1H),3.82-3.75(m,1H),3.69(d,J＝12.0Hz,2H),3.43(s,4H),3.39(d,J＝3.6Hz,4H),3.16(s,6H),3.11(d,J＝8.4Hz,2H),2.74-2.68(m,2H),2.67-2.57(m,2H),2.56-2.47(m,2H),2.24-2.15(m,2H),2.14-2.04(m,4H),1.90-1.78(m,4H),1.77-1.67(m,2H),1.54-1.33(m,5H)；MS(ESI)m/z:747.8[M+H]+.
实施例48
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)环己基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A181的制备
如下所述制备化合物A181。
叔丁基4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯48.1的制备。向2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(15.7g，59.1mmol)和叔丁基4-溴代-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯(12g，45.8mmol)在二噁烷(100mL)和H2O(20mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(1.67g，2.29mmol)和K2CO3(19g，137mmol)。在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物48.1(6g)，得率26％。
叔丁基4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)哌啶-1-羧酸酯48.2的制备。在N2下，向化合物48.1(6g，18.7mmol)在EtOH(60mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.8g)。在H2下搅拌12h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物48.2(6g).
4-(4-哌啶基)环己酮48.3的制备。在0℃，向化合物48.2(2g，6.15mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中添加TsOH(2.12g，12.3mmol)。搅拌16h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物48.3(1.4g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:182.1[M+H]+.
叔丁基4-(4-氧代环己基)哌啶-1-羧酸酯48.4的制备。向化合物48.3(1.4g，6.43mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加Boc2O(1.68g，7.72mmol)、TEA(1.95g，19.3mmol)和DMAP(78.6mg，643μmol)。搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物48.4(800mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。
叔丁基4-[4-[4-[6-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]环己基]哌啶-1-羧酸酯48.5的制备。向化合物48.4(50mg，178μmol)和7-环戊基-N,N-二甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(77.2mg，178μmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加NaBH3CN(33.5mg，533μmol)和AcOH(10.7mg，178μmol)。搅拌12h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物48.5(300mg)，得率29％。MS(ESI)m/z:700.8[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-[4-[4-(4-哌啶基)环己基]-哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺48.6的制备。向化合物48.5(300mg，429μmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(107μL)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物48.6的HCl盐(270mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:600.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯-乙基)哌啶-4-基)环己基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A181的制备。向3-[4-(2-溴乙基)苯基]哌啶-2,6-二酮(119mg，400μmol)和化合物48.6(200mg，333μmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加KI(5.5mg，33.3μmol)和DIEA(431mg)。在80℃搅拌12h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A181(30mg)，得率11％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(s,1H),8.51(s,2H),8.25(dd,J＝7.2,8.8Hz,1H),8.00(t,J＝3.2Hz,1H),7.53(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.31-7.27(m,2H),7.26-7.22(m,2H),6.62(s,1H),4.76(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(dd,J＝5.6,10.8Hz,1H),3.59(d,J＝9.2Hz,2H),3.36-3.32(m,2H),3.28-3.22(m,2H),3.16(s,6H),3.13(s,2H),3.07-3.00(m,4H),2.96-2.85(m,2H),2.76-2.60(m,3H),2.58-2.49(m,2H),2.25-2.14(m,3H),2.11-2.02(m,5H),1.96(s,2H),1.88-1.62(m,6H),1.61-1.46(m,3H),1.46-1.32(m,3H),1.27-1.03(m,2H)；MS(ESI)m/z:815.8[M+H]+.
实施例49
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A182的制备
如下所述制备化合物A182。
叔丁基4-[2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]乙炔基]-哌啶-1-羧酸酯49.1的制备。在N2下，将叔丁基4-乙炔基哌啶-1-羧酸酯(4.29g，20.5mmol)、3-(4-溴代苯基)哌啶-2,6-二酮(5g，18.7mmol)、XPhos Pd G3(1.58g，1.86mmol)和Cs2CO3(18.2g，56mmol)在ACN(25mL)和THF(25mL)中的混合物在60℃搅拌12h。然后，用NH4Cl处理反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物49.1(3.4g)，得率46％。MS(ESI)m/z:419.4[M+H]+.
叔丁基4-[2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]乙基]哌啶-1-羧酸酯49.2的制备。将化合物49.1(3.4g，8.58mmol)和PtO2(600mg，2.64mmol)在THF(30mL)中的混合物在H2下搅拌12h。然后过滤反应混合物，浓缩，并与EtOAc/PE一起研磨以提供化合物49.2(3.2g)，得率93％。MS(ESI)m/z:423.3[M+H]+.
3-[4-[2-(4-哌啶基)乙基]苯基]哌啶-2,6-二酮49.3的制备。将化合物49.2(200mg，499μmol)在4M HCl的二噁烷溶液(2mL)和DCM(1mL)中的溶液在N2下搅拌1h。然后浓缩反应混合物以提供化合物49.3的HCl盐(179mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:301.1[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A182的制备。向化合物49.3的HCl盐(168mg，499μmol)在THF(1.5mL)和DMSO(1.5mL)中的溶液中添加KOAc(122mg，1.25mmol)、7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-(4-氧代-1-哌啶基)-2-吡啶基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(186mg，416μmol)和HOAc(2.5mg)。在60℃搅拌混合物10h后，添加NaBH3CN(78.4mg，1.25mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2h，然后过滤，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A182(120mg)，得率37％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.62(br d,J＝1.2Hz,1H),10.94(br s,1H),10.82(s,1H),9.02(s,1H),8.17(dd,J＝2.8,9.6Hz,1H),7.96(br d,J＝2.8Hz,1H),7.62(d,J＝9.6Hz,1H),7.21-7.09(m,4H),6.84(s,1H),4.82(s,1H),3.86-3.80(m,3H),3.52-3.42(m,2H),3.40-3.11(m,2H),3.07(s,5H)；MS(ESI)m/z:732.5[M+H]+.
实施例50
7-环戊基-2-((5-((1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A183的制备
如下所述制备化合物A183。
叔丁基4-[(6-氨基-3-吡啶基)甲基]哌啶-1-羧酸酯50.1的制备。在N2下，向9-BBN(1.23g，5.07mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加叔丁基4-亚甲基哌啶-1-羧酸酯(1g，5.07mmol)。将混合物在75℃搅拌1h后，在N2下滴加5-溴吡啶-2-胺(746mg，4.31mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.11g，1.52mmol)和K2CO3(771mg，5.58mmol)在DMF(10mL)和H2O(1mL)中的溶液。将反应混合物在60℃搅拌4h，然后用水稀释并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物50.1(0.85g)，得率53％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.85(d,J＝2.0Hz,1H),6.35(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),5.54(d,J＝8.4Hz,1H),4.82(s,2H),3.12-2.97(m,2H),1.89-1.70(m,2H),1.46(d,J＝6.4Hz,2H),0.73-0.64(m,3H),0.55(s,9H),0.19-0.07(m,2H).
叔丁基4-[[6-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]甲基]哌啶-1-羧酸酯50.2的制备。在N2下，向化合物50.1(0.5g，1.72mmol)、2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺(503mg，1.72mmol)和Cs2CO3(1.12g，3.43mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(39mg，172μmol)和BINAP(214mg，343μmol)。在N2下，在100℃搅拌4h后，用水稀释反应混合物。通过过滤收集所得沉淀物并与EtOAc/PE一起研磨以提供化合物50.2(0.45g)，得率44％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.78(s,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.08(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(s,1H),6.61(s,1H),4.82-4.66(m,1H),3.96-3.87(m,2H),3.56(s,9H),3.09-3.01(m,6H),1.76-1.51(m,6H),1.38(s,9H),1.08-1.00(m,2H)；MS(ESI)m/z:548.4[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-(4-哌啶基甲基)-2-吡啶基]-氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺50.3的制备。将化合物50.2(0.45g，822μmol)在DCM(3mL)和4M HCl的二噁烷溶液(1mL)中的混合物在N2下搅拌2h。然后浓缩反应混合物以提供化合物50.3的HCl盐(0.45g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:448.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-((1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A183的制备。向化合物50.3的HCl盐(0.2g，413μmol)在THF(1mL)和DMSO(1mL)中的溶液中添加KOAc(122mg，1.24mmol)至pH 7-8，然后添加3-(4-(4-氧代哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(142mg，496μmol)和AcOH(3mg)。在60℃搅拌混合物10h后，添加NaBH3CN(52mg，826μmol)。将反应混合物在80℃搅拌2h，然后通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A183的TFA盐(80mg)，得率25％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.54(s,1H),8.80(s,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(s,1H),8.10(s,1H),7.63-7.52(m,1H),7.02(br d,J＝8.4Hz,2H),6.88(br d,J＝8.4Hz,2H),6.62(s,1H),4.74(br t,J＝8.4Hz,1H),3.71(br dd,J＝4.4,11.0Hz,4H),3.11-3.02(m,6H),3.00(br s,1H),2.70-2.53(m,4H),2.49-2.39(m,5H),2.35-2.24(m,2H),2.18-2.06(m,1H),2.04-1.91(m,5H),1.89-1.76(m,2H),1.72-1.43(m,7H),1.34-1.15(m,2H)；MS(ESI)m/z:718.5[M+H]+.
实施例51
7-环戊基-2-((5-((1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A184的制备
如下所述制备化合物A184。
7-环戊基-2-[(5-甲酰-2-吡啶基)氨基]-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺51.1的制备。将2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(1g，3.42mmol)、6-氨基吡啶-3-甲醛(459mg，3.76mmol)、Pd2(dba)3(313mg，342μmol)、Xantphos(395mg，683μmol)和Cs2CO3(1.11g，3.42mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。然后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，并且浓缩并通过prep-TLC(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物51.1(800mg)，得率51％。MS(ESI)m/z:379.1[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-((1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A184的制备。将3-[4-[4-(4-哌啶基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮(124mg，317μmol)、化合物51.1(100mg，264μmol)、NaBH(OAc)3(112mg，529μmol)和NaOAc(65mg，793μmol)在DCM(2mL)中的混合物在N2下搅拌12h。然后，浓缩反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A184(19mg)，得率10％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.61-9.50(m,1H),8.80(s,1H),8.31-8.22(m,1H),8.16(d,J＝1.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.93-6.81(m,2H),6.62(s,1H),4.82-4.63(m,1H),3.74-3.63(m,3H),3.40(s,2H),3.06(s,6H),2.88-2.81(m,2H),2.67-2.54(m,3H),2.47-2.41(m,3H),2.03-1.94(m,5H),1.92-1.84(m,2H),1.78-1.61(m,6H),1.30-1.14(m,6H),1.11-1.00(m,1H)；MS(ESI)m/z:718.3[M+H]+.
实施例52
7-环戊基-2-((5-((1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)氧)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A186的制备
如下所述制备化合物A186。
叔丁基4-((6-硝基吡啶-3-基)氧)哌啶-1-羧酸酯52.1的制备。在N2下，在0℃向叔丁基4-羟基哌啶-1-羧酸酯(1.7g，8.45mmol)在DMA(10mL)中的溶液中添加t-BuOK(1.03g，9.15mmol)。在搅拌混合物1h后，滴加5-氟代-2-硝基吡啶(1g，7.04mmol)在DMA(5mL)中的溶液。在N2下搅拌10h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物52.1(960mg)，得率42％。
叔丁基4-((6-氨基吡啶-3-基)氧)哌啶-1-羧酸酯52.2的制备。向化合物52.1(960mg，2.97mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(250mg)。在H2下搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物52.2(730mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(d,J＝2.4Hz,1H),7.17-7.11(m,1H),6.43-6.37(m,1H),5.50(s,2H),4.23(tt,J＝3.6,7.6Hz,1H),3.68-3.59(m,2H),3.16-3.07(m,2H),1.86-1.78(m,2H),1.46(tdd,J＝4.4,8.6,12.8Hz,2H),1.40(s,9H)；MS(ESI)m/z:294.2[M+H]+.
叔丁基4-((6-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)哌啶-1-羧酸酯52.3的制备。向化合物52.2(300mg，1.02mmol)和2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(299mg，1.02mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(23mg，102μmol)、BINAP(127mg，204μmol)和Cs2CO3(666mg，2.05mmol)。在N2下，在90℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物52.3(400mg)，得率71％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),8.77(s,1H),8.19(d,J＝9.2Hz,1H),8.04(d,J＝3.2Hz,1H),7.49(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),6.60(s,1H),4.78-4.69(m,1H),4.55(td,J＝4.2,8.0Hz,1H),3.70-3.61(m,2H),3.23-3.15(m,2H),3.05(brs,6H),2.42(br d,J＝7.6Hz,2H),1.99(s,2H),1.97(br s,2H),1.93-1.85(m,2H),1.68-1.60(m,2H),1.54(tdd,J＝4.4,8.4,12.4Hz,2H),1.42-1.39(m,9H)；MS(ESI)m/z:550.5[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌啶-4-基氧)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺52.4的制备。将化合物52.3(200mg，364μmol)在4MHCl的二噁烷溶液(2mL)和DCM(2mL)中的溶液搅拌1h。然后浓缩反应混合物以提供化合物52.4的HCl盐(170mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:450.2[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-((1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)氧)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A186的制备。向化合物52.4的HCl盐(170mg，350μmol)在THF(2mL)和DMSO(2mL)中的溶液中添加KOAc(103mg，1.05mmol)，然后添加HOAc(63mg，1.05mmol)和3-(4-(4-氧代哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(100mg，350μmol)。在60℃搅拌混合物12h后，添加NaBH3CN(65.9mg，1.05mmol)。将反应混合物在80℃搅拌1h，然后过滤，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A186的TFA盐(44mg)，得率16％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),9.47(s,1H),8.78(s,1H),8.19(s,1H),8.17(s,1H),8.03(d,J＝3.2Hz,1H),7.47(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),6.60(s,1H),4.74(quin,J＝8.8Hz,1H),4.40-4.33(m,1H),3.71(br dd,J＝4.4,10.4Hz,4H),3.05(br s,6H),2.87-2.81(m,2H),2.66-2.59(m,3H),2.47-2.41(m,5H),2.16-2.07(m,1H),2.02-1.93(m,7H),1.83(br d,J＝11.2Hz,2H),1.69-1.60(m,4H),1.58-1.49(m,2H)；MS(ESI)m/z:720.3[M+H]+.
实施例53
7-环戊基-2-((5-((1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A187的制备
如下所述制备化合物A187。
叔丁基4-[(6-硝基-3-吡啶基)氧甲基]哌啶-1-羧酸酯53.1的制备。在N2下，在0℃向叔丁基4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸酯(9.09g，42.2mmol)在DMA(50mL)中的溶液中添加t-BuOK(5.13g，45.8mmol)。在0℃搅拌混合物1h后，滴加5-氟代-2-硝基吡啶(5g，35.2mmol)在DMA(25mL)中的溶液。搅拌12h后，将反应混合物倒入冰水中并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物53.1(4.9g)，得率41％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝9.2Hz,1H),8.24(d,J＝2.8Hz,1H),7.38(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),4.21(br d,J＝12.4Hz,2H),3.98(d,J＝6.4Hz,2H),2.77(br t,J＝12.2Hz,2H),2.11-2.00(m,1H),1.85(br d,J＝13.2Hz,2H),1.48(s,9H),1.32(dq,J＝4.4,12.4Hz,2H).
叔丁基4-[(6-氨基-3-吡啶基)氧甲基]哌啶-1-羧酸酯53.2的制备。将化合物53.1(1.3g，3.85mmol)和10％Pd/C(300mg)在MeOH(10mL)中的混合物在H2下搅拌10h。然后过滤反应混合物并浓缩以提供化合物53.2(1.1g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.62(d,J＝3.2Hz,1H),7.09(dd,J＝3.2,8.8Hz,1H),6.40(d,J＝8.8Hz,1H),5.43(s,2H),3.95(br d,J＝11.8Hz,2H),3.72(d,J＝6.4Hz,2H),2.70(br d,J＝5.2Hz,2H),1.90-1.81(m,1H),1.74-1.69(m,2H),1.39(s,8H),1.18-1.06(m,2H).
叔丁基4-[[6-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]氧甲基]哌啶-1-羧酸酯53.3的制备。向化合物53.1(500mg，1.63mmol)和2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺(476mg，1.63mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加BINAP(203mg，325μmol)、Pd(OAc)2(36.5mg，163μmol)和Cs2CO3(1.06g，3.25mmol)。在N2下，在100℃搅拌12h后，将反应混合物倒入冰水中并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物53.3(670mg)，得率73％。MS(ESI)m/z:564.3[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-(4-哌啶基甲氧基)-2-吡啶基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺53.4的制备。向化合物53.3(400mg，710μmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(4mL)。在搅拌0.5h后，浓缩反应混合物以提供化合物53.4的HCl盐(350mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:464[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-((1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A187的制备。向化合物53.4的HCl盐(200mg，400μmol)在THF(2mL)和DMSO(2mL)中的溶液中添加KOAc(118mg，1.2mmol)、AcOH(2.4mg)和3-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮(137mg，480μmol)。在60℃搅拌混合物14h后，添加NaBH3CN(75.4mg，1.2mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2h，然后过滤，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A187(35mg)，得率11％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.38(s,1H),8.76(s,1H),8.19(s,1H),8.17(s,1H),8.01(d,J＝3.2Hz,1H),7.43(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),6.60(s,1H),4.73(quin,J＝8.8Hz,1H),3.88(br d,J＝5.6Hz,2H),3.72(brdd,J＝4.8,10.8Hz,4H),3.05(br s,6H),2.99(br d,J＝12.8Hz,2H),2.68-2.59(m,3H),2.45-2.38(m,3H),2.25(brt,J＝11.2Hz,2H),2.15-2.08(m,1H),2.04-1.93(m,5H),1.87-1.74(m,5H),1.66-1.50(m,4H),1.37-1.24(m,2H)；MS(ESI)m/z:734.5[M+H]+.
实施例54
7-环戊基-2-((5-(2-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A188的制备
如下所述制备化合物A188。
叔丁基N-[5-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]-2-吡啶基]-氨基甲酸酯54.1的制备。用10W蓝光LED灯在25℃边搅拌边辐照叔丁基N-(5-溴代-2-吡啶基)氨基甲酸酯(17g，62.2mmol)、2-溴乙氧基-叔丁基二甲基硅烷(19.4g，80.9mmol)、(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(698mg，622μmol)、NiCl2·dtbbpy(372mg，933μmol)、三(三甲基甲硅烷基)硅烷(15.5g，62.2mmol)和Na2CO3(13.2g，124mmol)在DME(60mL)中的混合物14h。然后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物54.1(5.7g)，得率18％。MS(ESI)m/z:353.2[M+H]+.
叔丁基N-[5-(2-羟乙基)-2-吡啶基]氨基甲酸酯54.2的制备。将化合物54.1(500mg，1.42mmol)和1M TBAF(2.84mL)在THF(2mL)中的混合物在N2下搅拌3h。然后，浓缩反应混合物，用水稀释，并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩以提供化合物54.2(200mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。
2-(6-氨基-3-吡啶基)乙醇54.3的制备。向化合物54.2(4g，16.8mmol)的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(19.5mL)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物54.3的HCl盐(4g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:139.3[M+H]+.
7-环戊基-2-[[5-(2-羟乙基)-2-吡啶基]氨基]-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺54.4的制备。向化合物54.3的HCl盐(4.4g，22.7mmol)和2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(6.64g，22.68mmol)在二噁烷(50mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(509mg，2.27mmol)、Cs2CO3(14.8g，45.4mmol)和BINAP(2.82g，4.54mmol)。在100℃搅拌12h后，将反应混合物倒入水中。通过过滤收集所得沉淀物以提供化合物54.4(7g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:395.3[M+H]+.
2-[6-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]乙基4-甲基苯磺酸酯54.5的制备。向化合物54.4(7g，17.8mmol)在DCM(70mL)中的溶液中添加TsCl(6.77g，35.5mmol)和TEA(5.39g，53.2mmol)。搅拌12h后，用水稀释混合物并用DCM萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物54.5(10.28g)，得率98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.43(s,1H),8.37(d,J＝8.8Hz,1H),8.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.28(s,1H),7.26(s,1H),6.47(s,1H),4.81(quin,J＝8.8Hz,1H),4.23(t,J＝6.8Hz,2H),3.17(s,6H),2.93(t,J＝6.8Hz,2H),2.38(s,3H),2.17-1.98(m,5H),1.82-1.64(m,3H)；MS(ESI)m/z:549.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(2-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A188的制备。向化合物54.5(308mg，561μmol)和3-[4-[4-(4-哌啶基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮(200mg，510μmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加KI(8.47mg，51μmol)、DIEA(198mg，1.53mmol)和K2CO3(70.5mg，510μmol)。在100℃搅拌12h后，将反应混合物浓缩并通过prep-TLC(SiO2，MeOH/DCM)和反相prep-HPLC纯化以提供化合物A188(54mg)，得率14％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.48(s,1H),8.79(s,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(s,3H),7.72-7.56(m,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.62(s,1H),4.74(t,J＝8.4Hz,1H),3.78-3.61(m,4H),3.09(s,2H),3.06(s,6H),2.74(d,J＝6.8Hz,2H),2.62(d,J＝6.4Hz,3H),2.18-2.03(m,4H),2.03-1.94(m,5H),1.80-1.62(m,7H),1.35-1.08(m,8H)；MS(ESI)m/z:732.4[M+H]+.
实施例55
7-环戊基-2-((5-(2-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A189的制备
如下所述制备化合物A189。
叔丁基4-[2-(6-氨基-3-吡啶基)乙炔基]哌啶-1-羧酸酯55.1的制备。向5-溴吡啶-2-胺(5g，28.9mmol)和叔丁基4-乙炔基哌啶-1-羧酸酯(6.65g，31.8mmol)在ACN(25mL)和THF(25mL)中的溶液中添加XPhos Pd G3(2.45g，2.89mmol)和Cs2CO3(28.3g，86.7mmol)。在60℃搅拌12h后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物55.1(3.6g)，得率41％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝1.6Hz,1H),7.34(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),6.37(dd,J＝0.4,8.6Hz,1H),6.22(s,2H),3.71-3.54(m,2H),3.10(br t,J＝9.2Hz,2H),2.86-2.73(m,1H),1.83-1.72(m,2H),1.50-1.43(m,2H),1.39(s,9H)；MS(ESI)m/z:302.3[M+H]+.
叔丁基4-[2-(6-氨基-3-吡啶基)乙基]哌啶-1-羧酸酯55.2的制备。向化合物55.1(3.6g，11.9mmol)在THF(35mL)中的溶液中添加PtO2(721mg，3.18mmol)。在H2下搅拌12h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物55.2(3.2g)，得率85％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.38(d,J＝8.4Hz,1H),5.63(s,2H),3.91(br d,J＝12.0Hz,2H),2.65(br s,2H),2.42-2.37(m,2H),1.66(br d,J＝12.0Hz,2H),1.42(br d,J＝2.4Hz,2H),1.39(s,10H),1.03-0.92(m,2H)；MS(ESI)m/z:306[M+H]+.
叔丁基4-[2-[6-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并-[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]乙基]哌啶-1-羧酸酯55.3的制备。向化合物55.2(500mg，1.64mmol)和2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺(479mg，1.64mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加BINAP(204mg，327μmol)、Pd(OAc)2(36.8mg，164μmol)和Cs2CO3(1.07g，3.27mmol)。在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物55.3(810mg)，得率77％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),8.80(s,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),8.14(d,J＝1.6Hz,1H),7.61(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),6.62(s,1H),4.74(brt,J＝8.8Hz,1H),3.98-3.87(m,2H),3.05(br s,6H),2.78-2.61(m,2H),2.60-2.54(m,2H),2.48-2.40(m,2H),1.98(br d,J＝3.2Hz,4H),1.75-1.61(m,4H),1.56-1.47(m,2H),1.38(s,10H),1.09-0.93(m,2H)；MS(ESI)m/z:562.4[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-吡啶基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺55.5的制备。向化合物55.4(150mg，267μmol)在DCM(0.2mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(200μL)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物55.5的HCl盐(200mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:462.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(2-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A189的制备。向化合物55.5的HCl盐(133mg，267μmol)在THF(1mL)和DMSO(1mL)中的溶液中添加KOAc(78.6mg，801μmol)，然后添加3-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮(91.8mg，320μmol)和AcOH(1.6mg，26.7μmol)。在60℃搅拌混合物12h后，添加NaBH3CN(50.3mg，801μmol)。将反应混合物在80℃搅拌2h，然后过滤，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A189(22mg)，得率11％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.56-9.41(m,1H),8.85-8.74(m,1H),8.23-8.12(m,2H),7.65-7.56(m,1H),7.02(br d,J＝8.4Hz,2H),6.88(br d,J＝8.4Hz,2H),6.61(s,1H),4.79-4.68(m,1H),3.77-3.65(m,4H),3.05(br s,6H),2.95-2.89(m,2H),2.65-2.54(m,5H),2.47(br d,J＝4.4Hz,1H),2.45-2.41(m,2H),2.18-2.06(m,3H),2.02-1.94(m,5H),1.81(br dd,J＝1.2,11.7Hz,2H),1.74-1.69(m,2H),1.68-1.61(m,2H),1.57-1.47(m,4H),1.24-1.11(m,3H)；MS(ESI)m/z:732.7[M+H]+.
实施例56
7-环戊基-2-((5-(2-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A192的制备
如下所述制备化合物A192。
叔丁基4-[2-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]乙基]哌啶-1-羧酸酯56.1的制备。在N2下，在0℃向叔丁基4-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯(1.61g，7.04mmol)在DMA(10mL)中的溶液中添加t-BuOK(1.03g，9.15mmol)，然后分部分添加5-氟代-2-硝基吡啶(1g，7.04mmol)。搅拌16h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物56.1(2.3g)，得率91％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35-8.28(m,2H),7.72(dd,J＝3.0,9.0Hz,1H),4.25(t,J＝6.3Hz,2H),3.92(brd,J＝11.0Hz,2H),2.71(brd,J＝16.0Hz,2H),1.72-1.62(m,4H),1.38(s,9H),1.35-1.29(m,1H),1.11-0.97(m,2H)；MS(ESI)m/z:296.2[M+H]+.
叔丁基4-[2-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]乙基]哌啶-1-羧酸酯56.2的制备。向化合物56.1(2.3g，6.55mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中添加10％Pd/C(288mg)。在H2下搅拌16h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物56.2(1.1g)，得率52％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68-7.52(m,1H),7.09(td,J＝3.0,8.5Hz,1H),6.40(dd,J＝2.5,9.0Hz,1H),5.42(br s,2H),3.91(br d,J＝3.5Hz,4H),2.78-2.59(m,2H),1.71-1.55(m,5H),1.41-1.37(m,9H),1.10-0.92(m,2H)；MS(ESI)m/z:322.1[M+H]+.
叔丁基4-[2-[[6-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并-[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]氧基]乙基]哌啶-1-羧酸酯56.3的制备。在N2下，向化合物56.2(350mg，1.06mmol)、2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺(309mg，1.06mmol)和Cs2CO3(688mg，2.11mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(23.7mg，106μmol)和BINAP(132mg，211μmol)。在100℃搅拌14h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物56.3(500mg)，得率80％。MS(ESI)m/z:578.6[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-[2-(4-哌啶基)乙氧基]-2-吡啶基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺56.4的制备。将化合物56.3(220mg，381μmol)和4M HCl的二噁烷溶液(1.5mL)在DCM(3mL)中的溶液搅拌1h。然后浓缩反应混合物以提供化合物56.4的HCl盐(200mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:478.2[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(2-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A192的制备。向化合物56.4的HCl盐(200mg，389μmol)在THF(2mL)和DMSO(2mL)中的溶液中添加AcOH(2.3mg，38.9μmol)，然后添加3-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮(134mg，467μmol)和KOAc(115mg，1.17mmol)。在60℃搅拌混合物14h后，添加NaBH3CN(73.4mg，1.17mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2h，然后用水稀释并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过反相HPLC纯化以提供化合物A192(88mg)，得率30％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.40(s,1H),8.76(s,1H),8.19(s,1H),8.17(s,1H),8.01(d,J＝3.0Hz,1H),7.43(dd,J＝3.0,9.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,2H),6.60(s,1H),4.73(br t,J＝8.5Hz,1H),4.06(br t,J＝6.3Hz,2H),3.71(br dd,J＝5.3,10.8Hz,4H),3.07-3.00(m,8H),2.70-2.54(m,4H),2.47(br d,J＝4.5Hz,1H),2.42(br d,J＝4.5Hz,2H),2.36-2.29(m,2H),2.15-2.07(m,1H),2.03-1.93(m,5H),1.86(br d,J＝11.0Hz,2H),1.77(br d,J＝15.5Hz,2H),1.69-1.61(m,4H),1.59-1.53(m,2H),1.30-1.21(m,2H)；MS(ESI)m/z:748.5[M+H]+.
实施例57
7-环戊基-2-((5-(4-(1-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-甲基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A194的制备
如下所述制备化合物A194。
叔丁基3-[4-[6-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并-[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]吖丁啶-1-羧酸酯57.1的制备。将7-环戊基-N,N-二甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(500mg，1.15mmol)、叔丁基3-氧代氮杂环丁基-1-羧酸酯(394mg，2.3mmol)、NaBH3CN(217mg，3.45mmol)和NaOAc(472mg，5.75mmol)在MeOH(6mL)中的混合物在N2下，在25℃搅拌12h。然后，浓缩反应混合物并用EtOAc萃取。用水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过prep-TLC(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物57.1(750mg)，得率90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),8.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.35(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),6.45(s,1H),4.79(q,J＝8.8Hz,1H),4.60-4.58(m,1H),4.18-4.13(m,4H),4.01-3.96(m,2H),3.87(dd,J＝5.6,8.6Hz,2H),3.83-3.79(m,4H),3.23-3.16(m,6H),2.57(d,J＝4.2Hz,6H),2.07-2.04(m,2H),1.45(s,6H).
2-[[5-[4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-7-环戊基-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺57.2的制备。将化合物57.1(200mg，339μmol)和TFA(2.3g，20.2mmol)在DCM(3mL)中的混合物在N2下搅拌2h。然后浓缩反应混合物以提供化合物57.2(150mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:490.2[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(1-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌啶-4-基)-甲基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A194的制备。将化合物57.2(150mg，306μmol)、1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌啶-4-甲醛(92mg，306μmol)、NaBH(OAc)3(130mg，613μmol)和NaOAc(75.4mg，919μmol)在DCM(2mL)中的混合物在N2下搅拌12h。然后，浓缩反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A194(21mg)，得率9％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.81-8.67(m,1H),8.19-8.05(m,1H),8.04-7.89(m,1H),7.62-7.49(m,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),7.02-6.88(m,2H),6.69-6.57(m,1H),4.80-4.72(m,1H),4.26(s,2H),4.03(s,2H),3.83-3.74(m,1H),3.73-3.63(m,2H),3.37(s,1H),3.22(s,4H),3.18-3.08(m,8H),2.78-2.65(m,3H),2.64-2.44(m,7H),2.25-2.14(m,2H),2.13-1.98(m,4H),1.88-1.76(m,3H),1.72(d,J＝5.6Hz,2H),1.51-1.34(m,2H)；MS(ESI)m/z:774.4[M+H]+.
实施例58
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A196的制备
如下所述制备化合物A196。
7-环戊基-2-[[5-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-吡啶基]氨基]-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺58.1的制备。将5-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-胺(1g，4.25mmol)、2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(1.24g，4.25mmol)、Cs2CO3(2.77g，8.5mmol)、Pd(OAc)2(95.4mg，425μmol)和BINAP(529mg，850μmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌16h。然后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物58.1(1.4g)，得率60％。MS(ESI)m/z:492.2[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-(4-氧代-1-哌啶基)-2-吡啶基]-氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺58.2的制备。向化合物58.1(1g，2.03mmol)在二噁烷(1.5mL)和H2O(1.5mL)中的溶液中添加4M HCl(6mL)。搅拌16h后，用NaHCO3将反应混合物中和至pH 7。通过过滤收集所得沉淀物以提供化合物58.2(769mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:448.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌嗪-1-基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A196的制备。向3-[4-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]苯基]-哌啶-2,6-二酮的HCl盐(203mg，518μmol)在DMSO(1mL)和THF(1mL)中的溶液中添加KOAc(127mg，1.29mmol)，然后添加化合物58.2(193mg，431μmol)和AcOH(2.6mg)。在60℃搅拌混合物10h后，添加NaBH3CN(81.3mg，1.29mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2h，然后用DMF稀释并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A196的TFA盐(41mg)，得率11％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77-11.45(m,2H),11.32(d,J＝3.2Hz,1H),10.78(s,1H),9.04-8.97(m,1H),8.17(dd,J＝2.8,9.6Hz,1H),8.14(s,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.62(d,J＝9.6Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),7.03-6.93(m,2H),6.84(s,1H),4.83-4.78(m,1H),3.84(s,2H),3.76(s,1H),3.67(d,J＝10.4Hz,2H),3.53(d,J＝7.2Hz,2H),3.45-3.35(m,2H),3.23(d,J＝6.8Hz,4H),3.05(s,7H),2.80(t,J＝11.6Hz,2H),2.70-2.60(m,2H),2.47-2.38(m,4H),2.35-2.23(m,6H),2.19-2.11(m,1H),2.08-1.92(m,6H),1.91-1.81(m,2H),1.71-1.60(m,2H)；MS(ESI)m/z:788.8[M+H]+.
实施例59
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-环己基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A197的制备
如下所述制备化合物A197。
3-[4-[4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)哌嗪-1-基]苯基]-哌啶-2,6-二酮59.1的制备。向3-(4-哌嗪-1-基苯基)哌啶-2,6-二酮(1g，3.66mmol)和1,4-二氧杂螺[4.5]癸8-酮(1.14g，7.32mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加AcOH(220mg，3.66mmol)和NaBH(OAc)3(1.16g，5.49mmol)。在N2下搅拌16h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过柱色谱法(SiO2，MeOH/DCM)纯化，并与EtOAc/PE一起研磨以提供化合物59.1(1.24g)，得率82％。MS(ESI)m/z:414.3[M+H]+.
3-[4-[4-(4-氧代环己基)哌嗪-1-基]苯基]哌啶-2,6-二酮59.2的制备。向化合物59.1(1.24g，3mmol)在THF(8mL)和H2O(8mL)中的溶液中添加p-TsOH(1.03g，6mmol)。在80℃搅拌3h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过prep-TLC(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物59.2(820mg)，得率74％。MS(ESI)m/z:446.1[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌嗪-1-基)-环己基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A197的制备。向化合物59.2(340mg，921μmol)和7-环戊基-N,N-二甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(200mg，460μmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加AcOH(28mg，460μmol)和NaBH(OAc)3(293mg，1.38mmol)。在60℃搅拌12h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物A197(56mg)，得率15％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.70(s,1H),8.50-8.35(m,2H),8.00(d,J＝2.8Hz,1H),7.34(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),6.43(s,1H),4.78(quin,J＝8.8Hz,1H),3.72(dd,J＝5.2,9.2Hz,1H),3.35-3.22(m,8H),3.15(s,6H),2.88(s,8H),2.77-2.52(m,6H),2.31-2.14(m,2H),2.12-1.95(m,8H),1.78-1.68(m,2H),1.61(d,J＝8.4Hz,4H)；MS(ESI)m/z:788.5[M+H]+.
实施例60
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-环己基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A198的制备
如下所述制备化合物A198。
4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)哌啶60.1的制备。向叔丁基4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)哌啶-1-羧酸酯(3g，9.22mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(15mL)。搅拌2h后，浓缩反应混合物以提供化合物60.1的HCl盐(2.4g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:226.1[M+H]+.
5-[4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1-哌啶基]-2-硝基吡啶60.2的制备。向化合物60.1(1.5g，5.73mmol)和5-氯代-2-硝基吡啶(908mg，5.73mmol)在DMSO(15mL)中的溶液中添加K2CO3(2.38g，17.2mmol)和KI(95.1mg，573μmol)。在90℃搅拌16h后，将反应混合物倒入水中。通过过滤收集所得沉淀物以提供化合物60.2(1.92g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝2.8Hz,1H),8.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.44(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),4.11(d,J＝13.2Hz,2H),3.83(s,4H),2.93(t,J＝11.6Hz,2H),1.75(d,J＝12.0Hz,2H),1.65(s,4H),1.45-1.39(m,2H),1.29-1.08(m,6H)；MS(ESI)m/z:348.3[M+H]+.
5-[4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1-哌啶基]吡啶-2-胺60.3的制备。在N2下，向化合物60.2(2g，5.76mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.2g)。在H2下搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物60.3(1.59g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(d,J＝2.8Hz,1H),7.13(dd,J＝3.2,8.8Hz,1H),6.37(d,J＝8.8Hz,1H),5.34(s,2H),3.83(s,4H),3.32-3.21(m,2H),2.46-2.35(m,2H),1.67(d,J＝8.4Hz,6H),1.46-1.36(m,2H),1.33-1.11(m,6H)；MS(ESI)m/z:318.3[M+H]+.
7-环戊基-2-[[5-[4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]氨基]-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺60.4的制备。向化合物60.3(1.3g，4.10mmol)和2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基吡咯并-[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(1.2g，4.1mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液中添加Cs2CO3(2.67g，8.2mmol)、BINAP(510mg，820μmol)和Pd(OAc)2(92mg，410μmol)。在100℃搅拌6h后，在0℃用NH4Cl处理反应混合物，用H2O稀释，并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物60.4(1.78g)，得率67％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.75(s,1H),8.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.99(d,J＝2.8Hz,1H),7.45-7.33(m,1H),6.59(s,1H),5.75(s,1H),4.80-4.64(m,1H),3.84(s,4H),3.64(d,J＝12.0Hz,2H),3.05(s,6H),2.61-2.52(m,2H),2.47-2.36(m,2H),2.01-1.92(m,4H),1.73(d,J＝12.8Hz,2H),1.70-1.58(m,6H),1.46-1.39(m,2H),1.38-1.30(m,2H),1.26-1.20(m,2H),1.18-1.13(m,1H)；MS(ESI)m/z:574.6[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-[4-(4-氧代环己基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺60.5的制备。向化合物60.4(1.78g，3.1mmol)在THF(9mL)中的溶液中添加4M HCl(6mL)。搅拌2h后，浓缩反应混合物以提供化合物60.5(1.5g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:530.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌嗪-1-基)-环己基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A198的制备。向化合物60.5(200mg，378μmol)和3-(4-哌嗪-1-基苯基)哌啶-2,6-二酮的HCl盐(117mg，378μmol)在MeOH(1mL)和DCM(1mL)中的溶液中添加AcOH(45.4mg，755μmol)和NaBH(OAc)3(160mg，755μmol)。搅拌12h后，将反应混合物浓缩并通过prep-TLC(SiO2，MeOH/DCM)和反相prep-HPLC纯化以提供化合物A198(6mg)，得率2％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.21(s,1H),8.74(s,1H),8.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.97(d,J＝2.8Hz,1H),7.40(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.59(s,1H),4.81-4.63(m,1H),3.72(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.65(d,J＝12.0Hz,2H),3.30s,2H),3.10(s,4H),3.05s,6H),2.62(d,J＝5.2Hz,1H),2.60-2.55(m,6H),2.23-2.16(m,1H),2.16-2.06(m,1H),2.05-1.88(m,6H),1.82(d,J＝11.2Hz,2H),1.77-1.70(m,2H),1.67-1.52(m,4H),1.50-1.37(m,4H),1.31-1.16(m,4H)；MS(ESI)m/z:787.6[M+H]+.
实施例61
7-环戊基-2-((5-((4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A200的制备
如下所述制备化合物A200。
叔丁基4-[1-[4-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]-哌嗪-1-羧酸酯61.1的制备。向2,6-二苄基氧-3-(4-溴代苯基)吡啶(8g，17.9mmol)和叔丁基4-(4-哌啶基)哌嗪-1-羧酸酯(4.83g，17.9mmol)在二噁烷(60mL)中的溶液中添加RuPhos(836mg，1.79mmol)、RuPhos Pd G3(1.5g，1.79mmol)和Cs2CO3(17.5g，53.8mmol)。在100℃搅拌16h后，将反应混合物浓缩并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物61.1(10g)，得率81％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.26(m,12H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.51(d,J＝8.0Hz,1H),5.39(s,2H),5.35(s,2H),3.76(d,J＝12.4Hz,2H),3.60(t,J＝6.8Hz,1H),3.29(d,J＝4.4Hz,4H),2.66(t,J＝11.6Hz,2H),2.46-2.41(m,4H),1.81(d,J＝12.0Hz,2H),1.49(dd,J＝3.2,11.6Hz,2H),1.39(s,9H)；MS(ESI)m/z:635.5[M+H]+.
叔丁基4-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]-哌嗪-1-羧酸酯61.2的制备。在N2下，向化合物61.1(10g，15.8mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加10％Pd/C(1g)和20％Pd(OH)2(1g)。在H2下，在40℃搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物61.2(5.7g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),3.79-3.70(m,3H),3.34(s,6H),2.72-2.62(m,3H),2.57-2.52(m,1H),2.49-2.36(m,3H),2.21-2.10(m,1H),2.09-1.99(m,1H),1.86(d,J＝11.6Hz,2H),1.54(dd,J＝2.8,11.6Hz,2H),1.44(s,9H)；MS(ESI)m/z:457.3[M+H]+.
3-[4-(4-哌嗪-1-基-1-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮61.3的制备。向化合物61.2(1g，2.19mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(7.68g，67.3mmol)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物61.3(750mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),3.85(d,J＝12.4Hz,2H),3.80-3.71(m,1H),3.72-3.69(m,1H),3.46(d,J＝14.8Hz,9H),2.90-2.74(m,2H),2.64(ddd,J＝5.2,11.6,17.2Hz,1H),2.21-2.07(m,3H),2.01(td,J＝4.4,13.2Hz,1H),1.83-1.66(m,2H)；MS(ESI)m/z:357.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-((4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A200的制备。向化合物61.3(226mg，634μmol)和7-环戊基-2-[(5-甲酰-2-吡啶基)氨基]-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(200mg，529μmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(336mg，1.59mmol)和NaOAc(43.4mg，529μmol)。搅拌12h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供A200(43mg)，得率11％。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.80-8.70(m,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),6.64(s,1H),4.78(s,1H),4.61-4.56(m,1H),3.77-3.73(m,2H),3.55(s,2H),3.16(s,6H),2.73-2.64(m,6H),2.63-2.51(m,7H),2.45-2.34(m,2H),2.20-2.15(m,2H),2.10(d,J＝10.8Hz,4H),2.00(d,J＝5.2Hz,2H),1.76(d,J＝5.2Hz,2H),1.63(dt,J＝8.8,11.6Hz,2H),1.36-1.25(m,1H)；MS(ESI)m/z:719.8[M+H]+.
实施例62
7-环戊基-2-((5-(3-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)丙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A202的制备
如下所述制备化合物A202。
5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)丙-1-炔-1-基)吡啶-2-胺62.1的制备。向5-溴吡啶-2-胺(10g，57.8mmol)和叔丁基二甲基(丙-2-炔-1-基氧)硅烷(14.8g，86.7mmol)在ACN(50mL)和THF(50mL)中的溶液中添加XPhos Pd G3(2.45g，2.89mmol)和Cs2CO3(56.5g，173mmol)。在N2下，在60℃搅拌4h后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物62.1(5.5g)，得率36％。MS(ESI)m/z:263[M+H]+.
5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)丙基)吡啶-2-胺62.2的制备。向化合物62.1(5g，19.1mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中添加PtO2(2g，8.81mmol)。在H2下搅拌12h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物62.2(2.1g)，得率41％。MS(ESI)m/z:267[M+H]+.
2-((5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)丙基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺62.3的制备。向化合物62.2(500mg，1.88mmol)和2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺(549mg，1.88mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加BINAP(234mg，375μmol)、Pd(OAc)2(42.1mg，188μmol)和Cs2CO3(1.22g，3.75mmol)。在N2下，在90℃搅拌2h后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物62.3(878mg)，得率90％。MS(ESI)m/z:523.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(3-羟基丙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺62.4的制备。将化合物62.3(770mg，1.47mmol)在DMSO(8mL)中的溶液添加至CsF(671mg，4.42mmol)。在40℃搅拌2h后，将反应混合物倒入冰水中并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩以提供化合物62.4(450mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:409.1[M+H]+.
3-(6-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯62.5的制备。在N2下，在0℃向化合物62.4(450mg，1.1mmol)、TEA(334mg，3.3mmol)和DMAP(13.5mg，110μmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TsCl(315mg，1.65mmol)。在25℃搅拌1h后，将反应混合物倒入水中并用DCM萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物62.5(760mg)。MS(ESI)m/z:563.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(3-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)丙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A202的制备。向化合物62.5(200mg，355μmol)和3-(4-([4,4'-双哌啶]-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮的HCl盐(279mg，711μmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加DIEA(230mg，1.78mmol)和KI(118mg，711μmol)。在100℃搅拌2h后，将反应混合物倒入NH4Cl溶液中并用DCM萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A202(27mg)，得率9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.53(s,1H),8.80(s,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(br s,1H),8.14(s,1H),7.65(br d,J＝8.4Hz,1H),7.03(br d,J＝8.4Hz,2H),6.87(br d,J＝8.4Hz,2H),6.62(s,1H),4.80-4.67(m,1H),3.74-3.66(m,4H),3.05(brs,6H),2.88(br s,2H),2.69-2.56(m,7H),2.44(br d,J＝4.4Hz,2H),2.14-2.07(m,1H),1.99(br d,J＝7.6Hz,5H),1.93(br d,J＝7.2Hz,2H),1.83(br d,J＝12.0Hz,2H),1.74(brd,J＝9.2Hz,2H),1.66(br d,J＝5.2Hz,2H),1.41-1.26(m,4H),1.23(br s,4H)；MS(ESI)m/z:746.3[M+H]+.
实施例63
7-环戊基-2-((5-(3-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)丙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A205的制备
如下所述制备化合物A205。
叔丁基4-[3-[6-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并-[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3吡啶基]丙基]哌啶-1-羧酸酯63.1的制备。向叔丁基4-[3-(6-氨基-3-吡啶基)丙基]哌啶-1-羧酸酯(450mg，1.41mmol)和2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(412mg，1.41mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加BINAP(175mg，282μmol)、Cs2CO3(918mg，2.82mmol)和Pd(OAc)2(31.6mg，141μmol)。在N2下，在100℃搅拌12h后，将反应混合物倒入冰水中并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物63.1(400mg)，得率49％。MS(ESI)m/z:576.4[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-[3-(4-哌啶基)丙基]-2-吡啶基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺63.2的制备。向化合物63.1(400mg，695μmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(3mL)。在搅拌0.5h后，将反应混合物浓缩以提供化合物63.2的HCl盐(380mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:476.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(3-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)丙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A205的制备。向化合物63.2(200mg，421mmol)在THF(2mL)和DMSO(2mL)中的溶液中添加KOAc(124mg，1.26mmol)，然后添加AcOH(76mg)和3-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮(144mg，505μmol)。在60℃搅拌混合物12h后，添加NaBH3CN(79.3mg，1.26mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2h，然后浓缩并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A205(17mg)，得率5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.44(s,1H),8.79(s,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.61(s,1H),4.79-4.68(m,1H),3.75-3.63(m,3H),3.05(br s,6H),2.85(br d,J＝10.8Hz,2H),2.65-2.53(m,4H),2.43(br d,J＝4.8Hz,4H),2.14-2.05(m,3H),2.03-1.95(m,5H),1.78(br d,J＝12.4Hz,2H),1.71-1.41(m,9H),1.23(br d,J＝6.8Hz,3H),1.12-1.01(m,2H)；MS(ESI)m/z:746.5[M+H]+.
实施例64
7-环戊基-2-((5-((2S)-2-((4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)吗啉代)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A207的制备
如下所述制备化合物A207。
[(2R)-4-(6-硝基-3-吡啶基)吗啉-2-基]甲醇64.1的制备。向5-氯代-2-硝基吡啶(3g，18.9mmol)在DMSO(30mL)中的溶液中添加K2CO3(7.85g，56.8mmol)和[(2R)-吗啉-2-基]甲醇HCl(2.91g，18.9mmol)。在90℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物64.1(3g)，得率65％。MS(ESI)m/z:240.1[M+H]+.
[(2R)-4-(6-氨基-3-吡啶基)吗啉-2-基]甲醇64.2的制备。在N2下，向化合物64.1(3g，12.5mmol)在THF(15mL)和MeOH(15mL)中的溶液中添加10％Pd/C(1.5g)。在H2下搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物64.2(2.1g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:210.3[M+H]+.
7-环戊基-2-[[5-[(2R)-2-(羟甲基)吗啉-4-基]-2-吡啶基]氨基]-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺64.3的制备。向化合物64.2(300mg，1.43mmol)和2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺(420mg，1.43mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(701mg，2.15mmol)、BINAP(45mg，71.7μmol)和Pd(OAc)2(8mg，36μmol)。在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并与EtOAc一起研磨以提供化合物64.3(340mg)，得率38％。MS(ESI)m/z:466.2[M+H]+.
[(2R)-4-[6-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]吗啉-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯64.4的制备。向化合物64.3(340mg，730μmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TsCl(279mg，1.46mmol)和TEA(222mg，2.19mmol)。搅拌12h后，将反应混合物浓缩并与EtOAc/PE一起研磨以提供化合物64.4(400mg)，得率86％。MS(ESI)m/z:620.2[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-((2S)-2-((4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-苯基)哌嗪-1-基)甲基)吗啉代)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A207的制备。向化合物64.4(200mg，323μmol)和的3-(4-哌嗪-1-基苯基)哌啶-2,6-二酮的TFA盐(103mg，323μmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加DIEA(125mg，968μmol)和KI(5.4mg，32.3μmol)。在80℃搅拌12h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物A207(11mg)，得率5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.29(s,1H),8.75(s,1H),8.16(d,J＝9.2Hz,1H),8.00(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),6.59(s,1H),4.81-4.66(m,1H),4.01-3.90(m,1H),3.85-3.76(m,1H),3.76-3.64(m,2H),3.56(d,J＝10.0Hz,1H),3.49-3.45(m,1H),3.12(t,J＝4.8Hz,4H),3.05(s,6H),2.72-2.59(m,8H),2.45-2.41(m,4H),2.10-1.89(m,6H),1.73-1.53(m,2H)；MS(ESI)m/z:721.4[M+H]+.
实施例65
7-环戊基-2-((5-((2R)-2-((4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)吗啉代)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A208的制备
如下所述制备化合物A208。
[(2S)-4-(6-氨基-3-吡啶基)吗啉-2-基]甲醇65.1的制备。在N2下，向[(2S)-4-(6-硝基-3-吡啶基)吗啉-2-基]甲醇(1.4g，5.85mmol)在THF(15mL)和EtOH(15mL)中的溶液中添加10％Pd/C(500mg)。在H2下搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物65.1(1.01g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:300.1[M+H]+.
7-环戊基-2-[[5-[(2S)-2-(羟甲基)吗啉-4-基]-2-吡啶基]氨基]-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺65.2的制备。将化合物65.1(712mg，3.4mmol)、2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺(996mg，3.4mmol)、Pd(OAc)2(76mg，340μmol)、BINAP(424mg，681μmol)和Cs2CO3(2.22g，6.81mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液在N2下，在100℃搅拌12h。用水稀释反应混合物并用DCM萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物65.2(876mg)，得率85％。MS(ESI)m/z:466.3[M+H]+.
[(2S)-4-[6-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]吗啉-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯65.3的制备。将化合物65.2(870mg，1.87mmol)、TsCl(713mg，3.74mmol)和TEA(378mg，3.74mmol)在DCM(10mL)中的溶液在N2下搅拌12h。然后，用水稀释反应混合物并用DCM萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物65.3(1.03g)，得率66％。MS(ESI)m/z:620.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-((2R)-2-((4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-苯基)哌嗪-1-基)甲基)吗啉代)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A208的制备。向化合物65.3(200mg，323μmol)和3-(4-哌嗪-1-基苯基)哌啶-2,6-二酮的HCl盐(100mg，323μmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加DIEA(125mg，968μmol)和KI(54mg，323μmol)。在80℃搅拌12h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物A208(77mg)，得率32％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.37(s,1H),8.76(s,1H),8.18(s,1H),8.15(s,1H),8.02(d,J＝2.8Hz,1H),7.45(m,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),6.59(s,1H),4.73-4.76(s,1H),3.95(d,J＝11.6Hz,1H),3.78-3.83(m,1H),3.74(d,J＝4.8Hz,1H),3.67-3.71(m,1H),3.58(s,1H),3.49-3.52(s,1H),3.12(t,J＝4.4Hz,4H),3.05(s,6H),2.54-2.73(m,7H),2.40-2.48(m,5H),2.06-2.18(m,1H),1.94-2.03(m,5H),1.63(d,J＝5.2Hz,2H)；MS(ESI)m/z:721.5[M+H]+.
实施例66
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A209的制备
如下所述制备化合物A209。
叔丁基4-[1-(6-硝基-3-吡啶基)-4-哌啶基]哌嗪-1-羧酸酯66.1的制备。向叔丁基4-(4-哌啶基)哌嗪-1-羧酸酯(1g，3.71mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中添加K2CO3(1.54g，11.1mmol)和5-氯代-2-硝基吡啶(589mg，3.71mmol)。在90℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物66.1(2.05g)，得率83％。
叔丁基4-[1-(6-氨基-3-吡啶基)-4-哌啶基]哌嗪-1-羧酸酯66.2的制备。在N2下，向化合物66.1(2g，5.11mmol)在THF(15mL)和EtOH(15mL)中的溶液中添加10％Pd/C(500mg)。在H2下搅拌12h后，用水稀释反应混合物，过滤，浓缩，并与EtOAc/PE/DCM一起研磨以提供化合物66.2(660mg)，得率34％。MS(ESI)m/z:362.3[M+H]+.
叔丁基4-[1-[6-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并-[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]-4-哌啶基]哌嗪-1-羧酸酯66.3的制备。向化合物66.2(300mg，830μmol)和2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(243mg，830μmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(18.6mg，83μmol)、BINAP(103mg，166μmol)和Cs2CO3(541mg，1.66mmol)。在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱法(SiO2，MeOH/PE)纯化以提供化合物66.3(267mg)，得率48％。MS(ESI)m/z:618.5[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-(4-哌嗪-1-基-1-哌啶基)-2-吡啶基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺66.4的制备。向化合物66.3(267mg，432μmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(3mL)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物66.4(200mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:518.6[M+Na]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A209的制备。向化合物66.4(200mg，386μmol)和3-[4-(2-溴代-乙基)苯基]哌啶-2,6-二酮(114mg，386μmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加DIEA(499mg，3.86mmol)和KI(64mg，386μmol)。在100℃搅拌2h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物A209(45mg)，得率15％。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.98(s,1H),8.10(m,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.44(d,J＝9.6Hz,1H),7.33-7.37(m,2H),7.24-7.29(m,2H),6.81(s,1H),4.81-4.83(m,1H),3.94(d,J＝12.4Hz,5H),3.88(m,2H),3.73-3.85(m,3H),3.62-3.72(m,2H),3.52-3.58(m,2H),3.20(d,J＝5.6Hz,1H),3.16(d,J＝7.2Hz,7H),2.95-3.02(m,2H),2.68-2.76(m,1H),2.59-2.67(m,1H),2.43-2.51(m,2H),2.40(d,J＝13.2Hz,2H),2.18-2.28(m,2H),2.03-2.14(m,6H),1.69-1.79(m,2H)；MS(ESI)m/z:733.5[M+H]+.
实施例67
7-环戊基-2-((5-((1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-3-基)氧)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A210的制备
如下所述制备化合物A210。
叔丁基3-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]哌啶-1-羧酸酯67.1的制备。在0℃，向叔丁基3-羟基哌啶-1-羧酸酯(8.5g，42.2mmol)在DMA(40mL)中的溶液中滴加t-BuOK(5.13g，45.7mmol)。在0℃搅拌混合物1h后，在0℃滴加5-氟代-2-硝基吡啶(5g，35.1mmol)在DMA(10mL)中的溶液。将反应混合物搅拌12h，然后倒入NH4Cl溶液中并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物67.1(4g)，得率35％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40-8.25(m,2H),7.77(dd,J＝2.8,9.0Hz,1H),3.85(br s,1H),3.75-3.45(m,2H),3.08(br d,J＝6.4Hz,1H),2.01-1.87(m,2H),1.85-1.68(m,2H),1.50(dt,J＝4.4,9.0Hz,1H),1.39(br s,3H),1.22-1.11(m,6H)；MS(ESI)m/z:346[M+H]+.
叔丁基3-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]哌啶-1-羧酸酯67.2的制备。向化合物67.1(4g，12.3mmol)在EtOH(40mL)、H2O(10mL)和THF(10mL)中的溶液中添加Fe(5.53g，98.9mmol)和NH4Cl(3.31g，61.8mmol)。在70℃搅拌1h后，过滤反应混合物，用H2O稀释，并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以96％提供化合物67.2(3.5g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64(d,J＝2.8Hz,1H),7.12(dd,J＝2.8,8.9Hz,1H),6.40(d,J＝8.8Hz,1H),5.51(br s,2H),4.14-4.00(m,1H),3.70-3.54(m,1H),3.40(br d,J＝4.0Hz,2H),3.19(br s,1H),1.99(s,1H),1.85(brs,1H),1.76-1.63(m,2H),1.31(br s,9H)；MS(ESI)m/z:294.3[M+H]+.
叔丁基3-[[6-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]氧基]哌啶-1-羧酸酯67.3的制备。将化合物67.2(500mg，1.7mmol)、2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(498mg，1.7mmol)、Cs2CO3(1.11g，3.41mmol)、BINAP(212mg，340μmol)和Pd(OAc)2(38.2mg，170μmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。然后，将反应混合物倒入H2O中并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物67.3(600mg)。MS(ESI)m/z:550.7[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-(3-哌啶基氧)-2-吡啶基]-氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺67.4的制备。向化合物67.3(600mg，1.09mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加4MHCl的二噁烷溶液(272μL)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物67.4的HCl盐(450mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:450.8[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-((1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-3-基)氧)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A210的制备。向化合物67.4的HCl盐(200mg，411μmol)在THF(1mL)和DMSO(1mL)中的溶液中添加NaOAc(101mg，1.23mmol)和HOAc(123mg，2.06mmol)，然后添加3-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮(117mg，411μmol)。在60℃搅拌混合物12h后，添加NaBH3CN(52mg，823μmol)。将反应混合物在60℃搅拌1h，然后通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A210(51mg)，得率17％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.45(br s,1H),8.77(s,1H),8.19(br d,J＝8.4Hz,1H),8.13(s,1H),8.09-8.00(m,1H),7.54-7.44(m,1H),7.06-7.02(m,2H),6.89(br d,J＝8.0Hz,2H),6.60(s,1H),4.78-4.70(m,1H),4.53-4.24(m,1H),3.79-3.69(m,3H),3.05(brd,J＝1.2Hz,6H),2.90-2.78(m,1H),2.68-2.57(m,4H),2.47(br d,J＝4.0Hz,1H),2.44-2.37(m,3H),2.16-2.05(m,2H),2.02-1.93(m,6H),1.89-1.77(m,3H),1.75(s,1H),1.70-1.50(m,6H)；MS(ESI)m/z:720.3[M+H]+.
实施例68
7-环戊基-2-((5-((1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[3,4'-双哌啶]-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A212的制备
如下所述制备化合物A212。
叔丁基5-(4-吡啶基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯68.1的制备。向叔丁基5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯(5.09g，16.4mmol)和4-溴吡啶(1.3g，8.23mmol)在DME(100mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(301mg，411μmol)和2M Na2CO3(37.5mL)。在N2下，在95℃搅拌24h后，将反应混合物倒入冰水中并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以93％提供化合物68.1(2g)。MS(ESI)m/z:261.2[M+H]+.
叔丁基3-(4-哌啶基)哌啶-1-羧酸酯68.2的制备。向化合物68.1(2g，7.68mmol)在AcOH(20mL)中的溶液中添加PtO2(0.5g，2.2mmol)。在H2下，在40℃搅拌10h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物68.2(1g)，得率49％。MS(ESI)m/z:269.2[M+H]+.
叔丁基3-[1-[4-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]-哌啶-1-羧酸酯68.3的制备。将化合物68.2(1g，3.73mmol)、2,6-双(苄基-氧)-3-(4-溴代苯基)吡啶(1.39g，3.10mmol)、RuPhos Pd G3(130mg，155μmol)、RuPhos(145mg，310μmol)和Cs2CO3(5.06g，15.5mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。然后，将反应混合物倒入冰水中并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物68.3(220mg)，得率11％。MS(ESI)m/z:634.4[M+H]+.
叔丁基3-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]-哌啶-1-羧酸酯68.4的制备。向化合物68.3(200mg，316μmol)在THF(1mL)和EtOH(1mL)中的溶液中添加10％Pd/C(50mg)。在40℃，在H2下搅拌12h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物68.4(100mg)，得率70％。MS(ESI)m/z:456.3[M+H]+.
3-[4-[4-(3-哌啶基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮68.5的制备。将化合物68.4(100mg，220μmol)在DCM(1mL)和4M HCl的二噁烷溶液(2mL)中的溶液搅拌10h。然后过滤反应混合物并浓缩以提供化合物68.5(70mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:356.2[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-((1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[3,4'-双哌啶]-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A212的制备。向化合物68.5(90mg，253μmol)在THF(1mL)和DMSO(1mL)中的溶液中添加NaOAc(62.3mg，760μmol)和AcOH(76mg，1.27mmol)至pH 6，然后添加7-环戊基-2-[(5-甲酰-2-吡啶基)氨基]-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(164mg，304μmol)，将混合物在60℃搅拌13h后，添加NaBH3CN(31.8mg，506μmol)。将反应混合物在80℃搅拌1h，然后通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A212(23mg)，得率25％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.56(s,1H),8.80(s,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(s,1H),8.16(d,J＝1.6Hz,1H),7.66(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),6.62(s,1H),4.74(quin,J＝8.8Hz,1H),3.73-3.62(m,3H),3.48-3.40(m,4H),3.05(br s,6H),2.88-2.80(m,1H),2.77-2.69(m,1H),2.68-2.59(m,1H),2.42(br s,2H),2.16-2.07(m,1H),2.02-1.87(m,6H),1.77-1.60(m,7H),1.51-1.08(m,6H),1.03-0.89(m,1H)；MS(ESI)m/z:718.3[M+H]+.
实施例69
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-苄基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A215的制备
如下所述制备化合物A215。
叔丁基4-[4-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)苯基]哌啶-1-羧酸酯69.1的制备。向叔丁基4-(4-溴代苯基)哌啶-1-羧酸酯(5g，14.7mmol),(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)硼酸(5.42g，16.16mmol)和K3PO4(6.24g，29.39mmol)在二噁烷(24mL)和H2O(6mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(600mg，735μmol)。在100℃搅拌12h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物69.1(7.3g)，得率90％。MS(ESI)m/z:551.4[M+H]+.
叔丁基4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌啶-1-羧酸酯69.2的制备。在N2下，向10％Pd/C(0.7g)和20％Pd(OH)2(0.7g)在THF(20mL)中的混合物中添加化合物69.1(7.25g，13.2mmol)在THF(50mL)中的溶液。在H2下，在40℃搅拌16h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物69.2(4.7g)，得率94％。MS(ESI)m/z:317.7[M+H]+.
3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮69.3的制备。向化合物69.2(4.72g，12.67mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(10mL)。搅拌1h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物69.3(3.9g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:273[M+H]+.
4-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]苯甲醛69.4的制备。向化合物69.3的HCl盐(1.8g，5.83mmol)和4-氟代-苯甲醛(724mg，5.83mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加K2CO3(161mg，1.17mmol)。在130℃搅拌12h后，用冰水稀释反应混合物。通过过滤收集所得沉淀物并与MeOH一起进一步研磨以提供化合物69.4(620mg)，得率28％。MS(ESI)m/z:377.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌啶-1-基)-苄基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A215的制备。向7-环戊基-N,N-二甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(200mg，460μmol)、化合物69.4(173mg，460μmol)和NaOAc(113mg，1.38mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(293mg，1.38mmol)。在60℃搅拌2h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物A215的TFA盐(93mg)，得率23％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18-11.77(m,1H),10.83(s,1H),9.03(s,1H),8.14(s,1H),8.10(dd,J＝2.4,9.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(d,J＝9.6Hz,1H),7.30-7.24(m,2H),7.24-7.19(m,2H),6.85(s,1H),4.81(s,1H),3.91-3.78(m,4H),3.75(d,J＝12.0Hz,2H),3.64(d,J＝10.4Hz,2H),3.48-3.16(m,7H),3.05(s,6H),3.02-2.97(m,1H),2.73-2.62(m,1H),2.56(s,2H),2.47(s,1H),2.35-2.23(m,2H),2.22-2.12(m,1H),2.09-1.92(m,7H),1.63(d,J＝5.6Hz,2H)；MS(ESI)m/z:795.5[M+H]+.
实施例70
7-环戊基-2-((5-(4-(4-((4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-甲基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A216的制备
如下所述制备化合物A216。
7-环戊基-2-[[5-[4-(4-甲酰苯基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]-氨基]-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺70.1的制备。将7-环戊基-N,N-二甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(1g，2.3mmol)、4-氟苯甲醛(286mg，2.3mmol)和K2CO3(63.6mg，460μmol)在DMF(10mL)中的混合物在130℃搅拌12h。用冰水稀释反应混合物。通过过滤收集所得沉淀物并与MeOH一起进一步研磨以提供化合物70.1(800mg)，得率65％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),9.03(s,1H),8.20(dd,J＝2.4,9.6Hz,1H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.67(d,J＝9.6Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.83(s,1H),4.78(s,1H),3.65-3.53(m,4H),3.37(s,4H),3.03(s,6H),2.26(d,J＝7.6Hz,2H),2.09-1.85(m,5H),1.61(d,J＝5.6Hz,2H)；MS(ESI)m/z:539.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(4-((4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌啶-1-基)-甲基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A216的制备。向化合物70.1(300mg，557μmol)、3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮的HCl盐(172mg，557μmol)和NaOAc(183mg，2.23mmol)在DMF(2mL)的混合物中添加NaBH(OAc)3(354mg，1.67mmol)。在60℃搅拌12h后，过滤反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A216(143mg)，得率32％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.40(s,1H),8.78(s,1H),8.21(s,1H),8.20-8.18(m,1H),8.08(d,J＝2.8Hz,1H),7.51(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.23-7.16(m,4H),7.15-7.09(m,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),6.60(s,1H),4.82-4.66(m,1H),3.80(dd,J＝4.8,11.6Hz,2H),3.47(s,2H),3.28(d,J＝2.8Hz,8H),3.05(s,6H),2.95(d,J＝11.2Hz,2H),2.71-2.59(m,1H),2.45(d,J＝4.0Hz,3H),2.22-2.04(m,3H),2.04-1.93(m,5H),1.78-1.58(m,6H)；MS(ESI)m/z:795.8[M+H]+.
实施例71
7-环戊基-2-((5-(4-((4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A223的制备
如下所述制备化合物A223。
5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-硝基吡啶71.1的制备。向5-氯代-2-硝基吡啶(10g，63.1mmol)和4-(二甲氧基甲基)哌啶(10g，63.1mmol)在DMSO(100mL)中的溶液中添加K2CO3(26.2g，189mmol)和KI(1.05g，6.31mmol)。在N2下，在90℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物。通过过滤收集所得沉淀物并与EtOAc/PE一起研磨以提供化合物71.1(16.9g)，得率95％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24-8.21(m,1H),8.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.44(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),4.12(br s,1H),4.08(br d,J＝6.8Hz,2H),3.27-3.25(m,6H),3.02-2.92(m,2H),1.90(ddt,J＝4.0,7.2,11.6Hz,1H),1.72(br d,J＝11.2Hz,2H),1.28(dq,J＝4.0,12.4Hz,2H)；MS(ESI)m/z:282.2[M+H]+.
5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-胺71.2的制备。向化合物71.1(16.9g，60.1mmol)在H2O(34mL)和EtOH(136mL)中的溶液中添加NH4Cl(12.9g，240mmol)和Fe(26.8g，481mmol)。在N2下，在70℃搅拌0.5h后，过滤反应混合物，用水稀释，并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱法(SiO2，MeOH/DCM)纯化，并与EtOAc一起进一步研磨以提供化合物71.2(8.6g)，得率57％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(d,J＝2.8Hz,1H),7.14(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),6.38(d,J＝8.8Hz,1H),5.35(s,2H),4.08(d,J＝6.8Hz,1H),3.35-3.34(m,1H),3.31(br d,J＝3.2Hz,1H),3.26(s,6H),2.45(dt,J＝2.0,12.0Hz,2H),1.68(br d,J＝13.2Hz,2H),1.64-1.57(m,1H),1.33(dq,J＝4.0,12.0Hz,2H)；MS(ESI)m/z:252.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺71.3的制备。向2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(5g，17.1mmol)、Cs2CO3(7.59g，23.3mmol)和化合物71.2(3.90g，15.5mmol)在二噁烷(50mL)中的混合物中添加BINAP(483mg，776μmol)和Pd(OAc)2(87mg，388μmol)。在N2下，在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过柱色谱法(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物71.3(6.2g)，得率79％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.76(s,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),8.00(d,J＝2.8Hz,1H),7.41(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),6.59(s,1H),4.79-4.67(m,1H),4.10(d,J＝6.4Hz,1H),3.64(br d,J＝12.0Hz,2H),3.27(s,6H),3.05(br s,6H),2.64-2.55(m,2H),2.47-2.38(m,2H),1.97(br s,3H),1.77-1.60(m,6H),1.42-1.31(m,2H)；MS(ESI)m/z:508.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-甲酰哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺71.4的制备。向化合物71.3(2g，3.94mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加TFA(7.68g，67.3mmol)。在N2下搅拌12h后，浓缩反应混合物以提供化合物71.4的TFA盐(4g)其直接用于下一步而未纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),9.65(s,1H),8.99(s,1H),8.13(dd,J＝3.2,9.6Hz,1H),7.88(d,J＝2.8Hz,1H),7.51(d,J＝9.6Hz,1H),7.28-7.22(m,1H),7.20-7.12(m,2H),6.82(s,1H),3.64-3.55(m,2H),3.06(s,6H),2.34-2.27(m,4H),2.04-1.96(m,5H),1.68-1.58(m,4H)；MS(ESI)m/z:462.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-((4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌嗪-1-基)-甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A223的制备。向3-(3-(哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮的HCl盐(150mg，484μmol)在THF(1mL)和DMSO(1mL)中的溶液中添加NaOAc(119mg，1.45mmol)至pH 7～8，然后添加化合物71.4的TFA盐(596mg，581μmol)和HOAc(87.2mg)至pH 5～6。在N2下，在将混合物在60℃搅拌12h后，添加NaBH3CN(60.9mg，968μmol)。将反应混合物在60℃搅拌2h，然后过滤并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A223(127mg)，得率35％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),9.41(s,1H),8.78(s,1H),8.15(br s,1H),8.14(d,J＝4.0Hz,1H),8.03(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(br d,J＝8.8Hz,2H),6.60(s,1H),4.74(quin,J＝8.8Hz,1H),3.74(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.64(br d,J＝12.0Hz,2H),3.05(brs,6H),2.85(br s,4H),2.72-2.53(m,6H),2.48-2.38(m,4H),2.19-2.08(m,1H),2.07-1.90(m,6H),1.90-1.70(m,4H),1.68-1.61(m,2H),1.31(q,J＝10.8Hz,2H)；MS(ESI)m/z:719.5[M+H]+.
实施例72
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A231的制备
如下所述制备化合物A231。
2-(1-(3-溴代苯基)哌啶-4-基)乙-1-醇72.1的制备。向2-(4-哌啶基)乙醇(5g，38.7mmol)和1-溴代-3-碘代苯(13.1g，46.4mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加L-脯氨酸(1.78g，15.5mmol)、CuI(2.95g，15.5mmol)和K2CO3(16.1g，116mmol)。在N2下，在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物72.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20-6.81(m,4H),4.36(t,J＝5.1Hz,1H),3.75-3.59(m,2H),3.52-3.42(m,2H),2.68-2.58(m,2H),1.71(br d,J＝12.4Hz,2H),1.53(tdd,J＝3.6,7.2,14.4Hz,1H),1.38(q,J＝6.4Hz,2H),1.19-1.16(m,1H).
2-(1-(3-(2,6-双(苄基氧)吡啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-乙-1-醇72.2的制备。在N2下，向化合物72.1(7.4g，26.1mmol)和(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)硼酸(8.73g，26.1mmol)在水(30mL)和二噁烷(50mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(1.06g，1.3mmol)和K3PO4(16.6g，78.2mmol)。在100℃搅拌2h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物72.2(10.1g)，得率78％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.29(m,10H),7.22-7.16(m,1H),7.08(s,1H),6.92-6.79(m,2H),6.54(d,J＝8.0Hz,1H),5.38(d,J＝10.8Hz,4H),4.36(t,J＝5.2Hz,1H),3.56(br d,J＝12.4Hz,2H),3.51-3.42(m,2H),2.59-2.52(m,2H),1.68(br d,J＝12.0Hz,2H),1.55-1.45(m,1H),1.38(q,J＝6.4Hz,2H),1.23-1.12(m,2H).
3-(3-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮72.3的制备。在N2下，向化合物72.2(10.1g，20.4mmol)在THF(10mL)和EtOH(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(2g)和20％Pd(OH)2/C(2g)。以H2下，在60℃搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物72.3(5g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。
2-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-乙醛72.4的制备。在0℃，向化合物72.3(1.3g，4.11mmol)在DCM(13mL)中的溶液中添加Dess-Martin(2.09g，4.93mmol)。在25℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物72.4(400mg)，得率31％。
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌啶-4-基)-乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A231的制备。向7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(207mg，477μmol)和化合物72.4(150mg，477μmol)在THF(2mL)和DMSO(1mL)中的溶液中添加KOAc(140mg，1.43mmol)和HOAc(28.6mg，477μmol)。在将混合物中40℃搅拌12h后，添加NaBH3CN(89.9mg，1.43mmol)。将反应混合物搅拌1h，然后过滤，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A231(60mg)，得率16％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),9.27(br d,J＝3.6Hz,1H),8.75(s,1H),8.18(br s,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.47-7.40(m,1H),7.13(t,J＝8.0Hz,1H),6.87-6.75(m,2H),6.63-6.55(m,2H),4.73(br t,J＝8.4Hz,1H),3.75(br dd,J＝4.8,10.8Hz,1H),3.65(br d,J＝11.2Hz,2H),3.15-3.03(m,11H),2.73-2.58(m,6H),2.45-2.36(m,5H),2.22-2.14(m,1H),2.04-1.94(m,5H),1.77(br d,J＝12.8Hz,2H),1.63(br d,J＝4.4Hz,2H),1.45(br s,3H),1.25(br d,J＝10.4Hz,2H)；MS(ESI)m/z:733.6[M+H]+.
实施例73
7-环戊基-2-((5-(1-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A235的制备
如下所述制备化合物A235。
2-[[5-[1-(2-溴乙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基]氨基]-7-环戊基-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺73.1的制备。向PBr3(113mg，419μmol)在ACN(1mL)中的溶液中滴加7-环戊基-2-[[5-[1-(2-羟乙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基]氨基]-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(200mg，419μmol)在ACN(2mL)中的溶液。在80℃搅拌1h后，在0℃用饱和的NH4Cl水溶液处理反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩以提供化合物73.1(198mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:540.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(1-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌嗪-1-基)-乙基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A235的制备。向化合物73.1(197mg，364μmol)和3-[3-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮(100mg，367μmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加DIEA(475mg，3.67mmol)和KI(61mg，367μmol)。在80℃搅拌12h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A235(52mg)，得率18％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.68-1.78(m,2H),1.95-2.01(m,6H),2.04-2.12(m,4H),2.17-2.28(m,2H),2.50-2.72(m,6H),2.73-2.84(m,4H),3.01-3.07(m,2H),3.14-3.16(m,1H),3.15(s,5H),3.39(d,J＝11.8Hz,2H),3.50(d,J＝11.8Hz,2H),3.87(dd,J＝10.2,5.6Hz,1H),4.78(t,J＝8.8Hz,1H),6.64(s,1H),7.08-7.24(m,3H),7.27-7.37(m,1H),7.74(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.20(d,J＝2.13Hz,1H),8.29(d,J＝8.8Hz,1H),8.45(s,1H),8.79(s,1H)；MS(ESI)m/z:733.2[M+H]+.
实施例74
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A236的制备
如下所述制备化合物A236。
叔丁基4-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]-哌啶-1-羧酸酯74.1的制备。向3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮(500mg，1.84mmol)和叔丁基4-氧代哌啶-1-羧酸酯(366mg，1.84mmol)在DMF(10mL)和DMSO(3mL)中的溶液中添加AcOH(331mg，5.51mmol)和NaOAc(452mg，5.51mmol)。将混合物搅拌0.5h后，添加NaBH(OAc)3(1.56g，7.34mmol)。将反应混合物在N2下，在60℃搅拌12h，然后用NH4Cl的饱和水溶液稀释并用ACN萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并与ACN一起研磨以提供化合物74.1(500mg)，得率57％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),7.19(s,4H),4.06(d,J＝9.2Hz,2H),3.83(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),3.49(d,J＝10.0Hz,2H),3.05(d,J＝10.8Hz,2H),2.90-2.60(m,5H),2.46(s,1H),2.27-2.07(m,5H),2.02(dd,J＝4.4,12.8Hz,1H),1.94(d,J＝12.4Hz,2H),1.62-1.50(m,2H),1.40(s,9H)；MS(ESI)m/z:456.3[M+H]+.
3-[4-[1-(4-哌啶基)-4-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮74.2的制备。向化合物74.1(500mg，1.1mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(5mL)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物74.2的HCl盐(410mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A236的制备。向化合物74.2(100mg，281μmol)和2-[6-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]乙基4-甲基苯磺酸酯(154mg，281μmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(182mg，1.41mmol)和KI(93.4mg，563μmol)。在80℃搅拌12h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物A236的TFA盐(40mg)，得率18％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),9.53(s,1H),8.80(s,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(s,1H),7.66(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.43-6.93(m,4H),6.62(s,1H),4.88-4.59(m,1H),3.83(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.32(d,J＝10.4Hz,2H),3.17(d,J＝11.2Hz,2H),3.06(s,6H),2.89(s,1H),2.80-2.61(m,7H),2.46(s,4H),2.37-2.28(m,1H),2.27-2.11(m,3H),2.07-1.88(m,8H),1.84-1.74(m,2H),1.73-1.55(m,4H)；MS(ESI)m/z:732.3[M+H]+.
实施例75
7-环戊基-2-((5-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A237的制备
如下所述制备化合物A237。
叔丁基4-[1-(6-硝基-3-吡啶基)-4-哌啶基]哌啶-1-羧酸酯75.1的制备。向5-氯代-2-硝基吡啶(5.91g，37.3mmol)和叔丁基4-(4-哌啶基)哌啶-1-羧酸酯(10g，37.3mmol)在DMSO(150mL)中的溶液中添加K2CO3(15.5g，112mmol)。在N2下，在90℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物。通过过滤收集所得沉淀物并与EtOAc/PE一起研磨以提供化合物75.1(14g)，得率84％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝9.2Hz,1H),8.12(d,J＝3.2Hz,1H),7.17(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),4.15(d,J＝6.0Hz,2H),4.00(d,J＝13.2Hz,2H),2.97(t,J＝12.0Hz,2H),2.65(d,J＝1.6Hz,2H),2.62(s,4H),1.88(d,J＝10.0Hz,2H),1.71(s,2H),1.46(s,9H),1.43-1.37(m,2H)；MS(ESI)m/z:391.2[M+H]+.
叔丁基4-[1-(6-氨基-3-吡啶基)-4-哌啶基]哌啶-1-羧酸酯75.2的制备。在N2下，向化合物75.1(10g，25.6mmol)在THF(100mL)和EtOH(100mL)中的溶液中添加10％Pd/C(1g)。在H2下搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物75.2(13g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。
叔丁基4-[1-[6-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并-[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]-4-哌啶基]哌啶-1-羧酸酯75.3的制备。将2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(8.12g，27.7mmol)、叔丁基4-[1-(6-氨基-3-吡啶基)-4-哌啶基]哌啶-1-羧酸酯75.2(10g，27.7mmol)、Cs2CO3(13.6g，41.6mmol)、Pd(OAc)2(156mg，694μmol)和BINAP(864mg，1.39mmol)在二噁烷(150mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌6h。然后，用水稀释反应混合物。通过过滤收集所得沉淀物并与EtOAc/PE一起研磨以提供化合物75.3(15g)，得率84％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25-9.12(m,1H),8.74(s,1H),8.17-8.06(m,1H),8.02-7.90(m,1H),7.51-7.32(m,1H),6.59(s,1H),4.82-4.61(m,1H),4.16-3.85(m,4H),3.72-3.62(m,2H),3.59-3.54(m,1H),3.05(s,6H),2.00-1.92(m,6H),1.81-1.62(m,8H),1.39(s,9H),1.20-1.16(m,2H),1.04(td,J＝3.2,6.0Hz,2H)；MS(ESI)m/z:617.4[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-[4-(4-哌啶基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺75.4的制备。向化合物75.3(15g，24.3mmol)在DCM(150mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(150mL)。搅拌1h后，将反应混合物浓缩以提供75.4的HCl盐(13.4g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),9.12(d,J＝8.0Hz,1H),9.03(s,2H),8.24(d,J＝9.2Hz,2H),7.66(d,J＝9.2Hz,1H),6.85(s,1H),4.84-4.76(m,1H),3.69(d,J＝11.6Hz,2H),3.25(d,J＝12.0Hz,2H),3.05(s,6H),2.95(s,2H),2.79(d,J＝10.4Hz,2H),2.30(dd,J＝8.0,11.6Hz,2H),2.11-1.91(m,4H),1.83(d,J＝11.2Hz,4H),1.70-1.58(m,2H),1.54-1.30(m,6H)；MS(ESI)m/z:517.6[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A237的制备。向化合物75.5(174mg，338μmol)和3-[4-(2-溴乙基)苯基]哌啶-2,6-二酮(100mg，338μmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加DIEA(218mg，1.69mmol)和KI(112mg，675μmol)。在80℃搅拌12h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物A237的TFA盐(53mg)，得率19％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.24(s,1H),8.74(s,1H),8.16(s,1H),8.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.24-7.17(m,2H),7.16-7.09(m,2H),6.59(s,1H),4.73(t,J＝8.8Hz,1H),3.81(dd,J＝4.4,11.2Hz,1H),3.66(d,J＝10.4Hz,2H),3.13(d,J＝10.4Hz,2H),3.05(s,6H),2.77(d,J＝6.8Hz,2H),2.69(d,J＝5.2Hz,2H),2.57(d,J＝11.6Hz,2H),2.43(s,2H),2.16(s,3H),2.06-1.92(m,5H),1.76(t,J＝12.4Hz,4H),1.64(s,2H),1.38-1.23(m,4H),1.23-1.15(m,4H)；MS(ESI)m/z:732.3[M+H]+.
实施例76
7-环戊基-2-((5-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A238的制备
如下所述制备化合物A238。
叔丁基4-(6-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸酯76.1的制备。将2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(22g，75.2mmol)、叔丁基4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸酯(25g，90.2mmol)、Cs2CO3(36.7g，113mmol)、Pd(OAc)2(422mg，1.88mmol)和BINAP(2.34g，3.76mmol)在二噁烷(220mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。然后，用水稀释反应混合物。通过过滤收集所得沉淀物以提供化合物76.1(45g)，得率95％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),8.80(s,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.62(s,1H),4.74(quin,J＝8.8Hz,1H),4.09(d,J＝11.6Hz,2H),3.05(s,6H),2.81(d,J＝6.0Hz,2H),2.72-2.61(m,1H),2.48-2.35(m,2H),1.99(s,4H),1.77(d,J＝12.4Hz,2H),1.71-1.61(m,2H),1.53(dq,J＝3.6,12.4Hz,2H),1.42(s,9H)；MS(ESI)m/z:534.5[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)-氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺76.2的制备。将化合物76.1(45g，71.7mmol)在DCM(250mL)和4M HCl的二噁烷溶液(200mL)中的混合物搅拌12h。然后，浓缩反应混合物并用NaHCO3水溶液处理。通过过滤收集所得沉淀物以提供化合物76.2(29g)，得率93％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.80(s,1H),8.28(d,J＝8.8Hz,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.63(s,1H),4.75(quin,J＝8.8Hz,1H),3.36-3.35(m,2H),3.05(s,6H),2.95(dt,J＝2.4,12.4Hz,2H),2.89-2.76(m,1H),2.48-2.40(m,2H),2.05-1.89(m,6H),1.81(dq,J＝3.6,13.2Hz,2H),1.72-1.58(m,2H)；MS(ESI)m/z:434.5[M+H]+.
叔丁基4-(6-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[1,4'-二哌啶]-1'-羧酸酯76.3的制备。向化合物76.2(6g，13.8mmol)在DMSO(180mL)中的溶液中添加叔丁基4-氧代哌啶-1-羧酸酯(8.27g，41.5mmol)和NaBH(OAc)3(11.7g，55.4mmol)。在60℃搅拌2h后，用水稀释反应混合物。通过过滤收集所得沉淀物以提供化合物76.3(6.6g)，得率74％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.34(d,J＝8.8Hz,1H),8.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.69(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.63(s,1H),4.78-4.69(m,1H),4.16(d,J＝13.6Hz,2H),3.16(s,6H),3.12(d,J＝12.0Hz,2H),2.86-2.68(m,2H),2.63-2.48(m,4H),2.40(t,J＝11.2Hz,2H),2.15-1.99(m,4H),1.97-1.85(m,4H),1.85-1.69(m,4H),1.46(s,9H),1.45-1.35(m,2H)；MS(ESI)m/z:617.4[M+H]+.
2-((5-([1,4'-双哌啶]-4-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺76.4的制备。将化合物76.3(6.6g，10.7mmol)在DCM(40mL)和4MHCl的二噁烷溶液(30mL)中的混合物在20℃搅拌1h。然后浓缩反应混合物以提供化合物76.4的HCl盐(8.4g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),11.74-11.54(m,1H),9.39(d,J＝8.8Hz,1H),9.29-9.14(m,1H),9.11-8.94(m,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H),7.77-7.59(m,1H),6.87(s,1H),4.82(quin,J＝8.4Hz,1H),3.52(d,J＝10.8Hz,2H),3.47-3.35(m,2H),3.22-3.09(m,2H),3.06(s,6H),3.00-2.84(m,2H),2.69-2.66(m,1H),2.54(s,1H),2.41-2.23(m,6H),2.17-1.91(m,8H),1.72-1.59(m,2H)；MS(ESI)m/z:517.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A238的制备。将3-(4-(2-溴乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮(181mg，610μmol)、K2CO3(28.1mg，203μmol)、KI(67.5mg，406μmol)和DIEA(131mg，1mmol)在DMF(3mL)中的混合物搅拌0.5h，然后添加化合物76.4的HCl盐(150mg，190μmol)。在80℃搅拌12h后，用ACN(1mL)稀释反应混合物，用TFA酸化至pH 5～6，浓缩，并通过反相prep-HPLC和prep-TLC(SiO2，EtOAc/PE)纯化，并与ACN一起研磨以提供化合物A238(45mg)，得率29％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),9.44(s,1H),8.78(s,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.22-7.04(m,4H),6.61(s,1H),4.85-4.58(m,1H),3.80(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.28-3.26(m,2H),3.05(s,6H),3.01-2.93(m,4H),2.74-2.63(m,4H),2.45(s,2H),2.27-2.13(m,4H),2.09-1.84(m,8H),1.75(t,J＝9.6Hz,4H),1.70-1.59(m,4H),1.51-1.39(m,2H)；MS(ESI)m/z:732.5[M+H]+.
实施例77
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A242的制备
如下所述制备化合物A242。
叔丁基4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-二哌啶]-1'-羧酸酯77.1的制备。向3-(3-(哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮的HCl盐(3g，9.71mmol)、叔丁基4-氧代哌啶-1-羧酸酯(3.87g，19.4mmol)、AcOH(1.75g，29.1mmol)和NaOAc(2.39g，29.1mmol)在DMSO(30mL)中的混合物中添加NaBH(OAc)3(8.24g，38.9mmol)。在60℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物。通过过滤收集所得沉淀物以提供粗产物。将NH4Cl添加至滤液，用ACN萃取。浓缩合并的有机层以获得另外的粗产物。将合并的粗产物与水一起研磨以提供化合物77.1(3.52g)，得率79％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),7.20(s,4H),4.20-3.97(m,2H),3.91-3.73(m,1H),3.53(d,J＝10.8Hz,2H),3.15-3.00(m,2H),2.90-2.60(m,4H),2.49-2.40(m,2H),2.25-1.92(m,8H),1.68-1.48(m,2H),1.41(s,9H)；MS(ESI)m/z:465.5[M+H]+.
3-(3-([1,4'-双哌啶]-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮77.2的制备。将化合物77.1(3.5g，7.68mmol)在DCM(20mL)和4M HCl的二噁烷溶液(15mL)中的溶液在20℃搅拌1h。浓缩混合物以提供化合物77.2的HCl盐(3g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(d,J＝2.4Hz,1H),9.13-8.81(m,2H),7.20(s,4H),3.89-3.79(m,1H),3.54-3.40(m,5H),3.17-3.02(m,2H),3.01-2.79(m,3H),2.73-2.62(m,1H),2.47-2.43(m,1H),2.31(d,J＝12.4Hz,2H),2.24-2.09(m,3H),2.07-1.87(m,5H)；MS(ESI)m/z:365.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A242的制备。将化合物77.2的HCl盐(100mg，255μmol)、DIEA(165mg，1.28mmol)、K2CO3(35mg，255μmol)和KI(85mg，510μmol)在DMF(3mL)中的混合物搅拌0.5h，然后添加2-(6-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(210mg，383μmol)。在80℃搅拌1.5h后，用ACN稀释反应混合物，在0℃用TFA酸化至pH 5～6，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A242的TFA盐(69mg)，得率33％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.49(s,1H),8.80(s,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(s,2H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.24-7.17(m,2H),7.17-7.09(m,2H),6.62(s,1H),4.74(td,J＝8.8,17.6Hz,1H),3.80(s,1H),3.47-3.32(m,2H),3.12-3.08(m,2H),3.05(s,6H),2.76-2.68(m,2H),2.68-2.59(m,2H),2.57(d,J＝7.6Hz,2H),2.54(s,2H),2.46-2.36(m,4H),2.23-2.11(m,1H),2.10-1.90(m,7H),1.80(d,J＝6.4Hz,4H),1.74-1.61(m,4H),1.60-1.43(m,2H)；MS(ESI)m/z:732.3[M+H]+.
实施例78
7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(4-(1-(4-(3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-苯乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A245的制备的制备
如下所述制备化合物A245。
3-(4-溴代苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮78.1的制备。在0℃，向甲基2-(4-溴代苯基)丙酸酯(4.5g，18.5mmol)和丙-2-烯酰胺(1.97g，27.8mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加t-BuOK(2.08g，18.5mmol)。在20℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物，用NH4Cl水溶液处理，并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物78.1(3g)，得率53％。MS(ESI)m/z:282.1[M+H]+.
3-[4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]苯基]-3-甲基-哌啶-2,6-二酮78.2的制备。将化合物78.1(200mg，709μmol)、2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(168mg，851μmol)、CsF(215mg，1.42mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(58mg，70.9μmol)在水(2mL)和DMF(8mL)中的混合物在N2下，在80℃搅拌2h。然后，用NH4Cl水溶液处理反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物78.2(146mg)，得率72％。MS(ESI)m/z:274.3[M+H]+.
2-[4-(3-甲基-2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]乙醛78.3的制备。将化合物78.2(146mg，534μmol)在HCO2H(4mL)的溶液搅拌14h。用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。浓缩合并的有机层以提供化合物78.3(155mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:246.1[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(4-(1-(4-(3-甲基-2,6-二氧代-哌啶-3-基)-苯乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A245的制备。将化合物78.3(155mg，632μmol)、7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺(327mg，632μmol)、NaBH3CN(119mg，1.90mmol)、NaOAc(156mg，1.9mmol)和AcOH(38mg，632μmol)在THF(2mL)和DMSO(2mL)中的混合物在N2下，在80℃搅拌12h。通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物A245(8.6mg)，得率1.6％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(s,1H),8.37(s,2H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.57-7.59(m,1H),7.34(s,4H),6.65(s,1H),4.79(s,1H),3.60(d,J＝11.8Hz,2H),3.23-3.29(m,6H),3.18(s,6H),3.06(d,J＝8.4Hz,2H),2.93-3.00(m,2H),2.88(s,3H),2.66-2.73(m,1H),2.44-2.57(m,4H),2.17-2.22(m,3H),2.04-2.13(m,4H),1.87(d,J＝9.6Hz,2H),1.70-1.78(m,2H),1.54(s,3H)；MS(ESI)m/z:747.4[M+H]+.
实施例79
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A246的制备
如下所述制备化合物A246。
1,2-二(哌啶-4-基)乙烷79.1的制备。在N2下，向1,2-二(吡啶-4-基)乙烷(4g，21mmol)在AcOH(40mL)中的溶液中添加PtO2(1g，4.40mmol)。在40℃，在H2下搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物79.1(7.75g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:197[M+H]+.
叔丁基4-(2-(哌啶-4-基)乙基)哌啶-1-羧酸酯79.2的制备。向化合物79.1(4g，13.9mmol)在EtOH(24mL)中的溶液中添加2MNaOH(24mL)，然后在0℃添加(Boc)2O(2.27g，10.4mmol)在EtOH(12mL)中的溶液。在25℃搅拌4h后，将反应混合物浓缩并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物79.2(984mg)，得率24％。MS(ESI)m/z:297.4[M+H]+.
叔丁基4-(2-(1-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-1-羧酸酯79.3的制备。向化合物79.2(984mg，3.32mmol)和3-(4-溴代苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮(1.29g，3.32mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(3.24g，9.96mmol)、RuPhos(155mg，332μmol)和RuPhos Pd G3(278mg，332μmol)。在N2下，在90℃搅拌2h后，将反应混合物倒入NH4Cl水溶液中并用DCM萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物79.3(987mg)，得率49％。MS(ESI)m/z:604.4[M+H]+.
1-(4-甲氧基苄基)-3-(4-(4-(2-(哌啶-4-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮79.4的制备。将化合物79.3(987mg，1.63mmol)在DCM(5mL)和4M HCl的二噁烷溶液(5mL)中的混合物搅拌1h。然后浓缩反应混合物以提供化合物79.4作为HCl(780mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:504.3[M+H]+.
1-(4-甲氧基苄基)-3-(4-(4-(2-(1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮79.5的制备。向化合物79.4的HCl盐(530mg，981μmol)和5-氟代-2-硝基吡啶(153mg，1.08mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中添加K2CO3(542mg，3.92mmol)。在90℃搅拌2h后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物79.5(443mg)，得率72％。MS(ESI)m/z:626.3[M+H]+.
3-(4-(4-(2-(1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮79.6的制备。向化合物79.5(400mg，639μmol)在EtOH(10mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加Fe(286mg，5.11mmol)和NH4Cl(137mg，2.56mmol)。在N2下，在70℃搅拌0.5h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物79.6(257mg)，得率68％。MS(ESI)m/z:596.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二氧代-哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺79.7的制备。向化合物79.6(200mg，336μmol)和2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(108mg，369μmol)在二噁烷(4mL)中的溶液中添加BINAP(41.8mg，67.1μmol)、Pd(OAc)2(7.54mg，33.6μmol)和Cs2CO3(219mg，671μmol)。在N2下，在90℃搅拌2h后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物79.7(350mg)，得率61％。MS(ESI)m/z:852.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌啶-4-基)-乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A246的制备。将化合物79.7(300mg，176μmol)在DCM(2mL)中的溶液添加至TfOH(848mg，5.65mmol)和TFA(1.54g，13.5mmol)。在40℃搅拌12h后，浓缩反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A246(15mg)，得率10％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.98-9.50(m,1H),8.80(s,1H),8.13(s,1H),8.03-7.90(m,2H),7.64-7.50(m,1H),7.03(br d,J＝8.0Hz,2H),6.88(br d,J＝8.0Hz,2H),6.64(s,1H),4.82-4.67(m,1H),3.71(br dd,J＝4.4,11.2Hz,1H),3.64(br t,J＝10.4Hz,4H),3.05(br s,6H),2.68-2.59(m,5H),2.44-2.34(m,2H),2.18-2.07(m,1H),2.03-1.93(m,5H),1.77(br t,J＝11.2Hz,4H),1.65(br s,2H),1.37-1.18(m,11H)；MS(ESI)m/z:732.4[M+H]+.
实施例80
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A247的制备
如下所述制备化合物A247。
7-环戊基-2-[[5-[4-(2,2-二甲氧基乙基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]氨基]-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺80.1的制备。向5-[4-(2,2-二甲氧基乙基)-1-哌啶基]吡啶-2-胺(2.8g，10.6mmol)和2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(3.09g，10.6mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(118mg，528μmol)、BINAP(657mg，1.06mmol)和Cs2CO3(6.88g，21.1mmol)。在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物80.1(2g)，得率36％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12-9.05(m,1H),9.16-9.03(m,1H),8.64(s,1H),8.39(d,J＝9.2Hz,1H),7.77-7.65(m,1H),6.94-6.86(m,1H),5.74(s,1H),4.78(s,2H),4.48(t,J＝5.6Hz,1H),3.58(d,J＝11.2Hz,2H),3.31-3.22(m,6H),3.15(s,1H),3.05(s,6H),2.29(dd,J＝8.0,11.6Hz,2H),2.08-1.94(m,4H),1.89(d,J＝9.6Hz,2H),1.69(d,J＝11.6Hz,2H),1.66-1.60(m,2H),1.57-1.49(m,2H)；MS(ESI)m/z:522.6[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-[4-(2-氧代乙基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺80.2的制备。向化合物80.1(600mg，1.15mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(4.61g，40.4mmol)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物80.2的TFA盐(1g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:476.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌嗪-1-基)-乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A247的制备。向3-(4-哌嗪-1-基苯基)哌啶-2,6-二酮的HCl盐(100mg，323μmol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加NaOAc(79.4mg，968μmol)，然后添加化合物80.2(190mg，323μmol)和NaBH3CN(60.9mg，968μmol)。搅拌12h后，用DMF(1mL)稀释反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A247(77mg)，得率31％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.23(s,1H),8.75(s,1H),8.15(s,1H),8.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.99(d,J＝2.8Hz,1H),7.42(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),6.59(s,1H),4.73(q,J＝8.8Hz,1H),3.73(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.61(d,J＝12.0Hz,2H),3.15(s,4H),3.05(s,6H),2.71-2.56(m,7H),2.47-2.32(m,5H),2.19-2.07(m,1H),2.05-1.92(m,5H),1.79(d,J＝12.0Hz,2H),1.64(d,J＝4.8Hz,2H),1.48(s,3H),1.31(d,J＝10.0Hz,2H)；MS(ESI)m/z:733.7[M+H]+.
实施例81
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-丙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A249的制备
如下所述制备化合物A249。
7-环戊基-2-[[5-(3-羟基丙氧基)-2-吡啶基]氨基]-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺81.1的制备。将7-环戊基-2-[(5-羟基-2-吡啶基)氨基]-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(1g，2.73mmol)、3-溴丙-1-醇(910mg，6.55mmol)、KI(45.3mg，273μmol)和K2CO3(754mg，5.46mmol)在DMF(10mL)中的混合物在N2下，在80℃搅拌12h。用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并与水一起研磨以提供化合物81.1(1g)，得率78％。MS(ESI)m/z:425.2[M+H]+.
3-[[6-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]氧基]丙基4-甲基苯磺酸酯81.2的制备。将化合物81.1(1g，2.36mmol)、TsCl(898mg，4.71mmol)和TEA(715mg，7.07mmol)在DCM(10mL)中的混合物在N2下搅拌12h。然后，浓缩反应混合物并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物81.2(600mg)，得率31％。MS(ESI)m/z:579.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌嗪-1-基)-丙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A249的制备。将化合物81.2(600mg，1.04mmol)、3-(4-哌嗪-1-基-苯基)哌啶-2,6-二酮(283mg，1.04mmol)、DIEA(1.34g，10.4mmol)和KI(172mg，1.04mmol)在DMF(8mL)中的混合物在N2下，在80℃搅拌12h。然后过滤混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A249(19mg)，得率2.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80-10.71(m,1H),9.36(s,1H),8.76(s,1H),8.22(s,1H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),8.01(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.59(s,1H),4.76-4.68(m,1H),4.09(t,J＝6.4Hz,2H),3.72(dd,J＝5.2,11.2Hz,1H),3.53-3.45(m,1H),3.14-3.09(m,5H),3.05(s,6H),2.68-2.62(m,3H),2.45-2.36(m,3H),2.36-2.29(m,1H),2.15-2.07(m,1H),2.02-1.89(m,8H),1.67-1.59(m,2H)；MS(ESI)m/z:680.3[M+H]+.
实施例82
7-环戊基-2-((5-(3-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-丙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A250的制备
如下所述制备化合物A250。
叔丁基4-(3-羟基丙基)哌啶-1-羧酸酯82.1的制备。向3-(4-哌啶基)丙-1-醇(3g，21mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加Boc2O(5.49g，25.1mmol)、DMAP(256mg，2.09mmol)和TEA(6.36g，62.8mmol)。搅拌1h后，将反应混合物浓缩并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物82.1(2.1g)，得率40％。
叔丁基4-[3-(p-甲苯磺酰基氧)丙基]哌啶-1-羧酸酯82.2的制备。向化合物82.1(2.1g，8.63mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加DMAP(105mg，863μmol)、TEA(2.62g，25.9mmol)和TsCl(3.29g，17.3mmol)。完成后，将反应混合物浓缩并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物82.2(2.9g)，得率85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),4.07-3.94(m,4H),2.67(s,2H),2.46(s,3H),1.68-1.56(m,4H),1.44(s,9H),1.30(dt,J＝3.6,7.2Hz,1H),1.25-1.18(m,2H),0.97(q,J＝12.4Hz,2H).
叔丁基4-[3-[[6-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并-[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]氧基]丙基]哌啶-1-羧酸酯82.3的制备。向7-环戊基-2-[(5-羟基-2-吡啶基)氨基]-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(922mg，2.52mmol)和化合物82.2(1g，2.52mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加K2CO3(1.04g，7.55mmol)和KI(41.8mg，252μmol)。在80℃搅拌12h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物82.3(1.4g)，得率75％。MS(ESI)m/z:592.5[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-[3-(4-哌啶基)丙氧基]-2-吡啶基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺82.4的制备。向化合物82.3(1.4g，2.37mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(3.5mL)。搅拌0.25h后，浓缩反应混合物以提供化合物82.4的HCl盐(1.2g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:492.3[M+H]+.
7-环戊基-2-[[5-[3-[1-[4-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]苯基]-4-哌啶基]丙氧基]-2-吡啶基]氨基]-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺82.5的制备。将化合物82.4的HCl盐(300mg，610μmol)、3-(4-溴代苯基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(284mg，732μmol)、Pd-PEPPSI-IPent(26.3mg，30.5μmol)和Cs2CO3(398mg，1.22mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。然后，通过prep-TLC(SiO2，MeOH/DCM)纯化反应混合物以提供化合物82.5(200mg)，得率35％。MS(ESI)m/z:799.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(3-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌啶-4-基)-丙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A250的制备。向化合物82.5(150mg，188μmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加TfOH(3.39g，22.6mmol)和TFA(1.54g，13.5mmol)。在40℃搅拌2h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A250(29.6mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.76(s,1H),9.38(s,1H),8.76(s,1H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.43(d,J＝9.2Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.60(s,1H),4.73(q,J＝8.8Hz,1H),4.03(t,J＝6.4Hz,2H),3.78-3.60(m,3H),3.05(m,6H),2.68-2.58(m,3H),2.45-2.39(m,2H),2.18-2.06(m,1H),2.05-1.93(m,5H),1.78(d,J＝9.6Hz,4H),1.69-1.58(m,2H),1.48-1.37(m,3H),1.31-1.17(m,4H)；MS(ESI)m/z:679.5[M+H]+.
实施例83
7-环戊基-2-((5-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A252的制备
如下所述制备化合物A252。
2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]乙基4-甲基-苯磺酸酯83.1的制备。向3-[4-[4-(2-羟乙基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮(500mg，1.58mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TsCl(603mg，3.16mmol)、DMAP(19.3mg，158μmol)和TEA(480mg，4.74mmol)。在30℃搅拌12h后，将反应混合物浓缩并通过prep-TLC(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物83.1(180mg)，得率24％。MS(ESI)m/z:471.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌啶-4-基)-乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A252的制备。向化合物83.1(180mg，383μmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加KI(6.35mg，38.3μmol)、7-环戊基-2-[(5-羟基-2-吡啶基)氨基]-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(140mg，383μmol)和K2CO3(106mg，765μmol)。在80℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用DCM萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A252(2.1mg)，得率0.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.36(s,1H),8.76(s,1H),8.54-8.41(m,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),8.02(d,J＝2.4Hz,1H),7.52-7.37(m,1H),7.10-6.96(m,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),6.64-6.54(m,1H),4.84-4.65(m,1H),4.17-4.04(m,2H),3.71-3.64(m,2H),3.09-3.00(m,6H),2.72-2.58(m,4H),2.40(dd,J＝1.6,3.6Hz,2H),2.07-1.91(m,6H),1.89-1.77(m,2H),1.75-1.64(m,4H),1.38-1.31(m,2H),1.28-1.19(m,2H)；MS(ESI)m/z:665.5[M+H]+.
实施例84
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A253的制备
如下所述制备化合物A253。
叔丁基4-[2-[4-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)苯基]乙炔基]-4-氟代-哌啶-1-羧酸酯84.1的制备。向叔丁基4-乙炔基-4-氟哌啶-1-羧酸酯(1.4g，6.16mmol)和2,6-二苄基氧-3-(4-溴代苯基)吡啶(2.5g，5.6mmol)在THF(10mL)和ACN(10mL)中的溶液中添加XPhos PdG3(474mg，560μmol)和Cs2CO3(5.47g，16.8mmol)。在60℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物84.1(1.36g)，得率41％。
叔丁基4-[2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]乙基]-4-氟代-哌啶-1-羧酸酯84.2的制备。在N2下，向化合物84.1(1.36g，2.29mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.2g)。在H2下，在40℃搅拌12h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物84.2(360mg)，得率35％。
3-[4-[2-(4-氟代-4-哌啶基)乙基]苯基]哌啶-2,6-二酮84.3的制备。向化合物84.2(360mg，860μmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(2mL)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物84.3(240mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:319.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A253的制备。将化合物84.3(100mg，314μmol)、7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-(4-氧代-1-哌啶基)-2-吡啶基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(162mg，314μmol)、NaOAc(77.3mg，942μmol)和NaBH(OAc)3(200mg，943μmol)在THF(1.5mL)和DMSO(1.5mL)中的混合物在N2下，在60℃搅拌12h。然后，用水稀释反应混合物并用DCM萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A253(26mg)，得率13％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.50(s,1H),8.36(d,J＝9.2Hz,1H),8.28(s,1H),8.02(d,J＝2.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.34(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.24-7.19(m,2H),7.18-7.11(m,2H),6.44(s,1H),4.80(q,J＝8.8Hz,1H),3.77(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),3.68(d,J＝12.4Hz,2H),3.17(s,6H),3.10-2.98(m,2H),2.82-2.72(m,7H),2.71-2.54(m,4H),2.30-2.24(m,2H),2.13-2.03(m,8H),2.01-1.97(m,2H),1.96-1.81(m,4H),1.76-1.66(m,2H)；MS(ESI)m/z:750.5[M+H]+.
实施例85
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)-乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A258的制备
如下所述制备化合物A258。
3-(4-(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)乙基)氮杂环丁烷-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮85.1的制备。向2,6-双(苄基氧)-3-(4-(3-(2-((叔丁基-二甲基甲硅烷基)氧)乙基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)吡啶(2g，3.44mmol)在THF(10mL)和EtOH(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(300mg)和20％Pd(OH)2(300mg)。在40℃，在H2下搅拌12h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物85.1(800mg)，得率58％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),6.35(d,J＝8.4Hz,2H),3.90(t,J＝7.6Hz,2H),3.68(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.61(t,J＝6.0Hz,2H),3.43(t,J＝6.4Hz,2H),2.82-2.72(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.44-2.39(m,1H),2.15-2.05(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.78(q,J＝6.4Hz,2H),0.87(s,9H),0.04(s,6H)；MS(ESI)m/z:403.3[M+H]+.
3-(4-(3-(2-羟乙基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮85.2的制备。向化合物85.1(800mg，1.99mmol)在DMF(8mL)中的溶液中添加CsF(905mg，5.96mmol)。在N2下，在80℃搅拌3h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物85.2(410mg)，得率72％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),6.35(d,J＝8.4Hz,2H),4.43(t,J＝5.2Hz,1H),3.90(t,J＝7.6Hz,2H),3.68(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.44-3.39(m,4H),2.79-2.70(m,1H),2.67-2.57(m,1H),2.46-2.42(m,1H),2.15-2.05(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.74(q,J＝6.8Hz,2H)；MS(ESI)m/z:288.9[M+H]+.
3-(4-(3-(2-溴乙基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮85.3的制备。在0℃，向化合物85.2(50mg，173μmol)在ACN(1mL)中的溶液中添加PBr3(141mg，520μmol)。在N2下，在80℃搅拌0.5h后，浓缩反应混合物以提供化合物85.3(55mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:350.9[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-氮杂环丁烷-3-基)-乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A258的制备。向化合物85.3(55mg，157μmol)和7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺(68mg，157μmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(60.7mg，470μmol)和KI(5.2mg，31.3μmol)。在N2下，在80℃搅拌12h后，过滤反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A258(25mg)，得率23％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),9.29(br s,1H),8.76(s,1H),8.17-8.13(m,1H),8.00(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),6.59(s,1H),6.48(brd,J＝8.4Hz,2H),4.73(quin,J＝8.8Hz,1H),3.68(dd,J＝5.2,10.4Hz,1H),3.35(br d,J＝7.6Hz,2H),3.29-3.26(m,1H),3.22(br t,J＝8.0Hz,1H),3.14(br s,4H),3.05(br s,5H),3.01-2.96(m,1H),2.68-2.52(m,6H),2.48-2.38(m,5H),2.15-2.06(m,2H),2.04-1.92(m,5H),1.77-1.68(m,1H),1.64(br d,J＝5.2Hz,2H)；MS(ESI)m/z:705.7[M+H]+.
实施例86
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)-乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A259的制备
如下所述制备化合物A259。
2-(氮杂环丁烷-3-基)乙氧基-叔丁基二甲基硅烷86.1的制备。向2-(氮杂环丁烷-3-基)乙醇HCl(2g，14.5mmol)在DCM(16mL)中的溶液中添加TEA(4.41g，43.6mmol)和TBSCl(2.41g，15.9mmol)。在N2下，在20℃搅拌10h后，将反应混合物倒入冰水中并用DCM萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩以提供化合物86.1(3g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:216.2[M+H]+.
叔丁基-[2-[1-[3-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙氧基]二甲基硅烷86.2的制备。向化合物86.1(3g，6.72mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液中添加RuPhos(314mg，672μmol)、RuPhos Pd G3(562mg，672μmol)和Cs2CO3(4.38g，13.4mmol)。在N2下，在100℃搅拌10h后，将反应混合物倒入冰水中并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物86.2(3.1g)，得率79％。MS(ESI)m/z:581.3[M+H]+.
3-[3-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]氮杂环丁烷-1-基]-苯基]哌啶-2,6-二酮86.3的制备。将化合物86.2(3.1g，5.34mmol)、10％Pd/C(800mg)和20％Pd(OH)2(800mg)在THF(15mL)和EtOH(15mL)中的混合物在H2下，在40℃搅拌5h。然后，浓缩反应混合物并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物86.3(1.2g)，得率56％。MS(ESI)m/z:403.2[M+H]+.
3-[3-[3-(2-羟乙基)氮杂环丁烷-1-基]苯基]哌啶-2,6-二酮86.4的制备。向化合物86.3(1.2g，2.98mmol)在DMF(12mL)中的溶液中添加CsF(1.36g，8.94mmol)。在40℃搅拌10h后，将反应混合物倒入冰水中并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物86.4(400mg)，得率47％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),6.48(d,J＝7.6Hz,1H),6.29(br d,J＝8.0Hz,1H),6.23(s,1H),4.44(t,J＝5.4Hz,1H),3.90(dt,J＝2.4,7.2Hz,2H),3.73(dd,J＝5.4,10.8Hz,1H),3.45-3.38(m,4H),2.80-2.74(m,1H),2.67-2.57(m,1H),2.46-2.41(m,1H),2.21-2.10(m,1H),2.06-2.00(m,1H),1.74(q,J＝6.8Hz,2H).
3-[3-[3-(2-溴乙基)氮杂环丁烷-1-基]苯基]哌啶-2,6-二酮86.5的制备。在0℃，向化合物86.4(50mg，173μmol)在ACN(1mL)中的溶液中添加PBr3(141mg，520μmol)。在80℃搅拌0.5h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物86.5(70mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:351.1[M+H]+。
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-氮杂环丁烷-3-基)-乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A259的制备。向化合物86.5(50mg，142μmol)、7-环戊基-N,N-二甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(61.9mg，142μmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中添加DIEA(55.2mg，427μmol)、KI(2.4mg，14.2μmol)和K2CO3(19.7mg，142μmol)。在80℃搅拌10h后，过滤反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A259(16mg)，得率14％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),9.26(s,1H),8.75(s,1H),8.15(s,1H),8.13(s,1H),7.99(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.10(t,J＝8.0Hz,1H),6.59(s,1H),6.42(br d,J＝6.8Hz,2H),6.37(s,1H),4.77-4.67(m,1H),3.78-3.70(m,1H),3.28-3.20(m,3H),3.14(br s,4H),3.05(br s,6H),3.00-2.96(m,1H),2.64-2.54(m,6H),2.43(brdd,J＝4.8,9.8Hz,5H),2.04(br s,3H),1.98(br s,4H),1.78-1.60(m,3H)；MS(ESI)m/z:705.6[M+H]+.
实施例87
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(2-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-2,2-二氟代-乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A260的制备
如下所述制备化合物A260。
2-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-2,2-二氟乙基三氟-甲烷磺酸酯87.1的制备。在0℃，向3-(4-(1,1-二氟-2-羟乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮(1g，3.71mmol)和TEA(1.88g，18.6mmol)在DCM(10mL)中的溶液中缓慢添加Tf2O(1.26g，4.46mmol)。在25℃搅拌12h后，将反应混合物倒入水中并用DCM萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物87.1(260mg)，得率17％。MS(ESI)m/z:402.1[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(2-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A260的制备。向7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(200mg，386μmol)和化合物87.1(186mg，464μmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加DIEA(499mg，3.86mmol)。在100℃搅拌2h后，过滤反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A260(42mg)，得率21％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),9.29(s,1H),8.75(s,1H),8.18(s,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(br dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),7.34(br d,J＝8.0Hz,2H),6.59(s,1H),4.73(quin,J＝8.8Hz,1H),3.94(dd,J＝5.2,11.6Hz,1H),3.50-3.33(m,1H),3.04(br s,6H),2.92-2.83(m,3H),2.72-2.61(m,5H),2.52(br d,J＝4.4Hz,1H),2.41(brd,J＝9.2Hz,3H),2.27-2.17(m,4H),2.05-1.95(m,5H),1.70-1.61(m,4H),1.41-1.33(m,2H),1.16(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z:769.7[M+H]+.
实施例88
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-2,2-二氟代-乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A261的制备
如下所述制备化合物A261。
2-(3-溴代苯基)-2,2-二氟乙醇88.1的制备。在0℃，向乙基2-(3-溴代苯基)-2,2-二氟乙酸酯(5g，17.92mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中分部分缓慢添加NaBH4(1.36g，35.8mmol)。在20℃搅拌1h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩以提供化合物88.1(4.3g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。
2-[3-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)苯基]-2,2-二氟-乙醇88.2的制备。向化合物88.1(4.3g，18.1mmol)和(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)硼酸(6.08g，18.1mmol)在二噁烷(50mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(741mg，907μmol)和K3PO4(7.7g，36.3mmol)。在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物88.2(6g)，得率70％。MS(ESI)m/z:448.2[M+H]+.
3-[3-(1,1-二氟-2-羟乙基)苯基]哌啶-2,6-二酮88.3的制备。在N2下，向化合物88.2(5g，11.2mmol)在EtOH(50mL)和THF(50mL)中的溶液中添加10％Pd/C(2.5g)。在H2下，在40℃搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物88.3(3.8g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:270.3[M+H]+.
[2-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-2,2-二氟乙基]三氟-甲烷磺酸酯88.4的制备。在0℃，向化合物88.3(2.9g，10.8mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加TEA(5.45g，53.9mmol)和Tf2O(6.08g，21.5mmol)。在20℃搅拌12h后，将反应混合物浓缩并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物88.4(900mg)，得率21％。MS(ESI)m/z:402.1[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-2,2-二氟代-乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并-[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A261的制备。向7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(130mg，251μmol)和化合物88.4(101mg，251μmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加DIEA(325mg，2.51mmol)。在80℃搅拌12h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物A261(18mg)，得率8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),9.24(s,1H),8.75(s,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.42(d,J＝14.4Hz,5H),6.59(s,1H),4.82-4.65(m,1H),3.97(dd,J＝5.2,12.0Hz,1H),3.13-3.00(m,12H),2.81(d,J＝10.6Hz,2H),2.74-2.65(m,1H),2.62-2.56(m,4H),2.47-2.36(m,4H),2.28-2.14(m,4H),1.95-1.90(m,4H),1.68-1.58(m,4H),1.43-1.28(m,2H)；MS(ESI)m/z:769.5[M+H]+.
实施例89
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A267的制备
如下所述制备化合物A267。
叔丁基4-[[4-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)苯基]甲基]-4-羟基哌啶-1-羧酸酯89.1的制备。在Ar下，在-78℃向2,6-二苄基氧-3-(4-溴代苯基)-吡啶(2.09g，4.69mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加2.5M n-BuLi(2.06mL)。将混合物在-78℃搅拌1.5h后，缓慢添加BF3·Et2O(732mg，5.16mmol)。在将混合物搅拌15min后，添加叔丁基1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯(1g，4.69mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌2h，然后在25℃搅拌12h。用饱和的NH4Cl水溶液处理反应混合物，用2NNaOH碱化至pH 9并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物89.1(1.2g)，得率44％。MS(ESI)m/z:582.3[M+H]+.
叔丁基4-[[4-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)苯基]甲基]-4-氟哌啶-1-羧酸酯89.2的制备。在N2下，在-78℃向DAST(555mg，3.44mmol)在DCM(10mL)中的溶液中滴加化合物89.1(1g，1.72mmol)在DCM(5mL)中的溶液。在25℃搅拌2h后，用NaHCO3的饱和水溶液处理反应混合物并用DCM萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物89.2(450mg)，得率45％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.22(m,14H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),5.75(s,1H),5.41(s,2H),5.37(s,2H),3.77(br d,J＝13.6Hz,2H),3.29(s,1H),2.91(s,2H),1.69-1.60(m,3H),1.59-1.50(m,1H),1.38(s,9H)；MS(ESI)m/z:583.4[M+H]+.
叔丁基4-[[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]甲基]-4-氟代-哌啶-1-羧酸酯89.3的制备。向化合物89.2(430mg，737μmol)在THF(4mL)和EtOH(4mL)中的溶液中添加10％Pd/C(392mg)和20％Pd(OH)2(103mg)。在H2下，在60℃搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物89.3(280mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:349.1[M+H]+.
3-[4-[(4-氟代-4-哌啶基)甲基]苯基]哌啶-2,6-二酮89.4的制备。向化合物89.3(280mg，692μmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(173μL)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物89.4的HCl盐(230mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),7.23-7.15(m,4H),3.84(dd,J＝5.2,11.3Hz,1H),3.20(br d,J＝12.4Hz,2H),3.02-2.90(m,4H),2.69-2.61(m,1H),2.20-2.12(m,1H),2.07-1.99(m,1H),1.93-1.80(m,4H),1.36(s,2H)；MS(ESI)m/z:305[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)-4-氟[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A267的制备。向化合物89.4的HCl盐(114mg，335μmol)在THF(1mL)和DMSO(1mL)中的溶液中添加KOAc(98.6mg，1.01mmol)和HOAc(100mg，1.68mmol)至pH 6，然后添加7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-(4-氧代-1-哌啶基)-2-吡啶基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(150mg，335μmol)。在60℃搅拌混合物12h后，在0℃添加NaBH3CN(42.1mg，670μmol)。将反应混合物在60℃搅拌1h，并且过滤并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A267(59mg)，得率23％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.22(s,1H),8.74(s,1H),8.11(br d,J＝9.2Hz,1H),7.98(br s,1H),7.45-7.36(m,1H),7.19-7.12(m,4H),6.59(s,1H),4.80-4.62(m,1H),3.88-3.77(m,1H),3.70-3.59(m,2H),3.05(br s,6H),2.93-2.83(m,2H),2.72-2.59(m,6H),2.38-2.32(m,4H),2.21-2.14(m,1H),2.08-2.03(m,1H),1.97(br s,4H),1.81(br d,J＝11.2Hz,2H),1.70-1.51(m,9H)；MS(ESI)m/z:736.4[M+H]+.
实施例90
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-3-氟代-氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A269的制备
如下所述制备化合物A269。
叔丁基3-羟基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吖丁啶-1-羧酸酯90.1的制备。在N2下，在-78℃，在0.25h内向乙炔基(三甲基)硅烷(8.61g，87.6mmol)在THF(200mL)中的溶液中滴加2.5M n-BuLi(33.9mL)。将混合物在-78℃搅拌0.5h后，在-78℃滴加叔丁基3-氧代氮杂环丁基-1-羧酸酯(10g，58.4mmol)在THF(20mL)中的溶液。在N2下，将反应混合物在-78℃搅拌0.5h，并在-20℃搅拌1h，然后用盐水处理并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩以提供化合物90.1(14g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.50(s,1H),3.97(br d,J＝8.8Hz,2H),3.81(br d,J＝8.8Hz,2H),1.38(s,9H),0.16(s,9H).
叔丁基3-乙炔基-3-羟基吖丁啶-1-羧酸酯90.2的制备。向化合物90.1(1g，3.71mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加K2CO3(616mg，4.45mmol)。搅拌2h后，浓缩反应混合物，用水稀释，并用EtOAc萃取。浓缩合并的有机层以提供化合物90.2(700mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。
叔丁基3-乙炔基-3-氟吖丁啶-1-羧酸酯90.3的制备。在-78℃，在0.25h内向化合物90.2(500mg，2.54mmol)在DCM(20mL)中的溶液中滴加N-乙基-N-(三氟硫醇基)乙胺(409mg，2.54mmol)。在-78℃搅拌1.25h并在-20℃搅拌1h后，将反应混合物倒在NaHCO3水溶液上并用DCM萃取。浓缩合并的有机层以提供化合物90.3(450mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.29(d,J＝5.2Hz,1H),4.25-4.18(m,2H),4.18-4.10(m,2H),1.39(s,9H).
叔丁基3-[2-[4-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)苯基]乙炔基]-3-氟吖丁啶-1-羧酸酯90.4的制备。向2,6-二苄基氧-3-(4-溴代苯基)-吡啶(4g，8.96mmol)、叔丁基3-乙炔基-3-氟吖丁啶-1-羧酸酯90.3(1.96g，9.86mmol)在ACN(40mL)和THF(40mL)中的溶液中添加XPhos Pd G3(759mg，896μmol)和Cs2CO3(8.76g，26.9mmol)。在60℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物90.4(2.5g)，得率420％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83-7.77(m,1H),7.67-7.61(m,2H),7.59-7.53(m,2H),7.47-7.42(m,2H),7.41-7.27(m,8H),6.58(d,J＝8.0Hz,1H),5.40(d,J＝11.2Hz,4H),4.41-4.17(m,4H),1.41(s,9H)；MS(ESI)m/z:565.3[M+H]+.
叔丁基3-[2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]乙基]-3-氟代-吖丁啶-1-羧酸酯90.5的制备。在N2下，向化合物90.4(500mg，886μmol)在THF(20mL)中的溶液中添加10％Pd/C(188mg)、20％Pd(OH)2(124mg)和CH3COOH(160mg，2.66mmol)。在H2下，在40℃搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物90.5(340mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。
3-[4-[2-(3-氟代氮杂环丁烷-3-基)乙基]苯基]哌啶-2,6-二酮90.6的制备。在0℃，向化合物90.5(340mg，871μmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(218μL)。在0℃搅拌3h后，浓缩反应混合物以提供化合物90.6(250mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-3-氟代-氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A269的制备。向7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-(4-氧代-1-哌啶基)-2-吡啶基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(60mg，134μmol)在DCM(5mL)中的混合物中添加化合物90.6(78mg，268μmol)。将混合物搅拌0.5h后，添加NaBH(OAc)3(85mg，402μmol)。将反应混合物在N2下搅拌12h，然后用水稀释并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A269的TFA盐(62mg)，得率58％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),9.24(s,1H),8.74(s,1H),8.21(s,1H),8.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝2.8Hz,1H),7.42(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),7.16-7.09(m,2H),6.59(s,1H),4.73(br t,J＝8.8Hz,1H),3.81(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.52-3.48(m,2H),3.37(br d,J＝6.4Hz,3H),3.18(br d,J＝8.4Hz,1H),3.13(br d,J＝8.8Hz,1H),3.05(brs,6H),2.79-2.57(m,5H),2.47-2.40(m,2H),2.29-1.90(m,9H),1.75(br d,J＝10.4Hz,2H),1.63(br d,J＝5.2Hz,2H),1.39-1.20(m,2H)；MS(ESI)m/z:722.3[M+H]+.
实施例91
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-3-氟代-氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A270的制备
如下所述制备化合物A270。
叔丁基3-[2-[3-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)苯基]乙炔基]-3-氟吖丁啶-1-羧酸酯91.1的制备。向叔丁基3-乙炔基-3-氟吖丁啶-1-羧酸酯(1.96g，9.86mmol)在THF(40mL)和ACN(40mL)中的溶液中添加2,6-二苄基-氧-3-(3-溴代苯基)吡啶(4g，8.96mmol)、XPhos PdG3(759mg，896μmol)和Cs2CO3(8.76g，26.9mmol)。在N2下，在60℃搅拌12h后，将反应混合物浓缩并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物91.1(2.7g)，得率48％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.69-7.62(m,1H),7.48-7.28(m,12H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),5.41(d,J＝8.8Hz,4H),4.30(br dd,J＝6.0,19.6Hz,4H),1.41(s,9H)；MS(ESI)m/z:565.3[M+H]+.
叔丁基3-[2-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]乙基]-3-氟代-吖丁啶-1-羧酸酯91.2的制备。在N2下，向化合物91.1(1g，1.77mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加10％Pd/C(377mg)、20％Pd(OH)2(249mg)和AcOH(319mg，5.31mmol)。在H2下，在40℃搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物91.2(650mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95-11.72(m,1H),7.59-7.34(m,1H),7.30-7.20(m,1H),7.18-7.02(m,2H),3.94-3.78(m,3H),3.17(br s,2H),2.69-2.59(m,2H),2.20-2.05(m,2H),1.91(s,4H),1.45-1.11(m,9H).
3-[3-[2-(3-氟代氮杂环丁烷-3-基)乙基]苯基]哌啶-2,6-二酮91.3的制备。在0℃，向化合物91.2(650mg，1.66mmol)在DCM(7mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(7mL)。在25℃搅拌4h后，浓缩反应混合物以提供化合物91.3的HCl盐(620mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:291.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-3-氟代-氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A270的制备。向7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-(4-氧代-1-哌啶基)-2-吡啶基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(200mg，447μmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加化合物91.3(286mg，983μmol)。将混合物搅拌0.5h后，添加NaBH(OAc)3(284mg，1.34mmol)。将反应混合物在N2下搅拌12h，然后用水稀释并用DCM萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A270(66mg)，得率19％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.26(s,1H),8.75(s,1H),8.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.41(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.28-7.21(m,1H),7.18-7.10(m,2H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.59(s,1H),4.73(br t,J＝8.4Hz,1H),3.82(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),3.53-3.47(m,2H),3.37(br d,J＝8.8Hz,3H),3.17(br d,J＝8.4Hz,1H),3.11(br d,J＝8.4Hz,1H),3.05(br s,6H),2.78-2.60(m,5H),2.46-2.39(m,2H),2.28-2.16(m,2H),2.10-1.91(m,6H),1.74(br d,J＝10.0Hz,2H),1.63(br d,J＝4.8Hz,2H),1.36-1.25(m,2H)；MS(ESI)m/z:722.5[M+H]+.
实施例92
7-环戊基-2-((5-(3-(1-(2-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-2,2-二氟代-乙基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A271的制备
如下所述制备化合物A271。
叔丁基4-(1-(6-硝基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-羧酸酯92.1的制备。将叔丁基4-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-羧酸酯(500mg，2.08mmol)、5-氟代-2-硝基吡啶(296mg，2.08mmol)和K2CO3(863mg，6.24mmol)在DMF(5.00mL)中的混合物在90℃搅拌12h。然后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物92.1(500mg)，得率66％。MS(ESI)m/z:308[M+H]+.
叔丁基4-(1-(6-氨基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-羧酸酯92.2的制备。在N2下，向化合物92.1(500mg，1.38mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(1.47g)。在H2下搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物92.2(450mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:333.2[M+H]+.
叔丁基4-(1-(6-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-羧酸酯92.3的制备。向化合物92.2(400mg，1.20mmol)和2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(352mg，1.2mmol)在二噁烷(4.00mL)中的溶液中添加BINAP(150mg，241μmol)、Cs2CO3(784mg，2.41mmol)和Pd(OAc)2(27mg，120μmol)。在N2下，在100℃搅拌12h后，将反应混合物倒入饱和的NH4Cl水溶液中并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物92.3(410mg)，得率58％。MS(ESI)m/z:589.3[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(3-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺92.4的制备。将化合物92.3(400mg，679μmol)在DCM(0.70mL)和TFA(537mg，4.71mmol)中的混合物搅拌2h。然后浓缩反应混合物以提供化合物92.4(330mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:489.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(3-(1-(2-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-2,2-二氟代-乙基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并-[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A271的制备。向化合物92.4(100mg，205μmol)和[2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-2,2-二氟-乙基]三氟甲烷磺酸盐(58.8mg，147μmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(265mg，2.05mmol)。在100℃搅拌12h后，浓缩反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A271(16mg)，得率10％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99-10.75(m,1H),9.17-9.04(m,1H),8.72(s,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.58-7.44(m,3H),7.33(br d,J＝7.6Hz,2H),6.89(br d,J＝8.8Hz,1H),6.57(s,1H),4.83-4.59(m,1H),3.99-3.83(m,3H),3.49(brt,J＝6.4Hz,2H),3.09-2.98(m,8H),2.81(br d,J＝10.8Hz,2H),2.71-2.64(m,1H),2.43(br d,J＝7.6Hz,4H),2.28-2.17(m,3H),2.07-1.92(m,5H),1.65-1.51(m,4H),1.44-1.35(m,1H),1.09-0.97(m,2H)；MS(ESI)m/z:740.5[M+H]+.
实施例93
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A277的制备
如下所述制备化合物A277。
叔丁基3-[[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]甲基]-3-氟代-吖丁啶-1-羧酸酯93.1的制备。用10W蓝色LED灯在25℃边搅拌边辐照叔丁基3-(溴甲基)-3-氟吖丁啶-1-羧酸酯(5.2g，19.4mmol)、3-(3-溴代苯基)哌啶-2,6-二酮(4.6g，14.9mmol)、(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(167mg，149μmol)、NiCl2·dtbbpy(89mg，224μmol)、三(三甲基甲硅烷基)硅烷(3.71g，14.9mmol)和Na2CO3(3.16g，29.8mmol)在DME(40mL)中的混合物14h。然后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物93.1(2.2g)，得率55％。
3-[3-[(3-氟代氮杂环丁烷-3-基)甲基]苯基]哌啶-2,6-二酮93.2的制备。向化合物93.1(1.1g，2.92mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(5.63g，49.4mmol)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物93.2的TFA盐(1.2g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:277.2[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A277的制备。向化合物93.2的TFA盐(123mg，447μmol)和7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-(4-氧代-1-哌啶基)-2-吡啶基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(200mg，447μmol)在THF(2mL)和DMSO(2mL)中的溶液中添加NaOAc(73mg，894μmol)。将混合物在60℃搅拌2h后，添加NaBH(OAc)3(189mg，894μmol)。将反应混合物搅拌2h，然后用水稀释并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A277(50mg)，得率15％。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(s,1H),8.21(d,J＝9.2Hz,1H),7.96(d,J＝2.8Hz,1H),7.48(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.35-7.27(m,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.19-7.11(m,2H),6.61(s,1H),4.74(d,J＝8.8Hz,1H),3.87(dd,J＝6.0,10.0Hz,1H),3.60(d,J＝12.4Hz,2H),3.51(dd,J＝9.6,15.2Hz,2H),3.26-3.21(m,2H),3.15(s,7H),2.81-2.60(m,4H),2.57-2.46(m,2H),2.35-2.27(m,1H),2.26-2.15(m,2H),2.13-1.96(m,5H),1.88(d,J＝11.2Hz,2H),1.77-1.67(m,2H),1.51-1.38(m,2H)；MS(ESI)m/z:708.4[M+H]+.
实施例94
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌啶-1-基)-氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A278的制备
如下所述制备化合物A278。
1-(6-硝基吡啶-3-基)吖丁啶-3-醇94.1的制备。向5-氟代-2-硝基吡啶(5g，35.2mmol)和吖丁啶-3-醇HCl(4.24g，38.7mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加K2CO3(14.6g，106mmol)。在80℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并与DCM一起研磨以提供化合物94.1(5.8g)，得率84％。MS(ESI)m/z:196.1[M+H]+.
1-(6-氨基吡啶-3-基)吖丁啶-3-醇94.2的制备。向1-(6-硝基吡啶-3-基)吖丁啶-3-醇(1g，5.12mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加10％Pd/C(300mg)。在H2下搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物94.2(800mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:166.2[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)-氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺94.3的制备。向化合物94.2(400mg，2.42mmol)、Cs2CO3(1.58g，4.84mmol)和2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(708mg，2.42mmol)在二噁烷(4mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(27.2mg，121μmol)和BINAP(15.1mg，24.2μmol)。在N2下，在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物94.3(850mg)，得率67％。
7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺94.4的制备。向化合物94.3(560mg，1.33mmol)在DMSO(5.6mL)中的溶液中添加TEA(1.12g，11.1mmol)，然后添加三氧化硫吡啶复合物(1.48g，9.3mmol)。搅拌1h后，用水稀释反应混合物并用DCM萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物94.4(180mg)，得率32％。
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-哌啶-1-基)-氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A278的制备。向化合物94.4(80mg，190μmol)和3-(4-(2-(哌啶-4-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮的HCl盐(192mg，572μmol)在THF(1mL)和DMSO(0.6mL)中的溶液中添加KOAc(18.7mg，190μmol)，然后添加HOAc(11.4mg，190μmol)。在60℃搅拌混合物12h后，添加NaBH3CN(35.9mg，572μmol)。将反应混合物在80℃搅拌1h，然后浓缩并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A278(6mg)，得率4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),9.16(s,1H),8.73(s,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝2.8Hz,1H),7.17-7.08(m,4H),6.93(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),6.58(s,1H),4.80-4.61(m,1H),4.02-3.89(m,2H),3.84-3.75(m,1H),3.55(br t,J＝6.4Hz,2H),3.26-3.15(m,2H),3.08-2.99(m,6H),2.78(br d,J＝10.8Hz,2H),2.68-2.61(m,1H),2.56(br d,J＝7.6Hz,2H),2.46-2.42(m,2H),2.21-2.12(m,1H),1.96(br s,3H),1.82-1.76(m,2H),1.71(br d,J＝10.0Hz,2H),1.63(br d,J＝4.4Hz,2H),1.51-1.46(m,2H),1.23(br s,3H),1.16-1.13(m,1H),0.88-0.79(m,1H)；MS(ESI)m/z:704.4[M+H]+.
实施例95
7-环戊基-2-((5-(4-((3-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)-甲基)-4-氟哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A284的制备
如下所述制备化合物A284。
苄基4-氟代-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸酯95.1的制备。在0℃，向(4-氟代-4-哌啶基)甲醇(5.5g，41.3mmol)在ACN(200mL)和H2O(50mL)中的溶液中添加NaHCO3(10.4g，124mmol)和CbzCl(10.6g，62mmol)。搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物95.1(61g)，得率83％。MS(ESI)m/z:268.3[M+H]+.
苄基4-氟代-4-甲酰-哌啶-1-羧酸酯95.2的制备。在-70℃，向草酰二氯(4.56g，35.9mmol)在DCM中的溶液中滴加DMSO(2.81g，35.9mmol)。将混合物在-70℃搅拌0.5h，然后滴加至化合物95.1(2.4g，8.98mmol)在DCM中的溶液。在-70℃将混合物搅拌1h后，在-70℃添加TEA(7.27g，71.8mmol)。将反应混合物在-70℃搅拌0.5h，然后用水稀释并用DCM萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物95.2(2g)，得率84％。MS(ESI)m/z:282[M+H]+.
苄基4-(二甲氧基甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯95.3的制备。向化合物95.2(1.8g，6.79mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中添加TsOH(584mg，3.39mmol)和三甲氧基甲烷(3.6g，33.9mmol)。搅拌12h后，用水稀释混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物95.3(2.2g)，得率67％。MS(ESI)m/z:312.3[M+H]+.
4-(二甲氧基甲基)-4-氟哌啶95.4的制备。将化合物95.3(2.2g，7.07mmol)、10％Pd/C(500mg)和20％Pd(OH)2(500mg)在THF(10mL)和MeOH(10mL)中的混合物在40℃，在H2下搅拌。然后过滤反应混合物并浓缩以提供化合物95.4(1.37g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。
5-[4-(二甲氧基甲基)-4-氟代-1-哌啶基]-2-硝基吡啶95.5的制备。向化合物95.4(700mg，3.95mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中添加K2CO3(1.64g，11.9mmol)和5-氟代-2-硝基吡啶(561mg，3.95mmol)。在90℃搅拌6h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，无Na2SO4，并浓缩以提供化合物95.5(1.2g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:300[M+H]+.
5-[4-(二甲氧基甲基)-4-氟代-1-哌啶基]吡啶-2-胺95.6的制备。将化合物95.5(1.2g，4.01mmol)、20％Pd(OH)2(200mg)和10％Pd/C(200mg)在MeOH(10mL)和THF(10mL)中的混合物在H2下搅拌12h。过滤反应混合物并浓缩以提供化合物95.6(790mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:270.1[M+H]+.
7-环戊基-2-[[5-[4-(二甲氧基甲基)-4-氟代-1-哌啶基]-2-吡啶基]氨基]-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺95.7的制备。将化合物95.6(790mg，2.93mmol)、2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺(945mg，3.23mmol)、Pd(OAc)2(32.9mg，147μmol)、BINAP(18.3mg，29.3μmol)和Cs2CO3(1.91g，5.87mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。然后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物95.7(700mg)，得率45％。MS(ESI)m/z:526.5[M+H]+.
7-环戊基-2-[[5-(4-氟代-4-甲酰-1-哌啶基)-2-吡啶基]-氨基]-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺95.8的制备。将化合物95.7(250mg，476μmol)在HCO2H(6mL)中的溶液在80℃搅拌2h。然后浓缩反应混合物以提供化合物95.8(200mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。
7-环戊基-2-((5-(4-((3-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-氮杂环丁烷-1-基)-甲基)-4-氟哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A284的制备。向化合物95.8(196mg，409μmol)在DMSO(5mL)和THF(5mL)中的溶液中添加NaOAc(101mg，1.23mmol)、3-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]哌啶-2,6-二酮(100mg，409μmol)和NaBH3CN(51.5mg，819μmol)。搅拌12h后，用水稀释混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过prep-TLC(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物A284(103mg)，得率34％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.26(s,1H),8.75(s,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),8.03(d,J＝2.8Hz,1H),7.46(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),6.59(s,1H),4.84-4.60(m,1H),3.82(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),3.76-3.54(m,3H),3.49-3.39(m,2H),3.19(d,J＝4.4Hz,2H),3.05(s,6H),2.99-2.91(m,2H),2.76-2.60(m,3H),2.47-2.37(m,4H),2.23-2.11(m,1H),2.03-1.91(m,6H),1.86-1.70(m,2H),1.64(d,J＝5.2Hz,2H)；MS(ESI)m/z:708.7[M+H]+.
实施例96
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟苯基)-哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A290的制备
如下所述制备化合物A290。
2,6-二苄基氧-3-(4-溴代-2-氟代-苯基)吡啶96.1的制备。向4-溴代-2-氟代-1-碘代苯(3.75g，12.5mmol)和(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)硼酸(5g，14.9mmol)在二噁烷(150mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加K3PO4(5.29g，24.9mmol)和Pd(dppf)Cl2(456mg，623μmol)。在100℃搅拌12h后，用H2O稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物96.1(19g)，得率81％。MS(ESI)m/z:646.2[M+H]+.
2,6-二苄基氧-3-[4-[4-(2,2-二甲氧基乙基)-1-哌啶基]-2-氟苯基]吡啶96.2的制备。将化合物96.1、4-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶(750mg，4.33mmol)、Cs2CO3(2.81g，8.61mmol)和Pd-PEPPSI-IPent(75mg，87.2μmol)在二噁烷(40mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。然后，用H2O稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩以提供化合物96.2(5g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:557.5[M+H]+.
3-[4-[4-(2,2-二甲氧基乙基)-1-哌啶基]-2-氟苯基]-哌啶-2,6-二酮96.3的制备。将化合物96.2(5g，7.33mmol)、10％Pd/C(500mg)和20％Pd(OH)2(500mg)在THF(50mL)和MeOH(50mL)中的混合物在40℃，在H2下搅拌12h。然后过滤反应混合物并浓缩以提供化合物96.3(2.85g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:379.4[M+H]+.
2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氟代-苯基]-4-哌啶基]-乙醛96.4的制备。向化合物96.3(2.85g，7.53mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(15.4g，135mmol)。搅拌2h后，用NaHCO3水溶液处理反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩以提供化合物96.4(2.1g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:333.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟代-苯基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A290的制备。向化合物96.4(300mg，903μmol)和7-环戊基-N,N-二甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(300mg，690μmol)在MeOH(15mL)中的溶液中添加NaBH3CN(170mg，2.71mmol)和AcOH(108mg，1.81mmol)。搅拌12h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A290(187mg)，得率60％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),9.24(s,1H),8.75(s,1H),8.19(s,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(dd,J＝1.6,9.6Hz,1H),7.08-7.02(m,1H),6.72-6.68(m,2H),6.59(s,1H),4.76-4.69(m,1H),3.87(dd,J＝5.2,12.0Hz,1H),3.70(d,J＝11.6Hz,2H),3.12-3.03(m,10H),2.71-2.62(m,4H),2.39(d,J＝7.2Hz,4H),2.22-2.05(m,2H),1.97(s,6H),1.75(d,J＝13.2Hz,2H),1.64(d,J＝4.4Hz,2H),1.44(d,J＝6.0Hz,4H),1.30-1.15(m,3H)；MS(ESI)m/z:751.5[M+H]+.
实施例97
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟苯基)-哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A291的制备
如下所述制备化合物A291。
2,6-二苄基氧-3-(4-溴代-3-氟苯基)吡啶97.1的制备。向1-溴代-2-氟代-4-碘代苯(5g，16.6mmol)和(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)-硼酸(5.57g，16.6mmol)在二噁烷(100mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(1.36g，1.66mmol)和K3PO4(7.05g，33.2mmol)。在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物97.1(7.1g)，得率74％。MS(ESI)m/z:464.2[M+H]+.
2,6-二苄基氧-3-[4-[4-(2,2-二甲氧基乙基)-1-哌啶基]-3-氟苯基]吡啶97.2的制备。向化合物97.1(2g，4.31mmol)和4-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶(746mg，4.31mmol)在二噁烷(25mL)中的溶液中添加RuPhos(100mg，215μmol)、RuPhos Pd G3(180mg，215μmol)和Cs2CO3(4.21g，12.9mmol)。在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物97.2(1.4g)，得率57％。MS(ESI)m/z:557.4[M+H]+.
3-[4-[4-(2,2-二甲氧基乙基)-1-哌啶基]-3-氟苯基]-哌啶-2,6-二酮97.3的制备。将化合物97.2(1.4g，2.51mmol)、10％Pd/C(0.25g)和20％Pd(OH)2(0.25g)在THF(16mL)中的混合物在H2下搅拌12h。然后过滤反应混合物并浓缩以提供97.3(750mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:379.3[M+H]+.
2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟代-苯基]-4-哌啶基]-乙醛97.4的制备。向化合物97.3(280mg，740μmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(3.07g，26.9mmol)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物97.4的TFA盐(300mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:333.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟苯基)-哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A291的制备。向化合物97.4的TFA盐(300mg，672μmol)和7-环戊基-N,N-二甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(225mg，517μmol)在MeOH(6mL)中的溶液中添加AcOH(31mg，517μmol)和NaBH3CN(48.7mg，775μmol)。搅拌12h后，浓缩反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A291(183mg)，得率44％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),9.32(s,1H),8.76(s,1H),8.16(s,1H),8.15-8.13(m,1H),8.00(d,J＝2.8Hz,1H),7.43(dd,J＝2.8,9.1Hz,1H),7.03-6.91(m,3H),6.59(s,1H),4.79-4.67(m,1H),3.79(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),3.32(d,J＝11.6Hz,2H),3.09-3.2(m,6H),2.69-2.56(m,10H),2.47-2.40(m,4H),2.26(s,2H),2.08-1.90(m,6H),1.78(d,J＝11.6Hz,2H),1.68-1.60(m,2H),1.52-1.43(m,3H),1.39-1.27(m,2H)；MS(ESI)m/z:751.5[M+H]+.
实施例98
2-((5-(4-(2-(1-(3-氯代-4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A292的制备
如下所述制备化合物A292。
甲基2-[2-氯代-4-[4-(2,2-二甲氧基乙基)-1-哌啶基]苯基]-乙酸酯98.1的制备。在N2下，向甲基2-(4-溴代-2-氯苯基)乙酸酯(500mg，1.90mmol)和4-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶(329mg，1.90mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加RuPhos(88.5mg，190μmol)、Cs2CO3(1.24g，3.79mmol)和RuPhos Pd G3(79.4mg，94.9μmol)。在N2下，在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物98.1(377mg)，得率56％。MS(ESI)m/z:356.2[M+H]+.
3-[2-氯代-4-[4-(2,2-二甲氧基乙基)-1-哌啶基]苯基]-哌啶-2,6-二酮98.2的制备。在N2下，在0℃向化合物98.1(370mg，1.04mmol)和丙-2-烯酰胺(73.9mg，1.04mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加t-BuOK(128mg，1.14mmol)。在50℃搅拌12h后，在0℃用1M HCl(2mL)处理反应混合物，用水稀释，并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物98.2(260mg)，得率63％。MS(ESI)m/z:395.2[M+H]+.
2-[1-[3-氯代-4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]-乙醛98.3的制备。将化合物98.2(260mg，658μmol)和TFA(1.6g，14mmol)在DCM(2mL)中的混合物搅拌2h。然后用1M NaHCO3(0.5mL)处理反应混合物，用水稀释，并用DCM萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩以提供化合物98.3(210mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),9.69(s,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(s,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),4.03(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),3.69(d,J＝12.4Hz,2H),2.78-2.64(m,3H),2.40(d,J＝6.4Hz,3H),2.22(dq,J＝4.4,12.8Hz,1H),2.04-1.88(m,2H),1.71(d,J＝12.4Hz,2H),1.35-1.12(m,3H)；MS(ESI)m/z:349.2[M+H]+.
2-((5-(4-(2-(1-(3-氯代-4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌啶-4-基)乙基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A292的制备。向7-环戊基-N,N-二甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(150mg，345μmol)、AcOH(20.7mg，345μmol)在MeOH(4mL)中的混合物中添加化合物98.3(200mg，573μmol)和NaBH3CN(32.5mg，518μmol)。搅拌1h后，过滤反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A292(108mg)，得率41％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),9.29(s,1H),8.75(s,1H),8.17-8.11(m,1H),7.99(d,J＝2.8Hz,1H),7.42(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),6.87(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.59(s,1H),4.73(t,J＝8.8Hz,1H),4.03(dd,J＝5.2,12.0Hz,1H),3.70(d,J＝12.4Hz,2H),3.12(s,4H),3.05(s,6H),2.70-2.63(m,2H),2.57-2.52(m,4H),2.48-2.36(m,6H),2.22(dd,J＝3.6,12.4Hz,1H),2.05-1.88(m,5H),1.75(d,J＝12.0Hz,2H),1.69-1.57(m,2H),1.44(t,J＝6.4Hz,3H),1.32-1.12(m,2H)；MS(ESI)m/z:767.5[M+H]+.
实施例99
2-((5-(4-(2-(1-(2-氯代-4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A293的制备
如下所述制备化合物A293。
甲基2-(4-溴代-3-氯苯基)乙酸酯99.1的制备。将2-(4-溴代-3-氯苯基)乙酸(5g，20mmol)和H2SO4(3.93g，40mmol)在MeOH(50mL)中的混合物在70℃搅拌2h。用NaHCO3的饱和水溶液处理反应混合物并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩以提供化合物99.1(26g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),3.72(s,2H),3.62(s,3H).
甲基2-[3-氯代-4-[4-(2,2-二甲氧基乙基)-1-哌啶基]苯基]-乙酸酯99.2的制备。在N2下，向化合物99.1(5g，19mmol)、4-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶(3.29g，19mmol)、RuPhos(885mg，1.9mmol)和Cs2CO3(18.6g，56.9mmol)在二噁烷(60mL)中的混合物中添加RuPhos Pd G3(794mg，949μmol)。在N2下，在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物99.2(1.7g)，得率25％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.16(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.09-7.02(m,1H),4.48(t,J＝5.6Hz,1H),3.64-3.59(m,5H),3.25-3.18(m,8H),2.62-2.54(m,2H),1.76(d,J＝11.6Hz,2H),1.58-1.43(m,3H),1.39-1.29(m,2H)；MS(ESI)m/z:356.1[M+H]+.
3-[3-氯代-4-[4-(2,2-二甲氧基乙基)-1-哌啶基]苯基]-哌啶-2,6-二酮99.3的制备。在N2下，在0℃向丙-2-烯酰胺(280mg，3.93mmol)和甲基化合物99.2(1.4g，3.93mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加t-BuOK(486mg，4.33mmol)。在50℃搅拌2h后，在0℃用1M HCl(4mL)处理反应混合物，用水稀释，并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物99.3(400mg)。MS(ESI)m/z:395.3[M+H]+.
2-[1-[2-氯代-4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]-乙醛99.4的制备。将化合物99.3(380mg，962μmol)和TFA(2.92g，25.6mmol)在DCM(2mL)中的混合物搅拌1h。然后用1M NaHCO3(3mL)处理反应混合物，用水稀释，用DCM萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩以提供化合物99.4(280mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:349.1[M+H]+.
2-((5-(4-(2-(1-(2-氯代-4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-哌啶-4-基)乙基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A293的制备。向7-环戊基-N,N-二甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(108mg，248μmol)和AcOH(15mg，248μmol)在MeOH(5mL)中的混合物中添加化合物99.4(130mg，373μmol)和NaBH3CN(23.4mg，373μmol)。搅拌1h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物A293(35mg)，得率18％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.26(s,1H),8.75(s,1H),8.25(s,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.52-7.37(m,1H),7.27(s,1H),7.21-6.95(m,2H),6.59(s,1H),4.84-4.61(m,1H),3.81(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),3.25(d,J＝11.2Hz,3H),3.17-2.97(m,10H),2.83-2.57(m,5H),2.42-2.30(m,4H),2.26-2.14(m,1H),1.98(s,5H),1.85-1.74(m,2H),1.70-1.59(m,2H),1.55-1.41(m,3H),1.40-1.18(m,2H)；MS(ESI)m/z:767.6[M+H]+.
实施例100
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟代苯乙基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A299的制备
如下所述制备化合物A299。
叔丁基4-乙炔基-4-氟代-哌啶-1-羧酸酯100.1的制备。将叔丁基4-乙炔基-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(5g，22.2mmol)和DAST(7.15g，44.4mmol)在DCM(20mL)中的混合物在N2下搅拌8h。然后，用水稀释反应混合物并用DCM萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物100.1(2g)，得率40％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.62-3.42(m,4H),2.71(d,J＝5.0Hz,1H),2.03-1.86(m,4H),1.46(s,9H).
叔丁基4-[2-[4-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)-3-氟苯基]-乙炔基]-4-氟哌啶-1-羧酸酯100.2的制备。将2,6-二苄基氧-3-(4-溴代-2-氟代-苯基)吡啶(1.7g，3.66mmol)、化合物100.1(2g，8.8mmol)、XPhos Pd G3(310mg，366μmol)和Cs2CO3(3.58g，11mmol)在ACN(10mL)和THF(10mL)中的混合物在60℃，在N2下搅拌12h。然后，浓缩反应混合物，用水稀释，并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物100.2(700mg)，得率28％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.40-7.34(m,2H),7.34-7.29(m,3H),7.26(d,J＝2.4Hz,2H),7.24-7.21(m,1H),7.20(s,3H),7.18-7.11(m,2H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),5.31(d,J＝8.0Hz,4H),3.62-3.41(m,4H),2.08-1.86(m,4H),1.41(s,9H).
叔丁基4-[2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氟苯基]乙基]-4-氟哌啶-1-羧酸酯100.3的制备。将化合物100.2(700mg，1.15mmol)、20％Pd(OH)2(0.1g)和10％Pd/C(0.1g)在THF(5mL)中的混合物在40℃，在H2下搅拌12h。过滤反应混合物，浓缩，并通过prep-TLC(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物100.3(400mg)，得率58％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.14-7.05(m,1H),7.00-6.90(m,2H),4.02-3.84(m,3H),3.10(t,J＝12.0Hz,2H),2.79-2.64(m,4H),2.35-2.19(m,2H),1.98-1.80(m,4H),1.65-1.51(m,2H),1.48-1.45(m,9H).
3-[2-氟代-4-[2-(4-氟代-4-哌啶基)乙基]苯基]哌啶-2,6-二酮100.4的制备。将化合物100.3(400mg，916μmol)和4M HCl的二噁烷溶液(10mL)的混合物在N2下搅拌2h。然后浓缩反应混合物以提供化合物100.4(350mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟代-苯乙基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A299的制备。将化合物100.4的HCl盐(150mg，402μmol)、7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-(4-氧代-1-哌啶基)-2-吡啶基]氨基]吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺(198mg，443μmol)、NaOAc(99mg，1.21mmol)和NaBH3CN(51mg，805μmol)在THF(2mL)和DMSO(2mL)中的混合物在N2下搅拌12h。过滤反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A299(40mg)，得率13％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92-10.79(m,1H),9.25(s,1H),8.75(s,1H),8.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.99(d,J＝2.8Hz,1H),7.46-7.37(m,1H),7.25-7.16(m,1H),7.12-7.00(m,2H),6.59(s,1H),4.80-4.66(m,1H),3.99(dd,J＝4.8,12.4Hz,1H),3.68(d,J＝11.6Hz,2H),3.05(s,6H),2.77-2.61(m,9H),2.42(d,J＝9.6Hz,3H),2.23-2.13(m,1H),2.03-1.91(m,6H),1.90-1.78(m,6H),1.71-1.54(m,6H)；MS(ESI)m/z:768.4[M+H]+.
实施例101
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟代苯乙基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A353的制备
如下所述制备化合物A353。
叔丁基4-[2-[4-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)-2-氟苯基]-乙炔基]-4-氟哌啶-1-羧酸酯101.1的制备。将2,6-二苄基氧-3-(4-溴代-3-氟苯基)吡啶(5g，10.8mmol)、叔丁基4-乙炔基-4-氟哌啶-1-羧酸酯(3.67g，16.2mmol)、XPhos Pd G3(911mg，1.08mmol)和Cs2CO3(10.5g，32.3mmol)在ACN(50mL)和THF(50mL)中的混合物在60℃，在N2下搅拌12h。将反应混合物过滤，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物101.1(5.5g)，得率64％。MS(ESI)m/z:611.3[M+H]+.
叔丁基4-[2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟苯基]乙基]-4-氟哌啶-1-羧酸酯101.2的制备。在N2下，向化合物101.1(5.5g，9.01mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.5g)和20％Pd(OH)2(0.5g)。在H2下，在40℃搅拌12h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物101.2(1.1g)，得率25％。
3-[3-氟代-4-[2-(4-氟代-4-哌啶基)乙基]苯基]哌啶-2,6-二酮101.3的制备。向化合物101.2(1.1g，2.52mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(5mL)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物101.3的HCl盐(0.9g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:337.1[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟代苯乙基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A353的制备。向化合物101.3(0.15g，446μmol)和7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-(4-氧代-1-哌啶基)-2-吡啶基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(200mg，446μmol)在THF(1mL)和DMSO(1mL)中的溶液中添加NaOAc(73mg，892μmol)。将混合物在60℃下搅拌4h后，添加NaBH3CN(56mg，892μmol)。将反应混合物搅拌12h，然后通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A353(11mg)，得率3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H),8.71(s,1H),8.35(d,J＝9.2Hz,1H),8.11(s,1H),8.05(s,1H),7.34(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),6.99-6.85(m,2H),6.44(s,1H),4.80(q,J＝8.8Hz,1H),3.75(dd,J＝5.2,9.6Hz,1H),3.66(d,J＝11.6Hz,2H),3.16(s,6H),2.82-2.71(m,6H),2.70-2.66(m,1H),2.65-2.55(m,4H),2.50(s,1H),2.34-2.20(m,2H),2.13-2.03(m,4H),2.02-1.91(m,5H),1.90-1.82(m,2H),1.82-1.68(m,6H)；MS(ESI)m/z:768.4[M+H]+.
实施例102
7-环戊基-2-((4-((2-(4-(2-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A401的制备
如下所述制备化合物A401。
苄基4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)哌嗪-1-羧酸酯102.1的制备。向苄基哌嗪-1-羧酸酯(500mg，2.27mmol)在DCM(16mL)和MeOH(4mL)中的搅拌溶液中添加叔丁基(2-氧代乙基)氨基甲酸酯(542mg，3.4mmol)和NaBH3CN(128mg)。搅拌过夜后，将反应混合物浓缩并通过柱色谱(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物102.1(760mg)，得率923％。MS(ESI)m/z:364.2[M+H]+.
苄基4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羧酸酯102.2的制备。向化合物102.1(760mg，2.09mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加HCl在EtOAc(10mL)中的溶液。搅拌2h后，浓缩反应混合物以提供化合物102.2，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:264.2[M+H]+.
苄基4-(2-(4-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺基)乙基)哌嗪-1-羧酸酯102.3的制备。向化合物102.2(1.59mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加4-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(625mg，1.59mmol)、DIEA(615mg，4.77mmol)和HATU(906mg，2.39mmol)。搅拌过夜后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物102.3(536mg)，得率53％。MS(ESI)m/z:639.3[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-((4-((2-(哌嗪-1-基)乙基)-氨基甲酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺102.4的制备。向化合物102.3(536mg，0.84mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加10％Pd/C(536mg)。在H2搅拌过夜后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物102.4(422mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:505.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-((2-(4-(2-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A401的制备。向化合物102.4(94mg，187μmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加DIEA(72mg，560μmol)、2-(3-(2,4-二氧代四氢-嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酸(97mg，370μmol)、HOBt(50mg，370μmol)和EDCI(53mg，280μmol)。搅拌过夜后，用水稀释反应混合物并用DCM萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A401(41mg)，得率29％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),9.81(s,1H),8.79(s,1H),8.24(t,J＝5.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.79(d,J＝8.8Hz,2H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),6.92-6.90(m,2H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),6.61(s,1H),4.81(s,2H),4.75(t,J＝9.2Hz,1H),3.76(t,J＝6.4Hz,2H),3.49-3.43(m,4H),3.42-3.37(m,2H),3.10-2.98(m,6H),2.69(t,J＝6.8Hz,2H),2.45-2.38(m,4H),2.04-1.94(m,5H),1.73-1.63(m,2H),1.32-1.24(m,3H)；MS(ESI)m/z:751.2[M+H]+.
实施例103
7-环戊基-2-((4-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A407的制备
如下所述制备化合物A407。
1-(3-溴代苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢-嘧啶-2,4-二酮103.1的制备。向1,3-二溴苯(500mg，2.12mmol)和3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮(497mg，2.12mmol)在DMF(8mL)中的溶液中添加(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(121mg，848μmol)、CuI(161mg，848μmol)和Cs2CO3(1.38g，4.24mmol)。在N2下，在100℃搅拌2h后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物103.1(160mg)，得率19％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(t,J＝2.0Hz,1H),7.44-7.37(m,3H),7.27(s,2H),6.87-6.81(m,2H),4.96(s,2H),3.81-3.74(m,5H),2.94-2.83(m,2H).
7-环戊基-2-[4-[4-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]苯基]哌嗪-1-基]苯胺基]-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺103.2的制备。向化合物103.1(160mg，411μmol)和7-环戊基-N,N-二甲基-2-(4-哌嗪-1-基苯胺基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺的HCl盐(193mg，411μmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加RuPhos PdG3(34.4mg，41.1μmol)和Cs2CO3(402mg，1.23mmol)。在N2下，在100℃搅拌16h后，将反应混合物浓缩并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物103.2(110mg)，得率36％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.69(s,1H),7.69(d,J＝9.2Hz,2H),7.27-7.20(m,3H),6.99-6.94(m,3H),6.92-6.84(m,3H),6.76(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),6.55(s,1H),4.81(s,2H),4.72(t,J＝8.8Hz,1H),3.78(t,J＝6.8Hz,2H),3.72(s,3H),3.47-3.44(m,2H),3.23-3.18(m,4H),3.05(s,6H),2.91-2.84(m,2H),2.47-2.40(m,2H),1.98-1.91(m,4H),1.69-1.55(m,4H).
7-环戊基-2-((4-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A407的制备。向化合物103.2(100mg，135μmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加TfOH(340mg，2.27mmol)和TFA(308mg，2.7mmol)。搅拌6h后，用DCM稀释反应混合物，用NaHCO3的饱和水溶液碱化至pH 8，并用DCM萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A407(25mg)，得率29％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ＝8.69(s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),7.00-6.93(m,3H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.55(s,1H),4.71(t,J＝8.8Hz,1H),3.77(t,J＝6.8Hz,2H),3.34-3.16(m,8H),3.05(s,6H),2.70(t,J＝6.8Hz,2H),2.44(d,J＝10.8Hz,2H),1.97(s,4H),1.64(d,J＝5.2Hz,2H)；MS(ESI)m/z:622.4[M+H]+.
实施例104
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A408的制备
如下所述制备化合物A408。
1-(4-溴代苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢-嘧啶-2,4-二酮104.1的制备。向1-溴代-4-碘代苯(2g，7.07mmol)和3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮(1.99g，8.48mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加L-脯氨酸(326mg，2.83mmol)、Cs2CO3(4.61g，14.1mmol)和CuI(539mg，2.83mmol)。在90℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物104.1(1.7g)，得率62％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78-7.72(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.23(dd,J＝1.6,8.8Hz,2H),7.20-7.14(m,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),4.81(s,2H),3.80(dt,J＝3.2,6.8Hz,2H),3.34(s,3H),2.92-2.87(m,2H).
7-环戊基-N,N-二甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)-氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺104.2的制备。向叔丁基4-[6-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-羧酸酯(4g，7.48mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(20mL)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物104.2的HCl盐(4g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:435.3[M+H]+.
7-环戊基-2-[[5-[4-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]苯基]哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺104.3的制备。向化合物104.1(400mg，1.03mmol)和化合物104.2(447mg，1.03mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液中添加Cs2CO3(670mg，2.06mmol)和Pd-PEPPSI-IPent(88.4mg，103μmol)。在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过prep-TLC(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物104.3(450mg)，得率59％。MS(ESI)m/z:646.6[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A408的制备。向化合物104.3(200mg，269μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TfOH(1.7g，11.3mmol)和TFA(1.54g，13.5mmol)。在40℃搅拌0.5h后，用DMF(1mL)稀释反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A408(18mg)，得率11％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53-11.04(m,1H),10.29(s,1H),8.98(s,1H),8.15-8.04(m,1H),7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.69-7.57(m,1H),7.21(d,J＝9.2Hz,2H),7.05(d,J＝9.2Hz,2H),6.81(s,1H),4.87-4.76(m,1H),3.72(t,J＝6.8Hz,2H),3.51(d,J＝13.2Hz,4H),3.06(s,6H),2.73-2.65(m,4H),2.36-2.30(m,2H),2.14-1.88(m,6H),1.71-1.63(m,2H)；MS(ESI)m/z:623.2[M+H]+.
实施例105
7-环戊基-2-((4-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苄基)-哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A409的制备
如下所述制备化合物A409。
3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮105.1的制备。向六氢嘧啶-2,4-二酮(20g，175mmol)在DMF(400mL)中的溶液中添加Cs2CO3(57g，175mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(27g，175mmol)。在50℃搅拌3h后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并与EtOAc/PE一起研磨以提供化合物105.1(15g)，得率37％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(br s,1H),7.17(d,J＝8.6Hz,2H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),4.71(s,2H),3.71(s,3H),3.21(dt,J＝2.6,6.8Hz,2H),2.62(t,J＝6.8Hz,2H).
1-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-六氢嘧啶-2,4-二酮105.2的制备。在N2下，向1-溴代-4-(二甲氧基甲基)苯(2g，8.65mmol)和化合物105.1(2.03g，8.65mmol)在二噁烷(30mL)的混合物中添加Cs2CO3(5.64g，17.3mmol)、Pd2(dba)3(793mg，865μmol)和Xantphos(1g，1.73mmol)。在100℃搅拌16h后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物105.2(2.1g)，得率63％。
4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基]苯甲醛105.3的制备。向化合物105.2(2.1g，5.46mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(3.08g)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物105.3(1.8g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.86-9.83(m,1H),7.89-7.74(m,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),7.25(br s,2H),6.72(d,J＝8.5Hz,2H),4.86(s,2H),3.77(t,J＝6.7Hz,2H),3.70-3.64(m,3H),2.92-2.80(m,2H).
7-环戊基-2-[4-[4-[[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]苯胺基]-N,N-二甲基-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺105.4的制备。向7-环戊基-N,N-二甲基-2-(4-哌嗪-1-基苯胺基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(130mg，300μmol)在THF(3mL)的混合物中添加化合物105.3(203mg，600μmol)，然后添加NaBH(OAc)3(127mg，600μmol)和AcOH(1.8mg，30μmol)。在30℃搅拌16h后，将反应混合物倒入NH4Cl水溶液中并用DCM萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以57％提供化合物105.4(130mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.68(s,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,2H),7.39-7.33(m,2H),7.32-7.27(m,2H),7.23(d,J＝8.6Hz,2H),6.92-6.82(m,4H),6.54(s,1H),4.80(s,2H),3.80(t,J＝6.7Hz,2H),3.72(s,3H),3.53(s,2H),3.17(d,J＝5.1Hz,1H),3.05(br s,11H),2.88(t,J＝6.6Hz,2H),2.72-2.65(m,3H),2.03-1.84(m,8H)；MS(ESI)m/z:756.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苄基)-哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A409的制备。向化合物105.4(130mg，172μmol)在DCM(3mL)中的混合物中添加TFA(200mg，1.76mmol)和TfOH(221mg，1.47mmol)。在30℃搅拌3h后，浓缩反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A409的TFA盐(43mg)，得率36％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),9.22(s,1H),8.68(s,1H),8.13(s,1H),7.65(d,J＝9.0Hz,2H),7.40-7.34(m,2H),7.34-7.28(m,2H),6.88(d,J＝9.0Hz,2H),6.54(s,1H),4.77-4.65(m,1H),3.79(t,J＝6.6Hz,2H),3.66-3.53(m,2H),3.19-2.97(m,11H),2.70(t,J＝6.6Hz,2H),2.60(br s,3H),2.44(br dd,J＝9.4,11.1Hz,2H),1.95(br d,J＝2.1Hz,4H),1.68-1.55(m,2H)；MS(ESI)m/z:636.4[M+H]+.
实施例106
7-环戊基-2-((4-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯乙基)-哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A410的制备
如下所述制备化合物A410。
3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-[4-[(E)-2-甲氧基乙烯基]苯基]-六氢嘧啶-2,4-二酮106.1的制备。在0℃，向甲氧基甲基(三苯基)氯化膦(405mg，1.18mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加t-BuOK(113mg，1mmol)。在0℃将混合物搅拌10min后，在0℃添加4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]苯甲醛(200mg，591μmol)在THF(1mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌10min并在25℃搅拌30min，然后倒入水中并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物106.1(120mg)，得率55％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.27-7.21(m,1H),7.21-7.14(m,2H),7.03(d,J＝12.8Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),5.80(d,J＝13.2Hz,1H),4.96(s,2H),3.85-3.66(m,8H),2.91-2.83(m,2H).
2-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢-嘧啶-1-基]苯基]乙醛106.2的制备。向化合物106.1(110mg，300μmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.5mmol)。在50℃搅拌2h后，浓缩反应混合物以提供化合物106.2(120mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。
7-环戊基-2-[4-[4-[2-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代六氢-嘧啶-1-基]苯基]乙基]哌嗪-1-基]苯胺基]-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺106.3的制备。向化合物106.2(100mg，284μmol)和7-环戊基-N,N-二甲基-2-(4-哌嗪-1-基苯胺基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(123mg，284μmol)在THF(5mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(120mg，568μmol)。在20℃搅拌30min后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并与EtOAc一起研磨以提供化合物106.3(120mg)，得率55％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72-8.65(m,1H),7.76-7.61(m,2H),7.35-7.15(m,6H),6.99-6.90(m,2H),6.88-6.82(m,2H),6.58-6.53(m,1H),6.51(s,3H),4.89-4.77(m,2H),4.76-4.67(m,1H),3.85-3.68(m,6H),3.25(s,3H),3.15-2.98(m,9H),2.93-2.78(m,4H),2.45(d,J＝2.4Hz,2H),2.02-1.90(m,6H),1.63(d,J＝3.6Hz,2H).
7-环戊基-2-((4-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯乙基)-哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A410的制备。向化合物106.3(110mg，143μmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加TfOH(340mg，2.27mmol)和TFA(308mg，2.7mmol)。搅拌1h后，用DCM稀释反应混合物，用NaHCO3的饱和水溶液碱化至pH 8，并用DCM萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A410的TFA盐(14mg)，得率13％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ＝8.73-8.64(m,1H),8.13(s,1H),7.73-7.62(m,2H),7.40-7.17(m,4H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),6.55(s,1H),4.76-4.60(m,1H),3.76(t,J＝6.8Hz,2H),3.33-2.91(m,17H),2.74-2.66(m,3H),2.44-2.39(m,2H),2.03-1.87(m,4H),1.69-1.56(m,2H)；MS(ESI)m/z:622.3[M+H]+.
实施例107
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)-乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A411的制备
如下所述制备化合物A411。
1-(4-羟基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢-嘧啶-2,4-二酮107.1的制备。将4-溴苯酚(1g，5.78mmol)、3-[(4-甲氧基-苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮(1.62g，6.94mmol)、Cs2CO3(3.77g，11.6mmol)、CuI(440mg，2.31mmol)和(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(329mg，2.31mmol)在DMF(10mL)中的混合物在N2下。在100℃搅拌12h。然后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物107.1(816mg)，得率41％。MS(ESI)m/z:327[M+H]+.
1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-六氢嘧啶-2,4-二酮107.2的制备。向化合物107.1(400mg，1.23mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加K2CO3(339mg，2.45mmol)和2-碘代乙醇(422mg，2.45mmol)。在80℃搅拌3h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物107.2(552mg)，得率56％。MS(ESI)m/z:371.2[M+H]+.
2-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢-嘧啶-1-基]苯氧基]乙基4-甲基苯磺酸酯107.3的制备。向化合物107.2(552mg，1.49mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TsCl(852mg，4.47mmol)和TEA(181mg，1.79mmol)。搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供107.3(750mg)，得率86％。MS(ESI)m/z:525.2[M+H]+.
7-环戊基-2-[[5-[4-[2-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺107.4的制备。向7-环戊基-N,N-二甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(199mg，458μmol)和化合物107.3(200mg，381μmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加KI(31.6mg，191μmol)和DIEA(148mg，1.14mmol)。搅拌6h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过prep-TLC(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物107.4(176mg)，得率56％。MS(ESI)m/z:787.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)-乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A411的制备。将化合物107.4(86mg，109μmol)、TfOH(170mg，1.13mmol)和TFA(770mg，6.75mmol)的混合物在40℃搅拌6h。然后，浓缩反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A411(40mg)，得率27％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.37(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),6.45(s,1H),4.80(t,J＝8.8Hz,1H),4.20(t,J＝5.2Hz,2H),3.83(t,J＝6.8Hz,2H),3.26-3.21(m,4H),3.16(s,6H),2.97(t,J＝5.2Hz,2H),2.89-2.82(m,6H),2.62-2.52(m,2H),2.15-1.98(m,6H)；MS(ESI)m/z:667.2[M+H]+.
实施例108
7-环戊基-2-((5-((4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A414的制备
如下所述制备化合物A414。
7-环戊基-2-[(5-甲酰-2-吡啶基)氨基]-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺108.1的制备。将2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(2g，6.83mmol)、6-氨基吡啶-3-甲醛(1g，8.2mmol)、Pd(OAc)2(38mg，171μmol)、BINAP(213mg，342μmol)和Cs2CO3(4.45g，13.7mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并与EtOAc/PE一起研磨以提供化合物108.1(2.6g)。MS(ESI)m/z:379.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-((4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A414的制备。向1-(3-哌嗪-1-基苯基)六氢-嘧啶-2,4-二酮的TFA盐(100mg，258μmol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加NaOAc(63.4mg，773μmol)和化合物108.1(107mg，283μmol)。在将混合物搅拌15min后，添加NaBH3CN(32.4mg，515μmol)。将反应混合物搅拌12h，然后通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A414的TFA盐(41.8mg)，得率24％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),9.59(s,1H),8.81(s,1H),8.29(d,J＝8.8Hz,1H),8.26(s,1H),8.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.71(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),6.88(s,1H),6.80(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),6.74-6.69(m,1H),6.62(s,1H),4.75(quin,J＝8.8Hz,1H),3.74(t,J＝6.8Hz,2H),3.51(s,2H),3.17-3.12(m,4H),3.05(s,6H),2.68(t,J＝6.8Hz,2H),2.55-2.51(m,4H),2.47-2.40(m,2H),2.03-1.94(m,4H),1.70-1.60(m,2H)；MS(ESI)m/z:637.5[M+H]+.
实施例109
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A415的制备
如下所述制备化合物A415。
2-[(5-苄氧基-2-吡啶基)氨基]-7-环戊基-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺109.1的制备。将5-苄氧基吡啶-2-胺(3.42g，17.1mmol)、2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(5g，17.1mmol)、Cs2CO3(11.1g，34.2mmol)、Pd(OAc)2(191.7mg，854μmol)和BINAP(1.06g，1.71mmol)在二噁烷(50mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。然后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物109.1(7.5g)，得率96％。MS(ESI)m/z:457.3[M+H]+.
7-环戊基-2-[(5-羟基-2-吡啶基)氨基]-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺109.2的制备。在N2下，向化合物109.1(7.5g，16.4mmol)在THF(40mL)和EtOH(40mL)中的溶液中添加10％Pd/C(7g)。在H2下，在50℃搅拌16h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物109.2(3.86g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:367[M+H]+.
7-环戊基-2-[[5-(2-羟基乙氧基)-2-吡啶基]氨基]-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺109.3的制备。向化合物109.2(1.5g，4.09mmol)和2-溴乙醇(1.28g，10.2mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加K2CO3(1.41g，10.2mmol)和KI(67.9mg，409μmol)。在80℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物109.3(1.15g)，得率62％。MS(ESI)m/z:411.3[M+H]+.
2-[[6-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]氧基]乙基4-甲基苯磺酸酯109.4的制备。向化合物109.3(1.15g，2.8mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(851mg，8.41mmol)和TsCl(1.07g，5.6mmol)。搅拌16h后，将反应混合物浓缩并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE和MeOH/DCM)纯化以提供化合物109.4(1.11g)，得率63％。MS(ESI)m/z:565.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A415的制备。向1-(4-哌嗪-1-基苯基)六氢-嘧啶-2,4-二酮的TFA盐(82.5mg，213μmol)和化合物109.4(120mg，213μmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加DIEA(82mg，638μmol)和KI(3.5mg，21.3μmol)。在80℃搅拌16h后，用DMF(1mL)稀释反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A415的TFA盐(28mg)，得率18％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),9.43(s,1H),8.77(s,1H),8.20(d,J＝9.0Hz,1H),8.13(s,2H),8.09-8.02(m,1H),7.56-7.39(m,1H),7.19-7.10(m,2H),7.00-6.91(m,2H),6.60(s,1H),4.73(q,J＝8.8Hz,1H),4.21(t,J＝5.2Hz,2H),3.69(t,J＝6.8Hz,2H),3.18-3.15(m,4H),3.09-3.02(m,6H),2.88-2.85(m,2H),2.77-2.69(m,4H),2.68(t,J＝6.7Hz,2H),2.43(dd,J＝9.2,10.8Hz,2H),2.05-1.98(m,4H),1.64(d,J＝4.8Hz,2H)；MS(ESI)m/z:667.5[M+H]+.
实施例110
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A416的制备
如下所述制备化合物A416。
叔丁基4-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]苯基]哌嗪-1-羧酸酯110.1的制备。将叔丁基4-(4-溴代苯基)哌嗪-1-羧酸酯(2.62g，7.68mmol)、3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-六氢嘧啶-2,4-二酮(1.8g，7.68mmol)、Cs2CO3(5g，15.4mmol)、CuI(292mg，1.54mmol)和(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺；二碘代铂(843mg，1.54mmol)在二噁烷(50mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌16h。用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物110.1(1g)，得率23％。MS(ESI)m/z:495.3[M+H]+.
1-(4-哌嗪-1-基苯基)六氢嘧啶-2,4-二酮110.2的制备。向化合物110.1(1g，2.02mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(7.7g，67.5mmol)和TfOH(4.25g，28.3mmol)。在40℃搅拌2h后，用水稀释反应混合物并用DCM萃取。浓缩合并的有机层并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物110.2(400mg)，得率51％。MS(ESI)m/z:275.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A416的制备。向化合物110.2(68.9mg，177μmol，TFA)和2-[4-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-苯氧基]-乙基4-甲基苯磺酸酯(100mg，177μmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加KI(2.95mg，17.7μmol)和DIEA(69mg，532μmol)。在80℃搅拌16h后，用DMF稀释反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A416的TFA盐(41mg)，得率33％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),9.35-9.23(m,1H),8.70(s,1H),8.13(s,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H),6.92(dd,J＝9.2,13.2Hz,4H),6.55(s,1H),4.71(q,J＝8.8Hz,1H),4.11(t,J＝5.2Hz,2H),3.69(t,J＝6.8Hz,2H),3.16(s,4H),3.05(s,6H),2.85-2.74(m,2H),2.68(t,J＝6.8Hz,6H),2.45(d,J＝10.4Hz,2H),1.97-1.96(m,4H),1.63(d,J＝4.8Hz,2H)；MS(ESI)m/z:666.5[M+H]+.
实施例111
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A417的制备
如下所述制备化合物A417。
叔丁基4-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基]苯基]哌嗪-1-羧酸酯111.1的制备。向3-[(4-甲氧基-苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮(686mg，2.93mmol)和叔丁基4-(3-溴代-苯基)哌嗪-1-羧酸酯(1g，2.93mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.91g，5.86mmol)、Pd2(dba)3(268mg，293μmol)和Xantphos(339mg，586μmol)。在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物111.1(900mg)，得率62％。MS(ESI)m/z:495.4[M+H]+.
1-(3-哌嗪-1-基苯基)六氢嘧啶-2,4-二酮111.2的制备。向化合物111.1(900mg，1.82mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(4.62g，40.5mmol)和TfOH(1.7g，11.3mmol)。在45℃搅拌1h后，浓缩反应混合物，用水稀释，并用EtOAc萃取。浓缩合并的有机层并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物111.2的TFA盐(410mg)，得率58％。MS(ESI)m/z:275.2[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A417的制备。向化合物111.2的TFA盐(68.9mg，177μmol)和2-[4-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]苯氧基]乙基4-甲基苯磺酸酯(100mg，177.41μmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加DIEA(68.8mg，532μmol)和KI(3mg，17.7μmol)。在80℃搅拌12h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物A417的TFA盐(46mg)，得率36％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),9.32(s,1H),8.70(s,1H),8.13(s,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),6.97-6.88(m,3H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(d,J＝7.6Hz,1H),6.56(s,1H),4.71(quin,J＝8.8Hz,1H),4.15(s,2H),3.80-3.70(m,2H),3.26-3.15(m,4H),3.05(s,6H),2.96-2.73(m,4H),2.68(t,J＝6.4Hz,2H),2.49-2.31(m,4H),2.01-1.90(m,4H),1.63(d,J＝4.0Hz,2H)；MS(ESI)m/z:666.5[M+H]+.
实施例112
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苄基)-哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A418的制备
如下所述制备化合物A418。
7-环戊基-2-[4-[2-[4-[[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]乙氧基]苯胺基]-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺112.1的制备。向7-环戊基-N,N-二甲基-2-[4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯胺基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺的HCl盐(90mg，175μmol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加NaOAc(43mg，525μmol)和4-[3-[(4-甲氧基-苯基)甲基]-2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基]苯甲醛(89mg，263μmol)。在将混合物搅拌15min后，添加NaBH3CN(22mg，350μmol)。将反应混合物搅拌12h，然后浓缩，用水稀释，并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物112.1(120mg)，得率74％。MS(ESI)m/z:800.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苄基)-哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A418的制备。将化合物112.1(210mg，263μmol)、TFA(3.08g，27mmol)和TfOH(1.7g，11.3mmol)在DCM(5mL)中的混合物45℃搅拌1h。然后，浓缩反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A418(73mg)，得率38％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50-10.31(m,1H),9.50-9.33(m,1H),8.70(s,1H),8.13(s,1H),7.78-7.68(m,2H),7.56-7.38(m,2H),7.32(s,2H),7.03-6.83(m,2H),6.56(s,1H),4.76-4.67(m,1H),4.42-4.20(m,2H),3.84-3.75(m,2H),3.63-3.48(m,4H),3.05(s,10H),2.95-2.77(m,2H),2.71(t,J＝6.4Hz,2H),2.45(d,J＝12.0Hz,4H),1.99-1.91(m,4H),1.67-1.59(m,2H)；MS(ESI)m/z:680.5[M+H]+.
实施例113
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A421的制备
如下所述制备化合物A421。
1-(3-溴代苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢-嘧啶-2,4-二酮113.1的制备。在N2下，向1-溴代-3-碘代苯(1g，3.53mmol)和3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮(828mg，3.53mmol)在DMF(13mL)的混合物中添加Cs2CO3(2.3g，7.07mmol)、CuI(269mg，1.41mmol)和(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(201mg，1.41mmol)。在100℃搅拌2h后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物113.1(1.2g)，得率87％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.64-7.58(m,1H),7.48-7.42(m,1H),7.36(dd,J＝1.7,4.9Hz,1H),7.27-7.18(m,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),4.80(s,2H),3.85-3.77(m,2H),3.72(s,3H),2.88(dt,J＝3.3,6.6Hz,2H)；MS(ESI)m/z:390.8[M+H]+.
7-环戊基-2-[4-[4-[1-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基]苯基]-4-哌啶基]哌嗪-1-基]苯胺基]-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺113.2的制备。在N2下，向7-环戊基-N,N-二甲基-2-[4-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]苯胺基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(300mg，581μmol)和化合物113.1(339mg，871μmol)在二噁烷(7mL)中的混合物中添加Cs2CO3(378mg，1.16mmol)和RuPhos Pd G3(97mg，116μmol)。在100℃搅拌16h后，将反应混合物浓缩并通过柱色谱(SiO2，MeOH/EtOAc)纯化以提供化合物113.2(160mg)，得率33％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.68(s,1H),7.65(d,J＝9.0Hz,2H),7.27-7.14(m,4H),6.92-6.82(m,7H),6.55(s,1H),4.80(s,2H),3.80-3.67(m,8H),3.12-2.98(m,12H),2.90-2.83(m,3H),2.72-2.63(m,8H),2.02-1.85(m,7H)；MS(ESI)m/z:825.7[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A421的制备。向化合物113.2(155mg，188μmol)在DCM(1.6mL)中的溶液中添加TfOH(272mg，1.81mmol)和TFA(246mg，2.16mmol)。搅拌2h后，浓缩反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A421的TFA盐(60mg)，得率42％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),9.22(s,1H),8.68(s,1H),8.14(s,1H),7.65(d,J＝9.0Hz,2H),7.19(t,J＝8.1Hz,1H),6.92-6.86(m,3H),6.82(dd,J＝1.9,8.3Hz,1H),6.69(dd,J＝1.2,7.8Hz,1H),6.55(s,1H),4.77-4.65(m,1H),3.75(br t,J＝6.6Hz,4H),3.06(br s,10H),2.75-2.63(m,8H),2.43(br d,J＝11.3Hz,3H),2.02-1.86(m,6H),1.69-1.47(m,4H)；MS(ESI)m/z:705.3[M+H]+.
实施例114
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苄基)-哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A422的制备
如下所述制备化合物A422。
7-环戊基-2-[4-[2-[4-[[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代六氢嘧啶-1基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]乙基]苯胺基]-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺114.1的制备。向7-环戊基-N,N-二甲基-2-[4-(2-哌嗪-1-基乙基)苯胺基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺的HCl盐(147mg，296μmol)在MeOH(3mL)中的溶液中添加NaOAc(72.7mg，887μmol)、4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基]苯甲醛(150mg，443μmol)和NaBH3CN(37mg，591μmol)。搅拌12h后，通过柱色谱法(SiO2，MeOH/DCM)纯化反应混合物以提供化合物114.1(222mg)。MS(ESI)m/z:784.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苄基)-哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A422的制备。向化合物114.1(170mg，217μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(3.08g，27mmol)和TfOH(1.7g，11.3mmol)。在40℃搅拌1h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物A422(9.5mg)，得率10％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),9.40(s,1H),8.72(s,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.33-7.24(m,4H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),6.57(s,1H),4.72(t,J＝8.8Hz,1H),3.78(t,J＝6.8Hz,2H),3.44(s,2H),3.05(s,6H),2.73-2.69(m,2H),2.69-2.63(m,4H),2.49-2.48(m,6H),2.48-2.47(m,3H),2.05-1.88(m,5H),1.69-1.60(m,2H)；MS(ESI)m/z:664.5[M+H]+.
实施例115
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苄基)-哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A423的制备
如下所述制备化合物A423。
1-(3-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-3-(4-甲氧基苄基)二氢-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮115.1的制备。将2-(3-溴代苯基)-1,3-二氧戊环(1.6g，6.98mmol)、3-(4-甲氧基苄基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.64g，6.98mmol)、Pd2(dba)3(640mg，698μmol)、Xantphos(808mg，1.40mmol)和Cs2CO3(4.55g，14mmol)在二噁烷(16mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌16h。然后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物115.1(1.9g)，得率60％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.37(m,4H),7.31(td,J＝2.0,7.6Hz,1H),6.87-6.80(m,2H),5.83(s,1H),4.97(s,2H),4.15-4.00(m,4H),3.83-3.78(m,5H),2.88(t,J＝6.8Hz,2H)；MS(ESI)m/z:383.1[M+H]+.
3-(3-(4-甲氧基苄基)-2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-苯甲醛115.2的制备。向化合物115.1(1.2g，3.14mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(2.75mL)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物115.2(1.05g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.01(s,1H),8.09(s,1H),7.79-7.76(m,1H),7.64-7.54(m,2H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H),6.87-6.81(m,2H),4.42(s,2H),3.86(t,J＝6.8Hz,2H),3.79(s,3H),2.93(t,J＝6.8Hz,2H)；MS(ESI)m/z:339.2[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(3-(3-(4-甲氧基苄基)-2,4-二氧代-四氢嘧啶-1(2H)-基)苄基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺115.3的制备。将化合物115.2(66mg，195μmol)、7-环戊基-N,N-二甲基-2-((4-(2-(哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(75mg，162μmol)和NaBH3CN(20.4mg，325μmol)在MeOH(2mL)中的混合物搅拌3h。然后过滤反应混合物，用水稀释，并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物115.3(116mg)，得率87％。MS(ESI)m/z:784.6[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苄基)-哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A423的制备。将化合物115.3(116mg，148μmol)、TfOH(0.2mL)、TFA(0.8mL)的混合物在40℃搅拌1h。然后，浓缩反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A423(16mg)，得率16％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),9.40(s,1H),8.72(s,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.37-7.30(m,1H),7.26(s,1H),7.23-7.19(m,1H),7.18-7.14(m,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),6.57(s,1H),4.76-4.69(m,1H),3.79(t,J＝6.8Hz,2H),3.50-3.44(m,3H),3.13-2.98(m,6H),2.73-2.68(m,3H),2.45-2.39(m,4H),2.04-1.91(m,4H),1.71-1.59(m,2H)；MS(ESI)m/z:664.3[M+H]+.
实施例116
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苄基)-哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A424的制备
如下所述制备化合物A424。
1-[3-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-六氢嘧啶-2,4-二酮116.1的制备。将2-(3-溴代苯基)-1,3-二氧戊环(500mg，2.18mmol)、3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮(511mg，2.18mmol)、Pd2(dba)3(200mg，218μmol)、Xantphos(253mg，437μmol)和Cs2CO3(1.42g，4.37mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌16h。然后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物116.1(449mg)，得率49％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.38(m,3H),7.38-7.34(m,2H),7.30(td,J＝2.0,7.6Hz,1H),6.85-6.79(m,2H),5.82(s,1H),4.96(s,2H),4.13-4.08(m,2H),4.08-4.02(m,2H),3.81-3.79(m,2H),3.78(s,3H),2.92-2.81(m,2H)；MS(ESI)m/z:383.2[M+H]+.
3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基]苯甲醛116.2的制备。向化合物116.1(449mg，1.17mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加1M TFA(2mL)。搅拌16h后，用NaHCO3中和反应混合物，用水稀释，并用DCM萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩以提供化合物116.2(436mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.01(s,1H),7.80-7.72(m,2H),7.63-7.53(m,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),4.97(s,2H),3.85(t,J＝6.8Hz,2H),3.78(s,3H),2.92(t,J＝6.8Hz,2H)；MS(ESI)m/z:339.2[M+H]+.
7-环戊基-2-[4-[2-[4-[[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]乙氧基]苯胺基]-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺116.3的制备。向7-环戊基-N,N-二甲基-2-[4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯胺基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺的HCl盐(120mg，233μmol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加NaOAc(38.3mg，467μmol)。在将混合物搅拌15min后，添加化合物116.2(79mg，233μmol)和NaBH3CN(44mg，700μmol)。将反应混合物搅拌5h，然后通过柱色谱法(SiO2，MeOH/DCE)纯化以提供化合物116.3(190mg)，得率76％。MS(ESI)m/z:800.6[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苄基)-哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A424的制备。向化合物116.3(130mg，163μmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.5mmol)和TfOH(850mg，5.66mmol)。在40℃搅拌2h后，用ACN稀释反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A424的TFA盐(19mg)，得率16％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),9.30(s,1H),8.70(s,1H),8.13(s,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.40-7.32(m,1H),7.28(s,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,s2H),6.55(s,1H),4.71(q,J＝8.8Hz,1H),4.09(s,2H),3.79(t,J＝6.8Hz,2H),3.58(s,2H),3.05(s,6H),2.94-2.82(m,2H),2.75-2.66(m,4H),2.55(s,4H),2.49-2.37(m,4H),1.95(s,4H),1.69-1.57(m,2H)；MS(ESI)m/z:680.3[M+H]+.
实施例117
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A427的制备
如下所述制备化合物A427。
叔丁基4-[4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-哌嗪-1-基]哌啶-1-羧酸酯117.1的制备。向1-(4-哌嗪-1-基苯基)-六氢嘧啶-2,4-二酮的TFA盐(500mg，1.29mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加NaOAc(317mg，3.86mmol)和叔丁基4-氧代哌啶-1-羧酸酯(770mg，3.86mmol)。在将混合物搅拌15min后，添加NaBH(OAc)3(1.09g，5.15mmol)。将反应混合物在60℃搅拌12h，然后用水稀释并用DCE萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物117.1(400mg)，得率65％。MS(ESI)m/z:458.2[M+H]+.
1-[4-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮117.2的制备。向化合物117.1(400mg，874μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(3.8mL)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物117.2的HCl盐(440mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:358.1[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A427的制备。向化合物117.2的HCl盐(50mg，127μmol)和2-[4-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-氨基]苯氧基]乙基4-甲基苯磺酸酯(72mg，127μmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加DIEA(49mg，381μmol)和KI(2mg，12.7μmol)。在80℃搅拌12h后，用ACN稀释反应混合物，然后滴入超纯水中。通过过滤收集所得沉淀物以提供化合物A427(19mg)，得率19％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),9.28(s,1H),8.70(s,1H),7.74-7.59(m,2H),7.14(d,J＝9.2Hz,2H),6.94-6.85(m,4H),6.55(s,1H),4.71(t,J＝8.8Hz,1H),4.03(t,J＝5.6Hz,2H),3.69(t,J＝6.8Hz,2H),3.12-3.08(m,4H),3.08-3.02(m,6H),3.01-2.96(m,2H),2.70-2.65(m,4H),2.63-2.59(m,4H),2.47-2.38(m,2H),2.26-2.14(m,1H),2.06-1.99(m,2H),1.98-1.90(m,4H),1.81-1.71(m,2H),1.68-1.56(m,2H),1.50-1.37(m,2H)；MS(ESI)m/z:749.5[M+H]+.
实施例118
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯乙基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A428的制备
如下所述制备化合物A428。
3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-[4-[(E)-2-甲氧基乙烯基]苯基]-六氢嘧啶-2,4-二酮118.1的制备。在0℃，向甲氧基甲基(三苯基)氯化膦(2.43g，7.09mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加t-BuOK(796mg，7.09mmol)。将混合物搅拌30min后，添加4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代六氢-嘧啶-1-基]苯甲醛(0.8g，2.36mmol)。将反应混合物搅拌16h，然后倒入水中并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物118.1(800mg)，得率92％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),7.24(brd,J＝8.5Hz,2H),7.21-7.14(m,2H),7.03(d,J＝13.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H),4.96(s,2H),3.81-3.75(m,6H),3.70(s,2H),2.91-2.83(m,2H).
2-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢-嘧啶-1-基]苯基]乙醛118.2的制备。向化合物118.1(370mg，1.01mmol)在CHCl3(9.6mL)中的混合物中添加草酰二氯(385mg，3.03mmol)在CHCl3(1.5mL)中的溶液。搅拌1h后，将反应混合物倒入NaHCO3水溶液中并用DCM萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩以提供化合物118.2(300mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。
7-环戊基-2-[4-[4-[1-[2-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]苯基]乙基]-4-哌啶基]哌嗪-1-基]苯胺基]-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺118.3的制备。向7-环戊基-N,N-二甲基-2-[4-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]苯胺基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(200mg，387μmol)在THF(5mL)中的混合物中添加化合物118.2(273mg，774μmol)，然后添加NaBH(OAc)3(164.mg，774μmol)和AcOH(2.3mg，38.7μmol)。搅拌16h后，将反应混合物倒入NH4Cl水溶液中并用DCM萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，MeOH/EtOAc)纯化以提供化合物118.3(250mg)，得率76％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.68(s,1H),7.65(d,J＝9.0Hz,2H),7.29-7.18(m,7H),6.87(t,J＝8.2Hz,5H),6.54(s,1H),4.80(s,2H),4.14-4.05(m,1H),3.77(t,J＝6.6Hz,2H),3.72(s,4H),3.05(br s,15H),2.87(br t,J＝6.7Hz,3H),2.75(br s,3H),2.64(br s,6H),1.95(br s,7H).
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯乙基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A428的制备。向化合物118.3(240mg，281μmol)在DCM(2.4mL)中的溶液中添加TfOH(408mg，2.72mmol)和TFA(370mg，3.24mmol)。搅拌2h后，浓缩反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A428的TFA盐(88mg)，得率40％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),9.22(s,1H),8.68(s,1H),8.15(s,1H),7.65(d,J＝9.0Hz,2H),7.24(s,4H),6.88(d,J＝9.0Hz,2H),6.55(s,1H),4.71(quin,J＝8.9Hz,1H),3.76(t,J＝6.7Hz,2H),3.05(br s,11H),2.80-2.74(m,2H),2.73-2.62(m,8H),2.45-2.25(m,4H),2.16(br t,J＝10.7Hz,2H),2.02-1.79(m,6H),1.70-1.41(m,4H)；MS(ESI)m/z:733.4[M+H]+.
实施例119
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苄基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A430的制备
如下所述制备化合物A430。
叔丁基4-[4-[6-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并-[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]哌啶-1-羧酸酯119.1的制备。向7-环戊基-N,N-二甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺的HCl盐(1.17g，2.47mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加NaOAc(609mg，7.42mmol)，然后添加叔丁基4-氧代哌啶-1-羧酸酯(1.48g，7.42mmol)和NaBH(OAc)3(2.1g，9.89mmol)。将反应混合物在60℃搅拌12h，然后浓缩并通过柱色谱(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物119.1(1.18g)。MS(ESI)m/z:618.4[M+H]+.
7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺119.2的制备。向化合物119.1(1.1g，1.78mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(5mL)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物119.2的HCl盐(900mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:518.3[M+H]+.
7-环戊基-2-[[5-[4-[1-[[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基]苯基]甲基]-4-哌啶基]哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺119.3的制备。向化合物119.2的HCl盐(164mg，296μmol)在MeOH(3mL)中的溶液中添加NaOAc(72.7mg，887μmol)，然后添加4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基]-苯甲醛(150mg，443μmol)和NaBH3CN(37mg，591μmol)。搅拌12h后，通过柱色谱法(SiO2，MeOH/DCM)纯化反应混合物以提供化合物119.3(237mg)。MS(ESI)m/z:840.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苄基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A430的制备。向化合物119.3(180mg，214μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(3.08g，27mmol)和TfOH(1.7g，11.3mmol)。在40℃搅拌1h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物A430(32mg)，得率21％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),9.23(s,1H),8.74(s,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.97(d,J＝3.2Hz,1H),7.41(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.34-7.20(m,4H),6.59(s,1H),4.79-4.66(m,1H),3.78(t,J＝6.4Hz,2H),3.43(s,2H),3.12-3.08(m,4H),3.05(s,6H),2.86(d,J＝11.2Hz,3H),2.70(t,J＝6.8Hz,2H),2.64(s,4H),2.30-2.17(m,2H),2.01-1.90(m,6H),1.76(d,J＝9.6Hz,2H),1.68-1.59(m,2H),1.50-1.40(m,2H)；MS(ESI)m/z:720.3[M+H]+.
实施例120
7-环戊基-2-((4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A431的制备
如下所述制备化合物A431。
1-(4-溴代苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢-嘧啶-2,4-二酮120.1的制备。将1-溴代-4-碘代苯(0.5g，1.77mmol)、3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮(497mg，2.12mmol)、Cs2CO3(1.15g，3.53mmol)、CuI(135mg，707μmol)和(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(101mg，707μmol)在DMF(5mL)中的混合物在100℃，在N2下搅拌10h。然后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物120.1(370mg)，得率48％。MS(ESI)m/z:390.9[M+H]+.
1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-3-[(4-甲氧基-苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮120.2的制备。在N2下，向化合物120.1(250mg，642μmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中添加Cs2CO3(419mg，1.28mmol)、RuPhos Pd G3(54mg，64.2μmol)和4-(二甲氧基甲基)哌啶(153mg，963μmol)。在90℃搅拌10h后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物120.2(225mg)，得率75％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29-7.09(m,4H),6.99-6.80(m,4H),4.79(s,2H),3.79-3.66(m,7H),3.28(s,5H),2.86(t,J＝6.8Hz,2H),2.73-2.57(m,4H),1.81-1.64(m,3H),1.41-1.25(m,2H).
1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代六氢-嘧啶-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛120.3的制备。向化合物120.2(115mg，246μmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(266mg，2.33mmol)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物120.3(100mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。
7-环戊基-2-[4-[4-[[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]苯胺基]-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺120.4的制备。向化合物120.3(100mg，237μmol)和7-环戊基-N,N-二甲基-2-(4-哌嗪-1-基苯胺基)吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺(51mg，119μmol)在THF(2mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(50mg，237μmol)。在60℃搅拌10h后，将反应混合物浓缩并通过柱色谱(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物120.4(100mg)，得率96％。
7-环戊基-2-((4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A431的制备。向化合物120.4(65mg，77.5μmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加TfOH(170mg，1.13mmol)和TFA(154mg，1.35mmol)。搅拌10min后，浓缩反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A431(7.5mg)，得率13％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),9.43-9.09(m,1H),8.70(s,1H),7.82-7.53(m,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(d,J＝7.6Hz,4H),6.64-6.47(m,1H),4.83-4.64(m,1H),3.70(t,J＝6.8Hz,5H),3.06(s,11H),2.69(t,J＝6.4Hz,6H),2.30-2.17(m,2H),2.04-1.93(m,5H),1.88-1.80(m,2H),1.71-1.59(m,3H),1.41-1.10(m,3H)；MS(ESI)m/z:719.4[M+H]+.
实施例121
7-环戊基-2-((4-(4-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A432的制备
如下所述制备化合物A432。
1-(3-溴代苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶121.1的制备。向1-溴代-3-碘代苯(3.55g，12.6mmol)和4-(二甲氧基甲基)哌啶(1g，6.28mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加CuI(478mg，2.51mmol)、K2CO3(2.6g，18.8mmol)和L-脯氨酸(289mg，2.51mmol)。在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物121.1(1.1g)，得率56％。MS(ESI)m/z:314.2[M+H]+.
1-[3-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-3-[(4-甲氧基-苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮121.2的制备。向化合物121.1(800mg，2.55mmol)和3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮(596mg，2.55mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.66g，5.09mmol)和RuPhos Pd G3(213mg，255μmol)。在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用饱和的NH4Cl水溶液和盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物121.2(900mg)，得率70％。MS(ESI)m/z:468.3[M+H]+.
1-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢-嘧啶-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛121.3的制备。向化合物121.2(300mg，642μmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.5mmol)。搅拌1h后，浓缩反应混合物，用水稀释，用NaHCO3的饱和水溶液中和，并用EtOAc萃取。浓缩合并的有机层以提供化合物121.3(270mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:422.3[M+H]+.
7-环戊基-2-[4-[4-[[1-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]苯胺基]-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺121.4的制备。向7-环戊基-N,N-二甲基-2-(4-哌嗪-1-基苯胺基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺的HCl盐(200mg，426μmol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加NaOAc(105mg，1.28mmol)和化合物121.3(269mg，638μmol)。在将混合物搅拌15min后，添加NaBH3CN(53.5mg，851μmol)。将反应混合物搅拌12h，然后浓缩并通过prep-TLC(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物121.4(300mg)，得率84％。MS(ESI)m/z:841.6[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(4-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A432的制备。向化合物121.4(300mg，358μmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(3.08g，27mmol)和TfOH(1.7g，11.3mmol)。在50℃搅拌1h后，浓缩反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A432的TFA盐(49mg)，得率17％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),9.26(s,1H),8.69(s,1H),8.14(s,1H),7.67(d,J＝9.2Hz,2H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),6.90(d,J＝9.2Hz,2H),6.88(s,1H),6.84-6.78(m,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),6.55(s,1H),4.71(s,1H),3.74(t,J＝6.8Hz,2H),3.69(d,J＝12.0Hz,2H),3.12(s,4H),3.05(s,6H),2.74-2.63(m,8H),2.48-2.35(m,4H),1.96(s,4H),1.86-1.72(m,3H),1.63(d,J＝5.2Hz,2H),1.23(d,J＝9.2Hz,2H)；MS(ESI)m/z:719.5[M+H]+.
实施例122
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A433的制备
如下所述制备化合物A433。
叔丁基4-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基]苯基]哌啶-1-羧酸酯122.1的制备。向3-[(4-甲氧基-苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮(2g，8.54mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(782mg，854μmol)、Xantphos(988mg，1.71mmol)、叔丁基4-(4-溴代苯基)-哌啶-1-羧酸酯(3.49g，10.3mmol)和Cs2CO3(5.56g，17.1mmol)。在100℃搅拌10h后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物122.1(2g)，得率44％。MS(ESI)m/z:438.2[M+H]+.
3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-[4-(4-哌啶基)苯基]六氢-嘧啶-2,4-二酮122.2的制备。向化合物122.1(2g，4.05mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(833μL)。搅拌30min后，浓缩反应混合物以提供化合物122.2的HCl盐(1.52g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:394.2[M+H]+.
7-环戊基-2-[4-[4-[2-[4-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基]苯基]-1-哌啶基]乙基]哌嗪-1-基]苯胺基]-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺122.3的制备。向7-环戊基-N,N-二甲基-2-(4-哌嗪-1-基苯胺基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(1g，2.31mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加K2CO3(588mg，4.26mmol)、化合物122.2的HCl盐(1.51g，3.51mmol)和1-溴代-2-氯乙烷(457mg，3.19mmol)。在80℃搅拌4h后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物122.3(700mg)，得率36％。
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A433的制备。向化合物122.3(650mg，762μmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TfOH(8.5g，56.6mmol)。搅拌10min后，将反应混合物倒入水中并用DCM萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A433(69mg)，得率12％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),9.24(s,1H),8.69(s,1H),8.16(s,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,2H),7.33-7.20(m,4H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),6.56(s,1H),4.85-4.64(m,1H),3.77(t,J＝6.4Hz,2H),3.18-3.00(m,12H),2.73-2.66(m,4H),2.65-2.55(m,7H),2.48-2.40(m,2H),2.35-2.26(m,2H),1.97(s,4H),1.84-1.59(m,6H)；MS(ESI)m/z:733.6[M+H]+.
实施例123
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A434的制备
如下所述制备化合物A434。
1-(3-溴代苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢-嘧啶-2,4-二酮123.1的制备。向1-溴代-3-碘代-苯(2g，7.07mmol)和3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮(994mg，4.24mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(201mg，1.41mmol)、CuI(269mg，1.41mmol)和Cs2CO3(2.3g，7.07mmol)。在N2下，在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物123.1(1.1g)。MS(ESI)m/z:390.7[M+H]+.
叔丁基4-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基]苯基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯123.2的制备。将化合物123.1(1.1g，2.83mmol)、叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯(1.05g，3.39mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(115mg，141μmol)和K3PO4(1.2g，5.65mmol)在二噁烷(10mL)和H2O(3mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌6h。然后过滤反应混合物，用水稀释，并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩以提供123.2(1g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(s,2H),7.39-7.28(m,2H),7.27-7.13(m,2H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),6.04(s,1H),4.97(s,2H),4.08(s,2H),3.78(s,5H),3.63(t,J＝5.6Hz,2H),2.89(t,J＝6.8Hz,2H),2.51(s,2H),1.50(s,9H).
叔丁基4-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基]苯基]哌啶-1-羧酸酯123.3的制备。在N2下，向化合物123.2(1.4g，2.85mmol)在MeOH(30mL)中的混合物中添加10％Pd/C(600mg)。在H2下，在40℃搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物123.3(1.2g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。
1-[3-(4-哌啶基)苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮123.4的制备。向化合物123.3(1.2g，2.43mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(4.62g，40.5mmol)和TfOH(1.02g，6.8mmol)。在50℃搅拌1h后，浓缩反应混合物，用水稀释，并用EtOAc萃取。浓缩合并的有机层并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物123.4(320mg)，得率64％。MS(ESI)m/z:274.1[M+H]+.
7-环戊基-2-[4-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]苯胺基]-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺123.5的制备。向7-环戊基-N,N-二甲基-2-(4-哌嗪-1-基苯胺基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(200mg，461μmol)和2-碘代乙醇(159mg，923μmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加Cs2CO3(301mg，923μmol)。在80℃搅拌12h后，浓缩反应混合物，用水稀释，并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过prep-TLC(SiO2，EtOAc)纯化以提供化合物123.5(140mg)，得率63％。MS(ESI)m/z:478.2[M+H]+.
2-[4-[4-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-基]氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙基4-甲基苯磺酸酯123.6的制备。向化合物123.5(140mg，293μmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加TsCl(84mg，440μmol)和TEA(89mg，879μmol)。搅拌12h后，将反应混合物浓缩并通过prep-TLC(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物123.6(35mg)，得率19％。MS(ESI)m/z:496.2[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A434的制备。向化合物123.4(15mg，55.4μmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(21mg，166μmol)、化合物123.6(35mg，55.4μmol)和KI(9.2mg，55.4μmol)。在80℃搅拌12h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物A434(12mg)，得率29％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),9.21(s,1H),8.68(s,1H),7.65(d,J＝9.2Hz,2H),7.33-7.27(m,1H),7.21(s,1H),7.17-7.10(m,2H),6.91-6.85(m,2H),6.54(s,1H),4.78-4.64(m,1H),3.83-3.74(m,2H),3.11-2.98(m,14H),2.71-2.67(m,2H),2.60-2.53(m,6H),2.46-2.29(m,3H),2.09-2.02(m,2H),1.98-1.91(m,4H),1.78-1.71(m,2H),1.68-1.59(m,4H)；MS(ESI)m/z:733.3[M+H]+.
实施例124
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯乙基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A435的制备
如下所述制备化合物A435。
3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-[4-(2-四氢吡喃-2-基氧-乙基)苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮124.1的制备。将2-[2-(4-溴代苯基)-乙氧基]四氢吡喃(3g，10.5mmol)、3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮(2.22g，9.47mmol)、Pd2(dba)3(963mg，1.05mmol)、Cs2CO3(6.86g，21mmol)和Xantphos(1.22g，2.1mmol)在二噁烷(30mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。然后，用NH4Cl水溶液处理反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物124.1(3.5g)，得率53％。MS(ESI)m/z:439.3[M+H]+.
1-[4-(2-羟乙基)苯基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-六氢嘧啶-2,4-二酮124.2的制备。将化合物124.1(1g，1.60mmol)和1M HCl的THF溶液(2mL)在THF(10mL)中的混合物在N2下搅拌12h。然后，用NaHCO3水溶液处理反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物124.2(300mg)，得率53％。MS(ESI)m/z:355[M+H]+.
2-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代六氢-嘧啶-1-基]苯基]乙基4-甲基苯磺酸酯124.3的制备。将化合物124.2(100mg，282μmol)、TsCl(108mg，564μmol)和TEA(86mg，847μmol)在DCM(1mL)中的混合物在N2下搅拌3h。然后，用水稀释反应混合物并用DCM萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过prep-TLC(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物124.3(95mg)，得率66％。MS(ESI)m/z:509.3[M+H]+.
7-环戊基-2-[[5-[4-[1-[2-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基]苯基]乙基]-4-哌啶基]哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺124.4的制备。将7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(82.4mg，159μmol)、化合物124.3(85mg，167μmol)、DIEA(185mg，1.43mmol)和KI(79mg，478μmol)在DMF(0.9mL)中的混合物在N2下，在80℃搅拌12h。然后，用NH4Cl水溶液处理反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物124.4(70mg)，得率41％。MS(ESI)m/z:854.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯乙基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A435的制备。将化合物124.4(60mg，70.3μmol)、TFA(462mg，4.05mmol)和TfOH(255mg，1.7mmol)在DCM(0.6mL)中的溶液在40℃，在N2下搅拌1h。然后，用水稀释反应混合物并用DCM萃取。浓缩合并的有机层并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A435(18mg)，得率34％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.78(s,1H),8.43-8.09(m,2H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.94(d,J＝1.2Hz,1H),7.66(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),7.41-7.31(m,4H),6.66(s,1H),4.76(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(t,J＝6.8Hz,2H),3.67-3.59(m,2H),3.30(s,2H),3.27(s,4H),3.16(s,6H),3.00(s,4H),2.88(s,4H),2.84-2.80(m,2H),2.76-2.67(m,1H),2.57-2.47(m,2H),2.24-2.16(m,2H),2.13-2.03(m,4H),1.94-1.83(m,2H),1.73(d,J＝6.0Hz,2H)；MS(ESI)m/z:734.4[M+H]+.
实施例125
2-((5-(4-(2-(1-(3-氯代-4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A436的制备
如下所述制备化合物A436。
1-[4-[4-(2,2-二甲氧基乙基)-1-哌啶基]苯基]-3-[(4-甲氧基-苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮125.1的制备。将4-(2,2-二甲氧基乙基)-哌啶(2.23g，12.9mmol)、1-(4-溴代苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢-嘧啶-2,4-二酮(5g，12.9mmol)、RuPhos(300mg，642μmol)、RuPhos Pd G3(537mg，642μmol)和Cs2CO3(12.6g，38.5mmol)在二噁烷(50mL)中的混合物在N2下，在80℃搅拌12h。然后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物125.1(6g)，得率87％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.8Hz,2H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),6.92(d,J＝8.0Hz,2H),6.85-6.79(m,2H),4.95(s,2H),4.51(t,J＝5.6Hz,1H),3.79(s,3H),3.72(t,J＝6.8Hz,2H),3.64(d,J＝12.4Hz,2H),3.34(s,6H),2.85(t,J＝6.8Hz,2H),2.72(t,J＝11.6Hz,2H),1.82(d,J＝12.4Hz,2H),1.61-1.58(m,3H),1.40(d,J＝10.0Hz,2H)；MS(ESI)m/z:482.3[M+H]+.
2-[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢-嘧啶-1-基]苯基]-4-哌啶基]乙醛125.2的制备。向化合物125.1(1g，2.08mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(7.68g，67.3mmol)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物125.2(800mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:436.2[M+H]+.
7-环戊基-2-[[5-[4-[2-[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基]苯基]-4-哌啶基]乙基]哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺125.3的制备。向化合物125.2(400mg，918μmol)和7-环戊基-N,N-二甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(399mg，918μmol)在THF(2mL)和DMSO(2mL)中的溶液中添加NaOAc(75mg，918μmol)。将混合物在60℃下搅拌4h后，添加NaBH(OAc)3(389mg，1.84mmol)。将反应混合物搅拌12h，然后用水稀释并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物125.3(210mg)，得率25％。MS(ESI)m/z:854.4[M+H]+.
2-((5-(4-(2-(1-(3-氯代-4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A436的制备。向化合物125.3(210mg，246μmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(280mg，2.46mmol)和TfOH(185mg，1.23mmol)。在40℃搅拌12h后，浓缩反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A436(25mg)，得率14％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),9.27(s,1H),8.75(s,1H),8.16(s,1H),8.14(s,1H),8.00(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.92(d,J＝9.2Hz,2H),6.59(s,1H),4.73(quin,J＝8.8Hz,1H),3.68(q,J＝7.2Hz,4H),3.18s,4H),3.05(s,6H),2.73-2.60(m,8H),2.55(s,2H),2.43(dd,J＝9.6,11.2Hz,2H),1.98(d,J＝2.0Hz,4H),1.77(d,J＝12.0Hz,2H),1.69-1.59(m,2H),1.48(s,3H),1.35-1.18(m,2H)；MS(ESI)m/z:734.6[M+H]+.
实施例126
7-环戊基-2-((4-((4-(4-(2-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A502的制备
如下所述制备化合物A502。
叔丁基(4-(4-(2-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)丁基)氨基甲酸酯126.1的制备。向3-(1-甲基-7-(2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(200mg，0.52mmol)在DCM(4mL)和MeOH(1mL)中的溶液中添加叔丁基(4-氧代丁基)氨基甲酸酯(97mg，0.52mmol)和NaBH3CN(66mg，1.04mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物浓缩并通过柱色谱(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物126.1(176mg)，得率61％。MS(ESI)m/z:557.2[M+H]+.
3-(7-(2-(4-(4-氨基丁基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮126.2的制备。向化合物126.1(84mg，0.15mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加HCl在EtOAc(1mL)中的溶液。搅拌2h后，浓缩反应混合物以提供化合物126.2(0.15mmol)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:457.2[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-((4-(4-(2-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A502的制备。向化合物126.2(0.15mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加DIEA(58mg，0.45mmol)、4-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(59mg，0.15mmol)、HOBt(41mg，0.3mmol)和EDCI(57mg，0.3mmol)。搅拌过夜后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物A502(22mg)，得率17％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),9.82(s,1H),8.80(s,1H),8.28(t,J＝5.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(t,J＝7.6Hz,1H),6.83(d,J＝7.6Hz1H),6.62(s,1H),5.00(s,2H),4.79-4.71(m,1H),4.31(dd,J＝5.2,9.4Hz,1H),4.23(s,3H),3.51-3.44(m,4H),3.29-3.24(m,2H),3.09-3.02(m,7H),2.69-2.60(m,2H),2.43-2.37(m,2H),2.36-2.28(m,5H),2.20-2.12(m,1H),2.06-1.96(m,5H),1.74-1.65(m,2H),1.56-1.45(m,5H)；MS(ESI)m/z:832.6[M+H]+.
实施例127
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A559的制备
如下所述制备化合物A559。
1-[6-[4-(2,2-二甲氧基乙基)-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮127.1的制备。将1-(6-溴代-1-甲基吲唑-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮(800mg，1.8mmol)、4-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶(469mg，2.71mmol)、RuPhos Pd G3(151mg，180μmol)、RuPhos(84mg，180μmol)和Cs2CO3(1.76g，5.41mmol)在二噁烷(15mL)中的混合物在110℃，在N2下搅拌12h。然后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物127.1(960mg)，得率76％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37(d,J＝9.2Hz,1H),7.24(br d,J＝8.4Hz,2H),6.92-6.84(m,3H),6.80(s,1H),4.84(s,2H),4.49(br t,J＝5.2Hz,1H),3.92-3.89(m,1H),3.87(s,3H),3.80-3.69(m,5H),3.57(s,6H),2.92(brt,J＝6.4Hz,2H),2.70(br t,J＝12.0Hz,2H),1.77(brd,J＝12.4Hz,2H),1.51(br d,J＝4.8Hz,2H),1.31(br d,J＝11.2Hz,2H),1.10(br d,J＝5.8Hz,1H),0.97(br d,J＝5.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z:536.4[M+H]+.
2-[1-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢-嘧啶-1-基]-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙醛127.2的制备。向化合物127.1(500mg，934μmol)在DCM(12mL)中的溶液中添加TFA(6.14g，53.9mmol)。搅拌1h后，用NaHCO3水溶液处理反应混合物并用DCM萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩以提供127.2(419mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:490.4[M+H]+.
7-环戊基-2-[[5-[4-[2-[1-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基]-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙基]哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-N,N-二甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺127.3的制备。向化合物127.2(293mg，598μmol)在MeOH(4mL)中的溶液中添加NaOAc(227mg，2.76mmol)，然后添加7-环戊基-N,N-二甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(200mg，460μmol)。将混合物搅拌0.5h后，添加NaBH3CN(58mg，921μmol)。将反应混合物在N2下，在35℃搅拌12h，然后用水稀释并用DCM萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物127.3(130mg)，得率31％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.75(s,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.99(d,J＝2.8Hz,1H),7.43(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.37(d,J＝9.2Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),6.93-6.85(m,3H),6.81(s,1H),6.59(s,1H),4.84(s,2H),4.73(br t,J＝8.8Hz,1H),3.92-3.86(m,5H),3.79(br d,J＝12.4Hz,2H),3.73(s,3H),3.15-3.01(m,10H),2.92(t,J＝6.8Hz,2H),2.72(brt,J＝11.2Hz,2H),2.54(br s,2H),2.47-2.37(m,4H),1.98(brd,J＝4.0Hz,5H),1.80(br d,J＝12.0Hz,2H),1.70-1.60(m,2H),1.57-1.18(m,6H)；MS(ESI)m/z:908.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A559的制备。向化合物127.3(130mg，143μmol)在TFA(3mL)中的溶液中添加TfOH(509mg，3.39mmol)。在70℃搅拌2h后，用水稀释反应混合物并用DCM萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A559(20mg)，得率18％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(br s,1H),9.27(s,1H),8.75(s,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.43(br d,J＝8.8Hz,2H),6.90(br d,J＝8.8Hz,1H),6.81(s,1H),6.59(s,1H),4.73(br t,J＝8.4Hz,1H),3.92-3.85(m,5H),3.79(br d,J＝12.0Hz,2H),3.12(br s,4H),3.05(br s,6H),2.77-2.68(m,4H),2.53(br s,2H),2.41(br d,J＝6.8Hz,4H),1.98(br s,4H),1.80(br d,J＝12.0Hz,2H),1.64(br d,J＝4.4Hz,2H),1.58-1.09(m,7H)；MS(ESI)m/z:788.7[M+H]+.
实施例128
7-环戊基-2-((4-((6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A601的制备
如下所述制备化合物A601。
叔丁基(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己基)氨基甲酸酯128.1的制备。向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟代-异吲哚啉-1,3-二酮(117mg，423μmol)在NMP(10mL)中的搅拌溶液中添加叔丁基(6-氨基-己基)氨基甲酸酯(91mg，423μmol)和DIEA(163mg，1.27mmol)。在微波反应器中，在150℃加热1h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供128.1(70mg)，得率35％。MS(ESI)m/z:473.2[M+H]+.
4-((6-氨基己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮128.2的制备。向化合物128.1(70mg，148μmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加HCl在EtOAc(2mL)中的溶液。搅拌2h后，浓缩反应混合物以提供化合物128.2(80mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:373.2[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-((6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基)氨基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A601的制备。向化合物128.2(80mg)在DMF(10mL)中的溶液中添加DIEA(57mg，0.44mmol)、4-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(58mg，0.148mmol)和HATU(84mg，0.22mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物浓缩并通过柱色谱法(SiO2，MeOH/DCM)纯化并进一步通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物A601(21mg)，得率18％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),9.81(s,1H),8.79(s,1H),8.27(t,J＝5.6Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(t,J＝7.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(d,J＝6.8Hz,1H),6.62(s,1H),6.54-6.52(m,1H),5.04(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),4.80-4.71(m,1H),3.30-3.23(m,4H),3.06(s,6H),2.93-2.83(m,1H),2.59-2.54(m,1H),2.49-2.40(m,1H),2.02-1.97(m,5H),1.69-1.66(m,2H),1.61-1.52(m,4H),1.38-1.33(m,4H),1.29-1.23(m,2H)；MS(ESI)m/z＝761.8[M+H]+.
实施例129
7-环戊基-2-((4-((4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A651的制备。
如下所述制备化合物A651。
甲基4-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸酯129.1的制备。向2-氯代-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(5g，17.1mmol)在二噁烷(1L)中的溶液中添加甲基4-氨基苯甲酸酯(3.1g，20.5mmol)、BINAP(2.27g，3.42mmol)、Cs2CO3(11.1g，34.2mmol)和Pd(OAc)2(385mg，1.71mmol)。在N2下，在100℃搅拌过夜后，过滤反应混合物，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供129.1(5.72g)，得率82％。MS(ESI)m/z:408.2[M+H]+.
4-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸129.2的制备。向化合物129.1(4.44g，10.9mmol)在THF(12mL)、MeOH(24mL)和水(6mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(916mg，21.8mmol)。在40℃搅拌过夜后，将反应混合物酸化至pH3并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩以提供化合物129.2(4.61g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:394.2[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-((4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A651的制备。向化合物129.1(100mg，0.254mmol)在DMF中的溶液中添加DIEA(99mg，0.763mmol)、3-(1-((4-(氨基甲基)苯氧基)-甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮(98mg，0.254mmol)和HATU(145mg，0.381mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物浓缩并通过柱色谱法(SiO2，MeOH/DCM)和反相prep-HPLC纯化以提供化合物A651(42mg)，得率22％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),9.82(s,1H),8.79(t,J＝6.8Hz,2H),8.00(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),6.61(s,1H),5.28(s,2H),5.01(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),4.77-4.70(m,1H),4.41(d,J＝6.0Hz,2H),4.36-4.20(m,2H),3.06(s,6H),2.92-2.83(m,1H),2.59-2.54(m,1H),2.46-2.44(m,1H),2.35-2.31(m,1H),2.01-1.96(m,5H),1.70-1.68(m,2H)；MS(ESI)m/z:761.4[M+H]+.
实施例130
3-(3-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B102的制备
如下所述制备化合物B102。
叔丁基3-(3-溴代苯氧基)丙酸酯130.1的制备。向3-溴苯酚(1g，5.78mmol)在叔丁基丙-2-烯酸酯(8.83g，68.9mmol)中的溶液中添加DMAP(71mg，578μmol)。在100℃搅拌36h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物130.1(690mg)，得率40％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15-7.10(m,1H),7.10-7.04(m,2H),6.86-6.80(m,1H),4.19(t,J＝6.4Hz,2H),2.69(t,J＝6.4Hz,2H),1.46(s,9H).
叔丁基3-[3-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)苯氧基]丙酸酯130.2的制备。将化合物130.1(500mg，1.66mmol)、2,6-二苄基氧-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶(693mg，1.66mmol)、K3PO4(705mg，3.32mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(68mg，83μmol)在二噁烷(10mL)和H2O(1mL)中的混合物在100℃，在N2下搅拌过夜。然后过滤反应混合物，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物130.2(690mg)，得率81％。MS(ESI)m/z:512.6[M+H]+.
叔丁基3-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯氧基]丙酸酯130.3的制备。在N2下，向化合物130.2(690mg，1.35mmol)在EtOH(5mL)和THF(4mL)中的溶液中添加10％Pd/C(350mg)。在40℃，在H2下搅拌过夜后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物130.3(380mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:334.1[M+H]+.
3-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯氧基]丙酸130.4的制备。向化合物130.3(120mg，360μmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。搅拌2h后，浓缩反应混合物以提供化合物130.4的TFA盐(100mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。
3-[3-[3-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]-3-氧代-丙氧基]苯基]哌啶-2,6-二酮B102的制备。向化合物130.4(100mg，361μmol)在DMSO(3mL)中的溶液中添加NMM(80mg，793μmol)、HOAt(54mg，397μmol)、EDCI(76mg，397μmol)和6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡啶并[2,3-d]-嘧啶-7-酮(161mg，361μmol)。在30℃搅拌过夜后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物B102(85mg)，得率33％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),10.13(s,1H),8.96(s,1H),8.09(d,J＝2.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.52-7.49(m,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),6.88-6.82(m,1H),6.81-6.76(m,2H),5.89-5.75(m,1H),4.21(t,J＝6.4Hz,2H),3.82-3.81(m,1H),3.72-3.59(m,4H),3.23-3.09(m,4H),2.90-2.61(m,2H),2.64(s,1H),2.46-2.40(m,5H),2.31(s,3H),2.27-2.15(m,3H),2.07-1.97(m,1H),1.93-1.84(m,2H),1.83-1.69(m,2H),1.64-1.50(m,2H)；MS(ESI)m/z:707.2[M+H]+.
实施例131
N-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基苯氧基)乙酰胺B103的制备
如下所述制备化合物B103。
苄基2-(3-溴代-2-甲基苯氧基)乙酸酯131.1的制备。向3-溴代-2-甲基苯酚(2g，10.7mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中添加K2CO3(2.96g，21.4mmol)和苄基2-溴代乙酸酯(2.94g，12.8mmol)。在60℃搅拌6h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物131.1(2.9g)，得率78％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.29(m,5H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(s,1H),6.64(d,J＝8.2Hz,1H),5.23(s,2H),4.68(s,2H),2.37(s,3H).
苄基2-[3-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)-2-甲基苯氧基]乙酸酯131.2的制备。向化合物131.1(500mg，1.49mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液中添加K3PO4(633mg，2.98mmol)、H2O(1.5mL)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(122mg，149μmol)和2,6-二苄基氧-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶(747mg，1.79mmol)。在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物131.2(600mg)，得率70％。MS(ESI)m/z:546.5[M+H]+.
2-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-甲基苯氧基]乙酸131.3的制备。在N2下，向化合物131.2(600mg，1.1mmol)在EtOH(6mL)中的溶液中添加10％Pd/C(300mg)。在H2下搅拌6h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物131.3(280mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:278[M+H]+.
叔丁基N-[2-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]乙基]氨基甲酸酯131.4的制备。向6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡啶并[2,3-d]-嘧啶-7-酮(500mg，1.12mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加DIEA(866mg，6.7mmol)和叔丁基N-(2-溴乙基)氨基甲酸酯(300mg，1.34mmol)。在将混合物在80℃搅拌12h后，添加叔丁基N-(2-溴乙基)氨基甲酸酯(200mg，894μmol)和KI(18.6mg，112μmol)。将反应混合物在80℃搅拌12h，然后用水稀释并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过prep-TLC(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物131.4(280mg)，得率42％。MS(ESI)m/z:591.5[M+H]+.
6-乙酰基-2-[[5-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮131.5的制备。向化合物131.4(280mg，474μmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(2mL)。搅拌1h后，将反应混合物浓缩并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物131.5的HCl盐(90mg)，得率34％。MS(ESI)m/z:491.2[M+H]+.
N-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基苯氧基)乙酰胺B103的制备。向化合物131.3(47.4mg，171μmol)在DMSO(1mL)中的溶液中添加NMM(51.8mg，512μmol)、HOAt(25.6mg，187μmol)、EDCI(36mg，188μmol)和化合物131.5的HCl盐(90mg，171)。搅拌1h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物B103(26mg)，得率20％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),10.09(s,1H),8.95(s,1H),8.05(d,J＝2.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.80(t,J＝5.6Hz,1H),7.47(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),7.10(s,1H),6.84-6.70(m,2H),5.82(quin,J＝8.8Hz,1H),4.49(s,2H),4.07(dd,J＝5.2,11.6Hz,1H),3.36-3.32(m,2H),3.31-2.28(m,2H),3.18-3.11(m,4H),2.75-2.67(m,1H),2.56(d,J＝4.4Hz,5H),2.42(s,3H),2.31(s,3H),2.27-2.20(m,2H),2.17(s,3H),2.16-2.08(m,1H),1.95-1.83(m,3H),1.96-1.83(m,1H),1.81-1.72(m,2H),1.62-1.53(m,2H)；MS(ESI)m/z:750.5[M+H]+.
实施例132
N-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺B104的制备。
如下所述制备化合物B104。
苄基2-[3-溴代-2-(三氟甲基)苯氧基]乙酸酯132.1的制备。在0℃，向苄基2-羟基乙酸酯(2.74g，16.5mmol)在DMF(40mL)中的溶液中添加NaH(724mg，18.1mmol)。将混合物搅拌60min后，添加1-溴代-3-氟代-2-(三氟甲基)苯(2g，8.23mmol)。将反应混合物在N2下搅拌12h，然后用饱和的NH4Cl水溶液处理并用EtOAc萃取。用饱和的NH4Cl水溶液和盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物132.1(770mg)，得率24％。
苄基2-[3-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)-苯氧基]乙酸酯132.2的制备。将化合物132.1(680mg，257μmol)、2,6-二苄基氧-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶(129mg，308μmol)、K3PO4(109mg，514μmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(21mg，25.7μmol)和H2O(0.2mL)在二噁烷(2mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌16h。将反应混合物过滤，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物132.2(800mg)，得率78％。MS(ESI)m/z:600.4[M+H]+.
2-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-(三氟甲基)苯氧基]乙酸132.3的制备。在N2下，向化合物132.2(800mg，1.33mmol)在EtOH(8mL)中的溶液中添加10％Pd/C(400mg)。在H2下搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物132.3(400mg)，其直接在下一步中使用而未进一步纯化。
N-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺B104的制备。将化合物132.3(33.8mg，102μmol)、6-乙酰基-2-[[5-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(50mg，102μmol)、HOAt(15.3mg，112μmol)、NMM(31mg，306μmol)和EDCI(21.5mg，112μmol)在DMSO(2mL)中的混合物搅拌2h。过滤反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物B104(16mg)，得率20％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(br s,1H),10.10(s,1H),8.96(s,1H),8.06(d,J＝2.8Hz,1H),7.85(d,J＝9.2Hz,1H),7.63-7.58(m,1H),7.57-7.52(m,1H),7.51-7.44(m,1H),7.15(br d,J＝8.0Hz,1H),7.08-6.99(m,1H),5.83(br t,J＝8.8Hz,1H),4.65(s,2H),4.33-4.15(m,1H),3.16(br s,4H),2.79-2.70(m,1H),2.70-2.60(m,2H),2.57(br s,4H),2.48-2.46(m,2H),2.43(s,3H),2.32(s,4H),2.29-2.19(m,3H),2.01-1.94(m,1H),1.92-1.83(m,2H),1.81-1.73(m,2H),1.63-1.53(m,2H)；MS(ESI)m/z:804.4[M+H]+.
实施例133
N-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙基)-2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基苯氧基)乙酰胺B109的制备
如下所述制备化合物B109。
叔丁基N-[3-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]丙基]氨基甲酸酯133.1的制备。向6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡啶并[2,3-d]-嘧啶-7-酮(400mg，894μmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加DIEA(347mg，2.68mmol)和叔丁基N-(3-溴丙基)氨基甲酸酯(255mg，1.07mmol)。在80℃搅拌16h后，用水稀释反应混合物。通过过滤收集所得沉淀物以提供化合物133.1(530mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),8.47-8.27(m,1H),8.25-8.12(m,1H),8.07(s,1H),5.95-5.81(m,1H),5.31(s,1H),3.83-3.53(m,1H),3.36-3.11(m,6H),3.01-2.86(m,1H),2.67(s,3H),2.56(s,4H),2.38(s,4H),2.07(s,2H),1.95-1.84(m,2H),1.71(d,J＝4.8Hz,4H),1.45(s,9H).
6-乙酰基-2-[[5-[4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]-氨基]-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮133.2的制备。向化合物133.1(530mg，876μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(1mL)。搅拌2h后，浓缩反应混合物以提供化合物133.2的HCl盐(480mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),9.04(s,1H),8.35(s,2H),8.25-8.06(m,2H),7.90(d,J＝6.0Hz,1H),5.84(d,J＝6.0Hz,1H),3.92(d,J＝7.6Hz,2H),3.61(d,J＝7.2Hz,2H),3.46-3.18(m,6H),2.96(s,2H),2.59-2.52(m,2H),2.42(s,3H),2.35(s,2H),2.21(s,3H),1.98(s,2H),1.81(s,2H),1.60(s,2H)；MS(ESI)m/z:505.4[M+H]+.
N-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙基)-2-(3-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-甲基苯氧基)乙酰胺B109的制备。向化合物133.2(72.8mg，144μmol)和2-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-甲基苯氧基]乙酸(40mg，144μmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加HOAt(21.6mg，159μmol)、NMM(32mg，317μmol)和EDCI(30.4mg，159μmol)。搅拌2h后，用DMF稀释反应溶液并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物B109(42mg)，得率37％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),10.09(s,1H),8.95(s,1H),8.10(t,J＝5.6Hz,1H),8.03(d,J＝3.2Hz,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.44(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.07(d,J＝9.2Hz,1H),6.79-6.71(m,2H),5.82(t,J＝8.8Hz,1H),4.40(s,2H),3.97(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),3.20(d,J＝6.4Hz,2H),3.14(s,4H),2.78-2.65(m,1H),2.52(s,4H),2.48-2.47(m,1H),2.42(s,3H),2.36-2.32(m,2H),2.31(s,3H),2.24(dt,J＝2.8,8.4Hz,2H),2.17(s,3H),2.15-2.08(m,1H),1.99-1.91(m,1H),1.90-1.72(m,4H),1.68-1.53(m,4H)；MS(ESI)m/z:764.5[M+H]+.
实施例134
3-(3-((1-(2-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)乙基)哌啶-4-基)氧)苯基)哌啶-2,6-二酮B130的制备
如下所述制备化合物B130。
6-(二氟甲基)-8-[(1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基]-2-[(1-乙烯基-磺酰基-4-哌啶基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮134.1的制备。在0℃，向6-(二氟甲基)-8-[(1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基]-2-(4-哌啶基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(100mg，254μmol)和TEA(39mg，381μmol)在DCM(2mL)中的混合物中添加2-氯乙烷磺酰氯(21mg，127μmol)。搅拌2h后，在0℃将反应混合物倒入水中并用DCM萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过prep-TLC(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物134.1(30mg)，得率15％。MS(ESI)m/z:484.0[M+H]+.
3-(3-((1-(2-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)-磺酰基)乙基)哌啶-4-基)氧)苯基)哌啶-2,6-二酮B130的制备。向化合物134.1(30mg，62μmol)和3-[3-(4-哌啶基氧)苯基]哌啶-2,6-二酮(21.5mg，74.5μmol)在ACN(1mL)中的混合物中添加DIEA(12mg，93μmol)。在80℃搅拌36h后，浓缩反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物B130(8mg)，得率17％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),7.85-7.82(m,1H),7.37-7.28(m,1H),6.96-6.79(m,3H),6.75-6.63(s,1H),6.45-6.29(s,1H),5.89-5.73(m,1H),4.51-4.37(m,1H),4.11-3.73(m,4H),3.26-3.20(m,2H),3.17-3.06(m,2H),2.99-2.91(m,2H),2.84-2.62(m,6H),2.57-2.50(m,2H),2.35-2.10(m,8H),1.97-1.85(m,8H),1.17(s,3H)；MS(ESI)m/z:772.2[M+H]+.
实施例135
3-(3-((1-(2-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)乙基)哌啶-4-基)氧)苯基)哌啶-2,6-二酮B131的制备
如下所述制备化合物B131。
2-[[1-(3-氯丙基磺酰基)-4-哌啶基]氨基]-6-(二氟代-甲基)-8-[(1R,2R)-2-羟基-2-甲基-环戊基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮135.1的制备。向3-氯丙烷-1-磺酰氯(63mg，356μmol)和6-(二氟甲基)-8-[(1R,2R)-2-羟基-2-甲基-环戊基]-2-(4-哌啶基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(140mg，356μmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(72mg，712μmol)。在0℃搅拌6h后，将反应混合物浓缩并通过prep-TLC(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物135.1(50mg)，得率26％。MS(ESI)m/z:534.1[M+H]+.
3-(4-((1-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)-磺酰基)丙基)哌啶-4-基)氧)苯基)哌啶-2,6-二酮B131的制备。向化合物135.1(37mg，69μmol)和3-[4-(4-哌啶基氧)苯基]哌啶-2,6-二酮(20mg，69μmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中添加DIEA(27mg，208μmol)和KI(5.8mg，35μmol)。在80℃搅拌12h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物B131(25mg)，得率44％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.72-8.68(m,1H),8.07(s,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),6.93-6.65(m,1H),5.93-5.87(m,1H),4.61-4.59(m,2H),4.23-3.97(m,1H),3.82(t,J＝6.8Hz,3H),3.20-3.01(m,10H),2.70-2.64(m,3H),2.21-1.69(m,16H),1.36-1.32(m,3H)；MS(ESI)m/z:786.3[M+H]+.
实施例136
3-(4-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B140的制备
如下所述制备化合物B140。
3-(溴甲基)苯磺酰氯136.1的制备。向3-甲基苯磺酰氯(1g，5.25mmol)在ACN(10mL)中的溶液中添加NBS(1.03g，5.77mmol)和AIBN(86.1mg，524μmol)。在80℃搅拌14h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物136.1(700mg)，得率50％。
2-[[1-[3-(溴甲基)苯基]磺酰基-4-哌啶基]氨基]-6-(二氟甲基)-8-[(1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮136.2的制备。在0℃，向化合物136.1(32.9mg，122μmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加TEA(31mg，305μmol)和6-(二氟甲基)-8-[(2R)-2-羟基-2-甲基环戊基]-2-(4-哌啶基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(40mg，102μmol)。在0℃搅拌1h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物136.2(25mg)，得率39％。MS(ESI)m/z:626.2[M+H]+.
3-(4-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)-磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B140的制备。向化合物136.2(10mg，16μmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加3-(4-哌嗪-1-基苯基)哌啶-2,6-二酮(5.2mg，19.2μmol)和TEA(3.2mg，31.9μmol)。搅拌12h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物A140的TFA盐(4mg)，得率28％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.72(s,1H),8.44(s,1H),8.16(d,J＝6.8Hz,1H),8.07(s,1H),s7.78-7.60(m,4H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),6.88-6.81(m,2H),5.77(s,1H),4.35(s,1H),3.77(s,1H),3.74-3.60(m,5H),3.27-3.18(m,2H),3.11-3.12(m,4H),2.64-2.58(m,2H),2.54-2.56(m,4H),2.48-2.41(m,2H),2.16-2.07(m,2H),2.03-1.97(m,1H),1.97-1.84(m,3H),1.84-1.70(m,2H),1.67-1.57(m,2H),1.53-1.40(m,1H),1.01-0.87(m,3H)；MS(ESI)m/z:410.3[M/2+H]+.
实施例137
3-(4-((S)-2-((4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)-吗啉代)苯基)哌啶-2,6-二酮B172的制备
如下所述制备化合物B172。
[(2R)-4-[4-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)苯基]吗啉-2-基]-甲醇137.1的制备。向2,6-二苄基氧-3-(4-溴代苯基)吡啶(2g，4.48mmol)、[(2R)-吗啉-2-基]甲醇(688mg，4.48mmol)的HCl盐、RuPhos(209mg，448μmol)、RuPhos Pd G3(375mg，448μmol)和Cs2CO3(2.92g，8.96mmol)在二噁烷(40mL)中的溶液中在100℃，在N2下搅拌14h。然后过滤反应混合物，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物137.1(1.1g)，得率51％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.70(t,J＝11.2Hz,1H),2.89(td,J＝11.8,3.4Hz,1H),3.49(t,J＝10.8Hz,2H),3.69-3.80(m,2H),3.81-3.89(m,1H),4.05-4.10(m,1H),4.10-4.16(m,1H),5.36(s,2H),5.43(s,2H),6.37-6.45(m,1H),6.46(d,J＝8.2Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),7.28(d,J＝6.8Hz,1H),7.30-7.36(m,3H),7.36-7.41(m,3H),7.41-7.47(m,2H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H)；MS(ESI)m/z:483.1[M+1]+.
3-[4-[(2R)-2-(羟甲基)吗啉-4-基]苯基]哌啶-2,6-二酮137.2的制备。在N2下，向化合物137.1(1.1g，2.28mmol)在THF(10mL)和MeOH(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(500mg)。在H2下，在45℃搅拌24h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物137.2(690mg)，将其用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:305.3[M+H]+.
[(2R)-4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]吗啉-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯137.3的制备。向化合物137.2(390mg，1.28mmol)在DCM(8mL)中的溶液中添加TEA(389mg，3.84mmol)和TsCl(489mg，2.56mmol)。搅拌16h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过prep-TLC(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物137.3(450mg)，得率77％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.18-2.31(m,3H),2.45(s,4H),2.56-2.77(m,4H),2.83(m,J＝11.6,3.2Hz,1H),3.36(d,J＝11.8Hz,1H),3.46(d,J＝11.8Hz,1H),3.69-3.73(m,1H),3.86-4.00(m,2H),4.04-4.16(m,3H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(s,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,2H),7.81(d,J＝8.2Hz,2H),8.01(s,1H)；MS(ESI)m/z:459.2[M+H]+.
3-(4-((S)-2-((4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)-吗啉代)苯基)哌啶-2,6-二酮B172的制备。将6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(200mg，377μmol)、化合物137.3(173mg，377μmol)、DIEA(487mg，3.77mmol)和KI(63mg，377μmol)在NMP(2mL)中的混合物在100℃搅拌12h。然后过滤反应混合物，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物B172(90mg)，得率28％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51-1.65(m,2H),1.73-1.89(m,2H),1.89-2.05(m,3H),2.06-2.30(m,5H),2.34(s,4H),2.41-2.48(m,4H),2.59-2.73(m,1H),2.96-3.34(m,7H),3.34-3.48(m,3H),3.49-3.81(m,6H),3.86(dd,J＝11.6,4.8Hz,1H),3.90-4.13(m,4H),4.48(d,J＝7.6Hz,1H),5.82(m,J＝17.6,8.8Hz,1H),7.22-7.29(m,2H),7.38(d,J＝11.4Hz,2H),7.53(s,1H),7.84(d,J＝9.4Hz,1H),8.13(s,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),9.09(s,1H),10.80(s,1H)；MS(ESI)m/z 817.5[M+H]+.
实施例138
3-(4-((R)-2-((4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)-吗啉代)苯基)哌啶-2,6-二酮B173的制备
如下所述制备化合物B173。
[(2S)-4-[4-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)苯基]吗啉-2-基]-甲醇138.1的制备。将2,6-二苄基氧-3-(4-溴代苯基)吡啶(2g，4.48mmol)、[(2S)-吗啉-2-基]甲醇(525mg，4.48mmol)、RuPhos Pd G3(375mg，448μmol)、RuPhos(209mg，448μmol)和Cs2CO3(2.92g，8.96mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。然后，浓缩反应混合物并通过prep-TLC(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物138.1(700mg)，得率28％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,2H),7.45-7.30(m,9H),6.47(d,J＝8.0Hz,1H),5.44(s,2H),5.37(s,2H),4.18-4.06(m,2H),3.91-3.68(m,4H),3.50(t,J＝10.4Hz,2H),2.90(dt,J＝3.2,11.6Hz,1H),2.71(t,J＝11.2Hz,1H),1.31-1.20(m,2H).
3-[4-[(2S)-2-(羟甲基)吗啉-4-基]苯基]哌啶-2,6-二酮138.2的制备。在Ar下，向化合物138.1(700mg，1.28mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(200mg)。在H2下搅拌12h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物138.2(260mg)，得率71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96-7.87(m,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),7.04-6.92(m,2H),4.08(d,J＝11.6Hz,1H),3.96-3.80(m,2H),3.77-3.65(m,3H),3.52-3.38(m,2H),2.96-2.84(m,1H),2.80-2.59(m,3H),2.35-2.16(m,2H),1.97-1.88(m,1H),1.56(s,5H).
[(2S)-4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]吗啉-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯138.3的制备。将化合物138.2(160mg，526μmol)、4-甲基苯磺酰氯(200mg，1.05mmol)和TEA(232mg，2.3mmol)在DCM(3mL)中的混合物在N2下搅拌12h。然后浓缩反应混合物以提供化合物138.3(110mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:459.1[M+H]+.
3-(4-((R)-2-((4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)-吗啉代)苯基)哌啶-2,6-二酮B173的制备。将6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(200mg，377μmol)、化合物138.3(173mg，377μmol)、DIEA(146mg，1.13mmol)和KI(31.3mg，188μmol)在NMP(2mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。然后过滤反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物B173(46mg)，得率14％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15-10.00(m,1H),8.95(s,1H),8.08-7.99(m,1H),7.89-7.79(m,1H),7.49-7.41(m,1H),7.12-7.02(m,2H),6.94-6.86(m,2H),5.89-5.76(m,1H),3.92(d,J＝11.4Hz,1H),3.77-3.67(m,2H),3.66-3.58(m,1H),3.55(d,J＝12.0Hz,1H),3.47(d,J＝11.4Hz,1H),3.14(s,4H),3.01-2.90(m,2H),2.69-2.58(m,7H),2.44-2.38(m,6H),2.30(s,3H),2.27-2.19(m,3H),2.16-2.10(m,1H),2.10-1.91(m,4H),1.87(s,2H),1.79-1.72(m,4H),1.60(s,2H),1.49-1.38(m,2H)；MS(ESI)m/z:817.3[M+H]+.
实施例139
3-(4-(4-((3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)哌啶-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B186的制备
如下所述制备化合物B186。
叔丁基3-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]吖丁啶-1-羧酸酯139.1的制备。向6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡啶并[2,3-d]-嘧啶-7-酮(500mg，1.12mmol)和叔丁基3-氧代氮杂环丁基-1-羧酸酯(383mg，2.23mmol)在DCE(5mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(710mg，3.35mmol)和NaOAc(92mg，1.12mmol)。在60℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用DCM萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩以提供化合物139.1(600mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:603.4[M+H]+.
6-乙酰基-2-[[5-[4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮139.2的制备。向化合物139.1(200mg，332μmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(3.07g，26.9mmol)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物139.2(200mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:503.2[M+H]+.
3-(4-(4-((3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)哌啶-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B186的制备。向化合物139.2(200mg，398μmol)和1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌啶-4-甲醛(179mg，597μmol)在DCE(2mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(253mg，1.19mmol)和NaOAc(33mg，398μmol)。在60℃搅拌12h后，浓缩反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物B186(18mg)，得率6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.09(s,1H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(d,J＝9.6Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),5.84-5.73(m,5H),4.77-4.61(m,2H),4.60(s,3H),4.00-3.93(m,1H),3.67-3.45(m,8H),3.45-3.23(m,4H),2.76-2.54(m,2H),2.49-2.36(m,5H),2.32(s,3H),2.25-2.10(m,4H),2.10-2.02(m,2H),2.02-1.86(m,5H),1.82-1.69(m,2H),1.61-1.47(m,2H)；MS(ESI)m/z:787.5[M+H]+.
实施例140
3-(4-(4-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B188的制备
如下所述制备化合物B188。
8-(6-硝基-3-吡啶基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷140.1的制备。向5-氯代-2-硝基吡啶(5g，31.5mmol)在DMSO(50mL)中的溶液中添加1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(4.52g，31.5mmol)和K2CO3(13.1g，94.6mmol)。在90℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物140.1(6.3g)，得率67％。MS(ESI)m/z:266.2[M+H]+.
5-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-胺140.2的制备。在N2下，向化合物140.1(6.3g，23.8mmol)在THF(40mL)和EtOH(40mL)中的溶液中添加10％Pd/C(2g)。在H2下搅拌3h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物140.2(5.7g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:236.2[M+H]+.
6-溴代-8-环戊基-2-[[5-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-吡啶基]氨基]-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮140.3的制备。在N2下，在0℃向化合物140.2(3.5g，14.9mmol)在THF(40mL)中的溶液中滴加1M LiHMDS(16.9mL)。在搅拌混合物1h后，分部分添加6-溴代-2-氯代-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(2.32g，6.76mmol)。将反应混合物搅拌2h，然后用H2O(70mL)稀释，过滤，浓缩，并与EtOAc/PE一起研磨以提供化合物140.3(4g)。MS(ESI)m/z:542[M+H]+.
8-环戊基-2-[[5-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-吡啶基]氨基]-6-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮140.4的制备。将化合物140.3(4g，7.39mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(3.2g，8.87mmol)和Pd(t-Bu3P)2(378mg，739μmol)在NMP(50mL)中的混合物在N2下，在80℃搅拌12h。然后用水和KF水溶液处理反应混合物，并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物140.4(500mg)，得率13％。MS(ESI)m/z:533.4[M+H]+.
6-乙酰基-8-环戊基-2-[[5-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-吡啶基]氨基]-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮140.5的制备。向化合物140.4(500mg，939μmol)在THF(6mL)中的溶液中添加2M HCl(6mL)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物140.5(500mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:505.5[M+H]+.
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(4-氧代-1-哌啶基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮140.6的制备。向化合物140.5(500mg，991μmol)在二噁烷(1mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加4M HCl(4mL)。搅拌2h后，用NaHCO3中和反应混合物，用水稀释，并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩以提供化合物140.6(370mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:461.2[M+H]+.
3-(4-(4-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B188的制备。向3-[4-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]-苯基]哌啶-2,6-二酮的HCl盐(154mg，391μmol)在THF(2mL)和DMSO(2mL)中的溶液中添加NaOAc(32mg，391μmol)、化合物140.6(180mg，391μmol)和AcOH(24mg，391μmol)。在60℃搅拌混合物12h后，添加NaBH(OAc)3(166mg，782μmol)。将反应混合物搅拌4h，然后通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物B188(29mg)，得率9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00-11.44(m,1H),10.75(s,1H),9.09(s,1H),8.30(m,1H),8.09(s,1H),7.81(d,J＝9.2Hz,1H),7.12-7.20(m,2H),7.02-7.11(m,2H),6.09(s,1H),3.91(d,J＝10.8Hz,2H),3.80(d,J＝6.4Hz,1H),3.60-3.74(m,4H),3.31-3.58(m,6H),3.13(s,2H),2.88(t,J＝11.2Hz,2H),2.53-2.69(m,3H),2.47(d,J＝4.4Hz,3H),2.40-2.46(s,4H),2.34(s,3H),2.09-2.28(m,6H),1.91-2.01(m,3H),1.73-1.89(m,4H),1.49-1.62(m,2H)；MS(ESI)m/z:801.6[M+H]+.
实施例141
3-(4-(4-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)环己基)哌啶-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B190的制备
如下所述制备化合物B190。
2,6-二苄基氧-3-[4-[4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1-哌啶基]苯基]吡啶141.1的制备。向4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)哌啶(800mg，3.55mmol)和2,6-二苄基氧-3-(4-溴代苯基)吡啶(1.58g，3.55mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加RuPhos(166mg，355μmol)、RuPhos Pd G3(297mg，355μmol)和Cs2CO3(3.47g，10.7mmol)。在100℃搅拌12h后，将反应混合物浓缩并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物141.1(600mg)，得率29％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.46-7.38(m,5H),7.38(s,5H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H),6.46(d,J＝8.0Hz,1H),5.43(s,2H),5.36(s,2H),3.96(s,4H),3.83-3.69(m,2H),2.68(t,J＝11.6Hz,2H),1.79(d,J＝4.4Hz,6H),1.55-1.43(m,3H),1.41-1.15(m,5H)；MS(ESI)m/z:591.6[M+H]+.
3-[4-[4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1-哌啶基]苯基]-哌啶-2,6-二酮141.2的制备。在Ar下，向化合物141.1(1.3g，2.2mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加10％Pd/C(2.34g)和20％Pd(OH)2(200mg)。在H2下，在50℃搅拌24h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物141.2(800mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:413.3[M+H]+.
3-[4-[4-(4-氧代环己基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮141.3的制备。向化合物141.2(400mg，970μmol)在THF(3mL)中的溶液中添加4MHCl(3mL)。搅拌2h后，浓缩反应混合物以提供化合物141.3(350mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,2H),3.75(s,1H),3.72(t,J＝4.4Hz,2H),2.77-2.57(m,4H),2.47-2.39(m,2H),2.39-2.30(m,2H),2.29-2.18(m,2H),2.15-2.06(m,2H),1.86-1.80(m,2H),1.51(d,J＝4.0Hz,1H),1.48(d,J＝3.2Hz,1H),1.46(s,1H),1.40-1.31(m,2H),0.95-0.88(m,1H)；MS(ESI)m/z:369.3[M+H]+.
3-(4-(4-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)环己基)哌啶-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B190的制备。向化合物141.3(200mg，543μmol)和6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡啶并[2,3-d]-嘧啶-7-酮(243mg，543μmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加NaBH3CN(102mg，1.63mmol)和AcOH(65mg，1.09mmol)。在60℃搅拌12h后，浓缩反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物B190(4.5mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),10.08(s,1H),8.95(s,1H),8.05(d,J＝2.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),5.91-5.72(m,1H),3.74-3.68(m,2H),3.67(s,1H),3.15(s,4H),2.67(s,1H),2.62-2.54(m,8H),2.42(s,3H),2.30(s,3H),2.26-2.18(m,3H),2.04-1.96(m,1H),1.92-1.83(m,2H),1.83-1.71(m,6H),1.61-1.51(m,4H),1.49-1.37(m,4H),1.26-1.13(m,4H)；MS(ESI)m/z:800.9[M+H]+.
实施例142
3-(4-(4-(1-(2-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B201的制备
如下所述制备化合物B201。
5-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]吡啶-2-胺142.1的制备。将将2-(6-氨基-3-吡啶基)乙醇(780mg，5.65mmol)、叔丁基(氯)二甲基硅烷(1.70g，11.3mmol)、TEA(2.86g，28.2mmol)和咪唑(769mg，11.3mmol)在DMF(10mL)中的混合物在N2下搅拌12h。用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物142.1(900mg)，得率61％。
2-[[5-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]-2-吡啶基]氨基]-8-环戊基-6-碘代-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮142.2的制备。在0℃，在5min内向化合物142.1(898mg，3.56mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加1MLiHMDS(4.04mL)。将混合物在0℃搅拌30min后，在0℃滴加2-氯代-8-环戊基-6-碘代-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(0.63g，1.62mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物在20℃搅拌2h，然后浓缩并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物142.2(600mg)，得率58％。
2-[[5-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]-2-吡啶基]氨基]-8-环戊基-6-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮142.3的制备。将化合物142.2(600mg，991μmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(669mg，1.85mmol)和Pd(t-Bu3P)2(101mg，198μmol)在NMP(5mL)中的混合物在N2下，在80℃搅拌12h。然后用水和KF水溶液处理反应混合物，并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物142.3(440mg)，得率77％。
6-乙酰基-8-环戊基-2-[[5-(2-羟乙基)-2-吡啶基]氨基]-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶7-酮142.4的制备。向化合物142.3(440mg，800μmol)在THF(5mL)中的溶液中添加4MHCl(5mL)。搅拌2h后，用NaHCO3处理反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩以提供化合物142.4(310mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。
2-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]乙基4-甲基苯磺酸酯142.5的制备。向化合物142.4(310mg，761μmol)、TsCl(290mg，1.52mmol)和DMAP(93mg，761μmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加TEA(231mg，2.28mmol)。搅拌12h后，将反应混合物浓缩并通过柱色谱(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物142.5(300mg)，得率70％。
3-(4-(4-(1-(2-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B201的制备。将化合物142.5(100mg，178μmol)、3-[4-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]苯基]哌啶-2,6-二酮(63.5mg，178μmol)、KI(30mg，178μmol)、DIEA(69mg，534μmol)和K2CO3(24.6mg，178μmol)在DMF(2mL)中的混合物100℃，在N2下搅拌24h。然后过滤反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物B201(4mg)，得率3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20-10.92(m,1H),10.76(s,1H),9.13(s,1H),8.57-8.47(m,1H),8.45-8.34(m,1H),8.13(s,1H),7.92-7.81(m,1H),7.17-7.04(m,4H),6.08(d,J＝2.8Hz,1H),3.87-3.71(m,5H),3.68-3.61(m,2H),3.58-3.50(m,2H),3.40(s,2H),3.36-3.29(m,2H),3.27-3.19(m,3H),3.15-3.09(m,2H),2.71-2.56(m,3H),2.42(s,3H),2.35(s,3H),2.29-2.05(m,7H),2.02-1.94(m,3H),1.83-1.74(m,2H),1.61-1.53(m,2H)；MS(ESI)m/z:746.5[M+H]+.
实施例143
3-(4-(2-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B214的制备
如下所述制备化合物B214。
叔丁基4-[1-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]-4-哌啶基]哌嗪-1-羧酸酯143.1的制备。向6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(4-氧代-1-哌啶基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并-[2,3-d]嘧啶-7-酮(500mg，1.09mmol)和叔丁基哌嗪-1-羧酸酯的HCl盐(725mg，3.26mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(690mg，3.26mmol)和AcOH(65mg，1.09mmol)。在60℃搅拌6h后，将反应混合物在搅拌下滴入水中。通过过滤收集所得沉淀物以提供化合物143.1(250mg)，得率35％。MS(ESI)m/z:631.4[M+H]+.
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(4-哌嗪-1-基-1-哌啶基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮143.2的制备。向化合物143.1(250mg，396μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(2mL)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物143.2的HCl盐(200mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:531.4[M+H]+.
3-(4-(2-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B214的制备。向化合物143.2(200mg，377μmol)和3-[4-(2-溴乙基)苯基]哌啶-2,6-二酮(112mg，377μmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加DIEA(487mg，3.77mmol)和KI(63mg，377μmol)。在100℃搅拌2h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物B214的TFA盐(49mg)，得率16％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54-12.75(m,1H),10.79(s,1H),9.08(s,1H),8.30(m,1H),8.13(s,1H),8.08(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(d,J＝9.6Hz,1H),7.21-7.28(m,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),5.82(s,1H),3.94(d,J＝10.8Hz,2H),3.83(m,4H),3.61(s,5H),3.32-3.44(m,2H),3.03-3.11(m,2H),2.83-2.93(m,2H),2.62-2.68(m,1H),2.53(s,1H),2.47-2.48(m,1H),2.44(d,J＝4.0Hz,1H),2.42(s,3H),2.34(s,3H),2.26(d,J＝10.4Hz,2H),2.15-2.20(m,2H),2.08-2.14(m,1H),1.93-1.98(m,2H),1.87(d,J＝10.0Hz,2H),1.76-1.83(m,2H),1.53-1.62(m,2H)；MS(ESI)m/z:746.5[M+H]+.
实施例144
3-(3-(4-(1-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B220的制备
如下所述制备化合物B220。
叔丁基3-[4-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌嗪-1-基]-哌啶-1-羧酸酯144.1的制备。向3-(3-哌嗪-1-基苯基)哌啶-2,6-二酮的HCl盐(3g，9.68mmol)和叔丁基3-氧代哌啶-1-羧酸酯(3.86g，19.4mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(8.21g，38.7mmol)和NaOAc(2.38g，29.1mmol)。在60℃搅拌12h后，将反应混合物浓缩并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物144.1(3.8g)，得率82％。MS(ESI)m/z:457.3[M+H]+.
3-[3-[4-(3-哌啶基)哌嗪-1-基]苯基]哌啶-2,6-二酮144.2的制备。向化合物144.1(3.8g，8.32mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(10mL)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物144.2的HCl盐(3.2g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:357.3[M+H]+.
3-(3-(4-(1-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B220的制备。向6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]吡啶-3-甲醛(100mg，255μmol)和化合物144.2(109mg，307μmol)在DCE(2mL)中的溶液中添加NaOAc(21mg，255μmol)和NaBH(OAc)3(162mg，766μmol)。搅拌12h后，浓缩反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物B220(47mg)，得率25％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.03(s,1H),8.40-8.34(m,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,2H),7.81(s,1H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(s,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),5.99(q,J＝8.8Hz,1H),4.04(s,2H),3.82(dd,J＝5.6,10.4Hz,1H),3.45-3.34(m,6H),3.28(d,J＝4.8Hz,4H),3.13(d,J＝11.2Hz,1H),2.86(t,J＝10.4Hz,1H),2.73-2.59(m,3H),2.49(s,3H),2.40(s,3H),2.36-2.28(m,2H),2.25-2.12(m,3H),2.10-2.00(m,3H),1.95-1.87(m,2H),1.79-1.64(m,4H)；MS(ESI)m/z:732.4[M+H]+.
实施例145
3-(4-(4-(2-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B227的制备
如下所述制备化合物B227。
5-[4-(2,2-二甲氧基乙基)-1-哌啶基]-2-硝基-吡啶145.1的制备。向5-氟代-2-硝基吡啶(2g，14.1mmol)和4-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶(2.44g，14.1mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加DIEA(1.82g，14.1mmol)。在80℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物145.1(3.6g)，得率87％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝3.2Hz,1H),8.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.43(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),4.47(t,J＝6.0Hz,1H),4.06(d,J＝13.2Hz,2H),3.22(s,6H),3.03-2.93(m,2H),1.77(d,J＝13.2Hz,2H),1.67(ddd,J＝4.0,7.2,10.8Hz,1H),1.48(t,J＝6.4Hz,2H),1.28-1.14(m,2H)；MS(ESI)m/z:296.4[M+H]+.
5-[4-(2,2-二甲氧基乙基)-1-哌啶基]吡啶-2-胺145.2的制备。在N2下，向化合物145.1(3.6g，12.2mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加10％Pd/C(2g)。在H2下搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物145.2(3g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(d,J＝2.8Hz,1H),7.13(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),6.38(d,J＝8.8Hz,1H),5.34(s,2H),4.46(t,J＝5.6Hz,1H),3.33-3.26(m,3H),3.22(s,6H),1.72(d,J＝12.4Hz,2H),1.52-1.45(m,2H),1.43-1.35(m,2H),1.33-1.19(m,2H)；MS(ESI)m/z:266.5[M+H]+.
6-乙酰基-8-环戊基-2-[[5-[4-(2,2-二甲氧基乙基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮145.3的制备。在0℃，向化合物145.2(500mg，1.88mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加1M LiHMDS(2.07mL)。将混合物在0℃搅拌0.5h后，添加6-乙酰基-2-氯代-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]-嘧啶-7-酮(288mg，942μmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物搅拌12h，然后用水稀释并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并与EtOAc一起研磨以提供化合物145.3(280mg)，得率56％。MS(ESI)m/z:535.4[M+H]+.
2-[1-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]-4-哌啶基]乙醛145.4的制备。向化合物145.3(490mg，916μmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(6.14g，53.9mmol)。在搅拌0.5h后，浓缩反应混合物以提供化合物145.4(440mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:489.2[M+H]+.
3-(4-(4-(2-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B227的制备。向3-(4-哌嗪-1-基苯基)哌啶-2,6-二酮的HCl盐(127mg，409μmol)在MeOH(1mL)中的溶液中添加NaOAc(101mg，1.23mmol)，然后添加化合物145.4(200mg，409μmol)和NaBH3CN(77mg，1.23mmol)。搅拌12h后，用DMF稀释反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物B227(51mg)，得率16％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),10.07(s,1H),8.95(s,1H),8.23(d,J＝0.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.53-7.39(m,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),5.89-5.74(m,1H),3.77-3.62(m,3H),3.11(s,4H),2.75-2.54(m,4H),2.42(s,3H),2.39(d,J＝7.2Hz,3H),2.30(s,3H),2.24(s,2H),2.20-1.92(m,3H),1.87(s,2H),1.79(d,J＝10.0Hz,5H),1.57(d,J＝2.8Hz,2H),1.45(s,4H),1.33-1.21(m,2H)；MS(ESI)m/z:746.6[M+H]+.
实施例146
3-(4-(2-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B229的制备
如下所述制备化合物B229。
叔丁基7-[4-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)苯基]-2,7-二氮杂螺-[3.5]壬烷-2-羧酸酯146.1的制备。将2,6-二苄基氧-3-(4-溴代苯基)吡啶(3g，6.72mmol)、叔丁基2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸酯的HCl盐(1.77g，6.72mmol)、RuPhos(314mg，672μmol)、RuPhos PdG3(562mg，672μmol)和Cs2CO3(4.38g，13.4mmol)在二噁烷(40mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。然后，浓缩反应混合物并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物146.1(3g)，得率63％。MS(ESI)m/z:592.5[M+H]+.
叔丁基7-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-2,7-二氮杂螺[3.5]-壬烷-2-羧酸酯146.2的制备。在N2下，向化合物146.1(3g，5.07mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.5g)和20％Pd(OH)2(0.5g)。在H2下，在40℃搅拌24h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物146.2(800mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:414.4[M+H]+.
3-[4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基]哌啶-2,6-二酮146.3的制备。向化合物146.2(800mg，1.93mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(4.61g，40.4mmol)。搅拌2h后，浓缩反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物146.3(280mg)，得率46％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),3.71(dd,J＝4.8,10.8Hz,1H),3.57(s,4H),3.13-3.00(m,4H),2.69-2.56(m,1H),2.48-2.40(m,1H),2.17-2.05(m,1H),2.05-1.92(m,1H),1.77(s,4H)；MS(ESI)m/z:314.1[M+H]+.
3-[4-[2-(2-羟乙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]苯基]-哌啶-2,6-二酮146.4的制备。向化合物146.3(0.2g，638μmol)和2-溴乙醇(160mg，1.28mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加KI(53mg，319μmol)和DIEA(165mg，1.28mmol)。在80℃搅拌12h后，过滤反应混合物并通过prep-TLC(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物146.4(0.13g)，得率56％。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(d,J＝8.8Hz,2H),6.60-6.55(m,2H),3.89(s,1H),3.84(d,J＝5.2Hz,1H),3.75(t,J＝7.2Hz,1H),3.50-3.43(m,2H),3.42-3.32(m,5H),3.30-3.25(m,2H),3.16-3.12(m,1H),2.70-2.58(m,2H),2.21-2.08(m,6H)；MS(ESI)m/z:358.2[M+H]+.
3-[4-[2-(2-溴乙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]苯基]-哌啶-2,6-二酮146.5的制备。将化合物146.4(0.1g，280μmol)和PBr3(91mg，336μmol)在ACN(1mL)中的混合物在80℃，在N2下搅拌1h。然后过滤反应混合物并浓缩以提供化合物146.5(0.1g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:420.1[M+H]+.
3-(4-(2-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-2,7-二氮杂螺-[3.5]壬-7-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B229的制备。向化合物146.5(100mg，238μmol)和6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡啶并-[2,3-d]嘧啶-7-酮(107mg，238μmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加KI(39mg，238μmol)和DIEA(307mg，2.38mmol)。在80℃搅拌12h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物B229(9mg)，得率4％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.92(s,1H),8.50(s,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.62-7.45(m,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),6.57(d,J＝8.4Hz,2H),6.01-5.87(m,1H),4.21-4.04(m,1H),3.79-3.62(m,2H),3.45-3.36(m,4H),3.28-3.12(m,8H),2.78-2.73(m,5H),2.72-2.52(m,3H),2.48(s,3H),2.38(s,3H),2.35-2.27(m,2H),2.19-2.08(m,5H),2.04-2.01(m,1H),1.96(d,J＝5.6Hz,2H),1.86(s,2H),1.39-1.27(m,2H)；MS(ESI)m/z:787.4[M+H]+.
实施例147
3-(3-(4-(3-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)丙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B236的制备
如下所述制备化合物B236。
3-[3-[4-(3-羟基丙基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮147.1的制备。在N2下，向3-[1-[3-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]丙-1-醇(7g，13.8mmol)在THF(40mL)和EtOH(40mL)中的溶液中添加10％Pd/C(3g)。在H2下搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物147.1(4.9g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:331.3[M+H]+.
3-[1-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]丙基4-甲基苯磺酸酯147.2的制备。向化合物147.1(4.9g，14.8mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加TsCl(5.65g，29.7mmol)和TEA(4.5g，44.5mmol)。搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用DCM萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物147.2(3.3g)，得率45％。MS(ESI)m/z:485.3[M+H]+.
3-(3-(4-(3-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)丙基)哌啶-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B236的制备。向化合物147.2(400mg，825μmol)和6-乙酰基-8-环戊基-2-[(5-羟基-2-吡啶基)氨基]-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(313mg，825μmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加K2CO3(342mg，2.48mmol)和KI(137mg，825μmol)。在80℃搅拌12h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物B236(9mg)，得率1.5％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.07(s,1H),8.06(s,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(d,J＝9.8Hz,1H),7.51-7.61(m,3H),7.43(d,J＝6.4Hz,1H),6.00-6.02(m,1H),4.17(t,J＝5.8Hz,2H),4.00-4.02(m,1H),3.73(d,J＝11.8Hz,2H),3.60(t,J＝11.6Hz,2H),2.65-2.84(m,2H),2.50(s,3H),2.42(s,3H),2.11-2.38(m,7H),2.02-2.11(m,2H),1.89-1.98(m,4H),1.84-1.86(m,1H),1.67-1.77(m,4H),1.56-1.67(m,3H)；MS(ESI)m/z:692.3[M+H]+.
实施例148
3-(4-(3-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B237的制备
如下所述制备化合物B237。
3-[1-(6-硝基-3-吡啶基)-4-哌啶基]丙-1-醇148.1的制备。向3-(4-哌啶基)丙-1-醇(5g，34.9mmol)在DMSO(100mL)中的溶液中添加K2CO3(14.5g，105mmol)和5-氯代-2-硝基吡啶(5.53g，34.9mmol)。在80℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并与EtOAc/PE一起研磨以提供化合物148.1(6.07g)，得率46％。MS(ESI)m/z:266.3[M+H]+.
叔丁基-二甲基-[3-[1-(6-硝基-3-吡啶基)-4-哌啶基]-丙氧基]硅烷148.2的制备。向化合物148.1(6g，22.6mmol)在DCM(60mL)中的溶液中添加TBSCl(6.82g，45.2mmol)和Et3N(6.87g，67.9mmol)。搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物148.2(5g)，得率57％。MS(ESI)m/z:380.3[M+H]+.
5-[4-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧丙基]-1-哌啶基]吡啶-2-胺148.3的制备。在N2下，向化合物148.2(5g，13.2mmol)在EtOH(30mL)和THF(30mL)中的溶液中添加10％Pd/C(2.5g)。在H2下搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物148.3(4.64g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:350.4[M+H]+.
2-[[5-[4-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧丙基]-1-哌啶基]-2-吡啶基]氨基]-8-环戊基-6-碘代-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮148.4的制备。在0℃，在30min内向化合物148.3(4.64g，13.3mmol)在THF(40mL)中的溶液中滴加1M LiHMDS(15.1mL)。将混合物在0℃搅拌30min后，在0℃滴加2-氯代-8-环戊基-6-碘代-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(2.35g，6.03mmol)在THF(40mL)中的溶液。将反应混合物在20℃搅拌2h，然后用水稀释，过滤，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物148.4(2.1g)，得率47％。MS(ESI)m/z:703.4[M+H]+.
2-[[5-[4-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧丙基]-1-哌啶基]-2-吡啶基]氨基]-8-环戊基-6-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮148.5的制备。将化合物148.4(2.1g，2.99mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.08g，2.99mmol)和Pd(t-Bu3P)2(153mg，299μmol)在NMP(30mL)中的混合物60℃，在N2下搅拌12h。然后用H2O和KF水溶液处理反应混合物，并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物148.5(1.12g)，得率53％。MS(ESI)m/z:647.5[M+H]+.
6-乙酰基-8-环戊基-2-[[5-[4-(3-羟基丙基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮148.6的制备。向化合物148.5(1.12g，1.73mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加4M HCl(10mL)。搅拌2h后，用NaHCO3中和反应混合物至pH 7，过滤，并浓缩以提供化合物148.6(810mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:505.4[M+H]+.
3-[1-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]-4-哌啶基]丙基4-甲基苯磺酸酯148.7的制备。向化合物148.5(810mg，1.61mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加TsCl(612mg，3.21mmol)和Et3N(487mg，4.82mmol)。搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用DCM萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物148.7(778mg)，得率65％。MS(ESI)m/z:659.4[M+H]+.
3-(4-(3-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B237的制备。向化合物148.7(200mg，304μmol)和3-(4-羟基苯基)哌啶-2,6-二酮(62.3mg，304μmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加K2CO3(126mg，911μmol)和KI(50.4mg，304μmol)。在90℃搅拌12h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物B237(1.9mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.11(s,1H),8.13-8.23(m,1H),7.82-7.90(m,1H),7.52(d,J＝9.6Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),6.01(t,J＝8.4Hz,1H),4.00(t,J＝6.8Hz,2H),3.76-3.83(m,3H),2.85-2.94(m,2H),2.61-2.72(m,2H),2.50(s,3H),2.44(s,3H),2.32-8.23(m,2H),2.16-2.23(m,2H),2.10-2.12(m,2H),1.84-1.96(m,6H),1.67-1.74(m,2H),1.55-1.62(m,1H),1.48-1.54(m,2H),1.35-1.44(m,2H)；MS(ESI)m/z:692.3[M+H]+.
实施例149
3-(4-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B239的制备
如下所述制备化合物B239。
3-[4-[4-[1-[6-[[8-环戊基-6-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]-4-哌啶基]-1-哌啶基]苯基]-1-[(4-甲氧基-苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮149.1的制备。将3-[4-[4-[1-(6-溴代-3-吡啶基)-4-哌啶基]-1-哌啶基]苯基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(50mg，79.2μmol)、2-氨基-8-环戊基-6-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(25mg，79.2μmol)、Cs2CO3(77.4mg，237μmol)、Pd2(dba)3(3.6mg，3.96μmol)和Xantphos(6.9mg，11.9μmol)在二噁烷(1mL)中的混合物90℃，在N2下搅拌14h。然后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过prep-TLC(SiO2，EtOAc)纯化以提供化合物149.1(10mg)，得率12％。MS(ESI)m/z:865.5[M+H]+.
3-[4-[4-[1-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]-4-哌啶基]-1-哌啶基]苯基]-1-[(4-甲氧基苯基)-甲基]哌啶-2,6-二酮149.2的制备。向化合物149.1(156mg，180μmol)在THF(2mL)中的溶液中添加2M HCl(2mL)。搅拌2h后，浓缩反应混合物以提供化合物149.2(110mg)，其直接在下一步中使用而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:837.4[M+H]+.
3-(4-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B239的制备。向化合物149.2(100mg，120μmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.5mmol)和TfOH(1.7g，11.3mmol)。搅拌2h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物B239(14mg)，得率16％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),10.07(s,1H),8.95(s,1H),8.05(d,J＝2.8Hz,1H),7.82(d,J＝9.2Hz,1H),7.46-7.48(m,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,2H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),5.82(t,J＝8.8Hz,1H),3.67-3.78(m,5H),2.65-2.68(m,1H),2.57-2.63(m,4H),2.55(s,1H),2.41-2.44(m,4H),2.33(s,1H),2.30(s,3H),2.25-2.28(m,2H),2.07-2.16(m,1H),1.96-2.04(m,1H),1.87(d,J＝4.4Hz,1H),1.77-1.82(m,4H),1.57(d,J＝5.2Hz,2H),1.22-1.36(m,7H)；MS(ESI)m/z:717.4[M+H]+.
实施例150
3-(3-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B243的制备
如下所述制备化合物B243。
叔丁基4-[1-[3-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]苯基]-4-哌啶基]哌啶-1-羧酸酯150.1的制备。向3-(3-溴代-苯基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(3.62g，9.31mmol)和叔丁基4-(4-哌啶基)哌啶-1-羧酸酯(2.5g，9.31mmol)在二噁烷(25mL)中的溶液中添加RuPhos(435mg，931μmol)、Cs2CO3(6.07g，18.6mmol)和RuPhos PdG3(390mg，466μmol)。在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物150.1(4.88g)，得率86％。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.42(d,J＝8.8Hz,2H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,3H),6.62-6.45(m,2H),4.97(s,2H),4.21-4.10(m,2H),3.83(dd,J＝5.2,8.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.55(t,J＝9.6Hz,2H),2.66(ddt,J＝5.2,8.0,17.2Hz,4H),2.54(s,2H),2.32-2.19(m,1H),2.18-2.09(m,1H),1.73(dd,J＝12.8,20.0Hz,4H),1.47(s,9H),1.33(d,J＝13.2Hz,2H),1.23-1.09(m,4H)；MS(ESI)m/z:576.5[M+H]+.
1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-[3-[4-(4-哌啶基)-1-哌啶基]-苯基]哌啶-2,6-二酮150.2的制备。向化合物150.1(4.8g，8.34mmol)的溶液中添加4MHCl的二噁烷溶液(2.08mL)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物150.2(3.8g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(d,J＝8.8Hz,1H),8.99(d,J＝10.0Hz,1H),7.79(s,2H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝6.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),4.13(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),3.71(s,3H),3.51(s,4H),3.26(d,J＝11.6Hz,2H),2.93-2.71(m,4H),2.34-2.24(m,1H),2.08(td,J＝4.4,8.8Hz,1H),1.97(d,J＝7.6Hz,2H),1.91-1.75(m,4H),1.55-1.37(m,4H)；MS(ESI)m/z:476.3[M+H]+.
3-[3-[4-[1-(6-溴代-3-吡啶基)-4-哌啶基]-1-哌啶基]苯基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮150.3的制备。将2-溴代-5-碘代吡啶(2.79g，9.84mmol)、化合物150.2(3.6g，7.57mmol)、Cs2CO3(7.4g，22.7mmol)和XantPhos Pd G3(359mg，378μmol)在二噁烷(20mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。然后过滤反应混合物，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物150.3(0.9g)，得率18％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝3.2Hz,1H),7.39-7.34(m,1H),7.34-7.29(m,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.78-6.78(m,1H),6.62-6.53(m,2H),4.85-4.75(m,2H),3.93(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),3.78(d,J＝11.6Hz,2H),3.72(s,3H),3.58(d,J＝12.0Hz,2H),2.81-2.74(m,1H),2.73-2.54(m,4H),2.49-2.44(m,1H),2.20-2.06(m,2H),1.83-1.70(m,4H),1.31-1.21(m,5H)；MS(ESI)m/z:631.3[M+H]+.
3-[3-[4-[1-[6-[[8-环戊基-6-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]-4-哌啶基]-1-哌啶基]苯基]-1-[(4-甲氧基-苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮150.4的制备。将化合物150.3(465mg，736μmol)、2-氨基-8-环戊基-6-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(231mg，736μmol)、Cs2CO3(480mg，1.47mmol)、Xantphos(63.9mg，110μmol)和Pd2(dba)3(33.7mg，36.8μmol)在二噁烷(8mL)中的混合物在90℃，在N2下搅拌4h。然后，用1M HCl(10mL)处理反应混合物，用H2O稀释，并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE和MeOH/DCM)纯化以提供化合物150.4(475mg)，得率75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87-8.61(m,1H),8.22-7.97(m,2H),7.46-7.35(m,2H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),6.90-6.79(m,2H),6.59(d,J＝2.0Hz,1H),5.94-5.81(m,1H),5.31(s,2H),4.13-4.08(m,3H),3.83(d,J＝6.0Hz,1H),3.79(s,2H),3.74-3.49(m,3H),2.79-2.58(m,4H),2.55(d,J＝6.4Hz,3H),2.36(d,J＝14.0Hz,4H),2.32-2.20(m,2H),2.19-2.07(m,2H),1.93-1.79(m,5H),1.75-1.58(m,4H),1.53-1.31(m,4H),1.27(t,J＝7.2Hz,7H)；MS(ESI)m/z:865.6[M+H]+.
3-[3-[4-[1-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]-4-哌啶基]-1-哌啶基]苯基]-1-[(4-甲氧基苯基)-甲基]哌啶-2,6-二酮150.5的制备。向化合物150.4(475mg，549μmol)在THF(4mL)中的溶液中添加2M HCl(4mL)。搅拌3h后，用1M NaOH将反应混合物中和至pH 7，用水稀释，并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩以提供化合物150.5(560mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:837.6[M+H]+.
3-(3-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B243的制备。向化合物150.5(460mg，550μmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(627mg，5.5mmol)和TfOH(412mg，2.75mmol)。将混合物在40℃搅拌12h，然后浓缩并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物B243(24mg)，得率6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),10.05(s,1H),8.95(s,1H),8.05(d,J＝2.8Hz,1H),7.82(d,J＝9.2Hz,1H),7.46(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),6.87-6.73(m,2H),6.58(d,J＝7.6Hz,1H),5.82(q,J＝9.2Hz,1H),3.79-3.68(m,5H),2.69-2.61(m,3H),2.60(s,2H),2.42(s,3H),2.33(s,1H),2.31(s,3H),2.28-2.16(m,3H),2.02(qd,J＝4.4,13.2Hz,1H),1.87(s,2H),1.84-1.70(m,6H),1.63-1.51(m,2H),1.39-1.21(m,6H)；MS(ESI)m/z:717.5[M+H]+.
实施例151
3-(3-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B244的制备
如下所述制备化合物B244。
8-环戊基-2-[[5-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-吡啶基]氨基]-6-碘代-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮151.1的制备。在N2下，在0℃向5-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-胺(6.91g，29.4mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加1M LiHMDS(33.4mL)。将混合物在0℃搅拌0.5h后，添加2-氯代-8-环戊基-6-碘代-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(5.2g，13.4mmol)在THF(20mL)中的溶液。将反应混合物搅拌2h，然后在0℃用NH4Cl水溶液处理并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并与MeOH一起研磨以提供化合物151.1(6.5g)，得率79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H),8.09(d,J＝2.8Hz,1H),7.36(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),6.00(q,J＝8.8Hz,1H),4.01(s,4H),3.45-3.24(m,4H),2.69(s,3H),2.38-2.22(m,2H),2.18-2.05(m,2H),1.97-1.80(m,8H).
8-环戊基-2-[[5-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-吡啶基]氨基]-6-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮151.2的制备。将化合物151.1(6.5g，11.1mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(6.36g，17.6mmol)和Pd(t-Bu3P)2(565mg，1.1mmol)在NMP(100mL)中的混合物在60℃，在N2下搅拌12h。然后用水和KF水溶液处理反应混合物，并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并与MeOH一起研磨以提供化合物151.2(4.2g)，得率71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.17(d,J＝9.2Hz,1H),8.10(d,J＝2.8Hz,1H),7.35(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),5.91(q,J＝8.8Hz,1H),4.52(d,J＝2.4Hz,1H),4.18(d,J＝2.4Hz,1H),4.00(s,4H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),3.36-3.25(m,4H),2.46-2.40(m,3H),2.36(dt,J＝3.6,8.4Hz,2H),2.10-2.05(m,2H),1.93-1.80(m,7H),1.72-1.59(m,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(4-氧代-1-哌啶基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮151.3的制备。将化合物151.2(4.2g，7.89mmol)和4M HCl在THF(50mL)中的混合物在N2下搅拌22h。然后，浓缩反应混合物并与EtOH一起研磨以提供化合物151.3(2.4g)，得率62％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),8.25(d,J＝9.2Hz,1H),8.13(d,J＝2.8Hz,1H),7.49-7.36(m,1H),5.97-5.81(m,1H),3.65-3.56(m,4H),2.68-2.60(m,4H),2.56(s,3H),2.39(s,3H),2.08(s,6H),1.95-1.81(m,3H),1.77-1.68(m,2H).
3-(3-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B244的制备。将化合物151.3(200mg，434μmol)、3-(3-哌嗪-1-基苯基)哌啶-2,6-二酮(142mg，521μmol)、NaOAc(107mg，1.3mmol)和NaBH(OAc)3(184mg，869μmol)在DMSO(1mL)和THF(2mL)中的混合物在N2下搅拌5h。过滤反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物B244(75mg)，得率23％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),10.07(s,1H),8.95(s,1H),8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(d,J＝9.2Hz,1H),7.54-7.41(m,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),6.85-6.77(m,2H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),5.88-5.76(m,1H),3.80-3.70(m,3H),3.29(s,1H),3.13(s,4H),2.76-2.58(m,8H),2.42(s,5H),2.31(s,3H),2.28-2.17(m,3H),2.05-1.99(m,1H),1.94-1.83(m,4H),1.76(d,J＝3.2Hz,2H),1.57(d,J＝9.6Hz,4H)；MS(ESI)m/z:718.3[M+H]+.
实施例152
3-(4-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B246的制备
如下所述制备化合物B246。
叔丁基4-[6-[(8-环戊基-6-碘代-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌啶-1-羧酸酯152.1的制备。在N2下，在0℃向叔丁基4-(6-氨基-3-吡啶基)哌啶-1-羧酸酯(47g，169mmol)在THF(300mL)中的溶液中滴加1M LiHMDS(192mL)。将混合物在0℃搅拌0.5h后，在0℃滴加2-氯代-8-环戊基-6-碘代-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(30g，77mmol)在THF(100mL)中的溶液。将反应混合物在20℃，在N2下搅拌2h，然后在0℃用NH4Cl水溶液处理。通过过滤收集所得沉淀物以提供化合物152.1(48g)，得率97％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),8.78(s,1H),8.36-8.13(m,2H),7.58(d,J＝9.2Hz,1H),6.01(q,J＝8.8Hz,1H),4.41-4.12(m,2H),2.84(t,J＝12.0Hz,2H),2.71(s,3H),2.65(d,J＝11.6Hz,1H),2.32(dd,J＝7.2,11.2Hz,2H),2.12(s,2H),1.95-1.81(m,4H),1.74-1.62(m,4H),1.50(s,9H)；MS(ESI)m/z:631.1[M+H]+.
叔丁基4-[6-[[8-环戊基-6-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]哌啶-1-羧酸酯152.2的制备。将化合物152.2(24g，38.1mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(20.9g，57.9mmol)和Pd(t-Bu3P)2(1.95g，3.81mmol)在NMP(250mL)的混合物在60℃，在N2下搅拌12h。然后用水和KF水溶液处理反应混合物。通过过滤收集所得沉淀物并与MeOH一起研磨以提供化合物152.2(28g)，得率64％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),8.57(s,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.99-5.82(m,1H),4.54(d,J＝2.4Hz,1H),4.28(s,2H),4.19(d,J＝2.4Hz,1H),3.95(q,J＝7.2Hz,2H),2.89-2.77(m,2H),2.72-2.63(m,1H),2.44(s,3H),2.40-2.31(m,2H),2.14-2.03(m,2H),1.85(d,J＝12.4Hz,4H),1.73-1.65(m,4H),1.49(s,9H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z:575.6[M+H]+.
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(4-哌啶基)-2-吡啶基]-氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮152.3的制备。向化合物152.2(30g，52.2mmol)在THF(150mL)中的溶液中添加4M HCl(150mL)。搅拌12h后，将反应混合物浓缩并在0℃用NaHCO3的饱和水溶液处理。通过过滤收集所得沉淀物并与MeOH一起研磨以提供化合物152.3(8.4g)，得率36％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),9.00(s,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.93-5.69(m,1H),4.11(s,2H),2.98-2.88(m,2H),2.88-2.80(m,1H),2.42(s,3H),2.32(s,3H),2.29-2.19(m,2H),1.96-1.84(m,5H),1.83-1.72(m,3H),1.64-1.53(m,2H)；MS(ESI)m/z:447.4[M+H]+.
3-(4-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B246的制备。向化合物152.3(300mg，621μmol)和1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌啶-4-甲醛(257mg，621μmol)在DMSO(2mL)和THF(2mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(263mg，1.24mmol)。将混合物在60℃搅拌0.5h后，添加NaOAc(102mg，1.24mmol)。将反应混合物搅拌2h，然后用水稀释并用DCM萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过prep-TLC(SiO2，MeOH/DCM)和反相prep-HPLC纯化以提供化合物B246(29mg)，得率6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08-10.91(m,1H),10.88(s,1H),9.10(s,1H),8.43(s,1H),8.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,3H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),5.87(q,J＝8.8Hz,1H),3.98(dd,J＝4.8,12.4Hz,1H),3.71-3.56(m,6H),3.46-3.26(m,1H),3.11(dd,J＝6.8,19.2Hz,4H),2.77-2.63(m,1H),2.54(d,J＝3.2Hz,1H),2.44(s,3H),2.37(s,3H),2.33(s,1H),2.30-2.15(m,6H),2.13-1.93(m,8H),1.89-1.77(m,2H),1.68-1.53(m,2H)；MS(ESI)m/z:731.5[M+H]+.
实施例153
3-(3-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B249的制备
如下所述制备化合物B249。
叔丁基4-[6-[(6-溴代-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌啶-1-羧酸酯153.1的制备。在N2下，在0℃向叔丁基4-(6-氨基-3-吡啶基)哌啶-1-羧酸酯(4.99g，18mmol)在THF(40mL)中的溶液中滴加1M LiHMDS(20.4mL)。将混合物在0℃搅拌0.5h后，添加6-溴代-2-氯代-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(2.8g，8.17mmol)在THF(10mL)中的溶液。完成后，在0℃用NH4Cl水溶液处理反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并与MeOH一起研磨以提供化合物153.1(3.3g)，得率69％。MS(ESI)m/z:585.1[M+H]+.
叔丁基4-[6-[[8-环戊基-6-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]哌啶-1-羧酸酯153.2的制备。将化合物153.1(3.3g，5.66mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(2.45g，6.79mmol)和Pd(t-Bu3P)2(289mg，566μmol)在NMP(50mL)中的混合物在N2下，在80℃搅拌12h。然后用水和KF水溶液处理反应混合物，并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物153.2(400mg)，得率11％。MS(ESI)m/z:575.4[M+H]+.
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(4-哌啶基)-2-吡啶基]-氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮153.3的制备。向化合物153.2(400mg，696μmol)在THF(2mL)中的溶液中添加4MHCl(2.18mL)。在20℃搅拌2h后，浓缩反应混合物以提供化合物153.3(300mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:447.3[M+H]+.
3-(3-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B249的制备。向化合物153.3(300mg，621μmol)和1-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌啶-4-甲醛(224mg，745μmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(263mg，1.24mmol)和NaOAc(153mg，1.86mmol)。搅拌12h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物B249(97mg)，得率21％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.80(s,1H),10.29(s,1H),9.00(s,1H),8.25(s,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(d,8.8Hz,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),6.90-6.70(m,2H),6.58(d,J＝7.6Hz,1H),5.84(q,J＝8.8Hz,1H),3.75(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.68(d,J＝10.8Hz,2H),3.27-3.18(m,2H),2.70-2.58(m,4H),2.46-2.38(m,5H),2.32(s,3H),2.29-2.12(m,5H),2.06-1.96(m,2H),1.89(d,J＝4.8Hz,2H),1.85-1.66(m,9H),1.63-1.54(m,2H),1.22(d,J＝9.6Hz,2H)；MS(ESI)m/z:731.5[M+H]+.
实施例154
3-(4-(1-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B253的制备
如下所述制备化合物B253。
3-[4-[1-(2-羟乙基)-4-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮154.1的制备。向3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮(3g，11mmol)和2-溴乙醇(1.38g，11mmol)在DMF(25mL)中的溶液中添加K2CO3(3.04g，22mmol)和KI(183mg，1.1mmol)。在80℃搅拌12h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物154.1(900mg)，得率26％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.68-1.82(m,4H),1.97-2.06(m,1H),2.10-2.22(m,1H),2.31(td,J＝11.4,3.0Hz,2H),2.43-2.48(m,1H),2.52-2.57(m,1H),2.58-2.63(m,2H),2.63-2.70(m,1H),3.12(d,J＝11.6Hz,2H),3.58(t,J＝6.0Hz,2H),3.81(dd,J＝11.4,4.8Hz,1H),7.12-7.17(m,2H),7.17-7.22(m,2H),8.25(s,1H)；MS(ESI)m/z:317.2[M+H]+.
3-[4-[1-(2-溴乙基)-4-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮154.2的制备。向PBr3(171mg，632μmol)在ACN(1mL)中的溶液中滴加化合物154.1(200mg，632μmol)在ACN中的溶液。在80℃搅拌1h后，在0℃用饱和的NH4Cl水溶液处理反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩以提供化合物154.2(200mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:379.1[M+H]+.
3-(4-(1-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B253的制备。向化合物154.2(200mg，527μmol)和6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(236mg，527μmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加KI(88mg，527μmol)和DIEA(681mg，5.27mmol)。在80℃搅拌12h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物B253(104mg)，得率26％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.55-1.64(m,2H),1.78-1.85(m,2H),1.96-2.07(m,5H),2.07-2.16(m,2H),2.16-2.25(m,3H),2.36(s,3H),2.44(s,3H),2.59-2.72(m,1H),2.83-2.91(m,1H),3.16(d,J＝8.4Hz,2H),3.25-3.48(m,4H),3.69-3.86(m,8H),3.91-4.05(m,2H),5.84(J＝8.8Hz,1H),7.16-7.23(m,4H),7.86(d,J＝9.51Hz,1H),7.98-8.22(m,2H),8.31(dd,J＝9.63,2.63Hz,1H),9.09(s,1H),10.81(s,1H)；MS(ESI)m/z:746.5[M+H]+.
实施例155
3-(4-(1-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B254的制备
如下所述制备化合物B254。
6-乙酰基-2-[[5-[1-(2-溴乙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基]氨基]-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮155.1的制备。向6-乙酰基-8-环戊基-2-[[5-[1-(2-羟乙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲基-吡啶并[2,3-d]-嘧啶-7-酮(500mg，1.02mmol)在ACN(4mL)中的溶液中滴加PBr3(276mg，1.02mmol)在ACN(4mL)中的溶液。在80℃搅拌1h后，在0℃用饱和NH4Cl(2mL)水溶液处理反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩以提供化合物155.1(540mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:553.3[M+H]+.
3-(4-(1-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B254的制备。向化合物155.1(540mg，976μmol)和3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮(266mg，976μmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加KI(162mg，976μmol)和DIEA(1.26g，9.76mmol)。在100℃搅拌12h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物B254(26mg)，得率3.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.55-1.63(m,3H),1.63-1.70(m,3H),1.71-1.78(m,5H),1.86-1.95(m,2H),1.99-2.09(m,5H),2.11-2.30(m,4H),2.32(s,3H),2.43(s,3H),2.47(s,6H),2.59-2.72(m,2H),3.00(d,J＝1.8Hz,4H),3.77-3.85(m,1H),5.77-5.92(m,1H),7.10-7.16(m,2H),7.17-7.24(m,2H),7.74(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),8.24(s,1H),9.00(s,1H),10.26(s,1H),10.81(s,1H)；MS(ESI)m/z:745.7[M+H]+.
实施例156
3-(3-(4-(1-(2-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B268的制备
如下所述制备化合物B268。
2-硝基-5-(2-四氢吡喃-2-基氧乙基)吡啶156.1的制备。将5-溴代-2-硝基吡啶(15g，73.9mmol)、三氟(2-((四氢-吡喃-2-基)氧)乙基)硼酸钾(19.2g，81.3mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(6.03g，7.39mmol)和K2CO3(30.6g，222mmol)在二噁烷(200mL)和H2O(50mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。然后，浓缩反应混合物并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物156.1(8g)，得率36％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),4.50(d,J＝3.6Hz,2H),3.84(d,J＝5.6Hz,2H),3.63-3.55(m,3H),1.70(s,2H),1.48(d,J＝2.4Hz,2H),1.13-1.01(m,2H).
5-(2-四氢吡喃-2-基氧乙基)吡啶-2-胺156.2的制备。将化合物156.1(7.5g，29.7mmol)和10％Pd/C(0.75g)在THF(70mL)中的混合物在H2下搅拌12h。然后过滤反应混合物，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE和MeOH/DCM)纯化以提供化合物156.2(5.94g)，得率90％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.47(d,J＝8.4Hz,1H),3.99-3.84(m,3H),3.79-3.67(m,2H),3.57-3.49(m,2H),2.77(t,J＝6.8Hz,2H),1.84-1.76(m,2H),1.76-1.64(m,2H),1.28-1.14(m,2H).
化合物8-环戊基-6-碘代-5-甲基-2-[[5-(2-四氢-吡喃-2-基氧乙基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮156.3的制备。在0℃，在5min内向化合物156.2(5.71g，25.7mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加1M LiHMDS(32mL)。将混合物在0℃搅拌30min后，在0℃滴加2-氯代-8-环戊基-6-碘代-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(5g，12.8mmol)在THF(20mL)中的溶液。将反应混合物搅拌2h，然后用水稀释并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物156.3(4.5g)，得率52％。
8-环戊基-6-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基-2-[[5-(2-四氢-吡喃-2-基氧乙基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮156.4的制备。将化合物156.3(3.5g，6.08mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(2.86g，7.91mmol)和Pd(t-Bu3P)2(311mg，608μmol)在NMP(70mL)中的混合物在60℃，在N2下搅拌12h。然后用水和KF水溶液处理反应混合物，并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并与MeOH一起研磨at以提供化合物156.4(3g)，得率57％。MS(ESI)m/z:520.2[M+H]+.
6-乙酰基-8-环戊基-2-[[5-(2-羟乙基)-2-吡啶基]氨基]-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮156.5的制备。将化合物156.4(3g，5.77mmol)和4M HCl(15mL)在THF(15mL)中的混合物在N2下搅拌2h。然后，用NaHCO3中和反应混合物并用EtOAc萃取。浓缩合并的有机层以提供化合物156.5(1.9g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:480.3[M+H]+.
6-乙酰基-2-[[5-(2-氯乙基)-2-吡啶基]氨基]-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮156.6的制备。将化合物156.6(1.9g，4.66mmol)、4-甲基苯磺酰氯(2.67g，14mmol)、DMAP(570mg，4.66mmol)和TEA(1.42g，14mmol)在DCM(10mL)中的混合物在40℃，在N2下搅拌12h。然后，浓缩反应混合物并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)和反相prep-HPLC纯化以提供化合物156.6(500mg)，得率21％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),8.37(d,J＝8.8Hz,1H),8.23(s,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),5.89(q,J＝8.8Hz,1H),3.75(t,J＝6.8Hz,2H),3.09(t,J＝7.2Hz,2H),2.56(s,3H),2.43-2.40(m,1H),2.39-2.31(m,2H),2.15-2.06(m,2H),1.95-1.87(m,2H),1.80-1.62(m,3H),1.61-1.48(m,1H).
3-(3-(4-(1-(2-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B268的制备。将化合物156.6(80mg，188μmol)、3-[3-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]苯基]哌啶-2,6-二酮的HCl盐(74mg，188μmol)、DIEA(243mg，1.88mmol)和KI(31mg，188μmol)在NMP(2mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。然后过滤反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物B268(19mg)，得率13％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83-10.72(m,1H),10.32-10.20(m,1H),9.02-8.93(m,1H),8.23-8.19(m,1H),8.18(s,1H),8.03-7.92(m,1H),7.74-7.64(m,1H),7.19-7.11(m,1H),6.84-6.76(m,2H),6.65-6.54(m,1H),5.92-5.76(m,1H),3.75(dd,J＝4.411.2Hz,1H),3.10(s,4H),3.00(d,J＝10.0Hz,2H),2.72(d,J＝6.8Hz,2H),2.62(s,5H),2.43(s,3H),2.35-2.16(m,9H),2.06-1.86(m,6H),1.83-1.74(m,4H),1.59(s,2H),1.48-1.37(m,2H)；MS(ESI)m/z:746.6[M+H]+.
实施例157
3-(4-(1-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B293的制备
如下所述制备化合物B293。
1-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]-4-氟哌啶-4-甲醛157.1的制备。将6-乙酰基-8-环戊基-2-[[5-[4-(二甲氧基甲基)-4-氟代-1-哌啶基]-2-吡啶基]氨基]-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(200mg，371μmol)在HCOOH(5mL)中的溶液在80℃搅拌2h。然后，将反应混合物浓缩为化合物157.1(180mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。
3-(4-(1-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B293的制备。向化合物157.1(180mg，365μmol)和的3-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]哌啶-2,6-二酮(131mg，365μmol)在DMSO(2mL)和THF(2mL)中的溶液中添加NaOAc(90mg，1.1mmol)。将混合物在30℃搅拌0.5h后，添加NaBH3CN(46mg，731μmol)。将反应混合物搅拌12h，然后用水稀释并用EtOAc萃取。浓缩合并的有机层并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物B293(35mg)，得率13％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),10.10(s,1H),8.95(s,1H),8.16(s,1H),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(d,J＝9.2Hz,1H),7.55-7.45(m,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),5.82(t,J＝8.4Hz,1H),3.82(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.74-3.67(m,2H),3.65-3.58(m,1H),3.50(d,J＝12.4Hz,2H),3.20(t,J＝6.0Hz,2H),2.98(t,J＝10.8Hz,2H),2.73-2.66(m,2H),2.42(s,3H),2.31(s,3H),2.27-2.12(m,4H),2.07-1.99(m,1H),1.89(d,J＝11.6Hz,6H),1.81-1.73(m,3H),1.58(s,2H)；MS(ESI)m/z:721.6[M+H]+.
实施例158
3-(4-((4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B297的制备
如下所述制备化合物B297。
叔丁基4-[1-[6-[(8-环戊基-6-碘代-5-甲基-7-氧代-吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-羧酸酯158.1的制备。在0℃，在30min内向叔丁基4-[1-(6-氨基-3-吡啶基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-羧酸酯((3.42g，10.3mmol)在THF(35mL)中的溶液中滴加1M LiHMDS(12.83mL)。将混合物在0℃搅拌30min后，滴加2-氯代-8-环戊基-6-碘代-5-甲基吡啶并-[2,3-d]嘧啶-7-酮(2g，5.13mmol)在THF(20mL)中的溶液。将反应混合物在20℃搅拌2h，然后用NH4Cl水溶液处理并用EtOAc萃取。浓缩合并的有机层以提供化合物158.1(1g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:687.3[M+H]+.
叔丁基4-[1-[6-[[8-环戊基-6-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-羧酸酯158.2的制备。向化合物158.1(1.17g，1.7mmol)在NMP(10mL)中的溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(800mg，2.22mmol)和Pd(t-Bu3P)2(87mg，170μmol)。在80℃搅拌12h后，用水和KF水溶液处理反应混合物，并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物158.2(1.1g)，得率91％。MS(ESI)m/z:631.5[M+H]+.
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(3-哌嗪-1-基氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮158.3的制备。向化合物158.2(1g，1.59mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加4M H2SO4(10mL)。搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物158.3(490mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:503.3[M+H]+.
3-(4-((4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B297的制备。向化合物158.3(120mg，239μmol)、3-[4-(溴甲基)苯基]哌啶-2,6-二酮(67mg，239μmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加DIEA(309mg，2.39mmol)和KI(40mg，239μmol)。在80℃搅拌12h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物B297(22mg)，得率12％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90-10.77(m,1H),10.08-9.95(m,1H),9.01-8.85(m,1H),7.83-7.73(m,1H),7.66-7.57(m,1H),7.30-7.22(m,2H),7.21-7.12(m,2H),7.01-6.91(m,1H),5.87-5.73(m,1H),4.03-3.92(m,2H),3.89-3.78(m,1H),3.67-3.54(m,2H),3.45(d,J＝1.6Hz,2H),2.72-2.57(m,2H),2.45-2.44(m,1H),2.43-2.41(m,3H),2.40-2.35(m,4H),2.34-2.30(m,3H),2.30-2.27(m,2H),2.26-2.14(m,4H),2.12-1.96(m,2H),1.89-1.81(m,2H),1.80-1.72(m,2H),1.58(d,J＝5.6Hz,2H)；MS(ESI)m/z:704.5[M+H]+.
实施例159
3-(4-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B306的制备
如下所述制备化合物B306。
2,6-二苄基氧-3-[4-[4-(二甲氧基甲基)-4-氟代-1-哌啶基]-苯基]吡啶159.1的制备。将4-(二甲氧基甲基)-4-氟哌啶(1.5g，8.46mmol)、2,6-二苄基氧-3-(4-溴代苯基)吡啶(4.53g，10.2mmol)、RuPhos Pd G3(354mg，423μmol)、RuPhos(197mg，423μmol)和Cs2CO3(8.27g，25.4mmol)在二噁烷(30mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。然后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物159.1(2.99g)，得率64％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.47-7.27(m,10H),6.99(br d,J＝8.4Hz,2H),6.46(d,J＝8.0Hz,1H),5.44(s,2H),5.36(s,2H),4.17(d,J＝8.4Hz,1H),3.63(br d,J＝12.4Hz,2H),3.55(s,6H),3.18-3.02(m,2H),2.09-1.87(m,4H)；MS(ESI)m/z:543.4[M+H]+.
3-[4-[4-(二甲氧基甲基)-4-氟代-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮159.2的制备。将化合物159.1(2.9g，5.34mmol)、AcOH(963mg，16mmol)、10％Pd/C(1.71)和20％Pd(OH)2(1.13g)在THF(30mL)中的混合物在40℃，在H2下搅拌12h。将反应混合物过滤，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物159.2(1.28g)，得率55％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(br s,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),4.16(d,J＝8.4Hz,1H),3.73(dd,J＝5.2,9.2Hz,1H),3.61-3.55(m,2H),3.54(s,6H),3.05(dt,J＝4.0,12.0Hz,2H),2.76(br d,J＝5.2Hz,3H),2.31-2.18(m,2H),1.93(br d,J＝18.4Hz,3H)；MS(ESI)m/z:365.3[M+H]+.
1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-4-氟哌啶-4-甲醛159.3的制备。将化合物159.2(300mg，823μmol)在甲酸(6mL)中的溶液在95℃搅拌12h。然后浓缩反应混合物以提供化合物159.3(265mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(br s,1H),8.13(s,1H),7.14-6.85(m,4H),3.72(br dd,J＝4.8,10.4Hz,1H),3.67-3.52(m,2H),2.85(br t,J＝10.0Hz,2H),2.68-2.57(m,1H),2.44(br d,J＝2.8Hz,1H),2.20-2.07(m,1H),2.06-1.72(m,5H).
3-(4-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟代-哌啶-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B306的制备。向化合物159.3(428mg，1.17mmol)在MeOH(6mL)中的溶液中添加NaOAc(220mg，2.69mmol)，然后添加6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(4-哌啶基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(200mg，448μmol)。将混合物搅拌0.5h后，添加NaBH3CN(56mg，896μmol)。将反应混合物在N2下，在35℃搅拌12h，然后用水稀释并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4浓缩物干燥合并的有机层，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物B306(51mg)，得率15％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),10.26(s,1H),9.00(s,1H),8.24(s,1H),8.00(br d,J＝8.4Hz,1H),7.74(br d,J＝8.4Hz,1H),7.05(br d,J＝8.4Hz,2H),6.93(br d,J＝8.4Hz,2H),5.93-5.76(m,1H),3.73(br dd,J＝4.8,10.8Hz,1H),3.46(brd,J＝12.4Hz,2H),3.29(br s,2H),3.08-2.91(m,4H),2.60(br s,1H),2.54(br s,1H),2.43(s,3H),2.32(s,3H),2.29-2.17(m,4H),2.16-2.07(m,1H),2.05-1.85(m,6H),1.85-1.67(m,8H),1.60(br d,J＝4.0Hz,2H)；MS(ESI)m/z:749.5[M+H]+.
实施例160
(S)-3-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基-哌啶-2,6-二酮B309和(R)-3-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基-哌啶-2,6-二酮B310的制备
如下所述制备化合物B309和B310。
叔丁基4-[4-(3-甲基-2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌嗪-1-羧酸酯160.1的制备。将3-(4-溴代苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮(800mg，2.84mmol)、叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(528mg，2.84mmol)、Cs2CO3(1.85g，5.67mmol)和Pd-PEPPSI-IPent(122mg，142μmol)在二噁烷(2mL)中的混合物在100℃，在N2下搅拌12h。然后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物160.1(360mg)，得率30％。MS(ESI)m/z:388.2[M+H]+.
3-甲基-3-(4-哌嗪-1-基苯基)哌啶-2,6-二酮160.2的制备。向化合物160.1(360mg，929μmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(4mL)。搅拌2h后，浓缩反应混合物以提供化合物160.2的HCl盐(349mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:288.3[M+H]+.
3-[4-[4-[1-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]-4-哌啶基]哌嗪-1-基]苯基]-3-甲基-哌啶-2,6-二酮160.3的制备。向化合物160.2的HCl盐(300mg，926μmol)在THF(3mL)和DMSO(3mL)中的溶液中添加NaOAc(304mg，3.71mmol)，然后添加6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(4-氧代-1-哌啶基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(427mg，926μmol)。在60℃搅拌混合物12h后，添加NaBH(OAc)3(589mg，2.78mmol)。将反应混合物搅拌4h，然后用ACN和水稀释，过滤，浓缩，并通过prep-TLC(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物160.3(237mg)，得率35％。MS(ESI)m/z:732.5[M+H]+.
(S)-3-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基-哌啶-2,6-二酮B309和(R)-3-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基-哌啶-2,6-二酮B310的制备。通过prep-HPLC在手性柱(CHIRALPAKIH)上分离化合物160.3(237mg)以提供化合物B309(6mg)和B310(10mg)。
化合物B309。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.20(s,1H),8.31(m,1H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),8.09(s,1H),7.63(d,J＝9.8Hz,1H),7.52-7.57(m,2H),7.44-7.49(m,2H),6.19(s,1H),3.96-4.04(m,6H),3.84-3.92(m,4H),3.74-3.82(m,2H),3.15-3.20(m,2H),2.52-2.55(m,1H),2.50(s,3H),2.46-2.49(m,2H),2.45(s,3H),2.26-2.32(m,2H),2.23(d,J＝4.8Hz,1H),2.20-2.22(m,1H),2.14-2.17(m,1H),2.13-2.05(m,1H),2.10(d,J＝6.8Hz,2H),1.88-1.95(m,2H),1.69(d,J＝5.6Hz,2H),1.53(s,3H)；MS(ESI)m/z:732.5[M+H]+.
化合物B310。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.19(s,1H),8.27-8.34(m,1H),8.16(d,J＝2.4Hz,1H),8.09(s,1H),7.62(d,J＝9.6Hz,1H),7.49-7.55(m,2H),7.43-7.49(m,2H),6.00(d,J＝8.6Hz,1H),4.02(d,J＝13.2Hz,2H),3.96-3.98(m,4H),3.87-3.89(m,4H),3.69-3.81(m,2H),3.15(t,J＝11.8Hz,2H),2.52-2.58(m,1H),2.50(s,3H),2.48(d,J＝1.6Hz,2H),2.45(s,3H),2.22-2.35(m,3H),2.03-2.18(m,5H),1.86-1.95(m,2H),1.64-1.75(m,2H),1.53(s,3H)；MS(ESI)m/z:732.5[M+H]+.
实施例161
3-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氟苯基)哌啶-2,6-二酮B313的制备
如下所述制备化合物B313。
叔丁基4-[3-氟代-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]哌嗪-1-羧酸酯161.1的制备。向甲基2-(4-溴代-2-氟苯基)乙酸酯(2g，8.1mmol)和叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(1.51g，8.1mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中添加RuPhos Pd G3(338mg，405μmol)、RuPhos(378mg，810μmol)和Cs2CO3(5.28g，16.2mmol)。在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物161.1(2.8g)，得率98％。MS(ESI)m/z:353.2[M+H]+.
叔丁基4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氟代-苯基]哌嗪-1-羧酸酯161.2的制备。向化合物161.1(1.5g，4.26mmol)和丙-2-烯酰胺(303mg，4.26mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加t-BuOK(525mg，4.68mmol)。在50℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥,并浓缩以提供化合物161.2(920mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。
3-(2-氟代-4-哌嗪-1-基-苯基)哌啶-2,6-二酮161.3的制备。向化合物161.2(920mg，2.35mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(15.4g，135mmol)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物161.3(680mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:292.1[M+H]+.
3-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氟代-苯基)哌啶-2,6-二酮B313的制备。向化合物161.3(152mg，521μmol)和6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(4-氧代-1-哌啶基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]-嘧啶-7-酮(200mg，434μmol)在THF(2mL)和DMSO(2mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(184mg，869μmol)、NaOAc(107mg，1.3mmol)和AcOH(26mg，434μmol)。搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物B313(33mg)，得率10％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),10.08(s,1H),8.95(s,1H),8.07(d,J＝2.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.21-6.95(m,1H),6.78-6.66(m,2H),5.82(t,J＝8.8Hz,1H),3.89(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),3.75(d,J＝11.6Hz,2H),3.15(s,4H),2.75-2.62(m,8H),2.42(s,3H),2.31(s,3H),2.27-2.07(m,4H),1.90(d,J＝13.6Hz,5H),1.77(dd,J＝3.6,5.2Hz,2H),1.57(d,J＝8.8Hz,4H)；MS(ESI)m/z:736.7[M+H]+.
实施例162
3-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮B314的制备
如下所述制备化合物B314。
叔丁基4-[4-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)-2-氟苯基]-哌嗪-1-羧酸酯162.1的制备。向2,6-二苄基氧-3-(4-溴代-3-氟苯基)-吡啶(2g，4.31mmol)和叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(802mg，4.31mmol)在二噁烷(25mL)中的溶液中添加RuPhos(101mg，215μmol)、RuPhos PdG3(180mg，215μmol)和Cs2CO3(4.21g，12.9mmol)。在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供162.1(2g)，得率82％。MS(ESI)m/z:570.3[M+H]+.
叔丁基4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟苯基]哌嗪-1-羧酸酯162.2的制备。在N2下，向化合物162.1(2g，3.51mmol)在THF(20mL)中的混合物中添加10％Pd/C(0.25g)和20％Pd(OH)2(0.25g)。在H2下，在40℃搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物162.2(1.2g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。
3-(3-氟代-4-哌嗪-1-基-苯基)哌啶-2,6-二酮162.3的制备。向化合物162.2(1.2g，3.07mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(3mL)。搅拌2h后，浓缩反应混合物以提供化合物162.3的HCl盐(996mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:292.3[M+H]+.
3-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮B314的制备。向化合物162.3的HCl盐(100mg，305μmol)在DMSO(2mL)和THF(2mL)中的溶液中添加NaOAc(75mg，915μmol)。将混合物在60℃搅拌1h后，添加6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(4-氧代-1-哌啶基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(169mg，366μmol)。将混合物在60℃搅拌12h，然后添加NaBH(OAc)3(129mg，610μmol)。将反应混合物搅拌2h，然后浓缩并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物B314(58mg)，得率25％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),10.07(s,1H),8.95(s,1H),8.29(s,1H),8.07(s,1H),7.83(d,J＝9.2Hz,1H),7.48(d,J＝9.2Hz,1H),7.07-6.90(m,3H),5.90-5.75(m,1H),3.92-3.66(m,4H),3.06-2.94(m,4H),2.74-2.61(m,6H),2.42(s,5H),2.31(s,3H),2.25-1.96(m,4H),1.95-1.82(m,4H),1.81-1.71(m,2H),1.64-1.51(m,4H)；MS(ESI)m/z:736.4[M+H]+.
实施例163
3-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氯苯基)哌啶-2,6-二酮B316的制备
如下所述制备化合物B316。
叔丁基4-[2-氯代-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]-哌嗪-1-羧酸酯163.1的制备。将甲基2-(4-溴代-3-氯苯基)乙酸酯(500mg，1.90mmol)、叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(1.06g，5.69mmol)、RuPhos Pd G3(79mg，95μmol)、RuPhos(44mg，94.9μmol)和Cs2CO3(1.85g，5.69mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。然后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物163.1(580mg)，得率81％。
叔丁基4-[2-氯代-4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌嗪-1-羧酸酯163.2的制备。在0℃，向化合物163.1(580mg，1.57mmol)和丙-2-烯酰胺(112mg，1.57mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加t-BuOK(194mg，1.73mmol)。在50℃，在N2下搅拌5h后，用饱和的NH4Cl水溶液处理反应混合物并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物163.2(400mg)，得率56％。
3-(3-氯代-4-哌嗪-1-基-苯基)哌啶-2,6-二酮163.3的制备。向化合物163.2(400mg，981μmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(3.00mL)。搅拌2h后，将反应混合物浓缩并与PE/EtOAc一起研磨以提供化合物163.3的HCl盐(200mg)。MS(ESI)m/z:308[M+H]+.
3-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氯苯基)哌啶-2,6-二酮B316的制备。向化合物163.3(200mg，650μmol)和6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(4-氧代-1-哌啶基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]-嘧啶-7-酮(449mg，975μmol)在DMSO(2mL)和THF(2mL)中的溶液中添加NaOAc(159mg，1.95mmol)。在60℃搅拌混合物12h后，添加NaBH3CN(82mg，1.3mmol)。将反应混合物搅拌4h，然后过滤，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物B316(26mg)，得率5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),10.06(s,1H),8.95(s,1H),8.35(s,1H),8.07(d,J＝2.8Hz,1H),7.83(d,J＝9.2Hz,1H),7.48(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.28(d,J＝1.6Hz,1H),7.21-7.06(m,2H),5.82(t,J＝8.8Hz,1H),3.84-3.80(m,1H),3.75(d,J＝11.6Hz,2H),2.99(s,4H),2.77-2.71(m,2H),2.70-2.61(m,5H),2.58-2.52(m,2H),2.42(s,3H),2.31(s,3H),2.27-2.18(m,3H),2.04-1.97(m,1H),1.95-1.85(m,4H),1.82-1.73(m,2H),1.64-1.54(m,4H)；MS(ESI)m/z:752.3[M+H]+.
实施例164
3-(4-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B317的制备
如下所述制备化合物B317。
1-(4-溴代苯基)吖丁啶-3-醇164.1的制备。将1-溴代-4-碘代-苯(22.7g，80.3mmol)、吖丁啶-3-醇的HCl盐(8g，73mmol)、CuI(4.17g，21.9mmol)、L-脯氨酸(2.52g，21.9mmol)和K2CO3(30.3g，219mmol)在DMF(100mL)中的混合物在110℃搅拌12h。然后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物164.1(11.7g)，得率70％。MS(ESI)m/z:228[M+H]+.
1-[4-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)苯基]吖丁啶-3-醇164.2的制备。向化合物164.1(10g，43.8mmol)、(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)硼酸(17.6g，52.6mmol)在二噁烷(100mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(1.79g，2.19mmol)和K3PO4(18.6g，87.7mmol)。在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物164.2(11.4g)，得率58％。MS(ESI)m/z:439.3[M+H]+.
3-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基]哌啶-2,6-二酮164.3的制备。在N2下，向化合物164.2(6g，13.7mmol)在THF(30mL)和EtOH(30mL)中的溶液中添加10％Pd/C(3g)。在H2下，在50℃搅拌12h后，过滤反应混合物并浓缩以提供化合物164.3(3.8g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:261.1[M+H]+.
3-[4-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯基]哌啶-2,6-二酮164.4的制备。向化合物164.3(1g，3.84mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中添加TEA(3.23g，31.9mmol)和三氧化硫吡啶复合物(4.28g，26.9mmol)。在50℃搅拌12h后，通过反相prep-HPLC纯化反应混合物以提供化合物164.4(350mg)，得率34％。MS(ESI)m/z:259.0[M+H]+.
3-(4-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B317的制备。向化合物164.4(100mg，387μmol)和6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(144mg，323μmol)在THF(1mL)和DMSO(1mL)中的溶液中添加NaOAc(106mg，1.29mmol)和NaBH(OAc)3(274mg，1.29mmol)。在40℃搅拌12h后，过滤反应混合物并通过prep-TLC(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物B317(44mg)，得率20％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),10.08(s,1H),8.95(s,1H),8.06(d,J＝2.8Hz,1H),7.89-7.82(m,1H),7.48(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),6.42(d,J＝8.8Hz,2H),5.89-5.75(m,1H),3.94(t,J＝7.2Hz,2H),3.70(dd,J＝4.8,10.8Hz,1H),3.65-3.59(m,2H),3.31-3.27(m,4H),3.23-3.15(m,4H),2.64-2.59(m,2H),2.42(s,3H),2.35-2.32(m,1H),2.31(s,3H),2.28-2.19(m,2H),2.17-2.07(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.93-1.83(m,2H),1.81-1.71(m,2H),1.64-1.54(m,2H)；MS(ESI)m/z:690.5[M+H]+.
实施例165
3-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-5-氟苯基)-哌啶-2,6-二酮B318的制备
如下所述制备化合物B318。
2,6-二苄基氧-3-(3-溴代-5-氟苯基)吡啶165.1的制备。向1-溴代-3-氟代-5-碘代苯(4.49g，14.9mmol)和(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)硼酸(5g，14.9mmol)在二噁烷(50mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(609mg，746μmol)和K3PO4(6.33g，29.8mmol)。在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供165.1(4.9g)，得率57％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.47-7.42(m,4H),7.41-7.36(m,5H),7.36-7.28(m,4H),6.61-6.51(m,1H),5.43(s,2H),5.40(s,2H)；MS(ESI)m/z:466[M+H]+.
2,6-二苄基氧-3-[3-[4-(2,2-二甲氧基乙基)-1-哌啶基]-5-氟苯基]吡啶165.2的制备。向化合物165.1(4.5g，7.75mmol)和4-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶(1.48g，8.53mmol)在二噁烷(40mL)中的溶液中添加RuPhos Pd G3(648mg，775μmol)、Cs2CO3(5.05g，15.5mmol)和RuPhos(362mg，775μmol)。在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化从而以定量得率提供化合物165.2(4.3g)。MS(ESI)m/z:577.5[M+H]+.
3-[3-[4-(2,2-二甲氧基乙基)-1-哌啶基]-5-氟苯基]-哌啶-2,6-二酮165.3的制备。在N2下，向化合物165.2(3.8g，6.83mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加10％Pd/C(2g)。在H2下，在40℃搅拌24h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物165.3(1.2g)，得率46％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),6.66-6.54(m,2H),6.38(d,J＝9.6Hz,1H),4.48(t,J＝5.6Hz,1H),3.78(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),3.69(d,J＝12.4Hz,2H),3.23(s,6H),2.70-2.58(m,3H),2.23(dq,J＝4.4,12.4Hz,1H),2.05-1.94(m,2H),1.73(d,J＝12.4Hz,2H),1.50-1.45(m,2H),1.28-1.16(m,3H)；MS(ESI)m/z:379.4[M+H]+.
2-[1-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟苯基]-4-哌啶基]-乙醛165.4的制备。向化合物165.3(200mg，528μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.5mmol)。在搅拌0.5h后，用NaHCO3中和反应混合物至pH8并用DCM萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩以提供化合物165.4(100mg)，其直接在下一步中使用而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:333.1[M+H]+.
3-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-5-氟苯基)-哌啶-2,6-二酮B318的制备。向6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(135mg，301μmol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加AcOH(54mg，903μmol)，然后添加化合物165.4(100mg，301μmol)。在搅拌混合物1h后，添加NaBH3CN(13mg，211μmol)。将反应混合物搅拌12h，然后用DMF稀释并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物B318(92mg)，得率39％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),10.08(s,1H),8.95(s,1H),8.16(s,1H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),6.64-6.57(m,2H),6.38(d,J＝9.2Hz,1H),5.82(q,J＝8.8Hz,1H),3.77(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),3.70(d,J＝12.0Hz,2H),3.16(s,4H),2.72-2.57(m,6H),2.42(s,3H),2.39(d,J＝7.6Hz,4H),2.31(s,3H),2.24(dd,J＝8.4,11.6Hz,3H),2.00(dt,J＝4.4,8.8Hz,1H),1.94-1.85(m,2H),1.81-1.71(m,4H),1.62-1.54(m,2H),1.49-1.39(m,3H),1.22(q,J＝10.4Hz,2H)；MS(ESI)m/z:764.6[M+H]+.
实施例166
3-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-哌啶-2,6-二酮B322的制备
如下所述制备化合物B322。
2,6-二苄基氧-3-(3-溴代-2-氟苯基)吡啶166.1的制备。将1-溴代-2-氟代-3-碘代苯(5g，16.6mmol)、(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)-硼酸(5.57g，16.6mmol)、K3PO4(7.05g，33.23mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(1.36g，1.66mmol)在二噁烷(50mL)和水(10mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。然后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物166.1(6g)，得率68％。MS(ESI)m/z:464[M+H]+.
2,6-二苄基氧-3-[3-[4-(2,2-二甲氧基乙基)-1-哌啶基]-2-氟苯基]吡啶166.2的制备。将4-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶(2.09g，12.1mmol)、化合物166.1(5.6g，12.1mmol)、RuPhos(563mg，1.21mmol)、RuPhos Pd G3(504mg，603μmol)和Cs2CO3(7.86g，24.1mmol)在二噁烷(40mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。将反应混合物过滤，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物166.2(1.8g)，得率22％。MS(ESI)m/z:557.5[M+H]+.
3-[3-[4-(2,2-二甲氧基乙基)-1-哌啶基]-2-氟苯基]-哌啶-2,6-二酮166.3的制备。在N2下，向化合物166.2(1.8g，3.23mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.5g)和20％Pd(OH)2(0.5g)。在H2下，在40℃搅拌12h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE和MeOH/DCM)纯化以提供化合物166.3(0.55g)，得率74％。MS(ESI)m/z:379.2[M+H]+.
2-[1-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟代-苯基]-4-哌啶基]-乙醛166.4的制备。向化合物166.4(0.55g，1.45mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(829mg，7.27mmol)。搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物166.4(0.48g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:333.1[M+H]+.
3-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-哌啶-2,6-二酮B322的制备。向6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(67.3mg，150μmol)和化合物166.4(50mg，150μmol)在THF(1mL)和DMSO(1mL)中的溶液中添加NaOAc(12.3mg，150μmol)。将混合物在60℃下搅拌4h后，添加NaBH3CN(9.45mg，150μmol)。将反应混合物搅拌12h，然后通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物B322(16mg)，得率13％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),8.58(s,1H),8.43-8.31(m,1H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),8.08(d,J＝2.8Hz,1H),7.35(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.09-7.02(m,1H),6.99-6.91(m,1H),6.78(t,J＝6.4Hz,1H),5.88(q,J＝8.8Hz,1H),3.92(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.42(t,J＝8.8Hz,2H),3.27(s,4H),2.83-2.63(m,8H),2.56(s,5H),2.38(s,3H),2.33(d,J＝6.4Hz,2H),2.31-2.19(m,2H),2.07(dd,J＝5.2,7.6Hz,2H),1.93-1.86(m,2H),1.82(d,J＝6.0Hz,2H),1.74-1.65(m,2H),1.64-1.56(m,2H),1.49(s,3H)；MS(ESI)m/z:764.4[M+H]+.
实施例167
1-(2-氯代-4-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基-环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-丙基)哌嗪-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B403的制备
如下所述制备化合物B403。
3-(4-溴代-2-氯代-苯胺基)丙酸167.1的制备。将4-溴代-2-氯苯胺(20g，96.9mmol)和丙烯酸(8.38g，116mmol)在甲苯(100mL)中的溶液在100℃，在N2下搅拌48h。然后浓缩反应混合物以提供化合物167.1(15.6g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.30(br s,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.29(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),5.51(br t,J＝5.6Hz,1H),3.37-3.35(m,1H),3.32(br s,1H),2.56-2.52(m,2H)；MS(ESI)m/z:278[M+H]+.
1-(4-溴代-2-氯苯基)六氢嘧啶-2,4-二酮167.2的制备。将化合物167.1(15.6g，56mmol)和脲(5.05g，84mmol)在AcOH(150mL)中的溶液在130℃，在N2下搅拌24h。用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物167.2(7.8g)，得率45％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.64(dd,J＝2.4,8.5Hz,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,1H),3.78-3.67(m,1H),3.62-3.53(m,1H),2.76-2.70(m,2H)；MS(ESI)m/z:303[M+H]+.
叔丁基4-[3-氯代-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-苯基]哌嗪-1-羧酸酯167.3的制备。向化合物167.2(500mg，1.65mmol)和叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(767mg，4.12mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加tBuXPhos Pd G3(140mg，165μmol)和Cs2CO3(1.61g，4.94mmol)。在100℃搅拌12h后，用饱和NH4Cl出来反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物167.3(150mg)，得率21％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(s,1H),6.96(br d,J＝8.8Hz,1H),3.67-3.59(m,1H),3.54(br dd,J＝6.4,12.4Hz,1H),3.44(brs,4H),3.18(br d,J＝4.4Hz,4H),2.75-2.66(m,2H),1.42(s,9H)；MS(ESI)m/z:409.1[M+H]+.
1-(2-氯代-4-哌嗪-1-基-苯基)六氢嘧啶-2,4-二酮167.4的制备。向化合物167.3(150mg，367μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(1.51mL)。搅拌6h后，浓缩反应混合物以提供化合物167.4的HCl盐(138mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:309.1[M+H]+.
1-(2-氯代-4-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基-环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B403的制备。在N2下，在0℃向化合物167.4的HCl盐(73mg，211μmol)和TEA(43mg，423μmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加KI(35mg，211μmol)，然后添加2-[[1-(3-氯丙基-磺酰基)-4-哌啶基]氨基]-6-(二氟甲基)-8-[(1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(56mg，106μmol)在DMF(0.5mL)中的溶液。在80℃搅拌12h后，过滤反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物B403(30mg)，得率35％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.78-8.66(m,1H),8.03(s,2H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.00-6.97(m,1H),6.96-6.65(m,2H),5.89-5.74(m,1H),4.41-4.27(m,1H),4.04-3.87(m,1H),3.65-3.42(m,6H),3.18-3.13(m,4H),3.08-3.02(m,2H),2.95-2.87(m,2H),2.68(br s,2H),2.43-2.36(m,4H),2.22-2.05(m,2H),1.95-1.76(m,7H),1.64-1.38(m,3H),0.97-0.90(m,3H)；MS(ESI)m/z:806.5[M+H]+.
实施例168
1-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)二氢-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B406的制备
如下所述制备化合物B406。
1-[4-[4-(2,2-二甲氧基乙基)-1-哌啶基]苯基]-3-[(4-甲氧基-苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮168.1的制备。向4-(2,2-二甲氧基乙基)-哌啶(1.60g，9.25mmol)和1-(4-溴代苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢-嘧啶-2,4-二酮(3g，7.71mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液中添加RuPhos(360mg，771μmol)、Cs2CO3(5.02g，15.41mmol)和RuPhos Pd G3(322mg，385μmol)。在100℃搅拌12h后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物168.1(3.6g)，得率91％。MS(ESI)m/z:482.3[M+H]+.
2-[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代六氢-嘧啶-1-基]苯基]-4-哌啶基]乙醛168.2的制备。向化合物168.1(500mg，1.04mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(3.84g，33.7mmol)。在40℃搅拌1h后，浓缩反应混合物以提供化合物168.2(0.45g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:436.3[M+H]+.
1-[4-[4-[2-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]乙基]-1-哌啶基]苯基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮168.3的制备。向化合物168.2(0.45g，1.03mmol)和6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(462.42mg，1.03mmol)在DMSO(3mL)和THF(3mL)中的溶液中添加NaOAc(85mg，1.03mmol)和NaBH(OAc)3(438mg，2.07mmol)。在60℃搅拌12h后，过滤反应混合物，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物168.3(450mg)，得率41％。MS(ESI)m/z:867.4[M+H]+.
1-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-苯基)二氢-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B406的制备。向化合物168.3(0.35g，404μmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(460mg，4.04mmol)和TfOH(606mg，4.04mmol)。搅拌1h后，浓缩反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物B406(67mg)，得率21％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),8.37(s,1H),8.30(s,1H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),8.07(d,J＝2.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.35(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.16(d,J＝9.2Hz,2H),6.94(d,J＝9.2Hz,2H),5.88(q,J＝8.8Hz,1H),3.82(t,J＝6.8Hz,2H),3.68(d,J＝12.4Hz,2H),3.32-3.20(m,4H),2.82(t,J＝6.8Hz,2H),2.78-2.68(m,6H),2.59-2.53(m,5H),2.38(s,3H),2.37-2.31(m,2H),2.12-2.01(m,2H),1.88(dd,J＝5.6,9.6Hz,2H),1.83(d,J＝13.2Hz,2H),1.74-1.64(m,2H),1.61-1.54(m,2H),1.54-1.47(m,1H),1.46-1.34(m,2H)；MS(ESI)m/z:747.6[M+H]+.
实施例169
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B410的制备
如下所述制备化合物B410。
叔丁基4-(4-(3-(4-甲氧基苄基)-2,4-二氧代四氢-嘧啶-1(2H)-基)-3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯169.1的制备。将叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(122mg，656μmol)、1-(4-溴代-2-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲氧基苄基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.3g，656μmol)、Pd-PEPPSI-IPent(28mg，32.8μmol)和Cs2CO3(641mg，1.97mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。然后，浓缩反应混合物并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物169.1(350mg)，得率86％。
1-[4-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)苯基]六氢-嘧啶-2,4-二酮169.2的制备。向化合物169.1(550mg，978μmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TfOH(734mg，4.89mmol)和TFA(1.11g，9.78mmol)。搅拌2h后，将反应混合物浓缩并通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH)纯化)以提供169.2(0.2g)，得率57％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.45-7.40(m,1H),7.37(d,J＝2.8Hz,1H),7.35-7.30(m,1H),3.86(ddd,J＝4.8,11.6,12.4Hz,1H),3.58-3.55(m,1H),3.53(dd,J＝4.0,6.4Hz,4H),3.41-3.38(m,4H),2.91-2.79(m,1H),2.78-2.68(m,1H)；MS(ESI)m/z:343[M+H]+.
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B410的制备。向6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(4-氧代-1-哌啶基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(202mg，438μmol)和化合物169.2(0.15g，438μmol)在DMSO(2mL)和THF(2mL)中的溶液中添加NaOAc(72mg，876.μmol)。在60℃搅拌混合物12h后，添加NaBH3CN(55mg，876μmol)。将反应混合物搅拌1h然后通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物B410(72mg)，得率19％。1H MR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),8.43(s,1H),8.21(s,1H),8.16(d,J＝9.2Hz,1H),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),7.13-7.04(m,1H),5.88(t,J＝8.8Hz,1H),3.86-3.76(m,1H),3.73(d,J＝12.0Hz,2H),3.62-3.54(m,1H),3.34(s,4H),3.00-2.89(m,1H),2.81(s,4H),2.80-2.69(m,2H),2.56(s,3H),2.38(s,3H),2.24-2.01(m,6H),1.93-1.85(m,2H),1.82-1.64(m,4H)；MS(ESI)m/z:787.6[M+H]+.
实施例170
3-(6-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮B504的制备
如下所述制备化合物B504。
叔丁基3-[2-[3-(2,6-二苄基氧-3-吡啶基)-1-甲基吲唑-6-基]乙炔基]-3-氟吖丁啶-1-羧酸酯170.1的制备。向6-溴代-3-(2,6-二苄基-氧-3-吡啶基)-1-甲基吲唑(2g，4mmol)在THF(40mL)和ACN(40mL)中的溶液中添加叔丁基3-乙炔基-3-氟吖丁啶-1-羧酸酯(876mg，4.4mmol)、XPhos Pd G3(338mg，400μmol)和Cs2CO3(3.91g，11.9mmol)。在N2下，在60℃搅拌12h后，将反应混合物浓缩并通过柱色谱(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物170.1(1.2g)，得率46％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99-7.87(m,2H),7.71(br d,J＝8.4Hz,1H),7.51-7.45(m,2H),7.44-7.27(m,8H),7.10(br d,J＝8.4Hz,1H),6.60(br d,J＝8.0Hz,1H),5.45(br d,J＝4.8Hz,4H),4.42-4.21(m,4H),4.10-4.05(m,3H),1.42(s,9H)；MS(ESI)m/z:619.5[M+H]+.
叔丁基3-[2-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-乙基]-3-氟吖丁啶-1-羧酸酯170.2的制备。将化合物170.1(1.2g，1.94mmol)、AcOH(349mg，5.82mmol)、10％Pd/C(619mg)和20％Pd(OH)2(409mg)在THF(25mL)中的混合物在40℃，在H2下搅拌12h。然后过滤反应混合物并浓缩以提供化合物170.2(1g)，其直接用于下一步而未进一步纯化。
3-[6-[2-(3-氟代氮杂环丁烷-3-基)乙基]-1-甲基吲唑-3-基]-哌啶-2,6-二酮170.3的制备。向化合物170.2(500mg，1.12mmol)在DCM(12mL)中的溶液中添加TFA(6.14g，53.9mmol)。搅拌2h后，在DCM和NaHCO3之间分配反应混合物。用无水Na2SO4干燥有机层并浓缩以提供化合物170.3(160mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:345.2[M+H]+.
3-(6-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮B504的制备。向化合物170.3(160mg，465μmol)在DCM(6mL)中的混合物中添加6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(4-氧代-1-哌啶基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(110mg，239μmol)和AcOH(43mg，717μmol)。将混合物搅拌0.5h后，添加NaBH(OAc)3(152mg，717μmol)。将反应混合物搅拌12h，然后在DCM和水之间分配。用无水Na2SO4干燥有机层，浓缩，并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物B504(36mg)，得率19％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),10.08(s,1H),8.95(s,1H),8.05(br d,J＝2.0Hz,1H),7.83(br d,J＝9.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.54-7.39(m,2H),7.03(brd,J＝8.4Hz,1H),5.82(quin,J＝8.8Hz,1H),4.34(br dd,J＝5.2,9.2Hz,1H),3.96(s,3H),3.64-3.49(m,2H),3.42(br dd,J＝8.4,14.8Hz,2H),3.25-3.12(m,2H),2.88-2.73(m,4H),2.68-2.55(m,3H),2.42(s,3H),2.30(s,3H),2.27-2.08(m,6H),1.87(br s,2H),1.76(brd,J＝8.0Hz,4H),1.57(br d,J＝4.8Hz,2H),1.37-1.22(m,2H)；MS(ESI)m/z:789.6[M+H]+.
实施例171
1-(7-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B551的制备
如下所述制备化合物B551。
1-(7-溴代-1-甲基吲唑-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-六氢嘧啶-2,4-二酮171.1的制备。将7-溴代-3-碘代-1-甲基吲唑(5g，14.8mmol)、3-[(4-甲氧基苯基)乙基]六氢嘧啶-2,4-二酮(3.48g，14.8mmol)、CuI(565mg，2.97mmol)、L-脯氨酸(342mg，2.97mmol)和K2CO3(4.1g，29.7mmol)在DMF(50mL)中的混合物在N2下，在100℃搅拌12h。用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱法(SiO2，EtOAc)纯化以提供化合物171.1(1.83g)，得率28％。MS(ESI)m/z:443[M+H]+.
1-[7-[4-(2,2-二甲氧基乙基)-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮171.2的制备。将化合物171.1(1g，2.26mmol)、4-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶(782mg，4.51mmol)、Pd-PEPSI-IPent(19.4mg，22.6μmol)和Cs2CO3(1.47g，4.51mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在90℃，在N2下搅拌12h。然后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，并通过prep-TLC(SiO2，EtOAc/PE)纯化以提供化合物171.2(230mg)，得率19％。MS(ESI)m/z:536.2[M+H]+.
2-[1-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代六氢-嘧啶-1-基]-1-甲基-吲唑-7-基]-4-哌啶基]乙醛171.3的制备。向化合物171.2(180mg，336μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(3.07g，26.9mmol)。搅拌2h后，用NaHCO3中和反应混合物，用水稀释，并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩以提供化合物171.3(160mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:490.3[M+H]+.
1-[7-[4-[2-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]乙基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮171.4的制备。向化合物171.3(160mg，327μmol)和6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(146mg，327μmol)在THF(2mL)和DMSO(2mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(208mg，980.46mol)和NaOAc(80mg，980.46mol)。搅拌16h后，将反应混合物浓缩并通过prep-TLC(SiO2，MeOH/DCM)纯化以提供化合物171.4(75mg)，得率37％。MS(ESI)m/z:921.5[M+H]+.
1-(7-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B551的制备。向化合物171.4(75mg，81.4μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TfOH(61mg，407μmol)和TFA(93mg，814.μmol)。在40℃搅拌12h后，浓缩反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物B551(30mg)，得率45％。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.94(s,1H),8.13-8.04(m,2H),7.59(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.14-7.01(m,2H),5.97(quin,J＝8.8Hz,1H),4.33(s,3H),4.00(t,J＝6.8Hz,2H),3.45(s,8H),3.35(s,1H),3.28-3.18(m,3H),2.88(t,J＝6.8Hz,2H),2.80(d,J＝8.0Hz,2H),2.49(s,3H),2.39(s,3H),2.35-2.27(m,2H),2.07-1.99(m,2H),1.97-1.87(m,4H),1.84(d,J＝6.0Hz,2H),1.72-1.66(m,2H),1.63(s,3H)；MS(ESI)m/z:801.3[M+H]+.
实施例172
3-(4-((2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-哌啶-2,6-二酮B602的制备
如下所述制备化合物B602。
叔丁基2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-4-基]-氨基]乙酸酯172.1的制备。向3-(4-氨基-1-氧代-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(600mg，2.31mmol)和叔丁基2-溴代乙酸酯(542mg，2.78mmol)在NMP(10mL)中的溶液中添加DIEA(897mg，6.94mmol)。在110℃搅拌12h后，用NMP(1mL)稀释反应混合物并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物172.1(200mg)，得率22％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.13-5.88(m,1H),5.12(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.29-4.11(m,2H),3.89(s,2H),2.99-2.86(m,1H),2.62(d,J＝16.8Hz,1H),2.32(q,J＝4.4,13.2Hz,1H),2.09-1.98(m,1H),1.41(s,9H).
2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙酸172.2的制备。向化合物172.1(100mg，268μmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(4.62g，41mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2h，然后浓缩以提供化合物172.2(80mg)，其直接用于下一步而未进一步纯化。MS(ESI)m/z:318.2[M+H]+.
3-[4-[[2-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]氨基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮B602的制备。向化合物172.2(50mg，158μmol)和6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(78mg，173μmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加NMM(35mg，347μmol)、EDCI(33mg，173μmol)和HOAt(24mg，173μmol)。将反应混合物搅拌2h，然后用DMF(1mL)稀释并通过反相prep-HPLC纯化以提供化合物B602(22mg)，得率18％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),10.14(s,1H),8.96(s,1H),8.10(d,J＝2.8Hz,1H),7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),6.99(d,J＝7.2Hz,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),5.83(t,J＝8.8Hz,1H),5.62(t,J＝5.6Hz,1H),5.12(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.36-4.28(m,1H),4.23-4.08(m,3H),3.69(d,J＝16.0Hz,4H),3.24(s,2H),3.16(s,2H),2.99-2.88(m,2H),2.64-2.60(m,1H),2.42(s,3H),2.31(s,3H),2.28-2.22(m,2H),2.08-2.00(m,1H),1.90(d,J＝7.2Hz,2H),1.78(dd,J＝4.4,5.6Hz,2H),1.62-1.54(m,2H)；MS(ESI)m/z:747.5[M+H]+.
根据本文举例说明的合成程序或方法类似地制备了以下化合物。
7-环戊基-2-((4-((2-(4-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰基)-哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A101。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.82(s,1H),8.80(s,1H),8.24(t,J＝5.6Hz,1H),7.91(d,J＝9.2Hz,2H),7.79(d,J＝8.8Hz,2H),7.23(t,J＝8.4Hz,1H),6.82-6.79(m,3H),6.62(s,1H),4.78(s,2H),4.74(d,J＝8.8Hz,1H),3.82(dd,J＝4.8Hz,11.6Hz,1H),3.47(t,J＝4.0Hz,4H),3.42-3.39(m,4H),3.06(s,7H),2.68-2.61(m,1H),2.52-2.50(m,1H),2.46-2.45(m,2H),2.45-2.42(m,2H),2.21-2.17(m,1H),2.05-2.01(m,5H),1.71-1.68(m,2H)；MS(ESI)m/z:750.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-((4-(4-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰基)-哌嗪-1-基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A102。
7-环戊基-2-((4-((6-(4-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰基)-哌嗪-1-基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A103。
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基苯氧基)-乙酰胺基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A109。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.22(s,1H),8.68(s,1H),8.17(s,1H),7.93(t,J＝5.6Hz,1H),7.65(d,J＝9.2Hz,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝9.2Hz,2H),6.79-6.73(m,2H),6.55(s,1H),4.76-4.64(m,1H),4.42(s,2H),3.98(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),3.32-3.25(m,3H),3.08-2.98(m,10H),2.74-2.67(m,1H),2.52(s,4H),2.44(t,J＝6.8Hz,3H),2.17(s,3H),2.14(d,J＝4.0Hz,1H),1.99-1.90(m,5H),1.68-1.57(m,2H)；MS(ESI)m/z:736.6[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(三氟甲基)-苯氧基)乙酰胺基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A110。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.48-7.42(m,2H),7.41-7.36(m,2H),7.36-7.30(m,7H),7.30-7.26(m,4H),7.25-7.19(m,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.83-6.77(m,1H),6.73(d,J＝2.8Hz,1H),6.44(d,J＝8.0Hz,1H),5.37(d,J＝5.4Hz,4H),5.22(s,2H),4.63(s,2H),2.08(s,3H)；MS(ESI)m/z:790.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(4-(3-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基苯氧基)-乙酰胺基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A112。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),9.22(s,1H),8.68(s,1H),8.17(s,1H),8.10(t,J＝5.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),6.71-6.76(m,2H),6.55(s,1H),4.82-4.62(m,1H),4.40(s,2H),4.06-3.89(m,1H),3.23-3.15(m,4H),3.05(s,11H),2.79-2.65(m,2H),2.57-2.55(m,2H),2.33(t,J＝6.4Hz,3H),2.17(s,3H),2.16-2.08(m,1H),1.99-1.89(m,5H),1.63(t,J＝6.4Hz,4H)；MS(ESI)m/z:750.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(4-(3-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(三氟甲基)-苯氧基)乙酰胺基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A113。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),9.22(s,1H),8.68(s,1H),8.22-8.13(m,2H),7.68-7.59(m,3H),7.06(s,1H),7.01(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.87(d,J＝9.2Hz,2H),6.55(s,1H),4.71(q,J＝8.8Hz,1H),4.61-4.49(m,2H),4.05(dd,J＝4.8,12.4Hz,1H),3.23-3.15(m,4H),3.05(s,10H),2.91-2.74(m,1H),2.53-2.56(m,1H),2.46-2.38(m,3H),2.37-2.30(m,3H),2.29-2.21(m,1H),1.90-1.98(m,5H),1.68-1.59(m,4H)；MS(ESI)m/z:804.2[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-((2-(4-(2-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰基)-哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A114。
7-环戊基-2-((4-((4-(4-(2-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰基)-哌嗪-1-基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A115。
7-环戊基-2-((4-((6-(4-(2-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰基)-哌嗪-1-基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A116。
7-环戊基-2-((4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)-哌嗪-1-基)-苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A118。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),9.21(s,1H),8.68(s,1H),7.64(d,J＝9.2Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),6.87(d,J＝9.2Hz,2H),6.54(s,1H),4.78-4.63(m,1H),3.85(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.51(s,2H),3.30-3.27(m,1H),3.14-2.97(m,10H),2.68-2.61(m,1H),2.54-2.52(m,3H),2.48-2.39(m,3H),2.24-2.13(m,1H),2.09-2.01(m,1H),2.00-1.89(m,4H),1.68-1.56(m,2H)；MS(ESI)m/z:635[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌嗪-1-基)-苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A120。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61(s,1H),8.46(s,1H),7.62(d,J＝9.2Hz,2H),7.35-7.29(m,1H),7.24-7.11(m,3H),6.99(d,J＝9.2Hz,2H),6.55(s,1H),4.75-4.67(m,1H),3.93-3.80(m,1H),3.25(d,J＝4.8Hz,4H),3.15(s,6H),2.99(s,4H),2.94(s,4H),2.77-2.62(m,2H),2.59-2.48(m,2H),2.32-2.17(m,2H),2.08-1.96(m,4H),1.76-1.59(m,2H)；MS(ESI)m/z:649.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A121。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),9.23(s,1H),8.68(s,1H),8.21(s,1H),7.65(d,J＝9.2Hz,2H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H),6.92-6.81(m,4H),6.79(d,J＝7.6Hz,1H),6.54(s,1H),4.71(q,J＝8.8Hz,1H),4.10(t,J＝5.6Hz,2H),3.88-3.76(m,1H),3.06(d,J＝3.6Hz,9H),2.75(t,J＝5.6Hz,2H),2.70-2.60(m,6H),2.48-2.38(m,3H),2.28-2.16(m,1H),2.08-2.00(m,1H),1.95(s,4H),1.68-1.55(m,2H)；MS(ESI)m/z:665.6[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A123。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),9.42(s,1H),8.72(s,1H),8.15(s,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.21-7.12(m,3H),6.86-6.78(m,2H),6.62(d,J＝7.6Hz,1H),6.57(s,1H),4.76-4.68(m,1H),3.76(d,J＝6.4Hz,1H),3.19-3.12(m,4H),3.05(s,6H),2.83-2.69(m,3H),2.67-2.56(m,7H),2.49-2.39(m,2H),2.30-2.14(m,1H),2.10-1.88(m,5H),1.81-1.52(m,2H)；MS(ESI)m/z:649.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A124。
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A125。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.61(s,1H),7.61(d,J＝9.2Hz,2H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H),6.95-6.90(m,3H),6.87(s,1H),6.73(d,J＝7.6Hz,1H),6.55(s,1H),4.74-4.64(m,1H),4.18(t,J＝5.6Hz,2H),3.82(dd,J＝5.6,10.0Hz,1H),3.26-3.22(m,4H),3.15(s,6H),2.88(t,J＝5.6Hz,2H),2.82-2.76(m,4H),2.74-2.61(m,2H),2.59-2.50(m,2H),2.29-2.16(m,2H),2.05-1.97(m,4H),1.72-1.61(m,2H)；MS(ESI)m/z:665.6[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)-乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A129。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),9.40(s,1H),8.72(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.32-7.25(m,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.15-7.08(m,4H),6.57(s,1H),4.72(t,J＝8.8Hz,1H),3.85(dd,J＝5.2,11.2Hz,1H),3.44(s,2H),3.05(s,6H),2.69-2.59(m,4H),2.49-2.42(m,7H),2.41-2.31(m,4H),2.21-2.13(m,1H),2.10-2.00(m,2H),1.97(s,4H),1.64(d,J＝5.6Hz,2H)；MS(ESI)m/z:663.2[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A136。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.40(s,1H),8.72(s,1H),8.28(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.57(s,1H),4.83-4.63(m,1H),3.72(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.12-3.02(m,11H),3.01-2.97(m,2H),2.72-2.64(m,4H),2.62(d,J＝4.4Hz,6H),2.22-2.10(m,2H),2.05-1.87(m,8H),1.81-1.73(m,2H),1.71-1.61(m,2H),1.48-1.37(m,2H)；MS(ESI)m/z:732.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A137。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),9.40(s,1H),8.72(s,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.19-7.09(m,3H),6.84-6.77(m,2H),6.63-6.55(m,2H),4.72(quin,J＝8.8Hz,1H),3.75(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.10(s,4H),3.05(s,6H),2.98(d,J＝11.2Hz,2H),2.70-2.64(m,3H),2.61(s,4H),2.48-2.41(m,4H),2.24-2.14(m,2H),2.03-1.90(m,8H),1.81-1.73(m,2H),1.69-1.62(m,2H),1.48-1.36(m,2H)；MS(ESI)m/z:732.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯-乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A146。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),9.34(s,1H),8.77(s,1H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),8.14(s,1H),8.07(d,J＝2.8Hz,1H),7.55-7.47(m,1H),7.28-7.24(m,2H),7.20(d,J＝7.2Hz,2H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H),6.63-6.58(m,2H),6.55-6.47(m,2H),4.75(t,J＝8.8Hz,1H),3.91-3.80(m,2H),3.29(d,J＝8.8Hz,10H),3.06(s,8H),2.73-2.63(m,2H),2.53-2.52(m,2H),2.49-2.39(m,6H),2.23-2.14(m,1H),2.08-1.93(m,6H),1.70-1.61(m,2H)；MS(ESI)m/z:810.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯-乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A147。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),9.30(s,1H),8.76(s,1H),8.17(d,J＝9.2Hz,1H),8.13(s,0.27H),8.06(d,J＝2.8Hz,1H),7.50(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.15-7.04(m,3H),6.60(s,1H),6.56(s,1H),6.52-6.43(m,2H),4.79-4.68(m,1H),3.83(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.29-3.21(m,10H),3.06(s,8H),2.94-2.77(m,4H),2.75-2.58(m,4H),2.49-2.37(m,4H),2.24-2.14(m,1H),2.09-2.04(m,1H),2.02-1.93(m,4H),1.72-1.57(m,2H)；MS(ESI)m/z:810.6[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A149。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.28(s,1H),8.75(s,1H),8.17(d,J＝9.2Hz,1H),8.13(s,1H),8.05(d,J＝2.34Hz,1H),7.50(dd,J＝2.4,9.6Hz,1H),7.25-7.18(m,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),6.96-6.85(m,4H),6.60(s,1H),4.85-4.61(m,1H),3.81(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.18(d,J＝1.6Hz,6H),3.05–3.03(m,8H),2.77(d,J＝7.6Hz,3H),2.71-2.61(m,8H),2.49-2.48(m,6H),2.06-1.94(m,5H),1.73-1.56(m,2H)；MS(ESI)m/z:810.2[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A150。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.30(s,1H),8.76(s,1H),8.19-8.14(m,1H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.53-7.45(m,1H),7.28-7.21(m,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(s,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(q,J＝9.2Hz,4H),6.60(s,1H),4.73(t,J＝8.8Hz,1H),3.82(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.27(d,J＝4.4Hz,3H),3.20-3.17(m,6H),3.04-3.02(m,8H),2.80-2.73(m,2H),2.70-2.64(m,1H),2.62-2.55(m,6H),2.46-4.39(s,4H),2.25-2.13(m,1H),2.07-1.93(m,5H),1.73-1.55(m,2H)；MS(ESI)m/z:810.2[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(4-((4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-甲基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A152。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),9.30(s,1H),8.75(s,1H),8.35(s,1H),8.17(d,J＝9.2Hz,1H),8.06(d,J＝2.8Hz,1H),7.55-7.46(m,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),6.84-6.74(m,2H),6.64-6.57(m,2H),4.87-4.57(m,1H),3.74(dd,J＝4.8,11.2Hz,2H),3.42(s,4H),3.28(d,J＝2.0Hz,8H),3.13-3.09(m,4H),3.08-3.03(m,6H),2.70-2.55(m,2H),2.44(d,J＝3.6Hz,2H),2.23-2.11(m,1H),2.06-1.89(m,6H),1.70-1.58(m,2H)；MS(ESI)m/z:796.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-苄基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A153。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),9.25(s,1H),8.74(s,1H),8.20(s,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.97(d,J＝2.8Hz,1H),7.41(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.25-7.16(m,3H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),6.92-6.86(m,2H),6.66(d,J＝7.2Hz,1H),6.59(s,1H),4.73(quin,J＝8.8Hz,1H),3.79(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.44(s,2H),3.27(s,12H),3.11(s,4H),3.05(s,6H),2.70-2.59(m,2H),2.46-2.39(m,2H),2.27-2.15(m,1H),2.04(dd,J＝4.4,9.2Hz,1H),2.02-1.93(m,4H),1.71-1.55(m,2H)；MS(ESI)m/z:796.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(1-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)6甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A158。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.24(s,1H),8.74(s,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝2.8Hz,1H),7.41(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.59(s,1H),4.83-4.64(m,1H),3.71(dd,J＝5.2,10.9Hz,1H),3.65(d,J＝12.8Hz,2H),3.13-3.08(m,4H),3.07-2.99(m,6H),2.94-2.84(m,2H),2.71-2.56(m,8H),2.44-2.38(m,2H),2.17-2.09(m,3H),2.05-1.91(m,6H),1.90-1.81(m,2H),1.81-1.73(m,4H),1.68-1.59(m,3H),1.50-1.38(m,2H),1.25-1.15(m,2H)；MS(ESI)m/z:802.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(((2S)-4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-吗啉-2-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A164。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.67-1.94(m,4H),2.02-2.14(m,5H),2.15-2.22(m,2H),2.47-2.58(m,3H),2.59-2.71(m,3H),2.81-2.92(m,6H),3.05(s,2H),3.16(s,6H),3.25(s,4H),3.46-3.60(m,4H),3.75-3.86(m,2H),3.99-4.11(m,2H),4.71-4.80(m,1H),6.62(s,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(d,J＝9.2Hz,1H),8.46(s,1H),8.74(s,1H)；MS(ESI)m/z:804.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(((2R)-4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-吗啉-2-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A165。1H NMR(400MHz,CD3OD-d)δ8.71(s,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝2.8Hz,1H),7.49(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),6.63-6.59(m,1H),4.79-4.73(m,1H),4.04-3.97(m,1H),3.87-3.74(m,3H),3.58-3.53(m,1H),3.50-3.44(m,1H),3.24-3.20(m,4H),3.17-3.14(m,6H),3.12-3.06(m,1H),2.80(d,J＝4.4Hz,4H),2.75-2.60(m,3H),2.60-2.39(m,6H),2.36-2.28(m,1H),2.22-2.13(m,4H),2.10-2.01(m,4H),1.98-1.90(m,2H),1.77-1.62(m,4H)；MS(ESI)m/z:804.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)哌啶-4-基)-环己基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A166。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.11-1.26(m,5H),1.29-1.48(m,4H),1.50-1.58(m,2H),1.61-1.69(m,4H),1.94-2.00(m,6H),2.13-2.19(m,1H),2.29-2.32(m,1H),2.42-2.47(m,3H),2.56(d,J＝7.6Hz,5H),2.62-2.69(m,2H),2.70-2.75(m,2H),3.05(s,6H),3.10-3.14(m,4H),3.78-3.82(m,2H),4.70-4.76(m,1H),6.59(s,1H),7.10-7.13(m,2H),7.15-7.19(m,2H),7.40-7.42(m,1H),7.99(d,J＝2.8Hz,1H),8.12-8.16(m,1H),8.21(s,2H),8.75(s,1H),9.29(s,1H),10.82(s,1H)；MS(ESI)m/z:801.7[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(1-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)-甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A167。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),9.28(s,1H),8.75(s,1H),8.18(s,2H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝2.8Hz,1H),7.42(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),6.59(s,1H),6.37(d,J＝8.4Hz,2H),4.81-4.67(m,1H),3.90(t,J＝7.2Hz,2H),3.69(d,J＝5.6Hz,2H),3.43-3.39(m,2H),3.13-3.08(m,4H),3.05(s,6H),2.95-2.86(m,3H),2.65-2.62(m,3H),2.58(d,J＝6.4Hz,2H),2.47-2.37(m,3H),2.29-2.18(m,1H),2.15-2.05(m,1H),2.04-1.92(m,7H),1.77(dd,J＝0.8,11.2Hz,2H),1.68-1.58(m,2H),1.50-1.37(m,2H)；MS(ESI)m/z:774.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A172。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.14-7.94(m,2H),7.45(d,J＝9.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝7.6Hz,2H),6.83(s,1H),4.79(s,1H),4.11-3.90(m,4H),3.89-3.79(m,4H),3.78-3.68(m,5H),3.68-3.42(m,8H),3.35(s,4H),3.16(d,J＝7.2Hz,6H),2.75-2.56(m,4H),2.53-2.33(m,4H),2.31-2.17(m,2H),2.10(s,4H),1.75(s,2H)；MS(ESI)m/z:817.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A177。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.03(s,1H),8.19-8.09(m,2H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.66(d,J＝9.2Hz,1H),7.14-7.09(m,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(s,1H),4.82-4.71(m,3H),3.79(s,4H),3.76(d,J＝5.0Hz,2H),3.51-3.26(m,7H),3.03(s,6H),2.73-2.56(m,2H),2.49-2.38(m,2H),2.30-2.23(m,2H),2.19-2.03(m,2H),2.02-1.91(m,6H),1.61(d,J＝6.0Hz,2H)；MS(ESI)m/z:734.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A178。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),9.45-9.45(m,1H),9.46-9.34(m,1H),8.88-8.66(m,1H),8.23-8.15(m,1H),8.13(s,1H),8.06(d,J＝3.2Hz,1H),7.54(dd,J＝2.0,9.6Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),6.61(s,1H),4.84-4.65(m,1H),3.92-3.76(m,2H),3.76(s,6H),3.26-3.19(m,2H),3.06(d,J＝1.2Hz,6H),3.01-2.92(m,2H),2.71-2.57(m,4H),2.46-2.40(m,2H),2.19-2.06(m,1H),2.05-1.90(m,6H),1.84-1.73(m,2H),1.72-1.59(m,4H),1.55-1.40(m,1H),1.38-1.27(m,2H)；MS(ESI)m/z:733.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(3-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)丙基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A179。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82-10.77(m,1H),9.25(s,1H),8.75(s,1H),8.16-8.11(m,1H),7.98(d,J＝2.8Hz,1H),7.42(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.14-7.11(m,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),6.60(s,1H),4.78-4.69(m,1H),3.99(t,J＝6.4Hz,2H),3.82-3.76(m,1H),3.12-3.04(m,10H),2.95-2.90(m,2H),2.70-2.61(m,6H),2.46-2.39(m,6H),2.04-1.96(m,5H),1.91-1.84(m,4H),1.80-1.75(m,2H),1.68-1.61(m,2H),1.48-1.39(m,2H)；MS(ESI)m/z:763.6[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-((4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A185。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.01(s,1H),8.49(s,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(s,1H),4.84-4.77(m,3H),4.25(s,2H),3.81(dd,J＝5.6,9.6Hz,1H),3.65-3.44(m,9H),3.17(d,J＝7.6Hz,6H),2.96(t,J＝12.8Hz,2H),2.73-2.58(m,2H),2.53-2.40(m,4H),2.22-2.06(m,8H),1.81-1.71(m,2H)；MS(ESI)m/z:719.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A190。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.46(s,1H),8.79(s,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(s,1H),8.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.62(s,1H),4.80-4.65(m,1H),3.72(dd,J＝4.8,10.8Hz,1H),3.09(d,J＝4.4Hz,4H),3.05(s,6H),3.00(s,4H),2.74-2.68(m,2H),2.62(s,5H),2.28-2.19(m,2H),2.19-2.06(m,2H),2.03-1.93(m,8H),1.79(d,J＝10.4Hz,2H),1.66(d,J＝4.4Hz,2H),1.48-1.37(m,2H)；MS(ESI)m/z:733.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(2-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A191。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.42(s,1H),8.77(s,1H),8.20(s,1H),8.18(s,1H),8.02(d,J＝2.8Hz,1H),7.45(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.60(s,1H),4.78-4.67(m,1H),4.20-4.06(m,2H),3.73-3.64(m,4H),3.05(d,J＝0.8Hz,6H),2.98(d,J＝11.6Hz,2H),2.67(t,J＝5.6Hz,2H),2.62-2.54(m,2H),2.48-2.38(m,4H),2.18-2.05(m,1H),2.03-1.94(m,6H),1.80-1.59(m,6H),1.30-1.05(m,6H)；MS(ESI)m/z:748.6[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A193。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),9.44(s,1H),8.78(s,1H),8.22(s,1H),8.20(s,2H),8.04(d,J＝2.8Hz,1H),7.47(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),6.61(s,1H),4.80-4.66(m,1H),4.15(t,J＝4.8Hz,2H),3.73(d,J＝6.4Hz,2H),3.11-3.00(m,12H),2.77-2.69(m,2H),2.63(s,4H),2.45d,J＝3.6Hz,3H),2.29-2.19(m,1H),2.16-2.05(m,3H),2.03-1.94(m,5H),1.83-1.73(m,2H),1.71-1.59(m,2H),1.52-1.37(m,2H)；MS(ESI)m/z:749.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A195。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.24(s,1H),8.74(s,1H),8.17(s,1H),8.15-8.09(m,1H),7.97(br d,J＝1.2Hz,1H),7.45-7.37(m,1H),7.03(br d,J＝8.8Hz,2H),6.88(br d,J＝8.4Hz,2H),6.59(s,1H),4.73(td,J＝2.4,7.6Hz,1H),3.75-3.67(m,4H),3.13-3.03(m,12H),2.69-2.61(m,6H),2.45-2.37(m,4H),2.23-2.10(m,4H),2.02-1.92(m,5H),1.86-1.76(m,4H),1.68-1.60(m,2H),1.57-1.48(m,2H),1.46-1.35(m,2H)；MS(ESI)m/z:788.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(3-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)丙基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺A199。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.26(s,1H),8.75(s,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝2.8Hz,1H),7.41(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H),6.83(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),6.80-6.75(m,2H),6.59(s,1H),4.83-4.62(m,1H),3.97(t,J＝6.4Hz,2H),3.82(dd,J＝5.2,11.2Hz,1H),3.09(d,J＝4.4Hz,4H),3.05(d,J＝0.8Hz,6H),2.92(d,J＝10.8Hz,2H),2.64(d,J＝4.8Hz,4H),2.47-2.37(m,6H),2.24-2.15(m,2H),2.04-1.92(m,5H),1.91-1.82(m,4H),1.79-1.72(m,2H),1.67-1.58(m,2H),1.49-1.36(m,2H)；MS(ESI)m/z:763.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A201。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.51(s,1H),8.80(s,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.66(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),6.63(s,1H),4.80-4.69(m,1H),3.72(dd,J＝5.2,10.8Hz,4H),3.06(s,6H),2.74(d,J＝5.6Hz,4H),2.67-2.57(m,8H),2.47-2.38(m,4H),2.19-2.07(m,2H),2.05-1.95(m,6H),1.91(d,J＝11.2Hz,2H),1.67(d,J＝5.2Hz,2H),1.59-1.49(m,2H)；MS(ESI)m/z:733.7[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(3-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)丙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A202。MS(ESI)m/z:746.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)丙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A203。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),9.53(s,1H),8.80(s,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(s,3H),7.64(br d,J＝8.0Hz,1H),7.04(br d,J＝8.0Hz,2H),6.87(br d,J＝8.4Hz,2H),6.62(s,1H),4.79-4.69(m,1H),3.72(br dd,J＝4.8,10.8Hz,2H),3.21(br d,J＝11.2Hz,2H),3.10(br s,4H),3.05(br s,6H),2.64(br s,6H),2.59(br d,J＝5.2Hz,1H),2.57(brs,1H),2.44(br d,J＝5.2Hz,4H),2.19-2.05(m,2H),2.00(br d,J＝7.2Hz,6H),1.86(brs,4H),1.71-1.56(m,4H)；MS(ESI)m/z:747.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)丙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A204。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),9.54(s,1H),8.81(s,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(s,2H),7.65(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),7.04(d,J＝9.2Hz,2H),6.90(d,J＝9.2Hz,2H),6.63(s,1H),4.81-4.72(m,1H),3.73(br dd,J＝5.2,10.8Hz,4H),3.06(br s,6H),2.80(br d,J＝2.0Hz,3H),2.76-2.54(m,13H),2.46(br dd,J＝5.2,12.4Hz,2H),2.17-2.08(m,1H),2.05-1.96(m,5H),1.91(br d,J＝11.6Hz,2H),1.86-1.76(m,2H),1.66(br d,J＝5.6Hz,2H),1.60-1.48(m,2H)；MS(ESI)m/z:747.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A206。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),9.46(s,1H),8.79(s,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),8.14(s,1H),7.64(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),6.83-6.77(m,2H),6.64-6.57(m,2H),4.83-4.65(m,1H),3.75(dd,J＝5.2,11.2Hz,1H),3.10(s,4H),3.05(s,6H),2.99(d,J＝11.6Hz,2H),2.72-2.67(m,2H),2.61(s,6H),2.45(d,J＝3.6Hz,2H),2.26-2.12(m,3H),2.07-1.91(m,8H),1.80-1.74(m,2H),1.72-1.62(m,2H),1.45-1.39(m,2H)；MS(ESI)m/z:733.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-((3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A211。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(s,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.80(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,2H),6.64(s,1H),4.80-4.75(m,1H),3.77(t,J＝7.6Hz,1H),3.64-3.54(m,2H),3.16(s,10H),2.89(d,J＝11.2Hz,1H),2.76(s,4H),2.73-2.49(m,6H),2.21-2.15(m,2H),2.12-1.98(m,7H),1.84-1.72(m,3H),1.67-1.55(m,1H),1.37-1.24(m,1H)；MS(ESI)m/z:719.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(2-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A213。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.59-1.80(m,4H),1.90-2.10(m,6H),2.13-2.20(m,2H),2.50-2.58(m,2H),2.58-2.71(m,3H),2.75-2.89(m,2H),2.94(d,J＝4.4Hz,4H),3.16(s,6H),3.22(d,J＝4.4Hz,6H),3.33-3.40(m,2H),3.77(t,J＝7.6Hz,1H),4.34(d,J＝2.0Hz,2H),4.73-4.80(m,1H),6.63(s,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),8.06(d,J＝2.8Hz,1H),8.32(d,J＝9.6Hz,1H),8.41(s,1H),8.73(s,1H)；MS(ESI)m/z:749.7[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-((4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A214。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),9.41-9.24(m,1H),8.76(s,1H),8.13(s,1H),8.11(d,J＝9.2Hz,1H),8.00(d,J＝2.8Hz,1H),7.49-7.41(m,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),6.64-6.54(m,1H),4.80-4.67(m,1H),3.74(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.66(d,J＝12.0Hz,2H),3.20-3.12(m,3H),3.06(s,8H),2.95-2.75(m,5H),2.73-2.59(m,6H),2.46-2.41(m,4H),2.21-1.90(m,10H),1.84(d,J＝12.8Hz,4H),1.64(d,J＝5.6Hz,2H),1.41-1.27(m,2H)；MS(ESI)m/z:802.7[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A217。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),9.26(s,1H),8.75(s,1H),8.19(s,1H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H),7.99(d,J＝3.2Hz,1H),7.44(br d,J＝6.0Hz,1H),7.04(br d,J＝8.4Hz,2H),6.89(br d,J＝9.2Hz,2H),6.62-6.58(m,1H),4.78-4.67(m,1H),3.75-3.64(m,4H),3.13(br d,J＝4.0Hz,6H),3.05(br d,J＝3.6Hz,6H),2.70-2.59(m,4H),2.26-2.21(m,2H),2.15-2.08(m,1H),2.04-1.93(m,6H),1.84-1.79(m,2H),1.76-1.70(m,1H),1.69-1.59(m,3H),1.32-1.09(m,3H)；MS(ESI)m/z:719.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(1-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A218。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),9.60(s,1H),8.81(s,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(d,J＝1.2Hz,1H),8.14(s,1H),7.65(br d,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),6.63(s,1H),4.75(br t,J＝8.8Hz,1H),3.75-3.68(m,3H),3.54(br d,J＝4.0Hz,2H),3.06(br s,6H),3.01-2.90(m,3H),2.86-2.79(m,1H),2.74-2.58(m,4H),2.45(br d,J＝4.4Hz,2H),2.19-2.06(m,2H),2.05-1.94(m,10H),1.84(br d,J＝12.0Hz,2H),1.72-1.63(m,2H),1.33(br d,J＝9.2Hz,2H)；MS(ESI)m/z:718.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-((4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A219。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),9.41(s,1H),8.78(s,1H),8.15(br s,1H),8.14(d,J＝4.0Hz,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.44(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),6.92(br d,J＝8.8Hz,2H),6.60(s,1H),4.74(quin,J＝8.8Hz,1H),3.74(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.64(br d,J＝12.0Hz,2H),3.05(br s,6H),2.85(br s,4H),2.72-2.53(m,6H),2.48-2.38(m,4H),2.19-2.08(m,1H),2.07-1.90(m,6H),1.90-1.70(m,4H),1.68-1.61(m,2H),1.31(q,J＝10.8Hz,2H)；MS(ESI)m/z:719.6[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-((4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A220。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.28(s,1H),8.75(s,1H),8.18(s,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),8.00(d,J＝2.8Hz,1H),7.42(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.23-7.19(m,2H),7.15-7.12(m,2H),6.59(s,1H),4.73(quin,J＝8.8Hz,1H),3.81(br dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),3.62(br d,J＝12.0Hz,2H),3.05(br s,6H),2.98(br d,J＝11.2Hz,2H),2.70-2.67(m,1H),2.66-2.61(m,2H),2.46-2.43(m,2H),2.23(br d,J＝7.2Hz,2H),2.18-2.11(m,1H),2.07-1.93(m,8H),1.82(br d,J＝12.4Hz,2H),1.78-1.61(m,8H),1.30-1.21(m,2H)；MS(ESI)m/z:718.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-((1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A221。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),9.30(s,1H),8.75(s,1H),8.15(s,1H),8.13(s,1H),7.99(d,J＝3.2Hz,1H),7.43(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),6.85-6.77(m,2H),6.61-6.55(m,2H),4.73(quin,J＝8.4Hz,1H),3.75(br dd,J＝5.2,11.2Hz,2H),3.67(brd,J＝11.2Hz,2H),3.13(br s,4H),3.05(br s,6H),2.68-2.63(m,2H),2.62-2.59(m,1H),2.53(br s,4H),2.45(br d,J＝4.4Hz,2H),2.23(br d,J＝6.4Hz,2H),2.20-2.13(m,1H),2.04(br d,J＝5.2Hz,1H),1.98(br s,4H),1.81(br d,J＝12.4Hz,2H),1.73-1.68(m,1H),1.67-1.59(m,2H),1.21(q,J＝10.8Hz,2H)；MS(ESI)m/z:719.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(1-((1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A222。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),9.48(s,1H),8.79(s,1H),8.25(br d,J＝8.4Hz,1H),8.17(s,1H),7.67(br d,J＝8.8Hz,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),6.85-6.77(m,2H),6.63-6.56(m,2H),4.79-4.68(m,1H),3.75(br dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.67(br d,J＝11.6Hz,2H),3.05(br s,6H),2.96(br d,J＝10.8Hz,2H),2.64(br t,J＝11.6Hz,3H),2.45(br d,J＝4.0Hz,2H),2.19(br d,J＝6.4Hz,3H),2.06-1.92(m,8H),1.84-1.62(m,10H),1.25-1.15(m,2H)；MS(ESI)m/z:718.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-((4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A224。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.27(s,1H),8.75(s,1H),8.18(s,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),8.00(d,J＝2.8Hz,1H),7.42(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(s,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.59(s,1H),4.73(quin,J＝8.8Hz,1H),3.82(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.62(br d,J＝12.0Hz,2H),3.05(br s,6H),2.97(brd,J＝11.2Hz,2H),2.70-2.66(m,1H),2.65-2.61(m,2H),2.47-2.39(m,3H),2.23(br d,J＝7.2Hz,2H),2.20-2.13(m,1H),2.07-2.00(m,3H),1.98(br s,4H),1.82(br d,J＝12.8Hz,2H),1.78-1.70(m,3H),1.69-1.62(m,4H),1.31-1.21(m,2H)；MS(ESI)m/z:718.6[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-((4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A225。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),9.53(s,1H),8.80(s,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.24-8.23(m,1H),8.16(s,1H),7.66(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.22-7.16(m,2H),7.15-7.09(m,2H),6.62(s,1H),4.75(quin,J＝8.8Hz,1H),3.80(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.42(s,2H),3.06(br s,6H),2.95(br d,J＝10.8Hz,2H),2.87(br d,J＝10.8Hz,2H),2.68-2.60(m,1H),2.47-2.38(m,4H),2.25-2.10(m,4H),2.04-1.90(m,7H),1.71(br s,4H),1.68-1.53(m,4H),1.52-1.41(m,2H)；MS(ESI)m/z:718.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A226。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),9.45-9.30(m,1H),8.76(s,1H),8.13(s,1H),8.11(s,1H),8.01(d,J＝2.4Hz,1H),7.49(br d,J＝7.6Hz,1H),7.29-7.12(m,4H),6.61(s,1H),4.74(quin,J＝8.8Hz,1H),3.83(br dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),3.61(br d,J＝11.6Hz,3H),3.30(br s,3H),3.20(br s,3H),3.12-3.02(m,8H),2.80(br d,J＝4.4Hz,2H),2.71(br s,4H),2.67-2.63(m,1H),2.46-2.39(m,2H),2.22-2.14(m,1H),2.06-1.87(m,9H),1.71-1.59(m,2H)；MS(ESI)m/z:733.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(1-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-乙基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A227。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.47(s,1H),8.79(s,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.24-7.17(m,2H),7.16-7.08(m,2H),6.62(s,1H),4.79-4.69(m,1H),3.87-3.75(m,1H),3.09-2.97(m,10H),2.70-2.63(m,1H),2.47(br s,8H),2.20-2.12(m,1H),2.10-1.89(m,10H),1.76-1.57(m,10H)；MS(ESI)m/z:732.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(1-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A228。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.47-9.44(m,1H),8.79(s,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),8.18-8.15(m,1H),7.68-7.64(m,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.92-6.87(m,2H),6.64-6.60(m,1H),4.79-4.69(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.13-3.08(m,4H),3.06(br d,J＝0.8Hz,6H),3.02-2.99(m,2H),2.63-2.59(m,1H),2.58-2.53(m,5H),2.47-2.39(m,5H),2.16-2.04(m,3H),2.03-1.95(m,6H),1.79-1.70(m,3H),1.70-1.62(m,4H)；MS(ESI)m/z:733.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(1-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A229。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14-10.95(m,1H),10.86(s,1H),9.16-8.97(m,1H),8.32(s,1H),8.20-8.16(m,1H),8.14(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.70(d,J＝9.2Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(s,1H),4.82-4.76(m,1H),3.97(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),3.70-3.45(m,6H),3.17-3.08(m,3H),3.03(s,7H),2.74-2.63(m,1H),2.55-2.51(m,2H),2.35-2.22(m,3H),2.22-2.12(m,2H),2.10-1.91(m,11H),1.82(s,3H),1.62(d,J＝5.6Hz,2H)；MS(ESI)m/z:733.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A230。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(s,1H),8.23(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝2.8Hz,1H),7.49(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.21-7.07(m,3H),6.61(s,1H),4.79-4.73(m,1H),3.98-3.66(m,2H),3.64-3.42(m,1H),3.25-3.21(m,3H),3.15(s,6H),3.11(s,1H),3.01-2.86(m,1H),2.77-2.71(m,4H),2.70-2.61(m,5H),2.61-2.49(m,3H),2.31-2.16(m,5H),2.13-1.99(m,4H),1.90-1.77(m,4H),1.76-1.70(m,2H)；MS(ESI)m/z:733.7[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A232。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(s,1H),8.38(s,1H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.57(d,J＝9.2Hz,1H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),6.96-6.85(m,2H),6.78(d,J＝7.6Hz,1H),6.63(s,1H),4.79-4.72(m,1H),3.82(dd,J＝5.6,10.0Hz,1H),3.34(d,J＝4.4Hz,4H),3.30-3.27(m,3H),3.15(s,6H),3.11-3.01(m,6H),2.96(d,J＝4.8Hz,6H),2.75-2.61(m,2H),2.58-2.45(m,2H),2.28-2.16(m,2H),2.14-1.99(m,4H),1.73(d,J＝5.6Hz,2H)；MS(ESI)m/z:734.6[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(1-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A233。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.84(s,1H),8.57(s,1H),8.43(d,J＝8.4Hz,1H),8.27(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(s,1H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),6.70(s,1H),4.84(t,J＝8.8Hz,1H),3.88(dd,J＝5.6,9.6Hz,1H),3.72(d,J＝12.0Hz,2H),3.42-3.35(m,2H),3.33-3.31(m,2H),3.30-3.28(m,2H),3.22(s,6H),3.10(dt,J＝3.6,11.6Hz,2H),2.99-2.88(m,3H),2.87-2.78(m,4H),2.78-2.66(m,2H),2.65-2.56(m,2H),2.34-2.22(m,2H),2.20-2.03(m,8H),1.80(d,J＝5.6Hz,2H)；MS(ESI)m/z:733.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(1-(2-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-乙基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A234。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.78(s,1H),9.44(s,1H),8.79(s,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(s,1H),7.66(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),6.84-6.77(m,2H),6.62-6.56(m,2H),4.74(br t,J＝8.8Hz,1H),3.75(br dd,J＝5.2,11.0Hz,1H),3.65(br d,J＝11.2Hz,3H),3.11-3.07(m,2H),3.05(br s,6H),2.67-2.60(m,3H),2.47(br s,1H),2.45(br d,J＝4.4Hz,3H),2.22-2.09(m,3H),2.05-1.94(m,5H),1.85-1.61(m,9H),1.46(br s,3H),1.31-1.20(m,2H)；MS(ESI)m/z:732.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A239。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),9.46(s,1H),8.79(s,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),8.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(m,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),6.80-6.83(m,1H),6.79(s,1H),6.62(s,1H),6.58(d,J＝7.6Hz,1H),4.69-4.80(m,1H),3.75(m,1H),3.69(d,J＝11.6Hz,2H),3.06(s,6H),2.59-2.72(m,6H),2.52(s,3H),2.44-2.48(s,8H),2.24-2.34(m,2H),2.15-2.23(m,1H),2.03(d,J＝4.8Hz,1H),1.92-2.01(m,4H),1.83(d,J＝11.2Hz,2H),1.61-1.70(m,2H),1.43-1.53(m,2H)；MS(ESI)m/z:733.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(2-(1'-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A240。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),9.50(s,1H),8.80(s,1H),8.23(s,1H),8.20-8.22(m,1H),8.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(m,1H),7.11-7.15(m,1H),6.81(d,J＝6.4Hz,1H),6.62(s,1H),6.59(d,J＝7.6Hz,1H),4.71-4.77(m,1H),3.76(d,J＝5.2Hz,1H),3.70(s,2H),3.23-3.27(m,1H),3.05(s,6H),2.97(d,J＝11.2Hz,2H),2.66(d,J＝5.2Hz,1H),2.61-2.64(m,2H),2.59(d,J＝5.2Hz,2H),2.56(d,J＝8.0Hz,2H),2.42-2.45(m,2H),2.21-2.27(m,2H),2.13-2.18(m,1H),2.03(d,J＝4.8Hz,1H),1.95-2.01(m,4H),1.82-1.84(s,1H),1.74(d,J＝10.4Hz,2H),1.67-1.71(m,2H),1.48-1.58(m,3H),1.16-1.26(m,3H)；MS(ESI)m/z:732.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(2-(1'-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A241。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),9.46(s,1H),8.79(s,1H),8.24(s,1H),8.21(d,J＝3.6Hz,1H),8.14(s,1H),7.70-7.59(m,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(s,2H),6.64-6.55(m,2H),4.84-4.66(m,1H),3.80-3.64(m,4H),3.05(br s,6H),2.99(br d,J＝11.2Hz,3H),2.74-2.65(m,3H),2.63-2.56(m,2H),2.44(br s,1H),2.21-2.14(m,1H),2.04-1.87(m,8H),1.75(br d,J＝11.6Hz,2H),1.71-1.64(m,4H),1.33-1.13(m,6H),1.11-1.02(m,1H)；MS(ESI)m/z:732.6[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A243。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.42(s,1H),8.77(s,1H),8.19(d,J＝9.2Hz,1H),8.14(s,1H),8.02(d,J＝2.8Hz,1H),7.45(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),6.60(s,1H),4.73(t,J＝8.4Hz,1H),4.14(t,J＝5.6Hz,2H),3.74-3.66(m,3H),3.05(s,6H),2.72(s,2H),2.68-2.53(m,9H),2.48-2.45(m,2H),2.45-2.38(m,3H),2.31(d,J＝16.8Hz,1H),2.16-2.07(m,1H),2.05-1.92(m,5H),1.91-1.82(m,2H),1.64(d,J＝4.8Hz,2H),1.57-1.42(m,2H)；MS(ESI)m/z:749.6[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A244。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),9.44(s,1H),8.77(s,1H),8.20(br d,J＝9.2Hz,1H),8.14(s,1H),8.03(br s,1H),7.46(br d,J＝9.2Hz,1H),7.18-7.09(m,1H),6.86-6.77(m,2H),6.62-6.58(m,2H),4.79-4.67(m,1H),4.16(br s,2H),3.74(br d,J＝5.4Hz,4H),3.05(br s,6H),2.77(br s,5H),2.69-2.56(m,8H),2.44(br s,3H),2.24-2.15(m,1H),1.97(brs,4H),1.92(br d,J＝14.4Hz,3H),1.64(br d,J＝3.6Hz,2H),1.57-1.48(m,2H)；MS(ESI)m/z:749.8[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A248。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),9.27(s,1H),8.76(s,1H),8.20(s,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.42(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),7.17-7.12(m,2H),6.59(s,1H),4.73(quin,J＝8.8Hz,1H),3.81(dd,J＝4.8,11.2Hz,2H),3.13(d,J＝10.0Hz,2H),3.05(s,6H),2.67-2.59(m,3H),2.58-2.54(m,2H),2.47-2.42(m,2H),2.33-2.08(m,4H),2.07-1.88(m,6H),1.79(s,4H),1.73-1.61(m,4H),1.55-1.39(m,4H),1.33-1.24(m,2H)；MS(ESI)m/z:732.8[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A251。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),9.48(s,1H),8.78(s,1H),8.23(d,J＝9.2Hz,1H),8.13(s,1H),8.08(d,J＝2.8Hz,1H),7.51(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.61(s,1H),4.74(q,J＝8.8Hz,1H),4.31(s,2H),3.74(dd,J＝4.8,11.2Hz,2H),3.05(s,8H),2.64(dd,J＝5.2,11.6,17.2Hz,2H),2.49-2.29(m,6H),2.19-2.09(m,1H),2.08-1.84(m,7H),1.80-1.39(m,3H)；MS(ESI)m/z:666.6[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A254。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.27(s,1H),8.75(s,1H),8.15(s,1H),8.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.43(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),7.04(br d,J＝8.8Hz,2H),6.90(br d,J＝8.8Hz,2H),6.59(s,1H),4.80-4.66(m,1H),3.72(br dd,J＝4.4,10.8Hz,3H),3.17-2.98(m,10H),2.74-2.57(m,7H),2.44(br d,J＝4.4Hz,4H),2.18-2.07(m,1H),2.05-1.87(m,7H),1.68-1.48(m,4H)；MS(ESI)m/z:705.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A255。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.18-1.32(m,2H),1.53-1.63(m,2H),1.70-1.92(m,7H),1.97-2.06(m,1H),2.07-2.16(m,1H),2.23(d,J＝7.0Hz,4H),2.30(s,3H),2.42(s,3H),2.58-2.74(m,3H),3.12(s,4H),3.64-3.77(m,3H),5.82(t,J＝8.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H),8.95(s,1H),10.06(s,1H),10.77(s,1H)；MS(ESI)m/z:705.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)-甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A256。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),9.24(s,1H),8.75(s,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),8.02-7.92(m,1H),7.43(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),7.06-6.94(m,2H),6.59(s,1H),6.39(d,J＝8.4Hz,2H),4.80-4.67(m,1H),3.93(t,J＝7.6Hz,2H),3.69(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.46(t,J＝6.4Hz,2H),3.15-3.09(m,4H),3.05(s,6H),2.99-2.91(m,1H),2.64-2.62(m,2H),2.55-2.53(m,4H),2.44-2.42(m,3H),2.16-2.05(m,1H),2.04-1.91(m,6H),1.69-1.59(m,2H)；MS(ESI)m/z:691.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-((1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)-甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A257。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.13-1.35(m,3H),1.50-1.64(m,2H),1.66-1.94(m,8H),1.95-2.17(m,2H),2.23(d,J＝7.2Hz,3H),2.30(s,3H),2.40-2.44(m,3H),2.58-2.76(m,3H),3.12(s,4H),3.56-3.80(m,3H),5.69-5.94(m,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),8.05(d,J＝2.5Hz,1H),8.26(s,1H),8.95(s,1H),10.06(s,1H),10.77(s,1H)；MS(ESI)m/z:691.6[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(2-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-2,2-二氟代-乙基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A262。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.63(d,J＝4.8Hz,2H),1.97(d,J＝2.0Hz,4H),2.02-2.10(m,1H),2.18-2.29(m,1H),2.35-2.36(m,4H),2.39-2.46(m,2H),2.53-2.57(m,1H),2.65-2.74(m,1H),2.89-2.95(m,1H),2.98-3.02(m,2H),3.02-3.07(m,6H),3.10-3.12(s,4H),3.15(s,2H),3.41(d,J＝6.2Hz,2H),3.94(dd,J＝11.6,5.2Hz,1H),4.73(t,J＝8.4Hz,1H),6.59(s,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.4-7.6(m,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.97(d,J＝2.8Hz,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),8.21(s,1H),8.74(s,1H),9.24(s,1H),10.87(s,1H)；MS(ESI)m/z:741.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-2,2-二氟代-乙基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A263。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),9.24(s,1H),8.74(s,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.40(d,J＝15.6Hz,5H),6.59(s,1H),4.73(quin,J＝8.4Hz,1H),3.96(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),3.37(d,J＝6.4Hz,2H),3.19-3.13(m,2H),3.12-3.06(m,4H),3.05(s,6H),2.99(t,J＝6.4Hz,2H),2.95-2.86(m,1H),2.75-2.59(m,2H),2.46-2.39(m,2H),2.38-2.31(m,4H),2.30-2.20(m,1H),2.09-1.90(m,5H),1.72-1.56(m,2H)；MS(ESI)m/z:741.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A264。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90-10.76(m,1H),9.30-9.19(m,1H),8.74(s,1H),8.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.97(d,J＝2.8Hz,1H),7.48-7.39(m,1H),7.31-7.24(m,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),6.59(s,1H),4.72(q,J＝8.8Hz,1H),3.85(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.59-3.47(m,3H),3.44-3.39(m,1H),3.05(s,6H),2.86-2.60(m,7H),2.33-2.13(m,7H),2.08-1.90(m,6H),1.82(t,J＝10.4Hz,1H),1.63(d,J＝5.2Hz,2H)；MS(ESI)m/z:691.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A265。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.73(s,1H),8.40(s,1H),8.10(d,J＝9.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.57-7.48(m,1H),7.37-7.27(m,3H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),6.61(s,1H),4.75(t,J＝8.8Hz,1H),3.89(dd,J＝5.6,10.4Hz,1H),3.77-3.65(m,2H),3.57(d,J＝11.2Hz,1H),3.47(d,J＝9.2Hz,1H),3.15(s,6H),3.03-2.86(m,5H),2.77-2.64(m,2H),2.56-2.45(m,7H),2.29-2.13(m,3H),2.09-2.00(m,4H),1.76-1.65(m,2H)；MS(ESI)m/z:691.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A266。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.55-1.67(m,6H),1.77-1.87(m,6H),1.83-1.83(m,1H),1.96-197(m,6H),2.14-2.23(m,2H),2.61-2.73(m,8H),3.02-3.05(m,6H),3.31(s,2H),3.68(d,J＝11.6Hz,2H),3.81(dd,J＝11.2,4.8Hz,1H),4.73(quin,J＝8.8Hz,1H),6.59(s,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(s,1H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),7.21-7.27(m,1H),7.43(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.99(d,J＝2.2Hz,1H),8.12(d,J＝9.0Hz,1H),8.75(s,1H),9.28(s,1H),10.83(s,1H)；MS(ESI)m/z:750.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A268。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92-10.71(m,1H),9.23(s,1H),8.74(s,1H),8.17-8.06(m,1H),8.00-7.94(m,1H),7.46-7.35(m,1H),7.29-7.20(m,1H),7.18-7.03(m,3H),6.59(s,1H),4.78-4.62(m,1H),3.88-3.76(m,1H),3.70-3.60(m,2H),3.30(br s,2H),3.05(br s,6H),2.92-2.84(m,2H),2.70-2.59(m,9H),2.17(br dd,J＝3.2,12.1Hz,1H),2.08-2.02(m,1H),1.96(br d,J＝2.0Hz,4H),1.86-1.78(m,2H),1.69-1.50(m,8H)；MS(ESI)m/z:736.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A272。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),9.22(s,1H),8.74(s,1H),8.15(s,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝2.4Hz,1H),7.15-7.21(m,2H),7.08-7.15(m,2H),6.94(m,1H),6.58(s,1H),4.69-4.77(m,1H),3.95(t,J＝6.8Hz,2H),3.78-3.83(m,1H),3.59(t,J＝6.4Hz,2H),3.25-3.30(m,1H),3.05(s,6H),2.69-2.73(m,2H),2.61-2.65(m,1H),2.55(s,3H),2.30-2.48(m,9H),2.05-2.29(m,2H),1.91-2.03(m,5H),1.63(d,J＝4.8Hz,2H)；MS(ESI)m/z:705.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A273。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),9.39(s,1H),8.77-8.78(m,1H),8.18(s,1H),8.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(d,J＝2.2Hz,1H),7.21-7.28(m,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(s,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.95-6.97(m,1H),6.60(s,1H),4.70-4.77(m,1H),3.96(t,J＝6.8Hz,2H),3.82–3.84(m,1H),3.60(t,J＝6.4Hz,2H),3.25-3.32(m,1H),3.06(s,6H),2.70-2.77(m,2H),2.60-2.70(m,2H),2.56(d,J＝7.2Hz,4H),2.29-2.49(m,7H),2.18(m,1H),1.92-2.05(m,5H),1.64(d,J＝5.2Hz,2H)MS(ESI)m/z:705.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A274。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),9.63-9.37(m,1H),8.90(s,1H),7.69(s,1H),7.56(s,1H),7.47(s,2H),7.35(d,J＝5.6Hz,3H),6.74(s,1H),4.85-4.71(m,1H),4.36(s,2H),4.08-3.97(m,2H),3.93(d,J＝8.4Hz,1H),3.67(s,2H),3.53-3.42(m,2H),3.11-3.92(m,10H),2.76-2.63(m,1H),2.56-2.51(m,2H),2.45-2.15(m,5H),2.09-1.89(m,5H),1.71-1.57(m,2H)；MS(ESI)m/z:691.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A275。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),9.19(s,1H),8.73(s,1H),8.15(s,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.28(s,1H),7.20(s,1H),7.15(s,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.96-6.88(m,1H),6.58(s,1H),4.81-4.63(m,1H),3.99-3.90(m,2H),3.85(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.58(t,J＝6.0Hz,2H),3.46(s,2H),3.33-3.22(m,2H),3.05(s,6H),2.71-2.59(m,1H),2.47-2.26(m,10H),2.23-2.11(m,1H),2.07-2.01(m,1H),2.00-1.90(m,4H),1.71-1.54(m,2H)；MS(ESI)m/z:691.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A276。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.25(s,1H),8.75(s,1H),8.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.99(d,J＝2.6Hz,1H),7.42(m,1H),7.20-7.25(m,2H),7.14-7.18(m,2H),6.59(s,1H),4.67-4.78(m,1H),3.82(m,1H),3.40-3.51(m,4H),3.11-3.16(m,2H),3.08-3.10(m,2H),3.06(s,6H),2.75(t,J＝10.4Hz,2H),2.65(m,1H),2.45(m,3H),2.21-2.27(m,1H),2.11-2.19(m,1H),1.94-2.03(m,5H),1.75(d,J＝10.4Hz,2H),1.64(d,J＝4.8Hz,2H),1.33-1.35(m,2H)；MS(ESI)m/z:708.6[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-4-氟代-哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A279。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.32-8.26(m,1H),8.20(s,1H),7.89-7.70(m,1H),7.68-7.59(m,1H),7.24-7.19(m,2H),7.17-7.12(m,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),6.43(s,1H),4.85-4.74(m,1H),4.11-4.03(m,2H),3.88-3.70(m,3H),3.57-3.37(m,1H),3.16(s,6H),2.80-2.71(m,4H),2.71-2.65(m,1H),2.65-2.52(m,3H),2.38-2.32(m,1H),2.29-2.22(m,2H),2.12-2.02(m,5H),2.01-1.94(m,3H),1.90(dd,J＝8.0,9.6Hz,2H),1.75-1.68(m,3H)；MS(ESI)m/z:722.6[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌啶-1-基)-氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A280。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),9.12(s,1H),8.72(s,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝2.8Hz,1H),7.27-7.18(m,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.06-6.99(m,2H),6.93(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),6.58(s,1H),4.78-4.67(m,1H),3.96(t,J＝6.8Hz,2H),3.81(dd,J＝5.2,11.2Hz,1H),3.55(t,J＝6.4Hz,2H),3.24-3.18(m,1H),3.05(s,6H),2.78(d,J＝10.8Hz,2H),2.70-2.61(m,1H),2.61-2.55(m,2H),2.44(dd,J＝5.2,9.6Hz,2H),2.21-2.12(m,1H),2.08-2.01(m,1H),1.96(s,4H),1.78(t,J＝11.2Hz,2H),1.71(d,J＝12.0Hz,2H),1.66-1.60(m,2H),1.54-1.46(m,2H),1.32-1.10(m,4H)；MS(ESI)m/z:704.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-4-氟代-哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A281。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.18(s,1H),8.73(s,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝2.8Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(s,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.94(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),6.58(s,1H),4.72(quin,J＝8.8Hz,1H),3.98(t,J＝6.8Hz,2H),3.81(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),3.58(t,J＝6.4Hz,2H),3.05(br s,6H),2.64(dt,J＝5.2,11.2Hz,5H),2.47-2.39(m,3H),2.21-2.10(m,3H),2.05-1.99(m,2H),1.98-1.91(m,4H),1.88-1.78(m,4H),1.77-1.70(m,1H),1.64(br t,J＝10.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:722.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)-4-氟哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A282。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),9.12(s,1H),8.72(s,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝2.8Hz,1H),7.32-7.21(m,1H),7.10(t,J＝7.2Hz,2H),7.06(s,1H),6.92(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),6.58(s,1H),4.72(t,J＝8.8Hz,1H),3.96(t,J＝6.8Hz,2H),3.83(dd,J＝5.2,11.2Hz,1H),3.55(t,J＝6.4Hz,2H),3.05(s,6H),2.94-2.86(m,2H),2.69-2.56(m,8H),2.19-2.12(m,1H),2.09-2.04(m,2H),1.95(s,4H),1.73-1.60(m,6H)；MS(ESI)m/z:708.7[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)-4-氟哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A283。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),9.20(s,1H),8.73(s,1H),8.30(s,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝2.8Hz,1H),7.19-7.11(m,4H),6.93(dd,J＝2.8,8.9Hz,1H),6.58(s,1H),4.79-4.64(m,1H),3.96(t,J＝6.9Hz,2H),3.82(dd,J＝4.8,11.4Hz,1H),3.55(brt,J＝6.4Hz,2H),3.31-3.22(m,2H),3.05(br s,6H),2.92(s,1H),2.86(s,1H),2.68-2.59(m,2H),2.47-2.38(m,3H),2.17(br dd,J＝3.2,11.9Hz,1H),2.10-2.00(m,3H),2.00-1.92(m,4H),1.71-1.58(m,6H)；MS(ESI)m/z:708.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-((3-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)-甲基)-4-氟哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A285。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.26(s,1H),8.75(s,1H),8.22(s,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),8.03(d,J＝2.8Hz,1H),7.46(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),7.33-7.24(m,2H),7.18(s,1H),7.10-7.02(m,1H),6.59(s,1H),4.73(q,J＝8.8Hz,1H),3.84(dd,J＝5.2,11.6Hz,1H),3.74-3.69(m,2H),3.67-3.59(m,2H),3.19(t,J＝6.4Hz,3H),3.05(s,6H),2.95(t,J＝10.4Hz,3H),2.73-2.62(m,4H),2.47-2.40(m,2H),2.20(t,J＝8.0,12.0Hz,1H),2.04(dd,J＝4.4,9.2Hz,1H),1.98(s,3H),1.90(d,J＝11.6Hz,2H),1.86-1.71(m,2H),1.69-1.59(m,2H)；MS(ESI)m/z:708.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(1-((1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A286。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),9.51(s,1H),8.80(s,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.67(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),6.87(br d,J＝8.4Hz,1H),6.84(s,1H),6.64-6.57(m,2H),4.74(quin,J＝8.8Hz,1H),3.76(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.47(br d,J＝12.4Hz,2H),3.09-2.97(m,10H),2.68-2.59(m,2H),2.55(br s,1H),2.48-2.40(m,3H),2.27-2.15(m,3H),2.07-1.85(m,8H),1.83-1.60(m,8H)；MS(ESI)m/z:736.7[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(1-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A287。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84-10.70(m,1H),9.50-9.38(m,1H),8.83-8.74(m,1H),8.25(brd,J＝9.2Hz,1H),8.16(br s,1H),7.72-7.62(m,1H),7.05(br d,J＝8.0Hz,2H),6.94(brd,J＝8.4Hz,2H),6.65-6.58(m,1H),4.82-4.65(m,1H),3.78-3.65(m,1H),3.49-3.44(m,2H),3.08-2.94(m,11H),2.60(br s,3H),2.26-2.18(m,3H),2.16-2.10(m,1H),2.04-1.90(m,8H),1.87-1.82(m,1H),1.78-1.61(m,8H)；MS(ESI)m/z:736.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-((4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-甲基)-4-氟哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A288。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),9.25(s,1H),8.75(s,1H),8.15(s,1H),8.13(s,1H),8.04(d,J＝2.8Hz,1H),7.47(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.23-7.18(m,2H),7.16-7.10(m,2H),6.59(s,1H),4.73(t,J＝8.8Hz,1H),3.80(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.44(d,J＝12.4Hz,2H),3.05(s,6H),3.02-2.95(m,3H),2.70-2.54(m,4H),2.48-2.36(m,4H),2.24(t,J＝10.4Hz,2H),2.19-2.10(m,1H),2.07-1.89(m,8H),1.84-1.76(m,1H),1.75-1.61(m,6H)；MS(ESI)m/z:736.8[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-((4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-甲基)-4-氟哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A289。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),9.27(s,1H),8.75(s,1H),8.17(s,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),8.04(d,J＝2.4Hz,1H),7.47(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.28-7.21(m,1H),7.17-7.09(m,2H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.59(s,1H),4.81-4.65(m,1H),3.82(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.02-2.93(m,4H),2.70-2.58(m,4H),2.46-2.33(m,7H),2.29-2.13(m,4H),2.06-1.90(m,9H),1.87-1.75(m,2H),1.74-1.61(m,7H)；MS(ESI)m/z:736.6[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A294。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),9.20(s,1H),8.78-8.70(m,1H),8.30(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),6.99-6.87(m,3H),6.59(d,J＝1.2Hz,1H),4.73(q,J＝8.8Hz,1H),4.00(t,J＝7.2Hz,2H),3.73(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.67(t,J＝6.4Hz,2H),3.15(s,4H),3.06(s,6H),2.70-2.58(m,2H),2.45(d,J＝4.8Hz,6H),2.19-2.07(m,1H),2.07-1.86(m,6H),1.64(d,J＝5.2Hz,2H)；MS(ESI)m/z:677.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A295。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.26(s,1H),8.75(s,1H),8.37-8.28(m,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,2H),6.59(s,1H),6.41(d,J＝7.6Hz,2H),4.82-4.65(m,1H),3.93(t,J＝6.4Hz,2H),3.70(dd,J＝4.4,10.6Hz,1H),3.65-3.56(m,2H),3.15(s,4H),3.05(s,6H),2.64-2.55(m,4H),2.44-2.35(m,4H),2.18-2.08(m,1H),2.04-1.82(m,6H),1.71-1.57(m,2H)；MS(ESI)m/z:677.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A296。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),9.21(s,1H),8.74(s,1H),8.19(s,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝2.8Hz,1H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),6.96(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),6.85-6.79(m,2H),6.62(d,J＝7.6Hz,1H),6.58(s,1H),4.78-4.66(m,1H),3.99(t,J＝7.2Hz,2H),3.76(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.66(t,J＝6.4Hz,2H),3.38-3.31(m,4H),3.15(br s,4H),3.05(br s,6H),2.64(ddd,J＝5.2,11.6,17.2Hz,1H),2.46-2.38(m,3H),2.25-2.14(m,1H),2.06-1.91(m,6H),1.68-1.60(m,2H)；MS(ESI)m/z:677.7[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟苯基)-哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A297。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),9.24(s,1H),8.75(s,1H),8.14(d,J＝2.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.99(d,J＝2.8Hz,1H),7.42(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),6.61(d,J＝13.2Hz,3H),6.38(d,J＝9.6Hz,1H),4.73(t,J＝8.8Hz,1H),3.77(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),3.70(d,J＝12.0Hz,2H),3.13(s,4H),3.05(s,6H),2.74-2.57(m,4H),2.55(s,4H),2.46-2.36(m,4H),2.23(dq,J＝4.4,12.4Hz,1H),2.06-1.88(m,5H),1.75(d,J＝12.4Hz,2H),1.64(d,J＝5.2Hz,2H),1.45(t,J＝6.4Hz,3H),1.31-1.14(m,2H)；MS(ESI)m/z:751.7[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟苯基)-哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A298。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.10-1.26(m,1H),1.28-1.40(m,4H),1.49-1.61(m,3H),1.67-1.74(m,2H),1.75-1.81(m,1H),1.81-1.92(m,3H),2.04-2.06(m,5H),2.21-2.36(m,1H),2.47-2.52(m,2H),2.64-2.71(m,4H),2.73-2.86(m,2H),3.12-2.04(m,6H),3.19(s,3H),3.60-3.70(m,2H),4.02(dd,J＝12.4,5.0Hz,1H),4.81(t,J＝8.4Hz,1H),6.67(s,1H),6.84-6.99(m,2H),7.08(t,J＝9.6Hz,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),8.07(s,1H),8.22(d,J＝9.0Hz,1H),8.83(s,1H),9.17-9.63(m,1H),10.91(s,1H)；MS(ESI)m/z:751.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-((1'-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A300。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),9.36(s,1H),8.76(s,1H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),8.17(s,1H),8.00(d,J＝3.2Hz,1H),7.43(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),6.89-6.75(m,2H),6.65-6.53(m,2H),4.81-4.65(m,1H),3.92-3.87(m,2H),3.78-3.69(m,3H),3.05(s,6H),2.96(d,J＝10.4Hz,2H),2.69-2.61(m,4H),2.43(s,4H),2.35-2.30(m,1H),2.27-2.15(m,3H),2.04-1.95(m,4H),1.88-1.76(m,4H),1.69-1.60(m,2H),1.60-1.47(m,2H),1.38-1.22(m,2H)；MS(ESI)m/z:734.5[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟苯基)-哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A352。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),9.30(s,1H),8.76(s,1H),8.16(s,1H),8.15-8.13(m,1H),8.01(d,J＝2.8Hz,1H),7.45(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.05(dd,J＝8.0,12.4Hz,1H),6.88(d,J＝8.6Hz,1H),6.77(dd,J＝4.2,8.1Hz,1H),6.59(s,1H),4.79-4.68(m,1H),3.81(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),3.18(s,4H),3.05(s,6H),2.73-2.53(m,11H),2.47-2.39(m,3H),2.20(dt,J＝8.0,12.0Hz,1H),2.03-1.94(m,5H),1.78(d,J＝11.2Hz,2H),1.68-1.61(m,2H),1.54-1.43(m,3H),1.39-1.28(m,2H)；MS(ESI)m/z:751.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-((4-(4-(2-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A402。
7-环戊基-2-((4-((6-(4-(2-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A403。
7-环戊基-2-((4-((2-(4-(2-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A404。
7-环戊基-2-((4-((4-(4-(2-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A405。
7-环戊基-2-((4-((6-(4-(2-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A406。
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A412。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.59(s,1H),7.90(s,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),6.33(dd,J＝3.6,8.8Hz,4H),6.12(d,J＝9.2Hz,2H),5.75(s,1H),3.90(q,J＝8.8Hz,1H),2.88(t,J＝6.8Hz,2H),2.32(d,J＝4.4Hz,4H),2.23(s,6H),1.95-1.88(m,2H),1.86(t,J＝6.8Hz,2H),1.81-1.72(m,6H),1.66-1.59(m,2H),1.15(s,4H),0.89-0.77(m,2H)；MS(ESI)m/z:650.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A413。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),9.41(s,1H),8.72(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.24-7.18(m,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(s,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(d,J＝7.6Hz,1H),6.57(s,1H),4.72(quin,J＝8.8Hz,1H),3.74(t,J＝6.4Hz,2H),3.20-3.12(m,4H),3.05(s,6H),2.77-2.71(m,2H),2.68(t,J＝6.4Hz,2H),2.58(d,J＝5.2Hz,4H),2.56-2.53(m,2H),2.48-2.40(m,2H),1.97(s,4H),1.71-1.56(m,2H)；MS(ESI)m/z:650.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((5-((4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A419。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),9.59(s,1H),8.81(s,1H),8.29(d,J＝8.8Hz,1H),8.21(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.71(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),6.92(d,J＝9.2Hz,2H),6.63(s,1H),4.75(quin,J＝8.8Hz,1H),3.69(t,J＝6.8Hz,2H),3.51(s,2H),3.173.12(m,4H),3.06(s,6H),2.67(t,J＝6.8Hz,2H),2.56-2.52(m,4H),2.44(dd,J＝8.8,11.6Hz,2H),2.05-1.92(s,4H),1.71-1.60(m,2H)；MS(ESI)m/z:637.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A420。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),9.23(s,1H),8.68(s,1H),8.14(s,1H),7.65(d,J＝9.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.9Hz,2H),6.94(d,J＝9.1Hz,2H),6.89(d,J＝9.1Hz,2H),6.55(s,1H),4.78-4.64(m,1H),3.81-3.65(m,4H),3.06(br s,10H),2.78-2.61(m,8H),2.47-2.40(m,3H),2.02-1.85(m,6H),1.68-1.49(m,4H)；MS(ESI)m/z:705.4[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A425。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18-10.98(m,1H),10.61-10.41(m,1H),10.30(s,1H),9.61(s,1H),8.77(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(t,J＝8.0Hz,4H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.61(s,1H),4.80-4.66(m,1H),3.86(d,J＝9.6Hz,2H),3.79-3.69(m,4H),3.64(d,J＝7.6Hz,2H),3.17(d,J＝9.2Hz,5H),3.11-2.94(m,10H),2.69(t,J＝6.8Hz,2H),2.49-2.37(m,6H),2.24-2.08(m,2H),2.05-1.90(m,4H),1.67(d,J＝4.4Hz,2H)；MS(ESI)m/z:733.6[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A426。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),9.40(s,1H),8.72(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),6.87(s,1H),6.82-6.78(m,1H),6.71(d,J＝7.6Hz,1H),6.57(s,1H),4.80-4.66(m,1H),3.74(t,J＝6.4Hz,2H),3.14-3.09(m,4H),3.05(s,6H),2.98(d,J＝10.4Hz,2H),2.70-2.65(m,4H),2.63-2.59(m,4H),2.48-2.41(m,4H),2.25-2.12(m,1H),2.02-1.90(m,6H),1.77(d,J＝10.8Hz,2H),1.70-1.59(m,2H),1.51-1.35(m,2H)；MS(ESI)m/z:733.2[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯乙基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A429。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.41(s,1H),8.09-7.88(m,1H),7.66(s,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.38-7.33(m,1H),7.22(s,1H),7.19-7.13(m,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.41(s,1H),4.81-4.71(m,1H),3.89(t,J＝6.4Hz,2H),3.33(d,J＝11.2Hz,2H),3.24(s,4H),3.16(s,6H),3.03-2.97(m,2H),2.91(d,J＝8.4Hz,2H),2.87-2.83(m,5H),2.64-2.54(m,4H),2.53-2.45(m,4H),2.04-1.91(m,6H),1.72-1.64(m,2H)；MS(ESI)m/z:733.3[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-((6-(4-(2-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A503。
7-环戊基-2-((4-((4-(4-(2-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A505。
7-环戊基-2-((4-((6-(4-(2-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A506。
7-环戊基-2-((4-((2-(4-(2-((3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A551。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),9.81(s,1H),8.79(s,1H),8.24(t,J＝6.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.79(d,J＝8.8Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(t,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝7.6Hz,1H),6.62(s,1H),5.02(s,2H),4.75(t,J＝9.2Hz,1H),4.23(s,3H),3.88(t,J＝6.8Hz,2H),3.52-3.46(m,4H),3.42-3.36(m,2H),3.10-3.01(m,6H),2.75(t,J＝6.8Hz,2H),2.46-2.40(m,3H),2.05-1.94(m,8H),1.73-1.63(m,2H),1.49-1.41(m,1H)；MS(ESI)m/z:805.2[M+H]+.
7-环戊基-2-((4-((4-(4-(2-((3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A552。
7-环戊基-2-((4-((6-(4-(2-((3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A553。
7-环戊基-2-((4-((2-(4-(2-((3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A554。
7-环戊基-2-((4-((4-(4-(2-((3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A555。
7-环戊基-2-((4-((6-(4-(2-((3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A556。
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A557。
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A558。
7-环戊基-2-((4-((6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A602。
7-环戊基-2-((5-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)甘氨酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A603。
7-环戊基-2-((5-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-甘氨酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A611。
7-环戊基-2-((4-((2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A612。
7-环戊基-2-((4-((4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A613。
7-环戊基-2-((4-((6-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A614。
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代-异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A615。
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代-异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A616。
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代-异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)丁酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A617。
7-环戊基-2-((4-((2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A618。
7-环戊基-2-((4-((4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A619。
7-环戊基-2-((4-((6-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A620。
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代-异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A621。
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代-异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A622。
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代-异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丁酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A623。
7-环戊基-2-((4-((2-((4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A652。
7-环戊基-2-((4-((4-((4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A653。
7-环戊基-2-((4-((4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A654。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),9.82(s,1H),8.79(t,J＝6.8Hz,2H),8.00(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),6.61(s,1H),5.28(s,2H),5.01(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),4.77-4.70(m,1H),4.41(d,J＝6.0Hz,2H),4.36-4.20(m,2H),3.06(s,6H),2.92-2.83(m,1H),2.59-2.54(m,1H),2.46-2.44(m,1H),2.35-2.31(m,1H),2.01-1.96(m,5H),1.70-1.68(m,2H)；MS(ESI)m/z:761.4[M+H]+.
3-(3-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B101。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),10.13(s,1H),8.96(s,1H),8.09(d,J＝2.8Hz,1H),7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),7.29-7.17(m,1H),6.88-6.76(m,3H),5.83(s,1H),4.86(s,2H),3.82(d,J＝6.4Hz,1H),3.64(s,4H),3.26-3.10(m,4H),2.72-2.58(m,1H),2.46(d,J＝4.4Hz,1H),2.42(s,3H),2.31(s,3H),2.28-2.13(m,3H),2.11-1.97(m,1H),1.79-1.94(m,2H),1.83-1.71(m,2H),1.66-1.51(m,2H)；MS(ESI)m/z:693.5[M+H]+.
N-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基苯氧基)乙酰胺B105。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),10.08(s,1H),8.95(s,1H),8.03(d,J＝3.2Hz,1H),7.93(t,J＝5.6Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.80-6.71(m,2H),5.88-5.75(m,1H),4.42(s,2H),4.03-3.93(m,1H),3.30-3.22(m,4H),3.10(br d,J＝4.8Hz,4H),2.76-2.65(m,1H),2.55-2.52(m,4H),2.45(br d,J＝6.8Hz,2H),2.42(s,3H),2.30(m,3H),2.27-2.19(m,2H),2.17(s,3H),1.98-1.91(m,1H),1.91-1.81(m,2H),1.81-1.70(m,2H),1.64-1.51(m,2H)；MS(ESI)m/z:750.4[M+H]+.
N-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺B106。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),10.09(s,1H),8.95(s,1H),8.11-7.98(m,2H),7.85(d,J＝9.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.07(s,1H),7.05-7.00(m,1H),5.88-5.73(m,1H),4.58(d,J＝4.8Hz,2H),4.05(dd,J＝5.2,12.4Hz,1H),3.29-3.28(m,2H),3.12(s,4H),2.89-2.74(m,1H),2.54(d,J＝2.4Hz,5H),2.45(s,2H),2.42(s,3H),2.32(d,J＝2.0Hz,1H),2.31(s,3H),2.27-2.21(m,2H),2.02-1.93(m,1H),1.87(d,J＝5.2Hz,2H),1.82-1.70(m,2H),1.63-1.50(m,2H)；MS(ESI)m/z:804.4[M+H]+.
N-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙基)-2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基苯氧基)乙酰胺B107。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),10.79-10.57(m,2H),9.00(s,1H),8.19(t,J＝6.0Hz,1H),8.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.91-7.84(m,1H),7.80(s,1H),7.16-7.08(m,1H),6.77(t,J＝8.4Hz,2H),5.84(t,J＝9.2Hz,1H),4.51(s,2H),4.10(s,1H),3.86(d,J＝11.2Hz,2H),3.56(d,J＝10.0Hz,2H),3.29-3.08(m,8H),2.80-2.70(m,1H),2.43(s,3H),2.34(s,3H),2.32-2.18(m,6H),2.17-2.11(m,1H),1.99-1.87(m,5H),1.84-1.75(m,2H),1.64-1.56(m,2H)；MS(ESI)m/z:764.5[M+H]+.
N-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙基)-2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺B108。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(br s,1H),10.09(s,1H),8.95(s,1H),8.03(d,J＝2.8Hz,1H),7.84(br d,J＝9.2Hz,2H),7.55(s,1H),7.49-7.39(m,1H),7.11(br d,J＝7.8Hz,1H),7.02(brd,J＝8.0Hz,1H),5.88-5.76(m,1H),4.62(s,2H),4.32-4.16(m,1H),3.25-3.20(m,2H),3.15(br d,J＝11.4Hz,4H),2.83-2.71(m,1H),2.63(br d,J＝3.4Hz,1H),2.54(br s,4H),2.42(s,3H),2.36(br t,J＝7.0Hz,2H),2.31(s,3H),2.29-2.16(m,3H),2.04-1.94(m,1H),1.88(br s,2H),1.81-1.72(m,2H),1.69-1.52(m,4H)；MS(ESI)m/z:818.2[M+H]+.
N-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙基)-2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺B110。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.92(s,1H),8.01(d,J＝2.8Hz,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.09-6.97(m,2H),5.95(q,J＝8.8Hz,1H),4.60(s,2H),4.16(dd,J＝5.2,12.4Hz,1H),3.38-3.35(m,2H),3.24-3.19(m,4H),2.84-2.75(m,1H),2.74-2.69(m,1H),2.68-2.60(m,4H),2.50-2.44(m,5H),2.38(s,3H),2.35-2.24(m,3H),2.21-2.13(m,1H),2.02-1.95(m,2H),1.91-1.84(m,2H),1.83-1.76(m,2H),1.72-1.63(m,2H)；MS(ESI)m/z:818.5[M+H]+.
3-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B111。
3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B112。
3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B113。
3-(3-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B114。
3-(3-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B115。
3-(3-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B116。
3-(4-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B117。
3-(3-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B118。
3-(4-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B119。
3-(4-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B120。
3-(4-((4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B121。
3-(3-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B122。
3-(3-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B123。
3-(3-((4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B124。
3-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B125。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.09(s,1H),8.37-8.26(m,1H),8.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(d,J＝9.6Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),5.89-5.78(m,1H),3.79(s,3H),3.76(d,J＝5.0Hz,2H),3.71-3.24(m,13H),2.72-2.56(m,2H),2.43(s,3H),2.40-2.29(m,4H),2.27-2.08(m,4H),2.05-1.91(m,4H),1.85-1.75(m,2H),1.63-1.52(m,2H)；MS(ESI)m/z:747.6[M+H]+.
3-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B126。
3-(4-(2-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B127。
3-(3-(2-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B128。
3-(4-((1-(2-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)乙基)哌啶-4-基)氧)苯基)哌啶-2,6-二酮B129。
3-(4-(4-(2-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B132。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.94-1.02(m,3H),1.39-1.50(m,1H),1.60-1.70(m,2H),1.84-1.86(m,2H),1.91-2.02(m,3H),2.13-2.22(m,2H),2.27-2.38(m,1H),2.44(d,J＝4.4Hz,2H),2.59-2.62(m,5H),2.62-2.69(m,2H),2.74(d,J＝6.8Hz,2H),2.95-3.03(m,2H),3.13-3.16(m,4H),3.59-3.68(m,2H),3.72-3.76(m,1H),3.88-4.08(m,1H),4.37-4.38(m,1H),5.77-5.91(m,1H),6.84-7.09(m,5H),8.00-8.25(m,2H),8.68-8.79(m,1H),10.76(s,1H)；MS(ESI)m/z:757.3[M+H]+.
3-(4-(4-(2-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B133。
3-(4-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B134。
3-(3-(4-(2-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B135。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.04(s,1H),7.87(s,1H),7.42-7.29(m,1H),7.30-7.22(m,2H),6.91-6.86(m,1H),6.82-6.73(m,2H),6.76-6.71(m,1H),6.30-6.02(m,1H),5.87-5.65(m,1H),4.16-3.95(m,1H),3.95-3.69(m,4H),3.35-3.17(m,7H),3.11-2.98(m,2H),2.95-2.88(m,2H),2.74-2.60(m,8H),2.32-2.26(m,2H),2.17-1.97(m,4H),1.89-1.81(m,2H),1.36(s,3H)；MS(ESI)m/z:757.5[M+H]+.
3-(3-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B136。
3-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙氧基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B137。
3-(3-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙氧基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B138。
3-(4-(4-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B139。
3-(3-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B141。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.70(s,1H),8.44(s,1H),8.15(d,J＝6.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.79-7.57(m,4H),7.15-7.07(m,1H),6.87-6.69(m,3H),6.60(d,J＝7.6Hz,1H),5.94-5.56(m,1H),4.35(s,1H),3.74(dd,J＝4.4,11.2Hz,2H),3.68-3.62(m,4H),3.11-3.13(m,4H),2.62-2.58(m,2H),2.53-2.54(m,4H),2.45-2.39(m,2H),2.25-2.06(m,3H),2.01(td,J＝4.4,13.2Hz,1H),1.96-1.87(m,2H),1.73(s,2H),1.65-1.55(m,2H),1.53-1.40(m,1H),1.34-1.21(m,1H),1.00-0.86(m,3H)；MS(ESI)m/z:410.3[M/2+H]+.
3-(3-(4-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B142。
3-(4-((4-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B143。
3-(4-(4-((4-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基-环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B144。
3-(4-((4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B145。
3-(3-((4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B146。
3-(4-(4-((4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B147。
3-(4-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B148。
3-(3-((1-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌啶-4-基)氧)苯基)哌啶-2,6-二酮B149。
3-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B150。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(d,J＝2.0Hz,1H),10.86(s,1H),9.09(s,1H),8.32(d,J＝7.6Hz,1H),8.12(s,1H),7.93-7.80(m,3H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),5.88-5.82(m,1H),4.01-3.87(m,3H),3.67-3.48(m,6H),3.36(d,J＝11.6Hz,2H),3.22(s,4H),2.75-2.63(m,1H),2.43(s,3H),2.35(s,3H),2.26(s,4H),1.97(s,7H),1.81(s,5H),1.58(d,J＝4.6Hz,2H)；MS(ESI)m/z:746.6[M+H]+.
3-(4-(2-(4-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环-戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-哌嗪-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B151。MS(ESI)m/z:417.5[M/2+H]+.
3-(4-(2-(4-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环-戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B152。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),8.77-8.68(m,1H),8.34-7.88(m,2H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.11(dd,J＝8.8,18.4Hz,4H),6.98-6.71(m,3H),5.85-5.70(m,1H),4.38-4.32(m,1H),4.12(br t,J＝6.0Hz,2H),3.81-3.75(m,2H),3.61-3.52(m,4H),2.76(br t,J＝5.2Hz,2H),2.69-2.60(m,6H),2.46-2.40(m,2H),2.21-1.95(m,5H),1.95-1.42(m,9H),0.99-0.90(m,3H)；MS(ESI)m/z:850.3[M+H]+.
3-(4-(2-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环-戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-哌嗪-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B153。MS(ESI)m/z:833.4[M+H]+.
3-(3-(2-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-乙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B154。MS(ESI)m/z:773.4[M+H]+.
3-(4-(3-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-丙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B155。MS(ESI)m/z:787.3[M+H]+.
3-(3-(3-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-丙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B156。MS(ESI)m/z:787.4[M+H]+.
3-(4-(4-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯乙基)-哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B157。MS(ESI)m/z:417.4[M/2+H]+.
3-(4-(4-(2-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环-戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)-乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B158。MS(ESI)m/z:849.4[M+H]+.
3-(4-(4-(2-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环-戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)-乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B159。MS(ESI)m/z:849.4[M+H]+.
3-(3-((1-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)哌啶-4-基)氧)苯基)哌啶-2,6-二酮B160。MS(ESI)m/z:410.8[M/2+H]+.
3-(4-((1-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)哌啶-4-基)氧)苯基)哌啶-2,6-二酮B161。MS(ESI)m/z:410.9[M/2+H]+.
3-(4-((1-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)哌啶-4-基)氧)苯基)哌啶-2,6-二酮B162。MS(ESI)m/z:410.7[M/2+H]+.
3-(4-(4-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B163。MS(ESI)m/z:761.2[M+H]+.
3-(4-(4-((4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B164。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.16-1.24(m,2H),1.39-1.48(m,2H),1.51-1.69(m,4H),1.73-1.80(m,6H),1.83-1.91(m,4H),1.93-2.08(m,2H),2.14(d,J＝7.6Hz,2H),2.20-2.26(m,3H),2.31(s,3H),2.42(s,3H),2.61-2.68(m,7H),2.86-2.92(m,2H),3.14-3.18(s,4H),3.65(d,J＝12.6Hz,2H),3.69-3.74(m,1H),5.82(t,J＝8.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.42-7.48(m,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),8.04(d,J＝3.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.95(s,1H),10.08(s,1H),10.76(s,1H)；MS(ESI)m/z:815.5[M+H]+.
3-(4-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B165。MS(ESI)m/z:815.5[M+H]+.
3-(4-(4-(1-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B166。MS(ESI)m/z:830.5[M+H]+.
3-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B167。MS(ESI)m/z:415.5[M/2+H]+.
3-(4-(4-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B168。MS(ESI)m/z:691.5[M+H]+.
3-(4-(4-(3-((4-((8-环戊基-6-(二氟甲基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B169。MS(ESI)m/z:741.3[M+H]+.
3-(4-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B170。MS(ESI)m/z:801.8[M+H]+.
3-(4-(4-((3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B171。MS(ESI)m/z:815.5[M+H]+.
3-(4-((4-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)环己基)哌啶-1-基)甲基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B174。MS(ESI)m/z:814.6[M+H]+.
3-(4-(2-(4-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)环己基)哌啶-1-基)乙基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B175。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16-10.97(m,1H),10.83(s,1H),10.55-10.35(m,1H),9.00(s,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.90-7.85(m,1H),7.85-7.78(m,1H),7.29-7.17(m,4H),5.84(quin,J＝8.8Hz,1H),3.85(td,J＝5.6,11.2Hz,4H),3.36(br d,J＝11.6Hz,4H),3.29-3.17(m,5H),3.07(br dd,J＝5.6,10.9Hz,3H),2.93-2.80(m,2H),2.71-2.62(m,1H),2.47(br d,J＝4.4Hz,1H),2.43(s,3H),2.34(s,3H),2.29-2.07(m,6H),2.06-1.83(m,6H),1.82-1.74(m,2H),1.72-1.54(m,8H),1.52-1.34(m,4H)；MS(ESI)m/z:828.5[M+H]+.
3-(4-(3-((4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B176。MS(ESI)m/z:787.4[M+H]+.
3-(4-(4-((S)-2-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)吗啉代)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B177。MS(ESI)m/z:817.6[M+H]+.
3-(4-(4-((R)-2-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)吗啉代)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B178。MS(ESI)m/z:817.4[M+H]+.
3-(4-(4-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)哌嗪-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B179。MS(ESI)m/z:815.4[M+H]+.
3-(4-(4-(2-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B180。MS(ESI)m/z:830.0[M+H]+.
3-(4-(2-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)环己基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B181。MS(ESI)m/z:745.4[M+H]+.
3-(4-(4-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)环己基)哌嗪-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B182。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),10.10(s,1H),8.96(s,1H),8.06(d,J＝2.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(m,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),5.80-5.86(m,1H),3.73(m,1H),3.17-3.20(s,5H),3.12-3.16(s,4H),2.66-2.70(m,1H),2.60(s,9H),2.45(d,J＝4.0Hz,1H),2.43(s,3H),2.31(s,3H),2.22-2.28(m,2H),2.11-2.17(m,1H),2.01(m,1H),1.89(d,J＝7.6Hz,2H),1.71-1.80(m,4H),1.63(d,J＝3.64Hz,2H),1.56(d,J＝11.6Hz,6H)；MS(ESI)m/z:801.6[M+H]+.
3-(4-(4-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B183。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.19(s,1H),8.29(dd,J＝2.8,9.6Hz,1H),8.07(d,J＝2.4Hz,1H),7.84-7.75(m,2H),7.61(d,J＝9.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),6.02(q,J＝8.8Hz,1H),5.37(s,2H),4.03(d,J＝5.2Hz,1H),4.02-3.96(m,2H),3.84-3.64(m,6H),3.42-3.34(m,4H),2.84-2.74(m,1H),2.72-2.62(m,1H),2.50(s,3H),2.45(s,3H),2.38-2.25(m,3H),2.24-2.14(m,3H),2.10(s,2H),2.02-1.81(m,7H),1.78-1.63(m,2H),1.54(s,2H)；MS(ESI)m/z:760.8[M+H]+.
3-(4-(3-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B184。MS(ESI)m/z:776.5[M+H]+.
3-(4-(1'-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B185。MS(ESI)m/z:829.8[M+H]+.
3-(4-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B187。MS(ESI)m/z:801.5[M+H]+.
3-(4-(4-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)环己基)哌嗪-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B189。MS(ESI)m/z:801.5[M+H]+.
3-(3-(2-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B191。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.06(s,1H),8.09-7.95(m,2H),7.77-7.66(m,1H),7.39-7.27(m,1H),7.01-6.89(m,3H),6.00(q,J＝8.8Hz,1H),4.46-4.36(m,2H),3.87(dd,J＝5.6,10.8Hz,3H),3.64(s,2H),3.59-3.50(m,4H),3.48-3.38(m,5H),3.29-3.21(m,2H),2.76-2.60(m,2H),2.50(s,4H),2.45-2.40(m,4H),2.38-2.27(m,3H),2.26-2.03(m,6H),1.95-1.86(m,2H),1.74-1.65(m,2H)；MS(ESI)m/z:762.3[M+H]+.
3-(3-(3-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B192。MS(ESI)m/z:776.5[M+H]+.
3-(4-(4-(1-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B193。MS(ESI)m/z:732.2[M+H]+.
3-(4-(4-(4-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B194。MS(ESI)m/z:732.4[M+H]+.
3-(4-(1'-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B195。MS(ESI)m/z:731.5[M+H]+.
3-(4-(4-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B196。MS(ESI)m/z:731.3[M+H]+.
3-(4-(4-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B197。MS(ESI)m/z:733.5[M+H]+.
3-(4-(4-(2-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B198。MS(ESI)m/z:745.7[M+H]+.
3-(4-(4-(((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)甲基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B199。MS(ESI)m/z:747.3[M+H]+.
3-(4-(4-(4-(2-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B200。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.98(s,1H),8.39(d,J＝2.4Hz,2H),8.23(d,J＝1.6Hz,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.12(t,J＝4.4Hz,2H),7.00-6.97(m,2H),6.00(t,J＝8.8Hz,1H),3.84(s,1H),3.77(d,J＝6.4Hz,2H),3.52-3.47(m,2H),3.14-3.09(m,2H),2.86(dd,J＝5.2,14.4Hz,4H),2.79(t,J＝4.8Hz,1H),2.74(dd,J＝4.8,10.0Hz,4H),2.67-2.59(m,3H),2.59-2.55(m,1H),2.49(s,3H),2.40(s,3H),2.36-2.29(m,2H),2.19(d,J＝6.4Hz,2H),2.14-2.08(m,2H),2.06-2.02(m,2H),1.94-1.87(m,2H),1.76-1.66(m,4H)；MS(ESI)m/z:746.5[M+H]+.
3-(4-(1'-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B202。MS(ESI)m/z:761.5[M+H]+.
3-(4-(4-(1-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B203。MS(ESI)m/z:762.3[M+H]+.
3-(4-(4-(4-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B204。MS(ESI)m/z:762.3[M+H]+.
3-(4-(4-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B205。MS(ESI)m/z:761.3[M+H]+.
3-(4-(1'-(3-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B206。MS(ESI)m/z:759.8[M+H]+.
3-(4-(4-(1-(3-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B207。MS(ESI)m/z:760.8[M+H]+.
3-(4-(4-(4-(3-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B208。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.98(s,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),6.06-5.87(m,1H),3.82-3.71(m,3H),3.14-2.80(m,8H),2.78-2.67(m,6H),2.67-2.54(m,2H),2.49(s,3H),2.40-2.36(m,3H),2.36-2.28(m,3H),2.22-2.14(m,2H),2.09-1.98(m,4H),1.98-1.84(m,4H),1.77-1.63(m,4H)；MS(ESI)m/z:760.5[M+H]+.
3-(4-(4-(3-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B209。MS(ESI)m/z:759.4[M+H]+.
3-(3-(4-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B210。MS(ESI)m/z:732.3[M+H]+.
3-(4-(4-(((S)-4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B211。MS(ESI)m/z:734.4[M+H]+.
3-(4-(4-(((R)-4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B212。MS(ESI)m/z:734.5[M+H]+.
3-(3-(4-(((S)-4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B213。MS(ESI)m/z:734.5[M+H]+.
3-(4-(2-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B215。MS(ESI)m/z:745.4[M+H]+.
3-(4-((S)-2-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)吗啉代)苯基)哌啶-2,6-二酮B216。MS(ESI)m/z:734.5[M+H]+.
3-(4-((R)-2-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)吗啉代)苯基)哌啶-2,6-二酮B217。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),10.08(s,1H),8.95(s,1H),8.32(s,1H),8.05(d,J＝2.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,2H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),5.82(q,J＝8.8Hz,1H),3.99-3.90(m,1H),3.78-3.70(m,2H),3.66-3.55(m,2H),3.48(d,J＝11.2Hz,1H),3.17(t,J＝4.8Hz,4H),2.71-2.56(m,7H),2.47-2.36(m,6H),2.31(s,3H),2.28-2.21(m,2H),2.16-2.08(m,1H),2.04-1.97(m,1H),1.91-1.84(m,2H),1.81-1.74(m,2H),1.62-1.54(m,2H)；MS(ESI)m/z:734.6[M+H]+.
3-(4-(3-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B218。MS(ESI)m/z:733.5[M+H]+.
3-(4-(4-(1-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B219。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),10.51-10.19(m,1H),9.01(s,1H),8.25(s,1H),8.11-7.92(m,1H),7.86-7.61(m,1H),7.07-6.96(m,2H),6.85(d,J＝5.6Hz,2H),5.92-5.73(m,1H),3.70(td,J＝4.8,9.2Hz,1H),3.52-3.47(m,2H),3.11-3.00(m,4H),2.99-2.92(m,1H),2.78-2.71(m,1H),2.69-2.56(m,5H),2.43(s,4H),2.36-2.22(m,5H),2.14-2.05(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.94-1.74(m,7H),1.73-1.65(m,1H),1.64-1.53(m,2H),1.49-1.38(m,1H),1.26-1.13(m,2H)；MS(ESI)m/z:732.3[M+H]+.
3-(4-(4-(1-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)哌啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B221。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.93(s,1H),8.12-8.02(m,2H),7.51(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),5.96(q,J＝9.2Hz,1H),4.26(t,J＝5.2Hz,2H),3.77(t,J＝7.6Hz,1H),3.23-3.15(m,4H),3.01(d,J＝10.8Hz,1H),2.93(t,J＝5.2Hz,2H),2.86-2.75(m,4H),2.71-2.55(m,3H),2.49(s,3H),2.38(s,3H),2.35-2.27(m,2H),2.23-2.13(m,4H),2.05-1.98(m,3H),1.92-1.80(m,3H),1.67(dd,J＝5.2,10.4Hz,2H),1.36-1.29(m,4H)；MS(ESI)m/z:762.4[M+H]+.
3-(3-(4-(1-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)哌啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B222。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),10.23(s,1H),8.97(s,1H),8.12(d,J＝2.8Hz,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.54(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),6.87-6.76(m,2H),6.63(d,J＝7.2Hz,1H),5.83(quin,J＝8.8Hz,1H),4.44-4.11(m,2H),3.82-3.69(m,1H),3.26-2.94(m,10H),2.81-2.70(m,2H),2.69-2.58(m,2H),2.45-2.38(m,4H),2.31(s,3H),2.28-2.12(m,4H),2.05-1.97(m,1H),1.89(s,4H),1.83-1.71(m,3H),1.64-1.33(m,4H)；MS(ESI)m/z:762.8[M+H]+.
3-(3-(4-(1-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B223。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.92(s,1H),8.52-8.37(m,1H),8.04(s,1H),7.94(d,J＝9.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(s,1H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),6.01-5.88(m,1H),3.83(dd,J＝6.0,9.6Hz,1H),3.73(d,J＝12.0Hz,2H),3.46(d,J＝12.4Hz,2H),3.27(s,4H),2.89(s,4H),2.84-2.76(m,4H),2.76-2.58(m,5H),2.49(s,3H),2.38(s,3H),2.31(dd,J＝8.0,11.2Hz,2H),2.27-2.18(m,2H),2.18-2.11(m,2H),1.93(d,J＝11.6Hz,5H),1.90-1.77(m,4H),1.66(d,J＝5.2Hz,2H),1.53-1.39(m,2H)；MS(ESI)m/z:815.4[M+H]+.
3-(4-(4-(1-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B224。MS(ESI)m/z:815.6[M+H]+.
3-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B225。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92-11.44(m,1H),10.77(s,1H),9.08(s,1H),8.31(dd,J＝2.4,9.6Hz,1H),8.13(s,1H),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(d,J＝9.6Hz,1H),7.19-7.13(m,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),5.84-5.79(m,1H),3.93(d,J＝11.6Hz,2H),3.87-3.76(m,3H),3.65(d,J＝10.4Hz,2H),3.51(t,J＝10.8Hz,1H),3.44-3.33(m,2H),3.28(d,J＝10.4Hz,2H),2.87(t,J＝12.0Hz,2H),2.70-2.57(m,1H),2.48-2.44(m,1H),2.42(s,3H),2.34(s,3H),2.30(d,J＝11.6Hz,2H),2.24-2.07(m,3H),2.03-1.84(m,5H),1.84-1.74(m,2H),1.63-1.50(m,2H)MS(ESI)m/z:718.4[M+H]+.
3-(4-(4-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B226。MS(ESI)m/z:704.4[M+H]+.
3-(4-(3-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B228。MS(ESI)m/z:718.5[M+H]+.
3-(4-(4-(3-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)丙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B230。MS(ESI)m/z:693.6[M+H]+.
3-(4-(1-(3-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)丙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B231。MS(ESI)m/z:692.6[M+H]+.
3-(3-(4-(3-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)丙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B232。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),10.19(s,1H),8.97(s,1H),8.15(s,1H),8.08(d,J＝3.2Hz,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.50(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),7.19-7.11(m,1H),6.86-6.76(m,2H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),5.82(t,J＝8.8Hz,1H),4.11(t,J＝6.4Hz,2H),3.75(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.16-3.11(m,4H),2.70-2.56(m,2H),2.55-2.52(m,5H),2.42(s,3H),2.33-2.30(m,3H),2.29-2.12(m,4H),2.06-1.97(m,1H),1.96-1.84(m,4H),1.81-1.73(m,2H),1.63-1.50(m,2H)；MS(ESI)m/z:693.7[M+H]+.
3-(3-(1-(3-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)丙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B233。MS(ESI)m/z:692.6[M+H]+.
3-(4-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B234。MS(ESI)m/z:692.4[M+H]+.
3-(4-(4-(3-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)丙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B235。MS(ESI)m/z:692.5[M+H]+.
3-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B238。MS(ESI)m/z:717.5[M+H]+.
3-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B240。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.27-12.09(m,1H),10.76(s,1H),9.08(s,1H),8.31(m,1H),8.09(d,J＝2.4Hz,1H),7.83(d,J＝9.6Hz,1H),7.13-7.18(m,2H),7.06-7.11(m,2H),5.82(s,1H),3.93(d,J＝12.0Hz,2H),3.77-3.85(m,3H),3.60-3.68(m,2H),3.48-3.54(m,1H),3.38(d,J＝11.2Hz,2H),3.29(d,J＝10.0Hz,2H),2.88(t,J＝12.0Hz,2H),2.59-2.65(m,1H),2.46(s,2H),2.42(s,3H),2.34(s,3H),2.30(d,J＝12.0Hz,2H),2.16-2.22(m,2H),2.10-2.15(m,1H),1.89-2.01(m,5H),1.75-1.83(m,2H),1.53-1.61(m,2H).；MS(ESI)m/z:718.5[M+H]+.
3-(4-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B241。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),10.05(s,1H),8.95(s,1H),8.25(s,1H),8.06(d,J＝2.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(m,1H),7.18-7.22(m,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),5.82(t,J＝9.2Hz,1H),3.79-3.84(m,1H),3.76(d,J＝11.6Hz,2H),3.01(d,J＝11.2Hz,2H),2.59-2.76(m,4H),2.46-2.48(s,1H),2.42-2.46(s,4H),2.31(s,3H),2.26(d,J＝9.6Hz,4H),2.17-2.20(m,1H),1.99-2.06(m,1H),1.87(d,J＝9.2Hz,4H),1.77(d,J＝9.2Hz,4H),1.62-1.69(m,2H),1.57-1.62(m,4H)；MS(ESI)m/z:717.5[M+H]+.
3-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B242。MS(ESI)m/z:717.5[M+H]+.
3-(3-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B245。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),10.07(s,1H),8.98-8.92(m,1H),8.06(d,J＝2.8Hz,1H),7.86-7.78(m,1H),7.50-7.41(m,1H),7.29-7.21(m,1H),7.17-7.08(m,2H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),5.82(q,J＝8.4Hz,1H),3.88-3.71(m,3H),3.00(d,J＝11.2Hz,2H),2.73-2.60(m,3H),2.42(s,3H),2.31(s,3H),2.27-2.14(m,5H),2.09-1.92(m,2H),1.86(d,J＝12.0Hz,4H),1.76(d,J＝8.8Hz,5H),1.71-1.51(m,7H)；MS(ESI)m/z:717.5[M+H]+.
3-(4-(4-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B247。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.67-1.73(m,2H),1.84-1.97(m,3H),2.00-2.14(m,4H),2.18-2.33(m,4H),2.34-2.41(m,6H),2.56(s,4H),2.61-2.70(m,2H),2.69-2.86(m,5H),2.87-3.08(m,2H),3.16-3.48(m,3H),3.57-3.77(m,5H),5.79-5.95(m,1H),6.93(d,J＝8.6Hz,2H),7.09-7.16(m,2H),7.35(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.93-7.99(m,1H),8.04(s,2H),8.16(d,J＝9.2Hz,1H),8.80(s,1H)；MS(ESI)m/z:732.3[M+H]+.
3-(4-(1-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B248。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87-10.76(m,1H),10.06(s,1H),8.95(s,1H),8.18(s,1H),8.05(d,J＝2.8Hz,1H),7.82(d,J＝9.2Hz,1H),7.45(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),7.24-7.19(m,2H),7.15-7.11(m,2H),5.87-5.77(m,1H),3.81(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.69(d,J＝12.0Hz,2H),2.96(d,J＝11.0Hz,2H),2.72-2.61(m,3H),2.45(d,J＝3.8Hz,1H),2.42(s,3H),2.31(s,3H),2.26-2.19(m,4H),2.18-2.09(m,1H),2.04-1.94(m,3H),1.92-1.79(m,5H),1.78-1.71(m,4H),1.67(dt,J＝2.8,11.6Hz,3H),1.62-1.56(m,2H),1.29-1.18(m,2H)；MS(ESI)m/z:731.5[M+H]+.
3-(3-(1-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B250。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),10.09-10.03(m,1H),8.95(s,1H),8.21(s,1H),8.05(d,J＝2.8Hz,1H),7.82(d,J＝9.2Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),7.28-7.22(m,1H),7.18-7.09(m,2H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),5.82(q,J＝8.8Hz,1H),3.82(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.69(d,J＝12.0Hz,2H),2.95(d,J＝11.2Hz,2H),2.73-2.62(m,3H),2.47-2.44(m,1H),2.42(s,3H),2.31(s,3H),2.27-2.16(m,5H),2.06-1.95(m,3H),1.91-1.63(m,12H),1.61-1.54(m,2H),1.30-1.17(m,2H)；MS(ESI)m/z:731.4[M+H]+.
3-(3-(4-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B251。MS(ESI)m/z:731.4[M+H]+.
3-(4-(1'-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B252。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(br s,1H),10.80(s,1H),9.12(s,1H),8.75(s,1H),8.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(s,4H),5.87(q,J＝8.8Hz,1H),4.68-4.57(m,1H),4.49(s,2H),3.82(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.56(d,J＝8.8Hz,3H),3.43(d,J＝10.0Hz,2H),3.14(d,J＝10.4Hz,4H),2.90-2.80(m,1H),2.65(dt,J＝5.6,11.6Hz,1H),2.44(s,3H),2.37(s,5H),2.33-2.10(m,7H),2.07-1.90(m,5H),1.83(d,J＝4.8Hz,2H),1.60(d,J＝4.8Hz,2H)；MS(ESI)m/z:731.5[M+H]+.
3-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B255。MS(ESI)m/z:746.8[M+H]+.
3-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B256。MS(ESI)m/z:745.5[M+H]+.
3-(3-(1-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B257。MS(ESI)m/z:746.3[M+H]+.
3-(3-(1-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B258。MS(ESI)m/z:745.5[M+H]+.
3-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B259。MS(ESI)m/z:746.2[M+H]+.
3-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B260。MS(ESI)m/z:745.4[M+H]+.
3-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B261。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),8.35(s,1H),8.21(s,1H),8.17(d,J＝9.2Hz,1H),8.07(d,J＝2.8Hz,1H),7.34(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),6.88(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),6.76(s,1H),6.66(d,J＝7.6Hz,1H),5.88(q,J＝8.8Hz,1H),3.82-3.72(m,1H),3.67(d,J＝12.2Hz,2H),3.27(s,4H),2.82-2.68(m,6H),2.68-2.58(m,2H),2.56(s,3H),2.54-2.48(m,1H),2.44-2.38(m,1H),2.38(s,3H),2.35-2.19(m,3H),2.13-2.02(m,2H),1.95-1.86(m,2H),1.83(d,J＝12.4Hz,2H),1.73-1.67(m,2H),1.59(s,3H),1.53–1.48(m,1H),1.46-1.35(m,2H)；MS(ESI)m/z:746.3[M+H]+.
3-(4-(2-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B262。MS(ESI)m/z:745.3[M+H]+.
3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B263。MS(ESI)m/z:745.5[M+H]+.
3-(3-(4-(4-(2-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B264。MS(ESI)m/z:746.8[M+H]+.
3-(3-(4-(2-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B265。MS(ESI)m/z:745.4[M+H]+.
3-(3-(4-(((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)甲基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B266。MS(ESI)m/z:747.5[M+H]+.
3-(3-(1'-(2-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B267。MS(ESI)m/z:745.3[M+H]+.
3-(3-(4-(1-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B269。MS(ESI)m/z:762.5[M+H]+.
3-(3-(4-(4-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B270。MS(ESI)m/z:762.8[M+H]+.
3-(4-(1'-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B271。MS(ESI)m/z:761.3[M+H]+.
3-(4-(4-(2-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B272。MS(ESI)m/z:745.4[M+H]+.
(S)-3-(4-(4-(((S)-4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B273。
3-(4-(1-(2-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B274。MS(ESI)m/z:745.7[M+H]+.
3-(4-((1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B275。MS(ESI)m/z:731.3[M+H]+.
3-(4-(4-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B276。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),10.19(s,1H),8.97(s,1H),8.11(d,J＝3.2Hz,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(m,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),5.83(t,J＝8.8Hz,1H),4.21(t,J＝5.6Hz,2H),3.72(m,1H),3.11-3.15(m,4H),2.77(t,J＝5.6Hz,2H),2.62-2.66(m,4H),2.58-2.62(m,1H),2.47-2.49(s,1H),2.42(s,3H),2.31(s,3H),2.24(m,2H),2.09-2.16(m,1H),1.97-2.03(m,1H),1.89-1.94(s,2H),1.74-1.81(m,2H),1.52-1.61(m,2H)；MS(ESI)m/z:679.5[M+H]+.
3-(4-(4-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B277。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.93(s,1H),8.07-7.98(m,2H),7.48(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),7.03-6.96(m,2H),6.06-5.89(m,1H),4.59(s,1H),4.16(t,J＝6.4Hz,2H),3.82-3.75(m,1H),3.72-3.64(m,2H),2.76-2.59(m,4H),2.49(s,3H),2.38(s,3H),2.35-2.25(m,2H),2.23-2.16(m,2H),2.04-1.95(m,2H),1.90(d,J＝12.8Hz,4H),1.84-1.78(m,2H),1.73-1.65(m,2H),1.54-1.42(m,2H)；MS(ESI)m/z:678.5[M+H]+.
3-(4-(2-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-4-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B278。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51-1.67(m,5H),1.70-1.92(m,11H),1.96-2.05(m,1H),2.10-2.36(m,8H),2.41-2.43(m,5H),2.57-2.76(m,7H),3.63-3.88(m,3H),5.72-5.90(m,1H),7.01-7.24(m,4H),7.43-7.53(m,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),8.05(s,1H),8.95(s,1H),10.08(s,1H),10.82(s,1H),；MS(ESI)m/z:763.4[M+H]+.
3-(3-(3-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B279。MS(ESI)m/z:718.6[M+H]+.
3-(4-(2-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-1,1-二氟乙基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B280。MS(ESI)m/z:782.7[M+H]+.
3-(3-(2-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-1,1-二氟乙基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B281。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),10.08(s,1H),8.95(s,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.47-7.42(m,3H),7.40(s,1H),7.37-7.34(m,1H),5.89-5.76(m,1H),3.96(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),3.16-3.09(m,4H),3.03(t,J＝14.8Hz,2H),2.81(d,J＝9.6Hz,2H),2.74-2.64(m,1H),2.63-2.57(m,4H),2.56-2.52(m,1H),2.42(s,3H),2.30(s,3H),2.28-2.12(m,6H),2.08-2.01(m,1H),1.87(s,2H),1.81-1.71(m,2H),1.65(d,J＝12.4Hz,2H),1.60-1.51(m,2H),1.41-1.29(m,2H)；MS(ESI)m/z:782.6[M+H]+.
3-(4-(2-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-1,1-二氟乙基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B282。MS(ESI)m/z:754.4[M+H]+.
3-(3-(2-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-1,1-二氟乙基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B283。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),10.09(s,1H),8.95(s,1H),8.04(d,J＝2.8Hz,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.48-7.41(m,3H),7.41-7.34(m,2H),5.82(quin,J＝8.8Hz,1H),3.96(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),3.37(t,J＝6.4Hz,2H),3.19-3.09(m,6H),3.01-2.95(m,2H),2.94-2.87(m,1H),2.73-2.64(m,1H),2.57-2.52(m,1H),2.42(s,3H),2.38-2.32(m,4H),2.30(s,3H),2.28-2.18(m,3H),2.08-1.99(m,1H),1.95-1.83(m,2H),1.81-1.72(m,2H),1.64-1.52(m,2H).MS(ESI)m/z:754.3[M+H]+.
3-(4-((3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B284。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.92(s,1H),8.50(s,1H),8.03(d,J＝2.8Hz,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.50(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.38-7.33(m,2H),7.31-7.25(m,2H),5.94(t,J＝8.8Hz,1H),3.89(s,2H),3.73(t,J＝7.2Hz,2H),3.37(d,J＝8.0Hz,3H),3.25(s,4H),3.16(d,J＝6.8Hz,1H),2.70(dd,J＝6.0,10.4Hz,1H),2.65(t,J＝4.8Hz,1H),2.55(d,J＝4.4Hz,4H),2.48(s,3H),2.38(s,3H),2.30(dd,J＝3.2,8.0Hz,2H),2.23-2.17(m,2H),1.96(d,J＝6.0Hz,2H),1.89-1.83(m,2H),1.69-1.62(m,2H)；MS(ESI)m/z:704.5[M+H]+.
3-(3-((3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B285。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),10.09(s,1H),8.95(s,1H),8.25(s,1H),8.04(d,J＝2.8Hz,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.47(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.33-7.29(m,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(s,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),5.90-5.75(m,1H),3.88(dd,J＝5.2,11.2Hz,1H),3.63(d,J＝11.6Hz,1H),3.57-3.42(m,4H),2.84(d,J＝10.8Hz,1H),2.80-2.73(m,4H),2.72-2.61(m,2H),2.43(s,3H),2.31(s,3H),2.26-2.16(m,6H),2.11-2.03(m,1H),1.91-1.71(m,6H),1.62-1.53(m,2H)；MS(ESI)m/z:704.5[M+H]+.
3-(3-(2-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-4-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B286。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),8.63(s,1H),8.51(s,1H),8.39(s,1H),8.16(d,J＝9.2Hz,1H),8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.38-7.28(m,2H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.09-7.02(m,2H),5.88(q,J＝8.8Hz,1H),3.78(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),3.73(d,J＝11.6Hz,2H),2.94(d,J＝10.4Hz,2H),2.85-2.78(m,2H),2.78-2.75(m,2H),2.73(d,J＝4.8Hz,2H),2.71-2.67(m,2H),2.67-2.61(m,1H),2.56(s,3H),2.41-2.33(m,5H),2.32-2.22(m,2H),2.06(d,J＝10.8Hz,4H),2.01-1.92(m,4H),1.92-1.84(m,4H),1.83(d,J＝2.8Hz,2H),1.73-1.62(m,2H)；MS(ESI)m/z:763.4[M+H]+.
3-(4-((1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-4-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B287。MS(ESI)m/z:749.3[M+H]+.
3-(3-((1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-4-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B288。MS(ESI)m/z:749.4[M+H]+.
3-(4-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)乙基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B289。MS(ESI)m/z:735.3[M+H]+.
3-(3-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)乙基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B290。MS(ESI)m/z:735.4[M+H]+.
3-(4-((1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)甲基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B291。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),10.09(s,1H),8.96(s,1H),8.37(s,1H),8.05(s,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.46(d,J＝9.2Hz,1H),7.25-7.12(m,4H),5.90-5.73(m,1H),3.88-3.76(m,1H),3.54(d,J＝11.2Hz,3H),3.18-3.03(m,6H),2.80(t,J＝10.0Hz,2H),2.65(dt,J＝5.6,11.6Hz,1H),2.43(s,3H),2.31(s,3H),2.27-2.14(m,4H),2.07-1.97(m,1H),1.88(s,2H),1.82-1.69(m,4H),1.58(d,J＝4.4Hz,2H),1.33(d,J＝9.2Hz,2H)；MS(ESI)m/z:721.6[M+H]+.
3-(3-((1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)甲基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B292。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),8.64(s,1H),8.40(s,1H),8.29(s,1H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H),8.06(d,J＝2.8Hz,1H),7.37-7.31(m,2H),7.25(s,1H),7.17-7.09(m,2H),5.88(q,J＝8.8Hz,1H),3.80(dd,J＝5.2,9.6Hz,1H),3.56(d,J＝12.0Hz,4H),3.29-3.22(m,2H),3.21-3.15(m,2H),2.89-2.77(m,2H),2.75-2.61(m,2H),2.56(s,3H),2.38(s,3H),2.35-2.19(m,4H),2.07(dd,J＝5.6,7.6Hz,4H),1.92-1.86(m,2H),1.74-1.64(m,2H),1.60-1.50(m,2H)；MS(ESI)m/z:721.4[M+H]+.
3-(3-(1-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B294。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),10.07(s,1H),8.95(s,1H),8.28-8.17(m,1H),8.09(d,J＝3.2Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.32-7.25(m,2H),7.18(s,1H),7.07(d,J＝6.4Hz,1H),5.90-5.74(m,1H),3.84(dd,J＝5.2,11.6Hz,1H),3.75-3.68(m,2H),3.67-3.60(m,1H),3.50(d,J＝12.0Hz,2H),3.19(t,J＝6.4Hz,2H),3.03-2.94(m,2H),2.72(s,2H),2.66(s,4H),2.42(s,3H),2.33(d,J＝2.0Hz,1H),2.31(s,3H),2.23(dd,J＝2.8,11.2Hz,2H),2.08-2.00(m,1H),1.93-1.85(m,4H),1.80-1.75(m,2H),1.63-1.52(m,2H)；MS(ESI)m/z:721.5[M+H]+.
3-(4-(2-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B295。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.90(s,1H),8.27-8.55(m,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.24-7.28(m,2H),7.19-7.23(m,2H),7.01-7.08(m,1H),5.92-5.94(m,1H),4.03-4.12(m,2H),3.85-3.87(m,1H),3.76(t,J＝6.2Hz,2H),3.43-3.50(m,1H),2.93-2.95(m,4H),2.69(m,2H),2.59-2.65(m,2H),2.48(s,3H),2.37(s,3H),2.28-2.34(m,2H),2.17-2.25(m,2H),1.91-1.98(m,2H),1.82-1.88(m,2H),1.62-1.68(m,2H),1.29-1.31(m,4H),0.82-0.93(m,2H)；MS(ESI)m/z:718.5[M+H]+.
3-(3-(2-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B296。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.90(s,1H),8.32-8.51(m,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.27-7.35(m,1H),7.20(d,J＝7.4Hz,1H),7.10-7.17(m,2H),7.01-7.08(m,1H),5.86-5.96(m,1H),4.02-4.13(m,2H),3.86(m,1H),3.71-3.78(m,2H),3.43-3.49(m,1H),2.95-2.97(m,4H),2.58-2.71(m,4H),2.48(s,3H),2.37(s,3H),2.26-2.32(m,2H),2.13-2.24(m,2H),1.95-1.97(m,2H),1.79-1.89(m,2H),1.59-1.69(m,2H),1.24-1.38(m,4H),0.73-0.96(m,2H)；MS(ESI)m/z:718.5[M+H]+.
3-(3-((4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B298。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),10.01(s,1H),8.93(s,1H),8.13(s,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.28(d,J＝5.6Hz,1H),7.24-7.07(m,3H),6.96(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),5.90-5.71(m,1H),3.96(t,J＝6.8Hz,2H),3.86(dd,J＝3.6,10.8Hz,1H),3.66-3.57(m,2H),3.52-3.42(m,2H),3.30(s,2H),2.70-2.60(m,2H),2.47-2.45(m,2H),2.42(s,3H),2.40-2.33(m,4H),2.30(s,3H),2.27-2.11(m,4H),2.09-2.00(m,1H),1.90-1.81(m,2H),1.80-1.69(m,2H),1.63-1.51(m,2H)；MS(ESI)m/z:704.5[M+H]+.
3-(3-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B299。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),10.02(s,1H),8.94(s,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.29-7.19(m,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.06-6.94(m,3H),5.80(q,J＝8.8Hz,1H),3.98(t,J＝6.8Hz,2H),3.81(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.59(t,J＝6.4Hz,2H),3.26-3.22(m,1H),2.79(d,J＝10.0Hz,2H),2.57(d,J＝8.0Hz,4H),2.42(s,3H),2.33(d,J＝1.6Hz,1H),2.31(s,3H),2.27-2.14(m,3H),2.03(td,J＝4.4,8.8Hz,1H),1.84(d,J＝19.2Hz,2H),1.78-1.70(m,4H),1.64-1.55(m,2H),1.54-1.44(m,2H),1.35-1.08(m,4H)；MS(ESI)m/z:717.7[M+H]+.
3-(3-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-4-氟哌啶-4-基)乙基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B300。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),9.99(s,1H),8.92(s,1H),8.45(s,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(d,J＝2.8Hz,1H),7.31-7.18(m,1H),7.14-7.05(m,2H),7.04-6.93(m,2H),5.85-5.73(m,1H),3.99(t,J＝7.2Hz,2H),3.80(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.64-3.57(m,2H),2.68-2.59(m,7H),2.41(s,3H),2.35-2.31(m,1H),2.29(s,3H),2.25-2.18(m,2H),2.17-2.11(m,2H),2.06-1.97(m,1H),1.85(d,J＝8.8Hz,6H),1.79-1.71(m,3H),1.68-1.52(m,3H)；MS(ESI)m/z:735.5[M+H]+.
3-(3-(8-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B301。MS(ESI)m/z:758.4[M+H]+.
3-(3-(3-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B302。MS(ESI)m/z:758.6[M+H]+.
3-(3-(4-((3-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)哌啶-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B303。MS(ESI)m/z:758.3[M+H]+.
3-(3-(4-((8-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)哌啶-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B304。MS(ESI)m/z:758.3[M+H]+.
3-(3-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B305。MS(ESI)m/z:749.5[M+H]+.
(S)-3-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲基-哌啶-2,6-二酮B307。MS(ESI)m/z:760.6[M+H]+.
(R)-3-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲基-哌啶-2,6-二酮B308。MS(ESI)m/z:760.8[M+H]+.
3-(4-(1-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B311。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),10.08(s,1H),8.95(s,1H),8.10(d,J＝2.8Hz,1H),7.85(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.24-7.16(m,2H),7.16-7.08(m,2H),5.82(quin,J＝8.8Hz,1H),3.80(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.55-3.44(m,2H),3.09-2.95(m,4H),2.70-2.58(m,4H),2.47-2.44(m,1H),2.42(s,3H),2.36-2.32(m,1H),2.31(s,3H),2.28-2.10(m,5H),2.03(dt,J＝4.8,9.2Hz,1H),1.98-1.83(m,5H),1.81-1.67(m,6H),1.64-1.52(m,2H)；MS(ESI)m/z:749.5[M+H]+.
3-(3-(1-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B312。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.97-8.87(m,1H),8.92(s,1H),8.49(s,1H),8.08(d,J＝2.8Hz,1H),7.94(d,J＝9.2Hz,1H),7.55(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),7.32-7.24(m,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(s,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.03-5.87(m,1H),3.85(dd,J＝6.0,10.0Hz,1H),3.58-3.45(m,2H),3.17-3.10(m,4H),2.73-2.58(m,4H),2.49(s,3H),2.38(s,3H),2.36-2.25(m,4H),2.25-2.17(m,2H),2.12-2.01(m,2H),2.01-1.93(m,3H),1.88(dd,J＝3.6,9.2Hz,4H),1.83-1.72(m,4H),1.71-1.61(m,2H)；MS(ESI)m/z:749.6[M+H]+.
3-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氯苯基)哌啶-2,6-二酮B315。MS(ESI)m/z:753.2[M+H]+.
3-(5-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-哌啶-2,6-二酮B319。MS(ESI)m/z:764.4[M+H]+.
3-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-哌啶-2,6-二酮B320。MS(ESI)m/z:764.5[M+H]+.
3-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-哌啶-2,6-二酮B321。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),10.07(s,1H),8.95(s,1H),8.23(s,1H),8.05(d,J＝2.8Hz,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.46(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.06(t,J＝8.8Hz,1H),6.78-6.63(m,2H),5.82(q,J＝8.8Hz,1H),3.87(dd,J＝4.8,12.4Hz,1H),3.70(d,J＝12.4Hz,2H),3.16(s,4H),2.72-2.62(m,3H),2.52(s,5H),2.42(s,3H),2.38(t,J＝7.2Hz,2H),2.31(s,3H),2.28-2.19(m,2H),2.18-2.06(m,1H),2.00-1.92(m,1H),1.88(s,2H),1.82-1.72(m,4H),1.63-1.54(m,2H),1.44(t,J＝6.4Hz,3H),1.31-1.17(m,2H)；MS(ESI)m/z:764.3[M+H]+.
3-(3-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B323。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),10.06(s,1H),8.95(s,1H),8.05(d,J＝2.8Hz,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.46(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),6.92-6.79(m,2H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),5.82(quin,J＝8.8Hz,1H),3.76(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.46(br d,J＝12.4Hz,2H),3.17(br s,4H),3.01(br t,J＝10.8Hz,2H),2.70-2.57(m,7H),2.49-2.39(m,4H),2.31(s,3H),2.28-2.12(m,3H),2.08-1.83(m,6H),1.82-1.72(m,3H),1.64-1.52(m,2H)；MS(ESI)m/z:750.6[M+H]+.
3-(4-(4-(4-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B324。MS(ESI)m/z:762.8[M+H]+.
3-(4-(2-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B359。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.94-1.01(m,3H),1.36-1.49(m,1H),1.51-1.71(m,3H),1.79-1.97(m,5H),1.98-2.04(m,1H),2.10-2.23(m,3H),2.40-2.47(m,2H),2.52-2.59(m,3H),2.59-2.76(m,4H),2.88-3.04(m,3H),3.16(s,6H),3.52-3.67(m,3H),3.79-3.81(m,1H),3.89-4.11(m,1H),4.31-4.51(m,1H),5.85(t,J＝8.24Hz,1H),6.71-7.03(m,1H),7.10-7.14(m,2H),7.17-7.21(m,2H),8.08-8.22(m,1H),8.70-8.80(m,1H),10.81(s,1H)；MS(ESI)m/z:748.2[M+H]+.
3-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B364。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),10.02(s,1H),8.93(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),5.88-5.72(m,1H),4.01(t,J＝7.2Hz,2H),3.79-3.63(m,3H),3.41-3.33(m,4H),3.15(s,4H),2.72-2.54(m,2H),2.47-2.44(m,1H),2.42(s,3H),2.30(s,3H),2.25(d,J＝8.4Hz,2H),2.16-1.95(m,2H),1.87(d,J＝1.6Hz,2H),1.76(d,J＝7.2Hz,2H),1.57(d,J＝4.4Hz,2H)；MS(ESI)m/z:690.5[M+H]+.
3-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-4-氟苯基)-哌啶-2,6-二酮B365。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),10.09(s,1H),8.95(s,1H),8.16-8.12(m,1H),8.05(d,J＝2.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.05(dd,J＝8.0,12.4Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(dd,J＝4.4,6.0Hz,1H),5.88-5.76(m,1H),3.85-3.76(m,1H),3.17(s,4H),2.70-2.58(m,4H),2.54(s,4H),2.46-2.36(m,6H),2.31(s,3H),2.27-2.16(m,3H),2.05-1.96(m,1H),1.93-1.83(m,2H),1.78(d,J＝10.4Hz,4H),1.64-1.54(m,2H),1.46(s,3H),1.40-1.28(m,2H)；MS(ESI)m/z:764.4[M+H]+.
3-(4-(7-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛-4-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B370。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),10.05(s,1H),8.94(s,1H),8.03(d,J＝2.8Hz,1H),7.81(d,J＝9.2Hz,1H),7.43(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.04-6.94(m,4H),5.81(quin,J＝8.8Hz,1H),3.76-3.59(m,4H),2.74-2.57(m,4H),2.49-2.40(m,5H),2.33-2.19(m,7H),2.17-1.94(m,3H),1.94-1.62(m,7H),1.60-1.44(m,4H),0.97-0.58(m,4H)；MS(ESI)m/z:744.5[M+H]+.
1-(4-((1-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌啶-4-基)氧)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B401。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.72-8.68(m,1H),8.07(s,1H),7.28-7.26(m,2H),7.04-7.01(m,2H),6.92-6.65(m,1H),5.94-5.77(m,1H),4.61-4.59(m,2H),4.23-3.97(m,1H),3.82(t,J＝6.8Hz,3H),3.16(t,J＝7.2Hz,4H),3.06-2.92(m,6H),2.81(t,J＝6.8Hz,3H),2.17-1.73(m,15H),1.37-1.29(m,3H)；MS(ESI)m/z:787.5[M+H]+.
1-(4-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B402。MS(ESI)m/z:772.4[M+H]+.
1-(4-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌嗪-1-基)-2-氟苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B404。MS(ESI)m/z:790.4[M+H]+.
1-(4-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌嗪-1-基)-2-甲基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B405。MS(ESI)m/z:786.5[M+H]+.
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B407。MS(ESI)m/z:719.4[M+H]+.
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氟苯基)二氢-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B408。MS(ESI)m/z:737.4[M+H]+.
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氯苯基)二氢-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B409。MS(ESI)m/z:753.1[M+H]+.
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-甲基苯基)二氢-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B411。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),10.08(s,1H),8.96(s,1H),8.17(s,1H),8.07(s,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.46-7.51(m,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(s,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),5.79-5.86(m,1H),3.72-3.80(m,2H),3.64-3.71(m,1H),3.42-3.51(m,2H),3.14-3.18(m,4H),2.71-2.76(m,2H),2.67(d,J＝3.2Hz,4H),2.43(s,3H),2.39-2.41(m,1H),2.32(s,3H),2.20-2.28(m,2H),2.13(s,3H),1.86-1.96(m,4H),1.74-1.81(m,2H),1.53-1.63(m,4H)；MS(ESI)m/z:733.4[M+H]+.
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2,3-二甲基苯基)二氢-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B412。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),10.09(s,1H),8.96(s,1H),8.08(s,1H),7.85(d,J＝9.2Hz,1H),7.43-7.55(m,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H),5.83-5.86(m,1H),3.78(d,J＝11.2Hz,2H),3.66-3.72(m,1H),3.43-3.49(m,1H),2.86(s,4H),2.64-2.80(m,8H),2.43(s,3H),2.32(s,3H),2.24(d,J＝3.2Hz,2H),2.22(s,3H),2.06(s,3H),1.84-2.01(m,5H),1.74-1.81(m,2H),1.55-1.65(m,4H)；MS(ESI)m/z:747.4[M+H]+.
1-(5-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2,4-二甲基苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B413。MS(ESI)m/z:775.4[M+H]+.
1-(5-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氯代-3-甲基-苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B414。MS(ESI)m/z:795.4[M+H]+.
1-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-5-氯代-2-甲基-苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B415。MS(ESI)m/z:795.4[M+H]+.
1-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)二氢-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B416。MS(ESI)m/z:748.4[M+H]+.
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氯代-5-甲基苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B451。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51-1.66(m,4H),1.73-1.81(m,2H),1.83-1.96(m,4H),2.23(s,5H),2.31(s,3H),2.42(s,5H),2.62-2.77(m,7H),2.88(d,J＝3.8Hz,4H),3.51-3.69(m,2H),3.76(d,J＝12.2Hz,2H),5.82(m J＝8.8Hz,1H),7.10(s,1H),7.26(s,1H),7.47-7.48(m,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),8.06-8.07(m,1H),8.95(s,1H),10.08(s,1H),10.40(s,1H)；MS(ESI)m/z:767.4[M+H]+.
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氟代-3-甲基苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B452。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝1.48-1.68(m,4H),1.71-1.82(m,2H),1.82-1.98(m,4H),2.17(d,J＝2.2Hz,3H),2.25(t,J＝7.6,3.2Hz,2H),2.31(s,3H),2.42(s,4H),2.59-2.80(m,8H),2.87-2.88(m,4H),3.65(t,J＝6.4Hz,2H),3.74-3.76(m,2H),5.82(m,J＝8.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.6Hz,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.48(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),8.07(d,J＝2.8Hz,1H),8.95(s,1H),10.07(s,1H),10.41(s,1H)；MS(ESI)m/z:751.4[M+H]+.
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氟代-5-甲基苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B453。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),10.07(s,1H),8.95(s,1H),8.07(d,J＝2.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),6.91(d,J＝12.4Hz,1H),5.82(t,J＝8.8Hz,1H),3.76(d,J＝12.0Hz,2H),3.65(t,J＝6.4Hz,2H),2.87(s,4H),2.77-2.64(m,9H),2.42(s,3H),2.31(s,3H),2.28-2.23(m,2H),2.21(s,3H),1.95-1.84(m,4H),1.82-1.72(m,2H),1.64-1.53(m,4H)；MS(ESI)m/z:751.5[M+H]+.
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氯代-6-甲基苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B454。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),10.06(s,1H),8.95(s,1H),8.15(s,1H),8.07(d,J＝2.8Hz,1H),7.83(d,J＝9.2Hz,1H),7.48(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),6.92-6.80(m,2H),5.82(quin,J＝8.8Hz,1H),3.81-3.71(m,2H),3.58-3.47(m,2H),3.18(s,4H),2.78-2.68(m,4H),2.65(d,J＝5.2Hz,4H),2.42(s,3H),2.31(s,3H),2.28-2.20(m,2H),2.16(s,3H),1.97-1.80(m,5H),1.80-1.69(m,2H),1.63-1.52(m,4H)；MS(ESI)m/z:767.3[M+H]+.
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氟代-2-甲基苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B455。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),10.07(s,1H),8.95(s,1H),8.07(d,J＝3.2Hz,1H),7.83(d,J＝9.2Hz,1H),7.48(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(t,J＝9.2Hz,1H),5.82(t,J＝8.8Hz,1H),3.81-3.68(m,3H),3.49(td,J＝6.4,12.4Hz,1H),3.02(d,J＝3.6Hz,4H),2.83-2.60(m,8H),2.42(s,4H),2.31(s,3H),2.28-2.18(m,2H),2.05(d,J＝2.4Hz,3H),1.96-1.82(m,4H),1.81-1.74(m,2H),1.64-1.52(m,4H)；MS(ESI)m/z:751.5[M+H]+.
1-(5-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氯苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B458。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),10.11(s,1H),8.95(s,1H),8.13(s,1H),8.07(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.53-7.45(m,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.04(d,J＝2.8Hz,1H),6.92(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),5.82(t,J＝8.8Hz,1H),3.75-3.51(m,4H),3.27-2.97(m,4H),2.81-2.60(m,6H),2.42(s,3H),2.31(s,3H),2.27-2.20(m,2H),1.88(s,2H),1.77(d,J＝9.6Hz,4H),1.65-1.41(m,5H),1.34-1.16(m,2H)；MS(ESI)m/z:781.5[M+H]+.
1-(5-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B459。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.53-10.33(m,1H),10.09(s,1H),8.95(s,1H),8.50(s,1H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(dd,J＝2.8,9.0Hz,1H),7.10(t,J＝9.2Hz,1H),6.96(dd,J＝2.4,6.4Hz,1H),6.91-6.85(m,1H),5.82(t,J＝8.6Hz,1H),3.68(t,J＝6.4Hz,2H),3.61-3.58(m,2H),3.15(d,J＝4.0Hz,4H),2.70(t,J＝6.4Hz,2H),2.65-2.54(m,6H),2.44-2.36(m,5H),2.34-2.29(m,3H),2.28-2.21(m,2H),1.92-1.85(m,2H),1.81-1.72(m,4H),1.61-1.55(m,2H),1.45(s,3H),1.29(d,J＝8.4Hz,2H)；MS(ESI)m/z:765.5[M+H]+.
1-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B460。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),10.08(s,1H),8.95(s,1H),8.25(s,1H),8.05(d,J＝2.8Hz,1H),7.85(d,J＝9.2Hz,1H),7.47(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.16-7.06(m,1H),7.03-6.94(m,2H),5.91-5.75(m,1H),3.68(t,J＝6.4Hz,2H),3.31-3.29(m,2H),3.19-3.14(m,4H),2.74-2.60(m,4H),2.57-2.52(m,4H),2.42(s,3H),2.41-2.36(m,2H),2.31(s,3H),2.28-2.18(m,2H),1.94-1.84(m,2H),1.83-1.71(m,4H),1.64-1.54(m,2H),1.52-1.41(m,3H),1.40-1.27(m,2H)；MS(ESI)m/z:765.5[M+H]+.
1-(5-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-甲基苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B461。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.26(s,1H),10.08(s,1H),8.95(s,1H),8.05(s,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(d,J＝9.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.87-6.76(m,2H),5.89-5.75(m,1H),3.76-3.70(m,1H),3.64-3.60(m,2H),3.50-3.45(m,2H),3.19-3.10(m,4H),2.70(d,J＝6.8Hz,2H),2.64-2.53(m,5H),2.45-2.36(m,5H),2.30(s,3H),2.27-2.20(m,2H),2.08-2.04(m,3H),2.02-1.95(m,1H),1.92-1.84(m,2H),1.81-1.73(m,4H),1.62-1.54(m,2H),1.44(s,3H),1.32-1.27(m,2H)；MS(ESI)m/z:761.6[M+H]+.
1-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-甲基苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B462。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.29(s,1H),10.07(s,1H),8.95(s,1H),8.32(s,2H),8.05(d,J＝2.8Hz,1H),7.85(d,J＝9.2Hz,1H),7.47(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.22-7.12(m,1H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),5.82(q,J＝8.8Hz,1H),3.76-3.70(m,1H),3.53-3.47(m,2H),3.17(s,4H),3.03(d,J＝12.0Hz,2H),2.78-2.61(m,3H),2.54(s,4H),2.42(s,3H),2.40(d,J＝7.2Hz,2H),2.31(s,3H),2.28-2.20(m,2H),2.10(s,3H),1.87(d,J＝5.6Hz,2H),1.83-1.73(m,4H),1.63-1.55(m,2H),1.53-1.42(m,3H),1.39-1.30(m,2H)；MS(ESI)m/z:761.4[M+H]+.
1-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氯苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B467。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),8.43(s,1H),8.29(s,1H),8.19(d,J＝9.2Hz,1H),8.09(d,J＝2.8Hz,2H),7.35(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),6.97(d,J＝2.8Hz,1H),6.83(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),5.88(q,J＝8.8Hz,1H),3.82-3.63(m,4H),3.31(s,4H),2.99-2.89(m,1H),2.88-2.74(m,7H),2.65(d,J＝5.6Hz,2H),2.56(s,3H),2.40-2.32(m,5H),2.10-2.03(m,2H),1.95-1.86(m,2H),1.82(d,J＝12.0Hz,2H),1.76-1.66(m,2H),1.65-1.58(m,2H),1.55(dt,J＝3.6,6.8Hz,1H),1.45-1.31(m,2H)；MS(ESI)m/z:781.4[M+H]+.
1-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-氯苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B468。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),10.11(s,1H),8.95(s,1H),8.13(s,1H),8.07(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.49(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),7.07(s,1H),6.96(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),5.88-5.76(m,1H),3.68-3.58(m,2H),3.53(td,J＝6.4,12.4Hz,3H),3.48-3.36(m,9H),2.80-2.64(m,10H),2.42(s,3H),2.31(s,3H),2.27-2.20(m,2H),1.92-1.83(m,2H),1.80-1.73(m,2H),1.62-1.53(m,2H)；MS(ESI)m/z:782.4[M+H]+.
1-(4-(4-(2-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)二氢-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B469。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),10.07(s,1H),8.95(s,1H),8.13(s,1H),8.06(br d,J＝2.0Hz,1H),7.82(br d,J＝8.8Hz,1H),7.47(br dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.19(br d,J＝7.6Hz,2H),7.04-6.92(m,2H),5.87-5.75(m,1H),3.74-3.67(m,4H),3.15-2.94(m,4H),2.74-2.63(m,5H),2.42(s,5H),2.31(s,4H),2.28-2.16(m,3H),1.94-1.71(m,7H),1.63-1.43(m,5H),1.37-1.26(m,2H)；MS(ESI)m/z:747.4[M+H]+.
1-(3-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)二氢-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B470。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),10.09(s,1H),8.95(s,1H),8.05(brd,J＝2.0Hz,1H),7.84(br d,J＝9.2Hz,1H),7.47(br dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),6.87(br s,1H),6.81(br d,J＝7.2Hz,1H),6.68(br d,J＝8.0Hz,1H),5.90-5.74(m,1H),3.74(br t,J＝6.4Hz,2H),3.69(br d,J＝11.2Hz,2H),3.17(br s,4H),2.74-2.66(m,5H),2.42(s,3H),2.35-2.29(m,4H),2.23(br d,J＝6.8Hz,4H),1.99-1.67(m,8H),1.63-1.54(m,2H),1.26-1.18(m,3H)；MS(ESI)m/z:733.5[M+H]+.
1-(4-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)乙基)-2-氯代-苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B472。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),10.08(s,1H),8.95(s,1H),8.43(br d,J＝2.0Hz,1H),8.06(d,J＝2.8Hz,1H),7.83(d,J＝9.2Hz,1H),7.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.47(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.42-7.37(m,1H),7.31(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),5.82(t,J＝8.8Hz,1H),3.75-3.64(m,1H),3.63-3.51(m,3H),3.40(br d,J＝15.2Hz,3H),3.23-3.13(m,2H),2.84-2.70(m,5H),2.43(s,3H),2.31(s,3H),2.30-2.19(m,3H),2.18-2.04(m,2H),1.88(br d,J＝1.6Hz,2H),1.83-1.69(m,4H),1.58(br d,J＝5.6Hz,2H),1.32(br d,J＝10.0Hz,2H)；MS(ESI)m/z:770.4[M+H]+.
3-(6-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-哌啶-2,6-二酮B501。
3-(7-(2-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2S)-2-羟基-2-甲基环-戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)-哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮B502。
3-(6-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-哌啶-2,6-二酮B503。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),8.35(s,2H),8.27(s,1H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),8.07(d,J＝2.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),6.91(d,J＝9.2Hz,1H),6.66(s,1H),5.89(q,J＝8.8Hz,1H),4.26(t,J＝6.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.74(d,J＝12.0Hz,2H),3.39(s,4H),3.08-2.99(m,1H),2.98-2.90(m,4H),2.83(t,J＝11.6Hz,2H),2.70-2.63(m,2H),2.56(s,3H),2.53-2.43(m,2H),2.39-2.29(m,5H),2.16-2.01(m,4H),1.96-1.79(m,4H),1.77-1.64(m,2H)；MS(ESI)m/z:772.4[M+H]+.
3-(6-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-哌啶-2,6-二酮B507。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),10.08(s,1H),8.95(s,1H),8.05(d,J＝2.8Hz,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.52-7.43(m,2H),6.92(d,J＝9.2Hz,1H),6.85(s,1H),5.89-5.75(m,1H),4.25(dd,J＝5.2,9.0Hz,1H),3.92-3.80(m,5H),3.17(s,4H),2.76(t,J＝11.6Hz,2H),2.69(s,4H),2.66-2.58(m,2H),2.47-2.40(m,4H),2.31(s,3H),2.30-2.11(m,4H),1.95-1.84(m,4H),1.82-1.72(m,2H),1.66-1.52(m,4H)；MS(ESI)m/z:772.4[M+H]+.
3-(6-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮B511。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),8.05(s,2H),8.00-7.94(m,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(d,J＝9.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),6.63(s,1H),5.95-5.82(m,1H),4.25(dd,J＝5.2,6.8Hz,1H),3.94(s,3H),3.81-3.68(m,4H),3.31-3.21(m,3H),2.99(dd,J＝8.8,13.2Hz,1H),2.79(t,J＝12.0Hz,3H),2.71-2.62(m,4H),2.56(s,3H),2.53-2.46(m,2H),2.40-2.32(m,6H),2.12-2.03(m,2H),1.95-1.84(m,5H),1.70(dd,J＝5.2,10.8Hz,2H),1.52-1.48(m,2H),1.32-1.22(m,4H)；MS(ESI)m/z:800.6[M+H]+。
1-(6-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B552。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),8.52-8.36(m,1H),8.29-8.25(m,1H),8.21(d,J＝9.2Hz,1H),8.09(s,2H),7.54(d,J＝9.2Hz,1H),7.36(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(s,1H),5.88(q,J＝8.8Hz,1H),4.09(t,J＝6.8Hz,2H),3.93(s,3H),3.76(d,J＝12.0Hz,2H),3.38(s,4H),2.97(s,4H),2.88(t,J＝6.8Hz,2H),2.82-2.75(m,4H),2.56(s,3H),2.39-2.34(m,5H),2.07(d,J＝4.8Hz,2H),1.92-1.83(m,4H),1.74-1.66(m,4H),1.58-1.42(m,3H)；MS(ESI)m/z:801.4[M+H]+.
1-(7-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B553。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),10.06(s,1H),8.95(s,1H),8.43(s,1H),8.08(d,J＝2.8Hz,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.49(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.12-6.92(m,2H),5.82(quin,J＝8.8Hz,1H),4.24(s,3H),3.88(t,J＝6.8Hz,2H),3.77(d,J＝11.6Hz,2H),3.22-3.08(m,4H),2.82-2.70(m,6H),2.67(s,1H),2.42(s,3H),2.31(s,3H),2.29-2.17(m,3H),1.99-1.83(m,5H),1.82-1.74(m,2H),1.65-1.56(m,4H)；MS(ESI)m/z:773.6[M+H]+.
1-(6-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B554。MS(ESI)m/z:773.5[M+H]+.
1-(6-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟代-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B555。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),10.09(s,1H),8.96(s,1H),8.08(d,J＝2.8Hz,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.49(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.36(d,J＝12.8Hz,1H),7.10(d,J＝6.8Hz,1H),5.91-5.75(m,1H),3.95(s,3H),3.90(t,J＝6.8Hz,2H),3.81-3.73(m,2H),3.10(br s,4H),2.78-2.69(m,8H),2.43(s,3H),2.32(s,3H),2.29-2.20(m,3H),1.97-1.86(m,4H),1.82-1.74(m,2H),1.65-1.55(m,4H)；MS(ESI)m/z:791.5[M+H]+.
1-(6-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-7-氟代-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B556。MS(ESI)m/z:791.7[M+H]+.
1-(7-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟代-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B557。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),10.08(s,1H),8.95(s,1H),8.35(s,1H),8.08(d,J＝3.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.06(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.94(dd,J＝2.4,10.8Hz,1H),5.82(quin,J＝8.8Hz,1H),4.21(s,3H),3.87(t,J＝6.4Hz,2H),3.77(d,J＝12.0Hz,2H),2.80-2.70(m,5H),2.69-2.65(m,1H),2.58(s,2H),2.52-2.52(m,4H),2.42(s,3H),2.32(d,J＝2.0Hz,1H),2.31(s,3H),2.27-2.19(m,2H),1.96-1.84(m,4H),1.81-1.72(m,2H),1.66-1.54(m,4H)MS(ESI)m/z:791.5[M+H]+.
1-(6-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氯代-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B558。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18-9.98(m,1H),8.95(s,1H),8.07(br s,1H),7.88-7.79(m,1H),7.73(s,1H),7.49(br dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.28(s,1H),5.91-5.73(m,1H),3.95(s,3H),3.90(brt,J＝6.4Hz,2H),3.76(br d,J＝11.6Hz,2H),3.06(br s,4H),2.82-2.67(m,8H),2.47-2.46(m,1H),2.42(s,3H),2.31(s,3H),2.23(br d,J＝6.8Hz,2H),1.98-1.84(m,4H),1.82-1.72(m,2H),1.68-1.52(m,4H)；MS(ESI)m/z:807.5[M+H]+.
1-(6-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-7-氯代-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B559。MS(ESI)m/z:807.3[M+H]+.
1-(7-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氯代-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B560。MS(ESI)m/z:807.3[M+H]+.
(S)-1-(7-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B561。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),10.06(s,1H),8.95(s,1H),8.36(s,1H),8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.83(d,J＝9.2Hz,1H),7.48(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝6.0Hz,1H),7.07(,J＝7.2Hz,1H),5.82(t,J＝8.8Hz,1H),4.29(s,3H),3.89(t,J＝6.8Hz,2H),3.77(d,J＝12.8Hz,2H),3.12-3.02(m,2H),2.97-2.89(m,1H),2.84-2.62(m,6H),2.47-2.37(m,5H),2.31(s,3H),2.28-2.06(m,3H),2.00-1.71(m,6H),1.70-1.47(m,4H),0.99-0.67(m,3H)；MS(ESI)m/z:787.7[M+H]+.
(R)-1-(7-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B562。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.21-9.16(m,1H),9.03-8.88(m,1H),8.50(s,1H),8.07(s,1H),8.01-7.86(m,1H),7.65-7.52(m,1H),7.51-7.40(m,1H),7.39-7.28(m,1H),7.18-7.05(m,1H),6.13-5.89(m,1H),4.38(s,3H),4.08-3.93(m,2H),3.86-3.81(m,1H),3.16(d,J＝9.2Hz,2H),3.07-2.94(m,2H),2.93-2.76(m,4H),2.76-2.64(m,2H),2.49(s,3H),2.38(s,3H),2.33(s,2H),2.22-2.10(m,2H),2.10-2.00(m,3H),1.99-1.93(m,2H),1.92-1.85(m,2H),1.81-1.65(m,4H),1.38-1.25(m,2H),0.97-0.87(m,2H)；MS(ESI)m/z:787.7[M+H]+.
(R)-1-(7-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B563。MS(ESI)m/z:787.5[M+H]+.
1-(6-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B564。MS(ESI)m/z:790.5[M+H]+.
1-(7-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B567。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),10.27(s,1H),9.00(s,1H),8.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.06-7.95(m,1H),7.76(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.12-7.06(m,1H),7.05-7.00(m,1H),5.92-5.79(m,1H),4.27(s,2H),3.89(t,J＝6.8Hz,2H),3.20-3.13(m,2H),3.08(d,J＝10.4Hz,2H),3.00-2.87(m,2H),2.76(t,J＝6.8Hz,2H),2.67(d,J＝2.0Hz,1H),2.61(s,1H),2.43(s,6H),2.32(s,3H),2.29-2.21(m,4H),2.13-2.04(m,2H),1.96-1.85(m,3H),1.83-1.70(m,6H),1.66-1.55(m,2H)；MS(ESI)m/z:804.7[M+H]+.
1-(6-(2-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-4-基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B570。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),10.07(s,1H),8.95(s,1H),8.06(s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.40-7.50(m,2H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H),5.82(m,1H),3.96(s,3H),3.91(t,J＝6.4Hz,2H),3.75(d,J＝10.8Hz,2H),2.66-2.83(m,8H),2.40-2.48(m,6H),2.31(s,3H),2.23(d,J＝8.0Hz,2H),1.90-1.99(m,2H),1.84-1.86(m,6H),1.75(d,J＝7.6Hz,4H),1.52-1.62(m,4H)；MS(ESI)m/z:818.4[M+H]+.
3-(5-(1-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-6-氟代-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B601。
4-((2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮B603。
3-(5-(1-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙氧基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B604。MS(ESI)m/z:907.5[M+H]+.
根据本文举例说明的合成程序或方法类似地制备了以下化合物。
7-环戊基-2-((5-(3-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-1,1-二氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A351。
7-环戊基-2-((5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A437。
2-((5-(4-((1-(3-氯代-4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A438。
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A439。
2-((5-(4-(1-(2-(3-氯代-4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A440。
3-(4-(2-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)乙氧基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B351。
3-(4-(4-(((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B352。
3-(3-(2-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)乙氧基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B353。
3-(4-(4-(((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)甲基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B354。
3-(4-(4-(1-(2-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基-环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B355。
3-(4-((4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B356。
3-(4-(4-((4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基-环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B357。
4-(3-(4-((4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基-环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B358。
3-(4-(4-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B360。
3-(3-((1-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌啶-4-基)氧)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B361。
3-(4-((1-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌啶-4-基)氧)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B362。
3-(3-(4-((3-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B363。
3-(3-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B366。
(S)-3-(3-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B367。
(S)-3-(4-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)乙基)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B368。
(R)-3-(4-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)乙基)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B369。
(R)-3-(4-((R)-2-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)吗啉代)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B371。
(S)-3-(4-((R)-2-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)吗啉代)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B372。
(R)-3-(4-((R)-2-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)吗啉代)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B373。
(S)-3-(4-((R)-2-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)吗啉代)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B374。
(R)-3-(4-(4-(((S)-4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B375。
1-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)二氢-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B456。
1-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氯苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B457。
1-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氯代-6-甲基-苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B463。
1-(5-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-4-氯代-2-甲基-苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B464。
1-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氯代-4-甲基-苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B465。
1-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-4-氯代-2-甲基-苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B466。
1-(3-(4-((3-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)哌啶-1-基)-苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B471。
3-(7-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B505。
3-(7-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮B506。
3-(6-(4-(2-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮B508。
(S)-3-(6-(4-(2-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B509。
(R)-3-(6-(4-(2-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B510。
1-(7-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-氟代-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B565。
1-(7-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-氯代-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B566。
(S)-1-(7-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B568。
1-(7-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B569。
1-(7-(2-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-4-基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B571。
1-(7-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氯代-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B572。
1-(6-(4-(2-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B573。
1-(6-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B574。
1-(6-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B575。
实施例B1
CDK-HiBiT降解测定
将HEK293细胞工程化以表达HiBiT标签化的内源CDK2、CDK4或CDK6蛋白。将细胞在补充有10％胎牛血清、链霉素和青霉素的DMEM培养基中培养。将细胞以5,000个细胞/孔接种到白壁384-孔板中。在37℃，5％CO2下培育过夜后，在37℃，5％CO2下用DMSO(对照)或化合物处理细胞6h。培育后，从每个细胞除去培养基(25μL)并将NANO-溶胞检测试剂(25μL)加入至每个孔中。振荡培育10min后，使用PERKINELMER多模式酶标仪测量发光。
实施例B2
蛋白降解测定
将MDA-MB-231细胞在补充有10％胎牛血清、链霉素和青霉素的DMEM培养基中培养。将细胞以500,000个细胞/孔在6-孔板的培养基中铺板。培育过夜后，在37℃，5％CO2下，以100nM和1μM用DMSO(对照)或化合物处理细胞6h。然后除去培养基，并用1×PBS清洗细胞。在1×PBS中刮下细胞并离心以收集细胞颗粒，用IP裂解缓冲溶液裂解并离心。将裂解物在-80℃储存直至蛋白定量。
实施蛋白测定以确定裂解物蛋白浓度，并制备加载样品以在JESS SIMPLEWESTERN自动印迹系统或SDS-PAGE上运行以进行免疫印迹分析。对于免疫印迹分析，在4-12％SDS-聚丙烯酰胺凝胶上分离完整的细胞蛋白提取物，将其转移至硝基纤维素，用LI-COR(PBS)封闭缓冲液在室温下封闭1h。在(PBS)封闭缓冲液中制备一抗(CDK2小鼠mAb、CDK4兔mAb、CDK6小鼠mAb、β-肌动蛋白小鼠mAb、RB小鼠mAb和磷酸化-RB ser 807/811兔mAb)并在封闭步骤之后添加至印迹。在4℃与一抗培育过夜后，用0.1％TWEEN-PBS清洗印迹并在室温下用第二抗体溶液(在(PBS)封闭缓冲液中的680RD山羊抗-兔和800CW山羊抗-小鼠第二抗体)处理1小时。用0.1％TWEEN PBS清洗印迹，然后用CLx成像。
对于JESS PROTENSIMPLE分析，以1mg/mL的浓度分析完整的细胞蛋白质提取物并使用12-230k Da分离模块分离。使用相同的第一抗体，并使用JESS抗-兔、抗-小鼠和抗-小鼠NIR检测模块。通过JESS机器检测信号并用COMPASS软件分析。
表1中总结了结果，其中“A”表示不小于50％的百分比降解值；“B”表示小于50％但不小于25％的百分比降解值；“C”表示百小于25％但不小于10％的百分比降解值；且“D”表示小于10％的百分比降解值。
表1.对CDK蛋白质降解的影响
实施例B3
细胞周期阻滞测定
将MDA-MB-231或MCF7细胞以300,000个细胞每孔在6孔皿中铺板。使细胞贴壁过夜，然后用DMSO(对照)或化合物处理24h。然后将细胞胰蛋白酶化，收集并在PBS中清洗，然后在70％冷乙醇中再混悬。在70％冷乙醇中在-20℃培育过夜后，在PBS中清洗细胞并在FXCYCLETM PI/RNA酶染色溶液中再混悬并在室温下避光搅拌培育，然后在ATTUNE NXT流式细胞仪上运行。
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提供以上所述的实施例，从而为本领域那些技术人员提供如何制备和使用所主张的实施方式的完全公开和描述，并且所述实施例不意欲限制本文所公开的范围。对于本领域技术人员显而易见的修改旨在处于以下权利要求的范围内。在本说明书中引用的所有专利公开、专利和专利申请以每个该专利公开、专利或专利申请具体且单独表明作为参考并入本文的一样作为参考并入本文。

Claims (184)

1.一种化学式(I)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
A是键、亚杂环基或者–S(O2)–；
E是亚杂芳基、C6-14亚芳基或亚杂环基；
L是接头；
X是–C(O)–或键；
R1是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(iii)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(O)SR1a、–C(NR1a)NR1bR1c、–C(S)R1a、–C(S)OR1a、–C(S)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R2、R3和R4分别独立地为(i)氢、氘、氰基、卤代或硝基；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(iii)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(O)SR1a、–C(NR1a)NR1bR1c、–C(S)R1a、–C(S)OR1a、–C(S)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(O)SR1a、–OC(NR1a)NR1bR1c、–OC(S)R1a、–OC(S)OR1a、–OC(S)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(O)SR1d、–NR1aC(NR1d)NR1bR1c、–NR1aC(S)R1d、–NR1aC(S)OR1d、–NR1aC(S)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
RE是：
其中：
每个AE独立地为键、–O–、–N(R1b)–、–S–、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚杂烯基、C2-6亚炔基、C2-6亚杂炔基、C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、C7-15亚芳烷基、亚杂芳基、亚杂环基、C1-6亚杂烷基-C6-14亚芳基、C1-6亚杂烷基-亚杂环基或者C2-6亚炔基-亚杂环基；
每个XE独立地为C(RE1)或N；
YE是键、C1-6亚烷基、–O–、–S–、–S(O)–、–S(O2)–或–N(RE3)–；
Z是–CH2–或–C(O)–；
Z1、Z2、Z3和Z4之一是–C＝并且Z1、Z2、Z3和Z4的其余三个分别独立地为–C(RE4a)＝；或Z1是键；Z2、Z3和Z4之一是–C＝，并且Z2、Z3和Z4中的其余两个分别独立地为–C(RE4a)＝或–S–；
每个RE1独立地为氢、氘、卤代或C1-6烷基；
每个RE2、RE3和RE5独立地为氢或C1-6烷基；
每个RE4独立地为(i)氘、氰基、卤代或硝基；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(iii)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(O)SR1a、–C(NR1a)NR1bR1c、–C(S)R1a、–C(S)OR1a、–C(S)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(O)SR1a、–OC(NR1a)NR1bR1c、–OC(S)R1a、–OC(S)OR1a、–OC(S)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(O)SR1d、–NR1aC(NR1d)NR1bR1c、–NR1aC(S)R1d、–NR1aC(S)OR1d、–NR1aC(S)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
每个RE4a独立地为氢或RE4；
每个m独立地为整数0、1或2；且
每个n独立地为整数0、1、2或3；且
每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
其中每个烷基、亚烷基、杂烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、亚炔基、亚杂炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、亚芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基任选地被一个或多个，在一个实施方式中，1、2、3或4个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自：(a)氘、氰基、卤代、亚氨基、硝基和氧代；(b)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，它们中的每一个进一步任选地被一个或多个，在一个实施方式中，1、2、3或4个取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(O)SRa、–C(NRa)NRbRc、–C(S)Ra、–C(S)ORa、–C(S)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(O)SRa、–OC(NRa)NRbRc、–OC(S)Ra、–OC(S)ORa、–OC(S)NRbRc、–OP(O)(ORb)ORc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(O)SRd、–NRaC(NRd)NRbRc、–NRaC(S)Rd、–NRaC(S)ORd、–NRaC(S)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，它们中的每一个任选地被一个或多个，在一个实施方式中，1、2、3或4个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们所连接的N原子一起形成任选地被一个或多个，在一个实施方式中，1、2、3或4个取代基Qa取代的杂环基；
其中每个Qa独立地选自：(a)氘、氰基、卤代、硝基、亚氨基和氧代；(b)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(O)SRe、–C(NRe)NRfRg、–C(S)Re、–C(S)ORe、–C(S)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(O)SRe、–OC(NRe)NRfRg、–OC(S)Re、–OC(S)ORe、–OC(S)NRfRg、–OP(O)(ORf)ORg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(O)SRf、–NReC(NRh)NRfRg、–NReC(S)Rh、–NReC(S)ORf、–NReC(S)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中每个Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(iii)Rf和Rg与它们所连接的N原子一起形成杂环基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中E是C6-14亚芳基或亚杂芳基，其分别任选地被一个或多个取代基Q取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中E是苯基或单环亚杂芳基，其分别任选地被一个或多个取代基Q取代。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其具有化学式(II)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
Y是–C(R5)＝或–N＝；
R5是氢或R5a；
每个R5a独立地为(i)氘、氰基、卤代或硝基；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其分别任选地被一个或多个取代基Q取代；或(iii)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(O)SR1a、–C(NR1a)NR1bR1c、–C(S)R1a、–C(S)OR1a、–C(S)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(O)SR1a、–OC(NR1a)NR1bR1c、–OC(S)R1a、–OC(S)OR1a、–OC(S)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(O)SR1d、–NR1aC(NR1d)NR1bR1c、–NR1aC(S)R1d、–NR1aC(S)OR1d、–NR1aC(S)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；且
a是整数0、1、2或3。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中E是任选地被一个或多个取代基Q取代的亚杂环基。
6.根据权利要求1或5所述的化合物，其中E是单环亚杂环基，其分别任选地被一个或多个取代基Q取代。
7.根据权利要求1、5或6所述的化合物，其中E是任选地被一个或多个取代基Q取代的6元亚杂环基。
8.根据权利要求1和5至7中任一项所述的化合物，其中E是任选地被一个或多个取代基Q取代的哌啶二基。
9.根据权利要求1和5至8中任一项所述的化合物，其具有化学式(IIIB)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
每个R6独立地为(i)氘、氰基、卤代或硝基；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其分别任选地被一个或多个取代基Q取代；或(iii)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(O)SR1a、–C(NR1a)NR1bR1c、–C(S)R1a、–C(S)OR1a、–C(S)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(O)SR1a、OC(NR1a)NR1bR1c、–OC(S)R1a、–OC(S)OR1a、–OC(S)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(O)SR1d、–NR1aC(NR1d)NR1bR1c、–NR1aC(S)R1d、–NR1aC(S)OR1d、–NR1aC(S)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；且
b是整数0、1、2、3或4。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，X是键。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，X是–C(O)–。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中A是键或任选地被一个或多个取代基Q取代的亚杂环基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中A是任选地被一个或多个取代基Q取代的单环亚杂环基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中A是任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的6元亚杂环基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中A是分别任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的哌啶-1,4-二基或哌嗪-1,4-二基。
16.根据权利要求4、10和12中任一项所述的化合物，其具有化学式(IIA)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
17.根据权利要求4、11和12中任一项所述的化合物，其具有化学式(IIB)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
18.根据权利要求4、10和12至15中任一项所述的化合物，其具有化学式(IIIA)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
19.根据权利要求4和11至15中任一项所述的化合物，其具有化学式(IIIB)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
20.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中A是–S(O2)–。
21.根据权利要求9、11和20中任一项所述的化合物，其具有化学式(IIIB)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中RE是具有化学式(EC-I)所示结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中RE是具有化学式(EC-I-a)所示结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中RE是具有化学式(EC-I-c)所示结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
25.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中RE是具有化学式(EC-I-d)所示结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
26.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中RE是具有化学式(EC-I-f)所示结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
27.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中RE是具有化学式(EC-I-g)所示结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
28.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中RE是具有化学式(EC-I-h)所示结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
29.根据权利要求27所述的化合物，其中RE3是氢。
30.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中RE是具有以下结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
31.根据权利要求1至23和30中任一项所述的化合物，其中RE是具有以下结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
32.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中RE是具有化学式(EC-II)所示结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
33.根据权利要求1至21和32中任一项所述的化合物，其中RE是具有化学式(EC-II-b)所示结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
34.根据权利要求1至21和32中任一项所述的化合物，其中RE是具有化学式(EC-II-c)所示结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
35.根据权利要求1至21和32中任一项所述的化合物，其中RE是具有化学式(EC-II-e)所示结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
36.根据权利要求1至21和32中任一项所述的化合物，其中RE是具有化学式(EC-II-f)所示结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
37.根据权利要求1至21和32中任一项所述的化合物，其中RE是具有以下结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
38.根据权利要求1至21、32和37中任一项所述的化合物，其中RE是具有以下结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
39.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中RE是具有化学式(EC-III)所示结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
40.根据权利要求1至21和39中任一项所述的化合物，其中RE是具有化学式(EC-III-c)所示结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
41.根据权利要求1至21和39中任一项所述的化合物，其中RE是具有化学式(EC-III-d)所示结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
42.根据权利要求1至21和39中任一项所述的化合物，其中RE是具有化学式(EC-III-e)所示结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
43.根据权利要求1至21和39中任一项所述的化合物，其中RE是具有化学式(EC-III-h)所示结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
44.根据权利要求1至21、39和43中任一项所述的化合物，其中RE是具有化学式(EC-III-i)所示结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
45.根据权利要求1至21和39中任一项所述的化合物，其中RE是具有化学式(EC-III-k)所示结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
46.根据权利要求1至21和39中任一项所述的化合物，其中RE是具有以下结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
47.根据权利要求1至21、39和46中任一项所述的化合物，其中RE是具有以下结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体。
48.根据权利要求4或10所述的化合物，其具有化学式(IVA)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
49.根据权利要求4、10和48中任一项所述的化合物，其具有化学式(VA)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
50.根据权利要求4、10和48中任一项所述的化合物，其具有化学式(VIA)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
51.根据权利要求4、10和48中任一项所述的化合物，其具有化学式(VIIA)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
52.根据权利要求4、10和48中任一项所述的化合物，其具有化学式(VIIIA)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
53.根据权利要求4或10所述的化合物，其具有化学式(IXA)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
54.根据权利要求4、10和53中任一项所述的化合物，其具有化学式(XA)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
55.根据权利要求4、10和53中任一项所述的化合物，其具有化学式(XIA)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
56.根据权利要求4、10和53中任一项所述的化合物，其具有化学式(XIIA)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
57.根据权利要求4、10和53中任一项所述的化合物，其具有化学式(XIIIA)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
58.根据权利要求4或10所述的化合物，其具有化学式(XIVA)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
59.根据权利要求4、10和58中任一项所述的化合物，其具有化学式(XVA)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
60.根据权利要求4、10和58中任一项所述的化合物，其具有化学式(XVIA)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
61.根据权利要求4、10和58中任一项所述的化合物，其具有化学式(XVIIA)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
62.根据权利要求4、10和58中任一项所述的化合物，其具有化学式(XVIIIA)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
63.根据权利要求4或10所述的化合物，其具有化学式(XIXA)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
64.根据权利要求4、10和63中任一项所述的化合物，其具有化学式(XXA)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
65.根据权利要求4、10和63中任一项所述的化合物，其具有化学式(XXIA)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
66.根据权利要求4、10和63中任一项所述的化合物，其具有化学式(XXIIA)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
67.根据权利要求4、10和63中任一项所述的化合物，其具有化学式(XXIIIA)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
68.根据权利要求4或10所述的化合物，其具有化学式(XXVA)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
69.根据权利要求4或10所述的化合物，其具有化学式(XXVIA)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
70.根据权利要求4或10所述的化合物，其具有化学式(XXVIIA)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
71.根据权利要求4或10所述的化合物，其具有化学式(XXIXA)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
72.根据权利要求4或10所述的化合物，其具有化学式(XXXA)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
73.根据权利要求4或10所述的化合物，其具有化学式(XXXIA)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
74.根据权利要求9或11所述的化合物，其具有化学式(IVB)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
75.根据权利要求9、11和74中任一项所述的化合物，其具有化学式(VB)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
76.根据权利要求9、11和74中任一项所述的化合物，其具有化学式(VIB)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
77.根据权利要求9、11和74中任一项所述的化合物，其具有化学式(VIIB)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
78.根据权利要求9、11和74中任一项所述的化合物，其具有化学式(VIIIB)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
79.根据权利要求9或11所述的化合物，其具有化学式(IXB)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
80.根据权利要求9、11和79中任一项所述的化合物，其具有化学式(XB)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
81.根据权利要求9、11和79中任一项所述的化合物，其具有化学式(XIB)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
82.根据权利要求9、11和79中任一项所述的化合物，其具有化学式(XIIB)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
83.根据权利要求9、11和79中任一项所述的化合物，其具有化学式(XIIIB)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
84.根据权利要求9或11所述的化合物，其具有化学式(XIVB)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
85.根据权利要求9、11和84中任一项所述的化合物，其具有化学式(XVB)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
86.根据权利要求9、11和84中任一项所述的化合物，其具有化学式(XVIB)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
87.根据权利要求9、11和84中任一项所述的化合物，其具有化学式(XVIIB)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
88.根据权利要求9、11和84中任一项所述的化合物，其具有化学式(XVIIIB)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
89.根据权利要求9或11所述的化合物，其具有化学式(XIXB)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
90.根据权利要求9、11和89中任一项所述的化合物，其具有化学式(XXB)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
91.根据权利要求9、11和89中任一项所述的化合物，其具有化学式(XXIB)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
92.根据权利要求9、11和89中任一项所述的化合物，其具有化学式(XXIIB)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
93.根据权利要求9、11和89中任一项所述的化合物，其具有化学式(XXIIIB)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
94.根据权利要求9或11所述的化合物，其具有化学式(XXVB)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
95.根据权利要求9或11所述的化合物，其具有化学式(XXVIB)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
96.根据权利要求9或11所述的化合物，其具有化学式(XXVIIB)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
97.根据权利要求9或11所述的化合物，其具有化学式(XXIXB)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
98.根据权利要求9或11所述的化合物，其具有化学式(XXXB)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
99.根据权利要求9或11所述的化合物，其具有化学式(XXXIB)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
100.根据权利要求21中任一项所述的化合物，其具有化学式(IIIC)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
101.根据权利要求21或100中任一项所述的化合物，其具有化学式(IVC)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
102.根据权利要求21或100中任一项所述的化合物，其具有化学式(VC)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
103.根据权利要求21或100中任一项所述的化合物，其具有化学式(VIC)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
104.根据权利要求21或100中任一项所述的化合物，其具有化学式(VIIC)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
105.根据权利要求21中任一项所述的化合物，其具有化学式(VIIIC)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
106.根据权利要求21或105中任一项所述的化合物，其具有化学式(IXC)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
107.根据权利要求21或105中任一项所述的化合物，其具有化学式(XC)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
108.根据权利要求21或105中任一项所述的化合物，其具有化学式(XIC)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
109.根据权利要求21或105中任一项所述的化合物，其具有化学式(XIIC)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
110.根据权利要求21中任一项所述的化合物，其具有化学式(XIVC)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
111.根据权利要求21中任一项所述的化合物，其具有化学式(XVC)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
112.根据权利要求21中任一项所述的化合物，其具有化学式(XIVC)所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
113.根据权利要求1至112中任一项所述的化合物，其中R1是C1-6烷基或C3-10环烷基，其分别任选地被一个或多个取代基Q取代。
114.根据权利要求1至113中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被一个或多个取代基Q取代的C3-10环烷基。
115.根据权利要求1至114中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被一个或多个取代基Q取代的单环C3-10环烷基。
116.根据权利要求1至115中任一项所述的化合物，其中R1是分别任选地被一个、两个或三个取代基Q取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
117.根据权利要求1至113中任一项所述的化合物，其中R1是环戊基、2-羟基-2-甲基环戊基或者
118.根据权利要求1至117中任一项所述的化合物，其中R2是(i)氰基或卤代；(ii)C1-6烷基、C7-15芳烷基或杂芳基，其分别任选地被一个或多个取代基Q取代；或(iii)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–OR1a或–NR1bR1c。
119.根据权利要求1至118中任一项所述的化合物，其中R2是–C(O)R1a。
120.根据权利要求1至118中任一项所述的化合物，其中R2是–C(O)NR1bR1c。
121.根据权利要求1至118中任一项所述的化合物，其中R2是氰基、氟代、氯代、溴代、碘代、甲基、乙基、异丙基、羟甲基、乙氧基甲基、苄基、噁唑-5-基、乙酰基、羟基羰基、乙氧羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、2-乙氧基-乙氧基或者氨基。
122.根据权利要求1至118中任一项所述的化合物，其中R2是二氟甲基、乙酰基或二甲基氨基羰基。
123.根据权利要求1至122中任一项所述的化合物，其中R3是氢、氘或任选地被一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。
124.根据权利要求1至123中任一项所述的化合物，其中R3是氢、氘或甲基。
125.根据权利要求1至124中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
126.根据权利要求1至124中任一项所述的化合物，其中R3是甲基。
127.根据权利要求1至126中任一项所述的化合物，其中R4是氢。
128.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中Y是–C(R5)＝。
129.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R5是氢、氘、卤代或任选地被一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。
130.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R5是氢、氟代、氯代、甲基或乙基。
131.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R5是氢。
132.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中Y是–N＝。
133.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中a是整数1。
134.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R5a是氘、卤代或任选地被一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。
135.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R5a是氢、氟代、氯代、甲基或乙基。
136.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中a是整数0。
137.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中RE1是氢。
138.根据权利要求1至137中任一项所述的化合物，其中RE2是氢。
139.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中n是整数1或2。
140.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中每个RE4独立地为氘、卤代或任选地被一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。
141.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中每个RE4独立地为氟代、氯代、甲基、异丙基或三氟甲基。
142.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中RE4是甲基或三氟甲基。
143.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中n是整数0。
144.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中RE4a是氢、氘或卤代。
145.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中RE4a是氢、氘、氟代或氯代。
146.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中RE4a是氟代。
147.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中RE5是氢或任选地被一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。
148.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中RE5是氢或甲基。
149.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中RE5是甲基。
150.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中AE是(i)键；或(ii)C2-6亚炔基、亚杂环基、C1-6亚杂烷基-C6-14亚芳基、C1-6亚烷基-亚杂环基或C2-6亚炔基-亚杂环基，它们中的每一个任选地被一个或多个取代基Q取代。
151.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中AE是(i)键；或(ii)亚杂环基、C1-6亚杂烷基-C6-14亚芳基或C1-6亚烷基-亚杂环基，它们中的每一个任选地被一个或多个取代基Q取代。
152.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中AE是(i)键；或(ii)亚杂环基、C1-6亚杂烷基-C6-14亚芳基或C1-6亚烷基-单环亚杂环基，它们中的每一个任选地被一个或多个取代基Q取代。
153.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中AE是(i)键；或(ii)亚杂环基、C1-6亚杂烷基-苯二基或者C1-6亚烷基-(6-元亚杂环基)，它们中的每一个任选地被一个或多个取代基Q取代。
154.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中AE是键、哌啶-1,3-二基、哌啶-1,4-二基、哌嗪-1,4-二基、(苯-1,4-二基)氧甲烷二基、(哌啶-1,4-二基)乙炔二基、
155.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中AE是键、、
156.根据权利要求1至155中任一项所述的化合物，其中L具有以下结构：
–ZL–(RL–ZL)z–；
其中：
每个RL独立地为C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基、C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，它们中的每一个任选地被一个或多个取代基Q取代；
每种ZL独立地为键、–C(O)–、–C(O)O–、–C(O)NR1b–、–C(O)S–、–C(NR1a)NR1b–、–C(S)–、–C(S)O–、–C(S)NR1b–、–O–、–OC(O)O–、–OC(O)NR1b–、–OC(O)S–、–OC(NR1a)NR1b–、–OC(S)–、–OC(S)O–、–OC(S)NR1b–、–OS(O)–、–OS(O)2–、–OS(O)NR1b–、–OS(O)2NR1b–、–NR1b–、–NR1aC(O)NR1b–、–NR1aC(O)S–、–NR1aC(NR1d)NR1b–、–NR1aC(S)NR1b–、–NR1aS(O)NR1b–、–NR1aS(O)2NR1b–、–S–、–S(O)–、–S(O)2–、–S(O)NR1b–或–S(O)2NR1b–；且
z是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
157.根据权利要求156所述的化合物，其中每个RL独立地为C1-10亚烷基、C2-10亚炔基、C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，它们中的每一个任选地被一个或多个取代基Q取代。
158.根据权利要求156或157所述的化合物，其中每个RL独立地为甲烷二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基、戊烷-1,5-二基、己烷-1,6-二基、庚烷-1,7-二基、辛烷-1,8-二基、壬烷-1,9-二基、癸烷-1,10-二基、十一烷-1,11-二基、十二烷-1,12-二基、十三烷-1,13-二基、乙炔-1,2-二基、环丁烷-1,3-二基、环戊烷-1,3-二基、环己烷-1,3-二基、环己烷-1,4-二基、环庚烷-1,3-二基、环庚烷-1,4-二基、双环[2.2.2]辛烷-1,4-二基、苯-1,3-二基、苯-1,4-二基、吡唑-1,3-二基、吡唑-1,4-二基、咪唑-1,4-二基、1,2,3-三唑-1,4-二基、嘧啶-2,4-二基、嘧啶-2,5-二基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛[d]-哒嗪-1,7-二基、吡唑烷-1,3-二基、吡唑烷-1,4-二基、1,3-二噁烷-2,5-二基、哌嗪-1,4-二基、哌啶-1,3-二基、哌啶-1,4-二基或3,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-3,9-二基，它们中的每一个任选地被一个或多个取代基Q取代。
159.根据权利要求156至158中任一项所述的化合物，其中每个ZL独立地为键、–C(O)–、–C(O)NR1b–、–O–、–OC(O)NR1b–、–NR1b–或–NR1aC(O)NR1b–。
160.根据权利要求156至159中任一项所述的化合物，其中每个ZL独立地为键、–C(O)–、–C(O)O–、–C(O)NH–、–OC(O)NH–、–O–、–NH–、–N(CH3)–或–NHC(O)NH–。
161.根据权利要求156至160中任一项所述的化合物，其中z是整数1、2、3或4。
162.根据权利要求156所述的化合物，其中每个RL独立地为甲烷二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、环己-1,3-二基、环己-1,4-二基、苯-1,3-二基、苯-1,4-二基、吖丁啶-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、哌啶-1,3-二基、哌啶-1,4-二基、吗啉-2,4-二基、4,7-二氮杂螺[2.5]辛-4,7-二基、3-氮杂双环[3.2.1]辛-3,8-二基、8-氮杂双环[3.2.1]-辛-3,8-二基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3,8-二基或者2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2,7-二基，它们分别任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基中的每一个独立地为氟代或甲基；每个ZL独立地为键或–O–；且z是整数2、3、4或5。
163.根据权利要求156或162所述的化合物，其中每个RL独立地为甲烷二基、乙烷-1,2-二基、1,1-二氟乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、环己-1,3-二基、环己-1,4-二基、苯-1,3-二基、苯-1,4-二基、吖丁啶-1,3-二基、3-氟代氮杂环丁烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、2-甲基哌嗪-1,4-二基、哌啶-1,3-二基、哌啶-1,4-二基、4-氟代-哌啶-1,4-二基、吗啉-2,4-二基、4,7-二氮杂螺[2.5]辛-4,7-二基、3-氮杂双环[3.2.1]-辛-3,8-二基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-3,8-二基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3,8-二基或2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2,7-二基；每个ZL独立地为键或–O–；且z是整数2、3、4或5。
164.根据权利要求1至156中任一项所述的化合物，其中L是：
165.根据权利要求1至156中任一项所述的化合物，其中L是：
166.根据权利要求1至156中任一项所述的化合物，其中L是：
167.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中Z是–CH2–。
168.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中m是整数1。
169.一种化合物：
7-环戊基-2-((4-((2-(4-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰基)-哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A101；
7-环戊基-2-((4-((4-(4-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰基)-哌嗪-1-基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A102；
7-环戊基-2-((4-((6-(4-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰基)-哌嗪-1-基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A103；
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(4-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰基)-哌嗪-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A104；
7-环戊基-2-((4-(4-(4-(4-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰基)-哌嗪-1-基)丁基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A105；
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(1-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰基)-哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A106；
7-环戊基-2-((4-(4-(4-(1-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰基)-哌啶-4-基)丁基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A107；
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰胺基)-乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A108；
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基苯氧基)-乙酰胺基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A109；
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(三氟甲基)-苯氧基)乙酰胺基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A110；
7-环戊基-2-((4-(4-(3-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰胺基)-丙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A111；
7-环戊基-2-((4-(4-(3-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基苯氧基)-乙酰胺基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A112；
7-环戊基-2-((4-(4-(3-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(三氟甲基)-苯氧基)乙酰胺基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A113；
7-环戊基-2-((4-((2-(4-(2-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰基)-哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A114；
7-环戊基-2-((4-((4-(4-(2-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰基)-哌嗪-1-基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A115；
7-环戊基-2-((4-((6-(4-(2-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰基)-哌嗪-1-基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A116；
7-环戊基-2-((4-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A117；
7-环戊基-2-((4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)-苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A118；
7-环戊基-2-((4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌嗪-1-基)-苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A119；
7-环戊基-2-((4-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌嗪-1-基)-苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A120；
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A121；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A122；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A123；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A124；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A125；
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A126；
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A127；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)-乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A128；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)-乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A129；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)-乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A130；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)-乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A131；
7-环戊基-2-((4-((4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A132；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A133；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A134；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A135；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A136；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A137；
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A138；
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A139；
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A140；
7-环戊基-2-((4-(4-((1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A141；
7-环戊基-2-((4-(4-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A142；
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A143；
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A144；
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)-苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A145；
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A146；
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A147；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)-苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A148；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A149；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A150；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-苄基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A151；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-((4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-甲基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A152；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-苄基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A153；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-((4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-甲基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A154；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)环己基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A155；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A156；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(2-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A157；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并
[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A158；
7-环戊基-2-((5-(4-((1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A159；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A160；
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A161；
7-环戊基-2-((5-(4-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A162；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A163；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(((2S)-4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-吗啉-2-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A164；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(((2R)-4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-吗啉-2-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A165；
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)哌啶-4-基)-环己基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A166；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)-甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A167；
7-环戊基-2-((5-(4-(((2S)-4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A168；
7-环戊基-2-((5-(4-(((2R)-4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A169；
7-环戊基-2-((5-(4-((4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-环己基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A170；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)环己基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A171；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A172；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)环己基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A173；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A174；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A175；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A176；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A177；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A178；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(3-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)丙基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A179；
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-丙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A180；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)环己基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A181；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A182；
7-环戊基-2-((5-((1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A183；
7-环戊基-2-((5-((1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A184；
7-环戊基-2-((5-((4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A185；
7-环戊基-2-((5-((1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)氧)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A186；
7-环戊基-2-((5-((1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A187；
7-环戊基-2-((5-(2-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A188；
7-环戊基-2-((5-(2-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A189；
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A190；
7-环戊基-2-((5-(2-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A191；
7-环戊基-2-((5-(2-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A192；
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A193；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-甲基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A194；
7-环戊基-2-((5-(4-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A195；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A196；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-环己基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A197；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-环己基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A198；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(3-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)丙基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺A199；
7-环戊基-2-((5-((4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A200；
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A201；
7-环戊基-2-((5-(3-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)丙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A202；
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)丙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A203；
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)丙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A204；
7-环戊基-2-((5-(3-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)丙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A205；
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A206；
7-环戊基-2-((5-((2S)-2-((4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)吗啉代)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A207；
7-环戊基-2-((5-((2R)-2-((4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)吗啉代)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A208；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A209；
7-环戊基-2-((5-((1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-3-基)氧)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A210；
7-环戊基-2-((5-((3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A211；
7-环戊基-2-((5-((1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[3,4'-双哌啶]-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A212；
7-环戊基-2-((5-(2-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A213；
7-环戊基-2-((5-(4-((4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并
[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A214；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-苄基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A215；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-((4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-甲基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A216；
7-环戊基-2-((5-(4-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A217；
7-环戊基-2-((5-(1-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A218；
7-环戊基-2-((5-(4-((4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A219；
7-环戊基-2-((5-(4-((4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A220；
7-环戊基-2-((5-(4-((1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A221；
7-环戊基-2-((5-(1-((1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A222；
7-环戊基-2-((5-(4-((4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A223；
7-环戊基-2-((5-(4-((4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A224；
7-环戊基-2-((5-((4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A225；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A226；
7-环戊基-2-((5-(1-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-乙基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A227；
7-环戊基-2-((5-(1-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A228；
7-环戊基-2-((5-(1-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A229；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A230；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A231；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A232；
7-环戊基-2-((5-(1-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A233；
7-环戊基-2-((5-(1-(2-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-乙基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A234；
7-环戊基-2-((5-(1-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A235；
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A236；
7-环戊基-2-((5-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A237；
7-环戊基-2-((5-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A238；
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A239；
7-环戊基-2-((5-(2-(1'-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A240；
7-环戊基-2-((5-(2-(1'-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A241；
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A242；
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A243；
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A244；
7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(4-(1-(4-(3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-苯乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A245；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A246；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A247；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A248；
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-丙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A249；
7-环戊基-2-((5-(3-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-丙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A250；
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A251；
7-环戊基-2-((5-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A252；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A253；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A254；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A255；
7-环戊基-2-((5-(4-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)-甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A256；
7-环戊基-2-((5-(4-((1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)-甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A257；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)-乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A258；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)-乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A259；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(2-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-2,2-二氟代-乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A260；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-2,2-二氟代-乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A261；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(2-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-2,2-二氟代-乙基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A262；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-2,2-二氟代-乙基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A263；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A264；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A265；
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A266；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A267；
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A268；
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-3-氟代-氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A269；
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-3-氟代-氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A270；
7-环戊基-2-((5-(3-(1-(2-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-2,2-二氟代-乙基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A271；
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A272；
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A273；
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A274；
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A275；
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A276；
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)-3-氟代氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A277；
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌啶-1-基)-氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A278；
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-4-氟代-哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A279；
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌啶-1-基)-氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A280；
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)-4-氟代-哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A281；
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)-4-氟哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A282；
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苄基)-4-氟哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A283；
7-环戊基-2-((5-(4-((3-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)-甲基)-4-氟哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A284；
7-环戊基-2-((5-(4-((3-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)-甲基)-4-氟哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A285；
7-环戊基-2-((5-(1-((1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A286；
7-环戊基-2-((5-(1-((1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A287；
7-环戊基-2-((5-(4-((4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-甲基)-4-氟哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A288；
7-环戊基-2-((5-(4-((4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-甲基)-4-氟哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A289；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟苯基)-哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A290；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟苯基)-哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A291；
2-((5-(4-(2-(1-(3-氯代-4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A292；
2-((5-(4-(2-(1-(2-氯代-4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A293；
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A294；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A295；
7-环戊基-2-((5-(3-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A296；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟苯基)-哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A297；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟苯基)-哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A298；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟代苯乙基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A299；
7-环戊基-2-((5-((1'-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A300；
7-环戊基-2-((5-(3-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-1,1-二氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A351；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟苯基)-哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A352；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟代苯乙基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A353；
7-环戊基-2-((4-((2-(4-(2-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A401；
7-环戊基-2-((4-((4-(4-(2-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A402；
7-环戊基-2-((4-((6-(4-(2-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A403；
7-环戊基-2-((4-((2-(4-(2-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A404；
7-环戊基-2-((4-((4-(4-(2-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A405；
7-环戊基-2-((4-((6-(4-(2-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A406；
7-环戊基-2-((4-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A407；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A408；
7-环戊基-2-((4-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苄基)-哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A409；
7-环戊基-2-((4-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯乙基)-哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A410；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)-乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A411；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A412；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A413；
7-环戊基-2-((5-((4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A414；
7-环戊基-2-((5-(2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A415；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A416；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A417；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苄基)-哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A418；
7-环戊基-2-((5-((4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A419；
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A420；
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A421；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苄基)-哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A422；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苄基)-哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A423；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苄基)-哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A424；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A425；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A426；
7-环戊基-2-((4-(2-(4-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A427；
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯乙基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A428；
7-环戊基-2-((4-(4-(1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯乙基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A429；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苄基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A430；
7-环戊基-2-((4-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A431；
7-环戊基-2-((4-(4-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A432；
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A433；
7-环戊基-2-((4-(4-(2-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A434；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯乙基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A435；
2-((5-(4-(2-(1-(3-氯代-4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A436；
7-环戊基-2-((5-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A437；
2-((5-(4-((1-(3-氯代-4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A438；
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A439；
2-((5-(4-(1-(2-(3-氯代-4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A440；
7-环戊基-2-((4-((2-(4-(2-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A501；
7-环戊基-2-((4-((4-(4-(2-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A502；
7-环戊基-2-((4-((6-(4-(2-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A503；
7-环戊基-2-((4-((2-(4-(2-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-羧酰胺A504；
7-环戊基-2-((4-((4-(4-(2-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A505；
7-环戊基-2-((4-((6-(4-(2-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A506；
7-环戊基-2-((4-((2-(4-(2-((3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A551；
7-环戊基-2-((4-((4-(4-(2-((3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A552；
7-环戊基-2-((4-((6-(4-(2-((3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A553；
7-环戊基-2-((4-((2-(4-(2-((3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A554；
7-环戊基-2-((4-((4-(4-(2-((3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A555；
7-环戊基-2-((4-((6-(4-(2-((3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A556；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A557；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-1'-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A558；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A559；
7-环戊基-2-((4-((6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-氨基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A601；
7-环戊基-2-((4-((6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-氨基)己基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A602；
7-环戊基-2-((5-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-甘氨酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A603；
7-环戊基-2-((5-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-甘氨酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A611；
7-环戊基-2-((4-((2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A612；
7-环戊基-2-((4-((4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A613；
7-环戊基-2-((4-((6-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A614；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代-异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A615；
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代-异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A616；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代-异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)丁酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A617；
7-环戊基-2-((4-((2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A618；
7-环戊基-2-((4-((4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A619；
7-环戊基-2-((4-((6-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)己基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A620；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代-异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A621；
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代-异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A622；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟代-1-氧代-异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丁酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A623；
7-环戊基-2-((4-((4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A651；
7-环戊基-2-((4-((2-((4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A652；
7-环戊基-2-((4-((4-((4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A653；
7-环戊基-2-((4-((4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺A654；
3-(3-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B101；
3-(3-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B102；
N-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基苯氧基)乙酰胺B103；
N-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺B104；
N-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基苯氧基)乙酰胺B105；
N-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺B106；
N-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙基)-2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基苯氧基)乙酰胺B107；
N-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙基)-2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺B108；
N-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙基)-2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基苯氧基)乙酰胺B109；
N-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙基)-2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺B110；
3-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B111；
3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B112；
3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B113；
3-(3-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B114；
3-(3-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B115；
3-(3-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B116；
3-(4-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B117；
3-(3-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B118；
3-(4-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B119；
3-(4-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B120；
3-(4-((4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B121；
3-(3-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B122；
3-(3-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B123；
3-(3-((4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B124；
3-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B125；
3-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B126；
3-(4-(2-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B127；
3-(3-(2-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B128；
3-(4-((1-(2-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)乙基)哌啶-4-基)氧)苯基)哌啶-2,6-二酮B129；
3-(3-((1-(2-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)乙基)哌啶-4-基)氧)苯基)哌啶-2,6-二酮B130；
3-(4-((1-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌啶-4-基)氧)苯基)哌啶-2,6-二酮B131；
3-(4-(4-(2-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B132；
3-(4-(4-(2-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B133；
3-(4-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B134；
3-(3-(4-(2-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B135；
3-(3-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B136；
3-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙氧基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B137；
3-(3-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙氧基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B138；
3-(4-(4-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B139；
3-(4-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B140；
3-(3-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B141；
3-(3-(4-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B142；
3-(4-((4-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B143；
3-(4-(4-((4-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基-环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B144；
3-(4-((4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B145；
3-(3-((4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B146；
3-(4-(4-((4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B147；
3-(4-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B148；
3-(3-((1-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌啶-4-基)氧)苯基)哌啶-2,6-二酮B149；
3-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B150；
3-(4-(2-(4-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环-戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-哌嗪-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B151；
3-(4-(2-(4-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环-戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B152；
3-(4-(2-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环-戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-哌嗪-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B153；
3-(3-(2-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-乙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B154；
3-(4-(3-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-丙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B155；
3-(3-(3-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-丙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B156；
3-(4-(4-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯乙基)-哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B157；
3-(4-(4-(2-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环-戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)-乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B158；
3-(4-(4-(2-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环-戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯氧基)-乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B159；
3-(3-((1-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)哌啶-4-基)氧)苯基)哌啶-2,6-二酮B160；
3-(4-((1-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)哌啶-4-基)氧)苯基)哌啶-2,6-二酮B161；
3-(4-((1-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)哌啶-4-基)氧)苯基)哌啶-2,6-二酮B162；
3-(4-(4-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B163；
3-(4-(4-((4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B164；
3-(4-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B165；
3-(4-(4-(1-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B166；
3-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B167；
3-(4-(4-(3-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B168；
3-(4-(4-(3-((4-((8-环戊基-6-(二氟甲基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B169；
3-(4-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B170；
3-(4-(4-((3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B171；
3-(4-((S)-2-((4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)-吗啉代)苯基)哌啶-2,6-二酮B172；
3-(4-((R)-2-((4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)-吗啉代)苯基)哌啶-2,6-二酮B173；
3-(4-((4-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)环己基)哌啶-1-基)甲基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B174；
3-(4-(2-(4-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)环己基)哌啶-1-基)乙基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B175；
3-(4-(3-((4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B176；
3-(4-(4-((S)-2-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)吗啉代)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B177；
3-(4-(4-((R)-2-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)吗啉代)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B178；
3-(4-(4-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)哌嗪-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B179；
3-(4-(4-(2-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B180；
3-(4-(2-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)环己基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B181；
3-(4-(4-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)环己基)哌嗪-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B182；
3-(4-(4-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B183；
3-(4-(3-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B184；
3-(4-(1'-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B185；
3-(4-(4-((3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)哌啶-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B186；
3-(4-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B187；
3-(4-(4-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B188；
3-(4-(4-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)环己基)哌嗪-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B189；
3-(4-(4-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)环己基)哌啶-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B190；
3-(3-(2-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B191；
3-(3-(3-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B192；
3-(4-(4-(1-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B193；
3-(4-(4-(4-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B194；
3-(4-(1'-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B195；
3-(4-(4-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B196；
3-(4-(4-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B197；
3-(4-(4-(2-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B198；
3-(4-(4-(((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)甲基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B199；
3-(4-(4-(4-(2-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B200；
3-(4-(4-(1-(2-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B201；
3-(4-(1'-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B202；
3-(4-(4-(1-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B203；
3-(4-(4-(4-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B204；
3-(4-(4-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B205；
3-(4-(1'-(3-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B206；
3-(4-(4-(1-(3-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B207；
3-(4-(4-(4-(3-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B208；
3-(4-(4-(3-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B209；
3-(3-(4-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B210；
3-(4-(4-(((S)-4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B211；
3-(4-(4-(((R)-4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B212；
3-(3-(4-(((S)-4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B213；
3-(4-(2-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B214；
3-(4-(2-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B215；
3-(4-((S)-2-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)吗啉代)苯基)哌啶-2,6-二酮B216；
3-(4-((R)-2-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)吗啉代)苯基)哌啶-2,6-二酮B217；
3-(4-(3-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B218；
3-(4-(4-(1-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B219；
3-(3-(4-(1-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B220；
3-(4-(4-(1-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)哌啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B221；
3-(3-(4-(1-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)哌啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B222；
3-(3-(4-(1-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B223；
3-(4-(4-(1-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B224；
3-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B225；
3-(4-(4-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B226；
3-(4-(4-(2-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B227；
3-(4-(3-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B228；
3-(4-(2-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B229；
3-(4-(4-(3-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)丙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B230；
3-(4-(1-(3-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)丙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B231；
3-(3-(4-(3-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)丙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B232；
3-(3-(1-(3-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)丙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B233；
3-(4-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B234；
3-(4-(4-(3-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)丙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B235；
3-(3-(4-(3-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)丙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B236；
3-(4-(3-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮B237；
3-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B238；
3-(4-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B239；
3-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B240；
3-(4-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B241；
3-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B242；
3-(3-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B243；
3-(3-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B244；
3-(3-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B245；
3-(4-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B246；
3-(4-(4-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B247；
3-(4-(1-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B248；
3-(3-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B249；
3-(3-(1-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B250；
3-(3-(4-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B251；
3-(4-(1'-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B252；
3-(4-(1-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B253；
3-(4-(1-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B254；
3-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B255；
3-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B256；
3-(3-(1-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B257；
3-(3-(1-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B258；
3-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B259；
3-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B260；
3-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B261；
3-(4-(2-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B262；
3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B263；
3-(3-(4-(4-(2-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B264；
3-(3-(4-(2-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B265；
3-(3-(4-(((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)甲基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B266；
3-(3-(1'-(2-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-[4,4'-双哌啶]-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B267；
3-(3-(4-(1-(2-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B268；
3-(3-(4-(1-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B269；
3-(3-(4-(4-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B270；
3-(4-(1'-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B271；
3-(4-(4-(2-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B272；
(S)-3-(4-(4-(((S)-4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B273；
3-(4-(1-(2-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B274；
3-(4-((1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B275；
3-(4-(4-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B276；
3-(4-(4-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B277；
3-(4-(2-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-4-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B278；
3-(3-(3-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B279；
3-(4-(2-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-1,1-二氟乙基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B280；
3-(3-(2-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-1,1-二氟乙基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B281；
3-(4-(2-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-1,1-二氟乙基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B282；
3-(3-(2-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-1,1-二氟乙基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B283；
3-(4-((3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B284；
3-(3-((3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B285；
3-(3-(2-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-4-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B286；
3-(4-((1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-4-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B287；
3-(3-((1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-4-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B288；
3-(4-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)乙基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B289；
3-(3-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)乙基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B290；
3-(4-((1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)甲基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B291；
3-(3-((1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)甲基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B292；
3-(4-(1-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B293；
3-(3-(1-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B294；
3-(4-(2-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B295；
3-(3-(2-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B296；
3-(4-((4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B297；
3-(3-((4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B298；
3-(3-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B299；
3-(3-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-4-氟哌啶-4-基)乙基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B300；
3-(3-(8-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B301；
3-(3-(3-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B302；
3-(3-(4-((3-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)哌啶-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B303；
3-(3-(4-((8-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)哌啶-1-基)-苯基)哌啶-2,6-二酮B304；
3-(3-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B305；
3-(4-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B306；
(S)-3-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲基-哌啶-2,6-二酮B307；
(R)-3-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲基-哌啶-2,6-二酮B308；
(S)-3-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基-哌啶-2,6-二酮B309；
(R)-3-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基-哌啶-2,6-二酮B310；
3-(4-(1-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B311；
3-(3-(1-((1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B312；
3-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氟苯基)哌啶-2,6-二酮B313；
3-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮B314；
3-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氯苯基)哌啶-2,6-二酮B315；
3-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氯苯基)哌啶-2,6-二酮B316；
3-(4-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B317；
3-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-5-氟苯基)-哌啶-2,6-二酮B318；
3-(5-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-哌啶-2,6-二酮B319；
3-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-哌啶-2,6-二酮B320；
3-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-哌啶-2,6-二酮B321；
3-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-哌啶-2,6-二酮B322；
3-(3-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B323；
3-(4-(4-(4-(2-((6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氧)乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B324；
3-(4-(2-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)乙氧基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B351；
3-(4-(4-(((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B352；
3-(3-(2-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)乙氧基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B353；
3-(4-(4-(((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)甲基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B354；
3-(4-(4-(1-(2-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基-环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B355；
3-(4-((4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮B356；
3-(4-(4-((4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基-环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B357；
4-(3-(4-((4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基-环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B358；
3-(4-(2-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮B359；
3-(4-(4-(4-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B360；
3-(3-((1-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌啶-4-基)氧)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B361；
3-(4-((1-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌啶-4-基)氧)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B362；
3-(3-(4-((3-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B363；
3-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮B364；
3-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-4-氟苯基)-哌啶-2,6-二酮B365；
3-(3-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B366；
(S)-3-(3-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B367；
(S)-3-(4-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)乙基)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B368；
(R)-3-(4-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)乙基)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B369；
3-(4-(7-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛-4-基)苯基)-哌啶-2,6-二酮B370；
(R)-3-(4-((R)-2-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)吗啉代)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B371；
(S)-3-(4-((R)-2-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)吗啉代)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B372；
(R)-3-(4-((R)-2-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)吗啉代)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B373；
(S)-3-(4-((R)-2-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)吗啉代)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B374；
(R)-3-(4-(4-(((S)-4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B375；
1-(4-((1-(3-((4-((6-(二氟代-甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环-戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)-哌啶-4-基)氧)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B401；
1-(4-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B402；
1-(2-氯代-4-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基-环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)-丙基)哌嗪-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B403；
1-(4-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌嗪-1-基)-2-氟苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B404；
1-(4-(4-(3-((4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)哌嗪-1-基)-2-甲基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B405；
1-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)二氢-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B406；
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B407；
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氟苯基)二氢-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B408；
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氯苯基)二氢-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B409；
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B410；
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-甲基苯基)二氢-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B411；
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2,3-二甲基苯基)二氢-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B412；
1-(5-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2,4-二甲基苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B413；
1-(5-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氯代-3-甲基-苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B414；
1-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-5-氯代-2-甲基-苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B415；
1-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)二氢-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B416；
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氯代-5-甲基苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B451；
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氟代-3-甲基苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B452；
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氟代-5-甲基苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B453；
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氯代-6-甲基苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B454；
1-(4-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氟代-2-甲基苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B455；
1-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)二氢-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B456；
1-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氯苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B457；
1-(5-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氯苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B458；
1-(5-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B459；
1-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B460；
1-(5-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-甲基苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B461；
1-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-甲基苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B462；
1-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氯代-6-甲基-苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B463；
1-(5-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-4-氯代-2-甲基-苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B464；
1-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氯代-4-甲基-苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B465；
1-(3-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-4-氯代-2-甲基-苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B466；
1-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-氯苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B467；
1-(4-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-氯苯基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B468；
1-(4-(4-(2-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)二氢-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B469；
1-(3-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)二氢-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B470；
1-(3-(4-((3-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)哌啶-1-基)-苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B471；
1-(4-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)乙基)-2-氯代-苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B472；
3-(6-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-哌啶-2,6-二酮B501；
3-(7-(2-(4-(3-((4-((6-(二氟代-甲基)-8-((1R,2S)-2-羟基-2-甲基环-戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)丙基)-哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮B502；
3-(6-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环-戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-哌啶-2,6-二酮B503；
3-(6-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮B504；
3-(7-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B505；
3-(7-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮B506；
3-(6-(4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-哌啶-2,6-二酮B507；
3-(6-(4-(2-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮B508；
(S)-3-(6-(4-(2-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B509；
(R)-3-(6-(4-(2-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮B510；
3-(6-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮B511；
1-(7-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B551；
1-(6-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B552；
1-(7-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B553；
1-(6-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B554；
1-(6-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟代-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B555；
1-(6-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-7-氟代-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B556；
1-(7-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟代-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B557；
1-(6-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氯代-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B558；
1-(6-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-7-氯代-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B559；
1-(7-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氯代-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B560；
(S)-1-(7-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B561；
(R)-1-(7-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B562；
(R)-1-(7-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B563；
1-(6-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B564；
1-(7-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-氯代-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B566；
1-(7-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B567；
(S)-1-(7-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B568；
1-(7-(2-(1-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氟代氮杂环丁烷-3-基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B569；
1-(6-(2-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-4-基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B570；
1-(7-(2-(1'-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-4-氟代-[1,4'-双哌啶]-4-基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B571；
1-(7-(4-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氯代-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B572；
1-(6-(4-(2-(1-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B573；
1-(6-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B574；
1-(6-(4-((4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮B575；
3-(5-(1-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-6-氟代-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B601；
3-(4-((2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-哌啶-2,6-二酮B602；
4-((2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮B603；或
3-(5-(1-(4-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙氧基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮B604；
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物、水合物或前药。
170.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至169中任一项所述的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药物可用的盐、溶剂化物或水合物；和药物可用的赋形剂。
171.根据权利要求170所述的药物组合物，其中所述组合物处于单一剂量形式。
172.根据权利要求170或171所述的药物组合物，其中所述组合物处于口服、肠胃外或静脉内剂量形式。
173.根据权利要求170至172中任一项所述的药物组合物，其中以口服剂量形式配制所述组合物。
174.根据权利要求173所述的药物组合物，其中所述口服剂量形式是片剂或胶囊。
175.一种治疗、预防或改善受试者中由CDK介导的病症、疾病或病况的一种或多种症状的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至169中任一项所述的化合物或者根据权利要求170至174中任一项所述的药物组合物。
176.根据权利要求175所述的方法，其中所述由CDK介导的病症、疾病或病况是由CDK2、CDK4和/或CDK6介导的。
177.根据权利要求175或176所述的方法，其中所述由CDK介导的病症、疾病或病况是增殖性疾病。
178.一种治疗、预防或改善受试者中增殖性疾病的一种或多种症状的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至169中任一项所述的化合物或者根据权利要求170至174中任一项所述的药物组合物。
179.根据权利要求177或178所述的方法，其中所述增殖性疾病是癌症。
180.根据权利要求175至179中任一项所述的方法，其中受试者是人。
181.一种抑制细胞生长的方法，所述方法包括使细胞与有效量的根据权利要求1至169中任一项所述的化合物或者根据权利要求170至174中任一项所述的药物组合物接触。
182.根据权利要求181所述的方法，其中所述细胞是癌性细胞。
183.一种引起CDK降解的方法，所述方法包括使CDK与有效量的根据权利要求1至169中任一项所述的化合物或者根据权利要求170至174中任一项所述的药物组合物接触。
184.根据权利要求183所述的方法，其中所述CDK是CDK2、CDK4和/或CDK6。
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