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CN120360978A - 化合物用于治疗射血分数保留的心衰的用途 - Google Patents

化合物用于治疗射血分数保留的心衰的用途

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Publication number
CN120360978A
CN120360978A CN202510092501.5A CN202510092501A CN120360978A CN 120360978 A CN120360978 A CN 120360978A CN 202510092501 A CN202510092501 A CN 202510092501A CN 120360978 A CN120360978 A CN 120360978A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
heart failure
compounds
jun
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202510092501.5A
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English (en)
Inventor
王利
李峥
陈颖
黄映波
李丹丹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fuwai Hospital of CAMS and PUMC
Original Assignee
Fuwai Hospital of CAMS and PUMC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fuwai Hospital of CAMS and PUMC filed Critical Fuwai Hospital of CAMS and PUMC
Publication of CN120360978A publication Critical patent/CN120360978A/zh
Pending legal-status Critical Current

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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
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    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

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Abstract

本发明涉及化合物用于治疗射血分数保留的心衰的用途，具体提供了化合物或其立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、药学上可接受的酯或药学上可接受的溶剂合物在制备用于治疗和/或预防射血分数保留的心衰的药物中的用途，所述化合物选自T3、T5。

Description

化合物用于治疗射血分数保留的心衰的用途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及化合物用于治疗射血分数保留的心衰的用途。
背景技术
心血管疾病代表着医学挑战的难题之一，心力衰竭(heart failure,HF)是心血管疾病患者死亡的主要原因，也是临床面临的一大难题。心力衰竭包括射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，简称HFrEF)和射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，简称HFpEF)。
目前HFpEF占所有心力衰竭患者约50％，并且其患病率正以惊人的速度增长，也是导致心血管疾病死亡率上升的主要原因。HFpEF是涉及多器官障碍的综合病症，是心脏、肺、肾、骨骼、免疫、炎症、代谢和其他成分共同导致症状和结果，常伴有肥胖、高血压、心肌肥大、糖尿病或房颤等症状。HFpEF是一种高发病率和高死亡率的综合征，据临床统计因HF的死亡率为35％，HFpEF所导致的死亡比例占其中的57％。但是迄今为止，临床上目前很少有药物疗法或医疗设备被证明可以改变HFpEF患者的疾病进展和预后。目前本领域亟待开发一种能够有效治疗HFpEF的药物和/或治疗方法。
Jun是一种转录因子，为AP1家族成员之一，具备染色质结合活性以及转录顺式调控区域结合活性，参与调控包括动物器官发育、蛋白质磷酸化和细胞增殖等过程。Jun抑制剂是指其能够抑制Jun基因的表达、降低Jun与DNA的结合活性、降低Jun基因的表达产物水平、或阻止或阻断Jun的信号转导的抑制剂。目前已有研究表明Jun抑制剂在子宫内膜异位症、乳腺癌、脓毒症等动物模型中具有治疗作用。
发明内容
本发明的发明人首次发现，使用Jun抑制剂对Jun的高表达进行抑制能够对HFpEF产生预防和治疗的作用。基于此，发明人进一步研究后发现，本发明的化合物具有抑制JUN与DNA结合的活性，具有抑制JUN转录的活性，对HFpEF能够产生预防和治疗的作用，应用前景广阔。
为此，在本发明的第一方面，本发明提供了化合物或其立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、药学上可接受的酯或药学上可接受的溶剂合物在制备用于治疗和/或预防射血分数保留的心衰的药物中的用途，所述化合物选自T3、T5，
或者，提供了化合物或其立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、药学上可接受的酯或药学上可接受的溶剂合物，其用于治疗和/或预防射血分数保留的心衰，所述化合物选自T3、T5，
或者，提供了治疗和/或预防射血分数保留的心衰的方法，其包括：给予有需要的受试者有效量的化合物或其立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、药学上可接受的酯或药学上可接受的溶剂合物，所述化合物选自T3、T5，
在本发明的第二方面，本发明提供了药物组合物在制备用于治疗和/或预防射血分数保留的心衰的药物中的用途，其中，所述药物组合物包含化合物或其立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、药学上可接受的酯或药学上可接受的溶剂合物，所述化合物选自T3、T5，
或者，提供了药物组合物，其用于治疗和/或预防射血分数保留的心衰，其中，所述药物组合物包含化合物或其立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、药学上可接受的酯或药学上可接受的溶剂合物，所述化合物选自T3、T5，
或者，提供了治疗和/或预防射血分数保留的心衰的方法，其包括：给予有需要的受试者有效量的药物组合物，所述药物组合物包含化合物或其立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、药学上可接受的酯或药学上可接受的溶剂合物，所述化合物选自T3、T5，
附图说明
图1：HFpEF模型的构建。A：实验流程示意图；B：小鼠喂养5周后收缩功能的检测结果；C：小鼠喂养5周后舒张功能的检测结果。
图2：HFD+L-NAME喂养15周之后心肌细胞Jun的相对表达量，表明Jun在HFpEF模型小鼠中高表达。
图3：T-5224可以有效缓解HFpEF的发生发展。A：不同时间点小鼠收缩功能的检测结果；B：不同时间点小鼠舒张功能的检测结果；C：不同处理小鼠体重的变化；D：不同处理小鼠心肌细胞Jun的表达量变化。
图4：化合物不同浓度下对Jun与DNA分子水平结合活性的抑制效果检测结果。
图5：化合物不同浓度下对细胞Jun转录活性的抑制效果检测结果。
图6：本发明化合物可以有效抑制HFpEF的发生发展。
具体实施方式
应该理解，此处采用的术语目的在于描述具体的实施方案，并非意在限制。此外，尽管类似或者等价于此处描述的任何方法、装置和材料均可用于实施或者测试本发明，但是现在描述的是优选的方法、装置和材料。
本发明中，术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据完全或部分地预防疾病或其症状，可以是预防性的；和/或根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)预防易感染疾病或症状但还没诊断出患病的患者所发生的疾病或症状；(b)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(c)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。
本发明中，“受试者”指脊椎动物。在某些实施方案中，脊椎动物指哺乳动物。哺乳动物包括，但不限于，牲畜(诸如牛)、宠物(诸如猫、犬、和马)、灵长类动物、小鼠和大鼠。在某些实施方案中，哺乳动物指人。
本发明中，“有效量”指在必需的剂量和时间上有效实现期望的治疗效果的量。本发明的物质/分子的“治疗有效量”可根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重及该物质/分子在个体中引发期望应答的能力等因素而变化。治疗有效量还涵盖该物质/分子的治疗有益效果胜过任何有毒或有害后果的量。
本发明涉及的药物组合物可以包含药学上可接受的辅料，辅料包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂等等。
本发明所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。例如，所述的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服、喷雾吸入、直肠用药、鼻腔用药、颊部用药、阴道用药、局部用药、非肠道用药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入、或借助一种外植储器用药。其中优选口服或静脉内用药方式。
本发明所述的化合物任选地还可与其它一种或多种活性成分联合使用，其各自用量和比例可由本领域技术人员根据具体病症和患者具体情况以及临床需要等而进行调整。
如本文所使用，除非另外说明，术语“前药”是指可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或进行其他反应以提供本发明的化合物的衍生物。前药仅在生物学条件下经过该反应成为活性化合物，或者它们在它们不反应的形式中不具有或仅具有较低活性。通常可以使用公知的方法制备前药，例如Burger'sMedicinal Chemistry and DrugDiscovery(1995)172-178,949-982(Manfred E.Wolff编,第5版)中描述的那些方法。
本文所述的化合物中的立体异构体，当以化学名称特别指定为(R)-或(S)-异构体时，应分别理解为主要构型为(R)-异构体或(S)-异构体。任何不对称碳原子可以存在于(R)-、(S)-或(R、S)-构型中，优选以(R)-或(S)-构型存在。
互变异构现象指的是某些化合物中的一个官能团改变其结构成为另一种官能团异构体，并且这两种异构体能迅速地相互转换，这种快速且可逆的转化过程使得两种异构体在给定条件下以一定比例共存，形成一个动态平衡状态。以下述化合物A和化合物B为例，本领域技术人员可以理解，以下化合物A和化合物B互为互变异构体(如方框所示结构的区别)，两种异构体能迅速地相互转换，以便达到一定的平衡，因此，对于本领域技术人员而言，以下化合物A和化合物B代表的是相同的化合物，只是表示方式略有差异。类似地，对于本申请中其他的具有类似结构的化合物，本领域技术人员同样可以理解，不同的互变异构体本质上代表的是相同的化合物，仅是表示方式略有差异。
“溶剂化物”或“溶剂合物”可以互换使用，指的是以与某种溶剂分子的组合存在的化合物。该组合可以包括化学计量的量的某种溶剂，例如一水合物或二水合物，或者可以包括任意量的水；又如，甲醇或乙醇可以形成“醇化物”，其也可以为化学计量的或非化学计量的。在本文中使用的术语“溶剂合物”指的是固体形式，即，在溶剂的溶液中的化合物虽然其可以为溶剂化的，但是它不是如本文中使用的术语的溶剂合物。
如本文中所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指，(i)本发明所提供的化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，并且包括但不限于，碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐。以及，(ii)本发明所提供的化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，并且包括但不限于，氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的酯”是指，本发明所提供的化合物中存在的-COOH与适当的醇形成的酯，或者本发明所提供的化合物中存在的-OH与适当的酸(例如，羧酸或含氧无机酸)形成的酯。适宜的酯基团包括但不限于，甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯、乙基琥珀酸酯、硬脂肪酸酯或棕榈酸酯。酯在酸或者碱存在的条件下，可以发生水解反应生成相应的酸或醇。
如本文中所使用的，术语“晶型”是指物质的晶体结构。物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。本发明化合物可以一种晶体结构存在，也可以多种晶体结构存在，即具有“多晶型”。本发明化合物可以不同的晶型存在。
下面结合具体实施例对本发明进行进一步的解释说明。如无特殊说明，所有的试剂和原料均可以市购获得，或者可以参考现有技术和公知常识依据本领域常规技术手段制备得到，所有仪器均为本领域技术人员常规使用的仪器。
实施例1
1.材料及试剂
在本实施例中，C57BL/6N野生型小鼠购自北京维通利华。试剂的来源如下表所示。
除上述外，本实施例所用的其它材料和试剂也均为市售产品。
2.动物实验准则
本实施例中，所有动物研究均根据中国国家心血管病中心阜外医院动物保健和使用委员会实验动物中心的指导下进行。所有小鼠均在同一环境下进行扩繁和饲养，实验过程将小鼠随机分组。超声心动图分析由不知道研究目标的的独立研究者进行。
3.射血分数保留的心衰模型诱导
八周龄到十周龄雄性C57BL/6N野生型小鼠被分为三组，即正常组(正常饮食饮水)，模型对照组(高脂饮食配合给予N-硝基-L-精氨酸甲酯)和模型治疗组(高脂饮食配合给予N-硝基-L-精氨酸甲酯，并用T-5224处理)。其中，模型对照组和模型治疗组通过以下文献记载的方式进行造模：Gabriele G.Schiattarella等人，Nitrosative stress drivesheart failure with preserved ejection fraction，https://doi.org/10.1038/s41586-019-1100-z。具体地，使用高脂饮食(HFD)(60％千卡，来自脂肪(猪油))和N-硝基-L-精氨酸甲酯(缩写为L-NAME，于饮用水中0.5g/L)的方式来诱导射血分数保留的心衰，得到HFpEF动物模型。
在模型诱导第五周检测小鼠的收缩功能参数LVEF并没有发生变化，而舒张功能参数(E/E’)在模型诱导第五周时显著升高，表明已成功获得了前述文献所记载的射血分数保留的心衰模型，同时，五周时模型对照组和模型治疗组舒张功能参数(E/E’)无显著区别，在基线相同的情况下进行后续给药处理，如图1所示。
4.Jun的表达与HFpEF存在相关性
在模型诱导到15周的时候，采用灌流的方法将正常小鼠和小鼠HFpEF动物模型的心肌细胞提取分离，进行定量RCR检测具体操作如下：
4.1.成年鼠心肌细胞分离：
为了从成年小鼠心脏中分离心肌细胞，我们采用经典的灌流的方法分离心肌细胞。具体小鼠在处死前20分钟向小鼠注射100μl肝素钠(在50ml中1000个单位)以防止操作过程中心脏凝血增大消化难度，之后，将小鼠麻醉，处死，取出心脏将心脏转移到无钙液中进行洗涤，之后使用Langendorff的方法进行消化，使用Langendorff装置用无钙液灌注心脏5分钟，然后用消化酶液(0.7mg/ml II型胶原酶和0.7mg/ml牛血清白蛋白无钙液)消化大约30分钟，大约20分钟的时候不断去触碰心脏，当心脏变软变滑表明消化基本结束，之后收集来自心室的组织，剪碎，并轻轻吹打解离成单个细胞，静置沉降，取上清，去掉没消化的及粘连的组织，100g 4℃离心2分钟，得到心肌细胞沉淀，上清则大部分为非心肌细胞，心肌细胞用含有10％FBS的无钙液重悬，用于后续实验，非心肌细胞可以用培养基或者PBS重选用于后续实验，如果为了得到更纯的心肌细胞和非心肌细胞，可以将细胞悬浮液离心(100g，室温下2分钟)三次，以将心肌细胞与非心肌细胞分离。收集心肌细胞用于进一步的实验。
4.2.定量PCR检测：
使用GeneJet RNA纯化试剂盒(Thermo Scientific，K0732)从细胞中提取总RNA，并使用iScript TM cDNA合成试剂盒(Bio-Rad，1708890)逆转录0.1μg总RNA以产生cDNA，使用ABI Vii7实时系统(Life Technologies，Q6)上的iTaqUniversl SYBR Green supermix(1725121，Bio-Rad)进行qPCR，b-Actin，用于标准化定量分析。如图2所示，与正常小鼠对比，在小鼠HFpEF动物模型中显著地观察到Jun的高表达。这表明，在小鼠中Jun的表达量与HFpEF存在相关性，在HFpEF中，Jun是高表达的。
5.T-5224给药方法
在获得动物模型后，即自诱导HFpEF模型的第五周起，对模型治疗组使用T-5224对小鼠进行处理，对模型对照组用不含药物的溶剂进行对照处理，诱导全程同时加以正常饮食和饮水的小鼠作为阴性对照。小鼠饲养到5周的时候进行给药处理，对于处理组，T-5224按照250mg/kg根据小鼠体重进行给药，具体是隔天给药，每次把0.8mg的T-5224溶在200uL的1％ PVP溶液中，从第五周开始给药，到第十三周结束(共计给药15次)，总量给到250mg/kg；对照组给等体积的1％ PVP溶液，除此以外其它处理方式相同。
6.常规超声检测
所有小鼠在不同条件下喂养五周之后开始进行常规超声检测，每隔两周测一次，一直到十五周检测结束。具体地，使用配备MS400换能器(Visual Sonics)的VisualSonicsVevo 2100系统进行经胸超声心动图。左心室射血分数(LVEF)和其他收缩功能指标是从心室中部水平的短轴M型扫描获得的，如乳头肌的存在所表明的，在有意识的、轻轻约束的小鼠中。在麻醉小鼠中获得心尖四腔视图，用于在二尖瓣水平使用脉冲波和组织多普勒成像进行舒张功能测量。麻醉由2.5％异氟醚诱导，并通过对其中一只后爪上的坚定压力缺乏反应来证实。在超声心动图采集期间(在体温控制条件下)异氟烷降低至1.0-1.5％，并进行调整以将心率保持在每分钟500次的范围内。收集的参数包括：心率、左心室舒张末期直径、左心室收缩末期直径、舒张末期室间隔壁厚度、左心室舒张末期后壁、左心室缩短分数、LVEF、多普勒血流峰值舒张早期穿过二尖瓣的速度、舒张晚期穿过二尖瓣的峰值多普勒血流速度、等容舒张时间、舒张早期和早期充盈减速时间二尖瓣环处心肌松弛速度的组织多普勒峰值。在程序结束时，所有小鼠都从麻醉中恢复过来，没有任何异常。所有参数至少测量3次，并给出平均值。超声检测包括收缩功能及舒张功能检测。
7.实验结果及结论
首先，5周时对小鼠的收缩功能和舒张功能进行检测，收缩功能无明显变化，但舒张功能参数E/E’显著升高，证明舒张功能存在障碍，表明成功获得了如前述文献所记载的模型。同时以第5周作为给药起点，模型对照组和模型治疗组在给药前心脏舒张功能无明显差异(图1A-C)，在此基础上进行给药处理。
其次，对比正常组、模型对照组Jun的表达显示上调，说明Jun的表达与HFpEF的相关性，在HFpEF小鼠模型中，Jun是高表达的(图2)。基于这种相关性，可以判断Jun抑制剂能够用于HFpEF的预防和治疗。
进一步地，使用T-5224来验证Jun抑制剂预防和治疗HFpEF的效果。在确定模型构建成功的情况下，且模型对照组和模型治疗组基线一致的条件下，用T-5224对模型治疗组进行处理，心脏功能检测结果表明，模型治疗组(T-5224给药处理后)中HFpEF的发生发展都得到了很好的遏制，具体体现在使用T-5224处理后，利用高脂饮食配合L-NAME处理(HFD+0.5g/L L-NAME)处理的小鼠舒张功能显著改善，并可以一直持续到第十五周；但在没有用T-5224处理的模型对照组小鼠中，则观察到舒张功能的持续恶化(图3A-B)；同时，模型治疗组中，Jun的表达相比模型对照组是下调的(图3D)，并且小鼠肥胖有得到改善(图3C)。这表明作为Jun抑制剂的T-5224能够在小鼠HFpEF模型中对HFpEF产生预防和治疗的作用。
实施例2
基于实施例1的实验结果，发明人以T5524作为阳参，进一步探索其他化合物对HFpEF的疗效。
1.化合物的合成
1.1化合物Target 3(简写为T3)的合成
1)化合物2B的合成
在氮气保护下，于化合物2A(125g,752mmol,1.00eq)的乙腈(1.25L)溶液中加入碳酸钾(311g,2.26mol,3.00eq)，随后在该混合物中加入碘甲烷(266g,1.88mol,117mL,2.50eq)。在氮气保护和25℃的条件下，混合物搅拌12小时。TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)监测化合物2A(Rf＝0.15)已经反应完全并且出现两个新点(Rf＝0.40,0.60)时，将该反应液用水稀释(3.00L)，乙酸乙酯萃取(1.00L*3)。合并所有有机相，依次用水(1.00L*3)、盐水(1.00L*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到棕色液体化合物2B(138g,710mmol,94.4％产率)。
氢谱：EC6536-710-P1A1,400MHz,氘代氯仿
δ:7.26-7.13(m,2H),6.98-6.81(m,2H),3.91-3.83(m,3H),3.76-3.67(m,3H),3.00(t,J＝7.6Hz,2H),2.67(t,J＝7.6Hz,2H).
2)化合物2的合成
在化合物1(40.0g,219mmol,1.00eq)的N,N-二甲基甲酰胺(160mg,2.20mmol,168μL,0.01eq)和二氯甲烷(400mL)的混合溶液中，滴加草酰氯(33.4g,263mmol,23.0mL,1.20eq)。混合物在25℃下搅拌2小时后，减压浓缩得到残渣。用二氯甲烷(400mL)进行溶解后，在-30℃下加入三氯化铝AlCl3(73.1g,548mmol,30.0mL,2.50eq)和化合物2B(51.1g,263mmol,1.20eq)的二氯甲烷(50.0mL)溶液。混合物在0℃下搅拌1小时后，滴加乙酸乙酯(61.2g,694mmol,68.0mL,3.16eq)，随后在0℃加入三氯化铝(161g,1.21mol,66.0mL,5.50eq)。反应液在40℃下搅拌12小时后(两个平行批次)，LCMS(EC6536-741-P1A1)监测化合物1反应完全，并且出现目标分子量的唯一主峰(Rt＝0.37min,MS cal.:316.09,MSobserved:[M+H]+＝317.0)。反应液冷却至25℃后，倒入冰的6M盐酸溶液中，水相用乙酸乙酯(1.00L*3)萃取。合并所有有机相，盐水(1.00L*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残渣。粗产物用柱层析(硅胶，石油醚：乙酸乙酯＝100：1到0：1)进行纯化，TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝1：1，Rf＝0.30)监测得到浅黄色油状化合物2(121g,382mmol,87.1％产率)。
LCMS1:EC6536-741-P1A1,Rt＝0.37min,MS cal.:316.09,MS observed:[M+H]+＝317.0.
LCMS2:EC6536-741-P1A2,Rt＝0.37min,MS cal.:316.09,MS observed:[M+H]+＝317.0.
氢谱：EC6536-741-P1A,400MHz,DMSO-d6.
δ:12.27(s,1H),10.58(br s,1H),10.37(br s,1H),7.49-7.35(m,3H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.45-6.35(m,2H),3.59(s,3H),2.90-2.83(m,2H),2.61(t,J＝7.6Hz,2H).
3)化合物Int A的合成
在化合物2(101g,319mmol,1.00eq)的甲苯(1.00L)溶液中加入对甲苯磺酸·一水合物(3.04g,15.9mmol,0.05eq)，混合物在120℃下搅拌12小时。LCMS(EC6536-760-P1A)监测化合物2反应完全，并且出现目标分子量的唯一主峰(Rt＝0.56min,MS cal.:284.07,MSobserved:[M+H]+＝285.0)后，加入乙酸乙酯(1.50L)和饱和碳酸氢钠溶液(1.50L)，水相用乙酸乙酯(1.00L*3)进行萃取。合并所有有机相，盐水(1.50L*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得到残渣。粗产物在25℃下用石油醚：乙酸乙酯＝3:1(100mL)研磨30分钟，过滤，滤饼进行减压浓缩得到浅棕色固体化合物Int A(63.1g,220mmol,69.1％产率,99.4％纯度)
LCMS1:EC6536-760-P1A,Rt＝0.56min,MS cal.:284.07,MS observed:[M+H]+＝285.0.
LCMS2:EC6536-760-P1A1,Rt＝0.56min,MS cal.:284.07,MS observed:[M+H]+＝285.0,99.4％purity.
氢谱:EC6536-760-P1A,400MHz,DMSO-d6
δ:12.05(br s,1H),11.13-10.42(m,1H),7.72-7.47(m,2H),7.40(br d,J＝8.4Hz,1H),7.18(br d,J＝8.4Hz,1H),6.50-6.28(m,2H),3.07(br t,J＝7.2Hz,2H),2.84(br t,J＝7.2Hz,2H)
4)化合物Int A_3的合成
将化合物Int A(25.1g,87.9mmol,1.00eq)的四氢呋喃溶液冷却至0℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(21.3g,105mmol,20.4mL,1.20eq)，Int-A_4(7.95g,92.3mmol,8.38mL,1.05eq)和三苯基膦(27.6g,105mmol,1.20eq)，随后混合物在25℃搅拌12小时。LCMS(EC6536-768-P1A)监测化合物Int A反应完全而且出现目标分子量的唯一主峰(Rt＝0.51min,MS cal.:352.13,MS observed:[M+H]+＝353.0)后，将反应液倒入乙酸乙酯(300mL)和水(300mL)的混合溶液中，水相用乙酸乙酯(200mL*3)萃取。合并所有有机相，盐水(300mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残渣。粗产物用反相HPLC(中性条件)得到淡黄色固体化合物Int A_3(15.2g,43.1mmol,49.0％产率,100％纯度)
LCMS1:EC6536-768-P1A,Rt＝0.51min,MS cal.:352.13,MS observed:[M+H]+＝353.0.
LCMS2:EC6536-768-P1B,Rt＝0.51min,MS cal.:352.13,MS observed:[M+H]+＝353.1,100％purity.
氢谱:EC6536-768-P1A1,400MHz,DMSO-d6
δ:11.90(s,1H),7.63(s,1H),7.57(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),6.54-6.44(m,2H),4.91(br t,J＝6.0Hz,1H),3.12-3.05(m,2H),2.89-2.82(m,2H),2.01-1.88(m,2H),1.78-1.52(m,6H)
5)化合物Int D的合成
将化合物Int-A_3(5.00g,14.1mmol,1.00eq)的甲醇(50.0mL)溶液冷却至0℃后，加入甲醇钠(1.84g,34.0mmol,2.40eq)的甲醇(10.0mL)溶液，混合物在0℃下搅拌2h，LCMS(EC6536-769-P1A1)监测化合物Int-A_3反应完全并且出现目标分子量的唯一主峰(Rt＝0.49min,MS cal.:384.16,MS observed:[M+H]+＝385.1)后，将反应液倒入水(200mL)中，用1M的盐酸溶液调节pH值至5，随后用乙酸乙酯(200mL*3)萃取。合并所有有机相，盐水(200mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到淡黄色油状化合物Int-D(4.70g,12.2mmol,86.1％产率,粗产物).
LCMS1:EC6536-769-P1A1,Rt＝0.49min,MS cal.:384.16,MS observed:[M+H]+＝385.1.
LCMS2:EC6536-769-P1A4,Rt＝0.50min,MS cal.:384.16,MS observed:[M+H]+＝385.0.
6)化合物4的合成
在化合物Int D(2.00g,5.20mmol,1.00eq)和化合物1C(1.19g,5.20mmol,1.00eq)的N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)溶液中加入碳酸钾(1.44g,10.4mmol,2.00eq)。混合物在40℃下搅拌1小时，TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)监测化合物Int D反应完全并且出现一个新点时，将反应液倒入水(50.0mL)中，用1M盐酸溶液调节pH值至2后，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取。合并所有有机相，盐水(30.0mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到淡黄色油状化合物4(1.70g,3.14mmol,60.3％产率)。
氢谱:EC6536-773-P1A,400MHz,DMSO-d6
δ:12.01(s,1H),8.05-7.87(m,2H),7.69-7.49(m,4H),7.43(br d,J＝8.8Hz,1H),7.21-7.08(m,1H),6.72-6.40(m,2H),5.42-5.26(m,2H),4.90(br s,1H),4.44-4.26(m,2H),3.62-3.47(m,3H),3.03-2.82(m,2H),2.77-2.56(m,2H),1.96-1.87(m,2H),1.72(brs,2H),1.60(br s,2H),1.37-1.29(m,3H).
7)化合物T3的合成
将化合物4(1.70g,3.14mmol,1.00eq)的甲醇(20.0mL)溶液冷却至0℃，随后加入氢氧化钠(627mg,15.6mmol,5.00eq)的水(5.00mL)溶液，混合物在25℃下搅拌12小时。LCMS(EC6536-776-P1A3)监测化合物4反应完全并且出现目标分子量的唯一主峰(Rt＝0.51min,MS cal.:504.18,MS observed:[M+H]+＝505.3)后，将反应液倒入水(50.0mL)中，用1M的盐酸溶液调节pH值至5后，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取。合并所有有机相，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残渣，用柱层析(硅胶，二氯甲烷：甲醇＝＝1:0至10:1)进行纯化，TLC监测(石油醚：乙酸乙酯＝1:2,Rf＝0.65)得到粗产物。在25℃下，粗产物用二氯甲烷(20.0mL)研磨30分钟，过滤，滤饼减压浓缩得到白色固体化合物Target 3(510mg,1.01mmol,32.1％产率,100％纯度)。
LCMS:EC6536-776-P1A3,Rt＝0.51min,MS cal.:504.18,MS observed:[M+H]+＝505.3.
HRMS:EC20403-1.
HPLC:EC20403-1-P1A2,Rt＝3.52min,100％purity.
氢谱:EC20403-1-P1A7,400MHz,DMSO-d6
δ:13.79-12.12(m,2H),12.04(br s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(br d,J＝8.0Hz,2H),7.57-7.50(m,2H),7.45(br d,J＝8.8Hz,1H),7.17(br d,J＝9.2Hz,1H),6.54-6.44(m,2H),5.35(s,2H),4.91(br t,J＝5.2Hz,1H),2.92(br t,J＝7.2Hz,2H),2.57(brt,J＝7.2Hz,2H),2.01-1.88(m,2H),1.79-1.65(m,4H),1.59(br d,J＝2.4Hz,2H)
1.2化合物Target 5(简写为T5)的合成
1)化合物2的合成
在NH2OH·HCl(31.3g,451mmol,3.00eq)甲醇溶液中，氮气保护且冰浴下缓慢滴加NaOMe(135g,752mmol,30.0％purity,5.00eq)甲醇溶液，至少滴加10分钟。将反应液升至室温，继续反应10分钟。将反应液继续冰浴，向反应体系中缓慢滴加80mL化合物1(25.0g,150mmol,1.00eq)的甲醇溶液，升至室温反应1小时，接下来升至70℃继续反应4小时。LCMS1(EC6536-775-P1A1)检测显示化合物1反应完全，产率91.7％(Rt＝0.19min,MS计算值:167.0,MS检测值:[M+H]+＝168.0)。将反应液倒入300mL冰水中，用1M HCl溶液调pH至5，抽滤，收集滤饼，并用依次用500mL水、二异丙醚、正己烷洗涤。将滤饼减压浓缩，得到白色固体化合物2(21.7g,129mmol,产率85.7％,纯度99.4％)。通过LCMS(EC6536-775-P1A2)and 1HNMR(EC6536-775-P1A1)检测.
LCMS1:EC6536-775-P1A1,Rt＝0.19min,MS cal.:167.0,MS observed:
[M+H]+＝168.0.
LCMS:EC6536-775-P1A2,Rt＝0.20min,MS cal.:167.0,MS observed:[M+H]+
＝168.2.
1H NMR:EC6536-775-P1A1,400MHz,DMSO-d6
δ:14.03-10.20(m,2H),10.09-8.59(m,1H),7.56(br d,J＝8.0Hz,1H),6.94-6.41(m,2H),2.25(s,3H)
2)化合物3的合成
将化合物2(21.7g,129mmol,1.00eq)溶于400mL THF，冰浴，氮气保护，缓慢滴加TEA(78.3g,774mmol,107mL,6.00eq)和SOCl2(23.0g,193mmol,14.0mL,1.50eq)，反应液在室温下反应30分钟，LCMS1(EC20395-3-P1A2)显示化合物2反应完全，化合物3产率93.2％(Rt＝0.29min,MS计算值:149.0,MS检测值:[M+H]+＝150.0)。反应体系导入200mL冰水中，用1M HCl水溶液调pH至1，析出的黄色固体为化合物3(14.6g,97.6mmol,产率75.6％,纯度99.7％)。通过LCMS(EC20395-3-P1B1)and 1H NMR(EC20395-3-P1A1)确认结构。
LCMS1:EC20395-3-P1A2,Rt＝0.29min,MS cal.:149.0,MS observed:[M+H]+
＝150.0.
LCMS:EC20395-3-P1B1,Rt＝0.29min,MS cal.:149.0,MS observed:[M+H]+
＝150.2.
1H NMR:EC20395-3-P1A1,400MHz,DMSO-d6
δ:7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),2.43(s,3H).
3)化合物4和4A的合成
将化合物3(9.60g,64.1mmol,1.00eq)溶于100mL DCM，冰浴，氮气保护，依次缓慢滴加DIEA(12.4g,96.2mmol,16.7mL,1.50eq)和CH3OCH2Cl(18.4g,228mmol,17.3mL,3.56eq)。反应体系室温搅拌30分钟。LCMS(EC6536-790-P1A2)检测，化合物3反应完全，目标化合物产率41.5％(Rt＝0.67min,MS计算值:193.0,MS检测值:[M+H]+＝194.1)。反应体系中加入200mL冰水，有机相用200mL水和200mL饱和食盐水清洗，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸干，得到固体，通过反向色谱制备液相纯化(中性条件)得到黄色油状化合物4(4.14g,20.0mmol,产率31.2％,纯度93.7％)。通过核磁检测1H NMR 1(EC6536-790-P1A1)andLCMS1(EC6536-790-P1D1)。得到黄色油状化合物4A(4.25g,21.6mmol,产率33.7％,纯度98.3％)，通过LCMS2(EC6536-790-P2A1)和1H NMR 2(EC6536-790-P1A2)检测确认结构。
LCMS:EC6536-790-P1A2,Rt＝0.67min,MS cal.:193.0,MS observed:[M+H]+
＝194.1.
LCMS1:EC6536-790-P1D1,Rt＝0.66min,MS cal.:193.0,MS observed:
[M+H]+＝194.0.
LCMS2:EC6536-790-P2A1,Rt＝0.56min,MS cal.:193.0,MS observed:
[M+H]+＝194.0.
1H NMR 1:EC6536-790-P1A1,400MHz,CDCl3
δ:7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),5.55(s,2H),3.64(s,3H),2.51(s,3H)
1H NMR 2:EC6536-790-P1A2,400MHz,CDCl3
δ:7.72(br d,J＝8.0Hz,1H),7.10(br d,J＝7.8Hz,1H),7.04(br s,1H),5.31(s,2H),3.44(s,3H),2.48(s,3H)
4)化合物5的合成
将化合物4(2.07g,10.0mmol,1.00eq)溶于30mL乙腈，加入AIBN(164mg,1.00mmol,0.10eq)和DBDMH(3.73g,13.0mmol,1.30eq)，反应液在80℃反应8小时。LCMS(EC20395-14-P2C4)检测化合物4反应完全，目标化合物产率60.5％(Rt＝0.69min,MS计算值:270.9,MS检测值:[M+H]+＝271.9)。反应液用50mL冰水处理，分层，有机相依次用Na2S2O3水溶液(50.0mL),NaHCO3水溶液(50.0mL)和饱和食盐水(50.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干得到黄色油状化合物5(5.27g,粗品)。
LCMS:EC20395-14-P2C4,Rt＝0.69min,MS计算值:270.9,MS检测值:[M+H]+＝271.9.
LCMS:EC20395-14-P2C4,Rt＝0.69min,MS cal.:270.9,MS observed:[M+H]+
＝271.9.
5)化合物Int E的合成
将Int A_3(6.00g,17.0mmol,1.00eq)溶于50mL乙醇，室温，加入NaOEt(0.29M,146mL,2.50eq),反应液50℃反应2小时，LCMS(EC6536-771-P1A1)检测显示Int A_3反应完全，产率91.8％(Rt＝0.52min,MS计算值:398.1,MS检测值:[M+H]+＝399.2)。反应液倒入200mL pH5的盐酸水溶液，乙酸乙酯萃取(200mL*3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤两遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物Int E(6.78g,16.6mmol,产率97.8％,纯度97.9％)，黄色油状，通过LCMS1(EC6536-771-P1A3)检测验证。
LCMS:EC6536-771-P1A1,Rt＝0.52min,MS计算值:398.1,MS检测值:[M+H]+＝399.2.
LCMS1:EC6536-771-P1A3,Rt＝0.53min,MS计算值:398.1,MS检测值:[M+H]+＝399.2.
LCMS:EC6536-771-P1A1,Rt＝0.52min,MS cal.:398.1,MS observed:[M+H]+
＝399.2.
LCMS1:EC6536-771-P1A3,Rt＝0.53min,MS cal.:398.1,MS observed:
[M+H]+＝399.2.
6)化合物6的合成
将化合物5(5.27g,19.3mmol,1.43eq)溶于50mL DMF，室温下搅拌，加入化合物IntE(5.50g,13.5mmol,1.00eq)和K2CO3(3.74g,27.0mmol,2.00eq)，反应液升至50℃搅拌2小时。LCMS(EC20395-15-P1A3)检测显示化合物5反应完全，产率36.9％(Rt＝0.93min,MS计算值:589.2,MS检测值:[M+H]+＝590.4)。反应体系用100mL乙酸乙酯和100mL水处理，分层后，有机相用100mL水和100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸干，得到粗品，用反向高效液相色谱HPLC纯化，得到黄色油状化合物6(3.17g,5.06mmol,产率37.4％,纯度94.2％)。通过LCMS1(EC20395-15-P1D16)和HPLC(EC20395-15-P1A23)检测.
LCMS:EC20395-15-P1A3,Rt＝0.93min,MS cal.:589.2,MS observed:[M+H]+
＝590.4.
LCMS1:EC20395-15-P1D16,Rt＝2.10min,MS cal.:589.2,MS observed:
[M+H]+＝590.1.
HPLC:EC20395-15-P1A23,Rt＝4.01min,purity:94.2％
7)化合物T5的合成
将化合物6(2.00g,3.20mmol,1.00eq)溶于10.0mL二氧六环和10.0mL乙醇的混合溶液，室温加入6M HCl(14.5mL,27.3eq)，反应液室温搅拌3小时。LCMS(EC20395-17-P1A4)检测显示化合物6反应完全，产率92.1％(Rt＝0.66min,MS计算值:545.2,MS检测值:[M+H]+＝546.4)。反应液用100mL乙酸乙酯和100mL水处理，液相分层，有机相依次用100mL水和100mL饱和食盐水清洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干。粗品用反向制备液相色谱纯化得到目标化合物T5(750mg,1.37mmol,产率67.9％,纯度99.4％)，白色固体。通过LCMS1(EC20395-18-P1A1),HPLC(EC20395-18-P1A2),HRMS(EC20395-18-P1A1),1HNMR(EC20395-18-P1A3)and 13C NMR(EC20395-18-P1A2)确认结构。
LCMS:EC20395-17-P1A4,Rt＝0.66min,MS cal.:545.2,MS observed:[M+H]+
＝546.4.
LCMS1:EC20395-18-P1A1,Rt＝0.67min,MS cal.:545.2,MS observed:
[M+H]+＝546.4.
HRMS:EC20395-18-P1A1
HPLC:EC20395-18-P1A2,Rt＝3.82min,purity:99.4％
1H NMR:EC20395-18-P1A3,400MHz,CDCl3
13C NMR:EC20395-18-P1A2
δ:12.69(br s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝2.2Hz,1H),7.57-7.53(m,2H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(d,J＝2.4Hz,1H),6.38(dd,J＝2.4,8.9Hz,1H),5.35(s,2H),4.83(tt,J＝2.8,5.8Hz,1H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),3.11(t,J＝7.8Hz,2H),2.70(t,J＝7.6Hz,2H),2.00-1.76(m,6H),1.71-1.60(m,2H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)
2.抑制与DNA结合活性测试
2.1.测试方法
c-jun转录因子与DNA结合活性测试
DNA与转录因子结合能力通过TransAM kits(Active Motif 46096)测试，转录因子为c-Jun/AP-1，将终浓度500μM、250μM、125μM、62.5μM和31.25μM的药物和1μL含有转录因子的细胞提取物依次加入到预涂有双链DNA寡聚物的96孔板中，孵育1h，使用c-JUN转录因子的抗体孵育，测定450nm处的吸光值，并以655nm处吸光值作为背景。检测dsDNA序列和转录因子的结合活性，结合活性越低，说明化合物抑制活性越强。
2.2测试结果
结果如下表和图4所示。
DNA&JUN结合活性
由上述结果可知，本发明的化合物都有抑制JUN与DNA结合的活性，相比阳性对照T-5224更优或相当。可见，本发明的化合物具有抑制JUN与DNA结合的活性。
3.抑制转录活性测试
3.1测试方法
双萤光素酶报告系统检测抑制DNA结合活性
293T细胞1传3铺板，孵育24h，换成无抗培养基Opti-MEM(Gibco,11058021)，用荧光素酶报告质粒pGL4.44[luc2P/AP1 RE/Hygro](Promega E411)瞬时转染293T细胞，培养24h。细胞在含药物的1％PS/10％ FBS/DMEM(Gibco,11965092)中孵育1h，药物终浓度依次为50μM、25μM、12.5μM和6.25μM，然后用PMA(终浓度10ng/ml)(Sigma,79346-5MG)刺激，培养34h，用双荧光素酶报告基因检测系统(Promega)测定裂解物。药物和PMA均为DMSO储液，经培养基稀释后加入培养液。
3.2测试结果
结果如下表和图5所示。
由上述结果可知，T3、T5进一步有抑制JUN转录的活性。可见，本发明的化合物具有抑制JUN转录的活性。
4.动物模型疗效测试
材料及试剂、动物实验准则、射血分数保留的心衰模型诱导同实施例1。
给药方法如下：
在获得动物模型诱导成功后，对模型治疗组使用化合物T3、T5和T-5524对小鼠进行处理，对模型对照组用不含药物的溶剂进行对照处理，诱导全程同时加以正常饮食和饮水的小鼠作为阴性对照。小鼠饲养到5-8周的时候通过超声检测模型构建成功开始进行给药处理，对于处理组，T3、T5和T-5524化合物按照单次12mg/kg根据小鼠体重进行给药，具体是隔天给药，每次把0.54mg的化合物溶在100uL的0.5％ PVP溶液中(具体实际配药过程按老鼠个数配在一起，比如，14只老鼠，用1.5ml的溶液溶解8mg药物，每只老鼠给药100ul)，从模型诱导成功开始给药，给药7周；对照组给等体积的0.5％ PVP溶液，除此以外其它处理方式相同。
实验结果如图6所示(其中，横坐标的0周表示建模成功后，开始给药的当天，即给药起始点)。由图6可以明显看出，在给药3周时，阳性对照T-5524尚未显示抑制疾病发展的作用，然而，本发明化合物T3、T5在给药3周时却已显著抑制疾病的发展，具有明显的优势。由此可见，相比于阳性对照T-5524，本发明化合物T3和T5可以更早地抑制疾病的发展，优势明显。可见，本发明的化合物对HFpEF具有明显的治疗作用，且见效很快。
综上所述，本申请发明人发现，本发明的化合物具有抑制JUN与DNA结合的活性，具有抑制JUN转录的活性，对HFpEF能够产生治疗作用，相比于阳性对照T-5524，在HFpEF的治疗方面具有明显的优势，应用前景广阔。

Claims (2)

1.化合物或其立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、药学上可接受的酯或药学上可接受的溶剂合物在制备用于治疗和/或预防射血分数保留的心衰的药物中的用途，所述化合物选自T3、T5，
2.药物组合物在制备用于治疗和/或预防射血分数保留的心衰的药物中的用途，其中，所述药物组合物包含化合物或其立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、药学上可接受的酯或药学上可接受的溶剂合物，所述化合物选自T3、T5，
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