CZ20031559A3 - Mikročástice se zlepšeným profilem uvolňování a způsob jejich výroby - Google Patents
Mikročástice se zlepšeným profilem uvolňování a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031559A3 CZ20031559A3 CZ20031559A CZ20031559A CZ20031559A3 CZ 20031559 A3 CZ20031559 A3 CZ 20031559A3 CZ 20031559 A CZ20031559 A CZ 20031559A CZ 20031559 A CZ20031559 A CZ 20031559A CZ 20031559 A3 CZ20031559 A3 CZ 20031559A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- microparticles
- release
- hours
- active ingredient
- active substance
- Prior art date
Links
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims abstract description 135
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 71
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 55
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 35
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 39
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 36
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 36
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 15
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 14
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 claims description 14
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 13
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 9
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 8
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 7
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 12
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 12
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 12
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 12
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 12
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 8
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 8
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- -1 felypresin Chemical compound 0.000 description 7
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 5
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 5
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 5
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 4
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 4
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 2
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 2
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 2
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- FZHXIRIBWMQPQF-UHFFFAOYSA-N Glc-NH2 Natural products O=CC(N)C(O)C(O)C(O)CO FZHXIRIBWMQPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 2
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 2
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005496 tempering Methods 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- ATCFYQUZTYQTJN-AXDSSHIGSA-N (2s)-2-amino-4-benzylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ATCFYQUZTYQTJN-AXDSSHIGSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKRAOXTGDJWNI-BKLSDQPFSA-N 4-methyl-L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C[C@H](N)C(O)=O KRKRAOXTGDJWNI-BKLSDQPFSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 241000238017 Astacoidea Species 0.000 description 1
- 229940078581 Bone resorption inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101500026183 Homo sapiens Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010022086 Injection site pain Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 101710163560 Lamina-associated polypeptide 2, isoform alpha Proteins 0.000 description 1
- 101710189385 Lamina-associated polypeptide 2, isoforms beta/gamma Proteins 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229920002858 MOWIOL ® 4-88 Polymers 0.000 description 1
- 241000276489 Merlangius merlangus Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 101100448781 Oryza sativa subsp. indica GL18 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- JBTHDAVBDKKSRW-FMQUCBEESA-N Sudan II Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1\N=N\C1=C(O)C=CC2=CC=CC=C12 JBTHDAVBDKKSRW-FMQUCBEESA-N 0.000 description 1
- 102400000159 Thymopoietin Human genes 0.000 description 1
- 239000000898 Thymopoietin Substances 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-trinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-3,5-dinitrooxy-6-(nitrooxymethyl)oxan-4-yl] nitrate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O1)O[N+]([O-])=O)CO[N+](=O)[O-])[C@@H]1[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-YDMGZANHSA-N beta-D-Glucosamine Natural products N[C@H]1[C@H](O)O[C@@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-YDMGZANHSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000013926 blood microparticle formation Effects 0.000 description 1
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- NSTRIRCPWQHTIA-DTRKZRJBSA-N carbetocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSCCCC(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(OC)C=C1 NSTRIRCPWQHTIA-DTRKZRJBSA-N 0.000 description 1
- 229960001118 carbetocin Drugs 0.000 description 1
- 108700021293 carbetocin Proteins 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 108700041286 delta Proteins 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010200 folin Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 229910052756 noble gas Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002835 noble gases Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 108010054442 polyalanine Proteins 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Předložený vynález se týká mikročástic pro zpožděné uvolňováni fyziologicky aktivní účinné látky, které obsahují alespoň jednu účinnou látku a polymerní matrici. Mikročástice podle vynálezu mají obzvláště výhodnou charakteristiku uvolňování. Vynález se týká rovněž způsobu výroby takových mikročástic.
Dosavadní stav techniky
Při podávání léčiv je často žádoucí udržovat během delšího časového intervalu podle možnosti konstantní plazmatickou hladinu účinné- látky. Dosažení toho je obtížné obzvláště tehdy, když příslušná účinná látka se v těle rychle odbourává nebo vylučuje. Aby se zabránilo opakovaným aplikacím v krátkých časových odstupech, navrhovaly se rozličné depotní lékové formy, jejichž cílem bylo uvolňovat během delšího časového intervalu co nejvíce konstantní množství, účinné látky. Takové depotní lékové formy mají často formu mikročástic,'které se mohou podávat parenterálně, například ve formě implantátu nebo subkutánní injekcí. Takové lékové formy zpravidla obsahují polymerní matrici, ve které je rozdělena účinná látka (mikrosféry), nebo jádro obsahující účinnou látku, které je obklopeno vrstvou obsahující polymer (mikrokapsle). V dosavadním stavu techniky jsou známy různé způsoby výroby mikročástic.
···· · · ···
.................
z
Při takzvaném způsobu ,ν/ο/ν se nejdříve vodná fáze (vl) obsahující účinnou látku disperguje v organickém roztoku polymeru (o), vzniklá emulze vl/o se potom disperguje v další vodné fázi (takzvané vnější fázi; v2). Polymer se koacervuje odstraněním organického rozpouštědla a vytvoří mikročástice. Tímto dispergačnim způsobem se může ovlivňovat velikost částic. Vznik mikročástic závisí konečně ještě na možnosti odpařování rozpouštědla. Proto se způsob s dvojitou emulzí v/o/v označuje rovněž jako „solvent evaporation/extraction method/technique („způsob odpařování rozpouštědla/extrakční metody). Po vytvrzení mikročástic a odstranění rozpouštědla se získají mikročástice, které obsahují účinnou látku. Takové mikročástice často obsahují látky zvyšující viskozitu, jako je například želatina.
V dosavadním stavu techniky jsou známy rovněž způsoby s/o/v, při kterých účiriná látka není ve vodném roztoku, nýbrž je ve formě pevné látky (s). Tato pevná látka se potom přímo disperguje v organické fázi (o). Další kroky odpovídají způsobu v/o/v.
Konečně existuje takzvaný způsob s/o/o, při kterém vnější fází není žádná vodná fáze, nýbrž nevodná fáze, která obsahuje ochranný koloid nebo emulgátor.
Je žádoucí, aby se udržovalo co nejmenší množství mikročástic podávané pacientům. Například injektovaný objem mikročástic by měl být co nejmenší, aby kromě jiného byly bolesti při injekci menší. Proto by měl být obsah účinné látky v mikročásticích co nejvyšší. Nasycení účinnou látkou je důležitá charakteristika mikročástic. Rozlišuje se praktický a teoretický stupeň nasycení. Jako synonyma pro praktický stupeň nasycení se používají také výrazy efektivní • · stupeň nasycení nebo efektivní obsah účinné látky. Teoretický stupeň nasycení se definuje následovně:
hmotnost účinné látky x 100 teorel. stupeň nasycení v % =---:—---hmotnost (účinná látka + polymer + přísady)
Při tom se jedná o hmotnost složek použitých během výroby. Efektivní obsah účinné látky se definuje následovně:
hmotnost účinné látky v mg x 100 efektivní obsah účinné látky v % =-1-navážka mikročástic v mg
Poměr efektivního obsahu účinné látky a teoretického stupně nasycení se označuje jako účinnost zapouzdření. Účinnost zapouzdření je důležitým parametrem procesu a je mírou pro efektivnost způsobu:
efektivní obsah účinné látky x 100 účinnost zapouzdření v % = teoretický stupeň nasycení
Důležitým kritériem je také profil uvolňování mikročástic. Uvolňování účinné látky se může časově rozdělit zhruba na tři fáze. V počáteční fázi „burst (burst prasknutí, výbuch) se obvykle uvolňují v poměrně krátké době značná množství účinné látky obsažené v mikročásticích. Jedná se při tom částečně o účinnou látku, která se nachází na povrchu nebo v blízkosti povrchu částice. Množství účinné látky uvolněné ve fázi „burst by mělo být co nejmenší.
V následující fázi „lag (lag - prodleva, zpoždění) je u přípravků známých v dosavadním stavu techniky uvolňování účinné látky zanedbatelně malé, zejména při použití polymerů PLGA jako látek vytvářejících matrici. Bylo by žádoucí, aby .5 • 4
se během fáze „lag uskutečňovalo dodávání účinné látky podle' možnosti konstantní běh^m časového úseku uvolňování.
V závěrečné fázi bioeroze se částice hydrolyzují a v důsledku úbytku hmotnosti a úbytku molekulové hmotnosti uvolňují tak ve zvýšené míře účinnou látku. Ideální by bylo uvolňování celkového množství účinné látky už během fáze „lag.
Kishida et al. (1990), J. Controlled Release 13, 83-89 zkoumají vliv stupně nasycení, lipofilnosti účinné látky a rychlosti odstranění rozpouštědla na lipofilní látce sudan II 've srovnání s polárním etoposidem. Při použití polyvinylalkoholu jako stabilizátoru se ukázalo, že odstranění rozpouštědla během fáze vytvrzování prostřednictvím rozličných nastavení vakua nemá žádný vliv na uvolňování.
V práci Cleland et al. (1997), J. Controlled Release 47, 135-150 se pro způsob v/o/v s PLGA pro zapouzdření gpl20 zkoumal vliv kinematické viskozity polymeru v primární emulzi a použití přebytečného dichlormethanu ve vnější fázi na stupeň nasycení účinné látky a uvolňování účinné látky během fáze „burst.
Úkolem předloženého vynálezu je poskytnutí mikročástic, které mají výhodný profil uvolňování.
Podstata vynálezu
Překvapivě se zjistilo, že mikročástice se zvýšeným celkovým uvolňováním se získají, když se vnější fáze, k níž se přidává primární emulze, předchladí. V předložené přihlášce se za zužitkovatelné celkové uvolňování pokládá procentní podíl celkového množství účinné látky obsaženého v mikročásticích, který se uvolní za 900 hodin od začátku • · · · ···· • · · · uvolňování. Rovněž se zjistilo, že množství účinné látky uvolněné během fáze „burst se může významně snížit tak, že se urychleně odstraní organické rozpouštědlo. To se provádí tak, že po dispergování primární emulze ve vnější fázi se vzniklá emulze nebo disperze vystaví nízkému tlaku nebo tak, že se přes vzniklou emulzi nebo disperzi vede inertní plyn, což vede k rychlejšímu odstranění organického rozpouštědla.
Předložený vynález se tedy týká způsobu výroby mikročástic pro zpožděné uvolňování účinné látky, vyznačujícího se tím, že
a) k organickému roztoku polymeru se přidá kompozice obsahující účinnou látku a disperguje se v něm,
b) emulze nebo disperze vzniklá ve stupni a) se přidá k vnější fázi a disperguje se v ní, přičemž vnější fáze má v okamžiku přidávání teplotu 0 °C až 20 °C, a
c) organické rozpouštědlo se odstraní tím, že disperze nebo emulze vzniklá ve stupni b) se vystaví tlaku nižšímu než 100 kPa nebo tím, že se do disperze nebo emulze vzniklé ve stupni b) zavádí inertní plyn.
Jako účinné látky v mikročásticích se mohou použít všechny fyziologicky aktivní účinné látky. Přednostně by se mělo jednat o látky rozpustné ve vodě. Příklady účinných látek, které se mohou použít, jsou séra, protinádorové prostředky, antipyretika, analgetika, protizánětlivé látky, účinné látky, které ovlivňují srážlivost krve, jako je například heparin, antitusika, sedativa, svalové relaxans, antiulcerativa, antialergika, vazodilatátory, antidiabetika, antituberkulotika, hormonální přípravky, kontraceptiva, inhibitory resorpce kostí, inhibitory angiogeneze atd.
Obvykle se jako účinné látky používají peptidy nebo proteiny. Příklady možných peptidových nebo proteinových účinných látek · · · • 4
jsou kalcitonin z lososa (sCT), lyzozym, cytochrom C, erythropoietin (EPO), hormon uvolňující luteinizační hormon (LHRH), buserelin, goserelin, triptorelin, leuprorelin, vazopresin, gonadorelin, felypresin, karbetocin, bovinní sérový albumin (BSA), oxytocin, toxoid tetanu, bromokriptin, hormon uvolňující růstový hormon (GHRH), somatostatin, inzulín, faktor nekrotizující tumory (TNF), faktor stimulující kolonie (CSF), epidermální růstový faktor (EGF), nervový růstový faktor (NGF), bradykinin, urokináza, asparagináza, neurotenzin, látka P, kallikrein, gastrický inhibiční polypeptid (GIP), faktor uvolňující růstový hormon (GRF), prolaktin, adrenokortikotropní hormon (ACTH), hormon uvolňující thyreotropin (TRH), hormon stimulující štítnou žlázu (TSH), hormon stimulující melanocyty (MSH), parathormon (LH), gastrin, glukagon, enkefalin, kostní morfogenetický protein (BMP), α-, β- a γ-interferon, angiotenzin, thymopoetin a thymický humorální faktor (THF).
Účinné látky, které jsou peptidy nebo proteiny, mohou pocházet z přírodních zdrojů nebo se mohou připravit rekombinantními technikami a izolovat. Rekombinantně vyrobené účinné látky se mohou od příslušných přírodních účinných látek odlišovat například povahou a rozsahem posttranslačních modifikací, ale rovněž primární sekvencí. Tímto způsobem pozměněné účinné látky mohou mít jiné vlastnosti, jako například změněnou farmakologickou účinnost, změněné chování při vylučování atd. Všechny takové „varianty přírodních účinných látek jsou zahrnuty v tomto vynálezu. Dalšími možnými účinnými látkami jsou heparin a nukleové kyseliny, jako jsou molekuly DNA a RNA. Molekuly DNA mohou existovat v lineární nebo kruhové formě. Může se jednat rovněž o plazmidy nebo vektory, zejména expresní vektory. Příkladem je expresní vektor pcDNA3 popsaný ve WO 98/51321.
• · · ·
Zahrnuty jsou rovněž virové vektory, které se používají pro genovou terapii. Mohou se při tom použít rovněž komplexy chitosanu, alginátu sodného nebo jiných kationtových polymerů, jako je například polyethylenimin nebo póly(lysin), nebo jiných kationtových aminokyselin. Použité nukleové kyseliny mohou být jednovláknové nebo dvouvláknové.
Jednovláknová DNA se může použít například ve formě antisense-oligonukleotidů. Mohou se rovněž použít „nahé fragmenty nukleových kyselin; v těchto případech není nukleová kyselina spojena s jinými látkami.
Koncentrace účinné látky je kromě jiného závislá na dané účinné látce a způsobu léčby, pro který se má použít. Peptidové nebo proteinové účinné látky se používají zpravidla v koncentraci 0,01 až 30 %, přednostně 0,5 až 15 %, především 1,0 až 7,5 %, vzhledem k použité hmotnosti polymeru.
Organická, s vodou nemísitelná fáze slouží k rozpuštění biologicky odbouratelných polymerů. Při tom se polymer rozpouští ve vhodném organickém rozpouštědlu, ve kterém účinná látka není rozpustná. Příklady takových organických rozpouštědel jsou ethylacetát, aceton, dimethylsulfoxid, toluen, chloroform, ethanol, methanol atd. Obzvláště přednostní je dichlormethan. Koncentrace polymeru v organické fázi je obvykle vyšší než 5 % (hmotnost/objem), přednostně 5 až 50 %, nejvíce přednostně 15 až 40 %.
Jako polymery, které tvoří polymerní matrici mikročástic, se mohou použít všechny biologicky odbouratelné a biologicky snášenlivé polymery. Tyto mohou být přírodní nebo syntetické. Příklady polymerů přírodního původu jsou albumin, želatina a karagen. Příklady syntetických polymerů, které se mohou použít při způsobu podle vynálezu, jsou
polymery mastných kyselin (například kyselina polymléčná, kyselina polyglykolová, kyselina polycitronová, kyselina polyjablečná, kaprolakton kyseliny polymléčné atd.), poly-a-kyanoakrylester, kyselina poly-p-hydroxymáslená, polyalkylenoxaláty (například polytrimethylenoxalát, polytetramethylenoxalát atd.), polyorthoestery, polyorthokarbonáty a další polykarbonáty (například polyethylenkarbonát, polyethylenpropylenkarbonát atd.), polyaminokyseliny (například kyselina poly-y-benzyl-L-glutamová, poly-L-alanin, kyselina poly-y-methyl-L-glutamová atd.), a estery kyseliny hyaluronové atd. Dalšími biologicky snášenlivými kopolymery jsou polystyren, kyselina polymethakrylová, kopolymery kyseliny akrylové a methakrylové, polyaminokyseliny, dextranstearát, ethylcelulóza, acetylcelulóza, nitrocelulóza, kopolymery maleinanhydridu, ethylen-vinylacetátové kopolymery, například polyvinylacetát, polyakrylamid atd. Uvedené polymery se mohou používat samotné nebo ve vzájemné kombinaci. Mohou se použít ve formě kopolymerů nebo jako směs dvou nebo více polymerů. Mohou se použít rovněž jejich soli. Mezi uvedenými polymery jsou přednostní kopolymery kyseliny mléčné a kyseliny glykolové (PLGA). Přednostní jsou polymery PLGA se složením 0 : 100 až 100 : 0 kyseliny mléčné ke kyselině glykolové a s relativní molekulovou hmotností 2 000 až 2 000 000. Obzvláště přednostní jsou polymery PLGA s relativní molekulovou hmotností 2 000 až 200 000 a s poměrem kyseliny mléčné ke kyselině glykolové 25 : 75 až 75 : 25 nebo 50 : 50. Při tom se mohou použít L-PLA nebo D,L-PLA nebo jejich směsi nebo jejich kopolymery.
Kompozicí obsahující účinnou látku může být vodný roztok, například při využití způsobu v/o/v. V tomto případě se účinná látka obvykle rozpustí ve vodě nebo v roztoku pufru a přímo disperguje v organickém roztoku polymeru. Vzniklá • fc · · • · ··
emulze vl/o nebo primární emulze se potom vstřikuje do vnější vodné fáze (v2) popřípadě obsahující ochranný koloid a disperguje s obvyklým pomocnými prostředky. Po tomto stupni vzniká dvojitá emulze nebo emulze vl/o/v2. Po fázi vytvrzení se vzniklé mikročástice oddělí od vnější vodné fáze a potom se mohou lyofilizovat. Při velkém objemu vl a nízké viskozitě roztoku polymeru se při způsobu v/o/v získají mikrokapsle. Například objemový poměr vl : o : v2 rovnající se 1 : 10 : 1000 by mohl vést k tvorbě mikrosfér a objemový poměr 9 : 10 : 1000 k tvorbě mikrokapslí.
Kompozice obsahující mikročástice může být však rovněž ve formě pevné látky. V tomto případě se účinná látka v pevném stavu přímo disperguje v organickém roztoku polymeru. Další stupně výroby odpovídají stupňům způsobu v/o/v. V důsledku dalších stupňů způsobu se může využít způsob s/o/v nebo způsob s/o/o,
V jistých formách provedení způsobu podle předloženého vynálezu je vnější fází vodný roztok (v2). Tento vodný roztok může obsahovat emulgátor nebo ochranný koloid. Příklady ochranných koloidů jsou polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol atd. Přednostní je polyvinylalkohol. Mohou se použít například různé polyvinylalkoholy dostupné od firmy Clariant, jako například Mowiol® 1-8-88, Mowiol® 4-88, Mowiol® 47-88 nebo Mowiol®20-98. Ochranné koloidy se používají obvykle v koncentraci 0,01 % až 10%, přednostně 0,01 % až 5 %. Relativní molekulová hmotnost ochranných koloidů může být 2 000 až 1 000 000, přednostně 2 000 až 200 000. Jsi? ' Objem primární emulze vl/o a vnější fáze by měl být ve vzájemném poměru 1 : 5 až 1 : 1 000.
Alternativně se může jako vnější fáze použít také
Λ ·· «···
takzvaná olejová fáze, která není mísitelná s primární emulzí (způsob v/o/o, popřípadě s/o/o). Například se může použít silikonový olej nebo parafinový olej, který obsahuje emulgátor a/nebo ochranný koloid. Na rozdíl od použití vodné vnější fáze musí být při použití „olejové fáze obsažen emulgátor nebo ochranný koloid. Příklady emulgátoru ve vnější olejové fázi jsou Spán, Tween nebo Brij, přednostně v koncentraci 0,01 až 10 % hmotn.
Podle vynálezu má vnější fáze teplotu 0 až 20 °C, když se přidává primární emulze k vnější fázi a disperguje v ní. Přednostně je tato teplota 0 °C až 10 °C, více přednostně 3 °C až 7 °C, nejvíce přednostně přibližně 5 °C. Rovněž je přednostní, když se při tom vznikající emulze nebo disperze ihned dále temperuje v uvedených teplotních intervalech, například v laboratorním reaktoru. Nejvíce přednostně se teplota podle vynálezu po dispergování primární emulze ve vnější fázi udržuje až do ukončení vytvrzování mikročástic.
Pří způsobu podle vynálezu se rovněž urychleně odstraňuje organické rozpouštědlo. To se může provádět tak, že emulze nebo disperze, která vzniká dispergováním primární emulze ve vnější fázi, se vystaví podtlaku, to znamená tlaku, který je nižší než atmosférický tlak. Podle vynálezu se může emulze nebo disperze vystavit tlaku nižšímu než 100 kPa, přednostně tlaku 50 kPa nebo méně, nejvíce přednostně tlaku 5 kPa až 15 kPa. Působením tohoto vakua se organické rozpouštědlo rychleji odstraňuje. Vakuum se dá zavést výhodně během vytvrzování mikročástic, když se pro výrobu mikročástic používá laboratorní reaktor. Jako alternativa k zavedení podtlaku se může organické rozpouštědlo rychleji odstranit rovněž tak, že se do emulze nebo disperze zavádí inertní plyn. Jako inertní plyny se mohou použít například vzácné ♦ ··· plyny, přednostní je však dusík. Vháněním dusíku se těkavé organické rozpouštědlo odstraní rychleji.
V obzvláště přednostní formě provedení se vytvrzování mikročástic provádí při nízké teplotě, to znamená v teplotním intervalu od přibližně 0 °C do přibližně 10 °C, přednostně při přibližně 5 °C, a za sníženého tlaku, to znamená při tlaku 50 kPa nebo méně. Obzvláště přednostně se při tom zavádí vakuum, to znamená tlak od přibližně 5 do přibližně 10 kPa.
Zjistilo se rovněž, že přítomnost chitosanu v mikročásticích umožňuje vyšší stupeň nasycení účinnou látkou než při mikročásticích podle dosavadního stavu techniky. Pro výrobu mikročástic podle předloženého vynálezu se tedy může použít také chitosan. Chitosan je polymer, který možno získat deacetylací chitinu, polysacharidu vyskytujícího se v hmyzu a racích. Je to obvykle polysacharid s lineárním řetězcem, který je složen z 2-amino-2-deoxy~P-D-glukopyranózy (GlcN), přičemž monomery jsou spojeny vazbou β—(1,4)— (100% deacetylace). Při neúplné deacetylací vznikají přípravky chitosanu, které ještě obsahují rozličné podíly 2-acetamido-2-deoxy-p-D-glukopyranózy (GlcNAc) v polysacharidovém řetězci.
Chitosan může podle vynálezu vykazovat rozličné stupně deacetylace. Chitosan prakticky na 100 % deacetylovaný obsahuje v podstatě už jenom GlcN a už žádnou GlcNAc. Chitosan podle vynálezu má přednostně stupeň deacetylace 25 až 100 %, nejvíce přednostně 50 až 100 %.
Hmotnostní poměr fyziologicky aktivní účinné látky a chitosanu je přednostně 1 : 0,01 až 1 : 25, více přednostně : 0,01 až 1 : 10, nejvíce přednostně 1:1. Tento poměr se udává v poměru hmotnost/hmotnost.
Obvykle se používá chitosan s relativní molekulovou hmotností 10 000 až 2 000 000, přednostně 40 000 až 400 000. Nejčastěji se chitosan rozpouští v 0,001% až 70% kyselině octové, přednostně v 0,01% až 10% kyselině octové (hmotnost/hmotnost). Částice se podle vynálezu mohou vyrábět rovněž způsobem v/o/v, s/o/v nebo s/o/o. Účinná látka se může s chitosanem rozpustit v kyselině octové nebo nejdříve se rozpustí ve vodě a potom se s rozpuštěným chitosanem disperguje. Tento gel chitosanu a účinné látky se potom disperguje přímo v organickém roztoku-.polymeru (v/o/v) .
Roztok účinné látky a chitosanu se může také sušit rozprašováním a pevný prášek se potom může přímo dispergovat v organickém roztoku polymeru (s/o/v; s/o/o).
Koncentrace chitosanu ve vnitřní fázi při způsobu v/o/v je obecně 0,01 % až 50 % chitosanu vzhledem k hmotnosti polymeru, přednostně však 0,01 % až 25 % chitosanu vzhledem k hmotnosti polymeru. Hmotnostní poměr fyziologicky aktivní účinné látky k chitosanu by měl být 1 : 0,01 až 1 : 25, přednostně 1 : 0,1 až 1 : 10, nejvíce přednostně 1:1. Jestliže se používá způsob s/o/v, koncentrace komplexu chitosanu a účinné látky by měla být 0,01 % až 50 %, přednostně 0,1 % až 25 % vzhledem k hmotnosti polymeru.
Vynález se týká také mikročástic, které se mohou vyrobit způsobem podle vynálezu. Takové mikročástice mají výhodné vlastnosti vzhledem k svému profilu uvolňování. Tedy množství účinné látky, které se uvolní během fáze „burst, je velmi malé. Také velká část účinné látky obsažené v mikročásticích se uvolňuje během fáze „lag. Celkové uvolňování účinné látky • · · · · je tedy velmi vysoké. Předložený vynález se tedy týká mikročástic obsahujících polymerní matrici a alespoň jednu fyziologicky aktivní účinnou látku, vyznačujících se tím, že podle in vitro profilu uvolňování mikročástic
a) se za 24 hodin od začátku uvolňování uvolní méně než 25 % celkového množství účinné látky; a
b) za 900 hodin od začátku uvolňování je uvolněno minimálně 80 % celkového množství účinné látky.
Údaje o uvolňování účinné látky v této přihlášce se vztahují k uvolňování stanovenému in vitro v přístroji pro měření uvolňování podle způsobu popsaného v příkladu 5. Je známo, že uvolňování účinné látky při tomto in vitro způsobu uvolňování se blíží uvolňování in vivo.
Mikročástice s takovým výhodným profilem uvolňování nejsou v dosavadním stavu techniky známy. Mikročástice z dosavadního stavu techniky projevují vyšší uvolňování během fáze „burst a/nebo velmi malé uvolňování během fáze „lag, takže celkové uvolňování je nízké. Tím vzniká nebezpečí, že velké množství účinné látky se zase uvolní až během následující fáze bioeroze.
Mikročástice podle vynálezu uvolní za 24 hodin od začátku uvolňování méně než 25 % z celkového množství účinné látky, přednostně méně než 20 %, nejvíce přednostně méně než 15 %.
Tyto mikročástice mají také tu vlastnost, že za 900 hodin od začátku uvolňování se uvolní minimálně 80 % «» ···· • - ··· ·· ♦··« ·;»··· • ·· i . · · · · • · i · · · ♦ ,··..· celkového obsaženého množství účinné látky, přednostně minimálně 85 % a nejvíce přednostně minimálně 90 %.
Mikročástice podle vynálezu projevují uvolňování, které se v časovém intervalu 48 hodin až 900 hodin od začátku uvolňování, přednostně v časovém intervalu 24 hodin až 900 hodin od začátku uvolňování, uskutečňuje v podstatě podle kinetiky nultého řádu. To znamená, že během časového intervalu delšího než 30 dnů se denně uvolňuje v podstatě konstantní množství účinné látky. Přednostně se v časovém intervalu od 48 hodin do 900 hodin po začátku uvolňování denně uvolní 1,5 % až 2,5 % celkového množství účinné látky, přednostně 2 % až 2,5 %.
Mikročástice podle vynálezu mají obvykle průměr 1 až 500 gm, přednostně 1 až 200 gm, ještě přednostněji 1 až méně než 150 gm, nejvíce přednostně 1 až 100 gm. Mohou mít v podstatě kulovitý nebo jiný tvar. V případě, že částice nejsou kulovité, pod průměrem se má rozumět největší prostorový rozměr částice. Polymerní matrice může být při tom vytvořena ve formě pouzdra, které obklopuje jádro, nebo ve formě „skeletu táhnoucího se přes celou částici. Mikročástice podle předloženého vynálezu zahrnují proto částice, které obsahují jádro obsahující účinnou látku, obklopené polymerní vrstvou (mikrokapsle), a rovněž částice, které mají polymerní matrici, ve které je účinná látka rozdělena (mikrosféry).
Ve zvláštní formě provedení mohou mikročástice obsahovat také chitosan. Vlastnosti a koncentrace chitosanu podle vynálezu jsou uvedeny výše. Takové částice mají vyšší efektivní stupeň nasycení účinnou látkou.
• 0 » «
. 0 • · . Dalším aspektem předloženého vynálezu je léčivo, které obsahuje mikročástice podle vynálezu popřípadě s farmaceuticky snášenlivými pomocnými látkami.
Předložený vynález poskytuje v prvním případě mikročástice, které kombinují nízké uvolňování účinné látky během fáze „burst s vysokým celkovým uvolňováním. Kromě toho mikročástice podle vynálezu projevují v podstatě lineární průběh uvolňování účinné látky během fáze „lag. Prostřednictvím mikročástic podle vynálezu se umožňuje uvolňování účinné látky po dobu týdnů a dokonce měsíců. Proto jsou vhodné zejména pro subkutánní nebo intramuskulární aplikaci.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 znázorňuje závislost účinnosti zapouzdřování na použitém tlaku během vytvrzování mikročástic v laboratorním reaktoru při konstantní teplotě 5 °C. Účinnost zapouzdřování stoupá s klesajícím tlakem.
Obrázek 2 znázorňuje závislost účinnosti zapouzdřování na použitém tlaku během vytvrzování mikročástic v laboratorním reaktoru při konstantní teplotě 20 °C. Na rozdíl od obrázku 1 zkoušejí se zde pouze dvě hodnoty tlaku, a to atmosférický tlak a tlak 50 kPa. Také při teplotě 20 °C je patrno, že nižší tlak během vytvrzování vede k zvýšené účinnosti zapouzdřování.
Obrázek 3 znázorňuje závislost in vitro uvolňování lyzozymu při vhánění dusíku (N2) během vytvrzování mikročástic v laboratorním reaktoru při různých teplotách (5 °C a 20 °C) . Dále se znázorňuje profil uvolňování mikročástic in vitro, při kterých se během fáze vytvrzování’odpařilo rozpouštědlo ·· 9999 při 50 °C. Při tom při použití vyšších teplot je možno sledovat nižší celkové uvolňování. Dále v důsledku snížení teploty z 20 °C na 5 °C dochází k sníženému počátečnímu uvolňování o 6 % a k zvýšenému celkovému uvolňování na 99,7 % ve srovnání s 79,3 % při 20 °C po 1 074 hodinách uvolňování. Dále křivka „N2 při 5 °C znázorňuje nižší uvolňování účinné látky během fáze „burst.
Na obrázku 4 se znázorňuje výsledek příkladu 9.
V důsledku použití nízkého tlaku a nízké teploty dochází k nízkému „burst 22,4 % po 5 hodinách a při 5 °C a 10 kPa a ke zvýšenému celkovému uvolňování 90,5 %. Při 20 °C a tlaku 10 kPa je celkové uvolňování pouze 62,8 % po 912 hodinách.
Obrázek 5 znázorňuje profil uvolňování dvou navzájem na sebe nezávisle provedených šarží při tlaku 10 kPa a 5 °C během vytvrzování mikročástic v laboratorním reaktoru. Pomocí způsobu podle vynálezu se mohou tedy reprodukovatelným způsobem vyrobit rovněž mikročástice, které mají v podstatě stejný profil uvolňování. Jak vyplývá z této řady údajů, mikročástice ukazují lineární uvolňování.
Následující příklady mají blíže vysvětlit vynález.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba mikročástic způsobem v/o/v
Mikročástice s lyzozymem
Pro výrobu mikročástic z PLA nebo PLGA nasycených peptidem se použil způsob solvent evaporation/extraction.
2,00 g polymeru PLGA (RG 503 H od firmy Boehringer Ingelheim) se standardním způsobem dokonale rozpustily v 20 ml stříkačce Omnifix s uzávěrem Luer a vhodnou kombinovanou záslepkou v 5,7 ml dichlormethanu (DCJM) (hustota DCM = 1,32 g/ml [Merck Index]) (35% hmotnost/objem). Za mírného míchání pomocí magnetického míchadla se v 4 ml zkumavce pro HPLC rozpustilo v destilované vodě nebo pufru až do vzniku čirého roztoku 100,00 mg/ml lyzozymu. Potom se do roztoku polymeru vstříklo 1000 μΐ roztoku peptidu a dispergovalo pomocí zařízení SN-10 G Ultraturrax 60 sekund při 13 500 otáček za minutu (ot./min). Primární emulze (vl/o) se potom ze stříkačky Omnifix vstříkla do 500 ml 0,1% roztoku polyvinylalkoholu (PVA) předchlazeného na 5 °C (Mowiol 18-88 : Mr = 130 000, stupeň hydrolýzy 88 %) a současně dispergovala pomocí zařízení SN-18 G Ultraturrax 60 sekund při 13 500 ot./min tak, aby vznikla dvojitá emulze vl/o/v2. Tato se ponechala vytvrzovat 3 hodiny při teplotě místnosti v otevřené 600 ml kádince za atmosférického tlaku při 240 ot./min pomocí sériové míchačky IKA a dvojlistového odstředivého míchadla.
Celá dvojitá emulze s obsaženými vytvrzenými mikročásticemi se potom 3 minuty centrifuguje v centrifugačních zkumavkách v zařízení Heraeus Megafuge 1,0 při 3 000 ot./min a supernatant u fáze v2 se oddělí dekantací. Potom se mikročástice vloží do 500 ml odsávačky (borosilikát 3,3; velikost pórů 4) a promyjí minimálně třikrát destilovanou vodou. Při tom se mikročástice, které se získají na fritě, suspendují stále menším množstvím destilované vody a promývají, aby se odstranily zbytky PVA.
Získané mikročástice se shromáždí, vloží do předem tarovaných nádob a lyofilizují. Mikročástice se uloží do zařízení Delta 1 A zapojené na provozní podmínky a podrobí.
hodin při -60 °C a sušení během 24 hodin hlavnímu sušení po dobu minimálně -120 vakuu 1 Pa. Potom následuje dodatečné při 10 °C a vakuu 1 Pa, aby se odstranily poslední zbytky rozpouštědla a vody. Mikročástice se odváží v nádobách a vypočítá se výtěžek.
Příklad 2
Výroba mikročástic způsobem s/o/v
Tato výroba se provádí podle podmínek způsobu v/o/v s obměnou v prvním stupni výroby, při kterém se definované množství peptidu nebo proteinu nerozpustí, nýbrž v lyofilizované nebo rozprašováním vysušené formě se přímo přidává k rozpuštěnému polymeru (35 % % hmotn.) v DCM a 30 sekund disperguje pomocí zařízení SN-10 G Ultraturrax při 13 500 ot./min. Vzniklá emulze s/o neb primární emulze se potom disperguje ve vnější fázi, takže vznikne emulze s/o/v. Další výroba se provádí při podobných podmínkách jako při způsobu v/o/v.
Příklad 3
Výroba mikročástic prostřednictvím laboratorního reaktoru
K výrobě mikročástic v/o/v nebo s/o/v pomocí technologického zařízení za kontrolovaných podmínek se použil laboratorní reaktor IKA, LA-R 1000. Využívaly se podmínky způsobu v/o/v nebo s/o/v (viz příklad 1 a 2) . Primární emulze se připravily ve stříkačce Omnifix a potom se přes jeden z otvorů ve víku reaktoru vstřikovala do 0,1% roztoku PVA vloženého v laboratorním reaktoru IKA (500 ml), předem nastaveného na stanovenou teplotu, za dispergování po dobu 60 sekund pomocí zařízení Ultraturrax T 25 s SN 18 G při 13 500 ot./min. Po ukončení dispergování se Ultraturrax odstraní · · · z reaktoru.IKA a reaktorová nádoba se uzavře. Nyní se může zavést stanovený tlak. V následujících příkladech se kromě atmosférického tlaku využívá hlavně tlak 50 kPa nebo 10 kPa. Potom se provádí vytvrzování mikročástic 3 hodiny za stálého míchání kotvovým míchadlem při 40 ot./min a při konstantní teplotě. Mohou se nastavit různé teploty. Většinou se používala teplota 20 °C nebo 5 °C. Oddělování a lyofilizace mikročástic se provádí tak, jak se jíž popsalo pro způsob v/o/v nebo s/o/v.
Zařízení obsahuje reaktorovou nádobu o objemu 11a může se temperovat přes dvojstěnné dno nádoby v rozmezí od -30 °C do 180 °C. Temperování se provádí prostřednictvím cirkulačního termostatu. Zavedení vakua se provádí pomocí vakuového čerpadla MZ 2 C od firmy Jahnke & Kunkel. Dále se snímá teplota obsahu reaktoru, chladicí kapaliny, vakuum, rychlost míchání a rychlost otáčení zařízení Ultraturrax pomocí měřicího snímače (PT 100 pro teplotu) a přenáší k programovému vybavení. Řízení technologického zařízení se provádí pomocí programového vybavení Labworldsoft Version
2.6.
Příklad 4 o
Způsob stanovení nasycení mikročástic účinnou látkou
Stanovení nasycení mikročástic účinnou látkou se provádělo podle modifikované metody od Sah et al. (A new stratégy to determine the actual Protein Content of Póly (lactide-co-glycolide) Microspheres; Journal of Pharmac. Sciences; 1997; 86; (11); str. 1315-1318). Mikročástice se rozpustí v roztoku DMSO/0,5% SDS/0,1 N NaOH, potom se z tohoto roztoku provádí analýza BCA (Lowry et al. Protein measurement with the Folin Phenol Reagent; J. Biol. Chem.;
0 · ·
193; str.. 265-275; 1951). Tím se stanoví efektivní stupeň, nasycení mikročástic.
Příklad 5
Stanovení uvolňování in vitro
Kumulativní uvolňování lyzozymu v % celkového lyzozymu obsaženého v mikročásticích se provádělo následujícím způsobem:
Pro stanovení uvolňování účinné látky z mikročástic se navážilo po 20 mg mikročástic (na šarži trojnásobné vsázky). Mikročástice se vložily do pyrexových lahviček, které mají předělovou zátku se závitem GL18 s teflonovým těsněním. Mikročástice se vždy smíchaly s 5 ml uvolňovacího pufru Mc. Ilvaine Whiting (složení viz níže). Potom se vzorky umístily do zařízení pro uvolňování (6 ot./min; 37 °C) . Zařízení pro uvolňování obsahuje univerzální přidržovací plotnu z polypropylenu k uchycení nádob Eppendorf nebo pyrexových lahviček. Plotna s nádobami se může střídavě uspořádat v temperovatelné rotující skříni tak, aby nádoby rotovaly kolem své příčné osy. Frekvence otáčení se může postupně nastavovat od 6 do 60 ot./min. Temperování celého vnitřního prostoru se provádí pomocí cirkulace horkého vzduchu. První vzorek se vybral po přibližně 2 hodinách, druhý po přibližně 6 hodinách, třetí po přibližně 24 hodinách, čtvrtý po 48 hodinách a další vždy v odstupu tří dnů. Pyrexové lahvičky se 3 minuty centrifúgovaly v centrifuze (Megafuge 1.0, Heraeus, Hanau) při 3000 ot./min (4700 g), potom se pomocí Pasteurovy pipety co nejúplněji odebral přebytečný pufr. Potom se do nádob znovu přidalo 5 ml pufru a vzorky se znovu umístily v zařízení pro uvolňování. Pufr se chránil před světlem a uchovával při 4 °C v chladničce.
Složení uvolňovacího pufru Mc. Ilvaine-Whiting:
0,0094 M kyseliny citrónové,
0,1812 M hydrogenfosforečnanu sodného,
0,01 % (hmotnost/objem) Tween 20 pro molekulární biologii, 0,025 % (hmotnost/objem) azidu sodného, pH 7,4 v destilované vodě.
Odpipetovaný roztok peptidu z nádob Eppendorf nebo pyrexových lahviček se převedl do 4 ml zkumavek pro HPLC s propichovatelným teflonových těsněním a otočným uzávěrem a ihned se analyzoval prostřednictvím HPLC nebo uchovával při -30 °C. Vzorky se potom před analýzou HPLC rozmrazovaly dvě hodiny při teplotě místnosti a při tom se vícekrát krátce ručně třepaly. Po rozmražení se pozoroval úplně čirý roztok.
Analýza HPLC se prováděla pomocí zařízení Waters HPLC s čerpadlem W600, automatickým vzorkovačem 717, fluorescenčním detektorem Satin 474 a programovým vybavením Millenium 3.15. Nastavení pro lyzozym:
- průtok 1 ml/min,
- pufr A = 0,1% TFA (kyselina trifluoroctová) vévodě, pufr B = 0,1% TFA v acetonitrilu,
- gradient: 80% A, 20% B za 10 minut na 60% A, 40% B;
až 12 minut na 80% A, 20% B,
- excitační vlnová délka = 280 nm, emisní vlnová délka = 340 nm při Gain = 100,
256 Attention a STD,
-temperování v sloupcové peci 40 °C,
- sloupec: TSK Gel RP 18, NP; 5 gm; 35 mm x 4,6 mm,
- Kluzné látky se nejdříve odplynily heliem nebo ultrazvukem a během analýzy odplyňovaly pomocí odplyňovacího zařízení.
- Na sadu vzorků se jako standard analyzovaly řady standardů od 0,05 do 4 gg lyzozymu/ml uvolňovacího pufru při 100 gl • · · · • ·
injekčního objemu a 10 až 100 pg lyzozymu/ml uvolňovacího pufru při 10 μΐ injekčního objemu.
Výše popsaná metoda stanovení in vitro uvolňování se týká lyzozymu jako účinné látky a není použitelná pro leuprorelin. Pro stanovení jiných účinných látek, jako například leuprorelinu, se musí změnit některé parametry, jako například použitý sloupec, pufrovací média a použitá vlnová délka. Tyto změny jsou však pro odborníka samozřejmé.
Příklad 6
Zkoumal se vliv sníženého tlaku během vytvrzování mikročástic v laboratorním reaktoru při 5 °C na účinnost zapouzdřování. Podle příkladu 3 se způsobem s/o/v za různých podmínek vyrobily tři mikročásticové přípravky. V šarži 1 se vytvrzování mikročástic provádělo při atmosférickém tlaku, v šarži 2 při 50 kPa, v šarži 3 při 10 kPa. Při všech šaržích se vytvrzování provádělo při 5 °C. Stanovilo se efektivní nasycení mikročásticových přípravků účinnou látkou způsobem popsaným v příkladu 4 a z toho se vypočítala účinnost zapouzdřování. Výsledek je znázorněn na obrázku 1. Účinnost zapouzdřování stoupá s klesajícím tlakem.
Příklad 7
Mikročásticové přípravky, které vyrobily za rozličných podmínek v laboratorním reaktoru, se zkoumaly jako v příkladu 6 na svou účinnost zapouzdřování. V šarži 1 se provádělo vytvrzování mikročástic při atmosférickém tlaku, při šarži 2 při 50 kPa. Pří obou šaržích se vytvrzování provádělo při 20 °C. Potom se stanovila účinnost zapouzdřování. Jak je možno vidět z obrázku 2, rovněž při teplotě zpracování 20 °C stoupá • ·· · ·· · · ·····> • · · · ί « ··*..* účinnost zapouzdřování s klesajícím tlakem.
Příklad 8
V laboratorním reaktoru se vyrobily mikročástice způsobem s/o/v za trojích různých podmínek. V šarži 1 a 2 se během vytvrzování mikročástic v laboratorním reaktoru při 5 °C, popřípadě 20 °C vháněl dusík. V šarži 3 se během fáze vytvrzování při 50 °C odpařilo rozpouštědlo. Stanovilo se in vitro uvolňování lyzozymu při mikročásticích tří šarží způsobem popsaným v příkladu 5.
Výsledek je uveden na obrázku 3. Při použití vyšších teplot je možno sledovat nižší celkové uvolňování. V důsledku poklesu teploty z 20 °C na 5 °C dochází ke snížení počátečního uvolňování o 6% a k zvýšení celkového uvolňování na 99,7% po 1074 hodinách ve srovnání s 79,3% při 20 °C.
Příklad 9
Vyrobilo se pět mikročásticových přípravků za různých podmínek způsobem s/o/v:
°C během vytvrzování mikročástic v laboratorním reaktoru při atmosférickém tlaku (20 °C), °C během vytvrzování mikročástic v laboratorním reaktoru při atmosférickém tlaku (5 °C), °C během vytvrzování mikročástic v laboratorním reaktoru při 10 kPa (20 °C okamžitě 10 kPa), °C během vytvrzování mikročástic v laboratorním reaktoru při 10 kPa (5 °C okamžitě 10 kPa);
Podle příkladu 2 v kádince, přičemž vnější fáze se předchladila na 5 °C a po dispergování fáze s/o ve vnější fázi se emulze s/o/v mícifla při teplotě místnosti a »··· atmosférickém tlaku. Při tom za 30 minut došlo k úpravě teploty vytvrzených mikročástic na teplotu místnosti (5 °C a pouze počáteční předchlazení v kádince).·
Stanovilo se in vitro uvolňování lyzozymu z mikročástic pěti šarží. Výsledek je uveden na obrázku 4.
Část výsledků je shrnut v následující tabulce 1:
Tabulka 1
| „Burst po 5 h | Celkové uvolňování po 912 h | Lineárně uvolněné množství (rozdíl mezi „burst a celkovým uvolňováním) | |
| s/o/v kádinka, s počátečním ochlazením na 5 °C | 27,5 % | 100 % | přibližně 72,5 % |
| Laboratorní reaktor 20 °C, 101,3 kPa | 37,6 % | 71,1 % | přibližně 33,5 % |
| Laboratorní reaktor 5 °C, 101,3 kPa | 26,1 % | 85,5 % | přibližně 59,5 % |
| Laboratorní reaktor 20 °C, 10 kPa | 17,6 % | 62,8 % | přibližně 45,2 % |
| Laboratorní reaktor 5 °C, 10 kPa | 22,4 % | 90,5 % | přibližně 68 % |
U šarže v kádince je možno sledovat burst 27,5% po 5 hodinách. Burst při 20 °C a 101,3 kPa je s hodnotou 37,6% výrazně vyšší. Jestliže se vytvrzené mikročástice ochladí, je rovněž burst nižší. Dále'se při 5 °C a 101,3 kPa ukazuje výrazně vyšší celkové uvolňování 85,5 % než při 20 °C a 101,3 kPa po 912 hodinách uvolňování. Použitím vakua se může uvolňování ve fázi burst dále snižovat.
·» ····
Příklad 10
Podle způsobu popsaného v příkladu 3 se v laboratorním reaktoru nezávisle na sobě vyrobily dva mikročásticové přípravky za identických podmínek. Podmínky byly: 5 °C a 10 kPa během vytvrzování mikročástic.
Stanovilo se in vitro uvolňování obou mikročásticových přípravků podle příkladu 5. Výsledek je uveden na obrázku 5. Reprodukovatelným způsobem se dají vyrobit mikročásticové přípravky s v podstatě identickými vlastnostmi uvolňování.
Příklad 11
Vliv tlaku a teploty při leuprolinovém mikročásticovém přípravku podle způsobu v/o/v
Zkoumal se vliv sníženého tlaku a teploty během vytvrzování mikročástic v laboratorním reaktoru při 5 °C na vlastnosti mikročástic. Tak jako v příkladu 1 se způsobem v/o/v vyrobily dva mikročásticové přípravky za různých podmínek. Jako účinná látka se při tom použil leuprorelinacetát.
V šarži 1 se provádělo vytvrzování mikročástic při 5 °C a 10 kPa a v šarži 2 při 25 °C a 10 kPa. Stanovilo se efektivní nasycení mikročásticových přípravků účinnou látkou podle způsobu blíže popsaného v příkladu 4 a z toho se vypočítala účinnost zapouzdřování. Výsledek se znázorňuje na obrázku 6. Účinnost zapouzdřování stoupá s klesajícím tlakem.
Příklad 12
Vliv tlaku, teploty a přídavku chitosanu ····
Zkoumal se vliv sníženého tlaku a teploty během vytvrzování mikročástic v laboratorním reaktoru při 5 °C na vlastnosti mikročástic. Tak jako v příkladu 1 se způsobem v/o/v připravily mikročásticové přípravky s přídavkem chitosanu (Mr = 150 000). Jako účinná látka se při tom použil leuprorelinacetát.
V šarži 1 se provádělo vytvrzování mikročástic při 5 °C a 10 kPa. Stanovilo se efektivní nasycení mikročásticových přípravků účinnou látkou podle způsobu popsaného v příkladu 4 a z toho se vypočítala účinnost zapouzdřování. Výsledek se znázorňuje na obrázku 7.
Zde je možno vidět, že ve srovnání se šarží 1, příklad 11 (výroba podle v/o/v bez přídavku chitosanu, ale s použitím vakua a teploty.) následuje zvýšená účinnost zapouzdřování a zpožděné uvolňování. Tato šarže dokazuje, že v důsledku přídavku chitosanu se může dosáhnout ještě lepších výsledků.
Příklad 13
Vliv tlaku a teploty při leuprorelinacetátových mikročásticích podle způsobu s/o/v
Zkoumal se vliv sníženého tlaku a teploty během vytvrzování mikročástic v laboratorním reaktoru při 5 °C na vlastnosti mikročástic. Podle příkladu 2 se způsobem s/o/v vyrobily dva mikročásticové přípravky za různých podmínek.
Při tom se jako účinná látka použil leuprorelinacetát. V šarži 1 se provádělo vytvrzování mikročástic při 5 °C a 10 kPa a v šarži 2 při 25 °C a 100 kPa. Stanovilo se efektivní nasycení přípravků účinnou látkou podle způsobu popsaného v příkladu 4 a z toho se vypočítala účinnost zapouzdřování. Účinnost zapouzdřování je při použití vakua a snížené teploty vyšší o faktor 2,25. Na obrázku 8 se znázorňuje in vitro uvolňování těchto mikročástic s leuprorelinacetátem.
Claims (30)
1. Mikročástice pro zpožděné uvolňování účinné látky, obsahující polymerní matrici a alespoň jednu fyziologicky aktivní účinnou látku, vyznačující se tím, že podle in vitro profilu uvolňování mikročástic
a) se za 24 hodin od začátku uvolňování uvolní méně než 25 % celkového množství účinné látky; a
b) za 900 hodin od začátku uvolňování se uvolní minimálně 80 % celkového množství účinné látky.
2. Mikročástice podle nároku 1, vyznačuj ící se t i m , že podle in vitro profilu uvolňování mikročástic se za 24 hodin od začátku uvolňování uvolní méně než 20 % celkového množství účinné látky.
3. Mikročástice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že podle in vitro profilu uvolňování mikročástic se za 900 hodin od začátku uvolňování uvolní minimálně 90 % celkového množství účinné látky.
4. Mikročástice podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že v časovém intervalu . 24 hodin až 900 hodin od začátku uvolňování se uvolňování uskutečňuje v podstatě podle kinetiky nultého řádu.
5. Mikročástice podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že v časovém intervalu od 48 hodin do 900 hodin od začátku uvolňování se denně uvolní 1,75 % až 2,5 % celkového množství účinné látky.
·· 0000 • ·
6. Mikročástice podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že polymerní matrice sestává v podstatě z kyseliny polymléčné, kyseliny polyglykolové, kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové nebo ze směsi alespoň dvou z těchto uvedených složek.
7. Mikročástice podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že jako fyziologicky aktivní účinná látka je obsažen peptid nebo protein.
8. Mikročástice podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že dále je obsažen chitosan.
9. Způsob výroby mikročástic výroby mikročástic pro zpožděné uvolňování účinné látky, vyznačující se tím, že
a) k organickému roztoku polymeru se přidá kompozice obsahující účinnou látku a disperguje se v něm,
b) emulze nebo disperze vzniklá ve stupni a) se přidá k vnější fázi a disperguje se v ní, přičemž vnější fáze má v okamžiku přidávání teplotu 0 °C až 20 °C, a
c) organické rozpouštědlo se odstraní tím, že disperze nebo emulze vzniklá ve stupni b) se vystaví tlaku nižšímu než 100 kPa nebo tím, že se do disperze nebo emulze vzniklé ve stupni b) zavádí inertní plyn.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že teplota je 0 °C až 10 °C.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že teplota je 3 °C až 7 °C.
• · · ·
12. Způsob podle jednoho z nároků 9 až 11, vyznačující se tím, že disperze nebo emulze vzniklá ve stupni b) se během odstraňování organického rozpouštědla nadále temperuje na teplotu 0 °C až 20 °C.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že disperze nebo emulze vzniklá ve stupni b) se během odstraňování organického rozpouštědla nadále temperuje na teplotu 0 °C až 10 °C.
14. Způsob podle jednoho z nároků 9 až 13, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo se odstraňuje tak, že disperze nebo emulze vzniklá ve stupni b) se vystaví působení tlaku 5 až 15 kPa.
15. Způsob podle jednoho z nároků 9 až 13, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo se odstraňuje tak, že do disperze nebo emulze vzniklé ve stupni b) se zavádí inertní plyn, přednostně dusík.
16. Způsob podle jednoho z nároků 9 až 15, vyznačující se tím, že jako polymer se používá kyselina polymléčná, kyselina polyglykolová nebo kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové.
17. Způsob podle jednoho z nároků 9 až 16, vyznačující se tím, že organický roztok polymeru obsahuje jako rozpouštědlo dichlormethan.
18. Způsob podle jednoho z nároků 9 až 17, vyznačující se tím, že koncentrace polymeru v organickém roztoku polymeru je 5 až 50 % (hmotnost/objem) .
·· ··♦*
19.. Způsob podle jednoho z nároků 9 až 18, vyznačující se tím, že kompozicí, obsahující účinnou látku je vodný roztok.
20. Způsob podle jednoho z nároků 9 až 18, vyznačující se tím, že kompozice obsahující účinnou látku sestává z pevných látek.
21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že kompozice obsahující účinnou látku se připraví tak, že roztok obsahující účinnou látku se suší rozprašováním.
22. Způsob podle jednoho z nároků 9 až 21, vyznačující se tím, že jako vnější fáze se používá vodný roztok.
23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že vodná vnější fáze obsahuje emulgátor a/nebo ochranný koloid.
24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že ochranný koloid je zvolen ze souboru zahrnujícího polyvinylalkohol, ροϊγνίηγίργηηοΐίάοη a polyethylenglykol.
25. Způsob podle jednoho z nároků 9 až 21, vyznačující se tím, že vnější fází je nevodná fáze, která obsahuje emulgátor a/nebo ochranný koloid.
26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že vnější fáze obsahuje Spán, Tween nebo Brij.
·· ♦···
27. Způsob podle jednoho z nároků 9 až 26, vyznačující se. tím, že kompozice obsahující účinnou látku dále obsahuje chitosan.
28. Mikročástice vyrobitelné způsobem podle jednoho z nároků 9 až 27.
29. Léčivo obsahující mikročástice podle jednoho z nároků 1 až 8 nebo 28.
30. Léčivo podle nároku 29, vyznačuj ící tím, že je upraveno pro parenterální podávání.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2000161944 DE10061944A1 (de) | 2000-12-13 | 2000-12-13 | Mikropartikel mit verbessertem Freisetzungsprofil |
| DE2001118160 DE10118160A1 (de) | 2001-04-11 | 2001-04-11 | Chitosan enthaltende Mikropartikel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031559A3 true CZ20031559A3 (cs) | 2004-03-17 |
Family
ID=26007947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031559A CZ20031559A3 (cs) | 2000-12-13 | 2001-12-11 | Mikročástice se zlepšeným profilem uvolňování a způsob jejich výroby |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040115277A1 (cs) |
| EP (1) | EP1341522B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004515527A (cs) |
| AT (1) | ATE309788T1 (cs) |
| AU (2) | AU2002233239B2 (cs) |
| BG (1) | BG107885A (cs) |
| BR (1) | BR0116077A (cs) |
| CA (1) | CA2431285A1 (cs) |
| CY (1) | CY1105442T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20031559A3 (cs) |
| DE (1) | DE50108114D1 (cs) |
| DK (1) | DK1341522T3 (cs) |
| EE (1) | EE200300279A (cs) |
| ES (1) | ES2250502T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0302363A3 (cs) |
| NO (1) | NO20032657L (cs) |
| PL (1) | PL363716A1 (cs) |
| RU (1) | RU2291686C2 (cs) |
| SK (1) | SK7172003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002047664A2 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2570734A1 (en) * | 2004-06-28 | 2006-02-02 | Cornell Research Foundation, Inc. | Injectable microspheres from unsaturated functionalized polyhydric alcohol esters |
| GB0416328D0 (en) * | 2004-07-21 | 2004-08-25 | Univ Cardiff | Use of dry powder compositions for pulmonary delivery |
| EP1679065A1 (en) | 2005-01-07 | 2006-07-12 | OctoPlus Sciences B.V. | Controlled release compositions for interferon based on PEGT/PBT block copolymers |
| US8628701B2 (en) * | 2006-10-31 | 2014-01-14 | Xavier University Of Louisiana | Method of micro-encapsulation |
| UA90013C2 (ru) | 2008-03-19 | 2010-03-25 | Давид Анатолійович Нога | Фармацевтическая композиция, содержащая инсулин, и способ его получения |
| WO2011163469A1 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Hydrated form of anti-inflammatory roflumilast-n-oxide |
| CN104114159B (zh) | 2011-12-14 | 2019-08-09 | 阿布拉科斯生物科学有限公司 | 用于颗粒冻干或冷冻的聚合物赋形剂 |
| US9308172B2 (en) * | 2012-10-26 | 2016-04-12 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Device and method for encapsulation of hydrophilic materials |
| ES2716384T3 (es) * | 2013-04-18 | 2019-06-12 | Shandong luye pharmaceutical co ltd | Composición farmacéutica de microesferas de liberación sostenida de goserelina |
| DK3369435T3 (da) | 2013-07-18 | 2019-11-25 | Xalud Therapeutics Inc | Sammensætning til behandling af inflammatorisk ledsygdom |
| WO2015024759A1 (en) * | 2013-08-21 | 2015-02-26 | Evonik Industries Ag | Process for preparing redispersible powders of water-insoluble, biodegradable polyesters |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3116311B2 (ja) * | 1990-06-13 | 2000-12-11 | エーザイ株式会社 | マイクロスフィアの製法 |
| IT1243390B (it) * | 1990-11-22 | 1994-06-10 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione. |
| DE4201179A1 (de) * | 1992-01-17 | 1993-07-22 | Alfatec Pharma Gmbh | Wirkstoff(e) enthaltendes granulat oder pellet mit einem geruest aus hydrophilen makromolekuelen und verfahren zu seiner herstellung |
| ES2077547T3 (es) * | 1992-11-17 | 2000-06-16 | Yoshitomi Pharmaceutical | Microesfera de liberacion sostenida que contiene un antipsicotico y procedimiento de produccion. |
| FR2702968B1 (fr) * | 1993-03-23 | 1995-06-23 | Lafon Labor | Procédé de préparation de particules renfermant un ingrédient actif par extrusion et lyophilisation . |
| JPH08511418A (ja) * | 1993-04-19 | 1996-12-03 | メディソーブ・テクノロジーズ・インターナショナル・リミテッド・パートナーシップ | 生分解性極微粒子からのアンチセンスオリゴデオキシリボヌクレオチドの徐放運搬による長期作用のある処置 |
| US5942253A (en) * | 1995-10-12 | 1999-08-24 | Immunex Corporation | Prolonged release of GM-CSF |
| US5792477A (en) * | 1996-05-07 | 1998-08-11 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent |
| CA2213906A1 (en) * | 1996-09-23 | 1998-03-23 | Dusica Maysinger | Pharmaceutical composition and method for neuron rescue in ischemic stroke |
| KR100289471B1 (ko) * | 1998-01-19 | 2001-09-17 | 김충섭 | 휀타닐계마취제의이식형서방성제제 |
| US6194006B1 (en) * | 1998-12-30 | 2001-02-27 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Preparation of microparticles having a selected release profile |
| EP1044683A1 (en) * | 1999-04-15 | 2000-10-18 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | One-step dispersion method for the microencapsulation of water soluble substances |
-
2001
- 2001-12-11 HU HU0302363A patent/HUP0302363A3/hu unknown
- 2001-12-11 CZ CZ20031559A patent/CZ20031559A3/cs unknown
- 2001-12-11 AT AT01984822T patent/ATE309788T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-11 AU AU2002233239A patent/AU2002233239B2/en not_active Ceased
- 2001-12-11 EE EEP200300279A patent/EE200300279A/xx unknown
- 2001-12-11 DK DK01984822T patent/DK1341522T3/da active
- 2001-12-11 SK SK717-2003A patent/SK7172003A3/sk unknown
- 2001-12-11 BR BR0116077-0A patent/BR0116077A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-12-11 CA CA002431285A patent/CA2431285A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-11 WO PCT/EP2001/014515 patent/WO2002047664A2/de not_active Application Discontinuation
- 2001-12-11 EP EP01984822A patent/EP1341522B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-11 PL PL01363716A patent/PL363716A1/xx unknown
- 2001-12-11 AU AU3323902A patent/AU3323902A/xx active Pending
- 2001-12-11 JP JP2002549238A patent/JP2004515527A/ja active Pending
- 2001-12-11 DE DE50108114T patent/DE50108114D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-11 US US10/450,407 patent/US20040115277A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-11 RU RU2003117366/15A patent/RU2291686C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-11 ES ES01984822T patent/ES2250502T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-06-06 BG BG107885A patent/BG107885A/bg unknown
- 2003-06-12 NO NO20032657A patent/NO20032657L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-19 CY CY20061100073T patent/CY1105442T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG107885A (bg) | 2004-01-30 |
| CA2431285A1 (en) | 2002-06-20 |
| SK7172003A3 (en) | 2004-05-04 |
| ES2250502T3 (es) | 2006-04-16 |
| CY1105442T1 (el) | 2010-04-28 |
| WO2002047664A3 (de) | 2002-12-27 |
| WO2002047664A8 (de) | 2004-03-04 |
| EP1341522B1 (de) | 2005-11-16 |
| EE200300279A (et) | 2003-10-15 |
| DK1341522T3 (da) | 2006-02-13 |
| EP1341522A2 (de) | 2003-09-10 |
| JP2004515527A (ja) | 2004-05-27 |
| DE50108114D1 (de) | 2005-12-22 |
| WO2002047664A2 (de) | 2002-06-20 |
| PL363716A1 (en) | 2004-11-29 |
| HK1054689A1 (en) | 2003-12-12 |
| ATE309788T1 (de) | 2005-12-15 |
| RU2291686C2 (ru) | 2007-01-20 |
| US20040115277A1 (en) | 2004-06-17 |
| HUP0302363A3 (en) | 2006-07-28 |
| AU2002233239B2 (en) | 2006-05-11 |
| AU3323902A (en) | 2002-06-24 |
| NO20032657L (no) | 2003-07-18 |
| HUP0302363A2 (hu) | 2003-10-28 |
| BR0116077A (pt) | 2004-02-17 |
| NO20032657D0 (no) | 2003-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6706288B2 (en) | Microparticles | |
| US7033609B2 (en) | Microparticle preparation | |
| AU2001294458B2 (en) | Biodegradable microparticles for controlled release administration, with purified amylopectin-based starch of reduced molecular weight | |
| US6080429A (en) | Method for drying microspheres | |
| CA2172508C (en) | Method for preparing microspheres comprising a fluidized bed drying step | |
| IL163218A (en) | Polymer-based preparations for prolonged release of the hormone FSH | |
| AU2001294458A1 (en) | Biodegradable microparticles for controlled release administration, with purified amylopectin-based starch of reduced molecular weight | |
| US6936278B2 (en) | Microparticles | |
| US6616949B2 (en) | Process for producing microparticles | |
| CZ20031559A3 (cs) | Mikročástice se zlepšeným profilem uvolňování a způsob jejich výroby | |
| US20220133630A1 (en) | Preparation method of sustained-release microparticles | |
| US7105181B2 (en) | Microparticles | |
| ZA200304329B (en) | Microparticles with an improved release profile and method for the production thereof. | |
| HK1054689B (en) | Microparticles with an improved release profile and method for the production thereof | |
| WO2002039986A1 (en) | Process for producing microparticles | |
| HK1061981B (en) | Biodegradable microparticles for controlled release administration, with purified amylopectin-based starch of reduced molecular weight | |
| SE517610C2 (sv) | Mikropartikelberedning |