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CN1545414A - 包含子囊霉素的眼用组合物 - Google Patents

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CN1545414A CNA028164466A CN02816446A CN1545414A CN 1545414 A CN1545414 A CN 1545414A CN A028164466 A CNA028164466 A CN A028164466A CN 02816446 A CN02816446 A CN 02816446A CN 1545414 A CN1545414 A CN 1545414A
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Abstract

本发明涉及每日施用一次的含有子囊霉素的眼用组合物。

Description

包含子囊霉素的眼用组合物
本发明涉及每日施用一次的眼用组合物，例如凝胶，其包含子囊霉素或FK 506类化合物。
我们已发现：眼用组合物通常需要每日施用二至四次，这样的重复施用在实践中并非最佳的方式，例如为了达到最佳的治疗效果，患者必须一直随身携带药物，而且一天之中被数次打扰。如此多次施用药物，尤其是眼用组合物，通常可导致用药过量和/或用药剂量不足的问题。用药过量通常可引起眼部刺激，而用药剂量不足通常会导致症状的反复。
因而需要所谓的每日施用一次的眼用药物。
FK 506是一种已知的大环内酯类抗生素，其由tsukubaensis链霉菌No 9993产生。它也是一种强效免疫抑制剂。在默克索引第11版附录的A5项给出了FK 506的结构。FK 506的制备方法在EP 184162中述及。已知大量的保留FK 506的基本结构及至少一种生物学特性(例如免疫学特性)的FK 506的衍生物、拮抗剂、激动剂和类似物。这些化合物在大量的出版物中述及，例如EP 184162、EP 315978、EP 323042、EP 423714、EP 427680、EP 465426、EP 474126、WO 91/13889、WO 91/19495、EP484936、EP 532088、EP 532089、EP 569337、EP 626385、WO 93/5059等。子囊霉素类及其衍生物、包括FK 506，在此后被称为“子囊霉素”。
优选的用于本发明的子囊霉素包括FK 506；EP 427680的实施例66a中公开的33-表-氯-33-脱氧-子囊霉素(下文称为化合物A)；EP 569337的实施例6d和71中公开的{[1E-(1R，3R，4R)]1R，4S，5R，6S，9R，10E，13S，15S，16-R，17S，19S，20S}-9-乙基-6，16，20-三羟基-4-[2-(4-羟基-3-甲氧基-环己基)-1-甲基乙烯基]-15，17-二甲氧基-5，11，13，19-四甲基-3-氧杂-22-氮杂-三环[18.6.1.0(1，22)]二十七-10-烯-2，8，21，27-四酮；及在EP 626385的实施例8中公开的也被称为5，6-去氢-子囊霉素的{1R，5Z，9S，12S-[1E-(1R，3R，4R)]，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-17-乙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基-环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂-三环[22.3.1.0(4，9)]二十八-5，18-二烯-2，3，10，16-四酮。特别优选的是化合物A。
我们已发现：可将包含子囊霉素的组合物制备用于每日施用一次，其可在超过24小时内在眼部提供子囊霉素的治疗作用，并且这样的组合物具有惊人的良好的耐受性。而且在用其进行治疗的患者中，所述每日施用一次的组合物可产生非常可靠且更具重现性的临床结果。
因此，一方面，本发明提供了适用于每日一次局部施用子囊霉素的眼用组合物(以下称为本发明的组合物)。
子囊霉素的浓度基于组合物的总重量优选为以重量计约0.005至3.0％、更优选为0.01至1.5％。如果需要，本发明的组合物可以是混悬剂的形式，例如含有子囊霉素颗粒，例如所述颗粒的平均粒径为0.2至900nm。
申请人已发现：本发明组合物具有中等粘度，例如在20至25℃下粘度为50至2000、例如约100至1000mPa·s，该粘度使用时较舒适。在滴入眼中后，本发明组合物的粘度可增加或降低，优选在滴入眼中后粘度降低。本发明组合物在滴入眼中后还具有优异的滞留能力。
本发明组合物可包含适用于眼用组合物的可药用赋形剂。例如本发明赋形剂和/或眼用组合物既不应显著影响泪腺系统，也不应显著影响眼部泪液膜。
关于此类制品的性质、规格和特性方面的信息在例如标准文献中述及，所述标准文献如Fiedler，H.P.，1996， Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie， Kosmetik und angrenzende Gebiete，Editio Cantor Verlag Aulendorf(德国)和Kibbe，A.H.，2000，药物赋形剂手册( Handbook of Pharmaceutical Excipients)，药学出版社(Pharmaceutical Press)，伦敦(UK)和美国药学会(American Pharmaceutical Association)，华盛顿(美国)联合出版；以及制造商手册，所述文献的内容在此引入作为参考。
本发明组合物通常可含有(1.)生物相容性聚合物(增稠剂)。这种聚合物可以是热致可逆的聚合物，例如温度升高时可增加组合物粘度的聚合物。此外，该聚合物可具有粘附粘膜(muco-adhesive)的特性。
有很多可选的聚合物，但我们已发现以下化合物尤其优选：
1.1聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，且优选嵌段共聚物。聚氧丙烯聚合物数优选为约10至约60。聚氧乙烯聚合物数优选为约10至约150。其实例包括如那些已知的商品名为Lutrol及Poloxamer(Fiedler， loc.cit.，1200-1203页；药物赋形剂手册， loc.cit.，386页)、尤其是Poloxamer407和LutrolF127的市售品，熔点为约52至57℃。
1.2丙烯酸单聚物和共聚物，优选为交联型的，优选羧聚乙烯(carboxypolymethylene)。优选的分子量为约500,000、优选1,000,000至约10,000,000道尔顿。优选地，酸性基团占聚合物总重的56％至68％。优选其与多元醇交联，例如：
1.2.1与二乙烯基乙二醇，如那些已知的商品名为Noveon(得自BFGoodrich)、尤其是NoveonAA-1的市售品交联，或
1.2.2与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇，如那些已知的商品名为Carbopol(得自BFGoodrich)的市售产品交联。其实例包括那些已知的商品名为Carbopol的市售产品，尤其是Carbopol934P、974P、980、981及984。
例如为制备具有上述粘度范围的本发明组合物，聚合物/增稠剂的准确用量可在宽范围内变化。例如该用量可以占组合物总重量的例如0.05至10％。
优选地，本发明提供了眼用组合物，其包含例如如上所述的子囊霉素和至少一种聚合物如i)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物或嵌段共聚物，和ii)交联丙烯酸聚合物，例如适用于每日一次局部施用于眼部。
优选地，在组合物中聚合物/增稠剂组分i)和ii)同时存在，例如i)∶ii)的重量比为例如1∶200至1∶5，例如1∶50至1∶20。
本发明组合物还可包含(2.)张力增强剂。适宜的张力增强剂有例如：2.1离子型化合物，如碱金属或碱土金属卤化物，如CaCl2、KBr、KCl、LiCl、NaI、NaBr或NaCl，或硼酸，和/或
2.2非离子型化合物，如脲、甘油、山梨醇、甘露醇、丙二醇或右旋糖。
可将足量的张力增强剂方便地加入到眼用组合物成品中，使得重量克分子渗透浓度为约50至1000mOsmol、优选100至400mOsmol、更优选200至400mOsmol且甚至更优选280至350mOsmol。
为调节pH、优选调节到生理pH，可加入(3.)可药用缓冲系统。缓冲物质的实例有醋酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、磷酸盐、丙酸盐和氨丁三醇(三-(羟甲基)-氨基甲烷，TRIS)缓冲剂。优选氨丁三醇缓冲剂。缓冲物质的加入量通常是确保并保持pH在生理耐受范围内的量。pH范围通常为4至9、优选4.5至8.5且更优选5.0至8.2。
本发明的组合物还可含有(4.)防腐剂，例如在贮存时或在将含有这种组合物的封闭容器打开并将这种组合物暴露于空气中后以抑制微生物的生长。防腐剂通常可选自例如：
4.1季铵化合物，如例如苯扎氯铵(N-苄基-N-(C8-C18-烷基)-N，N-二甲基氯化铵)、氯苄羟乙铵、溴烷铵(溴化十六烷基三甲铵)等，
4.2硫代水杨酸的烷基汞盐，如例如硫柳汞、硝酸苯汞、醋酸苯汞或硼酸苯汞，
4.3对羟基苯甲酸酯，如例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，
4.4醇类，如例如氯代丁醇、苄醇或苯基乙醇，
4.5双胍类衍生物，如例如双氯苯双胍己烷或聚六亚甲基双胍，
4.6过硼酸钠，
4.7咪唑烷基脲，如已知的商品名为GermalII的市售品，
4.8山梨酸，
4.9稳定化的氧氯(oxochloro)复合物，如已知的商品名为Purite的市售品，
4.10聚乙二醇-聚胺缩合树脂，如已知的例如来自Henkel KgaA的商品名为Polyquart的市售品，和/或
4.11任何4.1至4.10成分的混合物。
优选的防腐剂是季铵化合物，尤其是苯扎氯铵和溴烷铵。适当时，可向眼用组合物中加入足量的防腐剂以确保免受使用过程中由细菌和真菌引起的二次污染，例如，优选的防腐剂的量为约0.001至0.02％。
药物组合物可额外地含有(5.)增溶剂。适合于上述相关组合物的增溶剂有例如：
5.1辛基苯氧基-聚(乙烯氧基)-乙醇(四丁酚醛)，其为已知的商品名为Triton、例如TritonWR 1339(Fiedler， loc.cit.，1609页)的市售品，
5.2聚乙二醇甘油基脂肪酸酯。该脂肪酸酯可包括单和/或双和/或三脂肪酸酯。脂肪酸成分可包括链长为例如C8-C20的饱和及不饱和脂肪酸。聚乙二醇可具有例如5至40个[CH2-CH2-O]单元，例如5至30个单元。尤其适合的为市售可得的聚乙二醇(15)甘油基单硬脂酸酯或聚乙二醇(15)甘油基单油酸酯，例如得自Nikko Chemicals Co.，Ltd.，例如商品名分别为TGMS-15或TGMO-15。更为适合的是市售可得的、例如得自Goldschmidt、例如商品名为TagatO的聚乙二醇(30)甘油基单油酸酯(H.Fiedler， loc.cit.，第2卷，1502-1503页)。更为适合的还有具有5至10个[CH2-CH2-O]单元、例如7个单元的聚乙二醇甘油基C8-C10脂肪酸酯，例如CetiolHE或Labrasol，
5.3聚氧乙烯C8-20脂肪酸酯，例如已知的市售商品名为Myrj(Fiedler，loc.cit.， 2，1042页)或Brij(Fiedler， loc.cit，259页；药物赋形剂手册， loc.cit.，367页)的聚氧乙烯硬脂酸酯型。特别优选的此类产品是Myrj52，其D25为约1.1，熔点为约40至44℃，HLB值为约16.9，酸值为约0至1且皂化值为约25至35，
5.4甘油醚类(Fiedler， loc.cit.，701页)，
5.5环糊精类，例如α-、β-或γ-环糊精，例如烷基化、羟烷基化、羧烷基化或烷氧羰基-烷基化的衍生物，或单-或双糖基-α-、β-或γ-环糊精、单-或双-maltosyl-α-、β-或γ-环糊精，或者panosyl-环糊精，例如，如已知的得自Wacker Chemie的商品名为Cavamax或Cavasol的市售品。特别优选的该类产品为羟丙基-γ-环糊精，例如已知商品名为CavasolW7 HP或CavasolW8 HP的市售品。也可以使用环糊精的混合物。
5.6聚氧乙烯-失水山梨糖醇-C8-20脂肪酸酯(聚山梨酯)，例如将环氧乙烷与山梨醇的脂肪酸酯及其例如单-和三-月桂基、棕榈基、硬脂基和油基酯的脱水物共聚得到，例如已知的商品名为Tween(Fiedler， loc.cit.，1615页)的市售品，包括Tween类产品：
20[聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯]，
21[聚氧乙烯(4)失水山梨糖醇单月桂酸酯]，
40[聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单棕榈酸酯]，
60[聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单硬脂酸酯]，
65[聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇三硬脂酸酯]，
80[聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯]，
81[聚氧乙烯(5)失水山梨糖醇单油酸酯]，
85[聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇三油酸酯]。
特别优选的此类产品为Tween20和Tween80。
5.7天然或氢化植物油与乙二醇的反应产物，即聚乙二醇化的天然或氢化植物油，例如聚乙二醇化的天然或氢化蓖麻油。这些产品可用已知的方法得到，例如按照German Auslegeschriften 1,182,388和1,518,819公开的方法，例如使天然或氢化蓖麻油或其部分与环氧乙烷反应，例如按照约1∶35至约1∶60的摩尔比反应，然后从产物中任选除去游离的聚乙二醇成分。特别适合的是商品名为Cremophor的各种类型的表面活性剂。特别适合的是Cremophor RH 40产品，其皂化值约为50至60，酸值≤1，碘值≤1，水分(Fisher)≤2％，nD 60约1.453至1.457且HLB值约14至16；Cremophor RH 60，其皂化值为约40至50，酸值≤1，碘值≤1，水分(Fisher)约4.5至5.5％，nD 25约1.453至1.457且HLB值约15至17；以及Cremophor EL，其(通过蒸汽渗透压测定法测定的)分子量为约1630，皂化值约65至70，酸值为约2，碘值为约28至32且nD 25约1.471(参见Fiedler loc.cit.，326-327页)。此类化合物中适用的还有以Nikkol为商品名的多种表面活性剂，例如Nikkol HCO-60。所述Nikkol HCO-60产品是氢化蓖麻油与环氧乙烷的反应产物，其具有如下特征：酸值约0.3；皂化值约47.4；羟值约42.5；pH(5％)约4.6；APHA色度约40；熔点约36.0℃；凝点约32.4℃；水含量(％，KF)约0.03，和/或
5.8组分5.1至5.7的混合物。
特别优选的增溶剂是Cremophor EL、Cremophor RH 40、四丁酚醛和环糊精。所使用的浓度特别取决于活性成分的浓度。所加的量通常足以使活性成分溶解。例如，增溶剂的浓度为活性成分浓度的0.1至5000倍、优选0.5至1000倍，例如1至500倍。
其它赋形剂也可包含于本发明的组合物中，其尤其可发挥组合稳定剂/增溶剂的功能。这种额外的组合稳定剂/增溶剂是例如环糊精或环糊精混合物。优选的环糊精具体选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、二甲基-β-环糊精、任意甲基化的β-环糊精和二甲基-γ-环糊精。用量通常为以重量计约0.01％至约90％、更优选以重量计为0.1至20％。
所述眼用组合物还可包含其它可药用赋形剂，如(6.)乳化剂、(7.)润湿剂或(8.)填充剂，如例如聚乙二醇(Fiedler， loc.cit.，2108页，药物赋形剂手册， lot.cit.，392页)，如PEG200、300、400和600，或Carbowax1000、1500、4000、6000和10000。
如果需要，可以使用以下列出的其它赋形剂，但其并不以任何方式限制可用赋形剂的范围。它们特别地为(9.)络合剂，如乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸(EDTA)；(10.)抗氧化剂，如抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、亚硫酸氢钠、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯或α-维生素E乙酯；(11.)稳定剂，如硫脲、硫代山梨醇、二辛基磺基琥珀酸钠或单硫代丙三醇；或(12.)其它赋形剂，如例如月桂酸山梨醇酯、油酸合三乙醇胺或棕榈酸酯。优选的赋形剂为络合剂如EDTA-二钠。所加入赋形剂的种类和用量取决于特定要求，一般以重量计为约0.0001％至约90％。
在另一实施方案中，本发明提供了还含有(13.)眼用载体的组合物。此类载体通常适用于局部施用，例如：
13.1水，
13.2水与水混溶性溶剂如C1-C7烷醇的混合物，
13.3含有以重量计0.5％至5％的羟乙基纤维素、油酸乙酯、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮的植物油或矿物油，
13.4眼用水溶性聚合物，如例如，纤维素衍生物如甲基纤维素、羧甲基纤维素的碱金属盐、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素和羟丙基纤维素，
13.5丙烯酸盐或甲基丙烯酸盐，如多聚丙烯酸的盐或丙烯酸乙酯、聚丙烯酰胺，
13.6天然产物，如明胶、海藻酸盐、果胶、西黄蓍胶、刺梧桐树胶、吉兰糖胶如Gelrite、黄原胶、角叉菜胶、琼脂和阿拉伯树胶，
13.7淀粉衍生物，如淀粉乙酸酯和羟丙基淀粉，
13.8合成品，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲基醚、聚环氧乙烷，或
13.9这些聚合物的混合物。
优选的载体是水、纤维素衍生物如甲基纤维素、羧甲基纤维素的碱金属盐、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素和羟丙基纤维素，或其混合物。载体的浓度为例如活性成分浓度的1至100,000倍。
应该指出，尽管以上已对赋形剂按照具体功能进行了描述，但是某一特定赋形剂还可具有其它功能或多种功能，例如环糊精或环糊精混合物可作为例如稳定剂、络合剂和/或增溶剂。
如采用常规试验方法、例如在胁迫(stressed)条件如80℃下15小时或40℃下1个月时所显示的，本发明的组合物具有惊人的稳定性。本发明的组合物在20至30℃下的稳定期达2年甚至3年，子囊霉素的降解率不到5％。在含有子囊霉素的水性组合物中也观察到这种惊人的稳定性。这种水性组合物代表了优选的本发明的眼用组合物，并且含有通常处于混悬剂中的子囊霉素。
典型的水性子囊霉素混悬剂含有：
 1％混悬剂     ％     mg/mL
 33-表-氯-33-脱氧-子囊霉素(微粉化)     1％     10mg/mL
Pluronic F127 NF(Poloxamer 407) 0.1％     1.0mg/mL
Carbopol 934P NF 0.2％     2.0mg/mL
甘露醇，USP 4.3％     43mg/mL
 苯扎氯铵     0.015％     0.15mg/mL
 氢氧化钠     *调节至pH 6.5     *调节至pH6.5
 注射用水     加至400g     加至400g
因此，本发明可用于稳定含有子囊霉素、尤其是含有子囊霉素混悬剂的水性组合物。
本发明的眼用组合物可按照常规的方法制备，例如将子囊霉素与适当的赋形剂混合。
可在对所得混合物进行灭菌前或灭菌后进行填充。本发明组合物的灭菌和初级包装可例如通过γ辐射、环氧乙烷处理、电子束照射、高压灭菌、微波处理、无菌滤器过滤或蒸汽灭菌进行。
本发明的组合物可采用常规方法包装。本发明的组合物可以以单个单位剂量或多个单位剂量形式贮存，如由玻璃、塑料如例如聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯或聚丙烯，或金属或其混合材料制造的密闭的瓶子、试管或其它容器。例如，瓶中可含有约1至10ml的本发明组合物。容器可配备滴管以利于施用。
本发明的组合物可按照常规方法配制例如以尤其适于局部眼用。配制的方法在此不作特别描述，因为这些制备方法可例如是本领域已知的，或类似于那些本领域已知的方法或者此处所述方法。代表性的方法在例如以下文献中公开：雷明顿的药学科学(Remington’s PharmaceuticalSciences)，第19版，Mack出版社，1995；H.Sucker等人，PharmazeutischeTechnologie，第2版，Thiem，1991；R：H.Mueller等人，PharmazeutischeTechnologie：Moderne Arzneimittelformen，第2版，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft，Stuttgart，1998；L.Lachman等人，工业药剂学理论和实践(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy)，第3版，1986，及Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis，第4版，第7卷，(Springer Verlag，1971)及其后续版本，所有这些文献的内容在此引入作为参考。
所使用的赋形剂可以是例如本领域已知的赋形剂，例如 Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete及 药物赋形 剂手册、以上所引用的参考文献中所述的赋形剂，或类似于那些本领域已知的赋形剂，或功能类似于本领域或本文中描述的赋形剂的新赋形剂。
本发明的组合物可用于治疗免疫-介导的眼部疾病，如自身免疫疾病，例如干眼病、眼色素层炎、角膜成形(keratoplasty)或慢性角膜炎；过敏性疾病，例如春季结膜炎；炎性疾病或角膜移植物(corneal transplants)，且尤其是治疗干眼病，并且可以用于治疗和预防例如在标准动物试验和临床试验中所显示的眼部疾病的迹象和症状。
一项动物实验包括在三只白兔中进行的改良Draize试验，其中显示了在眼表面单剂量滴入50微升本发明组合物后15分钟及1、2和7天后的眼部耐受性。耐受性基于视觉检查结果，考虑了以下参数：通过眨眼或部分/完全闭眼判断的不适感、不适感的持续时间、流出物、结膜(睑结膜和球结膜)充血、结膜水肿(肿胀)、角膜混浊程度及累及的角膜面积，以及对虹膜的病理学影响。
可进行临床试验以测定约30至40微升含有1％子囊霉素的本发明组合物的功效和耐受性，所述组合物每日一次通过滴至眼睛表面、例如下眼睑而施用于例如10至25人一组的健康志愿者或患有过敏性结膜炎的患者。试验持续例如8天。
对受试者进行检查以确定针对结膜炎的疗效，例如起效迅速和作用持久以及良好的耐受性，例如无显著刺激性或充血。
另外，还可通过结膜或周围组织的吸收情况确定上述试验中本发明组合物的生物利用度。
所述每日一次施用的眼用组合物的生物利用度可用以下药代动力学分析法进行评估：
将固定体积、例如50微升的眼用制剂滴至家兔结膜的上部。在5、15、30分钟或者1、8、16或20小时后采集泪液、球结膜、角膜和巩膜的样本。提取样本，相对于组织或泪液的湿重测定子囊霉素。使用经过验证的液相色谱与质谱联用方法(LC-MS)测定子囊霉素。
所述每日一次施用的眼用组合物的滞留能力可用下述滞留试验进行评估：
小心地将白兔的一只眼睛的上眼睑拉离眼球，用带标尺的自动吸液管将50微升待测物质滴至球结膜的上部。将眼睑轻轻合上约1秒钟。在5分钟、1小时、4小时、8小时、16小时或24小时后，将称重后的Schirmer’s试纸在下眼睑和眼球颞侧之间的穹隆处精确放置1分钟。迅速称量每张Schirmer试纸吸收的泪液重量，并在例如通过液相色谱/使用氘代子囊霉素类似物为内标的负离子化学离子化质谱对试纸提取后测定子囊霉素的含量。试纸可以冷冻保存直至对子囊霉素的含量进行分析时。
子囊霉素的精确施用量当然将取决于很多因素，例如盐的选择、赋形剂、制剂性质以及疾病的严重性。本发明组合物可方便地每日一次例如在早饭后施用于角膜。优选例如使用滴管施用约25至约75微升，例如约50至约75微升。
子囊霉素的日施用剂量为约1μg/kg至约5μg/kg。对于较大的哺乳动物，例如70kg的哺乳动物如人，适用剂量为约100至约300微克。
因此，另一方面，本发明提供了：
a)如上所定义的眼用组合物，其用于治疗免疫-介导的眼部疾病，如自身免疫疾病，例如干眼病、眼色素层炎、角膜成形或慢性角膜炎；过敏性疾病，例如春季结膜炎；炎性疾病或角膜移植物，尤其是干眼病，或用于治疗可用子囊霉素疗法治疗的疾病，
b)治疗免疫-介导的眼部疾病或可用子囊霉素疗法治疗的疾病的方法，其包括向需要这种治疗的患者的眼部施用本发明的组合物，所述免疫-介导的眼部疾病如自身免疫疾病，例如干眼病、眼色素层炎、角膜成形或慢性角膜炎；过敏性疾病例如春季结膜炎；炎性疾病或角膜移植物，尤其是干眼病，或
c)本发明的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗免疫-介导的眼部疾病，如自身免疫疾病，例如干眼病、眼色素层炎、角膜成形或慢性角膜炎；过敏性疾病例如春季结膜炎；炎性疾病或角膜移植物，尤其是干眼病，或用于治疗可用子囊霉素疗法治疗的疾病。
除非特别指出，本文所有的百分含量均指重量/重量百分比。

Claims (10)

1.眼用组合物，其适合于每日一次局部施用于眼部，其包含子囊霉素。
2.眼用组合物，尤其是权利要求1的眼用组合物，其包含子囊霉素和至少一种选自
i)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物或嵌段共聚物，和
ii)丙烯酸单聚物或共聚物的聚合物。
3.权利要求1的组合物，其中所述的丙烯酸单聚物或共聚物是交联的。
4.权利要求2的组合物，其还含有张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
5.权利要求2或3的组合物，其还含有眼用载体。
6.任何前述权利要求的组合物，其中的子囊霉素为33-表-氯-33-脱氧-子囊霉素。
7.治疗免疫-介导的眼部疾病的方法，其包括向需要这种治疗的患者的眼部施用含有子囊霉素的组合物，所述疾病如自身免疫疾病，例如干眼病、眼色素层炎、角膜成形或慢性角膜炎；过敏性疾病例如春季结膜炎；炎性疾病或角膜移植物。
8.治疗干眼病的方法，其包括向需要这种治疗的患者的眼睛施用有效量的权利要求1至5的任一项的组合物。
9.权利要求1至6的任一项的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗免疫-介导的眼部疾病，如自身免疫疾病，例如干眼病、眼色素层炎、角膜成形或慢性角膜炎；过敏性疾病例如春季结膜炎；炎性疾病或角膜移植物，或其它可用子囊霉素疗法治疗的疾病。
10.权利要求9的用途，用于制备用来治疗干眼病的药物。
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