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CN120282980A - Glp1/gip/npy2受体的三重激动剂 - Google Patents

Glp1/gip/npy2受体的三重激动剂 Download PDF

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CN120282980A
CN120282980A CN202380082085.XA CN202380082085A CN120282980A CN 120282980 A CN120282980 A CN 120282980A CN 202380082085 A CN202380082085 A CN 202380082085A CN 120282980 A CN120282980 A CN 120282980A
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CN
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gglu
aib
seq
oeg
c20da
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CN202380082085.XA
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P·W·哈贝尔
R·奥古斯汀
C·S·马德森
A·默里
D·P·托伊费尔
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Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
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Abstract

本发明公开激动GIP、GLP‑1及神经肽Y2(NPY2)受体的杂合多肽以及其在例如肥胖、糖尿病及/或NASH的多种疾病、病状或病症的治疗中的医疗用途。所述多肽具有通用结构Z1‑Z2‑Z3，其中Z1为提供GIPR及GLP1R激动作用的杂合多肽，Z2为连接基，且Z3为提供hY2R激动作用的多肽。

Description

GLP1/GIP/NPY2受体的三重激动剂
技术领域
本发明涉及激动GIP、GLP-1及神经肽Y2(NPY2)受体的杂合多肽以及其在例如肥胖、糖尿病及/或NASH的多种疾病、病状或病症的治疗中的医疗用途。
先前技术
超重及肥胖为定义为对健康存在风险的异常或过量脂肪累积。身体质量指数(BMI)超过27kg/m2被视为超重，且BMI超过30kg/m2被视为肥胖。BMI为基于体重及身高计算。在过去50年来，肥胖已达到大流行水平。自1975起，全球肥胖率几乎增加了两倍。在2016年，超过19亿成人及超过3.4亿儿童及青少年为超重或肥胖。超重及肥胖为许多慢性疾病，包括2型糖尿病、心血管疾病及癌症的主要风险因素，所述慢性疾病在美国为发病及死亡的主要原因。因此，肥胖为一种严重病状且与较差的心理健康状况、降低的生活质量相关，且造成预期寿命下降(Abdelaal 2017)。根据WHO，超重及肥胖不再被视为高收入国家独有的问题，而且在低收入及中等收入国家中呈急剧上升趋势。WHO全球健康观测站指示，在2016年，18岁及以上的女性或男性中有39％超重，11％的男性及15％的女性肥胖。
肽YY(PYY)为具有序列YPIKPEAPREDASPEELNRYYA SLRHYLNLVTRQRY(SEQ ID NO:308)的36个氨基酸的肽，其发现于胃肠道的黏膜中，尤其回肠及结肠中之内分泌L细胞中。PYY与神经肽Y(NPY)及胰脏多肽(PP)一起属于胰脏多肽(PP)家族。此肽家族作用于命名为NPY1R(Y1)、NPY2R(Y2)、NPY4R(Y4)及NPY5R(Y5)的NPY受体。受体家族属于在CNS中，尤其下视丘的区域中表达的一类G蛋白偶联受体(GPCR)。受体NPY1R-NPY5R展现厌食作用(NPY2R、NPY4R)及促食欲作用(NPY5R、NPY1R)。肽YY的两种主要形式为PYY1-36及PYY3-36。PYY1-36在餐后与能量摄入成比例地自肠L细胞中释放且部分截短为PYY3-36，该PYY3-36为PYY的主要循环形式及相对选择性的Y2受体激动剂。PYY1-36及PYY3-36抑制胃酸分泌、胃肠转运及食物摄入。经由对迷走神经传入神经元上的Y2受体的刺激作用及与下视丘中的Y2受体的相互作用抑制食物摄入，此与PYY经由室周器官(例如最后区及穹窿下器官)进入大脑的能力一致。此外，已知肥胖者的血液中的PYY浓度低于健康个体。因此，NPY2R及/或NPY4R激动剂可能在治疗肥胖方面具有潜力。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)属于肠促胰岛素家族。GLP-1(7-37)为具有序列HAEGTFTSDVSS YLEGQAAKEFIAWLVKGRG(SEQ ID NO:309)的31个氨基酸的肽，且GIP为具有序列YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ(SEQ IDNO:310)的42个氨基酸的肽。GLP-1及GIP分别自小肠L细胞及K细胞分泌。GLP-1经由GLP-1受体起作用且已知具有糖依赖性促胰岛素作用(亦即，刺激胰岛素释放)及摄食抑制作用。GIP经由GIP受体起作用，且亦已知具有糖依赖性促胰岛素作用，但其对摄食的影响尚不清楚。已报导GLP-1受体/GIP受体共激动剂肽比单独的GLP-1受体激动剂展示出更强的降血糖作用及减轻体重作用。因此，已基于天然胰高血糖素、GIP或GLP-1的结构进行研究以研发用于治疗肥胖及/或糖尿病的GLP-1/GIP受体共激动剂。
GLP-1激动剂的最值得注意的作用为其通过与胰脏β细胞上表达的GLP-1受体结合而以葡萄糖依赖性方式促进胰岛素分泌的能力。几乎同样重要的为，GLP-1激动剂已展示在高于禁食水平的葡萄糖水平下抑制胰高血糖素分泌。决定性地，此不影响胰高血糖素对低血糖的反应，使GLP-1激动剂成为一种安全的抗糖尿病药物，与胰岛素相比，其具有极低的低血糖发生率。在2021年6月，司美格鲁肽(Semaglutide)(一种GLP-1激动剂)经FDA批准用于患有至少一种与体重相关的病状(例如高血压、2型糖尿病或高胆固醇)的肥胖或超重成人中的长期体重管理。作为抗肥胖药物，GLP-1激动剂通过与下视丘中的GLP-1受体结合而起作用，由此抑制食欲。此外，GLP-1激动剂结合至胃中的GLP-1受体，抑制胃排空、胃酸分泌及蠕动，从而共同促进饱腹感。因此，用GLP-1受体激动剂治疗的糖尿病个体除控制其血糖水平以外通常亦经历有益的体重减轻。
然而，尽管在进行长期努力，但超重及肥胖患者的数目仍在增长。针对超重及肥胖患者的第一线疗法包含饮食及锻炼，但通常并不充分有效。第二线治疗选项为肥胖症治疗手术及药物疗法。现有的药物治疗似乎缺乏疗效和/或安全性，并且在美国和欧洲只有有限数量的批准疗法，例如司美格鲁肽。因此，仍存在对更有效且更安全的治疗选项的较高医疗需求。鉴于PYY、GIP或GLP-1的生物学作用，未来肥胖治疗可受益于同时靶向GLP1-R、GIPR及NPY2R。实际上，近期在肥胖领域的研究工作旨在研发作为这些受体的三重激动剂的杂合多肽(参见例如EP3467106 A1)。出于多种原因，与使用个别多肽的组合疗法相比，杂合多肽为高度符合需要的。首先，与不同多肽的混合物相比，杂合多肽更易于调配成单一给药单位。此主要为因为不同肽在给定pH下可具有不同的生理化学特性，例如等电点、溶解度或化学稳定性，此意谓针对一种多肽研发之一种调配物对于另一种多肽可能不太理想或不兼容。因此，使用个别多肽的组合疗法可能需要个别的给药单位。其次，与个别多肽相比，杂合多肽制造起来更便宜且亦减轻监管批准的负担。
本发明着手提供杂合多肽，其激动所有受体GLP1-R、GIPR及NPY2R，以便提供对例如肥胖、糖尿病及/或代谢综合征的改良治疗。
另外，本发明的一目标为提供在或约在生理pH(例如pH 7)下可溶的三重激动剂。
本发明的另一目标为提供在体内具有长作用持续时间，亦即，长活体内半衰期的三重激动剂。
本发明的另一目标为提供激动所有受体GLP1-R、GIPR及NPY2R且在或约在生理pH(例如pH 7)下可溶的三重激动剂。
本发明的另一目标为提供激动所有受体GLP1-R、GIPR及NPY2R，在或约在生理pH(例如pH 7)可溶且在体内具有长作用持续时间的三重激动剂。
本发明的另一目标为提供对GLP-1、GIP及NPY2受体相对于其他肠促胰岛素或相关受体展示出良好的选择性的三重激动剂。举例而言，本发明的激动剂可能不活化来自NPY受体家族的其他受体，例如NPY1、NPY4或NPY5受体，及/或可能不活化GLP-2或胰高血糖素受体。
发明内容
在第一方面中，本发明提供一种根据式(I)的通用结构的多肽或其药学上可接受的盐。
Z1-Z2-Z3
(I)，
其中，
Z1为提供GIPR及GLP1R激动作用的杂合多肽，其包含以下氨基酸序列，
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(SEQ IDNO:306)，
或其具有1、2或3个取代的衍生物；
Z2为连接基；
Z3为提供hY2R激动作用的多肽，其包含以下氨基酸序列，
A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y(SEQ ID NO:307)或其具有1、2、3、4或5个取代的衍生物。
在第二方面中，本发明提供一种包含式(I)的通用结构的多肽或其药学上可接受的盐，
Z1-Z2-Z3(SEQ ID NO:647)
(I)，
其中，
Z1为包含以下氨基酸序列的GIP/GLP1杂合多肽，
Y-Aib-X3-G-T-F-T-S-D-X10-S-I-X13-L-X15-X16-X17-A-X19-X20-X21-F-X23-X24-X25-L-X27-K(SEQ ID NO:646)，
其中X3经选择为E或D；X10经选择为Y或L；X13经选择为Aib或L；X15经选择为E、D或A；X16经选择为K、E、D、Aib、G、LysAc、A、L、S、Q或R；X17经选择为Q、E、K或A；X19经选择为Q或E；X20经选择为Aib、D-Asp或D-Arg；X21经选择为A、E或K；X23经选择为V或I；X24经选择为E或Q；X25经选择为W或Y；X27为I或L；
Z2为由氨基酸序列G-G-X31-X32-X33-X34组成的连接基，
其中X31经选择为P、G或Q；X32经选择为S、E或R；X33经选择为S、E、Y或T；X34经选择为G、P、Y或A；
Z3为包含以下氨基酸序列的多肽，
X35-X36-X37-X38-X39-Y-X41-X42-X43-X44-T-X46-X47-X48-X49，
其中X35经选择为A、Q、I、V、E或L；X36经选择为S、E、T、D或L；X37经选择为L、Aib、V、D-Leu、I或Tle；X38经选择为R、L或Aib；X39经选择为H、Aib、D-His或Tle；X41经选择为L、Y、Aib、I或Tle；X42经选择为N或Aib；X43经选择为W、H、L、R或Aib；X44经选择为L、Aib、D-Arg、D-Asp或Tle；X46经选择为R、hArg或D-Arg；X47经选择为Q、bh-Gln或NMeQ；X48经选择为R或NMeR；X49经选择为Y、Tle、Chg、D-Tyr、Phg。
在第三方面中，本发明涉及根据第一或第二方面的多肽，其为用作药剂。
在第四方面中，本发明涉及一种用于治疗选自由以下组成的清单的疾病、病症及/或病状的方法：过重、肥胖、1型及2型糖尿病、饮食障碍、高脂血症、代谢综合征、NAFLD/NASH及/或心血管疾病，该方法包含向有需要的个体给予治疗有效量的根据第一或第二方面的多肽或其药学上可接受的盐。
术语、定义及惯例
对本文未具体定义的术语应给出将由本领域技术人员鉴于公开内容及上下文对其给出的含义。然而，除非相反规定，否则如本说明书中所使用，以下术语具有指定的含义且将遵守以下惯例。
氨基酸
根据本发明，除非另有说明，否则氨基酸均为L-氨基酸(L-立体异构物，天然氨基酸)。在本文中，类似物/衍生物中的取代可为对天然氨基酸以及非天然氨基酸(包括L-立体异构物及D-立体异构物)的取代。衍生物中的取代可为用保守氨基酸进行的保守取代。保守氨基酸的基团可定义为：
G、A、V、L、I、P(脂族或环状)，
S、C、T、M(含有羟基或硫)
F、Y、W(芳族)
H、K、R(碱性)
D、E、N、Q(酸性或酰胺)
常见的非天然氨基酸包括NMeG，其表示氨基酸甲基甘氨酸(亦称为N-甲基甘氨酸、NMeGly、MeGly或肌氨酸)；NMeP，其表示氨基酸甲基-L-脯氨酸(亦称为N-甲基-L-脯氨酸、NMePro或(S)-1-甲基吡咯烷-2-甲酸)；Dpr，其表示氨基酸(S)-2,3-二氨基丙酸(亦称为L-2,3-二氨基丙酸)；Aib，其表示氨基酸2-氨基-2-甲基丙酸(亦称为2-氨基异丁酸)；NMeQ，其表示氨基酸N-甲基-L-谷氨酰胺(亦称为N-甲基谷氨酰胺、NMeGln或MeGln)；NMeAla，其表示氨基酸N-甲基-L-丙氨酸(亦称为N-甲基丙氨酸、NMeA或MeAla)；Cha，其表示氨基酸(S)-2-氨基-3-环己基丙酸(亦称为L-环己基丙氨酸)；Tle，其表示氨基酸(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酸(亦称为L-2-(叔丁基)甘氨酸)；1-Nal表示氨基酸(S)-2-氨基-3-(萘-1-基)丙酸(亦称为3-(1-萘基)-L-丙氨酸)；Pip，其表示氨基酸(S)-哌啶-2-甲酸(亦称为L-2-哌啶甲酸)；Nip，其表示氨基酸(S)-哌啶-3-甲酸(亦称为L-哌啶甲酸)；Nle，其表示氨基酸(2S)-2-氨基己酸(亦称为L-正亮氨酸)；Phe(4F)，其表示氨基酸(S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸(亦称为4-氟-L-苯丙氨酸)。
盐及药学上可接受的盐
根据本发明，多肽或其衍生物可呈盐的形式。
根据本发明，多肽或其衍生物可呈药学上可接受的盐的形式。因此，药学上可接受的盐意欲包括通常用于肽的调配物中的任何盐。此类盐包括酸加成盐及碱性盐，且实施例可见于例如Remington's pharmaceutical sciences,第17版中。同样地，多肽或药学上可接受的盐可呈溶剂合物(例如水合物)的形式。
化合物的命名法：
化合物以勃林格殷格翰线记法(Boehringer Ingelheim Line Notation；BILN)表示，其以人类可读格式描述复杂的肽(Fox等人,J.Chem.Inf.Model.2022,62,17,3942-3947,)。在BILN中，链由单体构成，例如A表示丙氨酸，Aib表示异丁酸，且两个单体由连字符“-”连接。不同的链由点“.”分隔开，且链之间的连接在单体之后的括号中明确定义，其包括键联ID号及R-基团号，例如K(1,3)表示赖氨酸残基，该赖氨酸残基通过其R“3”-基团(ε-氨基)连接至另一带有相同键联ID“1”的单体。作为一实施例，Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-L-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:412)，其中C20DA表示19-羧基十九酰基，gGlu([γE])表示L-γ-谷氨酰基，经由其氨基连接至C20DA且经由其γ-羧基连接至下一gGlu的氨基，此重复4次，共产生6个gGlu残基，经由最后的γ-羧基连接至赖氨酸(eLys)的ε-氨基，经由羧基连接至肽主链中的赖氨酸(K)的ε-氨基，完全定义了以下结构：
结构公开SEQ ID NO:412
脂化
在本文中，脂化是指任选透过连接基/间隔子(-(Y-)1-8)将脂质(L)，例如C18DA(十八烷二酸)、C20DA(二十烷二酸)或其他半衰期延长部分共价连接至根据本发明的杂合多肽。连接基/间隔子可由本领域中常用的一或多种共价连接的单体组成，例如下文所说明的[γE]、[OEG]或[AHX]。
脂化可在多肽中的赖氨酸残基处(亦即，在ε(epsilon)氨基处)或在N端，优选在如本文所例示的赖氨酸残基处进行。在不希望受任何理论束缚的情况下，认为此类亲脂性取代基结合血流中的白蛋白及其他血浆组分，由此保护本发明的化合物免受肾过滤以及酶降解。因此，通常进行脂化以通过例如改良代谢稳定性、减少酶降解、降低分泌及代谢来改良多肽的药物动力学概况，所有这些方式可使得活体内半衰期(t1/2)延长。根据本发明的多肽视所需半衰期而定可为脂化或非脂化的。若存在连接基/间隔子，则脂质(L)在一端共价连接至连接基/间隔子(-(Y-)1-8)，且多肽在另一端共价连接至连接基/间隔子(-(Y-)1-8)(亦即，脂质-连接基-肽)。或者，当不存在连接基/间隔子时，脂质(L)直接共价连接至多肽(亦即脂质-多肽)。连接基/间隔子可由1至8个且包括8个共价连接的单体(亦即-Y1-；-Y1-Y2-；-Y1-Y2-Y3-；-Y1-Y2-Y3-Y4-；-Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-；-Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-；-Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-；或-Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-)组成，其中各单元为独立地选自例如[γE]、[OEG]或[AHX]，或者选自例如[γE]、[E]、[OEG]、[eLys]或[AHX]。最优选地，多肽以通式L-Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-的结构脂化，其中L为选自C18DA或C20DA的脂质，且另外其中Y1-Y8中的各者为独立地选自不存在、[γE]、[OEG]、[eLys]或[AHX]，或者选自不存在、[γE]、[E]、[OEG]、[eLys]或[AHX]。
脂质(L)可经由酯、醚、磺酰基酯、硫酯、酰胺、胺、三唑或磺酰胺，优选经由酰胺或酯连接至连接基/间隔子(-(Y-)1-8)。因此，应理解，脂质(L)优选包括酰基、磺酰基、炔烃、迭氮基、N原子、O原子或S原子，其形成酯、磺酰基酯、硫酯、三唑、酰胺、胺或磺酰胺的一部分。优选地，亲脂性取代基(L)中的酰基或O或N原子与连接基/间隔子(-(Y-)1-8)形成酰胺或酯的一部分。
同样地，连接基/间隔子(-(Y-)1-8)(若存在)经由酯、磺酰基酯、硫酯、酰胺、胺或磺酰胺连接至根据本发明的杂合多肽的氨基酸残基。因此，应理解，连接基/间隔子(若存在)优选包括酰基、磺酰基、N原子、O原子或S原子，其形成酯、磺酰基酯、硫酯、酰胺、胺或磺酰胺的一部分。优选地，连接基(-(Y-)1-8)中的酰基或O或N原子与氨基酸残基形成酰胺或酯的一部分。
亲脂性取代基(L)可包含具有10至24个碳原子，例如14至22个碳原子，例如16至20个碳原子的烃链。优选地，其具有至少14个碳原子，且优选具有20个碳原子或更少。举例而言，烃链可含有14、15、16、17、18、19或20个碳原子。烃链可为直链或分支链，且可为饱和或不饱和的。此外，烃链可包括烃链的末端的官能基，例如羧酸基、磺酸基或四唑基。根据上文论述，亦应理解，烃链优选经部分取代，该部分形成与根据本发明的杂合多肽的氨基酸残基或与连接基(-(Y-)1-8)(例如酰基、磺酰基、N原子、O原子或S原子)的连接的一部分。最优选地，烃链经酰基取代(用于连接至连接基/间隔子)，且因此烃链可为烷酰基(例如十二酰基、2-丁基辛酰基、十四酰基、十六酰基、十七酰基、十八酰基、十九酰基或二十酰基)的一部分。在一端经酰基取代的这些烃链可进一步在链的另一端经羧酸基官能化。官能化烃链(例如亲脂性取代基L)的实施例为15-羧基-十五酰基(简写C16DA)、17-羧基-十七酰基(简写C18DA)及19-羧基-十九酰基(简写C20DA)。本发明中的优选脂质或脂质/连接基为C18DA、C18DA[E][E][E][E]-(SEQ ID NO:640)、C18DA[E][E][E][E][E]-(SEQ ID NO:636)、C18DA[E][E][E][E][E][E]-(SEQ ID NO:637)、C18DA[γE]-、C18DA[γE][γE]-、C18DA[γE][γE][γE]-、C18DA[γE][γE][γE][γE]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][γE]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE][γE]-、C20DA、C20DA[γE]-、C20DA[γE][γE]-、C20DA[γE][γE][γE]-、C20DA[γE][γE][γE][γE]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE][γE]-、C18DA[eLys]、C18DA[E][E][E][E][E][eLys]-(SEQ ID NO:635)、C18DA[E][E][E][E][E][E][eLys]-(SEQ ID NO:643)、C18DA[γE][eLys]-、C18DA[γE][γE][eLys]-、C18DA[γE][γE][γE][eLys]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][eLys]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][γE][eLys]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE][eLys]-、C20DA[eLys]、C20DA[E][E][E][E][E][eLys]-(SEQ ID NO:639)、C20DA[γE][eLys]-、C20DA[γE][γE][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE][γE][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][eLys][eLys]-、C18DA[OEG][OEG]-、C18DA[E][E][E][OEG][OEG]-、C18DA[E][E][E][E][OEG][OEG]-(SEQ ID NO:634)、C18DA[γE][OEG][OEG]-、C18DA[γE][γE][OEG][OEG]-、C18DA[γE][γE][γE][OEG][OEG]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][OEG][OEG]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][γE][OEG][OEG]-、C20DA[OEG][OEG]-、C20DA[E][E][E][E][OEG][OEG]-(SEQ ID NO:638)、C20DA[γE][OEG][OEG]-、C20DA[γE][γE][OEG][OEG]-、C20DA[γE][γE][γE][OEG][OEG]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][OEG][OEG]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][OEG][OEG]-、C18DA[OEG]-、C18DA[γE][OEG]-、C18DA[γE][γE][OEG]-、C18DA[γE][γE][γE][OEG]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][OEG]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][γE][OEG]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE][OEG]-、C20DA[OEG]-、C20DA[γE][OEG]-、C20DA[γE][γE][OEG]-、C20DA[γE][γE][γE][OEG]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][OEG]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][OEG]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE][OEG]-、C18DA[OEG][eLys]-、C18DA[γE][OEG][eLys]-、C18DA[γE][γE][OEG][eLys]-、C18DA[γE][γE][γE][OEG][eLys]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][OEG][eLys]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][γE][OEG][eLys]-、C20DA[OEG][eLys]-、C20DA[γE][OEG][eLys]-、C20DA[γE][γE][OEG][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][OEG][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][OEG][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][OEG][eLys]-、C18DA[OEG][OEG][eLys]-、C18DA[γE][OEG][OEG][eLys]-、C18DA[γE][γE][OEG][OEG][eLys]-、C18DA[γE][γE][γE][OEG][OEG][eLys]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][OEG][OEG][eLys]-、C20DA[OEG][OEG][eLys]-、C20DA[γE][OEG][OEG][eLys]-、C20DA[γE][γE][OEG][OEG][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][OEG][OEG][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][OEG][OEG][eLys]-、C18DA[AHX]、C18DA[γE][AHX]-、C18DA[γE][γE][AHX]-、C18DA[γE][γE][γE][AHX]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][AHX]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][γE][AHX]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE][AHX]-、C20DA[AHX]、C20DA[γE][AHX]-、C20DA[γE][γE][AHX]-、C20DA[γE][γE][γE][AHX]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][AHX]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][AHX]-或C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE][AHX]-。优选地，多肽在氨基酸位置X28中的赖氨酸(K)残基处脂化。
N端及C端
在本文中，多肽通常在C端(-CONH2)经酰胺化，如天然肽一样。然而，本发明的多肽亦可具有游离羧酸(-COOH)或另一转译后修饰，例如甲酯(-COOMe)。在本发明的一个高度优选实施方式中，多肽在C端经酰胺化。根据本发明的多肽可具有游离胺(-NH2)，经N-酰基化(-NHCOR)、N-甲基化(-NHCH3或-N(CH3)2)，在N端脱胺，或N-脂化。
药物组合物
在本文中，应理解，根据本发明的多肽或其药学上可接受的盐可呈药物组合物的形式。药物组合物可包含药学上可接受的载剂及/或一或多种赋形剂。药物组合物(亦即调配物)包括(但不限于)意欲在给予之前溶解的片剂、丸剂、胶囊、乳液、悬浮液、持续释放型调配物、溶液或冷冻干燥粉末。在一些实施方式中，调配物可为提供缓慢释放的储槽式调配物。应了解，视调配物的选择以及多肽的化学及/或代谢稳定性而定，可使用不同给予途径。此类给予途径可包括(但不限于)经口给予、非经肠给予(静脉内(IV)、皮下(SC)、皮内(ID)及肌肉内(IM))或吸入。在本发明的一优选实施方式中，给予途径为非经肠给予。在一个甚至更优选实施方式中，给予途径为皮下。
肽治疗剂通常作为医药液体调配物提供于预填充即用注射装置中。用于皮下给予的这些肽调配物具有受限的施加体积。因此，肽在或约在生理pH(例如pH 7)下具有良好溶解度为在即用注射装置中应用的要求。
发明详述
在第一方面中，本发明提供一种根据式(I)的通用结构的多肽或其盐或药学上可接受的盐，
Z1-Z2-Z3
(I)，
其中，
Z1为包含以下氨基酸序列或由以下氨基酸序列组成的GIP/GLP1杂合多肽，
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(SEQ IDNO:306)，
或其具有1、2或3个氨基酸取代的衍生物；
Z2为连接基；
Z3为包含以下氨基酸序列或由以下氨基酸序列组成的多肽，
A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y(SEQ ID NO:307)或其具有1、2、3、4或5个氨基酸取代的衍生物。
本发明的化合物结合及/或活化GLP-1、GIP及hY2(NPY2)受体。
连接基Z2
肽片段Z1及Z3透过连接基Z2连接。应了解，Z1及Z3可通过例如融合蛋白的技术中常用的各种连接基连接。优选地，连接基包含由1至10个氨基酸残基，例如2至9个氨基酸，优选3至8个氨基酸，更优选4至7个氨基酸，甚至更优选5至7个氨基酸，最优选6个氨基酸残基组成的短肽或由该短肽组成。因此，在一优选实施方式中，连接基Z2为由6个氨基酸残基(亦即，氨基酸X29-X34)组成。在一个更优选实施方式中，Z2具有或包含氨基酸序列GGPSEG(SEQID NO:311，亦即，氨基酸X29-X34)或为其具有1、2、3或4个氨基酸取代的衍生物。优选地，Z2中的1、2、3或4个氨基酸取代存在于位置X31、X32、X33或X34中的任何位置(亦即，在氨基酸序列PSEG(SEQ ID NO:644)中)。因此，所述Z2衍生物为与SEQ ID NO:311相比具有一或多个氨基酸取代的氨基酸序列SEQ ID NO:311的Z2肽类似物。
在一个高度优选实施方式(Z2-Emb1)中，Z2(亦即，氨基酸X29-X34)具有或包含氨基酸序列GGX31X32X33X34，其中X31经选择为P、G或Q；X32经选择为S、E或R；X33经选择为S、E或Y，或优选地经选择为S、E、Y或T；X34经选择为G、P、Y或A；或为其具有1个氨基酸取代的衍生物。
在其他高度优选实施方式中，Z2具有如下文在本发明的第二方面中所公开的Z2实施方式中的任一者(例如Z2-Emb2、Z2-Emb3)的氨基酸序列。
杂合多肽Z1
Z1(亦即，氨基酸X1-X28)为GIP/GLP1杂合多肽，其包含氨基酸序列Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(SEQ ID NO:306)或由其组成，或为其具有1、2或3个氨基酸取代的衍生物。选择序列Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(SEQ ID NO:306)(亦即，SEQ ID NO:286中的Z1)作为参考序列。表1概述(参见第21ff页)Z1中的取代数目、经取代的Z1的一或多个位置以及与参考序列(亦即，SEQ ID NO:286)相比的取代中的例示性氨基酸。如表1中所示，发现氨基酸位置X3、X10、X13、X15、X16、X17、X19、X20、X21、X23、X24、X25或X27耐受取代。因此，在一个优选实施方式中，Z1的衍生物中的1、2或3个取代存在于氨基酸位置X3、X10、X13、X15、X16、X17、X19、X20、X21、X23、X24、X25或X27中的任何位置。优选地，Z1的衍生物具有1或2个取代。最优选地，Z1的衍生物具有1个取代。因此，所述Z1衍生物为与SEQ ID NO:306相比具有一或多个氨基酸取代的氨基酸序列SEQ ID NO:306(亦即，SEQ ID NO:286中的Z1)的Z1肽类似物。
在一个高度优选实施方式中，Z1的衍生物中的一或多个取代选择如下：X3经选择为D；X10经选择为L；X13经选择为L；X15经选择为D或A；X16经选择为E、D、Aib、G、LysAc、A、L、S、Q或R；X17经选择为E、K或A；X19经选择为E；X20经选择为D-Asp或D-Arg；X21经选择为E，或优选地经选择为E或K；X23经选择为I；X24经选择为Q；X25经选择为Y；X27经选择为L。
Z1可由氨基酸序列Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(SEQ ID NO:306)组成或包含该氨基酸序列，或可为其衍生物，该衍生物在氨基酸位置X3、X10、X13、X15、X16、X17、X19、X21、X23、X24、X25或X27中的任何位置具有1、2或3个氨基酸取代，其中一或多个取代选择如下：X3经选择为D；X10经选择为L；X13经选择为L；X15经选择为D；X16经选择为E、D、G、A、S、Q或R；X17经选择为E或A；X19经选择为E；X21经选择为E或K；X23经选择为I；X24经选择为Q；X25经选择为Y；X27经选择为L。
Z1可由氨基酸序列Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(SEQ ID NO:306)组成或包含该氨基酸序列，或可为其衍生物，该衍生物在氨基酸位置X3、X10、X13、X15、X16、X17、X21、X23、X24或X25中的任何位置具有1、2或3个氨基酸取代，其中取代选择如下：X3经选择为D；X10经选择为L；X13经选择为L；X15经选择为D；X16经选择为E、D、G、A、S、Q或R；X17经选择为E或A；X21经选择为E；X23经选择为I；X24经选择为Q；X25经选择为Y。
Z1可由氨基酸序列Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(SEQ ID NO:306)组成或包含该氨基酸序列，或可为其衍生物，该衍生物在氨基酸位置X21或X24中的任何位置具有1或2个，优选1个氨基酸取代，其中一或多个取代选择如下：X21经选择为A或E；X24经选择为E或Q。
多肽Z3
Z3(亦即，氨基酸X35-X49)为提供hY2R激动作用的多肽，其包含氨基酸序列A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y(SEQ ID NO:307)或由其组成，或为其具有1、2、3、4或5个氨基酸取代的衍生物。选择序列A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y(SEQ ID NO:307)(亦即，SEQ IDNO:286中的Z3)作为参考序列。表1概述(参见第39ff页)Z3中的取代数目、可经取代的Z3的位置以及与参考序列(亦即，SEQ ID NO:286)相比的取代中的例示性氨基酸。如表1中所示，发现氨基酸位置X35、X36、X37、X38、X39、X41、X42、X43、X44、X46、X47、X48或X49耐受取代。因此，在一个优选实施方式中，Z3的衍生物中的1、2、3、4或5个取代存在于氨基酸位置X35、X36、X37、X38、X39、X41、X42、X43、X44、X46、X47、X48或X49中的任何位置。在一个优选实施方式中，Z3具有1、2或3个取代。更优选地，Z3具有1或2个取代。最优选地，Z3具有1个取代。因此，所述Z3衍生物为与SEQ ID NO:307相比具有一或多个氨基酸取代的氨基酸序列SEQ ID NO:307(亦即，SEQ IDNO:286中的Z3)的Z3肽类似物。
在一个高度优选实施方式中，Z3的衍生物中的一或多个取代选择如下：X35经选择为Q、I、V、E或L；X36经选择为E、T、D或L；X37经选择为Aib、V、D-Leu或I，或优选地经选择为Aib、V、D-Leu、I或Tle；X38经选择为L或Aib；X39经选择为Aib、D-His或Tle；X41经选择为L、Aib、I或Tle；X42经选择为Aib；X43经选择为H、L、R或Aib；X44经选择为Aib、D-Arg或D-Asp，或优选地经选择为Aib、D-Arg、D-Asp或Tle；X46经选择为hArg或D-Arg；X47经选择为bh-Gln或NMeQ；X48经选择为NMeR；X49经选择为Tle、Chg、D-Tyr、Phg。
Z3可由氨基酸序列A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y(SEQ ID NO:307)组成或包含该氨基酸序列，或可为其衍生物，该衍生物在氨基酸位置X35、X36、X37、X38、X39、X41、X44、X47或X48中的任何位置具有1、2或3个氨基酸取代，其中一或多个取代选择如下：X35经选择为Q、I、V、E或L；X36经选择为T；X37经选择为Aib、V、I或Tle；X38经选择为Aib；X39经选择为Tle；X41经选择为I、L或Tle；X44经选择为Tle；X47经选择为NMeQ；X48经选择为NMeR。
Z3可由氨基酸序列A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y(SEQ ID NO:307)组成或包含该氨基酸序列，或可为其衍生物，该衍生物在氨基酸位置X35、X37、X47或X48中的任何位置具有1或2个，优选1个氨基酸取代，其中一或多个取代选择如下：X35经选择为Q、V；X37经选择为I；X47经选择为NMeQ；X48经选择为NMeR。
总体而言，与SEQ ID NO:286相比，根据本发明的第一方面及根据本发明中所公开的任何或多个实施方式的多肽Z1-Z2-Z3优选具有0、1、2、3、4、5或6个氨基酸取代，更优选0、1、2、3或4个氨基酸取代，高度优选0、1、2或3个取代。
在第二方面中，本发明提供一种根据式(I)的通用结构的多肽或其盐或药学上可接受的盐，
Z1-Z2-Z3(SEQ ID NO:647)
(I)，
其中，
Z1为包含以下氨基酸序列或由以下氨基酸序列组成的GIP/GLP1杂合多肽，
Y-Aib-X3-G-T-F-T-S-D-X10-S-I-X13-L-X15-X16-X17-A-X19-X20-X21-F-X23-X24-X25-L-X27-K(SEQ ID NO:646)，
其中X3经选择为E或D；X10经选择为Y或L；X13经选择为Aib或L；X15经选择为E、D或A；X16经选择为K、E、D、Aib、G、LysAc、A、L、S、Q或R；X17经选择为Q、E、K或A；X19经选择为Q或E；X20经选择为Aib、D-Asp或D-Arg；X21经选择为A、E或K；X23经选择为V或I；X24经选择为E或Q；X25经选择为W或Y；X27为I或L；或Z1为其具有1个氨基酸取代的衍生物；
Z2为包含氨基酸序列G-G-X31-X32-X33-X34或由其组成的连接基，其中X31经选择为P、G或Q；X32经选择为S、E或R；X33经选择为S、E、Y或T；X34经选择为G、P、Y或A；或Z2为其具有1个氨基酸取代的衍生物。
Z3为包含以下氨基酸序列或由以下氨基酸序列组成的多肽，
X35-X36-X37-X38-X39-Y-X41-X42-X43-X44-T-X46-X47-X48-X49，
其中X35经选择为A、Q、I、V、E或L；X36经选择为S、E、T、D或L；X37经选择为L、Aib、V、D-Leu、I或Tle；X38经选择为R、L或Aib；X39经选择为H、Aib、D-His或Tle；X41经选择为Y、L、Aib、I或Tle；X42经选择为N或Aib；X43经选择为W、H、L、R或Aib；X44经选择为L、Aib、D-Arg、D-Asp或Tle；X46经选择为R、hArg或D-Arg；X47经选择为Q、bh-Gln或NMeQ；X48经选择为R或NMeR；X49经选择为Y、Tle、Chg、D-Tyr、Phg；或Z3为其具有1个氨基酸取代的衍生物。
Z1中的优选氨基酸
在一个优选实施方式(Z1-Emb1)中，X3经选择为E或D；
X10经选择为Y或L；
X13经选择为Aib或L；
X15经选择为E或D；
X16经选择为K、E、D、G、A、S、Q或R；
X17经选择为Q、E或A；
X19经选择为E或Q；
X20经选择为Aib；
X21经选择为A、E或K；
X23经选择为V或I；
X24经选择为E或Q；
X25经选择为W或Y；
X27经选择为I或L；
或Z1为其具有1个氨基酸取代的衍生物；
在一个优选实施方式(Z1-Emb2)中，X3经选择为E或D；
X10经选择为Y或L；
X13经选择为Aib或L；
X15经选择为E或D；
X16经选择为K、E、D、G、A、S、Q或R；
X17经选择为Q、E或A；
X19经选择为Q；
X20经选择为Aib；
X21经选择为A或E；
X23经选择为V或I；
X24经选择为E或Q；
X25经选择为W或Y；
X27为I；
或Z1为其具有1个氨基酸取代的衍生物；
在一个优选实施方式(Z1-Emb3)中，X3经选择为E；
X10经选择为Y；
X13经选择为Aib；
X15经选择为E；
X16经选择为K；
X17经选择为Q；
X19经选择为Q；
X20经选择为Aib；
X21经选择为A或E；
X23经选择为V；
X24经选择为E或Q；
X25经选择为W；
X27为I；
或Z1为其具有1个氨基酸取代的衍生物。
在一个优选实施方式中，Z1中的X3经选择为E。在一个优选实施方式中，Z1中的X10经选择为Y。在一个优选实施方式中，Z1中的X13经选择为Aib。在一个优选实施方式中，Z1中的X15经选择为E。在一个优选实施方式中，Z1中的X16经选择为K。在一个优选实施方式中，Z1中的X17经选择为Q。在一个优选实施方式中，Z1中的X19经选择为Q。在一个优选实施方式中，Z1中的X20经选择为Aib。在一个优选实施方式中，Z1中的X21经选择为A。在一个优选实施方式中，Z1中的X23经选择为V。在一个优选实施方式中，Z1中的X24经选择为E。在一个优选实施方式中，Z1中的X25经选择为W。在一个优选实施方式中，Z1中的X27经选择为I。
在一个高度优选实施方式中，Z1中的X3经选择为E；Z1中的X10经选择为Y；且Z1中的X13经选择为Aib。在一个高度优选实施方式中，Z1中的X15经选择为E；Z1中的X16经选择为K；且Z1中的X17经选择为Q。在一个高度优选实施方式中，Z1中的X19经选择为Q；Z1中的X20经选择为Aib；且Z1中的X21经选择为A。在一个高度优选实施方式中，Z1中的X23经选择为V；Z1中的X24经选择为E；Z1中的X25经选择为W；且Z1中的X27经选择为I。
Z2中的优选氨基酸
在一个优选实施方式(Z2-Emb1)中，Z2包含氨基酸序列GGX31X32X33X34或由其组成，其中X31经选择为P、G或Q；X32经选择为S、E或R；X33经选择为S、E、Y或T；X34经选择为G、P、Y或A；或Z2为其具有1个氨基酸取代的衍生物。
在一个优选实施方式(Z2-Emb2)中，Z2包含氨基酸序列G-G-X31-X32-X33-X34或由其组成，其中X31经选择为P或Q；X32经选择为S或E；X33经选择为S、E、Y或T；X34经选择为G、P、Y或A；或Z2为其具有1个氨基酸取代的衍生物。
在一个高度优选实施方式(Z2-Emb3)中，Z2包含氨基酸序列GGPSEG(SEQ ID NO:311)或GGPSSG(SEQ ID NO:320)或由其组成；或Z2为其具有1个氨基酸取代的衍生物。
在一个优选实施方式中，Z2中的X31经选择为P。在一个优选实施方式中，Z2中的X32经选择为S。在一个优选实施方式中，Z2中的X33经选择为S。在一个优选实施方式中，Z2中的X34经选择为G。
在另一实施方式(Z2-Emb4)中，Z2为选自由以下组成的群：GGPEEG(SEQ ID NO:313)、GGPEEP(SEQ ID NO:314)、GGPESG(SEQ ID NO:315)、GGPESP(SEQ ID NO:316)、GGPSEG(SEQ ID NO:311)、GGPSEP(SEQ ID NO:317)、GGPSEY(SEQ ID NO:318)、GGPSSA(SEQ ID NO:319)、GGPSSG(SEQ ID NO:320)、GGPSSP(SEQ ID NO:321)、GGPSSY(SEQ ID NO:322)、GGPSTG(SEQ ID NO:323)、GGPSYG(SEQ ID NO:324)、GGQSSG(SEQ ID NO:325)、GGGSEY(SEQ ID NO:648)、GGPEYY(SEQ ID NO:649)、GGPRSG(SEQ ID NO:650)、GGPRYY(SEQ ID NO:651)、GGPSYY(SEQ ID NO:652)、GGQRSY(SEQ ID NO:653)、GGQRYY(SEQ ID NO:654)、GGQSSY(SEQ ID NO:655)。
在另一实施方式(Z2-Emb5)中，Z2为选自由以下组成的群：GGPEEG(SEQ ID NO:313)、GGPEEP(SEQ ID NO:314)、GGPESG(SEQ ID NO:315)、GGPESP(SEQ ID NO:316)、GGPSEG(SEQ ID NO:311)、GGPSEP(SEQ ID NO:317)、GGPSEY(SEQ ID NO:318)、GGPSSA(SEQ ID NO:319)、GGPSSG(SEQ ID NO:320)、GGPSSP(SEQ ID NO:321)、GGPSSY(SEQ ID NO:322)、GGPSTG(SEQ ID NO:323)、GGPSYG(SEQ ID NO:324)、GGQSSG(SEQ ID NO:325)、GGPRSG(SEQ ID NO:650)、GGPRYY(SEQ ID NO:651)、GGPSYY(SEQ ID NO:652)。
在另一实施方式(Z2-Emb6)中，Z2为选自由以下组成的群：GGPEEG(SEQ ID NO:313)、GGPEEP(SEQ ID NO:314)、GGPESG(SEQ ID NO:315)、GGPESP(SEQ ID NO:316)、GGPSEG(SEQ ID NO:311)、GGPSEP(SEQ ID NO:317)、GGPSEY(SEQ ID NO:318)、GGPSSA(SEQ ID NO:319)、GGPSSG(SEQ ID NO:320)、GGPSSP(SEQ ID NO:321)、GGPSSY(SEQ ID NO:322)、GGPSTG(SEQ ID NO:323)、GGPSYG(SEQ ID NO:324)、GGQSSG(SEQ ID NO:325)。
在另一实施方式(Z2-Emb7)中，Z2为选自由以下组成的群：GGPEEG(SEQ ID NO:313)、GGPESG(SEQ ID NO:315)、GGPESP(SEQ ID NO:316)、GGPSEG(SEQ ID NO:311)、GGPSEP(SEQ ID NO:317)、GGPSEY(SEQ ID NO:318)、GGPSSA(SEQ ID NO:319)、GGPSSG(SEQ ID NO:320)、GGPSSP(SEQ ID NO:321)、GGPSSY(SEQ ID NO:322)、GGPSTG(SEQ ID NO:323)、GGPSYG(SEQ ID NO:324)、GGQSSG(SEQ ID NO:325)。
Z3中的优选氨基酸
在另一实施方式(Z3-Emb1)中，X35经选择为A、E、I、L、Q及V；
X36经选择为S或T；
X37经选择为Aib、I、L、Tle及V；
X38经选择为Aib或R；
X39经选择为H或Tle；
X41经选择为I、L、Tle或Y；
X42经选择为N；
X43经选择为W；
X44经选择为L或Tle；
X46经选择为R；
X47经选择为NMeQ或Q；
X48经选择为NMeR或R；
X49经选择为Y；
或Z3为其具有1个氨基酸取代的衍生物。
在一个优选实施方式(Z3-Emb2)中，X35经选择为A、Q或V；
X36经选择为S；
X37经选择为I或L；
X38经选择为R；
X39经选择为H；
X41经选择为Y；
X42经选择为N；
X43经选择为W；
X44经选择为L；
X46经选择为R；
X47经选择为Q或NMeQ；
X48经选择为R或NMeR；
X49经选择为Y；
或Z3为其具有1个氨基酸取代的衍生物。
在一个优选实施方式中，Z3中的X35经选择为A。在一个优选实施方式中，Z3中的X36经选择为S。在一个优选实施方式中，Z3中的X37经选择为L。在一个优选实施方式中，Z3中的X38经选择为R。在一个优选实施方式中，Z3中的X39经选择为H。在一个优选实施方式中，Z3中的X41经选择为Y。在一个优选实施方式中，Z3中的X42经选择为N。在一个优选实施方式中，Z3中的X43经选择为W。在一个优选实施方式中，Z3中的X44经选择为L。在一个优选实施方式中，Z3中的X46经选择为R。在一个优选实施方式中，Z3中的X47经选择为Q。在一个优选实施方式中，Z3中的X48经选择为R。在一个优选实施方式中，Z3中的X49经选择为Y。
在一个高度优选实施方式中，X35X36X37X38X39经选择为ASLRH(SEQ ID NO:645)。在一个高度优选实施方式中，X41X42X43X44经选择为YNWL(SEQ ID NO:326)。在一个高度优选实施方式中，X46X47X48X49经选择为RQRY(SEQ ID NO:327)。
应了解，本发明的第二方面及/或上文及下文所公开的任何相关实施方式可从属于本发明的第一方面及/或上文及下文所公开的任何相关实施方式。
应了解，根据本发明的第一或第二方面，描述Z1的位置中的优选氨基酸的一或多个实施方式可与描述Z2及/或Z3的位置中的优选氨基酸的一或多个实施方式组合，反之亦然。因此，“Z1中的优选氨基酸”下提及的一或多个实施方式的任何组合可与“Z2中的优选氨基酸”及/或“Z3中的优选氨基酸”下提及的一或多个实施方式组合，反之亦然。实施方式的任何此类组合应被理解为本发明的直接且明确的部分。
参考本发明的第二方面，上文所提及的实施方式的组合的实施例为：
根据第二方面的Z1-Z2-Z3，其中Z2为Z2-Emb4；
Z1-Emb1、Z2-Emb2及Z3-Emb1；Z1-Emb1、Z2-Emb5及Z3-Emb1；Z1-Emb1、Z2-Emb6及Z3-Emb1；
Z1-Emb2、Z2-Emb2及Z3-Emb1；Z1-Emb2、Z2-Emb7及Z3-Emb1；
Z1-Emb3、Z2-Emb3及Z3-Emb2。
优选脂质/连接基
根据本发明的第一及/或第二方面的多肽可以通式L-Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8的结构(亦即，脂质/连接基)在赖氨酸(K)残基处，优选在氨基酸位置X28中的赖氨酸(K)残基处脂化，其中L为选自17-羧基-十七酰基(简写C18DA)及19-羧基-十九酰基(简写C20DA)的脂质，且另外其中Y1-Y8中的各者为独立地选自：不存在、[γE]、[E]、[OEG]、[eLys]或[AHX]。
优选地，脂质/连接基具有通式L-Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8的结构，其中L为选自C18DA或C20DA的脂质，其中Y1-Y8中的各者为独立地选自：不存在、[γE]、[E]、[OEG]、[eLys]或[AHX]，其中Y1-Y3中的各者为[γE]，或Y1-Y3中的各者为[E]，其中Y4为选自：[γE]、[E]或[OEG]，且其中Y5-Y8中的各者为独立地选自：不存在、[γE]、[E]、[OEG]、[eLys]或[AHX]。
优选地，脂质/连接基具有通式L-Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8的结构，其中L为C20DA，其中Y1-Y8中的各者为独立地选自：不存在、[γE]、[E]、[OEG]或[eLys]，其中Y1-Y4中的各者为[γE]，或Y1-Y4中的各者为[E]，其中Y5为选自：[γE]、[E]、[OEG]或[eLys]，且其中Y6-Y8中的各者为独立地选自：不存在、[γE]、[E]、[OEG]或[eLys]。
举例而言，本发明的多肽在氨基酸位置X28中的赖氨酸(K)残基处脂化，且脂质/连接基为选自由以下组成的群：
C18DA[E][E][E][E]-(SEQ ID NO:640)、C18DA[E][E][E][E][E]-(SEQ ID NO:636)、C18DA[E][E][E][E][E][E]-(SEQ ID NO:637)、C18DA[γE][γE][γE][γE]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][γE]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE][γE]-、C20DA[γE][γE][γE][γE]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE][γE]-、C18DA[E][E][E][E][E][eLys]-(SEQ ID NO:635)、C18DA[E][E][E][E][E][E][eLys]-(SEQ ID NO:643)、C18DA[γE][γE][γE][γE][eLys]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][γE][eLys]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE][eLys]-、C20DA[E][E][E][E][E][eLys]-(SEQ ID NO:639)、C20DA[γE][γE][γE][γE][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE][γE][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][eLys][eLys]-、C18DA[E][E][E][OEG][OEG]-、C18DA[E][E][E][E][OEG][OEG]-(SEQ IDNO:634)、C18DA[γE][γE][γE][OEG][OEG]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][OEG][OEG]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][γE][OEG][OEG]-、C20DA[E][E][E][E][OEG][OEG]-(SEQ ID NO:638)、C20DA[γE][γE][γE][OEG][OEG]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][OEG][OEG]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][OEG][OEG]-、C18DA[γE][γE][γE][OEG]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][OEG]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][γE][OEG]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE][OEG]-、C20DA[γE][γE][γE][OEG]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][OEG]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][OEG]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE][OEG]-、C18DA[γE][γE][γE][OEG][eLys]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][OEG][eLys]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][γE][OEG][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][OEG][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][OEG][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][OEG][eLys]-、C18DA[γE][γE][γE][OEG][OEG][eLys]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][OEG][OEG][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][OEG][OEG][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][OEG][OEG][eLys]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][AHX]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][γE][AHX]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE][AHX]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][AHX]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][AHX]-或C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE][AHX]-。
举例而言，本发明的多肽在氨基酸位置X28中的赖氨酸(K)残基处脂化，且脂质/连接基为选自由以下组成的群：
C20DA[γE][γE][γE][γE][γE]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE][γE]-、C18DA[E][E][E][E][E][eLys]-(SEQ ID NO:635)、C20DA[E][E][E][E][E][eLys]-(SEQ ID NO:639)、C20DA[γE][γE][γE][γE][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE][γE][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][eLys][eLys]-、C20DA[E][E][E][E][OEG][OEG]-(SEQ ID NO:638)、C20DA[γE][γE][γE][γE][OEG][OEG]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][OEG][OEG]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][OEG]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][OEG]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE][OEG]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][OEG][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][OEG][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][OEG][OEG][eLys]-。
本发明的三重激动剂一般在约pH 7下可溶。本领域技术人员已知如何测定溶解度的若干种技术。优选地，如在下文实施例2中所公开来测定本发明的肽的溶解度。
在一些实施方式中，本发明的化合物的溶解度在约pH 7下大于或等于1.0mg/ml。
在一些实施方式中，本发明的化合物的溶解度在约pH 7下大于3.0mg/ml。
在一些实施方式中，本发明的化合物的溶解度在约pH 7下大于5.0mg/ml。
在一些实施方式中，本发明的化合物的溶解度在约pH 7下等于或大于6.0mg/ml、7.0mg/ml、8.0mg/ml或9.0mg/ml。
本发明的杂合多肽能够在人类血清白蛋白(人类血浆中存在的主要蛋白质)存在下激动hGLP1R、GIPR及hNPY2R(参见表3)。本发明的肽在人类血浆存在下的活性为适用于治疗所公开的疾病的可行化合物的重要前提条件。本领域技术人员将了解适合的分析格式，且在下文中提供实施例。举例而言，对于本发明的肽，在100％人类血浆(100％hP)存在下，通过下文实施例1中所描述的分析来评估hGLP1R、GIPR及hNPY2R的EC50值。
在本发明的肽的一些实施方式中，对hGLP1R 100％hP及GIPR 100％hP的EC50低于100nM(例如0.01nM至100nM)，且对hNPY2R 100％hP的EC50低于1000nM(例如0.01nM至1000nM)。
在本发明的肽的一些实施方式中，对hGLP1R 100％hP及GIPR 100％hP的EC50低于或等于30nM(例如0.01nM至50nM)，且对hNPY2R 100％hP的EC50低于300nM(例如0.01nM至300nM)。
在本发明的肽的一些实施方式中，对hGLP1R 100％hP及GIPR 100％hP的EC50低于或等于10nM(例如0.01nM至10nM)，且对hNPY2R 100％hP的EC50低于100nM(例如0.01nM至100nM)。
在本发明的肽的一个优选实施方式中，对hGLP1R 100％hP及GIPR 100％hP的EC50低于或等于10nM(例如0.01nM至10nM)，且对hNPY2R 100％hP的EC50低于100nM(例如0.01nM至100nM)，且溶解度在约pH 7下大于或等于1.0mg/ml。
在一些实施方式中，本发明的肽具有有利的药物动力学特性。就此而言，本发明的肽在小鼠(NMRI小鼠，参见实施例3中所描述的测量)中的活体内半衰期可大于6小时或大于8小时或大于10小时。
在本发明的肽的一个优选实施方式中，对hGLP1R 100％hP及GIPR 100％hP的EC50低于或等于10nM(例如0.01nM至10nM)，且对hNPY2R 100％hP的EC50低于100nM(例如0.01nM至100nM)，溶解度在约pH 7下大于或等于1.0mg/ml，且活体内半衰期大于8小时。
在第三方面中，本发明提供一种用作药剂的多肽。因为Y2受体具有摄食抑制作用，所以具有Y2激动活性的多肽可适用于治疗与进食障碍、肥胖(例如简单肥胖或症状性肥胖)及/或糖尿病相关的症状。此外，肠道激素GLP-1及GIP(称为肠促胰岛素)促进胰脏分泌胰岛素。因为肠促胰岛素与葡萄糖代谢密切相关，所以具有GLP-1受体激动活性及GIP受体激动活性的多肽可适用于治疗与葡萄糖代谢病症(包括糖尿病及肥胖)相关的症状。因此，本发明的多肽可具有摄食抑制作用及/或体重减轻作用。在一个优选实施方式中，本发明提供一种多肽，其为用于预防、治疗及/或改善选自由以下组成的清单的疾病、病症或病状：过重(超重)、肥胖(例如简单肥胖(长期体重管理)或症状性肥胖)、胰岛素抗性、糖尿病(例如1型糖尿病或2型糖尿病)或前期糖尿病、饮食障碍、高脂血症(例如高三酸甘油酯血症、高胆固醇血症、高LDL-胆固醇血症、低HDL-胆固醇血症、餐后高脂血症)、代谢综合征(以下五个医学病状中的三个：腹部肥胖、高血压、高血糖、高血清三酸甘油酯及低血清高密度脂蛋白(HDL))、肝病，例如代谢相关脂肪肝病(MAFLD)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、门静脉高血压；心血管疾病(例如高血压、动脉粥样硬化、中风或心脏衰竭)；肾病，例如糖尿病性肾病(DKD)及慢性肾病(CKD)；及神经退化性疾病(阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)或帕金森氏病(Parkinson’s disease))，以及其他肥胖相关疾病，例如骨质疏松、睡眠呼吸暂停、肥胖相关癌症及肥胖相关哮喘。症状性肥胖的实施例包括内分泌肥胖(例如库兴综合征(Cushing syndrome)、甲状腺低能症、胰岛素瘤、肥胖2型糖尿病、假副甲状腺低能症、性腺低能症及相关内分泌病症，例如多囊性卵巢综合征(PCOS))、中心型肥胖(例如下视丘性肥胖、额叶综合征、克莱恩-莱文综合征(Kleine-Levinsyndrome))、遗传性肥胖(例如普拉德-威利综合征(Prader-Willi syndrome)、劳-蒙-毕氏综合征(Laurence-Moon-Biedl syndrome))、药物诱发的肥胖(例如类固醇、吩噻嗪、胰岛素、磺酰脲药剂、β-阻断剂诱发的肥胖)。
本发明的多肽亦可用于预防肥胖，或预防或逆转肥胖及/或超重的共病，例如2型糖尿病、高血压、NAFLD、NASH、DKD、CKD、睡眠呼吸暂停、肥胖相关癌症或肥胖相关哮喘。
在第四方面中，本发明提供一种用于治疗疾病、病症及/或病状的方法，该方法包含向有需要的个体给予治疗有效量的根据本文所公开的方面及实施方式中的任一者的多肽或其药学上可接受的盐。优选地，该疾病、病症及/或病状为选自由以下组成的清单：过重、肥胖、糖尿病(1型或2型)或前期糖尿病、饮食障碍、高脂血症、代谢综合征、NAFLD、NASH及/或心血管疾病。最优选地，该疾病、病症及/或病状为肥胖、前期糖尿病及/或糖尿病(1型或2型)。
此外，本发明提供一种结合及/或活化有需要的个体中的GLP-1、GIP及hNPY2受体的方法，该方法包含给予治疗有效量的根据本文所公开的方面及实施方式中的任一者的多肽或其药学上可接受的盐。
同样地，本发明涉及根据本文所公开的方面及实施方式中的任一者的多肽或其药学上可接受的盐的用途，其为用于制造用以治疗疾病、病症及/或病状的药剂。
对于人类(皮下给予)，根据式(I)的通用结构的多肽每周适用的剂量范围通常为0.01至100mg。
本发明的多肽可使用适合的装置，例如预填充即用注射装置、注射筒、笔式注射器或自动注射器皮下给予。
实际的药学有效量或治疗剂量将通常视本领域技术人员已知的因素而定，例如患者的年龄及体重、给予途径及疾病的严重性。在任何情况下，化合物将以允许基于患者的独特病状来递送药学有效量的剂量及方式进行给予。
实施例
用于肽的固相合成的通用程序
所有肽通过标准基于Fmoc的固相肽化学方法在由Iris Biotech GmbH或RappPolymere GmbH供应的Tentagel S RAM树脂(负载0.23至0.25mmol/g，珠粒大小90μm)上合成。
使用以下受保护的氨基酸：Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-NMeArg(Pbf)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-NMeGln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-Glu-OtBu、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Lys(Dde)-OH、Fmoc-Lys(Mtt)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Boc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH。若未另外指定，则利用L形式的氨基酸结构单元。
模块化半衰期延长基团为通过固相肽合成(SPPS)使用受保护的结构单元建立，所述结构单元为例如(但不限于)C18DA(tBu)、C20DA(tBu)、Fmoc-OEG-OEG-OH、Fmoc-OEG-OH、Boc-Lys(Fmoc)-OH、Fmoc-Glu-OtBu、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-Ahx-OH、Fmoc-Trx-OH及Fmoc-Sar-OH。
氨基酸、Fmoc-Glu-OtBu、Oxyma及DIC为购自标准供货商，例如Bachem、Novabiochem、ABCR GmbH&CO.KG.、Iris Biotech GmbH、Sigma-Aldrich。C18DA(tBu)及C20DA(tBu)为由Cool Pharm Ltd.或AstraTech供应，Fmoc-OEG-OEG-OH为由ABCR GmbH&CO.KG或Iris Biotech GmbH供应，Fmoc-OEG-OH为由Angene International Limited、Combi Blocks Inc.、Iris Biotech GmbH或Hangzhou APIChem Technology Co.,Ltd供应。Fmoc-Ahx-OH为购自Activate Scientific GmbH，Fmoc-Trx-OH为购自ABCR GmbH&CO.KG。
肽的装配自C端开始，根据各别序列逐步向N端延伸链，直至达到N端氨基酸为止。分支氨基酸的侧链的脱除保护(例如Lys(Dde))之后为半衰期延长基团的装配。
以TFA盐形式由裂解/脱除保护或由HPLC纯化获得肽。三氟乙酸盐可通过例如树脂离子交换程序的常用程序，例如Roux,St.等人,J.Pept.Sci.2008；14:354-359中所公开来交换。
合成方法1(S01)
通过在CEM Liberty Blue肽合成器上以0.25mmol规模在Tentagel S RAM树脂上使用Fmoc策略进行微波辅助固相肽合成(SPPS)来合成肽。肽偶合反应的化学计量及浓度为4当量含适当受保护的氨基酸的DMF(0.2mol/l，5ml)、4当量含Oxyma的DMF(1mol/l，1ml)及8当量含DIC的DMF(1mol/l，2ml)。
氨基酸的反应时间及温度不同。在90℃下单次偶合4分钟适用于除下述氨基酸之外的所有标准氨基酸。在75℃下单次偶合20分钟适用于Fmoc-Aib-OH，Aib之后的氨基酸偶合两次。在90℃下双重偶合4分钟适用于Fmoc-Arg(Pbf)-OH、C18DA(tBu)、C20DA(tBu)、Fmoc-OEG-OH、FmocNMeArg(Pbf)-OH及Fmoc-NMeGln(Trt)-OH。NMeArg及NMeGln之后的氨基酸偶合两次。主链中的最后8个标准氨基酸在90℃下偶合8分钟。
在Fmoc-Glu-OtBu偶合之前及之后以及在C18DA(tBu)及C20DA(tBu)偶合之前，在65℃下用含20％乙酸酐的DMF(10ml)进行封端步骤5分钟。在90℃下用10％哌啶/DMF(10ml)进行NαFmoc脱除保护，持续1分钟。在90℃下用含5％水合肼的DMF(10ml)对Lys(Dde)-基团的脱除保护2次，持续3分钟。用DCM在树脂上洗涤原始产物，且在裂解之前干燥。在40℃下用95％ TFA/水(10ml)与三异丙基硅烷(250μl)的混合物进行自树脂裂解及脱除保护，持续45分钟。将粗肽用冷叔丁基-甲基醚沉淀，溶解于50％乙腈/水中，且通过制备型HPLC纯化。
合成方法2(S02)
通过在MultiSynTech SYRO II上以0.2mmol规模进行SPPS来合成肽。通过使用4当量溶解于0.5mol/l Oxyma-DMF溶液中的适当受保护的氨基酸(0.5mol/l)及4.5当量含DIC(1mol/l)的DMF来实现氨基酸的标准偶合。将Fmoc-Phe-OH溶解于0.5mol/l Oxyma-NMP中，且使用4当量用于偶合(0.5mol/l)。自C端开始之前23个氨基酸在75℃下的偶合时间为15分钟(Cys及His在50℃下偶合)。通过双重偶合(在75℃下2×15分钟)进行进一步延伸。使用六氟异丙醇(在室温下10×10分钟，10ml)选择性地进行Lys(Mtt)-基团的脱除保护。通过在75℃下使4当量相关连接基结构单元(Fmoc-OEG-OEG-OH、Fmoc-Glu-OtBu、Boc-Lys(Fmoc)-OH、C18DA(tBu)、C20DA(tBu))双重偶合15分钟进行脱除保护的赖氨酸中间物的衍生。NαFmoc脱除保护为使用含40％哌啶的NMP(4ml)进行3分钟，随后在45℃下使用含20％哌啶的NMP(4ml)进行15分钟。将适当受保护的Fmoc-Asp、Fmoc-Cys及Fmoc-His中间物在室温下脱除保护。通过在室温下添加15ml 95:2:1:2TFA/DODT/TES/水4小时或在45℃下添加60分钟，将肽自树脂裂解且使侧链脱除保护。将肽用冷二乙醚沉淀，溶解于乙腈/水中且通过制备型HPLC纯化(纯化方法3，P02)。
纯化方法1(P01)
将粗肽溶解于DMF/乙腈/水中且使用Agilent制备型HPLC-MS系统通过逆相层析纯化，该HPLC-MS系统具有制备型泵G7161B、G7111B及G7110B、二极管数组检测器G7115A、质谱仪G6135B及级份收集器G7158B。将Waters Luna制备型C8(3)管柱(10μm，300g，自填充的钢管柱)充当固定相。如下表中所描述，在40℃下以150毫升/分钟的流动速率用缓冲液A(ACN)及缓冲液(H2O+0.1％ TFA)的梯度运行移动相。合并且冻干相关级份。通过分析型HPLC-MS(U046_001及U046_006)表征最终产物。
纯化方法2(P02)
将粗肽溶解于DMF/乙腈/水中且使用GILSON制备型HPLC系统通过逆相层析纯化，该HPLC系统具有制备型泵AP-MOD(最大流动速率：200毫升/分钟)、二极管数组检测器ECOMFlash 10及级份收集器GILSON GX 281。固定相为Phenomenex LUNAC8 10μm制备型管柱(50×250mm)。使用水(洗脱剂A)及乙腈(洗脱剂B)以120毫升/分钟的流动速率及40℃用聚焦梯度洗脱肽；以“管柱稀释模式”添加改质剂溶液以在移动相内维持0.1％ TFA的恒定量。合并且冻干均相级份。通过HPLC-MS(U046_001及U046_006)表征最终产物。
纯化方法3(P03)
将粗肽使用Waters制备型HPLC系统通过逆相HPLC纯化，该HPLC系统具有C8管柱(Reprosil Gold5μm，40mm×250mm)、制备型泵(Waters2545)、UV/VIS检测器(Waters 2489)及Waters级份收集器III。在室温下以50毫升/分钟的流动速率用缓冲液A(含0.1％ TFA的H2O)及缓冲液B(含0.1％ TFA的ACN，梯度：20分钟内35至45％)的梯度运行移动相。分析、合并且冻干相关级份。通过分析型UPLC-MS(A02)表征最终产物。
分析方法1(A01-A/B)
使用配备有质量检测器G6135的Agilent 1260HPLC系统，在Kinetex C8管柱(4.6mm×150mm，2.6μm，Phenomenex)上通过分析型HPLC-MS估计肽纯度及质量。在40℃的温度下通过用缓冲液A(含0.3％ TFA的H2O)及缓冲液B(含0.24％ TFA的ACN)梯度洗脱来进行分析。梯度及流动速率的细节概述于下表中。记录保留时间及质量。
肽纯度(214nm下的相对峰面积)在80至99％的范围内，优选大于95％。
分析方法2(A02-A/B)
使用配备有3100质量检测器的Waters Acquity HPLC系统，在Kinetex C8管柱(Phenomenex，2.6μm，4.6mm×150mm)上通过分析型HPLC-MS测定肽纯度及质量。在40℃的温度下通过用缓冲液A(含0.3％ TFA的H2O)及缓冲液B(含0.3％ TFA的ACN)梯度洗脱来进行分析。梯度及流动速率的细节概述于下表中。记录保留时间及质量。
缩写的清单
ACN：乙腈
AHX：6-氨基己酸
Aib：氨基-异丁酸
aMeF：α-甲基-L-苯丙氨酸
bh-Gln：β-同-L-谷氨酰胺
Boc：叔丁氧基羰基
Chg：环己基-甘氨酸
C18DA(tBu)：18-(叔丁氧基)-18-氧代基十八烷酸
C20DA(tBu)：20-(叔丁氧基)-20-氧代基二十烷酸
D-Arg：D-精氨酸
D-Asp：D-天冬氨酸
DCM：二氯甲烷
DIC：二异丙基碳化二亚胺
DIPEA：二异丙基乙胺
Dde：(4,4-二甲基-2,6-二氧代基环己-1-亚基)乙基
D-His：D-组氨酸
D-Leu：D-亮氨酸
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DODT：3,6-二氧杂-1,8-辛二硫醇
DPBS：杜尔贝科氏磷酸盐缓冲生理盐水(Dulbecco's phosphate-bufferedsaline)
D-Tyr：D-酪氨酸
eLys：N-ε-L-赖氨酸
Fmoc：9H-芴-9-基甲氧基羰基
Fmoc-Ahx：6-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}己酸
Fmoc-OEG-OH：2-[2-[2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸
Fmoc-OEG-OEG-OH：2-[2-[2-[[2-[2-[2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酸
gGlu：C-γ-L-谷氨酸
hArg：同-L-精氨酸
HTRF：均相时差式荧光
IBMX：3-异丁基-1-甲基黄嘌呤
Iva：2-氨基-2-甲基丁酸
iVal：3-甲基丁酰基(异戊酰基)
MRT：平均保留时间
Mtt：4-甲基-三苯甲基
NMeR：N-甲基-L-精氨酸
NMeQ：N-甲基-L-谷氨酰胺
NMeY：N-甲基-L-酪氨酸
NMP：1-甲基-吡咯烷-2-酮
Oxyma：2-氰基-2-(羟亚氨基)乙酸乙酯
OEG：2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酸
Phg：S-苯基甘氨酸
Pbf：2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基
Rt：保留时间
RT：室温
肌氨酸：N-甲基-甘氨酸
SPPS：固相肽合成
tBu：叔丁基
Tle：L-叔丁基甘氨酸
Trt：三苯甲基
TRX：传明酸，反式-4-(氨基甲基)环己烷-1-甲酸
TES：三乙基硅烷
TFA：三氟乙酸
合成以下化合物。所有化合物以TFA盐形式获得：
化合物2
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-I-E-L-R-H-F-L-N-H-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:328)
MW(计算值)：6869.8Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-B；Rt：35.8分钟；m/3:m/4:1718.1m/5:
化合物3
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-Q-R-S-Y-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:329)
MW(计算值)：7106.0Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.7分钟；m/3:2370.2m/4:1777.9m/5:
化合物4
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-Aib-R-H-Y-Aib-N-R-Aib-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:330)
MW(计算值)：6736.5Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-B；Rt：34.0分钟；m/3:m/4:1684.9m/5:
化合物5
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-DLeu-R-DHis-Y-Y-N-W-L-T-DArg-Q-R-DTyr-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:331)
MW(计算值)：6900.7Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-B；Rt：34.8分钟；m/3:m/4:1726.0m/5:
化合物6
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-Q-R-Y-Y-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:332)
MW(计算值)：7182.1Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：8.0分钟；m/3:2395.5m/4:1797.0m/5:
化合物7
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-E-E-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys-eLys(1,2)(SEQ ID NO:333)
MW(计算值)：6900.7Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-B；Rt：35.9分钟；m/3:m/4:1725.9m/5:
化合物8
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-E-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-Q-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:334)
MW(计算值)：6957.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.5分钟；m/3:2320.3m/4:1740.7m/5:
化合物9
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-Y-V-S-I-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:335)
MW(计算值)：7034.9Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.7分钟；m/3:2346.7m/4:1760.1m/5:
化合物10
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-P-E-S-Aib-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eK(SEQ ID NO:336)
MW(计算值)：6970.8Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：6.1分钟；m/3:2324.9m/4:1743.9m/5:
化合物11
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-E-S-P-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu(1,2)(SEQ ID NO:337)
MW(计算值)：6724.6Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.8分钟；m/3:2242.2m/4:1681.8m/5:
化合物12
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-E-S-P-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu(1,2)(SEQ ID NO:338)
MW(计算值)：6696.5Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.1分钟；m/3:2232.7m/4:1674.9m/5:
化合物13
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-Aib-R-H-Y-Y-N-R-Aib-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:339)
MW(计算值)：6814.6Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-B；Rt：33.6分钟；m/3:m/4:1704.5m/5:
化合物14
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-R-Y-Y-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:340)
MW(计算值)：7151.1Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.2分钟；m/3:2385.6m/4:1789.2m/5:
化合物15
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-Y-V-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:341)
MW(计算值)：7033.9Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.6分钟；m/3:2346.2m/4:1759.9m/5:
化合物16
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-Aib-E-A-Q-Aib-K-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:342)
MW(计算值)：6915.7Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-B；Rt：38.2分钟；m/3:m/4:1729.7m/5:
化合物17
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-L-N-L-Aib-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:343)
MW(计算值)：6749.6Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-B；Rt：35.1分钟；m/3:m/4:1688.1m/5:
化合物18
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Aib-N-R-Aib-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:344)
MW(计算值)：6764.6Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-B；Rt：34.3分钟；m/3:m/4:1691.9m/5:
化合物19
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-Y-Y-V-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:345)
MW(计算值)：7110.0Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.6分钟；m/3:2370.9m/4:1778.2m/5:
化合物20
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-A-A-A-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:346)
MW(计算值)：6728.5Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-B；Rt：39.8分钟；m/3:m/4:1682.9m/5:
化合物21
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-DHis-Y-Y-N-W-L-T-DArg-Q-R-DTyr-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:347)
MW(计算值)：6900.7Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-B；Rt：35.0分钟；m/3:m/4:1725.9m/5:
化合物22
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-Q-S-S-Y-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:348)
MW(计算值)：7036.9Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.2分钟；m/3:2347.4m/4:1760.7m/5:
化合物23
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-E-Y-Y-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:349)
MW(计算值)：6994.9Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.4分钟；m/3:2331.8m/4:1749.4m/5:
化合物24
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-Aib-K-A-Q-Aib-E-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:350)
MW(计算值)：6915.7Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-B；Rt：36.6分钟；m/3:m/4:1723.2m/5:
化合物25
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化合物26
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-Aib-R-H-Y-Y-N-W-L-T-hArg-Q-R-DTyr-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:352)
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化合物27
结构公开SEQ ID NO:353
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-V-S-I-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:353)
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化合物28
结构公开SEQ ID NO:354
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-E-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu(1,2)(SEQ ID NO:354)
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化合物29
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-E-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu(1,2)(SEQ ID NO:355)
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Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-E-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:356)
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化合物31
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-E-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-Q-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:357)
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化合物33
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-A-V-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:359)
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化合物34
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-E-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:360)
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化合物36
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-E-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:362)
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化合物37
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-
K(1,3)-G-G-P-E-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:363)
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Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-V-S-Aib-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:364)
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Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-Y-V-S-I-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:368)
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化合物47
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-V-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:373)
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合成及纯化方法：S02；P03
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化合物48
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-P-Q-S-I-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:374)
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化合物50
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化合物51
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化合物61
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-E-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:387)
MW(计算值)：6812.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.4分钟；m/3:2271.8m/4:1704.2m/5:
化合物62
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-R-Y-Y-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:388)
MW(计算值)：7152.1Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-B；Rt：35.2分钟；m/3:m/4:1788.8m/5:
化合物63
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-E-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-E-E-E-E-E-eLys(1,2)(分别为SEQ ID NO 389及635)
MW(计算值)：6784.6Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：9.6分钟；m/3:2262.4m/4:1697.1m/5:
化合物64
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-E-S-P-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:390)
MW(计算值)：6858.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.1分钟；m/3:2286.9m/4:1715.2m/5:
化合物65
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-G-S-E-Y-V-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu(1,2)(SEQ ID NO:391)
MW(计算值)：6908.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.4分钟；m/3:2345.9m/4:1760.1m/5:
化合物66
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-E-E-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:392)
MW(计算值)：6902.7Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-A；Rt：14.1分钟；m/3:m/4:1726.5m/5:
化合物67
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-E-E-P-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:393)
MW(计算值)：6894.8Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.1分钟；m/3:2298.9m/4:1724.2m/5:
化合物68
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-
K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-R-Aib-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:394)
MW(计算值)：6842.7Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-B；Rt：34.3分钟；m/3:m/4:1711.4m/5:
化合物69
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-E-K-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:395)
MW(计算值)：6958.8Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-B；Rt：33.8分钟；m/3:m/4:1740.4m/5:
化合物70
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-E-S-P-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:396)
MW(计算值)：6853.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.3分钟；m/3:2284.9m/4:1714.4m/5:
化合物71
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-hArg-Q-R-DTyr-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:397)
MW(计算值)：6914.8Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-B；Rt：34.7分钟；m/3:m/4:1729.4m/5:
化合物72
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-D-L-R-H-Y-L-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:398)
MW(计算值)：6878.7Da
合成及纯化方法：S01；P01
LCMS：A01-B；Rt：36.2分钟；m/3:m/4:1720.4m/5:
化合物73
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-P-E-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:399)
MW(计算值)：6998.8Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：6.3分钟；m/3:2334.1m/4:1751.0m/5:
化合物74
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-Aib-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-DTyr-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:400)
MW(计算值)：6872.7Da
合成及纯化方法：S01；P01
LCMS：A01-B；Rt：34.3分钟；m/3:m/4:1718.8m/5:
化合物75
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-Y-Y-V-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:401)
MW(计算值)：6981.9Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.6分钟；m/3:2328.1m/4:1746.1m/5:
化合物76
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-Aib-R-H-Y-Aib-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:402)
MW(计算值)：6794.6Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-B；Rt：34.9分钟；m/3:m/4:1699.4m/5:
化合物77
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-E-E-P-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:403)
MW(计算值)：6927.8Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.8分钟；m/3:2310.2m/4:1733.1m/5:
化合物78
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-Y-V-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:404)
MW(计算值)：7076.0Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.4分钟；m/3:2358.9m/4:1769.7m/5:
化合物79
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-L-Aib-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:405)
MW(计算值)：6799.6Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-B；Rt：34.9分钟；m/3:m/4:1700.6m/5:
化合物80
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-Y-Y-V-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:406)
MW(计算值)：7111.0Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：9.7分钟；m/3:2370.9m/4:1778.5m/5:
化合物81
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-E-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-E-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:407)
MW(计算值)：6747.5Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：6.1分钟；m/3:2250.8m/4:1688.3m/5:
化合物82
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-E-S-P-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:408)
MW(计算值)：6886.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：11.4分钟；m/3:2296.2m/4:1722.4m/5:
化合物83
结构公开SEQ ID NO:409
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-NMeR-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:409)
MW(计算值)：6914.8Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-B；Rt：35.0分钟；m/3:m/4:1729.4m/5:
化合物84
结构公开SEQ ID NO:410
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-Q-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:410)
MW(计算值)：6957.8Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.1分钟；m/3:2320.5m/4:1740.5m/5:
化合物85
结构公开SEQ ID NO:411
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-NMeQ-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:411)
MW(计算值)：6914.8Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-A；Rt：12.7分钟；m/3:m/4:m/5:1383.8
化合物86
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-L-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:412)
MW(计算值)：6850.7Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-B；Rt：35.9分钟；m/3:m/4:1713.5m/5:
化合物87
Y-Aib-D-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:413)
MW(计算值)：6886.7Da
合成及纯化方法：S01；P01
LCMS：A01-B；Rt：35.4分钟；m/3:m/4:1722.4m/5:
化合物88
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-E-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:414)
MW(计算值)：7087.9Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-A；Rt：12.4分钟；m/3:m/4:1772.7m/5:
化合物89
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-E-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:415)
MW(计算值)：6983.8Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：10.6分钟；m/3:2328.9m/4:1746.9m/5:
化合物90
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-D-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:416)
MW(计算值)：6887.6Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-B；Rt：36.3分钟；m/3:m/4:1722.7m/5:
化合物91
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-T-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:417)
MW(计算值)：6914.8Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.4分钟；m/3:2306.6m/4:1730.1m/5:
化合物92
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:418)
MW(计算值)：7028.9Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.3分钟；m/3:2343.6m/4:1758.1m/5:
化合物93
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-Y-E-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:419)
MW(计算值)：7106.9Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：10.8分钟；m/3:2370.5m/4:1777.8m/5:
化合物94
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-I-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:420)
MW(计算值)：6942.8Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：11.1分钟；m/3:2315.9m/4:1737.1m/5:
化合物95
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-P-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:421)
MW(计算值)：6940.8Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-B；Rt：34.8分钟；m/3:m/4:1735.9m/5:
化合物96
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-V-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:422)
MW(计算值)：6928.8Da
合成及纯化方法：S02；P03
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化合物97
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化合物98
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化合物100
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化合物133
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Tle-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:459)
MW(计算值)：6851.7Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-B；Rt：36.0分钟；m/3:m/4:1713.4m/5:
化合物134
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-Q-S-I-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:460)
MW(计算值)：6999.8Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.1分钟；m/3:2334.4m/4:1750.9m/5:
化合物135
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-Y-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:461)
MW(计算值)：6877.7Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-B；Rt：34.2分钟；m/3:m/4:1720.1m/5:
化合物136
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-A-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:462)
MW(计算值)：6843.7Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-B；Rt：36.1分钟；m/3:m/4:1711.7m/5:
化合物137
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-Tle-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:463)
MW(计算值)：6900.7Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-B；Rt：35.4分钟；m/3:m/4:1725.9m/5:
化合物138
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-E-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:464)
MW(计算值)：6785.6Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.0分钟；m/3:2262.8m/4:1697.6m/5:
化合物139
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-AHX(1,2)(SEQ ID NO:465)
MW(计算值)：6856.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.1分钟；m/3:2286.8m/4:1713.0m/5:
化合物140
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-P-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:466)
MW(计算值)：6945.8Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.3分钟；m/3:2316.6m/4:1737.6m/5:
化合物141
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-E-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu(1,2)(SEQ ID NO:467)
MW(计算值)：6714.5Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：9.8分钟；m/3:2239.3m/4:1679.7m/5:
化合物142
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-P-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:468)
MW(计算值)：6986.8Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.0分钟；m/3:2329.8m/4:1747.6m/5:
化合物143
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-E-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:469)
MW(计算值)：6826.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：6.8分钟；m/3:2276.4m/4:1707.7m/5:
化合物144
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-E-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:470)
MW(计算值)：6730.6Da
合成及纯化方法：S02；P03
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化合物145
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-E-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:471)
MW(计算值)：6834.6Da
合成及纯化方法：S02；P03
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化合物146
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-E-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:472)
MW(计算值)：6859.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
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化合物147
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu(1,2)(SEQ ID NO:473)
MW(计算值)：6743.5Da
合成及纯化方法：S02；P03
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化合物148
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-P-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:474)
MW(计算值)：6824.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
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化合物149
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-E-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:475)
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化合物150
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-E-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:476)
MW(计算值)：6777.6Da
合成及纯化方法：S02；P03
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化合物151
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-E-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu(1,2)(SEQ ID NO:477)
MW(计算值)：6843.6Da
合成及纯化方法：S02；P03
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化合物152
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-E-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:478)
MW(计算值)：6785.6Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：6.9分钟；m/3:2263.3m/4:1697.4m/5:
化合物153
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-E-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:479)
MW(计算值)：6971.8Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：7.5分钟；m/3:2325.0m/4:1743.9m/5:
化合物154
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-E-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:480)
MW(计算值)：6842.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：8.9分钟；m/3:2282.1m/4:1711.6m/5:
化合物155
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-E-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-E-E-E-E-E-eLys(1,2)(分别为SEQ ID NO 481及635)
MW(计算值)：6826.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：9.6分钟；m/3:2276.8m/4:1707.6m/5:
化合物156
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-E-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:482)
MW(计算值)：6818.6Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.3分钟；m/3:2273.6m/4:1705.4m/5:
化合物157
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-E-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-E-E-E-OEG-OEG(1,2)(SEQ IDNO:483)
MW(计算值)：6688.5Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.1分钟；m/3:2249.8m/4:1687.8m/5:6746.5
化合物158
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-P-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:484)
MW(计算值)：6816.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.4分钟；m/3:2273.2m/4:1705.2m/5:
化合物159
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-E-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:485)
MW(计算值)：6801.6Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：6.6分钟；m/3:2268.2m/4:1701.4m/5:
化合物160
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-E-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:486)
MW(计算值)：6746.6Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：9.8分钟；m/3:2249.8m/4:1687.6m/5:
化合物161
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-E-E-P-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:487)
MW(计算值)：6900.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.2分钟；m/3:2301.2m/4:1726.2m/5:
化合物162
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-E-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-AHX(1,2)(SEQ ID NO:488)
MW(计算值)：6811.6Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：8.8分钟；m/3:2271.5m/4:1704.1m/5:
化合物163
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-E-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:489)
MW(计算值)：6818.6Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.2分钟；m/3:2273.8m/4:1705.6m/5:
化合物164
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-E-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-AHX(1,2)(SEQ ID NO:490)
MW(计算值)：6956.8Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：8.2分钟；m/3:2319.5m/4:1740.3m/5:
化合物165
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-P-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:491)
MW(计算值)：6885.8Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：10.8分钟；m/3:2295.9m/4:1722.1m/5:
化合物166
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-E-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:492)
MW(计算值)：6689.5Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：6.2分钟；m/3:2231.0m/4:1673.6m/5:
化合物167
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:493)
MW(计算值)：6904.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.1分钟；m/3:2302.7m/4:1727.3m/5:
化合物168
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-R-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:494)
MW(计算值)：6969.8Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：9.9分钟；m/3:2324.9m/4:1743.5m/5:
化合物169
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-P-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:495)
MW(计算值)：6853.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.2分钟；m/3:2285.1m/4:1714.0m/5:
化合物170
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:496)
MW(计算值)：6871.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：6.7分钟；m/3:2291.8m/4:1719.1m/5:
化合物171
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-E-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:497)
MW(计算值)：6705.5Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：10.1分钟；m/3:2236.5m/4:1677.6m/5:
化合物172
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:498)
MW(计算值)：6850.7Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-B；Rt：36.4分钟；m/3:m/4:1713.4m/5:
化合物173
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-P-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:499)
MW(计算值)：6857.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：10.0分钟；m/3:2286.9m/4:1715.5m/5:
化合物174
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-E-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:500)
MW(计算值)：6656.5Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：5.9分钟；m/3:2220.1m/4:1665.7m/5:
化合物175
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-P-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:501)
MW(计算值)：6844.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：8.0分钟；m/3:2282.2m/4:1712.2m/5:
化合物176
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-E-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-E-E-E-E-E(1,2)(分别为SEQ IDNO 502及636)
MW(计算值)：6714.5Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.1分钟；m/3:2239.9m/4:1679.8m/5:
化合物177
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-E-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-E-E-E-E-OEG-OEG(1,2)(分别为SEQ ID NO 503及634)
MW(计算值)：6859.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：10.3分钟；m/3:2287.1m/4:1716.0m/5:
化合物178
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-P-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu(1,2)(SEQ ID NO:504)
MW(计算值)：6683.5Da
合成及纯化方法：S02；P03
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化合物179
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-E-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-E-E-E-E-E-E(1,2)(分别为SEQID NO 505及637)
MW(计算值)：6843.6Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：10.0分钟；m/3:2282.2m/4:1711.8m/5:
化合物180
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-P-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu(1,2)(SEQ ID NO:506)
MW(计算值)：6655.5Da
合成及纯化方法：S02；P03
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化合物181
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-E-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:507)
MW(计算值)：6772.6Da
合成及纯化方法：S01；P01
LCMS：A01-B；Rt：36.8分钟；m/3:m/4:1693.8m/5:
化合物182
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-Aib-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:508)
MW(计算值)：6848.7Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-B；Rt：36.1分钟；m/3:m/4:1712.9m/5:
化合物183
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-Y-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:509)
MW(计算值)：6877.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
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化合物184
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Aib-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:510)
MW(计算值)：6822.7Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-B；Rt：35.2分钟；m/3:m/4:1706.5m/5:
化合物185
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-E-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu(1,2)(SEQ ID NO:511)
MW(计算值)：6871.6Da
合成及纯化方法：S01；P02
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化合物186
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-bHGln-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:512)
MW(计算值)：6955.8Da
合成及纯化方法：S01；P02
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化合物187
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-E-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:513)
MW(计算值)：6930.7Da
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化合物188
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-E-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-E-E-E-OEG-OEG(1,2)(SEQ IDNO:514)
MW(计算值)：6730.6Da
合成及纯化方法：S02；P03
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化合物189
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-Y-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:515)
MW(计算值)：6918.8Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.3分钟；m/3:2306.7m/4:1730.5m/5:
化合物190
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-DArg-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:516)
MW(计算值)：6943.8Da
合成及纯化方法：S01；P01
LCMS：A01-B；Rt：34.1分钟；m/3:m/4:1736.6m/5:
化合物191
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Tle-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:517)
MW(计算值)：6850.7Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-B；Rt：35.4分钟；m/3:m/4:1713.4m/5:
化合物192
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-KAc-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:518)
MW(计算值)：6942.8Da
合成及纯化方法：S01；P01
LCMS：A01-B；Rt：37.0分钟；m/3:m/4:1736.3m/5:
化合物193
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-E-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:519)
MW(计算值)：6887.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：6.6分钟；m/3:2297.1m/4:1723.5m/5:
化合物194
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-E-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu(1,2)(SEQ ID NO:520)
MW(计算值)：6613.4Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.7分钟；m/3:2205.7m/4:1654.4m/5:
化合物195
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-L-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:521)
MW(计算值)：6827.7Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-B；Rt：35.0分钟；m/3:m/4:1707.7m/5:
化合物196
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-E-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-E-E-E-E-E-E-eLys(1,2)(分别为SEQ ID NO 522及643)
MW(计算值)：6955.8Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：9.4分钟；m/3:2319.1m/4:1739.8m/5:
化合物197
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-L-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:523)
MW(计算值)：6927.8Da
合成及纯化方法：S01；P02
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化合物198
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-E-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu(1,2)(SEQ ID NO:524)
MW(计算值)：6830.6Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-A；Rt：13.4分钟；m/3:m/4:1708.3m/5:
化合物199
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-Aib-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:525)
MW(计算值)：6857.7Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-B；Rt：38.5分钟；m/3:m/4:1715.2m/5:
化合物200
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-E-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:526)
MW(计算值)：6813.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：6.5分钟；m/3:2272.0m/4:1704.7m/5:
化合物201
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-E-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:527)
MW(计算值)：6963.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：6.9分钟；m/3:2322.1m/4:1742.1m/5:
化合物202
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-E-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu(1,2)(SEQ ID NO:528)
MW(计算值)：6585.4Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：9.9分钟；m/3:2196.5m/4:1647.5m/5:
化合物203
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-Y-Y-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:529)
MW(计算值)：6953.8Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.5分钟；m/3:2318.6m/4:1739.0m/5:
化合物204
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-DAsp-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:530)
MW(计算值)：6902.7Da
合成及纯化方法：S01；P01
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化合物205
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化合物206
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化合物207
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Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-
K(1,3)-G-G-P-S-S-G-V-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu(1,2)(SEQ ID NO:538)
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化合物218
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化合物220
结构公开SEQ ID NO:546
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:546)
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化合物221
结构公开SEQ ID NO:547
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化合物222
结构公开SEQ ID NO:548
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化合物223
结构公开SEQ ID NO:549
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化合物224
结构公开SEQ ID NO:550
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:550)
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化合物225
结构公开SEQ ID NO:551
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:551)
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化合物226
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化合物227
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-Q-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:553)
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化合物229
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化合物230
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K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu(1,2)(SEQ ID NO:564)
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化合物240
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化合物241
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-V-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:567)
MW(计算值)：6970.8Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.3分钟；m/3:2323.8m/4:1743.4m/5:
化合物242
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:568)
MW(计算值)：6812.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：10.6分钟；m/3:2272.0m/4:1704.2m/5:
化合物243
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu(1,2)(SEQ ID NO:569)
MW(计算值)：6684.5Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.8分钟；m/3:2228.7m/4:1672.1m/5:
化合物244
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-T-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:570)
MW(计算值)：6914.8Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：10.8分钟；m/3:2306.2m/4:1729.9m/5:
化合物245
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-AHX(1,2)(SEQ ID NO:571)
MW(计算值)：6898.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：8.6分钟；m/3:2300.5m/4:1725.9m/5:
化合物246
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:572)
MW(计算值)：6946.8Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.0分钟；m/3:2316.7m/4:1737.6m/5:
化合物247
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-I-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu(1,2)(SEQ ID NO:573)
MW(计算值)：6542.3Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-A；Rt：12.7分钟；m/3:m/4:1636.4m/5:
化合物248
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-E-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:574)
MW(计算值)：6731.5Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.3分钟；m/3:2245.0m/4:1684.0m/5:
化合物249
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-E-E-E-E-E-E-eLys(1,2)(分别为SEQ ID NO 575及643)
MW(计算值)：6913.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：6.8分钟；m/3:2305.4m/4:1729.5m/5:
化合物250
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu(1,2)(SEQ ID NO:576)
MW(计算值)：6656.4Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.0分钟；m/3:2219.5m/4:1664.9m/5:
化合物251
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-E-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:577)
MW(计算值)：6819.6Da
合成及纯化方法：S01；L20
LCMS：A01-A；Rt：6.2分钟；m/3:2274.4m/4:1705.9m/5:
化合物252
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu(1,2)(SEQ ID NO:578)
MW(计算值)：6785.6Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：9.8分钟；m/3:2263.0m/4:1697.4m/5:
化合物253
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu(1,2)(SEQ ID NO:579)
MW(计算值)：6615.4Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-A；Rt：12.4分钟；m/3:m/4:1654.7m/5:
化合物254
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:580)
MW(计算值)：6776.6Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.2分钟；m/3:2259.7m/4:1695.0m/5:
化合物255
结构公开SEQ ID NO:581
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-E-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:581)
MW(计算值)：6972.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：6.6分钟；m/3:2325.1m/4:1744.1m/5:
化合物256
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-P-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:582)
MW(计算值)：6858.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：10.2分钟；m/3:2286.9m/4:1715.7m/5:
化合物257
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-E-E-E-E-E(1,2)(分别为SEQ IDNO 583及636)
MW(计算值)：6656.4Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：10.4分钟；m/3:2220.0m/4:1665.3m/5:
化合物258
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-I-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:584)
MW(计算值)：6832.7Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-A；Rt：12.5分钟；m/3:m/4:1708.9m/5:
化合物259
结构公开SEQ ID NO:585
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:585)
MW(计算值)：6872.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：6.8分钟；m/3:2291.5m/4:1719.2m/5:
化合物260
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-AHX(1,2)(SEQ ID NO:586)
MW(计算值)：6728.5Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.3分钟；m/3:2243.7m/4:1683.2m/5:
化合物261
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-S-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:587)
MW(计算值)：6905.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.1分钟；m/3:2303.4m/4:1727.7m/5:
化合物262
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-E-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu(1,2)(SEQ ID NO:588)
MW(计算值)：6529.3Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-A；Rt：12.9分钟；m/3:m/4:1633.1m/5:
化合物263
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-P-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:589)
MW(计算值)：6825.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：12.5分钟；m/3:2275.8m/4:1707.2m/5:
化合物264
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-E-E-E-E-E-E(1,2)(分别为SEQID NO 590及637)
MW(计算值)：6785.6Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：10.3分钟；m/3:2263.0m/4:1697.4m/5:
化合物265
结构公开SEQ ID NO:591
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:591)
MW(计算值)：6913.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：8.9分钟；m/3:2305.4m/4:1729.3m/5:
化合物266
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:592)
MW(计算值)：6688.5Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：10.2分钟；m/3:2230.3m/4:1673.1m/5:
化合物267
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:593)
MW(计算值)：6784.6Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：9.3分钟；m/3:2263.0m/4:1697.2m/5:
化合物268
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu(1,2)(SEQ ID NO:594)
MW(计算值)：6527.3Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：10.3分钟；m/3:2176.8m/4:1632.9m/5:
化合物269
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:595)
MW(计算值)：6845.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.7分钟；m/3:2282.5m/4:1712.3m/5:
化合物270
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:596)
MW(计算值)：6817.6Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：10.1分钟；m/3:2273.8m/4:1705.2m/5:
化合物271
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-E-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu(1,2)(SEQ ID NO:597)
MW(计算值)：6614.4Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.8分钟；m/3:2205.7m/4:1654.6m/5:
化合物272
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-E-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu(1,2)(SEQ ID NO:598)
MW(计算值)：6570.3Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.4分钟；m/3:2191.6m/4:1644.1m/5:
化合物273
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-E-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:599)
MW(计算值)：6775.6Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.8分钟；m/3:2259.7m/4:1694.9m/5:
化合物274
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-E-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-OEG(1,2)(SEQID NO:600)
MW(计算值)：6602.4Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：8.9分钟；m/3:2201.8m/4:1651.7m/5:
化合物275
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-E-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:601)
MW(计算值)：7000.8Da
合成及纯化方法：S02；P03
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化合物276
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MW(计算值)：6586.3Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.1分钟；m/3:2196.1m/4:1647.5m/5:
化合物277
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-bHGln-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:603)
MW(计算值)：6956.8Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-B；Rt：35.1分钟；m/3:m/4:1740.0m/5:
化合物278
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-E-Aib-A-F-V-E-W-L-I-
K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:604)
MW(计算值)：6847.7Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-A；Rt：13.8分钟；m/3:m/4:1712.7m/5:
化合物279
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-E-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-AHX(1,2)(SEQ ID NO:605)
MW(计算值)：6957.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：8.4分钟；m/3:2320.4m/4:1741.0m/5:
化合物280
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-E-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu(1,2)(SEQ ID NO:606)
MW(计算值)：6557.3Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-A；Rt：14.1分钟；m/3:m/4:1640.2m/5:
化合物281
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-Q-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-E-E-E-E(1,2)(分别为SEQ IDNO 607及640)
MW(计算值)：6527.3Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.3分钟；m/3:2177.4m/4:1632.6m/5:
化合物282
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-E-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ IDNO:608)
MW(计算值)：6489.3Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.5分钟；m/3:2163.1m/4:1623.1m/5:
化合物283
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-I-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu(1,2)(SEQ ID NO:609)
MW(计算值)：6570.4Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-A；Rt：14.0分钟；m/3:m/4:1643.5m/5:
化合物284
结构公开SEQ ID NO:610
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-E-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:610)
MW(计算值)：6747.5Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.1分钟；m/3:2249.9m/4:1687.7m/5:
化合物285
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-E-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:611)
MW(计算值)：6984.8Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：10.7分钟；m/3:2329.3m/4:1747.2m/5:
化合物286
结构公开SEQ ID NO:612
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:612)
MW(计算值)：6942.8Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-A；Rt：12.7分钟；m/3:2315.4m/4:1736.7m/5:
化合物287
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:613)
MW(计算值)：6846.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.9分钟；m/3:2283.2m/4:1712.5m/5:
化合物288
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:614)
MW(计算值)：7071.9Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-A；Rt：12.9分钟；m/3:m/4:1768.6m/5:
化合物289
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu(1,2)(SEQ ID NO:615)
MW(计算值)：6685.5Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-A；Rt：13.6分钟；m/3:m/4:1672.2m/5:
化合物290
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:616)
MW(计算值)：6813.7Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-A；Rt：13.0分钟；m/3:m/4:m/5:1363.6
化合物291
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-E-E-E-E(1,2)(分别为SEQ IDNO 617及640)
MW(计算值)：6657.4Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：10.6分钟；m/3:2117.4m/4:1633.3m/5:
化合物292
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu(1,2)(SEQ ID NO:618)
MW(计算值)：6657.4Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：10.6分钟；m/3:2220.6m/4:1665.5m/5:
化合物293
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:619)
MW(计算值)：6914.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：6.8分钟；m/3:2306.3m/4:1729.9m/5:
化合物294
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu(1,2)(SEQ ID NO:620)
MW(计算值)：6528.3Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：10.5分钟；m/3:2177.2m/4:1633.1m/5:
化合物295
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-eLys(1,2)(SEQ ID NO:621)
MW(计算值)：6785.6Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：9.4分钟；m/3:2262.9m/4:1697.4m/5:
化合物296
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu(1,2)(SEQ ID NO:622)
MW(计算值)：6786.5Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：10.1分钟；m/3:2263.2m/4:1697.7m/5:
化合物297
结构公开SEQ ID NO:623
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:623)
MW(计算值)：6818.6Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：10.2分钟；m/3:2273.9m/4:1705.6m/5:
化合物298
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-E-E-E-OEG-OEG(1,2)(SEQ IDNO:624)
MW(计算值)：6689.5Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：10.6分钟；m/3:2230.7m/4:1673.3m/5:
化合物299
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG(1,2)(SEQ ID NO:625)
MW(计算值)：6689.5Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：10.4分钟；m/3:2230.9m/4:1673.4m/5:
化合物300
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-OEG(1,2)(SEQID NO:626)
MW(计算值)：6544.4Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：9.3分钟；m/3:2182.3m/4:1637.3m/5:
化合物301
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-AHX(1,2)(SEQ ID NO:627)
MW(计算值)：6798.6Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：10.4分钟；m/3:2267.1m/4:1700.9m/5:
化合物302
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-E-E-E-E-E-E(1,2)(分别为SEQID NO 628及637)
MW(计算值)：6786.5Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-B；Rt：10.5分钟；m/3:2263.1m/4:1697.6m/5:
化合物303
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-AHX(1,2)(SEQ ID NO:629)
MW(计算值)：6899.7Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.2分钟；m/3:2301.3m/4:1726.1m/5:
化合物304
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-AHX(1,2)(SEQ ID NO:630)
MW(计算值)：6770.6Da
合成及纯化方法：S02；P03
LCMS：A02-A；Rt：7.2分钟；m/3:2258.0m/4:1694.0m/5:
化合物305
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(1,3)-G-G-P-S-E-G-A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y-NH2.C20DA-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu-gGlu(1,2)(SEQ ID NO:631)
MW(计算值)：6814.6Da
合成及纯化方法：S01；P02
LCMS：A01-B；Rt：35.5分钟；m/3:m/4:m/5:1363.7
参考物1
NMeY-Aib-E-G-T-aMeF-T-S-D-K(1,3)-S-I-Aib-L-E-K-Q-R-Q-Iva-E-F-V-R-H-L-L-N-K-Aib-T-R-Q-R-Y-NH2.C16A-G-G-G-G(1,2)(分别为SEQ ID NO 632及641)
EP3467106的实施例41
溶解度：＜1mg/ml(pH 7)
参考物2
NMeY-Aib-E-G-T-aMeF-T-S-D-K(1,3)-S-I-Aib-L-E-K-Q-R-Q-Iva-E-F-V-R-H-L-L-N-K-Aib-T-R-Q-R-Y-NH2.C18DA-G-G-G-G(1,2)(分别为SEQ ID NO 633及642)
EP3467106的实施例42
溶解度：＜1mg/ml(pH 7)
实施例
以下实施例展现本发明的某些特定实施方式。除非另外详细描述，否则使用本领域技术人员所熟知且常用的标准技术进行以下实施例。
实施例1：0.5％及100％血浆中的hGLP1R/hGIPR/hNPY2R CreLuc分析
CHO及HEK-293重组细胞株在cAMP反应组件(CRE)的控制下表达萤光素酶报导基因。作为第二重组蛋白，GLP-1及NPY2受体分别在报导基因HEK细胞中表达，且GIP受体在报导基因CHO细胞中表达。用激动剂刺激这些重组细胞导致细胞内cAMP水平增加。在cAMP存在下，转录因子CRE结合蛋白(CREB)结合于CRE及CREB结合蛋白(CBP)，此导致萤光素酶报导基因的转录。使用Labcyte ECHO上的声学分配，将在100％ DMSO中连续稀释后的肽转移至具有5μl预分配的分析缓冲液(1×HBSS、20mM HEPES，pH 7.4，补充有0.5％人类血浆)的384孔分析盘中。在分析缓冲液中解冻冷冻保存的基因转殖的报导基因细胞。将20μl(10.000个细胞/孔)与肽一起添加至盘中且在加湿培育箱中在37℃下培育4小时。在培育之后，使分析盘平衡至室温，随后添加25μl Bright-GloTM萤光素酶试剂，在室温下培育10分钟且分析冷光(Envision读取器)。用8种肽浓度(涵盖四十年)进行化合物的浓度反应评估。通过非线性回归使用具有可变斜率的S型浓度反应来计算EC50值。
在无额外缓冲液组分的100％血浆存在下进行相同的分析。
结果概述于下表3中。
表3
实施例2：溶解度
在过滤器单元(Mini-UniPrep非针头式过滤器0.45μM，Whatman PVDF)中称取出肽(以TFA盐形式)，且添加pH 7的0.1M磷酸盐缓冲液以达到10mg/mL的最终肽浓度。通过在室温下以600rpm将过滤器单元水平振荡2小时而使肽溶解。随后过滤样品以移除任何不溶性粒子。通过称取出相应的肽固体物质且将其溶解于适当媒剂(例如ACN:H2O)中至最终浓度1mg/mL来制备对照物。通过逆相层析分析对照物及样品两者。将样品的峰下面积与对照物进行比较，且基于其比率来计算溶解度。针对各样品测量且记录pH。
实施例3：小鼠PK
在向NMRI小鼠静脉内施用之后测定肽的药物动力学参数。雄性NMRI小鼠为获自Janvier Laboratories(法国)，体重为30至40g。将小鼠圈养在具有12:12小时光:暗周期及随意获取的标准食物及水的标准笼中将各测试肽溶解于50mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)/3.5％甘露醇中。经由尾部静脉进行静脉内施用30至60nmol/kg。在给药后至多56小时的不同时间点，在含EDTA的小瓶中自隐静脉收集来自清醒小鼠的连续血液样品。随后，通过以约5000rpm离心5分钟制备血浆且储存在-20℃下，直至通过液相层析质谱法(LC-MS)定量肽血浆水平。通过非隔室方法分析个别血浆浓度-时间概况且计算所得药物动力学参数。已测量根据本发明的GGY肽的小鼠平均保留时间(MRT)且概述于
表4(下表)中。
表4
实施例4：对正常NMRI小鼠中的急性食物摄入的影响
自Janvier(Janvier Labs，法国)或自Charles River(Charles River ResearchModels&Services Germany GmbH)获得处于3周龄的雄性NMRI小鼠。动物在递送之后会获得微芯片(Datamars，Slim Microchip T-SL)以进行个别鉴别。将所述动物圈养在12/12暗-光周期下，每笼4只小鼠，下午3点关灯。将室温控制至21℃+/-1℃且湿度为60％+/-20％。小鼠可随意获取常规啮齿动物食物(KLIBA Nafag 3040或Altromin 1324，Brogaarden，丹麦)及自来水。
在研究开始之前5天，将动物最新转移至丹麦MBRose的HM2系统(食物及水摄入的实时监测系统)中，以适应实验条件。由于动物经微芯片唯一鉴别，因而各个别动物在经由天线进入食物信道及自食物信道离开后通过其自身微芯片鉴别。各研究组(n＝8；年龄最早6周龄)的小鼠的随机分组为基于即将开始研究之前的食物摄入量(最后三天的中间24小时间隔)及体重。在各实验中包括媒剂处理(pH 7.4的50mM磷酸盐缓冲液，含3.5％甘露醇)组。为对于各动物具有相同营养标准，在黑暗阶段之前八小时锁定食物获取。在夜晚之前一小时，将动物用测试肽皮下处理一次。每小时报导食物摄入，持续24小时的时段。将食物摄入量正规化[％]为媒剂组的平均食物摄入量且值概述于表5(下表)中。
表5
项目A
1.一种根据式(I)的通用结构的多肽或其药学上可接受的盐，
Z1-Z2-Z3(SEQ ID NO:647)
(I)，
其中，
Z1为包含以下氨基酸序列的杂合多肽，
Y-Aib-X3-G-T-F-T-S-D-X10-S-I-X13-L-X15-X16-X17-A-X19-X20-X21-F-X23-X24-X25-L-X27-K(SEQ ID NO:646)，
其中X3经选择为E或D；X10经选择为Y或L；X13经选择为Aib或L；X15经选择为E、D或A；X16经选择为K、E、D、Aib、G、LysAc、A、L、S、Q或R；X17经选择为Q、E、K或A；X19经选择为Q或E；X20经选择为Aib、D-Asp或D-Arg；X21经选择为A、E或K；X23经选择为V或I；X24经选择为E或Q；X25经选择为W或Y；X27为I或L；或Z1为其具有1个氨基酸取代的衍生物；
Z2为包含氨基酸序列G-G-X31-X32-X33-X34的连接基，其中X31经选择为P、G或Q；X32经选择为S、E或R；X33经选择为S、E、Y或T；X34经选择为G、P、Y或A；或Z2为其具有1个氨基酸取代的衍生物；
Z3为包含以下氨基酸序列的多肽，
X35-X36-X37-X38-X39-Y-X41-X42-X43-X44-T-X46-X47-X48-X49，
其中X35经选择为A、Q、I、V、E或L；X36经选择为S、E、T、D或L；X37经选择为L、Aib、V、D-Leu、I或Tle；X38经选择为R、L或Aib；X39经选择为H、Aib、D-His或Tle；X41经选择为Y、L、Aib、I或Tle；X42经选择为N或Aib；X43经选择为W、H、L、R或Aib；X44经选择为L、Aib、D-Arg、D-Asp或Tle；X46经选择为R、hArg或D-Arg；X47经选择为Q、bh-Gln或NMeQ；X48经选择为R或NMeR；X49经选择为Y、Tle、Chg、D-Tyr、Phg；或Z3为其具有1个氨基酸取代的衍生物。
2.如项目1的多肽，其中Z1中的X3经选择为E。
3.如前述项目中任一项的多肽，其中Z1中的X10经选择为Y。
4.如前述项目中任一项的多肽，其中Z1中的X13经选择为Aib。
5.如前述项目中任一项的多肽，其中Z1中的X15经选择为E。
6.如前述项目中任一项的多肽，其中Z1中的X16经选择为K。
7.如前述项目中任一项的多肽，其中Z1中的X17经选择为Q。
8.如前述项目中任一项的多肽，其中Z1中的X19经选择为Q。
9.如前述项目中任一项的多肽，其中Z1中的X20经选择为Aib。
10.如前述项目中任一项的多肽，其中Z1中的X21经选择为A或E，优选A。
11.如前述项目中任一项的多肽，其中Z1中的X23经选择为V。
12.如前述项目中任一项的多肽，其中Z1中的X24经选择为E或Q，优选E。
13.如前述项目中任一项的多肽，其中Z1中的X25经选择为W。
14.如前述项目中任一项的多肽，其中Z1中的X27经选择为I。
15.如前述项目中任一项的多肽，其中Z2中的X31经选择为P。
16.如前述项目中任一项的多肽，其中Z2中的X32经选择为S。
17.如前述项目中任一项的多肽，其中Z2中的X33经选择为E或S，优选S。
18.如前述项目中任一项的多肽，其中Z2中的X34经选择为G。
19.如前述项目中任一项的多肽，其中Z3中的X35经选择为A、Q或V，优选A。
20.如前述项目中任一项的多肽，其中Z3中的X36经选择为S。
21.如前述项目中任一项的多肽，其中Z3中的X37经选择为I或L，优选L。
22.如前述项目中任一项的多肽，其中Z3中的X38经选择为R。
23.如前述项目中任一项的多肽，其中Z3中的X39经选择为H。
24.如前述项目中任一项的多肽，其中Z3中的X41经选择为Y。
25.如前述项目中任一项的多肽，其中Z3中的X42经选择为N。
26.如前述项目中任一项的多肽，其中Z3中的X43经选择为W。
27.如前述项目中任一项的多肽，其中Z3中的X44经选择为L。
28.如前述项目中任一项的多肽，其中Z3中的X46经选择为R。
29.如前述项目中任一项的多肽，其中Z3中的X47经选择为Q或NMeQ，优选Q。
30.如前述项目中任一项的多肽，其中Z3中的X48经选择为R或NMeR，优选R。
31.如前述项目中任一项的多肽，其中Z3中的X49经选择为Y。
32.如前述项目中任一项的多肽,其中X35X36X37X38X39经选择为ASLRH(SEQ ID NO:645)。
33.如前述项目中任一项的多肽，其中X41X42X43X44经选择为YNWL(SEQ ID NO:326)。
34.如前述项目中任一项的多肽，其中X46X47X48X49经选择为RQRY(SEQ ID NO:327)。
35.如前述项目中任一项的多肽，其中该多肽能够结合及/或活化GLP-1、GIP及hY2(hNPY2)受体。
项目B
1.一种根据式(I)的通用结构的多肽或其药学上可接受的盐，
Z1-Z2-Z3(I)，
其中，
Z1为包含以下氨基酸序列的杂合多肽，
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(SEQ IDNO:306)，
或其具有1、2或3个取代的衍生物；
Z2为连接基；
Z3为包含以下氨基酸序列的多肽，
A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y(SEQ ID NO:307)
或其具有1、2、3、4或5个取代的衍生物。
2.如技术方案1的多肽，其中该连接基为由1至10个氨基酸残基组成。
3.如前述技术方案中任一项的多肽，其中Z2具有氨基酸序列GGPSEG(SEQ ID NO:311)或为其具有1、2、3或4个氨基酸取代的衍生物。
4.如技术方案3的多肽，其中Z2中的该1、2、3或4个氨基酸取代存在于位置X31、X32、X33或X34中的任何位置。
5.如前述技术方案中任一项的多肽，其中Z2具有氨基酸序列GGX31X32X33X34，其中X31经选择为P、G或Q；X32经选择为S、E或R；X33经选择为S、E或Y；X34经选择为G、P、Y或A；或为其具有1个氨基酸取代的衍生物。
6.如前述技术方案中任一项的多肽，其中该Z1的衍生物中的1、2或3个取代存在于氨基酸位置X3、X10、X13、X15、X16、X17、X19、X20、X21、X23、X24、X25或X27中的任何位置。
7.如前述技术方案中任一项的多肽，其中该Z3的衍生物中的1、2、3、4或5个取代存在于氨基酸位置X35、X36、X37、X38、X39、X41、X42、X43、X44、X46、X47、X48或X49中的任何位置。
8.如前述技术方案中任一项的多肽，其中该Z3的衍生物具有1、2或3个取代，优选1或2个取代，最优选1个取代。
9.如前述技术方案中任一项的多肽，其中该Z1的衍生物具有1或2个取代，优选1个取代。
10.如前述技术方案中任一项的多肽，其中该Z1的衍生物中的一或多个取代选择如下：
X3经选择为D；X10经选择为L；X13经选择为L；X15经选择为D或A；X16经选择为E、D、Aib、G、LysAc、A、L、S、Q或R；X17经选择为E、K或A；X19经选择为E；X20经选择为D-Asp或D-Arg；X21经选择为E；X23经选择为I；X24经选择为Q；X25经选择为Y；X27经选择为L。
11.如前述技术方案中任一项的多肽，其中该Z3的衍生物中的一或多个取代选择如下：X35经选择为Q、I、V、E或L；X36经选择为E、T、D或L；X37经选择为Aib、V、D-Leu或I；X38经选择为L或Aib；X39经选择为Aib、D-His或Tle；X41经选择为L、Aib、I或Tle；X42经选择为Aib；X43经选择为H、L、R或Aib；X44经选择为Aib、D-Arg或D-Asp；X46经选择为hArg或D-Arg；X47经选择为bh-Gln或NMeQ；X48经选择为NMeR；X49经选择为Tle、Chg、D-Tyr、Phg。
12.如前述技术方案中任一项的多肽，其中该多肽在赖氨酸(K)残基处，优选在氨基酸位置X28中的赖氨酸(K)残基处脂化。
13.如前述技术方案中任一项的多肽，其中该多肽以通式L-Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8的结构脂化，其中L为选自C18DA或C20DA的脂质且另外其中Y1-Y8中的各者为独立地选自：不存在、[γE]、[OEG]、[eLys]或[AHX]。
14.如前述技术方案中任一项的多肽，其中该脂质为选自由以下组成的清单：C18DA、C18DA[γE]-、C18DA[γE][γE]-、C18DA[γE][γE][γE]-、C18DA[γE][γE][γE][γE]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][γE]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE][γE]-、C20DA,C20DA[γE]-、C20DA[γE][γE]-、C20DA[γE][γE][γE]-、C20DA[γE][γE][γE][γE]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE][γE]-、C18DA[eLys]、C18DA[γE][eLys]-、C18DA[γE][γE][eLys]-、C18DA[γE][γE][γE][eLys]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][eLys]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][γE][eLys]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE][eLys]-、C20DA[eLys]、C20DA[γE][eLys]-、C20DA[γE][γE][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE][eLys]-、C18DA[OEG][OEG]-、C18DA[γE][OEG][OEG]-、C18DA[γE][γE][OEG][OEG]-、C18DA[γE][γE][γE][OEG][OEG]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][OEG][OEG]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][γE][OEG][OEG]-、C20DA[OEG][OEG]-、C20DA[γE][OEG][OEG]-、C20DA[γE][γE][OEG][OEG]-、C20DA[γE][γE][γE][OEG][OEG]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][OEG][OEG]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][OEG][OEG]-、C18DA[OEG]-、C18DA[γE][OEG]-、C18DA[γE][γE][OEG]-、C18DA[γE][γE][γE][OEG]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][OEG]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][γE][OEG]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE][OEG]-、C20DA[OEG]-、C20DA[γE][OEG]-、C20DA[γE][γE][OEG]-、C20DA[γE][γE][γE][OEG]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][OEG]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][OEG]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE][OEG]-、C18DA[OEG][eLys]-、C18DA[γE][OEG][eLys]-、C18DA[γE][γE][OEG][eLys]-、C18DA[γE][γE][γE][OEG][eLys]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][OEG][eLys]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][γE][OEG][eLys]-、C20DA[OEG][eLys]-、C20DA[γE][OEG][eLys]-、C20DA[γE][γE][OEG][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][OEG][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][OEG][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][OEG][eLys]-、C18DA[OEG][OEG][eLys]-、C18DA[γE][OEG][OEG][eLys]-、C18DA[γE][γE][OEG][OEG][eLys]-、C18DA[γE][γE][γE][OEG][OEG][eLys]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][OEG][OEG][eLys]-、C20DA[OEG][OEG][eLys]-、C20DA[γE][OEG][OEG][eLys]-、C20DA[γE][γE][OEG][OEG][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][OEG][OEG][eLys]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][OEG][OEG][eLys]-、C18DA[AHX]、C18DA[γE][AHX]-、C18DA[γE][γE][AHX]-、C18DA[γE][γE][γE][AHX]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][AHX]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][γE][AHX]-、C18DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE][AHX]-、C20DA[AHX]、C20DA[γE][AHX]-、C20DA[γE][γE][AHX]-、C20DA[γE][γE][γE][AHX]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][AHX]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][AHX]-、C20DA[γE][γE][γE][γE][γE][γE][AHX]-。
15.如前述技术方案中任一项的多肽，其中该多肽为选自由化合物1至化合物305组成的群。
项目C
1.一种根据式(I)的通用结构的多肽或其盐或药学上可接受的盐，
Z1-Z2-Z3(I)，
其中，
Z1为由以下氨基酸序列组成或包含以下氨基酸序列的杂合多肽X1-X28，
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(SEQ IDNO:306)，
或其具有1、2或3个氨基酸取代的衍生物；
Z2为由氨基酸序列GGPSEG(SEQ ID NO:311)组成或包含该氨基酸序列的肽X29-X34，
或其具有1、2、3或4个氨基酸取代的衍生物；
Z3为由以下氨基酸序列组成或包含以下氨基酸序列的多肽X35-X49，
A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y(SEQ ID NO:307)
或其具有1、2、3、4或5个氨基酸取代的衍生物；
优选地，其中Z1-Z2-Z3具有0、1、2、3、4、5或6个氨基酸取代。
2.如项目1的多肽，
其中Z1为由氨基酸序列Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(SEQ ID NO:306)组成或包含该氨基酸序列或为其衍生物，该衍生物在氨基酸位置X3、X10、X13、X15、X16、X17、X19、X20、X21、X23、X24、X25或X27中的任何位置具有1、2或3个氨基酸取代，且该一或多个取代选择如下：X3经选择为D；X10经选择为L；X13经选择为L；X15经选择为D或A；X16经选择为E、D、Aib、G、LysAc、A、L、S、Q或R；X17经选择为E、K或A；X19经选择为E；X20经选择为D-Asp或D-Arg；X21经选择为E或K；X23经选择为I；X24经选择为Q；X25经选择为Y；X27经选择为L；
其中Z2为由氨基酸序列GGX31X32X33X34组成或包含该氨基酸序列，其中X31经选择为P、G或Q；X32经选择为S、E或R；X33经选择为S、E、Y或T；X34经选择为G、P、Y或A；
其中Z3为由氨基酸序列A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y(SEQ ID NO:307)组成或包含该氨基酸序列或为其衍生物，该衍生物在氨基酸位置X35、X36、X37、X38、X39、X41、X42、X43、X44、X46、X47、X48或X49中的任何位置具有1、2、3、4或5个取代，且该一或多个取代选择如下：X35经选择为Q、I、V、E或L；X36经选择为E、T、D或L；X37经选择为Aib、V、D-Leu、I或Tle；X38经选择为L或Aib；X39经选择为Aib、D-His或Tle；X41经选择为L、Aib、I或Tle；X42经选择为Aib；X43经选择为H、L、R或Aib；X44经选择为Aib、D-Arg、D-Asp或Tle；X46经选择为hArg或D-Arg；X47经选择为bh-Gln或NMeQ；X48经选择为NMeR；X49经选择为Tle、Chg、D-Tyr、Phg。
3.如前述项目中任一项的多肽，
其中Z1为由氨基酸序列Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(SEQ ID NO:306)组成或包含该氨基酸序列或为其衍生物，该衍生物在氨基酸位置X3、X10、X13、X15、X16、X17、X19、X20、X21、X23、X24、X25或X27中的任何位置具有1、2或3个氨基酸取代，且该一或多个取代选择如下：X3经选择为D；X10经选择为L；X13经选择为L；X15经选择为D；X16经选择为E、D、G、A、S、Q或R；X17经选择为E或A；X19经选择为E；X21经选择为E或K；X23经选择为I；X24经选择为Q；X25经选择为Y；X27经选择为L；
其中Z2为由氨基酸序列G-G-X31-X32-X33-X34组成或包含该氨基酸序列，其中X31经选择为P或Q；X32经选择为S或E；X33经选择为S、E、Y或T；X34经选择为G、P、Y或A；
其中Z3为由氨基酸序列A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y(SEQ ID NO:307)组成或包含该氨基酸序列或为其衍生物，该衍生物在氨基酸位置X35、X36、X37、X38、X39、X41、X42、X43、X44、X46、X47、X48或X49中的任何位置具有1、2或3个氨基酸取代，且该一或多个取代选择如下：X35经选择为Q、I、V、E或L；X36经选择为T；X37经选择为Aib、V、I或Tle；X38经选择为Aib；X39经选择为Tle；X41经选择为I、L或Tle；X44经选择为Tle；X47经选择为NMeQ；X48经选择为NMeR。
4.如前述项目中任一项的多肽，
其中Z1为由氨基酸序列Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(SEQ ID NO:306)组成或包含该氨基酸序列或为其衍生物，该衍生物在氨基酸位置X3、X10、X13、X15、X16、X17、X21、X23、X24或X25中的任何位置具有1、2或3个氨基酸取代，且该一或多个取代选择如下：X3经选择为D；X10经选择为L；X13经选择为L；X15经选择为D；X16经选择为E、D、G、A、S、Q或R；X17经选择为E或A；X21经选择为E；X23经选择为I；X24经选择为Q；X25经选择为Y；
其中Z2为由氨基酸序列G-G-X31-X32-X33-X34组成或包含该氨基酸序列，其中X31经选择为P或Q；X32经选择为S或E；X33经选择为S、E、Y或T；X34经选择为G、P、Y或A；
其中Z3为由氨基酸序列A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y(SEQ ID NO:307)组成或包含该氨基酸序列或为其衍生物，该衍生物在氨基酸位置X35、X36、X37、X38、X39、X41、X44、X47、X48或X49中的任何位置具有1或2个氨基酸取代，且该一或多个取代选择如下：X35经选择为Q、I、V、E或L；X36经选择为T；X37经选择为Aib、V、I或Tle；X38经选择为Aib；X39经选择为Tle；X41经选择为I、L或Tle；X44经选择为Tle；X47经选择为NMeQ；X48经选择为NMeR。
5.如前述项目中任一项的多肽，
其中Z1为由氨基酸序列Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(SEQ ID NO:306)组成或包含该氨基酸序列或为其衍生物，该衍生物在氨基酸位置X21或X24中的任何位置具有1或2个，优选1个氨基酸取代，且该一或多个取代选择如下：X21经选择为A或E；X24经选择为E或Q；
其中Z2为由氨基酸序列GGPSEG(SEQ ID NO:311)或GGPSSG(SEQ ID NO:320)组成或包含该氨基酸序列；
其中Z3为由氨基酸序列A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y(SEQ ID NO:307)组成或包含该氨基酸序列或为其衍生物，该衍生物在氨基酸位置X35、X37、X47或X48中的任何位置具有1或2个，优选1个氨基酸取代，且该一或多个取代选择如下：X35经选择为Q、V；X37经选择为I；X47经选择为NMeQ；X48经选择为NMeR。

Claims (16)

1.一种根据式(I)的通用结构的多肽，
Z1-Z2-Z3(I)(SEQ ID NO:647)，
其中，
Z1为由以下氨基酸序列组成的杂合多肽，
Y-Aib-X3-G-T-F-T-S-D-X10-S-I-X13-L-X15-X16-X17-A-X19-X20-X21-F-X23-X24-X25-L-X27-K(SEQ ID NO:646)，
其中X3经选择为E或D；X10经选择为Y或L；X13经选择为Aib或L；X15经选择为E、D或A；X16经选择为K、E、D、Aib、G、LysAc、A、L、S、Q或R；X17经选择为Q、E、K或A；X19经选择为Q或E；X20经选择为Aib、D-Asp或D-Arg；X21经选择为A、E或K；X23经选择为V或I；X24经选择为E或Q；X25经选择为W或Y；X27为I或L；
其中Z2为由氨基酸序列G-G-X31-X32-X33-X34组成的连接基，其中X31经选择为P、G或Q；X32经选择为S、E或R；X33经选择为S、E、Y或T；X34经选择为G、P、Y或A；
Z3为由以下氨基酸序列组成的多肽，
X35-X36-X37-X38-X39-Y-X41-X42-X43-X44-T-X46-X47-X48-X49，
其中X35经选择为A、Q、I、V、E或L；X36经选择为S、E、T、D或L；X37经选择为L、Aib、V、D-Leu、I或Tle；X38经选择为R、L或Aib；X39经选择为H、Aib、D-His或Tle；X41经选择为Y、L、Aib、I或Tle；X42经选择为N或Aib；X43经选择为W、H、L、R或Aib；X44经选择为L、Aib、D-Arg、D-Asp或Tle；X46经选择为R、hArg或D-Arg；X47经选择为Q、bh-Gln或NMeQ；X48经选择为R或NMeR；X49经选择为Y、Tle、Chg、D-Tyr、Phg。
2.如权利要求1的多肽，其中在Z3中
X35经选择为A、E、I、L、Q及V；X36经选择为S或T；X37经选择为Aib、I、L、Tle及V；X38经选择为Aib或R；X39经选择为H或Tle；X41经选择为I、L、Tle或Y；X42经选择为N；X43经选择为W；X44经选择为L或Tle；X46经选择为R；X47经选择为NMeQ或Q；X48经选择为NMeR或R；X49经选择为Y。
3.如前述权利要求中任一项的多肽，其中在Z1中
X3经选择为E或D；X10经选择为Y或L；X13经选择为Aib或L；X15经选择为E或D；X16经选择为K、E、D、G、A、S、Q或R；X17经选择为Q、E或A；X19经选择为E或Q；X20经选择为Aib；X21经选择为A、E或K；X23经选择为V或I；X24经选择为E或Q；X25经选择为W或Y；X27经选择为I或L。
4.如前述权利要求中任一项的多肽，
其中Z2为由氨基酸序列G-G-X31-X32-X33-X34组成，其中X31经选择为P或Q；X32经选择为S或E；X33经选择为S、E、Y或T；X34经选择为G、P、Y或A；
优选地，其中Z2为选自由以下组成的群：GGPEEG(SEQ ID NO:313)、GGPEEP(SEQ ID NO:314)、GGPESG(SEQ ID NO:315)、GGPESP(SEQ ID NO:316)、GGPSEG(SEQ ID NO:311)、GGPSEP(SEQ ID NO:317)、GGPSEY(SEQ ID NO:318)、GGPSSA(SEQ ID NO:319)、GGPSSG(SEQ ID NO:320)、GGPSSP(SEQ ID NO:321)、GGPSSY(SEQ ID NO:322)、GGPSTG(SEQ ID NO:323)、GGPSYG(SEQ ID NO:324)、GGQSSG(SEQ ID NO:325)、GGPRSG(SEQ ID NO:650)、GGPRYY(SEQ ID NO:651)、GGPSYY(SEQ ID NO:652)。
5.如前述权利要求中任一项的多肽，
其中在Z1中，X3经选择为E；X10经选择为Y；X13经选择为Aib；X15经选择为E；X16经选择为K；X17经选择为Q；X19经选择为Q；X20经选择为Aib；X21经选择为A或E；X23经选择为V；X24经选择为E或Q；X25经选择为W；X27为I；
其中Z2为由该氨基酸序列GGPSEG(SEQ ID NO:311)或GGPSSG(SEQ ID NO:320)组成；
其中在Z3中，X35经选择为A、Q或V；X36经选择为S；X37经选择为I或L；X38经选择为R；X39经选择为H；X41经选择为Y；X42经选择为N；X43经选择为W；X44经选择为L；X46经选择为R；X47经选择为Q或NMeQ；X48经选择为R或NMeR；X49经选择为Y。
6.一种根据式(I)的通用结构的多肽，
Z1-Z2-Z3(I)，
其中，
Z1为由氨基酸序列X1-X28组成的杂合多肽，
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-E-K-Q-A-Q-Aib-A-F-V-E-W-L-I-K(SEQ ID NO:306)，
或其具有1、2或3个氨基酸取代的衍生物；
Z2为由氨基酸序列X29-X34组成的肽，
GGPSEG(SEQ ID NO:311)，
或其具有1、2、3或4个氨基酸取代的衍生物；
Z3为由氨基酸序列X35-X49组成的多肽，
A-S-L-R-H-Y-Y-N-W-L-T-R-Q-R-Y(SEQ ID NO:307)，
或其具有1、2、3、4或5个氨基酸取代的衍生物。
7.如权利要求6的多肽，
其中在Z1中，该1、2或3个氨基酸取代存在于氨基酸位置X3、X10、X13、X15、X16、X17、X19、X20、X21、X23、X24、X25或X27中的任何位置，且该一或多个取代选择如下：X3经选择为D；X10经选择为L；X13经选择为L；X15经选择为D或A；X16经选择为E、D、Aib、G、LysAc、A、L、S、Q或R；X17经选择为E、K或A；X19经选择为E；X20经选择为D-Asp或D-Arg；X21经选择为E或K；X23经选择为I；X24经选择为Q；X25经选择为Y；X27经选择为L；
其中Z2为由氨基酸GGX31X32X33X34组成，其中X31经选择为P、G或Q；X32经选择为S、E或R；X33经选择为S、E、Y或T；X34经选择为G、P、Y或A；
其中在Z3中，该1、2、3、4或5个取代存在于氨基酸位置X35、X36、X37、X38、X39、X41、X42、X43、X44、X46、X47、X48或X49中的任何位置，且该一或多个取代选择如下：X35经选择为Q、I、V、E或L；X36经选择为E、T、D或L；X37经选择为Aib、V、D-Leu、I或Tle；X38经选择为L或Aib；X39经选择为Aib、D-His或Tle；X41经选择为L、Aib、I或Tle；X42经选择为Aib；X43经选择为H、L、R或Aib；X44经选择为Aib、D-Arg、D-Asp或Tle；X46经选择为hArg或D-Arg；X47经选择为bh-Gln或NMeQ；X48经选择为NMeR；X49经选择为Tle、Chg、D-Tyr、Phg。
8.如权利要求6的多肽，
其中在Z1中，该1、2或3个氨基酸取代存在于氨基酸位置X3、X10、X13、X15、X16、X17、X19、X20、X21、X23、X24、X25或X27中的任何位置，且该一或多个取代选择如下：X3经选择为D；X10经选择为L；X13经选择为L；X15经选择为D；X16经选择为E、D、G、A、S、Q或R；X17经选择为E或A；X19经选择为E；X21经选择为E或K；X23经选择为I；X24经选择为Q；X25经选择为Y；X27经选择为L；
其中Z2为由氨基酸序列G-G-X31-X32-X33-X34组成，其中X31经选择为P或Q；X32经选择为S或E；X33经选择为S、E、Y或T；X34经选择为G、P、Y或A；
其中在Z3中，该1、2或3个取代存在于氨基酸位置X35、X36、X37、X38、X39、X41、X42、X43、X44、X46、X47、X48或X49中的任何位置，且该一或多个取代选择如下：X35经选择为Q、I、V、E或L；X36经选择为T；X37经选择为Aib、V、I或Tle；X38经选择为Aib；X39经选择为Tle；X41经选择为I、L或Tle；X44经选择为Tle；X47经选择为NMeQ；X48经选择为NMeR。
9.如前述权利要求中任一项的多肽，其中该多肽在赖氨酸(K)残基处，优选在氨基酸位置X28中的赖氨酸(K)残基处脂化。
10.如前述权利要求中任一项的多肽，其中该多肽以通式L-Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8的结构脂化，其中L为选自17-羧基-十七酰基(C18DA)及19-羧基-十九酰基(C20DA)的脂质，且其中Y1-Y8中的各者为独立地选自：不存在、[γE]、[E]、[OEG]、[eLys]或[AHX]。
11.如前述权利要求中任一项的多肽，其中该多肽以通式L-Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8的结构脂化，其中L为选自17-羧基-十七酰基(C18DA)及19-羧基-十九酰基(C20DA)的脂质，其中Y1-Y8中的各者为独立地选自：不存在、[γE]、[E]、[OEG]、[eLys]或[AHX]，其中Y1-Y3中的各者为[γE]或Y1-Y3中的各者为[E]，其中Y4为选自：[γE]、[E]或[OEG]，且其中Y5-Y8中的各者为独立地选自：不存在、[γE]、[E]、[OEG]、[eLys]或[AHX]。
12.如前述权利要求中任一项的多肽，其中该多肽为选自由根据表3的化合物2至化合物305组成的群。
13.如前述权利要求中任一项的多肽，其中该多肽呈盐的形式或呈药学上可接受的盐的形式。
14.如前述权利要求中任一项的多肽，其中该多肽或其药学上可接受的盐与一或多种药学上可接受的载剂及/或赋形剂一起包含于药物组合物中。
15.如前述权利要求中任一项的多肽，其中该多肽为用作药剂。
16.如前述权利要求中任一项的多肽，其中该多肽为用于治疗及/或预防以下的方法中：
超重、长期体重管理、肥胖、症状性肥胖、饮食障碍；
胰岛素抗性、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、前期糖尿病；
内分泌肥胖：库兴综合征(Cushing syndrome)、甲状腺低能症、胰岛素瘤、肥胖2型糖尿病、假副甲状腺低能症、性腺低能症；
肥胖相关之内分泌病症：多囊性卵巢综合征(PCOS)；
中心型肥胖：下视丘性肥胖、额叶综合征、克莱恩-莱文综合征(Kleine-Levinsyndrome)；
遗传性肥胖：普拉德-威利综合征(Prader-Willi syndrome)、劳-蒙-毕氏综合征(Laurence-Moon-Biedl syndrome)；
药物诱发的肥胖：类固醇诱发的肥胖、吩噻嗪诱发的肥胖、胰岛素诱发的肥胖、磺酰脲药剂诱发的肥胖、β-阻断剂诱发的肥胖；
肥胖及/或超重的共病：相关2型糖尿病、相关高血压、相关NAFLD、相关NASH、相关DKD、相关CKD、相关骨质疏松、相关睡眠呼吸暂停、相关癌症、相关哮喘；
高脂血症：高三酸甘油酯血症、高胆固醇血症、高LDL-胆固醇血症、低HDL-胆固醇血症、餐后高脂血症；
代谢综合征：腹部肥胖、高血压、高血糖、高血清三酸甘油酯、低血清高密度脂蛋白(HDL)；
肝病：代谢相关脂肪肝病(MAFLD)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、门静脉高血压；
心血管疾病：高血压、动脉粥样硬化、中风、心脏衰竭；
肾病：糖尿病性肾病(DKD)、慢性肾病(CKD)；
神经退化性疾病：阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’sdisease)。
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