CN1886171A

CN1886171A - 快速经皮施用的方法和系统

Info

Publication number: CN1886171A
Application number: CNA2004800353826A
Authority: CN
Inventors: 巴里·查尔斯·芬宁; 蒂莫西·马提亚·摩根; 尼娜·弗朗西丝·威尔金斯; 诺拉·亚特·克洛克·丘; 伊戈尔·贡达
Original assignee: Acrux DDS Pty Ltd
Current assignee: Acrux DDS Pty Ltd
Priority date: 2003-11-28
Filing date: 2004-11-26
Publication date: 2006-12-27
Also published as: JP2007512052A; MXPA06006041A; WO2005051476A1; CA2547382A1; US20080226699A1; EP1694400A1

Abstract

本发明涉及局部施用的生理活性剂的经皮递送方法，该方法包括：提供微突出物装置，该装置包括从基片上突出的微突出物阵列(3)；将所述的微突出物阵列施用在皮肤区域上，以便在皮肤中形成微孔阵列；并且使该皮肤区域接触包含生理活性剂和至少一种透皮增强剂的经皮组合物，其中，微孔的形成和透皮增强剂促进该生理活性剂的经皮递送。

Description

快速经皮施用的方法和系统

技术领域

本发明涉及用于治疗包括人类在内的动物的方法和系统，所述动物为需要通过经皮递送药物或局部递送药物来产生快速的治疗效果的动物，其中本发明提供一种用于提高药物在体循环中的摄取的方法。

背景技术

对安全有效地施用生理活性剂的方法有着持续的需求。对许多药物来说，重要的是施用方式应尽可能的简单和具有非侵入性以使患者保持高度顺应性。口服是一种常用的施用方式，因为它是可以相对简单地进行施用的方式。然而，由于存在与胃肠刺激和肝脏中的药物代谢相关的并发症，口服用药路径也变得复杂，并且其效果依赖于采用比经皮递送药物或者其他直接全身性递送药物时更高的口服剂量。

对于疾病或病症的许多症状而言，快速的药效是理想的。通过注射来递送药物在传统上是最快的向体循环内施用药物的途径，然而，作用持续时间通常较短并且递送方式是侵入性的和疼痛的。透过皮肤施用生理活性剂(“经皮递送药物”)已经逐渐吸引更多关注，因为这不仅提供了相对简单的剂量给药方法，并且它通常还提供了生理活性剂向体循环内缓释和可控释放的途径。然而，因为皮肤可起到天然屏障的作用，因此药剂透过皮肤的输送机理很复杂，所以经皮递送药物也很复杂。

经皮递送药物或局部递送药物之后的快速起效可以提供优于传统注射的一些固有的临床优势以及对患者的益处：它是非侵入性的，而且因为无疼痛所以会提高病人的顺应性，会保持可控的和持续的药物递送，并且可以自己施用药物。

在结构上，皮肤由两个基本部分组成：相对较薄的最外层(“表皮”)和较厚的内部区域(“真皮”)。表皮的最外层(“角质层”)由充满角蛋白的扁平的死细胞组成。角质层的扁平的死细胞之间的区域充满了形成层状相的脂质，所述层状相负责为皮肤提供天然屏障性质。表皮厚度根据不同的解剖部位、细胞大小和细胞层数目而在60μm到800μm之间变化，其中角质层厚度在0.5μm到20μm之间。(Mackenzie J，1969，Nature(《自然》)，222：881-882；Barry BW，1983，在“经皮吸收(Percutaneousabsorption)”中，New York，Marcel and Dekker，第一章)。

为了有效地经皮递送被施用在皮肤表面上(“局部施用”)的治疗剂，首先必须将该药剂从载体分配到角质层中，然后该药剂一般必须在角质层中扩散，之后再从角质层分配到活的表皮和真皮，然后再进入到血流中。

为了克服与穿过皮肤层的输送(“经皮吸收”)相关的经皮递送所存在的一些问题，通常在配制生理活性剂时掺入一种或多种药物透皮增强剂，所述的药物透皮增强剂通常是易于分配进入所述角质层的亲脂性化学物质，它们在角质层中发挥其改善药物穿过皮肤屏障进行输送的作用。例如，授予Reed等人的美国专利号6,299,900描述了诸如水杨酸辛酯(octisalate)的安全防晒剂酯型透皮增强剂，其用于增强生理活性剂的经皮递送。

作为选择，已采用通过弄破角质层而使药物得以渗入活表皮的方法。在现有技术中披露的微针装置通常包括储存器，该储存器可供应所要经皮施用的药物。所述的储存器在许多情况下位于配有微针的贴片中，通过微针内本身的内腔或者从所述贴片的内面将药物供给至所述微针中。例如，美国专利6,503,231(Prausnitz等人)披露了一种微针装置，该装置含有中空的或多孔的微针，并且其通过弄破角质层而使药物得以渗入活表皮。

为了发挥疗效，微针必须穿透限速屏障——角质层，同时使穿透的深度最小，这样就不会弄破活表皮的下层，由此避免疼痛和出血。所引用的现有技术的许多文件的目标之一是获得一致的和可预知的穿透深度。WO98/28037通常使用微刀片阵列，用于刺穿和锚定皮肤从而增加药剂的经皮流量。WO03/053258进一步描述了刺穿性微突出物，其具有诸如肩状部分的穿透深度控制器。然而，很少关注压力载荷对穿透深度的影响，以及组合物制剂对破损表面渗透的影响，因此可能会出现不一致的和不可预知的药物递送。

对于在需要快速起效的情况下简单有效地将经皮用或局部用组合物施用到皮肤中和/或体循环中，存在一定的需求。

并不承认本说明书所引用的任何参考文献包括任何专利或专利文件构成现有技术。具体地说，应该理解，除非另有说明，本文对任何文件的引用不构成对以下情况的承认：任何这些文件构成澳大利亚或任何其它国家的本领域公知常识部分。对这些文件的讨论陈述的是文件的作者所声称的内容，而本申请人保留质疑本文所引用的任何文件的准确性和相关性的权利。

发明内容

本发明源于发明人对经皮用和局部用制剂的研究，该制剂含有用于增强生理活性剂的经皮吸收性的透皮增强剂。本发明人的研究表明，可以进一步提高生理活性剂的释放程度，以供快速经皮递送药物之用。

本发明提供了用于增强生理活性剂的经皮吸收性的方法，由此能够快速提高需要提供到动物血流中的药物血清浓度。

因此，本发明的第一方面提供一种治疗方法，其中，实现了快速全身性递送药物，所述的方法包括向动物的皮肤区域施用微针装置。

本发明的第二方面提供微针装置在制备经皮递送药物系统中的用途，所述的经皮递送药物系统用于通过向动物的皮肤施用该药物递送系统来快速全身性地递送药物。

本发明的方法优选地包括在预定的和可重现的压力载荷下向经皮施用部位施用微针装置的步骤。

本发明的第三方面提供将局部施用的生理活性剂经皮递送给动物的方法，所述的方法包括：

提供微突出物装置，该装置包括从基片上突出的微突出物阵列；

向动物的皮肤区域施用所述的微突出物阵列，从而在皮肤上形成微孔阵列；和

使该皮肤区域接触经皮组合物，所述组合物包含生理活性剂和至少一种透皮增强剂，

其中，微孔的形成和所述的透皮增强剂促进了生理活性剂的经皮递送。

本发明的第四方面提供用于经皮药物递送系统的方法，所述系统包括：

微突出物装置，该装置包括：

·套，所述的套用于包围身体的一部分；

·微突出物阵列，所述的微突出物阵列从所述的套向内突出；

·用于施加预定的收缩力的单元，该单元在所述的套环绕在所述的身体的一部分的周围时，用于将预定的收缩力施加于所述的套从而使得所述微突出物阵列穿透所述的角质层；和经皮组合物，该组合物包含：

·生理活性剂；和

·至少一种透皮增强剂；而且

其中，所述的微突出物装置促进所述经皮组合物的经皮渗透。

本发明的第五方面提供一种经皮药物递送系统，该经皮药物递送系统包括：微突出物装置，该微突出物装置包括：

·套，所述的套用于包围身体的一部分；

·生理活性剂；和

·至少一种透皮增强剂；而且

所述的微突出物装置可在施用所述经皮组合物之前、过程中或之后，施用于需要进行经皮渗透的皮肤区域。

具体实施方式

已经发现，与不含透皮增强剂的组合物相比，将含有透皮增强剂的经皮组合物与微针装置一起使用可以提供药物的进一步的快速摄取。这一点对于例如疼痛缓解等需要即时生理效应的治疗特别有用。

通常认为，即使皮肤表面破损，药物的经皮摄取速度也很缓慢。由特定的增强剂提供的显著增速提供了可获得即时疗效的快速而非侵入性的药物递送方法。之前的证据表明，因为已经破坏了角质层，单独使用微突出物已足以进行快速药物摄取。然而，本发明人发现，单独使用微突出物会导致初期快速摄取，随之出现平台效应，其产生一级扩散分布曲线，这可能是因为由微突出物产生的孔快速闭合。加入透皮增强剂使得可以进一步增加摄取，并保持一级扩散分布曲线。

除了提供更高的经皮吸收效率之外，本发明的方法和药物递送系统与诸如静脉内注射的其他一些更具侵入性的递送系统相比，还可以提供较低的刺激性和降低的感染风险，这是因为该递送系统对皮肤是非侵入性的。

本发明的另一方面提供了使用微突出物装置的方法和装置，所述微突出物装置包括用于包围身体的一部分的套、从所述套向内突出的突出物阵列和用于施加收缩力的单元，该收缩力用于提供该微突出物的预定穿透深度。

该实施方案中所用的经皮组合物除了包含生理活性剂之外，还可以并且优选地包含透皮增强剂。然而，可能存在一些情况，其中对于所需的治疗或者剂量，所述的增强剂不是必要的。在该方面，透皮增强剂是特别优选的，并且具有明显的优点。

在本发明的优选形式中，所述的套包括可膨胀到预定压力的内囊，所述预定压力向环绕所述身体的一部分的圆环施加外部压力。由此，可以使从所述的套向内突出的微突出物插入到表皮，但不达到位于活表皮的底层的感受痛觉的游离神经末梢或者真皮层中的脉管系统。之前的研究表明，在去除微针之后残留在活体外的皮肤内的孔的尺寸大约为1μm(Henry S等人，1998，J Pharm Sci.，87(8)；922-925)。虽然没有报道过可逆性，但是微针在活体内形成的孔可能会再闭合，尽管再闭合的动力学目前尚属未知。

在本发明的一个优选形式中，微突出物可穿透进入表皮层大约2μm至大约800μm，更优选地穿透进入表皮层大约20μm至大约500μm。

在本发明的另一优选形式中，可以使所述的套膨胀，以便对微突出物阵列施加大约5g/cm²至500g/cm²的载荷力。在这种方式中，以恒定的速率增加压力载荷，从而避免了任何冲击压力载荷并且保持了对微突出物穿透深度的控制。更优选地，载荷力为20g/cm²至200g/cm²。

优选同时施用微突出物装置和经皮组合物，但如果需要，也可以在施用微突出物装置之前或之后施用经皮组合物。

在另一实施方案中，所述的微突出物装置还可以包括加热组件、电磁泵、离子电渗疗法、超声透入疗法、电泳、射频或者上述任何机械力的组合。

本发明的经皮组合物的特别优点是加入一种或多种透皮增强剂，该透皮增强剂可协助生理活性剂穿入皮肤层的输送，从而进一步增强经由脉管系统或者淋巴系统向体循环内的摄取。

透皮增强剂可以选自作为亲脂性的非挥发性液体的各类增强剂，所述非挥发性液体在大气压力和32℃的正常皮肤温度下的蒸汽压低于10mm Hg。优选地，透皮增强剂的分子量为200至400道尔顿。

透皮增强剂的实例包括：月桂氮卓酮(Azone)和月桂氮卓酮衍生物，例如美国专利号5,196,410中披露的1-烷基氮杂环庚烷-2-酮类化合物；油酸以及诸如油酸甲酯、油酸乙酯、油酸丙酯、油酸异丙酯、油酸丁酯、油酸乙烯酯和单油酸甘油酯等油酸的酯衍生物；以及诸如单月桂酸失水山梨糖醇酯和单油酸失水山梨糖醇酯等失水山梨糖醇酯；诸如月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、己二酸二异丙酯、单月桂酸丙二醇酯和单油酸丙二醇酯等其他脂肪酸酯；2-吡咯烷酮的长链烷基酯，特别是2-吡咯烷酮(2-pyrollidene)的1-月桂基酯、1-己基酯和1-(2-乙基己基)酯；以及美国专利号6,299,900中给出的透皮增强剂，特别是水杨酸辛酯、二甲基对氨基苯甲酸辛酯和对甲氧基肉桂酸辛酯(帕地马酯O(Padimate O))；美国专利号5,082,866中给出的透皮增强剂，特别是十二烷基(N，N-二甲基氨基)乙酸酯和十二烷基(N，N-二甲基氨基)丙酸酯；以及美国专利号4,861,764中给出的透皮增强剂，特别是2-正壬基-1，3-二氧戊环。

已知的透皮增强剂优选为月桂氮卓酮和月桂氮卓酮衍生物，例如美国专利号5,196,410中披露的1-烷基氮杂环庚烷-2-酮类化合物；油酸以及诸如油酸甲酯、油酸乙酯、油酸丙酯、油酸异内酯、油酸丁酯、油酸乙烯酯和单油酸甘油酯等油酸的酯衍生物；美国专利号5,082,866中给出的透皮增强剂，特别是十二烷基(N，N-二甲基氨基)乙酸酯和十二烷基(N，N-二甲基氨基)丙酸酯；以及美国专利号4,861,764中给出的透皮增强剂，特别是2-正壬基-1，3-二氧戊环。最优选的已知透皮增强剂是油酸及其酯衍生物，例如油酸甲酯、油酸乙酯、油酸丙酯、油酸异丙酯、油酸丁酯、油酸乙烯酯和单油酸甘油酯；以及美国专利号6,299,900中给出的透皮增强剂，特别是水杨酸辛酯、二甲基对氨基苯甲酸辛酯和对甲氧基肉桂酸辛酯(帕地马酯O(Padimate O))；美国专利号5,082,866中给出的透皮增强剂，特别是十二烷基(N，N-二甲基氨基)乙酸酯和十二烷基(N，N-二甲基氨基)丙酸酯；以及美国专利号4,861,764中给出的透皮增强剂，特别是2-正壬基-1，3-二氧戊环。

本发明还提供用于对动物施用至少一种全身性或局部作用的生理活性剂或其前药的方法，该方法包括以本发明的药物递送系统的形式施用有效量的所述生理活性剂。这些生理活性剂包括但是不限于：大分子和激素，诸如胰岛素、ACTH(促肾上腺皮质激素，“corticotropin”)、甲状旁腺激素、生长激素(GH)及其类似物、GH拮抗剂、促黄体激素、释放激素、促卵泡激素、G-CSF(粒细胞集落刺激因子)、肝素、单克隆抗体、DNA聚合物、基因和寡核苷酸；α-1抗胰蛋白酶、抗血管生成剂、反义剂(anti-sense agent)、布托啡诺、降钙素及其类似物、西利酶、COX-II(环氧合酶-II)抑制剂、皮肤病药剂、双氢麦角胺、多巴胺激动药和多巴胺拮抗药、阿片样肽类、包括诸如芬太尼等麻醉性镇痛剂在内的镇痛剂、低聚糖、前列腺素类、昔多芬、溶血栓药、组织纤溶酶原激活物、RNF、疫苗、抗痨剂、抗成瘾剂、抗过敏剂、诸如格拉司琼(granisetron)和昂丹司琼(ondansetron)等止吐剂和止恶心药、抗肥胖剂、抗骨质疏松药、抗感染药、麻醉剂、减食欲药、抗关节炎药、诸如特布他林等抗哮喘剂、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病剂、抗组胺药、包括非甾族抗炎剂在内的抗炎剂、抗偏头痛剂、抗肿瘤药、抗帕金森症药、包括皮质甾类在内的止痒药、抗精神病药、解热药、抗胆碱能药、苯并二氮卓拮抗药、血管扩张剂、抗病毒剂。

在不存在微突出物和透皮增强剂的情况下，施用于皮肤的生理活性剂会产生零级释放曲线，其中生理活性剂穿过皮肤的初始爆发受到限制。在有微突出物帮助下但是不存在透皮增强剂时，施用于皮肤的生理活性剂将产生快速的一级释放曲线，其相对较快地进入平台期，因此降低了疗效。相反地，本发明的微突出物、生理活性剂和透皮增强剂的组合可实现并保持快速的一级释放速率曲线。

来自所述组合物的生理活性剂向体循环中释放的释放速率曲线优选地在6小时内、更优选地在1小时内达到最大流率。

生理活性剂的施用量取决于许多因素，并且因个体而异，其取决于所施用的特定生理活性剂、症状的严重程度、患者的年龄、体重和全身状态，以及处方医师的判断。根据在组合物中必须有足够量的药物以在施用的预定周期内保持所需的释放速率的要求，确定生理活性剂的最小量。根据存在的药量不得超出达到毒性水平的释放范围的要求，确定基于安全目的的最大量。通常，根据所能达到的不产生诸如刺激等不良组织学效果的剂量，确定最大浓度。当然，本领域的技术人员应当理解，特定药物的理想剂量将取决于该药物的特性以及其他因素；各生理活性剂的最小有效剂量当然是优选的。

本发明还提供了经皮药物递送系统，该系统包括：

·套，所述的套用于包围身体的一部分；

·用于施加预定的收缩力的单元，该单元在所述的套环绕在所述的身体的一部分的周围时，用于将预定的收缩力施加于所述的套从而使得所述微突出物阵列穿透角质层；和经皮组合物，该组合物包含：

·生理活性剂；和

·至少一种透皮增强剂；和

·挥发性液体赋形剂；

其中，对角质层的穿透促进了所述经皮组合物的经皮渗透。

可以在施用所述经皮组合物之前、过程中或者之后使用该装置。

本发明还提供了经皮药物递送系统，该系统包括微突出物装置，该装置用于在皮肤区域中产生微孔；以及经皮组合物，该组合物含有至少一种生理活性剂或其前药，优选含有至少一种透皮增强剂和至少一种挥发性液体；其特征在于，所述透皮增强剂是安全的皮肤可耐受的酯类防晒剂。

所述经皮组合物优选地包含：

(i)有效量的至少一种生理活性剂或其前药；

(ii)至少一种非挥发性透皮增强剂；和

(iii)至少一种挥发性液体。

所述透皮增强剂适于穿过包括人在内的动物的皮肤表面或者粘膜来输送生理活性剂，当挥发性液体蒸发时，在所述的表面或者粘膜中形成混合物的储存器或者仓库，该混合物包含所述透皮增强剂和生理活性剂或前药；而且

所述的透皮增强剂具有低毒性，可被动物的皮肤表面或者粘膜所忍受。

本发明还提供向动物施用至少一种全身性生理活性剂或其前药的方法，该方法包括将有效量的生理活性剂局部施用到产生微孔的皮肤区域。

所述的挥发性液体赋形剂在大气压和32℃的正常皮肤温度下优选地具有超过35mm Hg的蒸气压。在本发明的特别优选形式中，所述液体为乙醇、乙酸乙酯或异丙醇或它们的混合物，范围为约40％至99％。诸如二甲基醚的气溶胶喷射剂可构成用于本发明的挥发性液体。

在本发明的药物递送系统中，可以根据具体的剂型将药物化合剂、共溶剂、表面活性剂、乳化剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、稀释剂或所述组分中两种或多于两种组成的混合物适当地加入到这些系统中。所用的组分的量和类型应与本发明的透皮增强剂以及活性成分相容。可能需要使用共溶剂或者诸如表面活性剂的其他标准助剂，以使药剂在溶液中或者悬浮液中保持所需浓度。

优选地，所述的动物是人，但是本发明也可扩展到除人以外的动物的治疗。

就生理活性剂或前药而言，所述的经皮组合物优选不要过饱和。随着非闭合性药物递送系统的挥发性液体的蒸发，所得的非挥发性组合物就被快速地驱入皮肤表面或者粘膜中。随着挥发性液体的蒸发，非挥发性透皮增强剂相对于活性剂变得过饱和是可能的。然而，在将所得的非挥发性组合物穿过表皮表面进行输送之前，优选不发生任何过饱和。

最理想的是，在施用非闭合性的透皮或经皮药物递送系统之后，所述递药系统的挥发性组分蒸发，并且施用有药物递送系统的皮肤区域变成指触干燥的。所述的皮肤区域优选在10分钟内变得指触干燥，更优选在3分钟内，最优选在1分钟内。

本发明的挥发性液体优选地包括诸如乙醇和异丙醇等安全的皮肤可耐受的溶剂。诸如二甲基醚或者如R134a等HFC等气溶胶喷射剂可构成用于本发明的挥发性液体。

根据特定的施用途径和剂型，所述的经皮组合物可适当地添加诸如药物化合剂、共溶剂、表面活性剂、乳化剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、稀释剂或所述组分中两种或多于两种组成的混合物等添加剂。所用的组分的量和类型应与本发明的透皮增强剂以及活性成分相容。可能需要共溶剂或者诸如表面活性剂的其他标准助剂，以使药剂在溶液中或者悬浮液中保持所需浓度。

所述的药物化合剂可包括石蜡油、诸如肉豆蔻酸异丙酯等酯类、乙醇、硅油和植物油。优选以1％至50％的比例使用它们。诸如乙氧基化脂肪醇、单硬脂酸甘油酯、磷酸酯等表面活性剂以及其它常用的乳化剂和表面活性剂可优选以0.1％至10％比例进行使用，诸如羟基安息香酸酯等用于化合物的防腐的防腐剂可优选以0.01％至0.5％的用量进行使用。典型的共溶剂和助剂可以为乙醇、异丙醇、丙酮、二甲基醚和诸如二乙二醇单乙基醚等二醇醚。这些共溶剂和助剂可以以1％至50％的量进行使用。

在本发明的第二方面的药物递送系统中，尽管可加入药物化合剂、共溶剂、表面活性剂、乳化剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、稀释剂或所述组分中两种或多于两种组成的混合物，但特别优选对它们进行选择以使得它们与系统在施用后变得指触干燥的能力相容。

因为本发明的方法的高效，所述生理活性剂的剂量通常可小于传统的用量，所以建议在初期使用接近特定药剂的可用范围的下限的剂量，然后根据所观察到的响应在需要时逐渐增加。

在药物递送系统中所用的生理活性剂的浓度取决于其性质，并且可以与在传统制剂中常用于该特定药剂的浓度相当。生理活性剂的量和透皮增强剂的量均受到所需效果的类型的影响。例如，如果在用抗菌剂治疗表面感染中需要更局部的效果，较低量的生理活性剂和较低浓度的增强剂是适当的。在需要更深的渗透的情况下，例如在局部麻醉的情况下，较高浓度的增强剂是适当的。

在需要达到药剂的全身浓度的情况下，本发明的经皮药物递送系统中可能需要与之相称的较高浓度的本发明的增强剂，并且包含在组合物中的活性物质的量应足以提供所需的血药水平。

吸收/透皮增强剂的浓度可以是吸收/透皮增强剂重量相对于活性成分重量为10重量％至10000重量％。透皮增强剂相对于活性成分的比例可以在相当大的范围内变化，当然可以根据需要达到的药物学结果来进行控制。原则上，最好使用尽可能少的吸收增强剂。另一方面，对于一些活性成分，有可能需要达到10000重量％的上限。所述的透皮增强剂和活性成分优选地具有大致相同的比例。

令人惊奇的是，已发现通过本发明的方法，可以向需要施药的患者快速地递送大范围的全身性药物。

可以通过按钮式喷雾器(aerosol)、喷射器(spray)、泵压(pump-pack)、刷子、拭子或其他施用器将本发明的药物递送系统施用到皮肤上。施用器提供固定的或者可调的定剂量给药，例如定剂量的按钮式喷雾器、储能式定剂量泵或者手动定剂量泵。

可以通过泵压来推进药物递送系统，或者更优选地使用诸如烃类、氢化碳氟化物、氮气、一氧化二氮、二氧化碳或优选为二甲基醚的醚等推进剂。所述非闭合性的药物递送系统优选地是单相系统，因为这样制造起来不太复杂，且剂量容易均匀。可能有必要在未治疗的皮肤上进行多剂量施用以得到所需的结果。

附图说明

在附图中：

图1所示为，对于局部用溶液组合物A，改变压力载荷后，穿过人表皮的芬太尼的累积量(μg/cm²)与时间(小时)的关系。误差棒表示平均值的标准误差(SEM)。

图2所示为，对于使用或不使用微针穿透和透皮增强剂水杨酸辛酯的局部用溶液组合物A和B，穿过人表皮的芬太尼的累积量(μg/cm²)与时间(小时)的关系。误差棒表示平均值的标准误差(SEM)。

图3所示为，随着温度的上升，对于使用微针穿透、透皮增强剂水杨酸辛酯的局部用溶液组合物A，穿过人表皮的芬太尼的累积量(μg/cm²)与时间(小时)的关系。误差棒表示平均值的标准误差(SEM)。

图4所示为本发明的优选实施方案所述的微突出物装置内面的平面图。

图5所示为图4的微突出物装置沿V-V线的截面图。

图6所示为部分地说明图4的微突出物装置施用于人体上臂时的正视图。

在图4至6中，提供套1来包围人的上臂2。当用于包围上臂2时，套1配有支撑于套1上而从套1向内突出的微突出物阵列3(优选微突出物长度为50微米至2毫米)。该套可配有用于将该套锁定在环绕上臂的适当位置的协同操作部紧固件7a，7b，诸如纽扣和孔，或者彼此互补的钩状和眼状紧固件部分等。套2包括由相对设置的层5，6形成的储存器4，层5，6适于在其间接收诸如气体或液体等流体以便使套1膨胀，并收缩套1的内层5，以迫使微突出物阵列紧贴在上臂上。该装置优选配有诸如手动或自动的空气泵等膨胀单元6，用于使套1膨胀以提供预定的收缩力。该膨胀单元与套1的内部储存器4以流体的方式连通，以使得可以导入流体和/或压力。

在操作中，可将经皮组合物施用在上臂2的皮肤上所述微突出物3所要接触的区域中。作为选择，可以将经皮组合物涂抹于微突出物阵列3或者在使用所述套之后将经皮组合物施用于形成在上臂2的皮肤区域中的微孔。

在描述本发明时，将按照下面所给出定义使用以下术语。

本文使用的术语“角质层”取其最宽泛意义上的含义，该术语是指皮肤的外层，其由多层(约15层)末端分化的角化细胞层组成，所述角化细胞主要由蛋白物质角蛋白构成，角蛋白以“砖和灰浆”方式与“灰浆”一起排列，所述“灰浆”由主要以胆固醇、神经酰胺和长链脂肪酸组成的脂基质组成。角质层构成限制活性剂穿过皮肤而扩散的限速屏障。

本文使用的术语“透皮增强剂”取其最宽泛意义上的含义，该术语是指加快活性剂穿过皮肤的经皮输送速度并改善活性剂对诸如动物等生物体的使用和递送的试剂，而不管该试剂是用于局部施用还是全身性施用。

在本文使用的术语“生理活性剂”是指宽范围的有用的化学物质和治疗剂。

在本文中描述所用的药剂时所使用的术语“生理活性”取其最宽泛意义上的含义，该术语不仅指该药剂对主体有直接的药理学效果，还可以指该药剂具有在医学领域有用的间接的或者可观察到的效果。

据信，通过施用微突出物装置可以快速增强生理活性剂向体循环内的初期摄取速率。在角质层中形成的孔短期内就会闭合，因此通过在组合物中加入一种或多种透皮增强剂可以进一步提高摄取。

现在将参照下述实施例描述本发明。应理解，提供这些实施例仅用于阐述本发明，而决不是对本发明范围的限定。

实施例

在实施例中，研究以下的经皮组合物以检验微突出物的有效用途。

研究治疗

A芬太尼水杨酸辛酯乙醇USP(95％)

5％5％达到终体积

B芬太尼乙醇USP(95％)

5％达到终体积

实施例1

如图1所示，增加对微突出物的压力载荷导致芬太尼穿过皮肤的经皮递送的增加。

使用人表皮作为模型膜进行扩散试验。在表皮背后衬以滤纸作为额外的支持物。除了改变扩散池以将扩散面积增加到1.0cm²之外，根据先前所述(Cooper，E.R.，J.Pharm.Sci.1984，73，1153-1156)，在24小时内，用不锈钢流通式扩散池进行这些试验。将5g、50g或500g的三种不同的带有微突出物的压力载荷施加于扩散池，持续1分钟。将5μl/cm²定剂量的制剂A施用于扩散池，然后敞开放置以进行扩散试验。将一块不锈钢丝网放在扩散池的接收室中的皮肤正下方，以使在皮肤下方的接收溶液保持湍流状态。通过微盒式蠕动泵(Watson Marlow 505S，UK)使扩散池保持1.0mL/cm²/h的流速。通过加热棒使扩散池保持32±0.5℃的温度，然后在自动级分收集器(Isco Retriever II，Lincoln，NE)上以规定的间隔将样品收集到适当尺寸的塑料瓶中。接收溶液(含0.002％叠氮化钠的20％EtOH)保持在皮肤之下的浸没状态。

通过RP-HPLC使用以下条件分析试样；柱：具有5μm支持尺寸的Waters Symmetry C₁₈柱(3.9×150mm)；移动相：含80％AcN的0.009％PCA水溶液与含9mM 1-HAS，20％AcN；流速：1.0mL/min；吸光率：210nm；注射容积：50μL。

实施例2

如图2所示，透皮增强剂水杨酸辛酯的加入使得在施加50g压力载荷后的芬太尼的穿过皮肤的经皮递送进一步增加(p＜0.01)。

根据实施例1进行扩散试验，不同之处在于，将带有微突出物的50g压力载荷施加到扩散池，并将5μl/cm²定剂量的制剂A或制剂B施用于扩散池。

实施例3

根据实施例1进行扩散试验，不同之处在于，将带有微突出物的50g压力载荷施加到扩散池，将5μl/cm²定剂量的制剂A施用于扩散池，并将扩散池的温度设定为32℃、38℃或45℃。

如图3所示，温度的增加使得在施用50g压力载荷下的微突出物和制剂A之后的芬太尼的穿过皮肤的经皮递送进一步增加(p＜0.01)。

结果表明，微突出物提供了快速的一级吸收曲线，该曲线具有缩短的长期作用。这对于实现需要快速响应的缓解疼痛等治疗很重要。

Claims

1.局部施用的生理活性剂的经皮递送方法，该方法包括：

向皮肤区域施用所述的微突出物阵列，从而在该区域中形成微孔阵列；和

其中，所述微孔的形成和所述的透皮增强剂促进生理活性剂的经皮递送。

2.生理活性剂的经皮递送方法，所述生理活性剂被局部施用于身体的一部分的皮肤区域，所述方法包括：

提供微突出物装置，该微突出物装置包括：

·套，所述的套用于包围身体的一部分；

·微突出物阵列，所述的微突出物阵列从所述的套的至少一部分向内突出，以用于在所述皮肤区域中设置微孔；和

·用于施加收缩力的单元，该单元在所述的套环绕在所述的身体的一部分的周围时，用于将收缩力施加于所述的套；和

提供经皮组合物，该组合物包含：

·生理活性剂；和

·至少一种透皮增强剂；

将所述的经皮组合物局部施用到所述身体的一部分的皮肤区域；

使所述套环绕着所述身体的一部分贴附，并启动所述的用于施加所述收缩力的单元从而使得所述的微突出物阵列穿透所述皮肤区域的角质层，其中，所述的微突出物装置和透皮增强剂促进所述经皮组合物的经皮渗透。

3.如权利要求2所述的经皮递送方法，其中，所述的套包括内囊，所述内囊可膨胀到预定压力而迫使所述的微突出物阵列紧贴所述的身体的一部分。

4.如权利要求1或2任一项所述的经皮递送方法，其中，使所述微突出物穿透进入表皮层的深度为约2μm至约800μm。

5.如权利要求5所述的经皮递送方法，其中，使所述微突出物穿透进入表皮层约20μm至约500μm。

6.如权利要求3所述的经皮递送方法，其中，所述的套具有可膨胀性，而且，使所述的套膨胀而使所述的套环绕所述身体的一部分，从而对所述的微突出物阵列施加大约5g/cm²至500g/cm²的载荷力。

7.如权利要求6所述的经皮递送方法，其中，所述的载荷力为20g/cm²至200g/cm²。

8.如权利要求1所述的经皮递送方法，其中，在将所述的微突出物阵列施用于所述皮肤区域之前，将所述经皮组合物施用于该皮肤区域。

9.如权利要求1～3中任一项所述的经皮递送方法，其中，所述的经皮组合物还包含挥发性有机溶剂。

10.如权利要求10所述的经皮递送方法，其中，在施用所述经皮组合物后的3分钟之内，所述皮肤区域指触干燥。

11.如权利要求3所述的经皮递送方法，其中，所述的套包括加热组件、电磁泵、离子电渗疗法、超声透入疗法、电泳、射频或者它们中两种或两种以上的组合。

12.如权利要求1或2所述的经皮递送方法，其中，在所述的经皮组合物存在的情况下对所述皮肤区域进行加热。

13.如权利要求1或2所述的经皮递送方法，其中，所述的经皮组合物包含选自由如下化合物组成的组的至少一种透皮增强剂：月桂氮卓酮和月桂氮卓酮衍生物、脂肪酸酯、防晒剂酯、长链烷基(N，N-二取代氨基)羧酸酯、1，3-二氧环戊烷和1，3-二氧环己烷。

14.如权利要求13所述的经皮递送方法，其中，所述的至少一种透皮增强剂是选自由以下化合物组成的组：月桂氮卓酮和月桂氮卓酮衍生物，它们选自由1-烷基氮杂环庚烷-2-酮类化合物及它们的油酸及其酯衍生物组成的组，所述油酸酯衍生物选自油酸甲酯、油酸乙酯、油酸丙酯、油酸异丙酯、油酸丁酯和油酸乙烯酯衍生物；单油酸甘油酯；长链烷基(N，N-二烷基氨基)羧酸酯，它选自由十二烷基(N，N-二甲基氨基)乙酸酯和十二烷基(N，N-二甲基氨基)丙酸酯组成的组；防晒剂酯，它选自由水杨酸辛酯、二甲基对氨基苯甲酸辛酯和对甲氧基肉桂酸辛酯(帕地马酯O)组成的组；以及2-正壬基-1，3-二氧戊环。

15.如权利要求14所述的经皮递送方法，其中所述的透皮增强剂包含防晒剂酯。

16.如权利要求1或2所述的经皮递送方法，其中，所述的生理活性剂包含选自由以下化合物组成的组中的至少一种物质：激素、GH拮抗剂、促黄体激素、释放激素、促卵泡激素、粒细胞集落刺激因子、肝素，单克隆抗体、DNA聚合物、基因和寡核苷酸；α-1抗胰蛋白酶、抗血管生成剂、反义剂、布托啡诺、降钙素及其类似物、西利酶、环氧合酶-II抑制剂、皮肤病药剂、双氢麦角胺、多巴胺激动药和多巴胺拮抗药、阿片样肽类、包括诸如芬太尼等麻醉性镇痛剂在内的镇痛剂、低聚糖、前列腺素类、昔多芬、溶血栓药、组织纤溶酶原激活物、RNF、疫苗、抗痨剂、抗成瘾剂、抗过敏剂、止吐剂和止恶心药、抗肥胖剂、抗骨质疏松药、抗感染药、麻醉剂、减食欲药、抗关节炎药、抗哮喘剂、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病剂、抗组胺药、包括非甾族抗炎剂在内的抗炎剂、抗偏头痛剂、抗肿瘤药、抗帕金森症药、包括皮质甾类在内的止痒药、抗精神病药、解热药、抗胆碱能药、苯并二氮卓拮抗药、血管扩张剂、抗病毒剂。

17.如权利要求1或2所述的经皮递送方法，其中，将所述经皮组合物以喷雾剂的形式施用于所述皮肤区域。

18.局部施用的生理活性剂的经皮递送系统，该系统包括：微突出物装置，该微突出物装置包括：

·套，所述的套用于包围身体的一部分；

·用于施加预定的收缩力的单元，该单元在所述的套环绕在所述的身体的一部分的周围时，用于将预定的收缩力施加于所述的套从而使得所述微突出物阵列穿透角质层；和

经皮组合物，该组合物包含：

·生理活性剂；和

·至少一种透皮增强剂；而且

19.如权利要求17所述的经皮递送系统，其中，所述的套包括内囊，所述内囊可膨胀到预定压力而将外部压力施加于围绕所述身体的一部分的圆环上。