CN1221283C - 口服胰岛素微粒剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种口服胰岛素微粒剂及其制备方法，它可以口服给药起到降血糖的作用。它是由胰岛素明胶复合物与脂质体前体微粒剂组成的肠溶胶囊，对胰岛素的包裹率在90%以上，首先，将胰岛素与明胶按一定配比制成复合物，再将复合物制成质体微粒分散系后加入适量支持剂进行冷冻干燥，最后经粉碎加适量微粉硅胶研磨过筛即可。本发明适合糖尿病患者服用，避免了长期注射产生的皮下脂肪萎缩等副作用。
Description
本发明涉及一种口服胰岛素微粒剂及其制备方法。是降血糖药物胰岛素的新剂型。为生化药物口服给药探索一条新路。
胰岛素为蛋白质多肽类药物，可被胃肠道的蛋白水解酶降解，且不被吸收，口服无效，一般是注射给药。糖尿病患者需长期注射，很不方便并产生皮下脂肪萎缩等。国内外均在研究口服等非注射给药剂型，口服给药剂型主要集中以下几方面：1)制成肠溶制剂：英国专利将胰岛素吸附在纤维素及葡萄糖凝胶颗粒上，包肠溶衣供口服(GB 1987，2180746)，Saffran将胰岛素微粒包衣后装肠溶胶囊(Science，1987，233：1081)。2)加酶抑制剂或保护剂：Zir等研制了含有大豆胰蛋白酶抑制剂的胰岛素片剂(J Pharm Sic，1994，83(6)：792)；日本专利介绍粘蛋白可保护胰岛素制成肠溶胶囊(JP 1979，54028807(A))。3)加入吸收促进剂：Touitou等用西土马哥1000与胰岛素制成混合物制剂(J Pharm Pharmacol1980，32：108)。4)胰岛素微囊与毫微球：Fallouh等制成胰岛素毫微囊(IntJ Pharm，1986，28(2)：125)，国内张强等制备聚氰基丙烯酸烷基酯胰岛素毫微球均能有一定的降血糖作用(药学学报，1998，32(2)：152)。5)胰岛素脂质体：加拿大专利用脂质体包裹胰岛素制成口服制剂(CA，1994，1328401)。6)胰岛素乳剂：Smithkline Beecham公司系统研制开发了胰岛素乳剂(WO，1994，9408603；US，1993，5179079；WO，1994，9408604)；国内吴琼珠等将胰岛素制成多层乳(W/O/W)给小鼠灌胃，剂量为70U/kg有降血糖作用(中国医药工业杂志，1990，21(10)：445)。综上所述，研究报道、专利虽有很多，但至今未在临床应用，主要问题是口服给药剂量偏高，生物利用度较低，因此难于在临床上实际推广应用。
本发明的目的是利用胰岛素明胶复合物与脂质体制备技术相结合制成口服胰岛素微粒剂装入肠溶胶囊供口服使用。
本发明的目的是通过如下方案实现的：口服胰岛素微粒剂组成为胰岛素明胶复合物与脂质体前体微粒剂，对胰岛素的包裹率在90％以上。首先，将胰岛素与明胶制成复合物。胰岛素与明胶的用量重量比1∶1～5，溶液浓度胰岛素为5～10％，明胶为1～6％，pH值应控制在5～6，结合率为85％；其次，将复合物制成脂质体微粒分散系，磷脂混合表面活性剂制备：豆磷脂1.2～2.0，胆固醇0～0.5，波洛沙姆0.2～1.0，三氯叔丁醇0.1～0.2加乙醇溶解，减压，回收乙醇，制成磷脂混合表面活性剂，胰岛素明胶复合物与混合表面活性剂用量比为1∶5～10；然后，制成胰岛素明胶复合物脂质体分散系，加入适量支持剂微晶纤维素、微粉硅胶等再进行冷冻干燥，以微粉硅胶为好。将上述制成物在-18℃冷冻24小时，再冷冻干燥，干燥微粒结块，经粉碎加适量微粉硅胶研磨过32目筛。
本发明的优点是：可以减少胰岛素失活，口服给药剂量适当，生物利用度较高，经对模型小鼠口服给药剂量8U/kg时，降血糖百分率为33％，并对高血糖兔、正常血糖的狗均有降血糖作用，因而具有广泛的临床应用前景。可以避免糖尿病患者长期注射给药产生的皮下脂肪萎缩等副作用。
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述。
胰岛素微粒剂的制备工艺步骤如下：
1、胰岛素明胶复合物制备：
1)胰岛素1g加入盐酸溶液(pH1-2)10ml溶解，溶解后以氢氧化钠溶液(10％-20％)调pH值为4。
2)明胶1g-2g加入蒸馏水50-100ml溶解成明胶溶液。
3)将胰岛素溶液在搅拌下加入明胶溶液中，混合均匀，以10％NaOH溶液调pH5-8，复合物析出，形成胰岛素明胶复合物悬浊液，以保护胰岛素的稳定性。
2、胰岛素明胶复合物脂质体制备
1)胰岛素明胶复合物悬浊液中加入磷脂混合表面活性剂，目的在于将复合物包裹于脂质体中，经捣碎机10000rpm分散3分钟形成复合物脂质体，可以进一步增强胰岛素的稳定性与促进吸收。
2)磷脂混合表面活性剂的配制：大豆磷脂12g加入2g胆固醇，2g-5g波洛沙姆，0.5-1g三氯叔丁醇，再加入无水乙醇溶解成溶液，减压下回收乙醇，抽干制备磷脂混合表面活性剂，其用量与复合物比为5-10∶1。
3、胰岛素微粒剂的制备
1)胰岛素明胶复合物脂质体加入支持剂微晶纤维素、微粉硅胶适量，搅拌分散均匀，于冰柜冷冻24小时，再冷冻干燥。
2)将干燥结块于乳钵中研磨粉碎：并加入微粉硅胶适量以吸干残留水份，过32目筛，装入肠溶胶囊，密封，冰箱冻存。
实施例1：
1、胰岛素0.1g加pH2盐酸溶液1.0ml溶解，溶解后以10％NaOH溶液调pH4制成胰岛素溶液。
2、明胶0.1g加水5.0ml溶解成溶液，在搅拌下，将胰岛素溶液加入混合成溶液，以10％NaOH溶液调pH5.8，有沉淀析出，为胰岛素明胶复合物，形成复合物混浊液。
3、胰岛素明胶复合物混悬液中加磷脂混合表面活性剂1.7g(组成：豆磷脂1.2g，胆固醇0.2g，波洛沙姆0.2g，三氯叔丁醇0.1g加乙醇溶解混合，减压，回收乙醇制成磷脂混合表面活性剂)，经捣碎机分散3分钟，再加微粉硅胶1.0g，搅拌分散均匀脂质体分散系。
4、将制成的胰岛素明胶复合物与脂质体分散系于冰柜(-18℃)冷冻24小时，再冷冻干燥。
5、干燥的固体在乳钵中研磨，加入吸干剂微粉硅胶成微粒，过32目筛，即得胰岛素微粒剂，测定效价。密封，冰箱贮存。
实施例2：
1、胰岛素0.2g加pH2盐酸溶液1.0ml溶解，溶解后以10％NaOH溶液调pH4，配成胰岛素液。
2、明胶0.2g加水5.0ml加热溶解，放冷至20℃，在搅拌下加配成的胰岛素溶液，均匀混合成溶液，以10％NaOH溶液调pH5.8，有沉淀析出，形成胰岛素明胶复合物。
3、胰岛素明胶复合物混悬液中加入磷脂混合表面活性剂3.4g(组成：豆磷脂2.4g，胆固醇0.4g，波洛沙姆0.4g，三氯叔丁醇0.2g)，经捣碎机10000rpm分散3分钟后，再加微晶纤维素1g，搅拌分散成均匀脂质体分散系，包封率低。
4、将均匀分散系于冰柜(-18℃)冷冻24小时，再冷冻干燥。
5、干燥的胰岛素明胶复合物微粒结块在乳钵中研磨粉碎并加适量的微粉硅胶吸收残余水份成微粒，过32目筛，制成胰岛素微粒剂，测定效价，标出，密封，冰箱贮存。
实施例3：
1、胰岛素1g加入pH2盐酸溶液5ml溶解，溶解后以浓NaOH溶液调pH4.5，配成胰岛素溶液。
2、明胶1g加水50ml溶解成溶液，在搅拌下将胰岛素溶液滴加入其中，混合均匀，以浓NaOH溶液调pH5.8，沉淀析出，为胰岛素明胶复合物，形成复合物混浊液。
3、在胰岛素明胶混浊液中加磷脂混合表面活性剂17g(组成：豆磷脂12g，胆固醇2g，波洛沙姆2g，三氯叔丁醇1g加乙醇溶解混合，回收乙醇，制成磷脂混合表面活性剂)，经捣碎机10000rpm分散3分钟，再加入微粉硅胶10g，搅拌分散混匀，形成胰岛素明胶微粒分散系。
4、将微粒分散系于冰柜(-18℃)中，冷冻24小时，冷冻干燥。
5、干燥的分散微粒结块在乳钵中研磨粉碎，并加适量微粉硅胶吸收残余水份成微粒，过32目筛，制成胰岛素微粒剂，测定效价标出，密封，冰箱贮存。
Claims (3)
1、口服胰岛素微粒剂，其特征在于：口服胰岛素微粒剂组成为胰岛素明胶复合物与脂质体前体微粒剂，对胰岛素的包裹率在90％～100％之间为肠溶胶囊。
2、一种如权利要求1所述的口服胰岛素微粒剂的制备方法，其特征在于：
1)将胰岛素与明胶制成复合物，将胰岛素1g加入pH值为1～2的10ml盐酸溶液中，溶解后以10％～20％的氢氧化钠溶液调pH值为4，明胶1g～2g加入蒸馏水50～100ml溶解成明胶溶液，将胰岛素溶液在搅拌下加入明胶溶液中，混合均匀，以10％氢氧化钠溶液调pH值5～8，复合物析出，形成胰岛素明胶复合物悬浊液；
2)将复合物制成脂质体微粒分散系，磷脂混合表面活性剂制备：大豆磷脂12g加入2g胆固醇，2g～5g波洛沙姆，0.5～1g三氯叔丁醇，再加入无水乙醇溶解成溶液，减压回收乙醇，抽干制备磷脂混合表面活性剂，其用量与复合物比为5～10∶1；
3)胰岛素明胶复合物脂质体分散系，加入适量支持剂微晶纤维素、微粉硅胶再进行冷冻干燥。
3、根据权利要求2所述的口服胰岛素微粒剂的制备方法，其特征在于：制成物在-18℃冷冻24小时，再冷冻干燥，干燥微粒结块，经粉碎加适量微粉硅胶研磨过32目筛。
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