CN1320880C - 改进的体内局部无创伤用制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种包括因渗透剂适合性而能够透入屏障中的孔的分子排列的制剂，尽管所述孔的平均直径小于渗透剂的平均直径，但条件是所述渗透剂可以输送活性剂，或者能够在渗透剂进入孔后使活性剂透过孔，其特征在于该制剂包括至少一种稠度增量剂和/或至少一种抗氧化剂和/或至少一种杀菌剂，其中所述稠度增量剂的用量可以使该制剂的粘度增加到5Nm/s的最大值以便能够在施用区域上分布并保留在其上，所述抗氧化剂的用量可以使氧化指数的增加每6个月减少至100%以下，所述杀菌剂的用量可以在4天的期限后使制剂总量每g添加的1百万个病菌的细菌计数就需氧细菌而言下降至100个以下、就肠道细菌而言下降至10个以下，而就铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌而言下降至1个以下。

Description

改进的体内局部无创伤用制剂

本发明涉及包括因渗透剂适合性而能够透入屏障中的孔的分子排列的制剂，尽管所述孔的平均直径小于渗透剂的平均直径。所述渗透剂可以输送活性剂，或者能够在所述渗透剂进入所述孔后使活性剂透过孔。本发明特别涉及所述制剂的新型添加剂诸如稠度增量剂、抗氧化剂或杀菌剂。本发明进一步涉及这类制剂的制备方法和用途，其中所述的活性剂选自皮质类固醇。最后，本发明涉及一种用于制备所有这类制剂的方法。

任何药物作用的功效均是一种多参数函数，其中药物的内在功效、累积量以及消除动力学特性均起作用。尽管前者完全由药物的化学组成来决定，但是后两个参数对药剂的盖仑派医学特性敏感且还取决于药剂的施用部位和比例。

在医学以及药物工业上，选择正确的药物施用方式和类型与发现合适的活性剂同样重要。例如，如果经表皮给予的药物不能够进入和/或通过皮肤屏障，尽管它具有较高的内在功效，那么这类药物也没有实用价值。这一结论对于易于进入皮肤而消除过快以致于不能完全产生所需的生物作用的药物而言也同样真实。在每种情况中，使药剂最佳化可能有帮助作用。设计改进的盖仑制剂远比发明相应的新化学个体更快速且费用更为低廉。

本领域中已经公知给由两亲物质构成的膜添加表面活性剂可以改变膜对多孔屏障中的孔的适合性。此外，已经建议可以将这一事实通过将活性剂混入由至少一层或多层两亲分子或两亲载体物质构成的相应膜包围的微型液滴和/或结合在其上并悬浮于合适的液体介质中而用于使活性剂转运入皮肤和/或通过皮肤。这些制剂以自动最佳化活性剂载体为基础，所述的载体可以借助于其对孔的极高适合性而透入诸如皮肤这样的多孔屏障。这一内容更具体地描述在我们早期的申请EP475160B1、PCT/EP96/04526、PCT/EP98/5539和PCT/EP98/6750中，将这些文献的内容引入本文作为参考。

然而，尽管上述引用的现有技术已经教导了包括高度适合局部给药的适于使活性剂转运入和/或通过诸如人体皮肤这样的屏障的活性剂载体的制剂，但是这些制剂仍然能够按照特定盖仑派医学特性最佳化以便提高储存和应用的实用性。这在涉及某些诸如制剂的粘度、对氧化性降解的化学耐受性和/或制剂的微生物稳定性这样的盖仑派医学特性的情况中具有特别的真实性。

为了避免重复治疗，例如鉴于可能引起的副作用，且为了获得较高的局部活性剂浓度，当通过扩大所用制剂的施用面积和/或层厚度可以达到这一目的时，有必要适当调节制剂的粘度。因此改变制剂的粘度是一种避免连续治疗许多次或者使活性剂粘度适当提高的适宜方式。

与储存相关的难题最常见的是因制剂对其成分的氧化性降解缺乏化学耐受性而产生的。当制剂与环境的空气中的氧气接触时，上述难题显然不仅对施用前制剂在容器内部的储存过程中来说是重要的，而且对在施用部位上的施用过程中来说也是重要的。与制剂成分相关的任何氧化过程不仅可以使载体和活性剂分子降解且由此持续破坏载体和活性剂的特性，而且甚至可导致形成自由基，这些自由基随后进一步对载体和活性剂分子发生化学侵蚀且由此导致制剂中的成分的降解加速。确保适当储存和应用始终与防止制剂成分的氧化性降解相关。

另一种与储存相关的难题在于防止制剂受到诸如细菌和真菌这样的微生物影响，因为这种情况可导致载体成分和相关的活性剂发生降解。微生物损害不仅降低或消除载体透入的能力和活性剂的活性，而且可以进一步导致药物施用过程中产生严重的副作用。因此，所述制剂不仅应在应用前的储存过程中防止它受到微生物影响，而且一旦需要因施用药物的目的而打破容器时也应保持其不受影响。

上述涉及活性剂难以转运入和/或通过皮肤的难题以及进一步涉及盖仑派医学特性的难题对许多皮质类固醇皮肤用药来说是十分常见的。盐皮质类固醇和糖皮质激类固醇(下文更一般地统称为术语“皮质类固醇”)约占目前可在柜台上销售的所有皮肤用药的三分之一。例如，为了局部治疗炎症疾病，通常使用皮质类固醇，而且尤其是在治疗基于过敏的症状中将皮质类固醇广泛用于系统性疗法。

因此就最有效的皮质类固醇活性剂而言每平方厘米给予几微克剂量直到就药物能效较低而言每平方厘米给予几毫克的情况十分常见。过度接受这种限制降低了浓度驱动药物透入皮肤的功效在治疗上可接受的水平以下；过度接受这类药物的用量可以导致不可耐受的局部乃至全身性副作用，或者不能单纯通过传统的盖仑制剂实现。

例如，通过提高表皮药物浓度可以增加药物转运入皮肤的比率；通过生产局部缓释型药物可以解决活性剂消除过快的难题。然而，在皮肤上使用高度浓缩的药物溶液会引起活性剂沉淀在皮肤上的危害且更为可能的是产生不需要的副作用。例如，许多缓释制剂具有的较高的潜在皮肤刺激性是使用这类药物进行成功治疗的严重障碍。主要原因之一在于目前使用的皮肤软膏或乳剂一般含有至少0.1％且有时达5％的活性组分以及相对较高用量的皮肤渗透促进剂以便流体化，即使皮肤“软化”，然而，这也对皮肤有害。这在重复使用这类药物和/或将这类药物高度浓缩时尤其是真实的，它通常产生诸如皮肤萎缩这样的严重的副作用，然后迫使治疗中断。即使为获得足够的活性剂浓度而必需重复治疗所引起的不需要的严重副作用能够得到避免，但传统盖仑制剂一般也缺乏生物作用功效和期限。

鉴于上文所述的困难和难题，需要拥有一种以高度适合性活性剂载体为基础的制剂，它比传统洗剂或乳剂形式的类似药物更为有效且可以产生比所述类似药物更长的所需生物功能，而由重复治疗引起的严重副作用可以得到减少乃至消除。此外，需要拥有一种以能够使皮质类固醇活性剂转运入和/或通过皮肤的高度适合性活性剂载体为基础的制剂，其中可以将该制剂的粘度进行调节以便能够扩大施用面积和/或层厚度，从而避免重复治疗。如果在储存和应用过程中能够防止这种制剂的氧化性降解和微生物损害，那么它也是极为需要的。

本发明的目的在于解决上述难题。尤其是解决有关特别最佳化的高度适合性活性剂载体的储存和应用方面的难题。

本发明的另一个目的是在关于充分控制经皮和/或皮内转运这类药物的转运皮质类固醇制剂方面克服现有技术的缺陷。此外，将皮质类固醇制剂的粘度进行调节并防止它们受到氧化性降解和微生物的损害。

本发明的另一个目的是提供一种制备这类无创伤用制剂的方法。

在所附的独立权利要求中限定了本发明对这些目的的解决方法。

从属权利要求的主题提供了使用特殊特性的便利解决方法。

如上所述，在本文引用的参考文献中已经描述了以高度适合性活性剂载体为基础的制剂的制备方法和用途。从这些文献中可以一般性地了解到向某些这类制剂中添加稠度增量剂和抗氧化剂(例如，参见PCT/EP96/04526；权利要求18)。然而，该文献教导的内容是一种一般性的原则，没有任何实用价值，因为它显然缺乏对应用的任何说明。例如，它对添加能够调节制剂中药物应用剂量的稠度增量剂来说尤其真实。对于本领域技术人员来说，因为主要关注最终的药物作用，所以这种添加过程显然可以不受简单试验和误差法或偶然因素的影响。此外，适当选择所添加的抗氧化剂或杀菌剂的类型和用量是必不可少的，因为它显然会影响制剂的储存和应用。

从现有技术中得知将皮质类固醇用作与高度适合性活性剂载体结合的活性剂(参见PCT/EP96/04526；权利要求15；PCT/EP91/01596的实施例173-175)。不过，就所述的添加剂而言，该公开文献为将所述活性剂加入所述活性剂载体提供了不超过一般性的原则而没有任何进一步的说明，然而，它对于药物的施用来说是必不可少的。因此，所述的现有技术仅一般性地教导了将皮质类固醇用作评价孔透入率的测试用活性剂，而没有教导以含皮质类固醇的高度适合性活性剂载体为基础的可用皮肤用药产品的制备方法。它由混入高度适合性载体的氢化可的松总量说明(PCT/EP91/01596的实施例173-175：10微克/约100mg干重的活性剂载体)。以制剂总干重为基准，约0.1/mille氢化可的松的极低相对比例远未达到有治疗作用的药物浓度且也远未达到本申请中给出的任何皮质类固醇浓度。

此外，即使获得了更加系统性的药物作用，或者获得了更为局部的药物作用，但现有技术并没有教导如何实现皮质类固醇的特殊应用。因此，分别解决所用以高度适合性活性剂载体为基础的皮质类固醇皮肤用药的系统性和非系统性药物作用难题是必要的，因为这是本申请需要做的工作。

此外，一般来说，局部非全身给予和主要全身给予皮质类固醇皮肤用药伴随的问题在于：类似于氢化可的松这样的更为缓慢起作用的活性剂仅表现出相相当短和弱的活性，而诸如泼尼卡酯(prednicarbat)或去炎松衍生物这样的更为近期开发的相关活性剂更为有效且起作用的时间较长，但它们对身体却更为有害，因为如果以高度浓缩和/或重复施用它们，则它们可以引起严重的副作用。

与此相反，可以将由高度适合性活性剂载体介导的局部皮质类固醇的转运进行系统性改变，由此显著减少乃至避免了严重的副作用。根据确切施用条件和载体设计的不同，100％-5％以下的局部给予的药物可以沉积入最外侧的皮肤区域。低面积剂量有利于药物保留在皮肤内，而较大量的药物易于分布到全身循环系统。在通过所述载体单一经表皮给予皮质类固醇后能够达到有治疗意义的血药浓度，同时可将血药浓度水平保持在百分之几以下。

令人意外的是，与从皮质类固醇选择的活性剂一起使用这类高度适合性活性剂载体以提供从未有过的小单位面积剂量的生物有效性的产品。正如下文所说明的，当通过高度适合性活性剂载体在完整皮肤上给予所有测试用皮质类固醇时，它们均产生了功效(2-10倍)和作用期限(达5倍)。与现有技术含有皮质类固醇的软膏和乳剂相反，在高度适合性活性剂载体中含有少量皮质类固醇足以达到良好的药物生物作用。

一般来说，从表面擦掉物质可缩短常用乳剂或洗剂的治疗作用。本发明的另一个优点在于使用以高度适合性活性剂载体为基础的制剂没有观察到这类问题，由此这类制剂可以产生远高于相应的标准药物的生物作用。这是因为这类高度适合性活性剂载体可以使药物储存在存活皮肤部分中而不是停留在皮肤表面上。本发明特性的特征在于：一种包括因渗透剂适合性而能够透入屏障中的孔的分子排列的制剂，尽管所述孔的平均直径小于渗透剂的平均直径，但条件是所述渗透剂可以输送活性剂，或者能够在渗透剂进入孔后使活性剂透过孔，该制剂包括至少一种稠度增量剂和/或至少一种抗氧化剂和/或至少一种杀菌剂，其中所述稠度增量剂的用量使所述制剂粘度增加到高于相应未增稠制剂的粘度至5Nm/s的最大值以便能够在施用区域上分布并保留在其上，所述抗氧化剂的用量可以使氧化指数的增量每6个月减少100％以下，所述杀菌剂的用量可以在4天的期限后使制剂总量每g添加的1百万个病菌的细菌计数就需氧细菌而言下降至100个以下，就肠道细菌而言下降至10个以下，而就铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌而言下降至1个以下。由此能够将制剂的储存期和应用期延长并有利地增加制剂的实用性。

如果按照使制剂的粘度增加至1Nm/s且更优选增加至0.2Nm/s的用量添加所述的至少一种稠度增量剂，那么该技术方案是优选的。

此外，如果按照使氧化指数的增量每12个月减少100％以下且更优选每12个月减少50％以下的用量添加所述的至少一种抗氧化剂，那么该技术方案是优选的。

对于包括大豆磷脂酰胆碱作为主要降解物质的制剂来说，使氧化指数增量每12个月减少0.45个单位以下、优选减少0.22个单位以下且甚至更优选减少0.1个单位以下。

在本发明的优选的实施方案中，按照下述用量添加所述的至少一种杀菌剂：该用量可以在3天的期限后、更优选在1天的期限后使制剂总量每g添加的1百万个病菌的细菌计数就需氧细菌而言下降至100个以下、就肠道细菌而言下降至10个以下而就铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌而言下降至1个以下。

如果抗氧化剂选自下列物质，那么它是优选的：合成的酚类抗氧化剂，诸如丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)和二叔丁基苯酚(LY178002、LY256548、HWA-131、BF-389、CI-986、PD-127443、E-5119、BI-L-239XX等)、叔丁基氢醌(TBHQ)、棓酸丙酯(PG)、1-O-己基-2，3，5-三甲基氢醌(HTHQ)；芳香胺类(二苯胺、对烷硫基邻茴香胺、乙二胺衍生物、咔唑、四氢茚并吲哚)；酚类和酚酸类(愈创木酚、氢醌、香草醛、棓酸及其酯类、原儿茶酸、奎尼酸、丁香酸、鞣花酸、水杨酸、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、丁子香酚)；生育酚类(包括(α、β、γ、δ生育酚)及其衍生物诸如生育酚酰化产物(例如乙酸生育酚酯、月桂酸生育酚酯、肉豆蔻酸生育酚酯、棕榈酸生育酚酯、油酸生育酚酯、亚油酸生育酚酯等或任意其它合适的硫辛酸生育酚酯))、生育酚-POE-琥珀酸酯；trolox和相应的酰胺和硫代羧酰胺类似物；抗坏血酸及其盐、异抗坏血酸、(2或3或6)-o-烷基抗坏血酸类、抗坏血酸酯类(例如6-o-月桂酰基-L-抗坏血酸、6-o-肉豆蔻酰基-L-抗坏血酸、6-o-棕榈酰基-L-抗坏血酸、6-o-油酰基-L-抗坏血酸或6-o-亚油酰基-L-抗坏血酸等)。此外，可以有利地使用各种干扰氧化的药物、包括但不限于：非甾类消炎药(NSAIDs，诸如吲哚美辛、双氯酚酸钠、甲灭酸、氟芬那酸、保泰松、羟基保泰松、乙酰水杨酸、萘普生、双氟尼酸、布洛芬、酮基布洛芬、炎痛喜康、青霉胺、二硫青霉胺、伯氨喹、米帕林、氯喹、羟氯喹、硫唑嘌呤、苯巴比妥、对乙酰氨基酚；氨基水杨酸类和衍生物；甲氨喋呤、丙丁酚；抗心律失常药(胺碘酮、茚丙胺、阿索卡诺)、氨溴索、他莫昔芬、b-羟基他莫昔芬；钙拮抗剂(硝苯地平、尼索地平、尼莫地平、尼卡地平、尼伐地平)；β-受体阻断剂(阿替洛尔、普萘洛尔、奈必洛尔)；还可以使用优选氧化的化合物，诸如亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠、硫脲；螯合剂，诸如EDTA、GDTA、甲磺酸去铁胺；混合型内源性防御系统，诸如转铁蛋白、乳铁蛋白、铁蛋白、血浆铜兰蛋白(cearuloplasmin)、触珠蛋白、血凝乳酶(haemopexin)、清蛋白、葡萄糖、泛醌醇-10；酶抗氧化剂，诸如超氧化物歧化酶和具有类似活性的金属配合物，包括过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶以及少量复合物分子诸如β-胡萝卜素、胆红素、尿酸；类黄酮(黄酮类、黄酮醇类、二氢黄酮类、二氢黄酮醇类、查耳酮类(Chacones)、花色素苷类)、N-乙酰半胱氨酸、美司钠、谷胱甘肽、硫组氨酸衍生物、三唑类；单宁类、肉桂酸、羟基肉桂酸及其酯类(香豆酸类和酯类、咖啡酸及其酯类、阿魏酸、(异)绿原酸、芥子酸)；香料提取物(例如来自丁子香、肉桂、一串红、迷迭香、肉豆蔻、oregamo、众香子、肉豆蔻)；鼠尾草酸、鼠尾草酚、卡斯酸(carsolic acid)、迷迭香酸、迷迭香二酚(rosmaridiphenol)、2，5-二羟苯甲酸、阿魏酸；燕麦粉提取物，诸如avenanthramide 1和2；硫醚类、二硫醚类、亚砜类、四硫化烷基秋兰姆；肌醇六磷酸、甾类衍生物(例如U74006F)；色氨酸代谢物(例如3-羟基犬尿氨酸、3-羟基-2-氨基苯甲酸)；和有机硫属元素化物。

特别地，BHA或BHT的优选浓度为0.001-2重量％、更优选0.0025-0.2重量％，且最优选0.005-0.02重量％；TBHQ和PG的优选浓度为0.001-2重量％、更优选0.005-0.2重量％，且最优选0.01-0.02重量％；生育酚的优选浓度为0.005-5重量％、更优选0.01-0.5重量％，且最优选0.05-0.075重量％；抗坏血酸酯类的优选浓度为0.001-5重量％、更优选0.005-0.5重量％，且最优选0.01-0.15重量％；抗坏血酸的优选浓度为0.001-5重量％、更优选0.005-0.5重量％，且最优选0.01-0.1重量％；亚硫酸氢钠或焦亚硫酸氢钠的优选浓度为0.001-5重量％、更优选0.005-0.5重量％，且最优选0.01-0.15重量％；硫脲的优选浓度为0.0001-2重量％、更优选0.0005-0.2重量％，且最优选0.001-0.01重量％、最典型的是0.005重量％；半胱氨酸的优选浓度为0.01-5重量％、更优选0.05-2重量％，且最优选0.1-1.0重量％、最典型的是0.5重量％；一硫代甘油的优选浓度为0.01-5重量％、更优选0.05-2重量％，且最优选0.1-1.0重量％、最典型的是0.5重量％；NDGA的优选浓度为0.0005-2重量％、更优选0.001-0.2重量％，且最优选0.005-0.02重量％、最典型的是0.01重量％；谷胱甘肽的优选浓度为0.005-5重量％、更优选0.01-0.5重量％，且最优选0.05-0.2重量％、最典型的是0.1重量％；EDTA的优选浓度为0.001-5重量％、更优选0.005-0.5重量％，且最优选0.01-0.2重量％、最典型的是0.05-0.975重量％；柠檬酸的优选浓度为0.001-5重量％、更优选0.005-3重量％，且最优选0.01-0.2重量％、最典型的是0.3-2重量％。

在本发明的优选的实施方案中，所述的杀菌剂选自：短链醇类，包括乙醇和异丙醇、氯丁醇、苄醇、氯苄醇、二氯苄醇、六氯苯酚(hexachlorophene)；酚类化合物，诸如甲酚、4-氯-间甲酚、对氯间二甲苯酚、二氯苯酚(dichlorophene)、六氯苯酚(hexachlorophene)、聚乙烯吡咯烷酮碘；对羟基苯甲酸酯、特别是对羟基苯甲酸烷基酯诸如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸苄酯；酸类，诸如山梨酸、苯甲酸及其盐；季铵化合物，诸如烷铵盐，例如其澳化物、诸如苯扎氯铵或苯扎澳铵这样的苄烷铵盐、十六烷三甲铵盐例如十六烷三甲基澳化铵、phenoalkecinium盐诸如溴化度米芬、十六烷基氯化吡啶和其它盐；还有汞化合物，诸如乙酸苯汞、硼酸苯汞或硝酸苯汞、乙基汞硫代水杨酸钠、氯己定或其葡糖酸盐；或来源于生物的任意具有抗菌活性的化合物；或它们的混合物。

在特别优选的实施方案中，乙醇、丙醇、丁醇或苄醇这样的短链醇类的体相浓度达到10w％、更优选达到5重量％，且最优选0.5-3重量％的范围，氯丁醇的体相浓度优选在0.3-0.6重量％的范围；此外，对羟基苯甲酸甲酯这样的对羟丙基苯甲酸酯类的体相浓度在0.05-0.2重量％的范围；对羟基苯甲酸丙酯的体相浓度在0.002-0.02重量％的范围；山梨酸的体相浓度在0.05-0.2重量％的范围；而苯甲酸的体相浓度优选在0.1-0.5重量％的范围；酚类，二氯苯氧氯酚的体相浓度在0.1-0.3重量％的范围；且氯己定的体相浓度优选在0.01-0.05重量％的范围。

此外，如果稠度增量剂选自下列物质，那么它是优选的：诸如部分醚化的纤维素衍生物这样的药物上可接受的亲水性聚合物，包括羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素；完全合成的亲水性聚合物，包括聚丙烯酸酯类、聚甲基丙烯酸酯类、聚(羟乙基)甲基丙烯酸酯、聚(羟丙基)甲基丙烯酸酯、聚(羟丙基甲基)甲基丙烯酸酯、聚丙烯腈、甲代烯丙基磺酸盐、聚乙烯类、聚氧乙烯类、聚乙二醇类、聚乙二醇-丙交酯、聚乙二醇-二丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇类、聚(丙基甲基丙烯酰胺)、富马酸丙二醇-乙二醇共聚物、伯洛沙姆类、聚天冬酰胺、(肼交联的)透明质酸、硅氧烷；天然树胶，包括藻酸盐、鹿角菜胶、瓜耳胶、明胶、西黄蓍胶、(酰胺化的)果胶、黄原胶、脱乙酰壳多糖、胶原蛋白、琼脂糖；它们的混合物和进一步的衍生物或共聚物和/或其它药物上可或至少是生物上可接受的聚合物。特别地，所述聚合物的重量百分数在0.05％-10％的范围、更优选在0.1-5％的范围、更优选在0.25％-3.5％的范围，且最优选在0.5-2％的范围。

已经发现：如果按照使制剂的粘度增加至未增稠的相应制剂的粘度以上，优选增加至1Nm/s且更优选增加至0.2Nm/s的用量添加所述的稠度增量剂，那么这种粘度是最适合的。

在本发明的另一个方面中，提供了一种包括因渗透剂适合性而能够透入屏障中的孔的分子排列的制剂，尽管所述孔的平均直径小于渗透剂的平均直径，条件是所述渗透剂可以输送活性剂，或者能够在渗透剂进入孔后使活性剂透过孔，与所述渗透剂结合的活性剂是糖皮质类固醇或盐皮质类固醇(皮质类固醇)；该制剂的特征在于皮质类固醇的相对含量占该制剂总干重的0.1重量％以上。如果如上文所述向制剂中加入至少一种稠度增量剂和/或至少一种抗氧化剂和/或至少一种杀菌剂，那么该技术方案是优选的。

该皮质类固醇优选自二丙酸别氯地米松(alclonetasone)、安西奈德、倍氯美松双丙酸酯、倍他米松、倍他米松-17-戊酸酯、倍他米松-17，21-二戊酸酯、倍他米松-21-乙酸酯、倍他米松-21-丁酸酯(buytrate)、倍他米松-21-丙酸酯、倍他米松-21-戊酸酯、倍他米松苯甲酸酯、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、布地缩松、丙酸倍氯他索、丁酸倍氯他索、去氧可的松、皮质酮、可的松、17-乙酸可的松、21-去氧倍他米松、17-丙酸21-去氧倍他米松、去氧皮质酮、丙缩羟强龙、去羟米松、地塞米松、双醋二氟松、戊酸二氟米松、氟二氯松、特戊酸二氟美松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟考丁酯、氟考龙、9-α-氟可的松、9-α-氟氢可的松、9-α-氟强的松龙、醋酸氟甲叉龙、丙酮缩氟氢羟龙、氯氟舒松、氢化可的松、17-乙酸氢化可的松、17-丁酸氢化可的松、17-丙酸氢化可的松、17-戊酸氢化可的松、21-乙酸氢化可的松、21-丁酸氢化可的松、21-丙酸氢化可的松、21-戊酸氢化可的松、17-α-羟孕酮、醋酸甲强龙、糠酸毛他松、泼尼松龙、泼尼松、17-乙酸泼尼松、17-戊酸泼尼松、黄体酮、去炎松、醋酸曲安缩松。

在本发明的一个特定实施方案中，将渗透剂悬浮于或分散于被一层或几层膜样包衣层包裹的液滴形式的极性液体中，所述的包衣层包括至少两种类型或形式的具有聚集倾向的两亲物质，条件是所述的至少两种物质在所述液体中的溶解度相差至少10倍，或者当更易溶物质是均匀聚集体形式或是所述两种物质的任意组合物为不均匀聚集体形式时，所述的物质具有的优选平均直径小于仅含低溶解性物质的均匀聚集体的平均直径；或者条件是存在的更易溶性物质降低接近热能的膜样包衣层的平均弹性能。

此外，优选更易溶性物质倾向于使液滴增溶且这类物质的含量达到99mol-％的增溶浓度，或者在未增溶的液滴中相当于达到99mol-％的饱和浓度，无论何种浓度均较高。如果更易溶性物质的含量低于50％、尤其是低于40％，且最优选低于30％所述物质的相应增溶浓度，那么它可以是有利的。如果更易溶性物质的含量低于80％、优选低于65％，且最优选低于50％液滴中所述物质的所述饱和浓度，那么它通常也是有利的。

在本发明的许多极为优选的实施方案中，在聚集的物质中几乎不溶的是脂类或脂类样物质、尤其是极性脂类；而更易溶于悬浮液体并可增加液滴适合性的物质属于表面活性剂类、或者具有表面活性剂样特性。本发明的一个特定实施方案由脂类或脂类样物质(它们来源于生物或相应的合成脂类或其任意修饰物)构成，所述的脂类优选属于符合下列一般结构式的纯磷脂类：

其中R₁和R₂是脂族链，一般是C_10-20-酰基或C_10-20-烷基或部分不饱和的脂肪酸残基，特别是油酰基、棕榈油酰基、反式油酰基、亚油基、亚麻基、亚麻酰基、花生四烯酰基、11-十八碳烯基(vaccinyl)、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基或硬脂酰基链；且其中R₃是氢、2-三甲氨基-1-乙基、2-氨基-1-乙基、C_1-4烷基、被羧基取代的C_1-5-烷基、被羟基取代的C_2-5-烷基、被羧基和羟基取代的C_2-5-烷基、或被羧基和氨基取代的C_1-5-烷基、肌醇、鞘氨醇或所述物质的盐，所述脂类也包括甘油酯类、类异戊二烯脂类、丝氨酸或甾醇、含硫或碳水化合物的脂类或任意其它形成双层的脂类，特别是半质子化液体脂肪酸类；所述的脂类选自包括选自下列物质的组：磷脂酰胆碱类、磷脂酰乙醇胺类、磷脂酰甘油类、磷脂酰肌醇类、磷脂酸类、磷脂酰丝氨酸类、鞘磷脂类和其它鞘磷脂类；糖鞘脂类(包括脑苷类、神经酰胺解聚己糖苷类、硫苷脂类、鞘缩醛磷脂类)；神经节苷脂类和其它糖脂类或合成脂类，特别是相应的鞘氨醇衍生物或任意其它的糖脂类；由此可以使两种相似或不同的链通过酯基与主链(当是二酰基和二烯酰基化合物时)连接或通过醚基与主链连接(当是二烷基脂类时)。

如果表面活性剂或表面活性剂样物质是下列物质，那么它是优选的：非离子型、两性离子、阴离子型或阳离子型表面活性剂，尤其是脂肪酸或脂肪醇、烷基-三/二/甲基铵盐、烷基硫酸盐、一价胆酸盐、脱氧胆酸盐、甘氨胆酸盐、甘氨脱氧胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、牛磺胆酸盐等；酰基-或烷酰基-二甲基胺氧化物、尤其是十二烷基二甲基胺氧化物；烷基-或烷酰基-N-甲基葡糖酰胺；N-烷基-N，N-二甲基甘氨酸；3-(酰基二甲铵)-烷磺酸酯；N-酰基-磺基三甲铵乙内酯；聚乙二醇-辛基苯基醚、尤其是九乙二醇-辛基苯基醚；聚乙烯-酰基醚，尤其是九乙烯十二烷基醚；聚乙二醇-异酰基醚、尤其是八乙二醇-异十三基醚；聚乙烯-酰基醚，尤其是八乙烯十二烷基醚；聚乙二醇-脱水山梨醇酰基酯诸如聚乙二醇-20-单月桂酸酯(Tween20)或聚乙二醇-20-脱水山梨醇单油酸酯(Tween80)；聚羟基乙烯酰基醚，尤其是聚羟基乙烯月桂基醚、聚羟基乙烯肉豆蔻酰基醚、聚羟基乙烯鲸蜡基硬脂酰基醚或聚羟基乙烯油酰基醚，正如聚羟基乙烯4或6或8或10或12等的月桂基醚(作为Brij系列形式)或相应的酯形式那样，例如聚羟基乙烯-8-硬脂酸酯(Myri45)、聚羟基乙烯月桂酸酯或聚羟基乙烯油酸酯型；或聚乙氧基化蓖麻油40；脱水山梨醇一烷基化物(例如阿勒赛尔(Arlacel)或斯潘(Span))、尤其是脱水山梨醇单月桂酸酯；酰基-或烷酰基-N-甲基葡糖酰胺、尤其是癸酰基-或十二酰基-N-甲基葡糖酰胺；烷基硫酸酯(盐)，例如月桂基硫酸酯或油酰基硫酸酯、脱氧胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、油酸钠、酒石酸钠、脂肪酸盐诸如反式油酸钠、亚油酸钠、月桂酸钠溶血磷脂诸如亚正十八烷基(＝油酰基)-甘油磷脂酸、亚正十八烷基(＝油酰基)-磷酰甘油或亚正十八烷基(＝油酰基)-磷酰丝氨酸；正酰基-、例如月桂基-或油酰基-甘油基磷脂酸；月桂基-或油酰基-磷酰基甘油或月桂基-或油酰基-磷酰基丝氨酸；正十四烷基甘油基磷脂酸、正十四烷基甘油基磷酰基甘油、正十四烷基甘油基磷酰基丝氨酸；相应的棕榈油酰基溶血磷脂、反式油酰基溶血磷脂、11-十八碳烯基溶血磷脂或相应的短链磷脂；或者是表面活性多肽。

如果所述渗透剂的平均直径选择30nm-500nm、优选40nm-250n、更优选50nm-200nm，且最优选60nm-150nm，那么通常可以使活性剂载体的渗透率达到最大值。

如果所述渗透剂的平均直径大于屏障内所述孔的平均直径2-25倍、优选大于所述孔的平均直径2.25-15倍、更优选大于所述孔的平均直径2.5-8倍，且最优选大于所述孔的平均直径3-6倍，那么根据渗透剂与孔大小之间的相对比例通常可以使活性剂载体的渗透率最佳化。

本发明特定实施方案的特征在于人和动物皮肤用的制剂中所有载体液滴的干重为总制剂量的0.01重量％-40重量％、特别是0.1重量％-30重量％、特别优选0.5重量％-20重量％，且最优选1重量％-10重量％。

如果将所述制剂施用在人和动物粘膜上，那么制剂中所有载体液滴的干重选择总制剂量的0.0001重量％-30重量％范围是有利的。

就制备制剂而言，根据载体混悬液pH的不同而使制剂稳定性达到最大限度的需要，如果载体混悬液的pH为4-10、优选5-9且甚至更常见的是达到8.5，那么它是优选的。

一种用于制备本发明体内用无创伤制剂的方法，该方法包括使用至少一种两亲物质、至少一种极性液体、至少一种边缘活性物质或表面活性剂、至少一种占所述制剂总干重0.1重量％以上用量的皮质类固醇和如果可能的一起形成所述制剂的常用组分。

此外，如果将至少一种边缘活性物质或表面活性剂、至少一种两亲物质、至少一种亲水性液体和活性剂溶解以形成一种溶液且如果需要将它们分别混合，然后合并所得的(部分)混合物或溶液以便随后通过诸如振荡、搅拌、振动、匀化、超声处理、剪切、冷冻和熔化或使用简易驱动加压的过滤这样的机械能的作用而形成可与所述活性剂结合和/或混合的渗透剂，那么该技术方案是优选的。

如果使用所述的两亲物质或将它们溶于生理上相容的可以是水或易与水混溶的极性液体或将它们与极性溶液一起溶于溶剂化介导剂，那么该技术方案是优选的。

进一步优选的是将所述的两亲物质溶于高度挥发性醇类、尤其是溶于乙醇或溶于药物上可接受的有机溶剂，然后尤其是通过在制备最终制剂前蒸发而将所述溶剂除去。

如果所述的极性溶液含有至少一种边缘活性物质或表面活性剂，那么它也是有利的。

为了制备本发明的制剂，进一步优选的是通过下列方法形成所述的渗透剂：通过将所需的物质加入液相；反相蒸发；注入或透析；如果必要在诸如振荡、搅拌、尤其是高速搅拌、振动、匀化、超声处理、剪切、冷冻和熔化；或使用简易驱动压力进行过滤、尤其是低度(1MPa)或中度(达到10MPa)驱动压力的过滤。

如果通过过滤使所述渗透剂形成，所述过滤物质具有的孔大小为0.01μm-0.8μm、优选0.02μm-0.3μm，且最优选0.05μm-0.15μm，由此可以依次或并联使用几种滤器，那么该技术方案是便利的。

此外，如果在所述渗透剂形成后、例如在将药物溶于诸如乙醇、1-和2-丙醇、苄醇、丙二醇、聚乙二醇(分子量：200-400D)或甘油所得到的溶液注入混悬介质后，使所述活性剂和渗透剂至少部分结合，所述的渗透剂可以预先使用相应的或某些其它合适的制备方法来制成或与药物注射液同时制成，如果需要可以使用所述药物和至少某些渗透剂组分的共溶液；那么该技术方案是优选的。

如果在施用所述制剂前制备与活性剂分子结合和/或与活性剂混合的所述渗透剂，如果便利，可以它们可以由合适的浓缩物或冻干物制成，那么该技术方案可能是有利的。

如果皮质类固醇的含量占总渗透剂干重的相对重量％(rw％)为0.1重量％-20重量％、更优选0.25重量％-10重量％，最优选0.5重量％-5重量％，那么它是优选的。

如果所述的皮质类固醇是去炎松或其衍生物之一、诸如醋酸曲安缩松，那么优选其相对含量占装载药物的载体的总干重的2重量％以下、更优选1重量％以下且最典型的是0.5重量％以下。

此外，如果所述的皮质类固醇是氢化可的松或其衍生物之一，那么优选其相对含量占装载药物的载体的总干重的20重量％以下、更优选12.5重量％优以下且最典型的是5重量％以下。

此外，如果所述的皮质类固醇地塞米松或其衍生物之一，那么优选其相对含量占装载药物的载体的总干重的15重量％以下、更优选10重量％优以下且最典型的是5重量％以下。

如果所述的皮质类固醇是氯氟美松或其衍生物之一、诸如丙酸氯氟美松，那么同样优选的是其相对含量占装载药物的载体的总干重的15重量％以下、更优选10重量％优以下且最典型的是5重量％以下。

本发明的优选特征在于所述皮质类固醇的含量低于最大饱和值，将所述的最大饱和值定义为皮质类固醇开始在载体内部或外部结晶时的皮质类固醇含量，这类最大值取决于包括载体和活性剂分子的两亲分子之间的相互作用，且通常在主要载体成分和所述皮质类固醇的膜/或油/水分配系数差异中常常反映出的两亲分子之间的相互作用、或者涉及载体与皮质类固醇分子之间分子大小上的错配，具有较低适合性的药物一般具有较低的饱和值。

如果为了加快药物的作用，那么有利的是加入一种渗透促进剂，它优选自1-酰基-氮杂环庚-2-酮类(azones)、1-酰基-葡糖苷类、1-酰基-聚氧乙烯类、1-酰基-糖类、2-正酰基-环己酮类、2-正酰基-1，3-二氧戊环类(SEPA)、1，2，3-三酰基-甘油类、1-链烷醇类、1-链烷酸类、1-烷基-乙酸酯类、1-烷基胺类、1-烷基-正烷基聚氧乙烯类、1-烷基烷基化物、正烷基-β-D-硫葡糖苷类、1-烷基甘油类、1-烷基-丙二醇类、1-烷基-聚氧乙烯类、(1-烷基-)2-吡咯烷酮类、烷基-乙酰乙酸酯类、亚烷基二醇类、烷基-甲基-亚砜类(烷基-DMSO)、烷基-丙酸酯类、烷基硫酸酯类、二酰基琥珀酸酯类、二酰基-N，N-二甲氨基乙酸酯类(DDAA)、二酰基-N，N-二甲氨基异丙酸酯类(DDAIP)、苯基-烷基胺类。

这种渗透促进剂的添加与在诸如本领域中的软膏和洗剂这样的传统盖仑制剂中添加渗透促进剂不可比拟，添加这种渗透促进剂的目的在于皮肤的流化作用。在这种情况中，添加渗透促进剂可以加快药物的作用，使药物作用在活性剂载体与周围环境之间的分布加快。这种渗透促进剂的含量基本上不适于流化皮肤以便增加活性剂载体的孔渗透率且由此与现有技术区别开来。

如果优选所用促进剂的体相浓度就1-辛基-丙二醇而言达到并在5％左右、就1-[2-(癸硫基)乙基]氮杂环庚-2-酮(＝HPE-101)而言为6-10％、就1-十二烷醇而言＜10％、就1-十二烷基氮杂环庚-2-酮(＝azone)而言＜10％、就2-正壬基-1，3-二氧戊环(SEPA)而言在10％左右、就2-正辛基环己酮而言≤10％且优选在10％左右、就DMSO而言达到20％、就乙醇而言在5％-40％、就乙二醇而言在10％或10％以上的范围、就乙酸乙酯而言达到30％、就甘油而言为5-50％、就异丙醇而言达到75％、就肉豆蔻酸异丙酯而言为1-20％、就油酸和油醇而言为1-20％，优选20％，就油基-聚氧乙烯-醚而言约为1％、就丙二醇而言至少为10％；那么它是优选的。

关于这些范围的防止误解的说明是各种皮肤渗透促进剂的相对和绝对功效不同，这使得难以绝对比较。一般来说，促进剂在皮肤中的浓度决定促进作用的成功与否。然而，一般要考虑到或在文献中引用的是促进剂在皮肤上的标定浓度。两种数值通常相差几个数量级、对药物促进剂的添加敏感且还可以随应用条件的不同而改变。例如，就促进剂通过皮肤快速扩散或蒸发而言，皮肤表面上过小的促进剂储备就可导致物质缺失。它也可以改变最终系统的特性。

本发明的优选特征在于：如果需要所述的皮质类固醇在例如包括全身体在内的深皮下组织如肌肉或关节、组织或者就是远端组织产生治疗作用，那么以能够施用相当于由每单位面积施用的渗透剂总干重所表示的相应面积剂量的制剂用量添加所述的皮质类固醇，所述的面积剂量为0.1mgcm^-2-15mgcm^-2、更优选0.5mgcm^-2-10mgcm^-2、特别优选0.75mgcm^-2-5mgcm^-2，且最优选1mgcm^-2-2.5mgcm^-2。

本发明的另一个优选特征在于：如果需要所述的皮质类固醇主要产生局部治疗作用、即浅层治疗作用而非全身治疗作用，那么以能够按照由每单位面积施用的渗透剂总干重所表示的面积剂量施用制剂的用量添加所述的皮质类固醇，所述的面积剂量为1μgcm^-2-250μgcm^-2、更优选2.5μgcm^-2-100μgcm^-2、甚至更优选5μgcm^-2-50μgcm^-2，且最优选7.5μgcm^-2-20μgcm^-2。

如果将所述制剂的稠度和如果必要的其它特性进行适当选择以便能够特别是通过使用喷雾器、spender、滚柱或海绵将该制剂喷雾、涂抹、滚动或用海绵擦拭在施用区域上，那么该技术方案是优选的。

本发明的另一个优选特征在于：为了通过本发明所述的渗透剂以无创伤方式施用皮质类固醇，如果需要所述的皮质类固醇在例如包括全身体在内的深皮下组织如肌肉或关节、组织或者远端组织产生治疗作用，那么将由每单位面积施用的渗透剂总干重所表示的面积剂量选择为0.1mgcm^-2-15mgcm^-2、优选0.5mgcm^-2-10mgcm^-2、特别优选0.75mgcm^-2-5mgcm^-2，且最优选1mgcm^-2-2.5mgcm^-2。

另外，如果为了通过本发明所述的渗透剂以无创伤方式施用皮质类固醇，那么为获得主要局部治疗作用、即浅层治疗作用而非全身治疗作用，将由每单位面积施用的渗透剂总干重所表示的面积剂量选择为1μgcm^-2-250μgcm^-2、优选2.5μgcm^-2-100μgcm^-2、更优选5μgcm^-2-50μgcm^-2，且最优选7.5μgcm^-2-20μgcm^-2。

如果以无创伤方式施用与本发明所述的渗透剂结合或包裹入本发明渗透剂的皮质类固醇，那么有利的是通过喷雾、涂抹、滚动或用海绵擦拭施用在施用区域上且特别是通过使用喷雾器、spender、滚柱或海绵来完成上述步骤。

本发明制剂的优选用途是用于治疗炎症疾病、皮肤病、肾衰或肝衰、肾上腺功能不全、抽吸综合征、贝赫切特综合征、咬伤和螫伤、诸如冷血细胞凝集素疾病、溶血性贫血、嗜酸细胞增多症、发育不全性贫血、巨球蛋白血症、血小板减少性紫癜(trombocytopenic purpura)这样的血液病；此外，用于控制骨疾病、脑水肿、科根综合征、先天性肾上腺增生、诸如苔藓、皮肤红斑狼疮、多肌痛风湿病、多肌炎和皮肌炎这样的结缔组织疾病、癫痫、诸如白内障、格雷夫斯眼病、血管瘤、疱疹感染、神经病变、视网膜血管炎、巩膜炎这样的眼部疾病；用于某些诸如肠炎病、恶心和食管损伤这样的胃肠道疾病；用于血钙过多、例如眼部感染(诸如传染性单核细胞增多症)这样的感染；用于川崎病、重症肌无力、诸如带状疱疹后神经痛这样的各种疼痛综合征；用于多神经病、胰腺炎、诸如哮喘这样的呼吸疾病；用于控制类风湿性疾病和骨关节炎、鼻炎、结节病、诸如脱发、湿疹、多形红斑、苔藓、天疱疮和类天疱疮、银屑病、坏疽性脓皮病、荨麻疹这样的皮肤病、甲状腺疾病和血管疾病。

下列实施例和附图所示的体外和体内研究结果应用来说明本发明的范围但不用来设定或描述其限定范围。

实施例1-4：

组成：

73.2mg，64.5mg，54.8mg，37.7mg  大豆磷脂酰胆碱(SPC)

26.8mg，35.5mg，45.2mg，62.3mg  聚山梨醇酯(Tween 80)

1mg/g                           醋酸曲安缩松

899mg                           磷酸盐缓冲液(10mM，pH6.5)

制备方法：

将不同的SPC和醋酸曲安缩松的用量(如上所述)溶于50mL氯仿和50mL甲醇。在氮气流中将保温(约40摄氏度)的溶剂蒸发并在室温下将残余物真空干燥。将特定用量的Tween80和磷酸盐缓冲液加入脂类薄膜上并将所得的粗混悬液进行超声处理以便制备较小的混合型脂类小泡。所得的混悬液应是乳白色和淡黄色的，需要将其进行几分钟的超声处理并使其稳定至少1天。在制备完成后的24小时内使用测试样品。

生物和/或特性实验：

使用该混悬液和所有下列混悬液进行如下所述的操作。

实施例4-5：

组成：

37.74mg     大豆磷脂酰胆碱(SPC)

62.26mg     Tween 80

0.4mg       醋酸曲安缩松

26.25mg     苄醇

4.47g       50mM磷酸盐缓冲液，pH6.5

0.3mg       丙丁酚

0.3mg       甲磺酸去铁胺

制备方法：

将SPC、丙丁酚和醋酸曲安缩松溶于氯仿/甲醇混合物。如实施例1所述制备干燥的脂类混合物。将甲磺酸去铁胺、Tween80和894.23mg缓冲液加入到干燥脂类中。将所得的混悬液搅拌过夜。如果如此进行选择，那么在向该混悬液中加入26.25mg苄醇在3.58g缓冲液中的溶液后，将该混合物压过200nm的聚碳酸膜且然后使用足以超过得到可接受流速的压力压过50nm的膜。所得的颗粒直径低于150nm。

实施例6：

组成：

37.74mg    SPC

62.26mg    Tween80

35mg       乙醇

0.4mg      醋酸曲安缩松

26.25mg    苄醇

4.47g      磷酸盐缓冲液(50mM，pH6.5)

0.3mg      丙丁酚

0.3mg      甲磺酸去铁胺

制备方法：

将SPC、丙丁酚和醋酸曲安缩松溶于乙醇。加入甲磺酸去铁胺、Tween80、5.25mg苄醇和894.23mg缓冲液。将所得的混悬液搅拌过夜。第2天向该混悬液中加入21mg苄醇溶于3.58g缓冲液所得到的溶液。将该混悬液第一次压过200nm孔的聚碳酸酯膜且然后压过50nm的膜。这使颗粒半径在60nm左右。

通过HPLS对制剂稳定性的分析提示丙丁酚和甲磺酸去铁胺的存在有利于混悬液的化学稳定性。

实施例7-14：

组成：

88.1g，87.4g，86.6g，85.75g    大豆磷脂酰胆碱(SPC)

11.9g，12.6g，13.4g，14.25g    胆酸钠(NaChol)

80g                            乙醇

0.5g                           醋酸曲安缩松

加至1000g                      磷酸盐缓冲液(pH 7.1)

制备方法：

将SPC和醋酸曲安缩松溶于乙醇，另外向其中加入NaChol(仅部分溶解)。在加入缓冲液后，将所得的混浊发白的混悬液搅拌过夜。为了得到最终大小的小泡，将该混悬液：在压力下压过200nm的膜且然后压过100nm的膜；

2)通过高压匀化器(以低压范围例如以200psi运转)处理而得到乳白色的最终混悬液。

通过用缓冲液(含有0.5V-％苄醇)将该混悬液分别稀释成5重量％和2重量％的最终总脂浓度而由如上所述制备的制备物来制备两种可选择的制剂。

实施例15-49：

组成：

377.4mg                 大豆磷脂酰胆碱(SPC)

622.6mg                 Tween 80

50mg                    苄醇

9000mg                  50mM磷酸盐缓冲液，pH6.5

a)12.5mg，25mg，50mg    倍他米松

b)12.5mg，25mg，50mg    二丙酸倍他米松

c)12.5mg，25mg，50mg    17-戊酸倍他米松

d)12.5mg，25mg，50mg    17-丙酸氟氯美松

e)12.5mg，25mg，50mg    地塞米松或

f)25mg，50mg，75mg      氢化可的松

g)12.5mg，25mg，50mg    泼尼卡酯

h)0.75mg，12.5mg，25mg  去炎松

制备方法：

将SPC和所选择的皮质类固醇溶于乙醇。在加入也含有Tween80和苄醇的缓冲液后，将所得的高度混浊的混悬液剧烈混合至少24小时且更优选剧烈混合几天。然后将该混悬液压过200nm的膜，如果需要则重复几次。所得的仍然相对较大的小泡混悬液倾向于随时间沉淀，不过，可以通过涡旋或另一种缓慢混合的方法方便地将其重新匀化。为了得到具有较小最终大小的小泡和由此更为稳定的混悬液，将其最终压过100nm的膜是有用的。(具有给出的最高药物浓度的小泡可以含有一定的混悬液形式的药物、可能是小泡包裹的药物结晶形式。)

实施例50：

组成：

347mg     大豆磷脂酰胆碱(SPC)

623mg     Tween 80

30mg      十二烷基硫酸钠(SDS)

50mg      苄醇

9000mg    50mM磷酸盐缓冲液，pH6.5

25mg      17-丙酸氟氯美松

制备方法：

除加入溶于缓冲液的SDS以便在靶器官内起药物分布促进剂的作用外，如上述实施例中所述制备皮质类固醇混悬液。

在人体皮肤变白试验中，含有SDS的制剂明显比不含SDS的制剂起作用更为迅速。

下文描述了使用以高度适用的活性剂载体即几种皮质类固醇的高度适用的和柔顺性的脂类小泡(转运体(Transfersomes^TM)；参照上文引用的参考文献)为基础的含水洗剂样制剂在体外和体内进行的某些前期临床实验。已经证实在单独施用转运体(Transfersomes)形式的活性剂后，这些新型的以载体为基础的制剂可在皮肤中产生所需的药物浓度。根据所用的载体的量的不同，定位(皮内)或局部和系统性(全身)转运是可能的。

皮质类固醇转运的新概念可将使用这类药物的局部疗法的不良副作用的危害降低。这因剂量降低和不同的药物转运机理而是可能的：转运体形式的皮质类固醇因起阻止作用的较大的载体大小而不能够直接透过血管。这类药物由此被限制在胞内空间，其中它们可以产生其所需的生物功能。(仅当以大量施用它们时，这类治疗剂才可以首先通过淋巴管且然后通过血液循环分布到全身。)

在动物体和人体中测定的数据提示；如果将几种广泛使用的皮质类固醇以转运体的混悬液形式涂布在皮肤上，那么基本上可以防止它们达到血液。可以认为这种现象依赖于使药物载体通过皮肤渗透屏障的极高的转运体膜可变形性。在渗透过程和内渗排除过程中的良好控制能够基本上将转运体皮质类固醇的生物作用仅限制在接近受治疗的皮肤上。由乳剂/洗剂或转运体中的皮质类固醇诱发的不同血管收缩间接地支持了这一结论。高度可变形载体的应用将皮质类固醇的功效比以前的商品制剂提高到一个数量级。这一事实还改善了成品药物的安全性。(在总施用药物量达到血液中固有的氢化可的松的量之前，转运体介导的地塞米松或醋酸曲安缩松在受治疗的皮肤表面的成功治疗所需的剂量面积必须达到1.5m²。)

体外透入研究

各种药物和药物载体制剂通过人工转运屏障的不同透入能力清楚地证明了超可变形性转运体相对于例如标准脂质体的优点。尽管后者几乎完全不能通过这类人工‘皮肤屏障’，但是转运体基本上可以无阻碍地通过这类屏障中的细小的通道。下列表解释了这种性能。

表1：装载皮质类固醇的转运体、脂质体和胶囊透入孔的能力(相对于水)小于静压影响下的渗透剂大小3-4倍。^a)

制剂	低压(0.2MPa)	高压(0.9MPa)
			胶囊	1.1±0.1	1.1±0.1
脂质体	≤0.0001	≤0.001
			转运体	≤0.001	1±0.1
含氢化可的松的脂质体	≤0.0001	≤0.001
			含氢化可的松的转运体	≤0.001	1.1±0.1
含地塞米松的转运体	≤0.001	1.1±0.1
			含醋酸曲安缩松的转运体	≤0.001	1.1±0.1

^a)人工屏障由通过100nm直径孔开孔的聚碳酸酯膜组成。脂质体和转运体具有可比拟的大小。所述的转运功效相当于在相同条件下(分别通过HPLC和重量法)测定的聚集物与水转运比率之比。

当施用于完整皮肤表面上时，磷脂混悬液对皮肤无害。相反，据报导某些磷脂制剂可改善老龄化皮肤的水合作用(且由此对视觉外观的影响程度较小)。磷脂混悬液对皮肤也没有刺激性，其至少有30％达到降解。

通常按照含有可与经非肠道(≤75mg/注射)或口服(≤150mg/天)使用相比拟的脂类量的用量来使用以转运体为基础的皮质类固醇制剂。就人体应用而言，建议的转运体皮质类固醇的每日剂量相对较低(≤25mg)，而氢化可的松除外；其中对于全身疗法来说可能需要的剂量稍高。

涂抹在皮肤上以转运体为基础的皮质类固醇制剂剂型中的总磷脂量总是低于0.5g/天。它还低于平均健康人血浆中磷脂酰胆碱浓度天然可变性的10％。根据下面给出的这些数据，可以根据载体观点推断以转运体为基础的皮质类固醇皮肤用药是一种极其安全的产品。

根据活性剂的观点，局部施用可与身体内产生的皮质类固醇量(每天12-30mg氢化可的松)相比拟的最大皮质类固醇用量(就地塞米松或醋酸曲安缩松而言为1mg/天且就氢化可的松而言低于20mg)。分别就高效和低效药物而言，面积剂量通常在0.1μgcm^-2-1μgcm^-2。然而，正如从下表中可以观察到的，仅表皮下用药物的微量部分能够出现在循环中。

表2：小鼠(测定的)和人(计算的)的血液和‘内皮’中皮质类固醇浓度的比例。

剂量(μgcm-2)	氢化可的松(小鼠)	氢化可的松(人)	地塞米松(小鼠)	地塞米松(人)	醋酸曲安缩松(小鼠)	醋酸曲安缩松(人)
							0.5	0	0	0	0
1.3					0.02	0.00007
							4.9	0.012	0.000004	0.1	0.00003
13.2					0.04	0.00011
							20.6					0.03	0.0001
49.5	0.015	0.000005	0.25	0.00009

因此，可以预计以转运体为基础的皮质类固醇比目前这类药物的市售制剂的副作用低(即使有的话)。一方面，这是由于来自集中在受治疗组织的转运体的更为有利的药物生物分布所导致的。另一方面，来自载体的药物能够被属于皮质类固醇疗法主要天然靶物之一的强力增生的细胞吸收相对较高的比例。(甚至可能极低剂量的转运体的皮质类固醇就可消除重复使用这类治疗剂后皮肤萎缩的问题。)

就评价转运体的皮质类固醇的实用价值而言，甚至更为相关的是在下列部分中描述的经验证的动物试验中获得的结果。

临床前期研究

本研究中所用的所有物质均为药用级。大豆磷脂酰胆碱(SPC)商购自Lipoid KG(Ludwigshafen，德国)或Nattermann Phospholipids-Rhone-PolencRorer(K ln，德国)且纯度为95％以上。在上述引用的欧洲专利中具体描述的剩余成分来自Henkel(Duüsseldorf，德国)或CPC(Hamburg，德国)。活性组分(地塞米松、氢化可的松、醋酸曲安缩松)商购自Synopharm(Hamburg，德国)。杀菌剂、螯合剂(chellators)和抗氧化剂来自Ciba-Geigy(Basel，瑞士)或Synopharm。注射用等级的双蒸水商购自当地药房。将来自当地药房的商品药物制剂用作对照(氢化可的松：Hydrocortisone-Wolff(Wolff，Bielefeld)；地塞米松：Anemul(Pharmasal，Gr felfing)；醋酸曲安缩松：Volon A Lotio N(Squibb-Hayden，München)和Delphicort-霜(Lederle，Wolfrashausen)))。

载体(转运体)混悬液形式的药物。用商购自Amersham或ICN的氚化皮质类固醇标记生物分布研究中所用的制剂。通过以适当量将所有脂类溶于甲醇/氯仿(1/1 v/v)并在真空中制备干燥混合型脂类薄膜来制备用于动物的制剂(≤10Pa；≥12小时)。在制备人用药物的过程中完全避免有潜在危害的有机溶剂的应用或干燥。

制剂含有0.01重量％-0.5重量％的特定皮质类固醇/mL载体混悬液。后者主要由终浓度为0.5重量％-5重量％的磷脂酰胆碱(SPC)组成。将这种脂类溶于缓冲液并匀化(对于动物实验来说：在4℃下用钛微小管头(Heat Systems W 380，美国)超声处理30分钟；对于人体疗法来说，通过其它机械方式进行)。至少一种载体成分的特征在于其膜的加溶量，而它正是Transfersome设计的基本原理和上述申请人引用的专利申请中所需要的。始终将这类影响膜(embrane)的物质以亚溶解浓度混入载体。它可确保载体的高可变性而不会危害Transfersome小泡的完整性，这是因为两者对于药物载体通过角质层高效转运来说是必需的。使用光子关联能谱法(90°，ALV-5000 ALV-Laser Vertriebsgesellschaft，Langen，德国)测定最终小泡的大小且它一般在100nm-200nm。为了实验用途，如果合适，将脂类混悬液稀释。分别给出了更为具体的描述和特征数据。

体内实验主要包括保持在标准实验室条件下的8-12周龄NMRI小鼠(3-5只/悬挂式笼、标准的随意饮食和饮水、12小时光照/黑暗方案)。在一般性注射麻醉药的条件下进行应激或疼痛操作。

生物分布。在实验前1天用一把剪刀将选择的皮肤部位上的毛发剪成≤2mm长。将上背侧上的准确施用部位标记并用微量移液管将适当量(0.5μL-25μL)的药物制剂施用在该皮肤上。用相同移液管头一侧使分布均匀后，使施用的药物制剂干燥。

用玻璃毛细管从尾端取血样(20μL)。8小时后，通过心脏穿刺处死动物并破坏经处理的皮肤区域并谨慎切开。通过5次胶带剥离收集角质层的最外层。随后，制备残余的皮肤组织和其它器官样品、将其脱色并用于放射性计数。

对于使用猪皮肤进行的实验来说，将20×30cm²的完整厚度的器官切开并固定在湿组织上。然后标记1cm²的几个测试区域并进一步如体内部分中所述进行处理。

最常见的是通过测定对因局部给予皮质类固醇而以化学方式诱发的水肿的抑制作用来测试小鼠体内的生物作用。为了这一目的，首先通过腹膜内注射10μLg^-1体重的含有6mL0.9％NaCl、1mL Ketavet100(Parke-Davis，Berlin，FRG)和0.25mL Rompun(Bayer，Leverkusen，德国)的混合物使试验动物麻醉。在一只耳的内侧涂抹适当量的药物制剂并使其干燥。此时，用棉拭子从耳部擦去表面的制剂。在给定的时间麻醉试验小鼠并将花生四烯酸的乙醇溶液(1/2 V/V，10\muL)施用在相同的耳部区域。通过用千分尺测量耳的厚度(我们的方法)或通过称重处死小鼠的耳(原始方法)来确定小鼠耳部水肿的改变情况(相对于未治疗但受攻击的小鼠耳部水肿的改变情况而言)。这些测定试验产生了类似的结果。所有数值均为至少3次独立测定值的平均值且误差带得到了这些平均值的标准差。

人体研究

按照科学文献的要求，通常通过所谓的‘皮肤变白’试验来测试不同皮质类固醇制剂在人体中的生物功效。如果这类试验因下面给出的原因而用于测试相应的药物溶液，那么它并不适用于研究以载体为基础的皮质类固醇。尽管如此，还是将局部血管收缩试验用于比较皮质类固醇对啮齿动物和人体皮肤的作用的动力学特性。

在由三人志愿者组成的试验中，以不同剂量将测试用制剂施用在并列一排的一侧臂上。通过使用高精度微量吸移管涂布各自1cm²的区域。然后通过外观检查确定这些各皮肤区域内血管收缩的情况(至少由不了解药物施用方式的独立观察者确定至少一次)并根据充分确定的方角或边缘的数量来确定皮肤变白的评分。

当与鼠皮肤比较时，证实人体皮肤对局部给药转运体形式的皮质类固醇有相似的反应：在约7小时后，血管收缩(皮肤变白)作用达到其最大值的50％且在t≥8小时时达到饱和值。观察到高生物活性持续了至少32小时，最终在36小时-48小时内观察到下降至50％的水平，条件是所给药的药物剂量在1μgcm^-2左右(图4)。

在局部给药商品乳剂形式的醋酸曲安缩松后观察到了皮肤变白的相似进展，但并不是在药物剂量超过1μgcm^-2之前。在施用乳剂后早期(8≤时间/小时≤16)的皮肤苍白(palor)较深(较白)且看起来比皮质类固醇-转运体-介导的血管收缩的情况快。在我们的意见中，这是由于与Transfersome相关的药物进入毛细血管的能力受到限制所导致的。在商品制剂形式的药物中并未遇到这种现象，这些商品制剂形式的药物以单体(或至少是解离的)形式通过皮肤扩散并位于皮肤上。它说明了(所需)抑制水肿作用快速发作和血管收缩延缓(十分不需要)，这是药物溢出进入血液循环的标志。(转运体-介导的水肿抑制作用的相对钝化表现也是由于一个受试人的反应性较差所导致的，该受试者对转运体形式的药物的反应较慢且对低剂量的商品乳剂完全没有反应，在药物的平均作用时间过程中没有观察到后者缺乏作用。)

结果

来自有代表性实验的结果如附图中所示。

附图1中的上组说明了商品乳剂(空心符号)形式和高度适合的脂类小泡(转运体)(实心符号)形式的氢化可的松的抑制水肿的生物活性。数据得出了从3-4只动物测定的平均值且误差带代表相应的标准差。

图1的下组表示局部水肿抑制试验中评价的商品乳剂形式(空心符号)和转运体混悬液形式(实心符号)的氢化可的松在16小时作用后剂量与作用的关系。(因作用动力学的剂量依赖性得到剂量最大值与作用关系的曲线(另外参见附图2)。)

从附图1中可以观察到：以转运体(Transfersomes^TM)为基础的氢化可的松制剂的生物作用显著超过含有类似药物的更常用的乳剂样制剂-单位面积上给予的药物剂量越低，则产生的治疗有效性越高。这些数据提示能够制备并以极佳商业前景销售(水)洗剂样的含有0.1％药物的氢化可的松制剂。这种从未有过的低含量活性剂可以减少副作用的危害。

图2中的上组说明了商品乳剂形式(空心符号)或转运体形式(实心符号)的地塞米松对花生四烯酸诱发的水肿的抑制作用作为对整体鼠皮肤给药后时间的函数。在两种情况中，在给药8小时后从施用部位上擦去过量的药物。

下组表示单位面积剂量的改变对地塞米松介导的对鼠耳模型皮肤水肿的抑制作用的影响。(不同的符号产生来自不同实验系列的结果；进一步的具体内容参见附图1。)

从图2中的结果显然可以看出：当对受攻击的皮肤进行局部测试时，地塞米松因其较高的内在功效而产生远强于氢化可的松生物作用。将地塞米松混入超可变性活性剂载体转运体这一过程进一步改善了这种治疗优势。当将过量药物从受治疗的皮肤部位上除去时，使用转运体的有益效果是最明显的(正如实际期限中所示)。预计仅含有0.02％地塞米松(‘强’)或含有0.005％左右地塞米松(‘缓和’)的转运体形式药物制剂是合适的皮肤治疗作用所必需的。

图3中的上组说明了商品洗剂形式(空心符号)或转运体形式(实心符号)的醋酸曲安缩松在鼠耳模型中的抗水肿生物活性，而下组表示施用在完整鼠皮肤上的转运体形式的醋酸曲安缩松(实心符号，两种不同制剂和试验系列)、商品乳剂(空心方块)形式的醋酸曲安缩松或商品洗剂(空心圆圈)形式的醋酸曲安缩松的剂量与作用关系曲线。

商品形式的醋酸曲安缩松的生物功效由此低于转运体混悬液形式的药物的生物功效10倍。后者还将治疗作用的期限延长了同样的数量级。与转运体地塞米松相比，超可变性活性剂载体中的醋酸曲安缩松产生了稍强而持续作用中等偏下的生物功能。以转运体为基础的商品制剂的预测药物浓度为0.005％-0.02％。

图4表示在表皮给药转运体(上组)或商品乳剂(下组)形式醋酸曲安缩松后完整人体皮肤中的血管收缩(变白试验)作为时间的函数。

由此可以看出以转运体形式使用的高效皮质类固醇对人体皮肤的‘治疗作用’显著优于常用醋酸曲安缩松乳剂的治疗作用。用转运体单独局部给药可确保良好的生物功能持续1天以上，剂量为1μgcm^-2。当商品乳剂使‘深度变白’的期限相当短时，以转运体为基础的制剂介导逐步递增和长期的表浅的血管收缩。这表示药物从以载体为基础的制剂中溢出而进入循环的量减少(另外参见下两页上的图)。

在图5中，表示哺乳动物皮肤中不同药物的渗透分布。在小鼠体内(左侧组)和猪皮肤内(右侧组)测定数据。空心符号代表使用商品乳剂的测定值，而实心符号代表使用装载地塞米松的转运体的混悬液的测定值。

用于携带皮质类固醇的转运体在皮肤中的应用使药物在皮肤中的渗透分布变得平缓。当与使用类似药物的商品制剂获得的结果进行比较时，相对药物浓度在较深的皮肤区域中增加。

图6说明借助于转运体在完整表面上给药后皮质类固醇在皮肤中的累积量(保留量)。(和△相当于皮肤内部和外部区域且◇是它们的总和。)

结果是转运体使经表皮内给药入存活皮肤中的比例相对较高。

图7说明使用转运体将皮质类固醇经皮输送入全身循环的情况。

全身输送要求选择合适的最佳活性剂载体(良好的转运体)以及合适的单位面积剂量。减少单位面积剂量可提高表皮用载体给药部位上的相对药物浓度。

在图8中，表示了通过鼠耳水肿试验测试的各种醋酸曲安缩松制剂的相对功效。比较装填该药物的两种不同类型的转运体(上组)、商品乳剂(下组)和常用脂质体(下组)的生物活性。后两组数据甚至在0.1等级上也没有统计学上的显著性差异。

为了使皮内药物转运的功效达到最大限度并获得良好的生物作用，必需使用特别最佳化的有专利权的活性剂载体，即转运体。用简单的常用脂质体产品取代这类高可变性转运体产生了并不优于使用商品乳剂(或洗剂)获得的结果。

Claims (189)

1.一种包括能够透入皮肤中的孔的渗透剂的制剂，该皮肤中的孔的平均直径小于所述渗透剂的平均直径；条件是所述渗透剂可以输送活性剂，或者能够在渗透剂进入孔后使活性剂透过孔，与所述渗透剂结合的活性剂是皮质类固醇；其特征在于，皮质类固醇的相对含量占该制剂总干重的0.1重量％以上，并且该制剂包含至少一种抗氧化剂，所述抗氧化剂的用量使氧化指数的增量每6个月减少至100％以下。

2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述皮质类固醇为糖皮质类固醇或盐皮质类固醇。

3.根据权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，该制剂包含至少一种稠度增量剂和/或至少一种杀菌剂，其中所述稠度增量剂的用量使所述制剂粘度增加到高于未增稠的相应制剂粘度至5Ns/m²的最大值，以便能够在施用区域上分布并保留在其上，所述杀菌剂的用量在4天的期限后使制剂总量每g添加的1百万个病菌的细菌计数就需氧细菌而言下降至100个以下、就肠道细菌而言下降至10个以下，而就铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌而言下降至1个以下。

4.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，按照使所述制剂粘度增加到1Ns/m²的用量添加所述的至少一种稠度增量剂。

5.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，按照使所述制剂粘度增加到0.2Ns/m²的用量添加所述的至少一种稠度增量剂。

6.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，按照每12个月使氧化指数的增量减少到100％以下的用量添加所述的至少一种抗氧化剂。

7.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，按照每12个月使氧化指数的增量减少到50％以下的用量添加所述的至少一种抗氧化剂。

8.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，按照下述用量添加所述的至少一种杀菌剂：该用量可以在3天的期限后使制剂总量每g添加的1百万个病菌的细菌计数就需氧细菌而言下降至100个以下，就肠道细菌而言下降至10个以下，而就铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌而言下降至1个以下。

9.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，按照下述用量添加所述的至少一种杀菌剂：该用量可以在1天的期限后使制剂总量每g添加的1百万个病菌的细菌计数就需氧细菌而言下降至100个以下，就肠道细菌而言下降至10个以下，而就铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌而言下降至1个以下。

10.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述的稠度增量剂选自：药物上可接受的亲水性聚合物；完全合成的亲水性聚合物，包括聚丙烯酸酯类、聚甲基丙烯酸酯类、聚(羟乙基)甲基丙烯酸酯、聚(羟丙基)甲基丙烯酸酯、聚(羟丙基甲基)甲基丙烯酸酯、聚丙烯腈、甲代烯丙基-磺酸盐、聚乙烯类、聚氧乙烯类、聚乙二醇类、聚乙二醇-丙交酯、聚乙二醇-二丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇类、聚(丙基甲基丙烯酰胺)、富马酸丙二醇酯-乙二醇共聚物、伯洛沙姆类、聚天冬酰胺、透明质酸、肼交联的透明质酸、硅氧烷；天然树胶，包括藻酸盐、角叉菜胶、瓜耳胶、明胶、西黄蓍胶、果胶、酰胺化的果胶、黄原胶、脱乙酰壳多糖、胶原蛋白、琼脂糖；它们的混合物和进一步的衍生物或共聚物和/或其它药物上可接受或至少是生物上可接受的聚合物。

11.根据权利要求10所述的制剂，其中所述药物上可接受的亲水性聚合物为部分醚化的纤维素衍生物，包括羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素。

12.根据权利要求10所述的制剂，其特征在于，所述聚合物的重量百分数在0.05％-10％的范围。

13.根据权利要求12所述的制剂，其特征在于所述聚合物的重量百分数在0.1％-5％的范围。

14.根据权利要求13所述的制剂，其特征在于所述聚合物的重量百分数在0.25％-3.5％的范围。

15.根据权利要求14所述的制剂，其特征在于所述聚合物的重量百分数在0.5％-2％的范围。

16.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述的抗氧化剂选自：合成的酚类抗氧化剂；芳香胺类，包括二苯胺、对烷硫基邻茴香胺、乙二胺衍生物、咔唑、四氢茚并吲哚；酚类和酚酸类，包括愈创木酚、氢醌、香草醛、棓酸及其酯类、原儿茶酸、奎尼酸、丁香酸、鞣花酸、水杨酸、去甲二氢愈创木酸和丁子香酚；生育酚类及其衍生物，包括生育酚酰化产物、月桂酸生育酚酯、肉豆蔻酸生育酚酯、棕榈酸生育酚酯、油酸生育酚酯、亚油酸生育酚酯等或任意其它合适的硫辛酸生育酚酯、生育酚-POE-琥珀酸酯；6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸和相应的酰胺和硫代羧酰胺类似物；抗坏血酸及其盐、异抗坏血酸、(2或3或6)-邻-烷基抗坏血酸类、抗坏血酸酯类，包括6-邻-月桂酰基-L-抗坏血酸、6-邻-肉豆蔻酰基-L-抗坏血酸、6-邻-棕榈酰基-L-抗坏血酸、6-邻-油酰基-L-抗坏血酸或6-邻-亚油酰基抗-L-抗坏血酸；非甾类消炎剂；氨基水杨酸类和衍生物；氨甲喋呤、丙丁酚、抗心率失常药，包括胺碘酮、安搏律定、阿索卡诺；氨溴索、他莫昔芬、b-羟基他莫昔芬；钙拮抗剂，包括硝苯地平、尼索地平、尼莫地平、尼卡地平和尼伐地平；β-受体阻断剂，包括阿替洛尔、普萘洛尔和奈必洛尔；亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、硫脲；螯合剂；混合型内源性防御系统；酶抗氧化剂；类黄酮，包括黄酮类、黄酮醇类、二氢黄酮类、二氢黄酮醇类、查耳酮类、花色素苷类；N-乙酰半胱氨酸、美司钠、谷胱甘肽、硫代组氨酸衍生物、三唑类；单宁类、肉桂酸、羟基肉桂酸及其酯类，包括香豆酸和酯类、咖啡酸及其酯类、阿魏酸、绿原酸和芥子酸、异绿原酸和异芥子酸；香料提取物，包括来自丁子香、肉桂、一串红、迷迭香、肉豆蔻、牛至叶粉、众香子和肉豆蔻的香料提取物；鼠尾草酸、鼠尾草酚、卡斯酸；迷迭香酸、迷迭香二酚、龙胆酸、阿魏酸；燕麦粉提取物；硫醚类、二硫醚类、亚砜类、二硫化四烷基秋兰姆；肌醇六磷酸、甾类衍生物，包括21-[4-(2.6-二-1-吡咯烷基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]-16-α-甲基-孕甾-1，4，9-(11)-三烯-3，20-二酮单甲烷磺酸盐水合物；色氨酸代谢物，包括3-羟基犬尿氨酸和3-羟基-2-氨基苯甲酸；和有机硫属元素化物。

17.根据权利要求16所述的制剂，其特征在于所述合成的酚类抗氧化剂选自丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯和二叔丁基苯酚、5-[3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羟苯基]亚甲基-4-噻唑烷、5-[3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羟苯基]亚甲基-4-噻唑烷的N-甲基类似物、(3-(3，5-二-叔丁基-4-羟苯基)-7H-噻唑(3，2-b)(1，2，4)三嗪-7-酮、二氢-4-[[3，5-二(1，1-二甲基)-4-羟苯基]亚甲基-2-甲基-2H-1，2-噁嗪-3(4H)-酮、5-[3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羟苯基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)硫酮，胆碱盐、(E)-2，6-二(1，1-二甲基-乙基)-4-[2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙烯基]酚、2，6-二甲基-4-[2-(4-氟代苯基)乙烯基]苯酚，叔丁基氢醌、棓酸丙酯、1-O-己基-2，3，5-三甲基氢醌。

18.根据权利要求16所述的制剂，其中所述非甾类消炎剂选自吲哚美辛、双氯芬酸、甲灭酸、氟芬那酸、保泰松、羟基保泰松、乙酰水杨酸、萘普生、双氟尼酸、布洛芬、酮基布洛芬、炎痛喜康、青霉胺、二硫化青霉胺、伯氨喹、米帕林、氯喹、羟氯喹、硫唑嘌呤、苯巴比妥、对乙酰氨基酚。

19.根据权利要求16所述的制剂，其中所述螯合剂包括乙二胺四乙酸、甲磺酸去铁胺。

20.根据权利要求16所述的制剂，其中所述混合型内源性防御系统选自转铁蛋白、乳铁蛋白、铁蛋白、血浆铜兰蛋白、触珠蛋白、血凝乳酶、清蛋白、葡萄糖、泛醌醇-10。

21.根据权利要求16所述的制剂，其中所述酶抗氧化剂选自超氧化物歧化酶和具有类似活性的金属配合物，包括过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶以及少量复合物分子。

22.根据权利要求21所述的制剂，其中所述少量复合物分子选自β-胡萝卜素、胆红素、尿酸。

23.根据权利要求16所述的制剂，其中所述燕麦粉提取物包括邻氨基苯甲酸和肉桂酸的衍生物的氨化物

24.根据权利要求16所述的制剂，其特征在于所述抗氧化剂是浓度为0.001-2重量％的丁基化羟基茴香醚或丁基化羟基甲苯，浓度为0.001-2重量％的叔丁基氢醌和棓酸丙酯，浓度为0.005-5重量％的生育酚，浓度为0.001-5重量％的抗坏血酸酯类，浓度为0.001-5重量％的抗坏血酸，浓度为0.001-5重量％的亚硫酸氢钠或偏亚硫酸氢钠，浓度为0.0001-2重量％的硫脲，浓度为0.01-5重量％的半胱氨酸，浓度为0.01-5重量％的一硫代甘油，浓度为0.0005-2重量％的去甲二氢愈创木酸，浓度为0.005-5重量％的谷胱甘肽，浓度为0.001-5重量％的乙二胺四乙酸，浓度为0.001-5重量％的柠檬酸。

25.根据权利要求24所述的制剂，其中丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯的浓度为0.0025-0.2重量％。

26.根据权利要求25所述的制剂，其中丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯的浓度为0.005-0.02重量％。

27.根据权利要求24所述的制剂，其中叔丁基氢醌和棓酸丙酯的浓度为0.005-0.2重量％。

28.根据权利要求27所述的制剂，其中叔丁基氢醌和棓酸丙酯的浓度为0.01-0.02重量％。

29.根据权利要求24所述的制剂，其中生育酚的浓度为0.01-0.5重量％。

30.根据权利要求29所述的制剂，其中生育酚的浓度为0.05-0.075重量％。

31.根据权利要求24所述的制剂，其中抗坏血酸酯类的浓度为0.005-0.5重量％。

32.根据权利要求31所述的制剂，其中抗坏血酸酯类的浓度为0.01-0.15重量％。

33.根据权利要求24所述的制剂，其中抗坏血酸的浓度为0.005-0.5重量％。

34.根据权利要求33所述的制剂，其中抗坏血酸的浓度为0.01-0.1重量％。

35.根据权利要求24所述的制剂，其中亚硫酸氢钠或偏亚硫酸氢钠的浓度为0.005-0.5重量％。

36.根据权利要求35所述的制剂，其中亚硫酸氢钠或偏亚硫酸氢钠的浓度为0.01-0.15重量％。

37.根据权利要求24所述的制剂，其中硫脲的浓度为0.0005-0.2重量％。

38.根据权利要求37所述的制剂，其中硫脲的浓度为0.001-0.01重量％。

39.根据权利要求38所述的制剂，其中硫脲的浓度为0.005重量％。

40.根据权利要求24所述的制剂，其中半胱氨酸的浓度为0.05-2重量％。

41.根据权利要求40所述的制剂，其中半胱氨酸的浓度为0.1-1.0重量％。

42.根据权利要求41所述的制剂，其中半胱氨酸的浓度为0.5重量％。

43.根据权利要求24所述的制剂，其中一硫代甘油的浓度为0.05-2重量％。

44.根据权利要求43所述的制剂，其中一硫代甘油的浓度为0.1-1.0重量％。

45.根据权利要求44所述的制剂，其中一硫代甘油的浓度为0.5重量％。

46.根据权利要求24所述的制剂，其中去甲二氢愈创木酸的浓度为0.001-0.2重量％。

47.根据权利要求46所述的制剂，其中去甲二氢愈创木酸的浓度为0.005-0.02重量％。

48.根据权利要求47所述的制剂，其中去甲二氢愈创木酸的浓度为0.01重量％。

49.根据权利要求24所述的制剂，其中谷胱甘肽的浓度为0.01-0.5重量％。

50.根据权利要求49所述的制剂，其中谷胱甘肽的浓度为0.05-0.2重量％。

51.根据权利要求50所述的制剂，其中谷胱甘肽的浓度为0.1重量％。

52.根据权利要求24所述的制剂，其中乙二胺四乙酸的浓度为0.005-0.5重量％。

53.根据权利要求52所述的制剂，其中乙二胺四乙酸的浓度为0.01-0.2重量％。

54.根据权利要求53所述的制剂，其中乙二胺四乙酸的浓度为0.05-0.975重量％。

55.根据权利要求24所述的制剂，其中柠檬酸的浓度为0.005-3重量％。

56.根据权利要求55所述的制剂，其中柠檬酸的浓度为0.01-0.2重量％。

57.根据权利要求56所述的制剂，其中柠檬酸的浓度为0.3-2重量％。

58.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述的杀菌剂选自：短链醇类，包括乙醇和异丙醇、氯丁醇、苄醇、氯苄醇、二氯苄醇、六氯酚；酚类化合物；对羟基苯甲酸酯；酸类；季铵化合物；还有汞化合物；或来源于生物的任意具有抗菌活性的化合物；或它们的混合物。

59.根据权利要求58所述的制剂，其中所述酚类化合物包括甲酚、4-氯-间甲酚、对氯间二甲苯酚、双氯酚、六氯酚、聚乙烯吡酮碘。

60.根据权利要求58所述的制剂，其中所述对羟基苯甲酸酯为对羟基苯甲酸烷基酯或对羟基苯甲酸苄酯。

61.根据权利要求60所述的制剂，其中所述对羟基苯甲酸烷基酯包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸丁酯。

62.根据权利要求58所述的制剂，其中所述酸类包括山梨酸、苯甲酸及其盐。

63.根据权利要求58所述的制剂，其中所述季铵化合物为烷铵盐。

64.根据权利要求58所述的制剂，其中所述季铵盐化合物包括苯扎溴铵、十六烷基三甲氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、度米芬、十六烷基氯化吡啶和其它盐。

65.根据权利要求58所述的制剂，其中所述汞化合物包括乙酸苯汞、硼酸苯汞或硝酸苯汞、乙基汞硫代水杨酸钠、氯己定或其葡糖酸盐。

66.根据权利要求58所述的制剂，其特征在于：杀菌剂是短链醇，在乙醇、丙醇、丁醇或苄醇的情况下浓度达到10重量％，在氯丁醇的情况下浓度在0.3-0.6重量％的范围；是对羟基苯甲酸酯，在对羟基苯甲酸甲酯的情况下浓度在0.05-0.02重量％的范围，在对羟基苯甲酸丙酯的情况下浓度在0.002-0.02重量％的范围；是浓度在0.05-0.2重量％范围的山梨酸；是浓度在0.1-0.5重量％范围的苯甲酸；是浓度在0.1-0.3重量％范围的酚类，二氯苯氧氯酚；是浓度在0.01-0.05重量％范围的氯己定。

67.根据权利要求58所述的制剂，其中在乙醇、丙醇、丁醇或苄醇的情况下，短链醇的浓度达到5重量％。

68.根据权利要求58所述的制剂，其中在乙醇、丙醇、丁醇或苄醇的的情况下，短链醇的浓度在0.5-3重量％范围内。

69.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于所述的皮质类固醇选自二丙酸阿氯米松、安西奈德、倍氯美松双丙酸酯、倍他米松、倍他米松-17-戊酸酯、倍他米松-17，21-二戊酸酯、倍他米松-21-乙酸酯、倍他米松-21-丁酸酯、倍他米松-21-丙酸酯、倍他米松-21-戊酸酯、倍他米松苯甲酸酯、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、布地缩松、丙酸倍氯他索、丁酸倍氯他索、11-脱氧皮甾醇、皮质酮、可的松、17-乙酸可的松、21-去氧倍他米松、17-丙酸21-去氧倍他米松、去氧皮质酮、丙缩羟强龙、去氧米松、地塞米松、双醋二氟松、戊酸二氟米松、氟氯缩松、特戊酸二氟美松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟考丁酯、氟考龙、9-α-氟可的松、9-α-氟氢可的松、9-α-氟强的松龙、醋酸氟甲叉龙、氟氢可的松、氯氟舒松、氢化可的松、17-乙酸氢化可的松、17-丁酸氢化可的松、17-丙酸氢化可的松、17-戊酸氢化可的松、21-乙酸氢化可的松、21-丁酸氢化可的松、21-丙酸氢化可的松、21-戊酸氢化可的松、17-α-羟孕酮、醋酸甲强龙、糠酸莫米松、泼尼松龙、泼尼松、17-乙酸泼尼松、17-戊酸泼尼松、黄体酮、去炎松、醋酸曲安缩松。

70.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于将被一层或几层膜样包衣层包裹的液滴形式的渗透剂悬浮于或分散于极性液体中，所述的包衣层包括至少两种类型或形式的具有聚集倾向的两亲物质，条件是所述的至少两种物质在所述液体中的溶解度相差10倍，或者当更易溶物质是均匀聚集体形式或是所述两种物质的任意组合物的不均匀聚集体形式时，所述的物质具有的优选平均直径小于仅含低溶解性物质的相同聚集体的平均直径；或者条件是存在的更易溶性物质降低接近热能的膜样包衣层的平均弹性能。

71.根据权利要求70所述的制剂，其特征在于更易溶性物质倾向于使液滴增溶且这类物质的含量达到99mol-％的增溶浓度，或者在未增溶的液滴中相当于达到99mol-％的饱和浓度，无论何种浓度均较高。

72.根据权利要求71所述的制剂，其特征在于更易溶性物质的含量低于所述物质的所述增溶浓度的50％。

73.根据权利要求71所述的制剂，其中更易溶性物质的含量低于所述物质的所述增溶浓度的40％。

74.根据权利要求71所述的制剂，其中更易溶性物质的含量低于所述物质的所述增溶浓度的30％。

75.根据权利要求71所述的制剂，其中更易溶性物质的含量低于液滴中所述物质的所述饱和浓度的80％。

76.根据权利要求71所述的制剂，其中更易溶性物质的含量低于液滴中所述物质的所述饱和浓度的65％。

77.根据权利要求71所述的制剂，其中更易溶性物质的含量低于液滴中所述物质的所述饱和浓度的50％。

78.根据权利要求70所述的制剂，其特征在于在聚集物质中低可溶性的是脂类或脂类样物质；而更易溶于混悬液体并增加液滴适合性的物质属于表面活性剂、或者具有表面活性剂样特性。

79.根据权利要求78所述的制剂，其中所述脂类为极性脂类。

80.根据权利要求78或79所述的制剂，其特征在于脂类或脂类样物质是来源于生物的脂类或类脂物或相应的合成脂类或其任意修饰物。

81.根据权利要求80所述的制剂，其中所述的脂类属于具有下列化学结构的纯磷脂类：

其中R₁和R₂是脂族链；且其中R₃是氢、2-三甲氨基-1-乙基、2-氨基-1-乙基、C_1-4-烷基、被羧基取代的C_1-5-烷基、被羟基取代的C_2-5-烷基、被羧基和羟基取代的C_2-5-烷基、或被羧基和氨基取代的C_1-5-烷基、肌醇、鞘氨醇或所述物质的盐。

82.根据权利要求81所述的制剂，其中R₁和R₂是C_10-20-酰基或C_10-20-烷基或部分不饱和的脂肪酸残基。

83.根据权利要求81所述的制剂，其中R₁和R₂是油酰基、棕榈油酰基、反式油酰基、亚油基、亚麻基、亚麻酰基、花生四烯酰基、牛痘基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基或硬脂酰基链。

84.根据权利要求80所述的制剂，其中所述脂类也包括甘油酯类、类异戊二烯脂类、类固醇、丝氨酸或甾醇、含硫或碳水化合物的脂类或任意其它形成双层的脂类、半质子化液体脂肪酸类。

85、根据权利要求80所述的制剂，其中所述的脂类选自包括下列物质的组：磷脂酰胆碱类、磷脂酰乙醇胺类、磷脂酰甘油类、磷脂酰肌醇类、磷脂酸类、磷脂酰丝氨酸类、鞘磷脂类或其它鞘磷脂类；糖鞘脂类，包括脑苷类、多聚己糖神经酰胺类、硫脂类、鞘缩醛磷脂类、神经节苷脂和其它糖脂类或合成脂类、相应的鞘氨醇衍生物或任何其它的糖脂类；由此可以使两种相似或不同的链通过酯基与主链连接或通过醚键与主链连接。

86.根据权利要求85所述的制剂，其中两种相似或不同的链通过酯基与二酰基或二烯酰基化合物的主链连接或通过醚键与二烷基脂类的化合物的主链连接。

87.根据权利要求78或79所述的制剂，其特征在于表面活性剂或表面活性剂样物质是非离子型、两性离子、阴离子型或阳离子型表面活性剂；酰基-或烷酰基-二甲基胺氧化物；烷基-或烷酰基-N-甲基葡糖酰胺；N-烷基-N，N-二甲基甘氨酸；3-(酰基二甲铵基)-烷磺酸酯；N-酰基-磺基三甲铵乙内酯；聚乙二醇-辛基苯基醚；聚乙烯-酰基醚；聚乙二醇-异酰基醚；聚乙烯-酰基醚；聚乙二醇-脱水山梨醇酰基酯；聚羟基乙烯酰基醚；或聚乙氧基化蓖麻油40；脱水山梨醇一烷基化物；酰基-或烷酰基-N-甲基葡糖酰胺；烷基硫酸酯，烷基硫酸盐；脱氧胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、油酸钠、酒石酸钠、脂肪酸盐、溶血磷脂；要么是表面活性多肽。

88.根据权利要求87所述的制剂，其中表面活性剂或表面活性剂样物质是脂肪酸或脂肪醇、烷基-三/二/甲基铵盐、烷基硫酸盐、一价胆酸盐、脱氧胆酸盐、甘氨胆酸盐、甘氨脱氧胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、牛磺胆酸盐。

89.根据权利要求87所述的制剂，其中酰基-或烷酰基-二甲基胺氧化物是十二烷基二甲基胺氧化物。

90.根据权利要求87所述的制剂，其中聚乙二醇-辛基苯基醚是九乙二醇-辛基苯基醚。

91.根据权利要求87所述的制剂，其中聚乙烯-酰基醚为九乙烯-十二烷基醚。

92.根据权利要求87所述的制剂，其中聚乙二醇-异酰基醚是八乙二醇-异十三烷基醚。

93.根据权利要求87所述的制剂，其中聚乙烯-酰基醚是八乙烯十二烷基醚。

94.根据权利要求87所述的制剂，其中聚乙二醇-脱水山梨醇酰基酯为聚乙二醇-20-单月桂酸酯或聚乙二醇-20-脱水山梨醇单油酸酯。

95.根据权利要求87所述的制剂，其中聚羟基乙烯酰基醚是聚羟基乙烯月桂基醚、聚羟基乙烯肉豆蔻酰基醚、聚羟基乙烯鲸蜡基硬脂酰基醚或聚羟基乙烯油酰基醚。

96.根据权利要求87所述的制剂，其中聚羟基乙烯酰基醚是聚羟基乙烯-4或6或8或10或12月桂基醚或相应的酯形式。

97.根据权利要求96所述的制剂，其中所述酯是聚羟基乙烯-8-硬脂酸酯、聚羟基乙烯月桂酸酯或聚羟基乙烯油酸酯型。

98.根据权利要求87所述的制剂，其中脱水山梨醇一烷基化物是阿勒赛尔或斯潘。

99.根据权利要求87所述的制剂，其中脱水山梨醇一烷基化物是脱水山梨醇单月桂酸酯。

100.根据权利要求87所述的制剂，其中酰基-或烷酰基-N-甲基葡糖酰胺是癸酰基-或十二酰基-N-甲基葡糖酰胺。

101.根据权利要求87所述的制剂，其中烷基硫酸酯或烷基硫酸盐包括月桂基硫酸盐或油酰基硫酸盐。

102.根据权利要求101所述的制剂，其中脂肪酸盐是反式油酸钠、亚油酸钠、月桂酸钠。

103.根据权利要求87所述的制剂，其中溶血磷脂包括亚正十八烷基-甘油磷脂酸、亚正十八烷基-磷酰基甘油或亚正十八烷基-磷酰基丝氨酸；正酰基-甘油磷脂酸；正酰基-磷酰基甘油或正酰基-磷酰基丝氨酸；正十四烷基甘油基磷脂酸、正十四烷基甘油基磷酰甘油或正十四烷基-甘油基磷酰基丝氨酸；相应的棕榈油酰基溶血磷脂、反式油酰基溶血磷脂、牛痘基溶血磷脂或相应的短链磷脂。

104.根据权利要求103所述的制剂，其中酰基-为月桂基-或油酰基-。

105.根据权利要求70所述的制剂，其特征在于所述渗透剂的平均直径为30nm-500nm。

106.根据权利要求105所述的制剂，其特征在于所述渗透剂的平均直径为40nm-250nm。

107.根据权利要求106所述的制剂，其中所述渗透剂的平均直径为50nm-200nm。

108.根据权利要求107所述的制剂，其中所述渗透剂的平均直径为60nm-150nm。

109.根据权利要求70所述的制剂，其特征在于所述渗透剂的平均直径大于所述屏障内孔的平均直径2-25倍。

110.根据权利要求109所述的制剂，其中所述渗透剂的平均直径大于所述屏障内孔的平均直径2.25-15倍。

111.根据权利要求112项所述的制剂，其中所述渗透剂的平均直径大于所述屏障内孔的平均直径2.5-8倍。

112.根据权利要求111所述的制剂，其中所述渗透剂的平均直径大于所述屏障内孔的平均直径3-6倍。

113.根据权利要求70所述的制剂，其特征在于人和动物皮肤用制剂中所有载体液滴的干重为总制剂质量的0.01重量％-40重量％。

114.根据权利要求113所述的制剂，其特征在于人和动物皮肤用制剂中所有载体液滴的干重为总制剂质量的0.1重量％-30重量％。

115.根据权利要求114所述的制剂，其特征在于人和动物皮肤用制剂中所有载体液滴的干重为总制剂质量的0.5重量％-20重量％。

116.根据权利要求115所述的制剂，其特征在于人和动物皮肤用制剂中所有载体液滴的干重为总制剂质量的1重量％-10重量％。

117.根据权利要求70所述的制剂，其特征在于人和动物粘膜上应用的制剂中所有载体液滴的干重为总制剂质量的0.0001重量％-30重量％。

118.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于根据使制剂稳定性达到最大限度的需要，载体混悬液的pH为4-10。

119.根据权利要求118所述的制剂，其中pH为5-9。

120.根据权利要求119所述的制剂，其中pH为8.5。

121.一种制备权利要求1～120中任意一项的体内用无创伤制剂的方法，其特征在于能够结合和/或缔合所述活性剂分子的渗透剂由下列物质制成：至少一种两亲物质；至少一种极性液体；至少一种表面活性物质或表面活性剂；至少一种占所述制剂总干重0.1重量％以上用量的皮质类固醇；和如果可能的一起形成所述制剂的其他常用组分。

122.权利要求121的方法，其特征在于将至少一种表面活性物质或表面活性剂、至少一种两亲物质、至少一种亲水性液体和活性剂溶解以形成一种溶液且如果需要将它们分别混合；然后合并所得的混合物或部分混合物或溶液以便形成可与所述活性剂结合和/或混合的渗透剂。

123.权利要求122的方法，其特征在于通过机械能的作用形成可与所述活性剂结合和/或缔合的渗透剂。

124.权利要求123的方法，其特征在于所述机械能的作用为振荡、搅拌、振动、匀化、超声处理、剪切、冷冻和熔化或简易驱动加压过滤。

125.权利要求121所述的方法，其特征在于使用所述的两亲物质或将它们溶于生理上相容的可以是水或与水混溶的极性液体或将它们与极性溶液一起溶于溶剂化介导剂。

126.权利要求121所述的方法，其特征在于将所述的两亲物质溶于高度挥发性醇类或溶于药物上可接受的有机溶剂，然后将所述溶剂除去。

127.权利要求126所述的方法，其中所述高度挥发性醇类为乙醇。

128.权利要求126所述的方法，其中通过在制备最终制剂前蒸发而将所述溶剂除去。

129.权利要求125所述的方法，其特征在于所述的极性溶液含有至少一种表面活性物质或表面活性剂。

130.根据权利要求121所述的方法，其特征在于通过下列方法使所述的渗透剂形成：通过将所需的物质加入液相；通过反相蒸发；通过注入或透析；如果必要在机械应力的影响下进行；或使用简易驱动加压进行过滤。

131.根据权利要求130所述的方法，其中所述机械应力包括振荡、搅拌、振动、匀化、超声处理、剪切、冷冻和熔化。

132.根据权利要求130所述的方法，其中简易驱动加压是低度或中度驱动加压。

133.根据权利要求131所述的方法，其中所述搅拌为高速搅拌。

134.根据权利要求132所述的方法，其中低度为1MPa，中度达到10MPa。

135.权利要求130所述的方法，其特征在于通过过滤使所述渗透剂形成，所述过滤物质具有的的孔大小为0.01μm-0.8μm，由此可以依次或并联使用几种滤器。

136.权利要求130所述的方法，其特征在于通过过滤使所述渗透剂形成，所述过滤物质具有的的孔大小为0.02μm-0.3μm，由此可以依次或并联使用几种滤器。

137.权利要求130所述的方法，其特征在于通过过滤使所述渗透剂形成，所述过滤物质具有的的孔大小为0.05μm-0.15μm，由此可以依次或并联使用几种滤器。

138.根据权利要求121所述的方法，其特征在于在所述渗透剂形成后，使所述活性剂和渗透剂至少部分结合；所述的渗透剂预先使用相应的或某些其它合适的制备方法来制成或与药物注射液同时制成，如果需要可以使用所述药物和至少某些渗透剂组分的共溶液。

139.根据权利要求138所述的方法，其中在将药物在药物上可接受的液体中的溶液注入混悬介质后，使所述活性剂和渗透剂至少部分结合。

140.根据权利要求139所述的方法，其中药物上可接受的液体为乙醇、1-和2-丙醇、苄醇、丙二醇、分子量200-400D的聚乙二醇，或甘油。

141.根据权利要求121所述的方法，其特征在于应在施用所述制剂前制备与活性剂分子结合和/或混入活性剂的所述渗透剂；如果便利，它们可以由合适的浓缩物或冻干物制成。

142.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于皮质类固醇的含量占装载药物的载体的总干重的0.1重量％-20重量％。

143.根据权利要求142所述的制剂，其特征在于皮质类固醇的含量占装载药物的载体的总干重的0.25重量％-10重量％。

144.根据权利要求143所述的制剂，其特征在于皮质类固醇的含量占装载药物的载体的总干重的0.5重量％-5重量％。

145.根据权利要求142所述的制剂，其特征在于皮质类固醇为去炎松或其衍生物之一，其相对含量占装载药物的载体的总干重的2重量％以下。

146.根据权利要求145所述的制剂，其特征在于皮质类固醇为去炎松或其衍生物之一，其相对含量占装载药物的载体的总干重的1重量％以下。

147.根据权利要求146所述的制剂，其特征在于皮质类固醇为去炎松或其衍生物之一，其相对含量占装载药物的载体的总干重的0.5重量％以下。

148.根据权利要求145所述的制剂，其中去炎松衍生物为醋酸曲安缩松。

149.根据权利要求142的制剂，其特征在于皮质类固醇为氢化可的松或其衍生物之一，其相对含量占装载药物的载体的总干重的20重量％以下。

150.根据权利要求149所述的制剂，其特征在于皮质类固醇为氢化可的松或其衍生物之一，其相对含量占装载药物的载体的总干重的12.5重量％以下。

151.根据权利要求150所述的制剂，其特征在于皮质类固醇为氢化可的松或其衍生物之一，其相对含量占装载药物的载体的总干重的5重量％以下。

152.根据权利要求142所述的制剂，其特征在于皮质类固醇为地塞米松或其衍生物之一，其相对含量占装载药物的载体的总干重的15重量％以下。

153.根据权利要求152所述的制剂，其特征在于皮质类固醇为地塞米松或其衍生物之一，其相对含量占装载药物的载体的总干重的10重量％以下。

154.根据权利要求153所述的制剂，其特征在于皮质类固醇为地塞米松或其衍生物之一，其相对含量占装载药物的载体的总干重的5重量％以下。

155.根据权利要求142所述的制剂，其特征在于皮质类固醇为氯氟美松或其衍生物之一，其相对含量占装载药物的载体的总干重的15重量％以下。

156.根据权利要求155所述的制剂，其特征在于皮质类固醇为氯氟美松或其衍生物之一，其相对含量占装载药物的载体的总干重的10重量％以下。

157.根据权利要求156所述的制剂，其特征在于皮质类固醇为氯氟美松或其衍生物之一，其相对含量占装载药物的载体的总干重的5重量％以下。

158.根据权利要求142所述的制剂，其特征在于所述皮质类固醇的含量低于最大饱和值，将所述的最大饱和值定义为皮质类固醇开始在载体内部或外部结晶时的皮质类固醇含量。

159.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于为加快药物的作用，加入一种渗透促进剂。

160.根据权利要求159所述的制剂，其特征在于所述的渗透促进剂选自1-酰基-氮杂环庚-2-酮类、1-酰基-葡糖苷类、1-酰基-聚氧乙烯类、1-酰基-糖类、2-正酰基-环己酮类、2-正酰基-1，3-二氧戊环类、1，2，3-三酰基-甘油类、1-链烷醇类、1-链烷酸类、1-烷基-乙酸酯类、1-烷基胺类、1-烷基-正烷基聚氧乙烯类、1-烷基烷基化物、正烷基-β-D-硫葡糖苷类、1-烷基甘油酯类、1-烷基-丙二醇类、1-烷基-聚氧乙烯类、(1-烷基-)2-吡咯烷酮类、烷基-乙酰乙酸酯类、亚烷基二醇类、烷基-甲基-亚砜类，烷基二甲基亚砜、烷基-丙酸酯类、烷基硫酸酯类、二酰基琥珀酸酯类、二酰基-N，N-二甲氨基乙酸酯类、二酰基-N，N-二甲氨基异丙酸酯类、苯基-烷基胺类。

161.根据权利要求160所述的制剂，其特征在于所用促进剂的浓度就1-癸酰基-丙二醇而言达到5％、就1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环庚-2-酮而言为6-10％、就1-十二烷基氮杂环庚-2-酮而言＜10％、就2-正壬基-1，3-二氧戊环而言为10％、就2-正辛基环己酮而言＜10％、就二甲基亚砜而言达到20％且就乙醇而言是5％-40％、就乙二醇而言至少为10％、就乙酸乙酯而言达到30％、就甘油而言为5-50％、就异丙醇而言达到75％、就肉豆蔻酸异丙酯而言为1-20％、就油酸和油醇而言为1-20％、就油基-聚氧乙烯-醚而言为1％、就丙二醇而言至少为10％。

162.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：如果需要所述的皮质类固醇在包括完整身体在内的肌肉或关节、组织深部皮下或远端组织产生治疗作用，那么以能够按照由每单位面积施用的渗透剂总干重所表示的面积剂量施用的制剂的量添加所述的皮质类固醇，所述的面积剂量为0.1mg cm^-2-15mg cm^-2。

163.根据权利要求162所述的制剂，其中所述的面积剂量为0.5mg cm^-2-10mg cm^-2。

164.根据权利要求163所述的制剂，其中所述的面积剂量为0.75mg cm^-2-5mg cm^-2。

165.根据权利要求164所述的制剂，其中所述的面积剂量为1mg cm^-2-2.5mg cm^-2。

166.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：如果需要所述的皮质类固醇主要产生局部治疗作用、即浅层治疗作用而非全身治疗作用，那么以能够按照由每单位面积施用的渗透剂总干重所表示的面积剂量施用的制剂的量添加所述的皮质类固醇，所述的面积剂量为1μg cm^-2-250μg cm^-2。

167.根据权利要求166所述的制剂，其中所述的面积剂量为2.5μg cm^-2-100μg cm^-2。

168.根据权利要求167所述的制剂，其中所述的面积剂量为5μg cm^-2-50μg cm^-2。

169.根据权利要求168所述的制剂，其中所述的面积剂量为7.5μg cm^-2-20μg cm^-2

170.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于适当选择所述制剂的稠度和如果必要的其它特性以便能够将该制剂喷雾、涂抹、滚动或用海绵擦拭在施用区域上，如果合适，通过使用喷雾器、分配器、滚柱或海绵来完成上述步骤。

171.根据权利要求1-120和142-170中任意一项所述的制剂在制备以无创伤方式施用皮质类固醇的药物中的用途，其特征在于：如果需要所述的皮质类固醇在包括完整身体在内的肌肉或关节、组织深部皮下或远端组织产生治疗作用，那么由每单位面积施用的渗透剂总干重所表示的面积剂量选择为0.1mg cm^-2-15mg cm^-2。

172.根据权利要求中171所述的用途，其中由每单位面积施用的渗透剂总干重所表示的面积剂量选择为0.5mg cm^-2-10mg cm^-2。

173.根据权利要求中172所述的用途，其中由每单位面积施用的渗透剂总干重所表示的面积剂量选择为0.75mg cm^-2-5mg cm^-2。

174.根据权利要求中173所述的用途，其中由每单位面积施用的渗透剂总干重所表示的面积剂量选择为1mg cm^-2-2.5mg cm^-2。

175.根据权利要求1-120和142-170中任意一项所述的制剂在制备以无创伤方式施用皮质类固醇的药物中的用途，其特征在于：如果需要所述的皮质类固醇主要产生局部治疗作用，即浅层治疗作用而非全身治疗作用，那么将由每单位面积施用的渗透剂总干重所表示的面积剂量选择为1μg cm^-2-250μg cm^-2。

176.根据权利要求175所述的用途，其中所述面积剂量选择为2.5μg cm^-2-100μg cm^-2。

177.根据权利要求176所述的用途，其中所述面积剂量选择为5μg cm^-2-50μg cm^-2。

178.根据权利要求177所述的用途，其中所述面积剂量选择为7.5μg cm^-2-20μg cm^-2。

179.根据权利要求1-120和142-170中任意一项所述的制剂在制备以无创伤方式施用与所述渗透剂结合或包裹入上述渗透剂的皮质类固醇的药物中的用途，其特征在于：通过喷雾、涂抹、滚动或用海绵擦拭将所述制剂施用在施用区域上；如果合适，通过使用喷雾器、分配器、滚柱或海绵来完成上述步骤。

180.根据权利要求1-120和142-170中任意一项所述的制剂在制备用于治疗下述疾病的药物中的用途，所述制剂用于治疗炎症疾病、皮肤病、肾衰或肝衰、肾上腺功能不全、抽吸综合征、贝赫切特综合征、咬伤和螫伤、血液病；用于控制骨疾病、脑水肿、科根综合征、先天性肾上腺增生、结缔组织疾病、癫痫、眼部疾病；用于胃肠道疾病；用于血钙过多、感染；用于川崎病、重症肌无力、各种疼痛综合征；用于多神经病、胰腺炎、呼吸疾病；用于控制类风湿性疾病和骨关节炎、鼻炎、结节病、皮肤病、甲状腺疾病和血管疾病。

181.根据权利要求180所述的用途，其中血液病包括冷血细胞凝集素疾病、溶血性贫血、嗜酸细胞增多症、发育不全性贫血、巨球蛋白血症、血小板减少性紫癜。

182.根据权利要求180所述的用途，其中结缔组织疾病包括苔藓、皮肤红斑狼疮、多肌痛风湿病、多肌炎和皮肌炎。

183.根据权利要求180所述的用途，其中眼部疾病包括白内障、格雷夫斯眼病、血管瘤、疱疹感染、神经病变、视网膜血管炎、巩膜炎。

184.根据权利要求180所述的用途，其中胃肠道疾病包括肠炎病、恶心和食管损伤。

185.根据权利要求180所述的用途，其中感染包括眼部感染。

186.根据权利要求185所述的用途，其中眼部感染为传染性单核细胞增多症。

187.根据权利要求180所述的用途，其中疼痛综合症包括带状疱疹后神经痛。

188.根据权利要求180所述的用途，其中呼吸疾病包括哮喘。

189.根据权利要求180所述的用途，其中皮肤病包括脱发、湿疹、多形红斑、苔藓、天疱疮和类天疱疮、银屑病、坏疽性脓皮病、荨麻疹。

Images