CN1895224A - 多烯磷脂酰胆碱脂质体制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种多烯磷脂酰胆碱脂质体制剂及其制备方法，属于药物制备技术领域。其主要采用多烯磷脂酰胆碱、磷脂、胆固醇溶于氯仿或乙醚或苯甲醇或异丙醇或乙醇中，在恒温下干燥，除去溶剂使成膜；然后加入维生素、稳定剂、甘露醇或葡萄糖溶液溶解膜；经超声波振动或匀浆泵处理使粒径变小，再用滤膜过滤除菌，分装入容器内，通入氮气或氢气后封口或压盖。本发明能提高多烯磷脂酰胆碱的药物稳定性，不使用苯甲醇作溶媒，不产生过敏反应和溶血作用，静脉注射对血管无刺激性；采用卵磷脂加胆固醇、氨基酸及明胶作稳定剂、维生素C作抗氧剂，具有缓释和靶向的效果，卵磷脂和氨基酸能与多烯磷脂酰胆碱产生良好的协同作用以增强产品的疗效。
Description
技术领域
本发明涉及一种多烯磷脂酰胆碱脂质体制剂及其制备方法，用于胆汁阻塞；中毒；预防胆结石复发；妊娠中毒；银屑病、神经性皮炎、放射综合症等疾病的治疗，属于药物制备技术领域。
背景技术
目前我国各种肝病患者高达3500人以上，肝炎病毒携带者数以亿计，每年因肝病死亡的人数约几十万人。肝病的防治任务非常艰巨。目前防治肝病的药物有很多种，但疗效好，副作用低的药物却很少，尤其是对各种肝病均能有效的广谱药物就更少。注射用多烯磷脂酰胆碱的主要成份是必需磷脂类，其化学结构与内源性磷脂相当，即与那些存在肝细胞膜的磷脂相当，因含有大量多不饱和脂肪酸，其功能可较内源性磷脂为优，在体内，主要在肝脏聚积，以整个分子和肝细胞膜及其细胞器的膜系统结合，对已破坏的肝细胞结构进行生理修复，为恢复正常的肝功能创造了先决条件；此外它还具有调节免疫过程，稳定肝细胞膜，抑制自由基引起的脂质过氧化反应，使受免疫病理学过程所损伤的肝细胞膜得以恢复和稳定；它又是胆汁的主要乳化剂，能促进胆汁乳化排泄，故有利胆退黄作用及预防胆结石形成的功效：该类产品在临床上应用于急性或慢性肝炎、肝坏死、肝硬化、肝昏迷(包括前驱肝昏迷)；脂肪肝(也见于糖尿病人)；胆汁阻塞；中毒；预防结石复发；手术前后的治疗，尤其是肝胆手术；还可用来预防胆结石的形成及放射性治疗综合症。
目前临床上已使用的多烯磷脂酰胆碱剂型有注射液、胶囊剂。由于多烯磷脂酰胆碱易氧化、对光和热均敏感，其水溶液性质不易稳定。目前临床上使用的多烯磷脂酰胆碱注射液含有苯甲醇。苯甲醇对人体会产生刺激、过敏作用，同时会对肝脏造成损害。多烯磷脂酰胆碱注射液的说明书中指出：“病人可能对本品中所含的苯甲醇产生过敏反应”、“由于本品中含有苯甲醇，新生儿和早产儿禁用”、“静脉注射需缓慢，如需稀释使用，只能以病人静脉血液1∶1稀释，不能在注射器内加入其它药物”、“滴注液必须以无电解质注射液稀释后使用”。因此，限制了使用人群，无法满足临床使用的需要。
发明内容
本发明的目的在于克服上述不足之处，从而提供一种能提高多烯磷脂酰胆碱的药物稳定性，不使用苯甲醇作溶媒，不产生过敏反应和溶血作用，静脉注射对血管无刺激性；采用卵磷脂加胆固醇、氨基酸及明胶作稳定剂、维生素C作抗氧剂，具有一定的缓释和靶向的效果，同时卵磷脂和氨基酸能与多烯磷脂酰胆碱产生良好的协同作用以增强产品的疗效；使用时可直接用5％葡萄糖注射液溶解后静脉滴注或静脉注射，可满足临床使用方便需要的多烯磷脂酰胆碱脂质体制剂及其制备方法。
本发明的主要解决方案是这样实现的：
本发明多烯磷脂酰胆碱脂质体制剂，其配方比例以重量比计：
本发明主要采用多烯磷脂酰胆碱1～50份、维生素1～10份、磷脂1～100份、胆固醇1～30份、稳定剂1～20份、甘露醇或葡萄糖溶液1～50份；
本发明采用多烯磷脂酰胆碱、磷脂、胆固醇溶于氯仿或乙醚或苯甲醇或异丙醇或乙醇中，在恒温下蒸发干燥，除去溶剂使成膜；再进行真空干燥处理；然后加入维生素、稳定剂、甘露醇或葡萄糖水溶液溶解膜；用超声波超声振动或高压匀浆泵处理使粒径变小，再用滤膜过滤除菌，分装入容器内，冷冻干燥类白色或淡黄色块状，最后通氮气或氢气后封口或压盖即可。
本发明稳定剂可以是鸟氨酸或门冬氨酸或牛磺酸或半胱氨酸或苏氨酸或蛋氨酸或明胶的一种或两种以上。
本发明磷脂是卵磷脂或大豆磷脂。
本发明维生素为维生素B1 3mg∶维生素B2 3mg∶维生素B6 3mg∶维生素B12 100ug∶维生素E醋酸酯33mg∶维生素C 100mg比例的一种或两种以上复合维生素。
本发明治疗多种类型肝病的脂质体制剂的制备方法工艺步骤如下：
特征是其药物为原料配方比例以重量比计：
1、取多烯磷脂酰胆碱1～50份、磷脂1～100份、胆固醇1～30份溶解于氯仿或乙醚或苯甲醇或异丙醇或乙醇中，完全溶解成澄明溶液，在恒温下旋转蒸发干燥10分钟～10小时除去溶剂使成膜，然后进行真空干燥处理1～10小时，恒温温度：50～60℃，旋转转速：30～100转/分，真空干燥温度：20～60℃，真空度：0.08-0.095Mpa；
3、加入调节好PH值的维生素1～10份、稳定剂1～20份、甘露醇或葡萄糖1～50份溶液溶解膜；PH值：3～10；
4、用超声波超声处理15分钟～6小时或高压匀浆泵处理20分钟～7小时，匀浆泵转速：500～10000转/分，使粒径变小至0.1～8um，再用0.20～0.22um滤膜过滤除菌，分装入容器内，冷冻干燥1～24小时，即得类白色或淡黄色块状，超声波频率：20～30KHZ，超声波功率：100～3000W；
5、通氮气或氢气后封口或压盖即可。
本发明与已有技术相比具有以下优点：
1、本发明不含有苯甲醇，不产生血管刺激性和过敏反应，直接用5％葡萄糖注射液溶解后静脉滴注或静脉注射，因此产品更安全，使用更方便。
2、由于采用卵磷脂加胆固醇、氨基酸及明胶作稳定剂、维生素C作抗氧剂；卵磷脂和氨基酸(如鸟氨酸和门冬氨酸)都且有良好的生理活性，鸟氨酸和门冬氨酸能激活肝脏解毒功能中的两个关健酶，协助清除对人体有害的自由基，增强肝脏的排毒功能，促进肝细胞自身的修复和再生，改善肝功能；牛磺酸可和胆酸结合增加胆汁通透性，故可解除胆汁阻塞，呈利胆作用；半胱氨酸为含巯基的氨基酸，参与细胞还原过程和肝脏内的磷脂代谢，能保护肝细胞不受损害、促使肝脏功能旺盛的作用；卵磷脂是肝脏的保护神：体内卵磷脂不足会导致脂肪在肝脏内大量积聚，形成脂肪肝，引起发炎肿胀，阻止血液流通，造成肝细胞坏死；卵磷脂有助于肝细胞的再生，促进脂肪降解，降低血液中的胆固醇含量，因此本发明的多烯磷脂酰胆碱脂质体制剂在疗效上更优于同类制剂。
3、明胶在冷冻干燥的过程中形成微球，将维生素包裹，从而具有缓释和靶向的效果；通过控制超声波或高压匀浆泵处理可使脂质体粒径控制在0.1-8um范围，而具有良好的肝脏靶向作用。
4、氨基酸和明胶系两性物质，本技术方案在pH条件下，可以产生带电性，从而防止聚集；溶解液在放置过程中，由于明胶的胶凝作用阻止产生聚集现象，使制剂更稳定(表1)；本发明制备方法简单，成本低，原料易得，可工业化生产。
表1多烯磷脂酰胆碱脂质体低温(2-10℃)稳定性试验数据
| 批号 | 时间(月) | 外观 | 显微镜检测 |
| A | 1 | 类白色或淡黄色疏松块状物 | 溶解后不聚集，无结晶 |
| 3 | 类白色或淡黄色疏松块状物 | 溶解后不聚集，无结晶 | |
| 6 | 类白色或淡黄色疏松块状物 | 溶解后不聚集，无结晶 | |
| 12 | 类白色或淡黄色疏松块状物 | 溶解后不聚集，无结晶 | |
| B | 1 | 类白色或淡黄色疏松块状物 | 溶解后不聚集，无结晶 |
| 3 | 类白色或淡黄色疏松块状物 | 溶解后不聚集，无结晶 | |
| 6 | 类白色或淡黄色疏松块状物 | 溶解后不聚集，无结晶 | |
| 12 | 类白色或淡黄色疏松块状物 | 溶解后不聚集，无结晶 |
具体实施方式
下面为本发明实施例将作进一步描述：
实施例一：
本发明治疗多种类型肝病的脂质体制剂的制备方法工艺步骤如下：其配方组成：以g/ml计：
本发明称取多烯磷脂酰胆碱50g，精制卵磷脂70g，胆固醇20g置圆底烧瓶内，加无水乙醇约350ml至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，置恒温水浴温度：60℃，旋转干燥0.5～10小时使成膜，然后进行真空干燥处理4小时，旋转转速：30～100转/分，真空干燥温度：20～60℃，真空度0.08-0.095Mpa；加调节好PH值的稳定剂取门冬氨酸3g、明胶30g；维生素28g(维生素B1 3mg∶维生素B2 3mg∶维生素B6 3mg∶维生素B12 100ug∶维生素E醋酸酯33mg∶维生素C 100mg比例的复合维生素)；甘露醇50g的溶液1000ml溶解膜，PH值：3～10；用超声波仪超声处理20分钟～5小时，使粒径变小至0.1～8um，超声波频率：20～30KHZ，超声波功率：1000W，再用0.22um滤膜过滤除菌，分装于安瓿瓶内，使每瓶含多烯磷脂酰胆碱250mg，进行冷冻干燥1～24小时；通惰性气体封口即得多烯磷脂酰胆碱脂质体制剂。
实施例二：
本发明治疗多种类型肝病的脂质体制剂的制备方法工艺步骤如下：其配方组成：以g/ml计：
本发明称取多烯磷脂酰胆碱30g，精制卵磷脂60g，胆固醇10g置圆底烧瓶内，加乙醚约250ml至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，置恒温水浴温度：55℃，旋转干燥0.5～10小时成膜，然后进行真空干燥处理4小时，旋转转速：30～100转/分，真空干燥温度：20～60℃，真空度：0.08-0.095Mpa；加调节好PH值的含半胱氨酸2.5g、明胶40g；维生素15g(维生素B1 3mg∶维生素B2 3mg∶维生素B6 3mg∶维生素B12 100ug∶维生素C100mg比例的复合维生素)；葡萄糖50g的溶液1000ml溶解膜，PH值：3～10；用超声波仪超声处理20分钟～2小时，再用高压匀浆泵进行匀浆10分钟～2.5小时，使粒径变小至0.1～8um，超声波频率：20～30KHZ，超声波功率：1000W，匀浆泵转速：500～10000转/分；再用0.22um滤膜过滤除菌，分装于西林瓶，使每瓶含多烯磷脂酰胆碱250mg，进行冷冻干燥1～24小时；通惰性气体封口即得多烯磷脂酰胆碱脂质体制剂。
实施例三：
本发明治疗多种类型肝病的脂质体制剂的制备方法工艺步骤如下：其配方组成：以g/ml计：
本发明称取多烯磷脂酰胆碱50g，精制大豆卵磷脂80g，胆固醇15g置圆底烧瓶内，加氯仿约400ml至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，置恒温水浴温度：50℃旋转干燥0.5～10小时使成膜，然后进行真空干燥处理4小时，旋转转速：30～100转/分，真空干燥温度：20～60℃，真空度0.08-0.095Mpa；加调节好PH值的含鸟氨酸5g、明胶20g、维生素20g(维生素E醋酸酯33mg∶维生素C 100mg比例的复合维生素)；甘露醇50g的溶液1000ml溶解膜，PH值：3～10；用高压匀浆泵进行匀浆30分钟～5小时，匀浆泵转速：500～10000转/分，使粒径变小至0.1～8um，再用0.22um滤膜过滤除菌，分装于安瓿瓶内，使每瓶含多烯磷脂酰胆碱250mg，进行冷冻干燥1～24小时；通惰性气体封口即得多烯磷脂酰胆碱脂质体制剂。
本发明中使用的原材料为市场所购，设备为常规设备。
Claims (5)
1、一种多烯磷脂酰胆碱脂质体制剂，其特征是配方比例以重量比计：取多烯磷脂酰胆碱：1～50份、维生素：1～10份、磷脂：1～100份、胆固醇：1～30份、稳定剂：1～20份、甘露醇或葡萄糖溶液：1～50份；
先将多烯磷脂酰胆碱、磷脂、胆固醇溶于氯仿或乙醚或苯甲醇或异丙醇或乙醇中，在恒温下蒸发干燥，除去溶剂使成膜；再进行真空干燥处理；然后加入维生素、稳定剂、甘露醇或葡萄糖溶液溶解膜；用超声波超声振动或高压匀浆泵处理使粒径变小，再用滤膜过滤除菌，分装入容器内冷冻干燥，最后通氮气或氢气后封口或压盖即可。
2、根据权利要求1所述的多烯磷脂酰胆碱脂质体制剂，其特征在于所述的稳定剂是鸟氨酸或门冬氨酸或牛磺酸或半胱氨酸或苏氨酸或蛋氨酸或明胶的一种或两种以上。
3、根据权利要求1所述的多烯磷脂酰胆碱脂质体制剂，其特征在于所述的磷脂是卵磷脂或大豆磷脂。
4、根据权利要求1所述的多烯磷脂酰胆碱脂质体制剂，其特征在于所述的维生素为维生素B1 3mg：维生素B2 3mg：维生素B6 3mg：维生素B12 100ug：维生素E醋酸酯33mg：维生素C 100mg的一种或两种以上复合维生素。
5、一种按权利要求1所述的多烯磷脂酰胆碱脂质体制剂的制备方法工艺步骤如下：
(1)、取多烯磷脂酰胆碱：1～50份、磷脂：1～100份、胆固醇：1～30份溶解于氯仿或乙醚或苯甲醇或异丙醇或乙醇中，溶解成澄明溶液；
(2)、在恒温下旋转蒸发干燥：10分钟～10小时除去溶剂使成膜，然后进行真空干燥处理：1～10小时，恒温温度：50～60℃，旋转转速：30～100转/分，真空干燥温度：20～60℃，真空度：0.08-0.095Mpa；
(3)、加入调节好PH值的维生素：1～10份、稳定剂：1～20份、甘露醇或葡萄糖溶液：1～50份溶液溶解膜；PH值：3～10；
(4)、用超声波超声处理15分钟～6小时或高压匀浆泵处理20分钟～7小时，匀浆泵转速：500～10000转/分，使粒径变小至0.1～8um，再用0.20～0.22um滤膜过滤除菌，分装入容器内，冷冻干燥1～24小时，即得类白色或淡黄色块状，超声波频率：20～30KHZ，超声波功率：100～3000W；
(5)、通氮气或氢气后封口或压盖即可。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |