CN1535967A

CN1535967A - 螺环类模板化合物的制备

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Publication number: CN1535967A
Application number: CNA031163122A
Authority: CN
Inventors: 冷先胜; 李革; 马汝建
Original assignee: Wuxi Apptec Co Ltd
Current assignee: Wuxi Apptec Tianjin Co Ltd
Priority date: 2003-04-10
Filing date: 2003-04-10
Publication date: 2004-10-13
Anticipated expiration: 2023-04-10
Also published as: CN1297557C

Abstract

本发明涉及一种螺环化合物的制备方法，特别涉及一种螺环类模板化合物的制备。解决了目前螺环化合物的制备中试剂成本较高、产品分离困难等缺陷。技术解决方案是：螺环类模板化合物的制备，化学结构式：(化合物I)的合成，化学反应式如下见右下式：主要用于新药开发中小分子药物前体研发和生产。

Description

螺环类模板化合物的制备

技术领域：本发明涉及一种螺环化合物的制备方法，特别涉及一种螺环类模板化合物的制备。

背景技术：目前，我国制药企业大多采用高成本、低产出、低效率传统合成技术，新药开发周期长、科技含量低，使中国制药技术远落后于西方发达国家。九十年代中期，国内研发的1500种新药产品中，仅有70种符合国际标准，而具有独特的化学结构的产品仅有2种。由于新药研发周期长、成本高，所以大多数发达国家多采用“多、快、高、省”方法——组合化学技术平台，来加快小分子药物前体研发和生产，可使新药开发周期缩短了5～7年。所谓“模板化合物”，是指能结合“组合化学”技术，使研究人员能够以主结构为“模板”迅速合成出数十万种小分子化合物的一种“模板”化合物。这些数十万种小分子化合物通过高效筛选，就可以寻找到具有类似活性的、甚至专属性更强、毒性更小的药物前体。如果该药物前体不在已有专利保护范围之内，那么就有机会开发出一类具有独立知识产权的“改造式创制新药”-“me-too-plus”。最早于20世纪70年代，螺环类化合物被发现具有生物活性，经过30多年的研究开发，其多种螺环类衍生物已被证实具有前景广阔的治疗作用，如抗抑郁、抑制新生血管的生成(抗肿瘤)、抗血小板的凝聚(抗血栓)、抗阿尔海默茨病(老早性痴呆)等。目前，在已上市的螺环类药物中，最为引人瞩目的当属抗抑郁药——丁螺环酮，该药由百时美施贵宝公司研制成功。经过多年临床验证，该药具有优越的疗效和安全性，所以在世界范围内一直作为一线的抗抑郁症用药。

与本发明相关的是一种螺环药物模板化合物的制备，是以“1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]”环为核心的螺环类化合物，螺环药物模板化合物化学

结构式如下所示： (化合物I)

其中，式中R₁为取代官能团，如H、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、卤素(F、Cl、I等)等；式中R₂、R₃为氨基取代基团，如H、C₁～C₃烷酰基、甲酸环丁酯、甲酸叔丁酯、甲酸环戊酯、甲酸苄酯、氯甲酸苄酯(CBZCl)、双碳酸叔丁酯(BOC)₂O等。其中，R₁取代位置可为邻位(苯环上的5、8位)、间位(苯环上的6、7位)。

其中主要的螺环化合物为：

几年来，化合物Ia所示的螺环化合物通常是按照下式(式1)反应(美国专利US Patent 5,536,716)进行的，其中提及了两种反应工艺路线(A和B)，但仅提及到一个螺环化合物(化合物Ia)的合成工艺：

(式1)。反应起始物都为： (式2)，有关(式

2)所示反应起始物的合成工艺，请参照上述文献(US Patent 5,536,716)。

在美国专利(US 5,536,716)中所述的A工艺路线中，采用式2所示化合物为反应物，经氧化后得到羰基化的中间体化合物，该化合物在叠氮酸作用下进行重排反应，将重排混合产物使用硅胶柱层析分离提纯后，将提纯后的重排混合产物采用还原剂四氢铝锂还原后，就得到目标化合物。

在美国专利(US 5,536,716)中所述的B工艺路线中，也采用式2所示化合物为反应物，在超低温(-78℃)条件下，用臭氧(O₃)氧化得到中间体过氧化物，然后通氨气置换后还原羟基，得到目标化合物，但需进一步纯化。

在美国专利(US 5,536,716)所述的两种工艺(A和B)路线中，所采用的反应起始物(式2所示)在制备过程中使用了价格昂贵的试剂正丁基锂，且需要低温条件。在A工艺中的Schmidt重排反应使用了易爆试剂——叠氮酸，且有两种产物产生，增加了产品分离上的困难。在B路线中，采用超低温(-78℃)条件进行臭氧氧化、氨化还原等工艺，这在工业上很难实现，而且最后产品需要进一步纯化，纯化过程也十分困难。

发明内容：本发明需要解决的技术问题是：解决现有技术试剂成本过高的问题、解决现有技术需超低温反应的问题、解决现有技术有两个产物产生，产品分离困难的问题，解决现有技术对产物进行层析、纯化的问题。

本发明技术方案是：螺环类模板化合物的制备，涉及模板化合物I 的合成，其合成的工艺路线为：

在合成过程中形成的中间化合物：4、5、6、7、8也是模板化合物I中的一种，当然其最终产物Ia、Ib也是模板化合物I中的一种。

本发明采用取代苯乙腈为基本原料，在碱性物质作用下，与氮苄基二(2-卤乙烷)胺反应，得到上述工艺路线中所述化合物1。

其中，碱性物质为氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢化钙、二异丙基胺化锂、甲基二硅胺化锂。反应溶剂选用水、四氢呋喃、或正己烷、乙醚；反应温度为0～120℃；碱性物质用量为3～5当量摩尔。

采用价格便宜、易得的催化剂对化合物1进行催化加氢，氢化后得化合物2。其中，在该步反应中采用催化氢化和化学氢化法。催化剂采用雷尼镍，用量为反应底物的5～10％摩尔数。反应溶剂为甲醇、乙醇、水，并加入碱性物质，如，氨气、氨水、三乙胺、二甲胺等；反应压力为2～5个大气压，反应温度为25～40℃。

采用不同的酰基化基团(-COR)来保护化合物2中的胺基，得到化合物3。其中，R为0～5碳原子的脂肪族基团或芳香族取代基，或0～5碳原子的卤代脂肪族化合物。

按照本发明选择的溶剂和反应试剂，使化合物3进行分子内闭环反应，得到化合物4。其中，反应试剂采用甲醛水溶液、甲缩醛、多聚甲醛；反应溶剂选取盐酸、盐酸-乙醇、醋酸、醋酸-浓硫酸、；反应温度为25～120℃。

除去化合物4的酰基化保护基团后，得到化合物5；该步反应采用碱性物质如：氢氧化钠、氢氧化钾、氨水溶液等；反应温度为80～120℃。

将化合物5使用适当的酰化试剂处理，得到化合物6；其中酰化试剂有氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸苄酯、氯甲酸苄酯(CBZCl)、双碳酸叔丁酯(BOC)₂O等。

再使用催化氢化法除去苄基，得到最终化合物Ib。催化剂为5-20％ Pd/C等，反应溶剂为甲醇、乙醇等。氢化压力为2～4大气压；反应温度为25～40℃。

化合物4先除去苄基后，得到化合物7；其中，去除苄基方法同上。

使用合适的酰基化试剂处理化合物7，就得到化合物8；处理方法同制备化合物6方法。

再去除酰基化保护基团后，经处理就可得化合物Ia。其中，处理方法用碱性物质如：Na₂CO₃、K₂CO₃的醇溶液除去保护基团，然后用盐酸中和并成盐。

本发明的有益效果是：本发明所涉及的“一种螺环类药物模板化合物”，可结合组合化学技术平台，在短时间内合成出大量的具有生物活性的小分子螺环类化合物库。这种“螺环类药物模板化合物”的应用技术工艺如下：参照附图，PT和MG系树脂固定相链接小分子反应后将模板化合物固定在树脂上，加入小分子化合物反应后得到模板树脂1(产品1)，再通过衍生反应得到模板树脂2(产品2)，通过不断反应可以得到小分子化合物库(产品3)，将小分子从树脂上切断后可得到很多小分子螺环化合物。

本发明所涉及的一种“螺环类模板化合物”主体本身就是药物产品中的一个主要结构单元；通过不同方法来修饰其中的两个活性基团，可以得到具有不同活性的药物，而且通过附图所示的组合化学技术，以及这种“模板化合物”可以衍生出几十万种具有类似活性的小分子螺环化合物。通过这种衍生反应工艺，研究人员可以切断下来许多以“螺环类模板化合物”为主结构的具有生物活性的螺环化合物。通过高通量、高效的筛选技术，研究人员将会更快、更准地寻找到具有类似生物活性、专属性更强的药物前体。

本发明所述工艺中，采用了已规模化生产的原料——取代苯乙腈，采用常规试剂进行芳烃的曼尼齐闭环反应，使反应可放大规模进行，易于工业操作。本发明所述反应工艺选择合理，无副产物产生，无需进行层析、纯化，易于获得纯品。在闭环反应中，采用不同的保护基团，以及不同反应溶剂，使反应顺利进行。

附图说明：

附图为本发明应用工艺流程框图

具体实施方式：

实施例1

1、化合物4：1’-苄基-2-乙酰基-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]的合成：

第一步：化合物1：(1-苄基-4-苯基)哌啶基甲腈的合成

在10L反应瓶中加入6L NaOH(3kg)溶液，然后在搅拌下加入苄基双(2-氯乙基)胺(1.933kg)，Bn₄NHSO₄(70g)，室温下滴加苯乙腈(860g)，滴加完毕后，加热至120℃，回流1.5小时后降温，反应液用乙酸乙酯提取，浓缩后用12NHCl(1000mL)成盐，得白色固体，依次用水(1000mL)，石油醚(1000mL)，乙酸乙酯(1000mL)洗涤，然后将其溶于NaOH(260g)的饱和溶液，再用乙酸乙酯提取，有机相用饱和盐水洗涤至中性，无水Na₂SO₄干燥后，过滤浓缩后(尽量干)，在浓缩液中加入无水甲醇(1000mL)静置结晶，母液再次浓缩后得到无色针状晶体1200g，产率60％。

第二步：(1-苄基-4-苯基)哌啶基甲胺(化合物2)的合成

将上步所得化合物(222g)的甲醇(1400mL)溶液，雷尼镍50g，氨水150ml在氢化瓶中加压3-4大气压下氢化48小时，母液滤除催化剂，旋转浓缩甲醇，将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和盐水洗涤至中性，有机相用无水Na₂SO₄干燥后，浓缩得白色固体205g，产率91％。

第三步：化合物3：N-乙酰基-(1-苄基-4-苯基)哌啶基甲胺和化合物4：1’-苄基-2-乙酰基-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]的合成

将上步所得化合物(240g)溶于醋酸(250mL)中，滴加醋酐(97mL)的醋酸(50mL)溶液，滴毕，搅拌过夜，TLC检测反应完全后，再加入浓H₂SO₄(132mL)，多聚甲醛(HCHO)_n(31g)，室温搅拌5天后，TLC检测反应完全，依次用NaOH(600g)的水溶液、氨水(200mL)中和，然后用乙酸乙酯提取，提取液用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩得到油状物产物即化合物4(285g)。收率为100％。

实施例2

2、化合物5：1’-苄基-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]的合成：

将上例1所得最终油状物产物(285g，0.853mol)溶解在6N HCl(600mL)中，加热回1流5小时，TLC检测反应完全后，用NaOH(400g)及适量氨水调节PH约为9，用二氯甲烷提取，提取液用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥浓缩得淡黄色固体(1’-苄基-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶])。

实施例3

3、化合物6：1’-苄基-2-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]的合成

将上例2所述固体溶于二氯甲烷(1500mL)中，冰浴滴加Et₃N(30mL)，再滴加(Boc)₂O(175g，0.811mol)后，再滴加Et₂N(45mL)，PH约为9，搅拌过夜后，补加二氯甲烷(1000mL)，再依次用2N NaOH(2×300mL)、1N HCl洗涤至酸性，最后用饱和食盐水洗涤至中性，无水Na₂SO₄干燥，浓缩得白色固体(1’-苄基-2-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶])。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.05～7.43(m，9H)，4.59(s，2H)，4.14(s，2H)，3.69(s，2H)，3.30～3.40(m，2H)，2.70～3.1(m，4H)，1.60～1.70(m，2H)，1.43～1.47(s，9H)；FAB-MS计算值：C₂₅H₃₂N₂O₂，392；测试值：393.1(M+H)

实施例4

4、化合物Ib：2-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]的合成：

将上例3所得白色固体溶于甲醇(1600mL)中，加入Pd(OH)₂/C(15g)，在3～4大气压的压力下氢化48小时后，过滤除去催化剂(可回收套用)，母液浓缩后，用甲醇-无水乙醚结晶得白色固体(2-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶])为226g，产率78％。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.56～7.54(d，1H)，7.29～7.19(m，2H)，7.0～7.10(d，1H)，4.62(s，2H)，3.72(s，2H)，3.50～3.48(m，2H)，3.31～3.18(m，2H)，2.58～2.55(m，2H)，1.84～1.77(m，2H)，1.47(s，9H)。

实施例5

5、化合物7：2-乙酰基-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]的合成：

将例1所得油状物(41g，0.1mol)溶解在500mL甲醇中，加2g催化剂Pd/C，在3-4大气压下催化加氢24hr后，过滤，除去催化剂。将母液浓缩后，得到黄色油状物(2-乙酰基-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶])(28g，90％)。

实施例6

6、化合物8：1’-BOC-2-乙酰基-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]的合成：

将上例5所得油状物(16g，0.05mol)溶解于100ml二氯甲烷中，加入三乙胺(6g，0.06mol)，在冰浴下滴加双碳酸叔丁酯(13g，0.06mol)，搅拌过夜后，加入100ml二氯甲烷，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤、干燥后浓缩，得到淡黄色油状物(1’-苄基-2-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶])(21g，94％)。

实施例7

7、化合物Ia：1’-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]的合成：

将上例6化合物(18g，0.043mol)溶解于100ml甲醇中，加入水60mL后，水浴下加入18gK₂CO₃后，搅拌过夜，蒸除甲醇后用二氯甲烷溶液抽提、浓缩后，溶于100mL甲酸，冰浴下，加入10N甲醇氯化氢溶液4.5mL后，溶液经浓缩后，用甲醇、乙醚重结晶后，得到淡黄色固体(1’-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶])(12g，79％)。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.41～7.38(d，1H)，7.36～7.34(m，2H)，7.32～7.24(m，1H)，4.40(s，2H)，4.15～4.12(d，2H)，3.48(s，2H)，2.99～2.92(m，2H)，2.05～1.93(m，4H)，1.47(s，9H)。

实施例8

8、1’-BOC-7-甲基-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-7-甲基-1， 2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]的合成：

采用与制备1’-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]类似的工艺路线。起始反应物采用对甲基苯甲腈。反应物用量应按照反应当量进行。

实施例9

9、1’-BOC-7-氟-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-7-氟 -1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]的合成：

采用与制备1’-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]类似的工艺路线。起始反应物采用对氟苯甲腈。反应物用量应按照反应当量进行。

实施例10

10、1’-CBZ-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]和2-CBZ-1，2，3，4-四氢- 螺[异喹啉-4，4’-哌啶]的合成：

采用与制备1’-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]类似的工艺路线。其中，使用氯甲酸苄酯(CBZCl)代替双碳酸叔丁酯((BOC)₂O)。反应物用量应按照反应当量进行。

实施例11

11、1’-CBZ-7-氟-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]和2-CBZ-7-氟 -1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]的合成：

采用与制备1’-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]类似的工艺路线。其中，起始反应物采用对氟苯乙腈，使用氯甲酸苄酯(CBZCl)代替双碳酸叔丁酯((BOC)₂O)。反应物用量应按照反应当量进行。

实施例12

9、1’-CBZ-7-甲基-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]和2-CBZ-7-甲基 -1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]的合成：

采用与制备1’-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]类似的工艺路线。其中，起始反应物采用对甲基苯乙腈，使用氯甲酸苄酯(CBZCl)代替双碳酸叔丁酯((BOC)₂O)。反应物用量应按照反应当量进行。

实施例13

13、1’-BOC-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]的合成：

采用与制备1’-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]类似的工艺路线。其中，起始反应物采用对甲氧基苯乙腈。反应物用量应按照反应当量进行。

实施例14

14、1’-CBZ-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]和2-CBZ-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]的合成：

采用与制备1’-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]类似的工艺路线。其中，起始反应物采用对甲氧基苯乙腈，使用氯甲酸苄酯(CBZCl)代替双碳酸叔丁酯((BOC)₂O)。反应物用量应按照反应当量进行。

Claims

1、螺环类模板化合物的制备，涉及了“1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]”环螺环药物模板化合物，化学结构式如下所示： (化合物I)的合成，其中，式中R₁为取代官能团，如H、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、卤素(F、Cl、I等)；式中R₂、R₃为氨基取代基团，如H、C₁～C₃烷酰基、甲酸环丁酯、甲酸叔丁酯、甲酸环戊酯、甲酸苄酯、氯甲酸苄酯(CBZCl)、双碳酸叔丁酯(BOC)₂O；其中，R₁取代位置可为邻位(苯环上的5、8位)、间位(苯环上的6、7位)，采用的基本原料为取代苯乙腈如：苯乙腈、对(间、邻)甲基苯甲腈、对(间、邻)氟苯甲腈、对(间、邻)甲氧基苯甲腈，在碱性物质作用下与氮苄基二(2-卤乙烷)胺反应得到哌啶类化合物1，然后经催化加氢还原后得到化合物2，经酰化后得到化合物3，其特征是，化合物3采用常规试剂进行芳烃的曼尼齐闭环反应，得到“1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]”环系化合物此时，R₃为-Bn，R₂为-COR，常规试剂为：采用甲醛水溶液、甲缩醛、多聚甲醛，反应溶剂选取盐酸、盐酸-乙醇、醋酸、醋酸-浓硫酸；反应温度为25～120℃，该化合物可作为中间体产物可衍生出系列螺环药物模板化合物。

2、根据权利要求1所述的一种螺环类模板化合物的制备，其特征是反应式如下：

3、根据权利要求1或2所述的螺环类模板化合物的制备，其特征是，取代苯乙腈在碱性物质作用下与氮苄基二(2-卤乙烷)胺反应得到哌啶类化合物1的反应中，碱性物质为氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢化钙、二异丙基胺化锂、甲基二硅胺化锂，反应溶剂选用水、四氢呋喃、或正己烷、乙醚；反应温度为0～120℃；碱性物质用量为3～5当量摩尔；对化台物1进行催化加氢，氢化后得化合物2，其中，在该步反应中采用催化氢化和化学氢化法，催化剂采用雷尼镍，用量为反应底物的5～10％摩尔数，反应溶剂为甲醇、乙醇、水，并加入碱性物质，如，氨气、氨水、三乙胺、二甲胺等；反应压力为2～5个大气压，反应温度为25～40℃；采用不同的酰基化基团(-COR)来保护化合物2的胺基，得到化合物3，其中，R为0～5碳原子的脂肪族基团或芳香族取代基，或0～5碳原子的卤代脂肪族化合物。

4、根据权利要求1所述的螺环类模板化合物的制备，其特征是R₂由H取代COR，除去化合物4的酰基化保护基团后，得到化合物5；该步反应采用碱性物质如：氢氧化钠、氢氧化钾、氨水溶液等；反应温度为80～120℃，其化学反应式如下：

5、根据权利要求1或4所述的螺环类模板化合物的制备，其特征是，将化合物5使用适当的酰化试剂处理，得到化合物6；其中酰化试剂有氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸苄酯、氯甲酸苄酯(CBZCl)、双碳酸叔丁酯(BOC)₂O，其化学反应式如下：

6、根据权利要求5所述的螺环类模板化合物的制备，其特征是，化合物6再使用催化氢化法除去苄基，得到最终化合物Ib，催化剂为5-20％Pd/C等，反应溶剂为甲醇、乙醇等，氢化压力为2～4大气压；反应温度为25～40℃，其化学反应式如下：

7、根据权利要求1或2所述的螺环类模板化合物的制备，其特征是，化合物4先除去苄基后，得到化合物7；催化剂为5-20％Pd/C等，反应溶剂为甲醇、乙醇等，氢化压力为2～4大气压；反应温度为25～40℃，其化学反应式如下：

8、根据权利要求7所述的螺环类模板化合物的制备，其特征是，使用合适的酰基化试剂处理化合物7，就得到化合物8；其中酰化试剂有氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸叔丁基、氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸苄酯、氯甲酸苄酯(CBZCl)、双碳酸叔丁酯(BOC)₂O，其化学反应式如下：

9、根据权利要求8所述的螺环类模板化合物的制备，其特征是，化合物8再去除酰基化保护基团后，经处理就可得化合物Ia，其中，处理方法用碱性物质如：Na₂CO₃、K₂CO₃的醇溶液除去保护基团，然后用盐酸中和并成盐，其化学反应式如下：