[go: up one dir, main page]

CZ299728B6 - Farmaceutická kompozice - Google Patents

Farmaceutická kompozice Download PDF

Info

Publication number
CZ299728B6
CZ299728B6 CZ0160299A CZ160299A CZ299728B6 CZ 299728 B6 CZ299728 B6 CZ 299728B6 CZ 0160299 A CZ0160299 A CZ 0160299A CZ 160299 A CZ160299 A CZ 160299A CZ 299728 B6 CZ299728 B6 CZ 299728B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
solution
amount
total weight
mixture
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CZ0160299A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ160299A3 (cs
Inventor
Lipari@John
A. Al-Razzak@Laman
Ghosh@Soumojeet
Gao@Rong
Kaul@Dilip
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25034589&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ299728(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of CZ160299A3 publication Critical patent/CZ160299A3/cs
Publication of CZ299728B6 publication Critical patent/CZ299728B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Farmaceutická kompozice obsahující slouceninu inhibující HIV proteázu vzorce II, nebo její farmaceuticky prijatelnou sul, prípadne v kombinaci s jinou slouceninou inhibující HIV proteázu nebo její farmaceuticky prijatelnou solí, v celkovém množství od 1 do 50 % celkové hmotnosti roztoku, farmaceuticky prijatelné organické rozpouštedlo zahrnující (i) farmaceuticky prijatelnou mastnou kyselinu vybranou ze skupiny sestávající z nasycených, jedenkrát nenasycených a dvakrát nenasycených C.sub.12.n. - C.sub.18.n. karboxylových kyselin, které jsou pri teplote místnosti kapalinami, v množství od 30 do 99 % celkové hmotnosti roztoku nebo její smes s alkoholem a farmaceuticky prijatelnou povrchove aktivní látku v množství od 0 do 40 % celkové hmotnosti roztoku. Kompozice muže prípadne být enkapsulována bud do tvrdých želatinových tobolek, nebo do mekkých elastických tobolek (SEC).

Description

Farmaceutická kompozice
Oblast techniky
Pro sloučeniny, které jsou inhibitory HIV proteázy je popisována kapalná farmaceutická kompozice poskytující zlepšenou biovyužitelnost. Kompozice je roztokem, který obsahuje zejména (a) inhibitor HIV proteázy, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo a případně (c) povrchově aktivní látku. Kompozice může být případně enkapsulována bud* do tvrdých želatinových ío tobolek, nebo měkkých elastických tobolek (SEC).
Dosavadní stav techniky
Jedním / měřítek potenciální užitečnosti formy orální dávky nového farmaceutického činidla je biovyužitelnost zaznamenávaná po orálním podání formy dávky. Biovyužitelnost léčiva při ústní aplikaci může ovlivňovat řada faktorů. Tyto faktory zahrnují rozpustnost ve vodě. absorpci léčiva v gastrointestinálním traktu, sílu dávky a efekt po prvním pokusu. Rozpustnost ve vodě je mezi těmito faktory jedním z nej významnějších. Pokud je léčivo ve vodě málo rozpustné, zkouší se
2o často zjistit soli nebo jiné deriváty léčiva, které mají lepší rozpustnost ve vodě. Když bylo shledáno, že sůl nebo jiný derivát léčiva má dobrou rozpustnost ve vodě, má se obecně za to, že formulace vodného roztoku teto soli nebo derivátu poskytne optimální biovyužitelnost pří orální aplikaci. Biovyužitelnost formulace roztoku léčiva pro orální aplikaci se potom obvykle používá jako standard nebo ideální biovyužitelnost, se kterou se poměřují další formy pro orální dávkování.
různých důvodů, jako jc pohodlí pacienta a zamaskování chuti, dává se obvykle pevné formě dávky jako jsou tobolky přednost před dávkování kapalnou formou. Avšak pevné formy orálních dávek poskytují obvykle nižší biovyužitelnost než roztoky léčiva pro orální aplikaci. Cílem vývoje vhodné formy dávkování pomocí tobolek je získat takovou biovyužitelnost léčiva, která je co možná nejblíže ideální biovyužitelnosti vykazované formulací roztoku léčiva pro orální použití.
V poslední době bylo zjištěno, ze sloučeniny inhibující HIV proteázu jsou užitečné pro inhibici HIV proteázy in vitro a in vivo, jsou užitečné pro inhibici infekcí HIV (Human Immunodcflciency Virus) a jsou užitečné pro ošetřování AIDS (Acquired ImmunoDefieiency Syndrome), Slouče35 niny inhibující HIV proteázu jsou typicky charakterizovány nízkou biovyužitelnosti při orální aplikaci a je zde neustálá snaha o vyvíjení vylepšených forem dávek inhibitorů HIV proteázy pro ústní použití, které mají vhodnou biovyužitelnost, stabilitu a profily vedlejších efektů.
Příklady sloučenin inhibujících HIV proteázu zahrnují N-(2(R)-hydroxy-l-(S)-indanyl)-2(R)U) feny Imethy 1-^1(8)- hydroxy 5 {1 (4(3-pyridy Imethy l)-2(Sý-N'-(t-butylkarboxamido)piperaziny)) -pentenamid (tj. indinavir) a příbuzné sloučeniny, popsané v Evropské patentové přihlášce EP 541 168, zveřejněné 12. května 1993 a v patentu US 5 413 999, vydaném 9. května 1995, na něž obě se zde tímto odkazuje; N-terc-butyl“dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4 fenyl-3(S)-[[N(2 chinolylkarbonyl}-! -a$paraginyl]aminoJbutyI]-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S>-karboxam!d (tj.
saquinavir) a sloučeniny příbuzné, popsané v patentu US 5 196 438, vydaném 23. března 1993, na který se zde tímto odkazuje; 5(S)Boc- ainnu>4(S)- li\dro\y-6--fenyl2(R)fen\lmethylhexanoyl-(L)Val-(L)-Phe-morfoIm-4-ylamid a příbuzné sloučeniny, popsané v Evropské patentové přihlášce EP 532466, zveřejněné 17. března 1993, na kterou se zde tímto odkazuje; 1naftoxyacetyl-beta-methylthia-Ala(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-butanoyl-l,3-thiazolÍdín50 4 t-butylamid (tj. I-Naftoxyacetyl-Mta-(2S,3S}-AHPBA-Thz-NH-tBii), 5-isochinolinoxyacetyl-beta-methylthio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-butanoyl-1,3--thíazolidin--4--tbutylamid (tj. iQoa-Mta-Apns-Thz-NHtBu) a příbuzné sloučeniny, popsané v Evropské patentové přihlášce EP 490667, zveřejněné 17. června 1992 a v Chem. Pharm. Bull. 40(8)2251 (1992). na což obojí se zde tímto odkazuje; {IS-[ 1 R*(R*),2S*]}-N![3-[[[(l,l-dÍmethyl)amino]55 karbonyl](2 melhylpropyl)amino]-2 -hydroxy—I —(feny!mcthyl)propyl)—2—[(2—chinolinyikarboCl 299728 B6 nyl)amino]-butandiamid (tj. SC-52151) a příbuzné sloučeniny popsané v PCT patentové přihlášce WO 92/08701 zveřejněné 29. května 1992 a v PCT patentové přihlášce WO 93/23368 zveřejněné 25. listopadu 1993, na které obě se zde tímto odkazuje;
(tj. VX-CS) a sloučeniny příbuzné, popsané v PCT patentové přihlášce WO 94/055639 zveřejněné 17. března 1994;
“ QH
(tj. DMP-323)
(tj. DMP—450) a sloučeniny příbuzné, popsané v PCT patentové přihlášce WO 93/07128 zveřejněné 15. dubna 1993, na kterou se zde tímto odkazuje;
(tj. AG1343, (nelfinavir)), popsané v PCT patentové přihlášce WO 95/09843 zveřejněné 13. dubna 1995 a v patentu US 5 484 926 vydaném 16. ledna 1996;
(tj. BMS 186,318) popsané v Evropské patentové přihlášce EP 580 402 zveřejněné 26. ledna 1994;
(tj. SC-55389a) a příbuzné sloučeniny popsané v PCT patentové přihlášce WO 95/06061, zveřejněné 2. března 1995, a která byla publikovaná na 2nd National Conference on Human Retrovtruses and Related Infections, Washington. D.C., 29.1-2.2. 1995), Sekce 88; a
io ((tj. BILA 1096 BS) a příbuzné sloučeniny popsané v Evropské patentové přihlášce EP 560 268 zveřejněné 15, září 1993; a
(tj. U-140690) a příbuzné sloučeniny popsané v PCT patentové přihlášce WU 95/30670, zveřej něné 16. listopadu 1995; nebo farmaceuticky přijatelná sůl, kterékoliv ze shora uvedených slou cenin.
Další příklady sloučenin inhibujících HIV proteázu obsahují sloučeniny vzorce I:
kde R, je nižší alkyl a R? a R3 jsou fenyly, a příbuzné sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přija telné soli, popsané v PCT patentové přihlášce WO 94/14436 zveřejněné 7. července 1994 a1 patentu US 5 541 206 vydaném 30. července 1996, na což obojí se zde tímto odkazuje. Sloučeni io ny vzorce 1 jsou vhodné pro inhibici HIV infekcí a jsou tudíž užitečné pro ošetřování AIDS. Zejména sloučenina vzorce II byla shledána zvlášť efektivní jako inhibitor HIV proteázy.
i? Nejvíce preferovanou sloučeninou vzorce II je (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-methyl-N-((2-iso propy M-thiazolyl)methyl)-amino)karbony])valinyl)amÍno)-2AN-((5-thiazolyl)methoxykarbo· nyl)amino)-] ,6—difenyi—3 hydroxy hexan (ritonavir; sloučenina lil) nebo jeho farmaceuticky při jatelná sůl.
2o Další příklady sloučenin inhibujících HIV proteázu představují také sloučeniny vzorce IV:
IV kde R, je benzyl, R? je benzyl nebo nižší alkyl, R} je nižší alkyl a R; je
nebo a sloučeniny příbuzné nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, popsané v mezinárodní patentové přihlášce WO 97/21685, zveřejněné 16. června 1997, na něž všechny se zde tímto odkazuje.
Preferovanou sloučeninou je sloučenina vzorce IV, v němž Rj a R> jsou benzyl, R? je isopropyl a R5je
Nejvíce preferovanou sloučeninou vzorce IV je (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxy-acetyl)io amino-3 hvdro\y -5-]2S--{ ! tetraliydropyrirnid 2-on\l)-3-methyl -butanoyl]amino_l,6-difcrivlhexan (sloučenina V) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. Příprava sloučeniny v je popsána v mezinárodní patentové přihlášce WO 97/21685, zveřejněné 16. června 1997.
Sloučenina ÍII má ve vodě rozpustnost přibližně 6 mikrogramů na mililitr při pH>2. To je povai5 žováno za extrémně nízkou rozpustnost ve vodě, a proto u sloučeniny III ve formě volné báze lze očekávat, že bude mít velmi nízkou biovyužitelnost při orální aplikací. A skutečně, sloučenina III ve formě volné báze, podávaná jako nezformulovaná pevná látka v dávkách ve formě tobolek, je charakterizována biovyužitelností nižší než 2 % podle orální dávky 5 mg/kg u psů.
Adični soli sloučeniny III s kyselinami (například bis -hydrochlorid. bis-tosylát, bis-methan20 sulfonát a jim podobné) mají ve vodě rozpustnost <0,1 miligramu na mililitr. To je jen nepatrné zlepšení proti rozpustnosti volné báze. Tato nízká rozpustnost ve vodě by prakticky neumožňovala podávání terapeutických množství adični soli sloučeniny III s kyselinou jako vodného roztoku. Vzhledem k této nízké rozpustnosti ve vodě dále není překvapující, že bis-tosylát sloučeniny III, podávaný jako nezformulovaná pevná látka v dávkách ve formě tobolek, je charakteristický bio25 využitelností nižší než 2 % podle orální dávky 5 mg/kg u psů.
Aby se získala vhodná forma orální dávky sloučeniny III, měla by být biovyužitelnost sloučeniny III nejméně 20%. Vhodnější orální biovyužitelnost sloučeniny III z formy dávky by měla být větší než 40 % a ještě lépe pak 50 %,
Pokud by se u některých léčiv dala očekávat dobrá rozpustnost v organických rozpouštědlech, nebude nutné sledovat aby orální administrace takového roztoku dávala dobrou biovyužitelnost léčiva. Bylo zjištěno, že sloučenina III má dobrou rozpustnost ve farmaceuticky přijatelných organických rozpouštědlech, a že rozpustnost v takových rozpouštědlech se zvyšuje v přítomnosti farmaceuticky přijatelných mastných kyselinách s dlouhým řetězcem. Podávání roztoku ve formě enkapsulovanýeh dávek (měkké elastické tobolky nebo tvrdé želatinové tobolky) poskytuje biovy užitelnost při orálním podání tak vysokou jako asi 60 % nebo více.
C7. 299728 B6
Podstata vynálezu
V souhlase s předkládaným vynálezem je farmaceutická kompozice, která je roztokem obsahujícím (a) sloučeninu inhibující HIV proteázu vzorce (fl) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo kombinaci sloučeniny vzorce (II) nebo její farmaceuticky přijatelné soli a jiného inhibitoru HIV proteázy nebo její farmaceuticky přijatelné soli (výhodně sloučeninu vzorce IV nebo saquinavir či nelfinavir nebo indinavir nebo VX 478). nebo výhodněji kombinaci sloučeniio ny vzorce (III) a jiného inhibitoru HIV proteázy (výhodně sloučeninu vzorce v nebo saquinavir či nelfinavir nebo indinavir nebo VX-178). nebo výhodněji kombinaci sloučeniny vzorce (III) a sloučeniny vzorce (V) v celkovém množství od 1 do 50 % (výhodně od 1 do 40 %, výhodněji od 10 do 40 %, nej výhodněji od 15 do 40 %) celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo zahrnující (i) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od 30 do 99 % (výhodně od 30 do 70 %, výhodněji od 40 do 60 %) celkové hmotnosti roztoku nebo (ii) směs (1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v množství od 30 do 99 % (výhodně od 30 do 70 %, výhodněji od 40 do 60 %) celkové hmotnosti roztoku a (2) farmaceuticky přijatelného alkoholu v množství od 0 do 15 % (výhodně od 6 do 12 %) celkové hmotnosti roztoku a (c) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku v množství od 0 do 40% (výhodně od 2 do 20 % a nejvýhodněji od 5 do 15 %) celkové hmotnosti roztoku. Ve výhodném provedení podle vynálezu je roztok enkapsulován do měkkých elastických želatinových tobolek (SEC) nebo do tvrdé želatinové tobolky.
Roztok kompozice podle vynálezu může kvůli chemické stabilitě obsahovat také antioxidant, například askorbovou kyselinu, BHA (butylovaný hydroxyanisol), BHT (butylovaný hydroxytoluen), vitamin E, vitamin E, PEG 1000 sukcinát a podobné.
w
Kompozice podle tohoto vynálezu (roztok nebo enkapsulovaný roztok) poskytují pro inhibitory HIV proteázy zlepšenou bio využitelnost při orálním podávání.
Kompozice podle tohoto vynálezu (roztok nebo enkapsulovaný roztok) poskytují při orálním 55 podávání zlepšenou biovyužitelnost zejména pro sloučeninu lil ve srovnání s neťormulovanou sloučeninou III (bází) nebo neformulovanou sloučeninou 111 (adiční sůl s kyselinou).
Výraz ..farmaceuticky přijatelná mastná kyselina s dlouhým řetězcem“, jak jc zde používán, se vztahuje na nasycené, jednou nebo dvakrát nenasycené karboxylové kyseliny C12 až C)8, které jsou při teplotě místnosti kapalinami. Preferovanou mastnými kyselinami jsou jednou nenasycené
C,ft^C20 karboxylové kyseliny, které jsou při teplotě místnosti kapalinami. Nejvýhodnější mastnou kyselinou s dlouhým řetězcem je kyselina olejová.
Výraz „farmaceuticky přijatelný alkohol“, jak je zde používán, se vztahuje na alkoholy, které 45 jsou kapalinami kolem teploty místnosti, přibližně 20 °C, na příklad ethanol, propylenglykol, (2 ethoxycthoxyjethanol (Transcutol®, Gattefosse, Westwood, NJ 07675), benzylalkohol, glycerol, polyethylcnglykoí 200, polyethylenglykol 300, polyethylenglykol 400 a podobné, Preferovaným farmaceuticky přijatelným alkoholem je ethanol nebo propylenglykol nebo jejich směsí.
Výraz „farmaceuticky přijatelná povrchově aktivní látka“, jak je zde používán, se vztahuje na farmaceuticky přijatelnou neionogenní povrchově aktivní látku, například polyoxyethylenové deriváty' ricinového oleje (na příklad polyoxyethylenglycerol triricinoleát nebo polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL, BASF Corp.) nebo polyoxyethylenglycerol oxystearát (Cremophor® RH 40 (ester hydrogenovaného ricinového oleje s polyethylenglykolem 40)) nebo Cremophor®
RII 60 (ester hydrogenovaného ricinového oleje s polyethylenglvasi 60), BASF Corp. a podobně) nebo blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu, známé také jako blokové kopolymery polyoxyethylen polyoxypropylen nebo polyoxyethylen-polyoxypropylenglykol, jako je Ploxamer 124, Poloxamer® 188, Poloxamer® 237, Poloxamer® 388, Poloxamer® 407 a podobné (BASF Wyandotte Corp.) nebo monoestery mastných kyselin s polyoxyethylen(20) sorbitanem s (například polyoxyethylen(20)sorbitan monooleát (Tween® 80), polyoxyethylen(20)sorbitan monostearát (Tween® 60), polyoxyethylen(20)sorbitan monopalmitát (Tween® 40), polyoxyethylen(20)sorbitan monolaurát (Tween® 20) a podobně) nebo sorbitanové estery mastných kyselin (včetně sorbitan laurátu, sorbitan oleátu, sorbitan palmitátu, sorbitan stearátu a podobně).
Preferovanou farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látkou je polyoxyl 35 ricinový olej io (Cremophor® EL. BASF Corp.), polyoxyethylen(20)sorbitan monolaurát (Tween® 20), polyoxyethylen(20)sorbitan monooleát (Tween® 80) nebo sorbitanové estery mastných kyselin, například sorbitan oleát. Nejvíce preferovanou farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látkou je polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL, BASF Corp.).
i? Farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo představuje výhodně od 50 do 99% celkové hmotnosti roztoku. Výhodněji představuje farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo nebo směs farmaceuticky přijatelných rozpouštědel od 50 do 75 % celkové hmotnosti roztoku.
Farmaceuticky přijatelná rozpouštědla zahrnují výhodně (1) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od 40 do 70 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol nebo propylenglykol v množství od 1 do 15 % celkové hmotnosti roztoku, nebo směs ethanolu a propylenglykolu v množství od 1 do 15% celkové hmotnosti roztoku. Výhodněji zahrnují farmaceuticky přijatelná rozpouštědla (1) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od 40 do 70 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství od 10 do
12 % celkové hmotnosti roztoku nebo propylenglykol v množství od 5 do 10 % celkové hmotnosti roztoku nebo směs ethanolu a propylenglykolu v množství od 5 do 15 % celkové hmotnosti roztoku. Ještě výhodnější farmaceuticky přijatelná rozpouštědla představují (1) olejová kyselina v množství od 40 do 70 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství od 10 do 12 % celkové hmotností roztoku nebo propylenglykol v množství od 5 do 10 % celkové hmotnosti roz50 toku nebo směs ethanolu a propylenglykolu v množství od 10 do 15 % celkové hmotnosti roztoku.
V jednom z provedení vynálezu je výhodnější kompozice podle vynálezu roztokem, který obsahuje (a) ritonavir v množství od t do 30 % (lépe od 5 do 25 %) celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (i) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od 30 do 99 % (výhodně od 30 do
70 %; vhodněji od 40 do 60 %) celkové hmotnosti roztoku nebo (ii) směs (1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v množství od 30 do 99 % (výhodné od 30 do 70 %; výhodněji od 40 do 60 %) celkové hmotnosti roztoku a (2) farmaceuticky přijatelného alkoholu v množství od 0 do 15 % (výhodně od 6 do 12 %) celkové hmotnosti roztoku a (c) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku v množství od 0 do 20 % (výhodně od 5 do 10 %) 15 %) celkové hmotnosti roztoku. V preferovaném provedení vy nálezu je roztok je enkapsulován v měkké elastické tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce.
Ještě více výhodná kompozice podle vynálezu je roztokem, který obsahuje (a) ritonavir v množství od 1 do 30 % (lépe od 5 25 %) celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (I) olejovou kyselinu v množství od 30 do 99 % (výhodně od 30 do 70 %; vhodněji od 40 do 60 %) celkové hmotnosti roztoku nebo (II) směs (1) olejové kyseliny v množství od 30 do 99 % ( výhodně od 30 do 70 %; vhodněji od 40 do 60 %) celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množ5 štvi od 0 do 12% (výhodně od 10 do 12%) celkové hmotnosti roztoku, nebo propylenglykolu v množství od 0 do 10 % (výhodně od 5 do 10 %) celkové hmotnosti roztoku nebo směs ethanolu a propylenglykolu v množství od 0 do 15% (výhodně od 10 do 15%) celkové hmotnosti roztoku a id (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství od 0 do 20 % (výhodně od 5 do 10 %) celkové hmotnosti roztoku. V ještě více preferovaném provedení vynálezu je roztok je enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce.
Nejvíce výhodná kompozice podle vynálezu je roztokem, který obsahuje (a) ritonavir v množství 20 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství od 62 do 64% celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství od 10 do
12 %, výhodně 12 % celkové hmotnosti roztoku a (e) polyoxyl 35 ricinový olej v množství 6 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok je enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant nejlépe BUT (butylováný hydroxy toluen, v množství 0,05 % celkové hmotnosti roztoku.
Jiná velmi preferovaná kompozice podle vynálezu je roztokem, který obsahuje (a) ritonavir v množství 20 % celkové hmotnosti roztoku.
(b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs(l) olejové kyseliny v množství 65 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství 5 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok je enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant nejlépe BHT (butylovaný hydroxytolucn), v množství od 0,01 do 0,08% (výhodně od 0,01 do 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Další velmi preferovaná kompozice podle vynálezu je roztokem, který obsahuje (a) ritonavir v množství 20 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs(l) olejové kyseliny v množství 60 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku a (e) polyoxyl 35 ricinový olej v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovalo ném provedení vynálezu je roztok je enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant, nejlépe BHT (butylovaný hydroxytolucn) v množství od 0,01 do 0,08% (výhodně od 0.01 do 0.05% celkové hmotnosti roztoku).
Jiná velice preferovaná kompozice podle vynálezu je roztokem, který obsahuje
O
CZ 299728 Bó (a) ritonavir v množství 20 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs(l) olejové kyseliny s v množství 70 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství 5 % celkové hmotnosti roztoku a propylenglykol v množství 5 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok je enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant, nejlépe BUT (butylovaný hydroxytoluen), v množství od 0,01 do 0,08% (výhodně od 0,01 do 0,05 % ío celkové hmotnosti roztoku).
V jiném dalším provedení vynálezu je velmi preferovanou kompozicí roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství od 1 do 30 % (výhodně od 5 do 25 %) celkové hmotnosti roztoku a jiného inhibitoru HIV proteázy v množství od 1 do 50 % (vhodně od 5 do 40 %) celkové hmotnosti roztoku, (b) 7 farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje (i) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od 10 do 98% (výhodně od
2o 30 do 70 %; vhodněji od 40 do 65 %) celkové hmotnosti roztoku nebo (ii) směs (1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v množství od 20 do 98 % (výhodně od 30 do 70 %; vhodněji od 40 do 65 %) celkové hmotnosti roztoku a (2) farmaceuticky přijatelný alkohol v množství od 0 do 15 % (výhodně od 6 do 12 %) celkové hmotnosti roztoku a (e) z farmaceuticky přijatelné povrchově aktivní látky v množství od 0 do 20 % (výhodně od 5 do 10 %) celkové hmotnosti roztoku. Ve vhodnějším provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické Želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce.
a) Ještě jiná velmi preferovaná kompozice je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství od 1 do 30 % (výhodně od 5 do 25 %) celkové hmotnosti roztoku a jiného inhibitoru HIV proteázy v množství od 1 do 50 % (výhodně od 5 do 40 %) celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje (i) olejovou kyselinu v množství od 30 do 98 % (výhodně od 30 do 70 %; vhodněji od 40 do 65 %) celkové hmotnosti roztoku nebo (ii) směs (1) olejové kyseliny v množství od 30 do 98 % (výhodně od 30 do 70 %; vhodněji od 40 do 65 %) celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství od 0 do 12 % (výhodně od 10 do 12 %) celkové hmotnosti roztoku, nebo propylenglykol v množství od 0 do 10% (výhodně od 5 do 10%) celkové hmotnosti roztoku nebo jejich směs v množství od 0 do 15 % (výhodně od 5 do ! 5 %) celkové hmotnosti roztoku a (e) zpolyoxyl 35 ricinového oleje v množství od 0 do 20% (nejlépe od 5 do 10%) celkové hmotnosti roztoku. V ještě více preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce.
Velmi preferovanou kompozicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství od 1 do 30 % (výhodně od 5 do 25 %) celkové hmotnosti roztoku a 2S.3S.5S) 2 (2.6 dimethylfcnoxyacety l)amino-3-hydroxy 5 [2S ( I tetrahydropyrimid--2-onyl)-3--methy 1-b utanoy l]am i no~l,6-d i fenyl hexanu v množství od 1 do 50% (výhodně od 5 do 40 %) celkové hmotnosti roztoku.
(b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs(l) olejové kyseliny v množství od 10 do 88 % (výhodné od 40 do 65 %) celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant. nejlépe BHT (butylovaný hydroxvtoluen), v množství od 0.01 do 0,08% hmotnosti celkového roztoku (výhodně od 0,01 do 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Jinou velmi preferovanou kompozicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství od 1 do 30 % (výhodné od 5 do 25 %) celkové hmotnosti roztoku a 2S.3S.5$)- 2 <2,ó dirneihvlíeno\yaeetyl)amino-3--hydroxv-5-[2S < 1-tetrahydroí5 pxrirnid 2 onyl> 5 iiictÍiyl-butanovl]amino-1.6-difenyíhexanu v množství od 1 do 50% (výhodně od 5 do 40 %) celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs(l) olejové kyseliny v množství od 10 do 88 % (výhodné od 40 do 65 %) celkové hmotnosti roztoku a (2) propylenglykolu v množství od 5 do 10 % (výhodně od 6 do 8 %) celkové hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant. nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen), v množství od 0,01 do 0,08% hmotnosti celkového roztoku (výhodně od 0,01 do 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Nejvýš preferovanou kompozicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství 5 % celkové hmotnosti roztoku a 2S.3S,5S)-2(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5--[2S--(1--tet rahy dropy ri nud--2-ony!)-3-methylbutanoyl]amino-l,6-difeny (hexanu v množství 30 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje sniěs(l) olejové kyseliny v množství 45 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce prefe40 rovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen), v množství od 0,01 do 0,08% celkové hmotnosti roztoku (výhodně od 0,03 do 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
(5 Další nanejvýš preferovanou kompozicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství 15% celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6—dimethylfenoxyacetyl)arnino-3 hydroxy-5 [2S 4 1 -tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-l,6-<Iifenylhexanu v množství 15 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs(l) olejové kyseliny v množství 50 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku a ι n (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant, nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen), v množství od 0,01 do 0,08% celkové hmotnosti roztoku (výhodně od 0,03 do 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Jinou nanejvýš preferovanou kompozicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství 15% celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2 -(2,6-diio methylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l~tetrahydropyriniid-2-onyl)-3-methylbulanoylfiíminol.bdí feny Ihexanu v množství 5 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs(l) olejové kyseliny v množství 60 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství 10 % celko15 ve hmotnosti roztoku a (e) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant, nejlépe BHT ?o (butylovaný hydroxytoluen), v množství od 0,01 do 0.08% celkové hmotnosti roztoku (výhodně od 0,03 do 0,05 % celkové hmotností roztoku).
Další nanejvýš preferovanou kompozicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství 10% celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S> 2(2,6 dimethylfenoxyacetyl jam i no-3-hydroxy-5-[2S-( 1-tetrahydropyrimid -2 onyl)8mcthyl butanoyl]amino~1.6-difenylhexanu v množství 20 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje smés(l) olejové kyseliny v množství 50 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku a (e) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant, nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen), v množství od 0,01 do 0,08% celkové hmotnosti roztoku (výhodně od 0,03 do 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Další nanejvýš preferovanou kompozicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství 13% celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S.5S)-2-(2,6-dimethy Ifenoxyacety I lamino 3-liydroxy-5-[2S-( 1-tetrahydropyrimid--2--onyI)-3--mcthylbutanoyljarnino-1.6 <lilcn\ Ihexanu v množství 17 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs(l) olejové kyseliny v množství 50 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce prefe50 rovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant, nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen), v množství od 0.01 do 0,08% celkové hmotnosti roztoku (výhodně od 0,03 do 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Jinou nejvýš preferovanou kompozicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství 6% celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S>2(2n6 dimethylťenoxyacety l)amíno3hydroxy5[2S(ltelrahydrop\rimid-2-on\l)-3-rnc(h\lhutanoyljamino 1.6 difcnylhcxanu v množství 24 % celkové hmotnosti roztoku.
(b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs(l) olejové kyseliny v množství 52,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) polypropylenglykolu v množství 7.5 % celkové hmotnosti roztoku a io (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant, nejlépe BHT (blitylovaný hydroxytoluen), v množství od 0,01 do 0,08% celkové hmotnosti roztoku (výhodně od 0,03 do 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Další jinou nejvýš preferovanou kompozicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství 5 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tctrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl20 butanoví lamino-1,6--d i feny I hexanu v množství 25 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku v farmaceuticky přijatelném organickém rozpouštědle, které představuje směs(l) olejové kyseliny v množství 52,5 % celkové hmotností roztoku a (2) polypropylenglykolu v množství 7,5 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant, nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen), v množství od 0,01 do 0.08 % celkové hmotnosti roztoku (výhodně od 0,03 do 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
io Jinou nejvýš preferovanou kompozicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství 8 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S.5S> 2—(2,6-tlímethylfenoxyaeetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-( l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-l,6-difenylhexanu v množství 24 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs(l) olejové kyseliny v množství 50,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) polypropylenglykolu v množství 7,5 % celkové hmotnosti roztoku a (e) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant, nejlépe BUT (butylovaný hydroxytoluen), v množství od 0,01 do 0,08% celkové hmotnosti roztoku (výhodně od 0,03 do 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Jinou nanejvýš preferovanou kompozicí podle vynálezu je roztok, který sc skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství 8,25 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-{ l-tetrahydropyrimÍd-2-onyl)-3-methyl50 butanoyljamino-l.ó-difcnylhexanu v množství 22 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje smés(l) olejové kyseliny v množství 52,25 % celkové hmotnosti roztoku a (2) polypropylenglykolu v množství 7,5 % celkové hmotnosti roztoku a
(c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant, nejlépe BHT butylovaný hydroxytoluen), v množství od 0,01 do 0,08% celkové hmotnosti roztoku (výhodně od 0,03 do 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Další nanejvýš preferovanou kompozicí podle vynálezu je roztok, který se skládá ío (a) ze směsi ritonaviru v množství 5% celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)2(2,6-dimethylenoxyaeetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyllmino-l,6-difenylhexanu v množství 30 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje stněs(l) olejové kyseliny v množství 47,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) polypropylenglykolu v množství 7,5 % celkové hmotnosti roztoku a (e) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce
2u SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant, nejlépe BHT butylovaný hydroxytoluen), v množství od 0,01 do 0,08% celkové hmotnosti roztoku (výhodě od 0,03 do 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Další nejvýš preferovanou kompozicí podle vynálezu je roztok, který' se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství 13% celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)--2-(2,6-dimethy lfcnoxyacetyl)amÍno-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyTÍrnid-2-onyl)-3-methylbutanoyljmino-1.6 -difenylhexanu v množství 17 % celkové hmotností roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství 52,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) polypropylenglykolu v množství 7,5 % celkové hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce prefe55 rovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant, nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen), v množství od 0.01 do 0,08% celkové hmotnosti roztoku (výhodně od 0,03 do 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Další nejvýš preferovanou kompozicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství 15% celkové hmotnosti roztoku a (2S.3S.5S>2{2.ódimethylfenoxvacetyljamiiK) 3 hydroxy ó fŽS <1 tetrahydropyrimid-2—onyl)-3-ineth\lbutanovljamino 1 .ó- diíenvlhexanu v množství 15 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs(l) olejové kyseliny v množství 52,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) polypropylenglykolu v množství 7,5 % celkové hmotnosti roztoku a (e) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant, nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen), v množství od 0,01 do 0,08% celkové hmotnosti roztoku (výhodně od 0,031 do 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
_n.
Jinou nejvýš preferovanou kompozici podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství 10% celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethy lfenoxyacety l)amino-3-hydroxy-5>-[2S“( l’tetrahy dropy rimid-2-onyl )-3-mcthyls butanoy 1 Jamino-1,6-difenylhexanu v množství 20 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs(l) olejové kyseliny v množství 52.5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) polypropylen glykolu v množství 7,5 % celkové hmotnosti roztoku a
U) (c) z poiyoxyl 35 ricinového oleje v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatínové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatínové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant, nejlépe BHT (butylovaný hydroxy toluen), v množství od 0,01 do 0,08% celkové hmotnosti roztoku (výhodně od 0,01 do 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
V kompozicích podle vynálezu preferované kombinace inhibitorů HIV proteázy obsahují ritonavir a 2S.3S.5S) 2 (2.6 dimeth}lfenoxyacetyl)amino 3 h\droxy-5-[2S—(l-tetrahydropyrimid2-onylý-3-methyl--butanoy I Jam ino-1,6-d i fenyl hexan, ritonavir a indinavir. ritonavir asaquina?o vir, ritonavir a nelfinavir, ritonavir a VX 478.
V kompozicích podle vynálezu, které obsahují směs ritonaviru a (2S,3S,5S)-2-(2,6dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5”[2S4l-tctrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl]amino-1.6-difenylhexanu, je hmotnostní poměr ritonaviru vúěi (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethyl2? fenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5 [ŽS-O-tetrahydropyrimid^-onylj-S-methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexanu v rozmezí od 1:16 do 5:1 (s výhodou od 1:8 do 3:1).
Sloučeniny vzorce (I), (II) a (IV) obsahují dva nebo více asymetrických uhlíkových atomů, a proto mohou existovat jako čisté diastereoizomery, směsi diastereoizomerů, diastereomemí jo racemáty nebo směsi diastereomemích racemátů, IJ předkládaného vynálezu se rozumí, že ve svém rozsahu zahrnuje všechny izomemí formy. Označení „R'‘ a ,.S“ konfigurace je zde používáno tak, jak je definováno v ÍUPAC 1974 Recommendations for Seetion E, Fundamental
Slereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976)45, 13-30.
Preferovaným izomerem sloučeniny vzorce II je (2S.3S.5SE 5-(N-<N-((N-methyl-N-((2-isopropyl—l-thiazolyl)methyl)--amino)karbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5-thiazolyl )methoxykarbonyl)amino)-t ,6-diťenyl-3-hydroxyhexan (sloučenina III). Preferovaným izomerem sloučeniny vzorce IV je (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3“hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid 2 onyl) 3- methyl butanoyl]amino-l,6-difenylhexan (sloučenina V).
Zde používaný výraz „nižší alkyl se vztahuje na nerozvětvené nebo rozvětvené alkylové zbytky obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl. n-butyl, isobutyl, sek. butyl, n-pentyl, 1 -methyIbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, 2,2-dimethylpropyl, n-hexyl a podobně, ale neomezuje se jen na ně.
Sloučeniny inhibující HIV proteázu mohou být používány ve formě solí s anorganickými i organickými kyselinami. Mezi tyto soli patří následující, ale neomezuje se to jen na ně: acetát, adipát, alginát, citrát, asparagát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, sůl s kyselinou kafrovou, kafrsulfonát, diglukonát, cyklopentanpropionát, dodecylsulfát, ethansulfonát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2 hydroxyethansulfonát (sůl s kyselinou isethionovou), mléčnan, maleinát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, sůl s kyselinou pamoovou (4,4'-methylen-bis(3-hydroxy2-naftoovou), pektinát, persulfát, 3 fenylpropinát, piktát, pivaiát, propionát sukcinát, tartarát, thiokyanát, p-toluensulfonát a undekanoát. Bazický dusík obsahující skupiny mohou být také
1
CZ 299728 Bó kvartem i so vány takovými činidly jako jsou halogenidy s nižšími alkyly jako je methyl-, ethyl-, propy l- a butylchlorid, bromidy a jodidy; dialky Isulťáty jako jsou dimethyl- diethyl- dibutyl- a diamylsulfáty, halogenidy s dlouhým řetězcem jako jsou decyl-, lauryl- myristyl- a stearylchloridy, bromidy a jodidy, aralkyl halogen idy jako je benzyl-a fenethylbromid a podobné. Takto se získávají ve vodě nebo v oleji rozpustné nebo dispergovatelné produkty.
Příklady kyselin, které mohou být použity pro tvorbu farmaceuticky přijatelných adičních solí jsou takové anorganické kyseliny jako kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná a takové organické kyseliny jako kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina jantaroío vá a kyselina citrónová. Další soli představují soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin jako sodíkem, draslíkem, vápníkem nebo hořčíkem anebo s organickými bázemi.
Kompozice a preparace samotných měkkých elastických tobolek je v praxi běžná. Měkká elastická tobolka obsahuje typicky od 30 do 50% hmotnostních želatiny NF, od 10 do 40% i? hmotnostních změkčovadla nebo směsi změkčovadel a od 25 do 40% hmotnostních vody. Při preparaci měkkých elastických tobolek jsou použitelnými změkčovadly glycerol, sorbitol nebo deriváty sorbitolu (jako například sorbitol-speciál a podobné) nebo propylenglykol a podobně;
nebo jejich kombinace.
2<) Materiál na měkké elastické želatinové tobolky muže také obsahovat aditiva jako konzervační prostředky, zneprúhledňovací látky, pigmenty, barviva nebo příchutě a podobně.
Pro zhotovení a plnění měkkých elastických tobolek mohou být využity nej různější metody, například metoda bezešvých tobolek, rotační metoda (vyvinutá Schererem) nebo metoda užívající stroj Liner nebo stroj Accogel a podobně. Pro zhotovování tobolek mohou být také použity různé tvářecí stroje.
Typicky se měkká elastická tobolka připraví (1) preparací hmoty' gelu, (2) enkapsulací plnicího materiálu (tvoření, plnění a zatavení tobolky) a (3) vysušením gelovité hmoty.
to
Během preparace hmoty gelu se ingredience, které gelovitá hmota obsahuje (typicky želatinu, vodu a změkčovadlo), promísí, aby se vytvořilo jednotné, jakoby nakynuté těsto. Po promísení se těstovitá hmota gelu roztaví, nejlépe vc vakuu a roztavená hmota gelu se přenese do zahřívaných zásobníku. K. roztavené hmotě gelu mohou být přidána barviva a jiná aditiva, která se potom promísí až je směs jednotná.
Při jedné z metod je potom pro enkapsulací kapalné náplně tobolky používáno rotační lisovací zařízení pro enkapsulací. Při této metodě jsou obvykle dva pásky gelu plněny mezi dvěma rotujícími lisovacími formami. Razníce tvoří spárované kapsy, které vytvářejí z měkkého gelu tvar a obstarávají zatavení. V okamžiku kdy jsou spárované poloviny kapes pro tobolku v jedné řadě, vstřikne se klínem pro enkapsulací mezi pásky gelu plnicí materiál. Měkký gel se potom vytvaruje a zataví tlakem mezi raznicemi a teplem použitým u klínu pro enkapsulací.
Nakonec se naplněné tobolky z měkkého gelu usuší. Při jednom způsobu se naplněné tobolky nejprve umístí do rotační sušičky s prostředím s nízkou vlhkostí a nuceným oběhem vzduchu. Konečným stupněm sušicího procesu je vyprázdnění naplněných měkkých gelových tobolek z rotační sušičky a jejich rozprostření v jedné vrstvě na mělké tácy pro sušení a nad nimi se nechá cirkulovat vzduch s nízkou vlhkostí nejméně pod 50 % relativní vlhkosti. Sušicí proces se ukončí přemístěním měkkých tobolek do hlubokých transportních táců.
Vhodné měkké elastické želatinové tobolky vyrábí R.P. Sehcrer Corp.
Tvrdé želatinové tobolky lze nakupovat od Capsugel, Greenwood, SC a jiných dodavatelů. Tobolky se plní ručně nebo zařízením pro plnění tobolek. Cílový poměr objem/hmotnost pro naplnění závisí na potenci plnicího roztoku v kombinaci sc silou požadovanou pro dávku.
Kompozice podle tohoto vynálezu mohou být obvykle připraveny následujícím způsobem. Při teplotě místnosti se smísí farmaceuticky přijatelná mastná kyselina s dlouhým řetězcem a farmaceuticky přijatelný alkohol spolu s antioxidantem. Přidá se inhibitor HIV proteázy nebo směs inhibitorů HIV proteázy a míchá se dokud nedojde k rozpuštění. Za míchání se přidá farmaceuticky přijatelná povrchové aktivní látka. Do tvrdých želatinových tobolek nebo měkkých elastických želatinových tobolek se plní příslušný objem vzniklé směsi, který je zapotřebí k poskytnutí požadované dávky sloučeniny(sloučenin) inhibující(inhibujících) HIV proteázu.
ío Následující příklady budou sloužit k další ilustraci vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (neformulovaná tobolka)
Množství sloučeniny III (volná báze) ekvivalentní dávce 5 mg/kg bylo umístěno do tvrdých želatinových tobolek (šedé, velikost 0), Tvto tobolky byly s 10 ml vody podány vyhladovělým psům.
21)
Příklad 2 (tobolka)
Množství sloučeniny III (volná báze) ekvivalentní dávce 5 mg/kg bylo umístěno do tvrdých žela25 línových tobolek (šedé, velikost 0). Tyto tobolky byly s deseti ml vody podány nevyhladovělým psům.
Příklad 3 (tobolka)
Množství bis-tosylátu sloučeniny III ekvivalentní dávce 5 mg/kg sloučeniny 111 (ekvivalent báze) bylo naplněno do tvrdých želatinových tobolek (šedé, velikost 0). Tyto tobolky byly s deseti ml vody podány nakrmeným psům.
Příklad 4 (tobolka)
Složka___ % hmotn.
ritonavir (volná báze) 20 ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10 olejová kyselina, 6321, NF 69,99 butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Příklad 5 (tobolka)
Složka % hmotn.
ritonavir (volná báze) 20
ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10
Tween1* 80 (NF) 5
olejová kyselina, 6321, NF 64,99
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
- 16CZ 299728 B6
Příklad 6 (tobolka)
Složka % hmotn.
ritonavir (volná báze) 20
ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10
Tween* 20 (NF) 5
olejová kyselina, 6321, NF 64,99
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Příklad 7 (tobolka nebo SEC)
Složka % hmotn.
ritonavir (volná báze) 20
ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 5
olejová kyselina, 6321, NF 64,99
butylovaný hydroxytoluen (BHT). NF 0,01
Mísící tank byl profukován dusíkem. Olejová kyselina (649,9) a ethanol (lOOg) byly v tanku
smísenv. Tento roztok byl zahříván kolem 33 °C (28 až 37 °C) a při této teplotě byl udržován, Do
tanku byl přičiněn butylovaný hydroxytoluen (0,1 g) a bylo mícháno dokud se roztok nevyčeřil.
Pomalu byl do tanku přidáván ritonavir (200 g) a bylo m ícháno do vyčeření roztoku. Do tanku
byl přidán polyoxyl 35 ricinový olej (50 g) a zamíchán. Zahřívání bylo přerušeno a roztok se
nechal ochladit na teplotu místnosti (20 až 30 °C), Vzniklý roztok byl plněn do měkkých elastic-
kých tobolek (0,5 g roztoku/SEC), aby se zajistila dávka 100 mg ritonavíru/SEC nebo 1,0 g
roztoku/SEC pro zajištění dávky 200 mg ritonavíru/SEC,
Příklad 8 (tobolka)
Složka % hmotn.
ritonavir (volná báze) 20
ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 4,5
sorbitan monooleát 0.5
olejová kyselina, 6321, NF 64.99
butylovaný hydroxytoluen (BHT). NF 0,01
Příklad 9 (tobolka nebo SEC)
Složka % hmotn.
ritonavir (volná báze) 20
ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10
olejová kyselina, 6321, NF 59,99
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Mísící tank byl profukován dusíkem. Olejová kyselina (599,9) a ethanol (100 g) byly v tanku smíscny. Tento roztok byl zahříván kolem 33 °C (28 až 37 °C) a při této teplotě byl udržován, Do tanku byl přičiněn butylovaný hydroxytoluen (0,1 g) a bylo mícháno dokud se roztok nevyčeřil. Pomalu byl do tanku přidáván ritonavir (200 g) a bylo mícháno do vyčeření roztoku. Do tanku byl přidán polyoxyl 35 ricinový olej (100 g) a zamíchán. Zahřívání bylo přerušeno a roztok se
- 17 CZ 299728 Bó nechal ochladit na teplotu místnosti (20 až 30 °C). Vzniklý roztok byl plněn do měkkých elastických tobolek (0,5 g roztoku/SEC). aby se zajistila dávka 100 mg ritonaviru/SEC nebo 1,0 g roztoku/SEC pro zajištění dávky 200 mg ritonaviru/SEC.
Příklad 10 (tobolka)
Složka _______% hmotn.
ritonavir (volná báze) 20 ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 12 polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL) ó olejová kyselina, 6321, NF 61,95 butylovaný hydroxytoluen (BHT), NT 0,05
Mísící tank byl profukován dusíkem. Pod ochrannou dusíkovou atmosférou byl navážen ethanol id (I18g). Do druhého mísícího tanku byly naplněny ethanol (2 g) a butylovaný hydroxytoluen (0,5 g) a pod atmosférou dusíku byly míchány až do vzájemného rozpuštění. Hlavní mísící tank byl nastaven na teplotu 28 °C (rozsah 23 až 33 °C). Do hlavního mísícího tanku byla naplněna olejová kyselina (614,5 g) a bylo započato s mícháním, Do hlavního mísícího tanku byl přičiněn ritonavir (200 g) a bylo mícháno dokud se roztok nevyčeřil. Do hlavního mísícího tanku byl přidán ethanol a směs ethanol/butylovaný hydroxytoluen a roztok byl míchán do vyčeření. Do hlavního mísícího tanku byl přidán polyoxyl 35 ricinový olej (60 g). Do hlavního mísícího tanku byla pak přičiněna olejová kyselina (5 g) a bylo mícháno až do vyčeření. Vzniklý roztok byl prolit sítem 70 mesh nebo jemným filtrem pro uskladnění při 2 až 8 °C pod dusíkem před enkapsulací. Získaný roztok byl plněn do měkkých elastických tobolek (1000 mg roztoku/SEC), aby se zajistila dávka 200 mg ritonaviru/SEC nebo (500 mg roztoku/SEC) pro získání dávky 100 mg ritonaviru/SEC.
Příklad II (SEC)
Složka_______% hmotn, sloučenina V (volná báze) 30 ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10 polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF 49,99 butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Mísící tank byl profukován dusíkem. Olejová kyselina (499,9) a ethanol (lOOg) byly v tanku smíseny. Do tanku byl přičiněn butylovaný hydroxytoluen (0,1 g) a bylo mícháno dokud se roztok nevyčeřil. Pomalu byla do tanku přidávána sloučenina v (300 g) a bylo mícháno do vyčeření roztoku. Do tanku byl přidán polyoxyl 35 ricinový olej (lOOg) a zamíchán. Vzniklý roztok byl plněn do měkkých elastických tobolek (0,333 g roztoku/SEC), aby se zajistila dávka
100 mg sloučeniny V/SEC nebo 0,667 g roztoku/SEC pro zajištění dávky 200 mg sloučeniny
V/SEC.
Příklad 12 (tobolka)
Složka%______% hmotn.
ritonavir (volná báze) 9 sloučenina V (volná báze) 27 ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10 polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF 43,99 butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
- IS CZ 299728 B6
Příklad 13 (tobolka)
Složka % hmotn.
ritonavir (volná báze) 7,5
sloučenina V (volná báze) 30
ethanol (US Pharmaeopoeia, stupňovitost 200) 10
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor* EL) 10
olejová kyselina, 6321, NE 42,49
butylovaný hydroxytoíuen (BHT), NE 0,01
Příklad 14 (tobolka)
Složka % hmotn.
ritonavir (volná báze) 17,5
sloučenina V (volná báze) 17,5
ethanol (US Pharmaeopoeia, stupňovitost 200) 10
polyoxyl 35 ricinový olej (CremophoU EL) 10
olejová kyselina, 6321, NE 44,99
butylovaný hydroxytoíuen (BHT), NF 0,01
Příklad 15 (tobolka)
Složka % hmotn.
ritonavir (volná báze) 14
sloučenina V (volná báze) 28
ethanol (US Pharmaeopoeia, stupňovitost 200) 10
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10
olejová kyselina, 6321, NF 37,99
butylovaný hydroxytoíuen (BHT), NF 0,01
Příklad 16 (tobolka)
Složka % hmotn.
ritonavir (volná báze) 9
sloučenina V (volná báze) 27
ethanol (US Pharmaeopoeia. stupňovitost 200) 5
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10
olejová kyselina, 6321, NF 48,49
butylovaný hydroxytoíuen (BHT), NF 0,01
Příklad 17 (tobolka)
Složka % hmotn.
ritonavir (volná báze) 7,5
sloučenina V (volná báze) 30
ethanol (US Pharmaeopoeia, stupňovitost 200) 5
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10
olejová kyselina, 6321, NF 47.49
butylovaný hydroxytoíuen (BHT), NE 0,01
I í\
Příklad 18 (SEC)
Složka_% hmotn.
ritonavir (volná báze) 5 sloučenina V (volná báze) 30 ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10 polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF 44,99 butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0.01
Mísící tank byl profukován dusíkem. Olejová kyselina (449.9) a ethanol (100 g) byly v tanku smíseny. Do tanku byl přičiněn butylovaný hydroxytoluen (0,1 g) a bylo mícháno dokud se roztok nevyčeril. Pomalu byl do tanku přidáván ritonavir (50 g) a bylo mícháno do vyčeření roztoku. Sloučenina v (300 g) byla pak rovněž pomalu přidána do tanku a roztok byl míchán do vyčeření. Na to byl do tanku přidán polyoxyl 35 ricinový olej (100 g) a zamíchán. Vzniklý roztok byl před plněním do měkkých elastických tobolek uchováván při 2 až 8 °C.
Příklad 19A(SEC)
Složka__% hmotn.
ritonavir (volná báze) 15 sloučenina V (volná báze) 15 ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10 polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF 49,99 butylovaný hydroxytoluen (Bl ΪΤ), NF 0,01
Mísící tank byl profukován dusíkem. Olejová kyselina (499,9) a ethanol (100 g) byly v tanku smíseny. Do tanku byl přičiněn butylovaný hydroxytoluen (0,1 g) a bylo mícháno dokud se roztok nevyčeril. Pomalu byl do tanku přidáván ritonavir (150 g) a bylo mícháno do vyčeření roztoku. Sloučenina v(150g) byla pak rovněž pomalu přidána do tanku a roztok byl míchán do vyčeření. Na to byl do tanku přidán polyoxyl 35 ricinový olej (100 g) a zamíchán. Vzniklý roztok byl plněn do měkkých elastických tobolek (l g roztoku/SEC), aby se v každé dávce zajistilo 150 mg ritonaviru a sloučeniny V/SEC.
Příklad 19B (SEC)
Složka_________% hmotn.
ritonavir (volná báze) 15 sloučenina V (volná báze) 15 ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10 polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 5 olejová kyselina. 6321, NF 54,99 butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Příklad 20 (SEC)
Složka________ % hmotn.
ritonavir (volná báze) 15 sloučenina V (volná báze) 5 ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10 . 70 .
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor EL) 10
olejová kyselina, 6321, NE 59,99
bLity 1 ováný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Příklad 21 (SEC)
Složka % hmotn.
ritonavir (volná báze) 10
sloučenina V (volná báze) 20
propylenglykol (US PharmacopoeÍa) 7,5
olejová kyselina, 6321, NF 52,47
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10
butvlovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,03
Příklad 22 (SEC)
Složka % hmotn.
ritonavir (volná báze) 10
sloučenina V (volná báze) 20
propylenglykol (US PharmacopoeÍa) 6
olejová kyselina, 6321, NF 53,97
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,03
Příklad 23 (SEC)
Složka % hntotn.
ritonavir (volná báze) 11
sloučenina V (volná báze) J-i-
propylenglykol (US PharmacopoeÍa) 7,5
olejová kyselina, 6321, NE 49,47
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,03
Příklad 24 (SEC)
Složka % hmotn.
ritonavir (volná báze) 9
sloučenina V (volná báze) 27
propylenglykol (US PharmacopoeÍa) 7,5
olejová kyselina, 6321, NE 46,47
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,03
Příklad 25 (SEC)
Složka % hmotn.
ritonavir (volná báze) 6,5
sloučenina V (volná báze) 32.5
_ I _
propylenglykol (US Pharmaeopoeia) 7,5
olejová kyselina. 6321, NE 43,47
polyoxvl 35 ricinový olej (Cremophor* EL) 10
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,03
Příklad 26 (SEC)
Složka % hmotn.
ritonavir (volná báze) 4,4
sloučenina V (volná báze) 35
propylenglykol (US Pharmaeopoeia) 7,5
olejová kyselina, 6321, NF 53,07
polyoxyl 35 ricinový olej (Crcmophor® EU) 10
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,03
Příklad 27 (SEC) Složka % hmotn.
ritonavir (volná báze) 5
sloučenina V (volná báze) 30
propylenglykol (US Pharmaeopoeia) 7,5
olejová kyselina, 6321, NF 47,47
polyoxyl 35 ricinový olej (CremophoU1' EL.) 10
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,03
Příklad 28 (SEC)
Složka % hmotn.
ritonavir (volná báze) 5
sloučenina V (volná báze) 30
propylenglykol (US Pharmaeopoeia) 6
olejová kyselina, 6321, NF 48,97
polyoxyl 35 ricínový olej (Crcmophor ® ' EL) 10
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,03
Příklad 29 (SEC)
Složka % hmotn.
ritonavir (volná báze) sloučenina V (volná báze) propylenglykol (US Pharmaeopoeia) olejová kyselina, 6321, NF polyoxyl 35 ricinový olej (Crcmophor butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF EL) 10 20 7,5 52,47 10 0,03
Mísící tank byl profukován dusíkem. Olejová kyselina (524,7) a propylenglykol (75 g) byly 20 v tanku smíseny. Do tanku byl přičiněn butyl ováný hydroxytoluen (0,3 g) a bylo mícháno dokud sc roztok nevyčeřil. Pomalu byl do tanku přidáván ritonavir (100 g) a bylo mícháno do vyčeření roztoku. Bylo zahříváno jak bylo potřeba. Do tanku byl přidán polyoxyl 35 ricinový olej (100 g) . AA .
a zamíchán. Sloučenina v (200 g) byla pak pomalu přidána do tanku a roztok byl míchán do vyčeření. Bylo zahříváno jak bylo potřeba. Vzniklý roztok byl před naplněním do měkkých elastických tobolek uchováván při 2 až 8 °C.
Příklad 30 (SEC)
Složka % hmotn.
ritonavir (volná báze) 5,5
sloučenina V (volná báze) 33
propylenglykol (US Pharmacopoeia) 7,5
olejová kyselina, 6321, NF 43,97
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10
butylovaný hydroxytoluen (BLIT), NF 0,03
Příklad 31 (SEC)
Složka % hmotn.
ritonavir (volná báze) 6,0
sloučenina V (volná báze) 24
propylenglykol (US Pharmacopoeia) 7,5
olejová kyselina, 6321, NF 52,47
polyoxyl 35 ricinový olej (CTemophor^ EL) 10
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,03
Mísící tank byl profukován dusíkem. Olejová kyselina (524,7) a butylovaný hydroxytoluen
(0,3 g) byly vloženy do tanku a smíšeny. Do tanku byl přidán propylenglykol (75,0 g). Pak byl
pomalu do tanku přidáván ritonavir (60 g) a bylo mícháno do vyčeření roztoku. Bylo zahříváno
jak bylo zapotřebí. Na to byl do tanku přidán polyoxyl 35 ricinový olej (100 g) a zamíchán.
Sloučenina v (240 g) byla pak rovněž pomalu přidána do tanku a roztok byl míchán do vyčeření.
Vzniklý roztok byl plněn do měkkých elastických tobolek ( 1 g roztoku/SEC), aby se v každé
dávce zajistilo 60 mg ritonaviru a 240 mg sloučeniny V/SEC.
Příklad 32 (SEC)
Složka % hmotn.
ritonavir (volná báze) 5
sloučenina V (volná báze) 25
propylenglykol (US Pharmacopoeia) 7,5
olejová kyselina, 6321, NF 52,47
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,03
Příklad 33 (SEC)
Složka % hmotn.
ritonavir (volná báze) 8
sloučenina V (volná báze) 24
propylenglykol (US Pharmacopoeia) 7,5
olejová kyselina, 6321, NF 50,47
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor'® EL) 10
_ 7? _
butylovaný hydroxvtoluen (BíIT), NF 0,03
Příklad 34 (SEC)
Složka % hmotn.
ritonavir (volná báze) 8,25
sloučenina V (volná báze) 22
propylenglykol (US Pharmacopoeia) 7,5
olejová kyselina, 6321, NF 52.22
poíyoxyl 35 ricinový olej (Creinophor EL) 10
butylovaný hydroxytolucn (BHT), NF 0,03
Příklad 35 (SEC)
Složka % hmotn.
ritonavir (volná báze) 20
propylenglykol (US Pharmacopoeia) 5
Ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 5
olejová kyselina, 6321, NF 69,99
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0.01
Příklad 36 (SEC)
Složka % hmotn.
ritonavir (volná báze) 10
sloučenina V (volná báze) 20
ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10
poíyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10
olejová kyselina, 6321, NF 49,99
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Mísící tank byl profukován dusíkem. Olejová kyselina (499,9) a ethanol (lOOg) byly v tanku 15 smíseny. Do tanku byl přičiněn butylovaný hydroxytoluen (0,1 g) a bylo mícháno dokud se roztok nevyčeřil. Pomalu byl do tanku přidáván ritonavir (lOOg) a bylo mícháno do vyčeření roztoku. Pomalu byla pak do tanku přidávána sloučenina v (200 g) a bylo mícháno do vyčeření roztoku. Do tanku byl přidán polvoxyl 35 ricinový olej (100 g) a zamíchán. Vzniklý roztok byl před naplněním do měkkých elastických tobolek uchováván při 2 až 8 °C.
Příklad 37 (SEC)
Složka_% hmotn.
ritonavir (volná báze) 13 sloučenina V (volná báze) 17 ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10 poíyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina. 6321, NF 49,99 butylovaný hydroxvtoluen (BUT), NF 0,01
Příklad 38 (SEC)
Složka % hmotn.
ritonavir (volná báze) 13
sloučenina V (volná báze) 17
propylenglykol (US PharmacopoeÍa) 7.5
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10
olejová kyselina, 6321, NF 52,47
butylovaný hydroxytoluen (BHÍ), NF 0,03
Příklad 39 (SEC)
Složka % hmotn.
ritonavir (volná báze) 15
sloučenina V (volná báze) 15
propylenglykol (US PharmacopoeÍa) 7,5
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EE) 10
olejová kyselina, 6321, NF 52.47
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0.03
Příklad 40 io t2S.5S.5S>-5-(N-(N-((N Methyl- N {(2 -isopropyl 4--ihiazolyDmethyl> amino)karbonyl)\;iiinyUamino) 2 (N ((5 -tbiazolvl) methoxvkarbonvhamirio)-!-ó-diíenyl S h\droxy-hexan (ritonavir; sloučenina III)
Sloučenina III může být připravena podle postupů uveřejněných v patentu US 5 541 206, vydaného 30. července 1996 a patentu US 5 491 253, vydaného 13. února 1996, patentu US 5 567 823, vydaného 22. října 1996.
Příklad 41 (2S,3S.5S)-2-(2,6-Dimethylfenoxyacetyl)amino-3 hvdroxy-5 [25 {1 tctrahydropyrimid 2 onyl)--3--methyl--butanovíjamino-E6-difenylhexan (sloučenina V)
SloučeninalII může být připravena podle postupů uveřejněných v mezinárodní patentové přihlášce č. WO 97/21685, zveřejněné 19. června 1997.
Protokol studií biovyužitelnosti orální aplikace
Psi (bíglovc, smíšené pohlaví, hmotnost 7 až 14 kg) byli před dávkováním přes noc vyhladověni, ale vody jim bylo poskytnuto ad Itbitum. Každý pes přibližně 30 minut před dávkováním dostal subkutánně dávku 100gg/kg histaminu. Každý pes obdržel jednotnou pevnou formu dávky odpovídající dávce léčiva 5 mg/kg. Po dávce následovalo přibližně 10 ml vody. Vzorky krve byly od každého zvířete odebrány před dávkováním a 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8,10 a 12 hodin po podání léčiva. Od červených krvinek byla oddělena plasma centrifugováním a než byla analyzována byla zmražena (-30 °C). Koncentrace matečného léčiva byla určována reversně fázovou HPLC s detekcí pomocí UV o nízké vlnové délce, následovanou u vzorků plasmy extrakcí kapalina-kapalina. Plocha pod křivkou odpovídající matečnému léčivu, byla po dobu průběhu studie vypočítávána lichoběžníkovou metodou. Absolutní biovyužitelnost každé testované kom40 pozice byla vypočtena srovnáním plochy pod křivkou po orálním dávkování s tou. která byla
získána při jednotné intravenosní dávce. Každá tobolka nebo kompozice v tobolce byla hodnocena ve skupině obsahující nejméně šest psů; udávané hodnoty jsou průměry pro každou skupinu psů. Průměrná data biovyužitelností pro směsi z příkladů provedení jsou uvedena v Tabulce 1.
Tabulka I
Příklad číslo % Biovyužitelností
průměr
Příklad 1 0,0
Příklad 2 0,0
Příklad 3 2,5
Příklad 4 39
Příklad 5 38,8
Příklad 6 39,6
Příklad 7 55,7
Příklad 8 40,3
Příklad 9 61,9
Tato data ukazují, že kompozice v roztoku poskytují výrazně lepší biovyužitelnost než neformulovaná sloučenina III. K tomu ještě roztok kompozice enkapsulovaný ve tvrdé želatinové tobolce nebo měkké tobolce vykázal do značné míry zlepšenou biovyužitelnost.
Sloučeniny I, II, III, IV a V jsou inhibitory HIV proteázy. Jsou užitečné pro inhibicí HIV infekce a při ošetřování AIDS u lidí. Celková denní dávka sloučenin I, II, nebo III podávaná člověku v jediné nebo dělených dávkách může být například v množstvích od 0,001 do 1000 mg/kg tělesné hmotnosti denně, ale obvyklejší je 0,1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Celková denní dávka sloučenin IV nebo v podávaná člověku v jediné nebo dělených dávkách může být například v množstvích od 0,001 do 300 mg/kg tělesné hmotnosti denně, ale obvyklejší je 0,1 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Jednotkové dávky kompozic mohou obsahovat takové množství alikvotních podílů, aby vydaly dohromady denní dávku. Je však třeba chápat, že úroveň specifické dávky u jednotlivého pacienta bude záviset na rozličných faktorech, včetně věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, stravě, době podávání, rychlosti vylučování, léčivech podávaných v kombinaci a závažnosti konkrétního onemocnění podstupujícího terapii.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.
    Farmaceutická kompozice, vyznačující se t í m , že je roztokem, který obsahuje (a) sloučeninu inhibující HIV proteázu vzorce _ ta _ nebo její farmaceuticky přijatelnou sul, případně v kombinaci s jinou sloučeninou inhibující HIV proteázu nebo její farmaceuticky přijatelnou solí, v celkovém množství od 1 do 50% celkové hmotnosti roztoku,
    5 <b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo zahrnující (i) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu vybranou ze skupiny sestávající z nasycených, jedenkrát nenasycených a dvakrát nenasycených Ci2-C[8 karboxylových kyselin, které jsou při teplotě místnosti kapalinami, v množství od 30 do 99 % celkové hmotnosti roztoku nebo (ii) směs (1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny vybrané ze skupiny sestávající z nasycených, jedenkrát nenasycených a dvakrát io nenasycených C|?-C18 karboxylových kyselin, které jsou při teplotě místnosti kapalinami, v množství od 30 do 99 % celkové hmotnosti roztoku a (2) farmaceuticky přijatelného alkoholu v množství od 0 do 15 % celkové hmotnosti roztoku a (c) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku v množství od 0 do 40 % celkové hmot15 nosli roztoku.
  2. 2, Kompozice podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se t í m , že roztok je enkapsulován ve tvrdé želatinové tobolce nebo v měkké elastické želatinové tobolce.
    20
  3. 3. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlo obsahuje (I) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu vybranou ze skupiny sestávající z nasycených, jedenkrát nenasycených a dvakrát nenasycených C12-C|g karboxylových kyselin, které jsou při teplotě místnosti kapalinami, v množství od 40 do 70 % celkové hmotnosti roztoku a (2) aethanol nebo propylenglykol v množství od 1 do 15 % celkové hmotnosti roztoku nebo směs
    25 ethanolu a propylenglykolu v množství od 1 do 15 % celkové hmotnosti roztoku.
  4. 4. Kompozice podle nároku I, vyznačující se tím, že rozpouštědlo obsahuje (1) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu vybranou ze skupiny sestávající z nasycených, jedenkrát nenasycených a dvakrát nenasycených C,2-C|a karboxylových kyselin, které jsou při io teplotě místnosti kapalinami, v množství od 40 do 70 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství od 10 do 12 % celkové hmotnosti roztoku nebo propylenglykol v množství od 5 do
    10 % celkové hmotnosti roztoku nebo směs ethanolu a propylenglykolu v množství od 5 do 15 % celkové hmotnosti roztoku,
    35 5. Kompozice podle nároku 1,vyznačuj ící se t í m , že rozpouštědlo obsahuje (1) olejovou kyselinu v množství od 40 do 70 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství od 10 do 12 % celkové hmotnosti roztoku nebo propylenglykol v množství od 5 do 10 % celkové hmotnosti roztoku nebo směs ethanolu a propylenglykolu v množství od 10 do 15 % celkové hmotnosti roztoku.
    6. Kompozice podle nároku 1. vyznačující se t í m , že sloučeninou inhibující HIV proteázu je (2SJS,5$h 5 (N {N <(N methyl-N-((2-i5oprop\l 4 thia/olyllmethylj ammo)karbonyl)valinyl)amino)-2-(N-4(5--thiazolylý-methoxykarbony l)amino)-l ,6—difenyi—3— hydroxyhexan, tj, ritonavir nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    7. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina inhibující HIV proteázu v kombinaci se sloučeninou obecního vzorce (II) je vybrána ze skupiny sestávající z
    N--(2(R)-hy droxy-1 —(S)—indany l ý-2(Rý-fenylmethyl-4(5}hydro\y-5-( 1-(4—(3—pyridylmethyl)--2(S)-N'-(t-butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentenamidii, tj. indinaviru;
    50 N-terc-butyl-dekahydro-2 [2(R)-hydroxy-A-fenyl-3(S)-[[N-(2-chinolylkarbonyl)-l-asparaginyl]amino]butyl]-(4aS,8aS>-isoehinolin 3(S)-karboxamid, tj. saquinaviru;
    _ T7 kde Říje benzy 1, ICje benzy 1 neboCi až C6 alkyl, IG je C’i až Có alkyl a R? je nebo nebo farmaceuticky přijatelná sul kterékoliv ze shora uvedených sloučenin.
    8. Kompozice podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se t í m , že sloučeninou inhibující HIV proteázu je ritonavir nebo kombinace ritonaviru a jiné sloučeniny inhibující HIV proteázu.
    9. Kompozice podle nároku 1, vy zn ač uj ící se t í m , že kombinací sloučenin inhibujících HIV proteázu je:
    ritonavir a (2S,3S.5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)aniino-3-hydroxy-5-{2S-{ 1-tetrahydro15 pyrimid-2-onyl)-3-methyl--butanoyljamino--1,6-difenyl-hexan, ritonavir a indinavir, ritonavir a saquinavir, ritonavir a nelfinavir nebo ritonavir a VX 478.
    . 7« .
    CZ 299728 Bó
    10. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou inhibující HIV proteázu je ritonavir nebo kombinace ritonaviru a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)arnino 3 hvdro\v-5-{2S-(l-tetrahydropyrímid 2 onvl) 3 methyl -butanoyl)amino-l,6-difcnylhexanu.
    11. Kompozice podle nároku 1.vyznačuj ící se tím, že obsahuje (a) ritonavir v množství od 1 do 30 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (i) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu vybranou ze skupiny sestávající z nasycených, jedenkrát nenasycených a io dvakrát nenasycených C|2-C18 karboxylovýeh kyselin, které jsou při teplotě místnosti kapalinami, v množství od 30 do 99% celkové hmotnosti roztoku nebo (ii)směs(l) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny vybrané ze skupiny sestávající z nasycených, jedenkrát nenasycených a dvakrát nenasycených Ci2--Cis karboxylovýeh kyselin, které jsou při teplotě místnosti kapalinami, v množství od 30 do 99 % celkové hmotnosti roztoku a (2) farmaceuticky přijatelného i? alkoholu v množství od 0 do 15 % celkové hmotnosti roztoku a (c) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku množství od 0 do 20 % celkové hmotnosti roztoku.
    12. Kompozice podle nároku 11, v y z n ač u j íc í se tí m , že roztok je enkapsulován do
    20 měkkých elastických želatinových tobolek (SEC).
    13. Kompozice podle nároku II,vyznačuj ící se tím, že obsahuje (a) ritonavir v množství od 5 do 25 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (i) farmaceuticky prijatel?5 nou mastnou kyselinu vybranou ze skupiny sestávající z nasycených, jedenkrát nenasycených a dvakrát nenasycených C]2-Ci8 karboxylovýeh kyselin, které jsou při teplotě místnosti kapalinami. v množství od 30 do 70% celkové hmotnosti roztoku nebo (ii) srněs(l) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny vybrané ze skupiny sestávající z nasycených, jedenkrát nenasycených a dvakrát nenasycených Ci2—Cis karboxylovýeh kyselin, které jsou při teplotě místnosti kapalina30 mi, v množství od 30 do 70 % celkové hmotnosti roztoku a (2) farmaceuticky přijatelného alkoholu v množství od 6 do 12 % celkové hmotnosti roztoku a (c) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku množství od 5 do 10 % celkové hmotnosti roztoku,
    35 14. Kompozice podle nároku 13, vy značu j íc í se 11 m , že roztok je enkapsulován do měkkých elastických želatinových tobolek (SEC).
    15. Kompozice podle nároku I, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje (a) ritonavir v množství od 1 do 30 % celkové hmotnosti roztoku,
    40 (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (i) olejovou kyselinu v množství od 30 do 99% celkové hmotnosti roztoku nebo (ii)smčs(I) olejové kyseliny v množství od 30 do 99 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství od 0 do 12 % celkové hmotnosti roztoku, nebo propylenglykolu v množství od 0 do 10% celkové hmotnosti roztoku nebo jejich směsi v množství od 0 do 15 % celkové hmotnosti roztoku a
    15 (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství od 0 do 20 % celkové hmotnosti roztoku.
    16. Kompozice podle nároku 15. vyznačující se tím, že obsahuje (a) ritonavir v množství od 5 do 25 % celkové hmotnosti roztoku.
    (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (i) olejovou kyselinu v
    50 množství od 30 do 70 % celkové hmotnosti roztoku nebo (ii) směs (l) olejové kyseliny v množství od 30 do 70 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství od 10 do 12 % celkové
    hmotnosti roztoku, nebo propylenglykoiu v množství od 5 do 10% celkové hmotnosti roztoku nebo jejich směsi v množství od 10 do 15 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství od 5 do 10 % celkové hmotnosti roztoku,
  5. 5 17. Kompozice podle nároku 15.vyznačující se tím, že roztok je enkapsulován do měkkých elastických želatinových tobolek (SEC).
    18. Kompozice podle nároku 15. v y z n a č uj í e í se tí m , že obsahuje (a) ritonavir v množství 20 % celkové hmotnosti roztoku, in (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs(l) olejové kyseliny v množství od 62 do 64 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství od 10 do 12 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství 6 % celkové hmotnosti roztoku.
    15 19. Kompozice podle nároku 15, vy zn ač u j í c í se t í m , že obsahuje (a) ritonavir v množství 20 % celkové hmotnosti roztoku.
    (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs(l) olejové kyseliny v množství 65 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku a
    2o (c) polyoxvl 35 ricinový olej v množství 5 % celkové hmotnosti roztoku.
    20. Kompozice podle nároku 15, v y z n a č uj í c í se t í m , že obsahuje (a) ritonavir v množství 20 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs(l) olejové kyseliny
    25 v množství 60 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku.
    21. Kompozice podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se t í m , že obsahuje to (a) směs ritonaviru v množství od I do 30 % celkové hmotnosti roztoku a jiného inhibitoru HIV proteázy v množství od 1 do 50 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo zahrnující (i) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu vybranou ze skupiny sestávající z nasycených, jedenkrát nenasycených a dvakrát nenasycených Cij-Ci# karboxylových kyselin, které jsou při teplotě místnosti kapalinami, v množství od 30 do 98 % celkové
    35 hmotnosti roztoku nebo (ii)směs(l) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny vybrané ze skupiny sestávající z nasycených, jedenkrát nenasycených a dvakrát nenasycených C|,-Ci« karboxylových kyselin, které jsou pří teplotě místnosti kapalinami, v množství od 30 do 98 % celkové hmotností roztoku a (2) farmaceuticky přijatelného alkoholu v množství od 0 do 15 % celkové hmotnosti roztoku a(d) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku množství od 0 do 20 %
    40 celkové hmotnosti roztoku.
    22. Kompozice podle nároku 21, v y z π a č uj í c í se t í m , že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství od 5 do 25 % celkové hmotnosti roztoku a jiného inhibitoru HIV proteázy v množství od 5 do 40 % celkové hmotnosti roztoku,
    45 (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo zahrnující (i) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu vybranou ze skupiny sestávající z nasycených, jedenkrát nenasycených a dvakrát nenasycených C,2—karboxylových kyselin, které jsou při teplotě místnosti kapalinami, v množství od 30 do 70 % celkové hmotnosti roztoku nebo (ii) směs (1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny vybrané ze skupiny sestávající z nasycených, jedenkrát nenasycených a dvakrát
    5« nenasycených C|2-Cjf{ karboxylových kyselin, které jsou při teplotě místnosti kapalinami.
    in v množství od 30 do 70 % celkové hmotnosti roztoku a (2) farmaceuticky přijatelného alkoholu v množství od 6 do 12 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinového oleje v množství od 0 do 20 % celkové hmotnosti roztoku, s 23. Kompozice podle nároku 21, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství od 1 do 30 % celkové hmotnosti roztoku a jiného inhibitoru HIV proteázy v množství od 1 do 50 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (i) olejovou kyselinu v množstv i od 30 do 98 % celkové hmotnosti roztoku nebo (ii) směs (I) olejové kyseliny v množlo ství od 30 do 98 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství od 0 do 12 % celkové hmotnosti roztoku, nebo propylenglykolu v množství od 0 do 10% celkové hmotnosti roztoku nebo jej ich směsi v množství od 0 do 15 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství od 0 do 20 % celkové hmotnosti roztoku,
    15 24. Kompozice podle nároku 23, v y z n a c u j í c í se t í m , že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství od 5 do 25 % celkové hmotnosti roztoku a jiného inhibitoru HIV proteázy v množství od 5 do 40 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (i) olejovou kyselinu v množství od 30 do 70 % celkové hmotnosti roztoku nebo (ii) směs (1) olejové kyseliny v množ20 ství od 30 do 70 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství od 10 do 12 % celkové hmotnosti roztoku, nebo propylenglykolu v množství od 5 do 10% celkové hmotnosti roztoku nebo jejich směsi v množství od 10 do 15 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství od 5 do 10 % celkové hmotnosti roztoku.
    25 25, Kompozice podle nároku 23, vy z nač uj í c í se t í m . že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství od 1 do 30 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6“ dimethylfenowacetyliamino-S hydroxy 5 (2S-(l-tetrahydropyrimid-2 on>l)-5 meihvlbutanoyl)amino-l,6-difenylhexanu v množství od 1 do 50 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs(l) olejové kyseliny v množství od 30 do 88 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku,
    26. Kompozice podle nároku 25, vy z n ač u j í c í se t í m , že obsahuje
    55 (a) směs ritonaviru v množství od 5 do 25 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)~2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy“5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-l,6-difenylhexanu v množství od 5 do 40 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs(l) olejové kyseliny v množství od 40 do 65 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství 10 % celkové
    40 hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku,
    27. Kompozice podle nároku 21, vy z n aě u j íc í se t í m , že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství 5 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethyl45 fenoxyacetyl)amino-3-hydroxy--5--(2S-il tetrahydropyrimid-2 onvlf-3--rnethyl-butanoylamino-l,6-difenylhexanu v množství 30 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs(l) olejové kyseliny v množství 45 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku a
    50 (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku.
    ? 1
    28. Kompozice podle nároku 21, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství 15 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylíenoxyaeetyl)ainino-3-hydroxy-5-(2S-(l -tetrahydropyrimid-2-onyl)--3--methy 1--butanoyl)amino~l,6-difeny(hexanu v množství 15 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs(l) olejové kyseliny v množství 50 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku.
    29. Kompozice podle nároku 21,vyznačuj ící se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství 15 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyÍ)-3-methyl-butanoyl)amino-1.6-difcnylhc\anu v množství 5% celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje smčs(l) olejové kyseliny v množství 60 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku.
    30. Kompozice podle nároku 21, vy zn a č u j í c í se t í m , že obsahuje směs ritonaviru a (2S.3S,5S> 2 (2.6 dnncthylfenoxyacctyl)ami!io-3-hydroxy-5-(2S (l tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-l,6-diťenylhexanu a hmotnostní poměr ritonaviru vůči (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacctyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-l,6-difenylhexanu je od 1:16 do 5:1.
    31. Kompozice podle nároku 30, vyznačující se tím, že obsahuje směs ritonaviru a (2S.3S.5S) 2 (2.6 dimcthylfcnoxyacetyl)amino 3 hydroxy 5 (2S-( 1-tctrahydrop\rimid-2onyl)-3-methyl-butanoyl)arninO“l,6-difenylhexanu a hmotnostní poměr ritonaviru vůči (2S,3S,5S) 2 (2.6 dimethylfenoxyacetyl)amino 3 h\droxy 5 (2S (1 tctrahydropyrirnid 2 onyl) 3methyl-butanoyl)amino-l,6-difenylhexanu je od 1:8 do 3:1.
    32. Kompozice podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství od 1 do 30 % celkové hmotnosti roztoku a jiného inhibitoru HIV proteázy v množství od 1 do 50 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs(l) olejové kyseliny v množství od 30 do 88 % celkové hmotnosti roztoku a (2) propylenglykolu v množství od 5 do 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku.
    33. Kompozice podle nároku 32, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství od 5 do 25 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6diinethylfenoxyacetyDarnino-3-hydroxy 5 (2S (1 tctrahydropvrimid 2 onyl) 3 methyl butanoví lamino-1.6—difenyl hexanu v množství od 5 do 40 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs(l) olejové kyseliny v množství od 40 do 65 % celkové hmotnosti roztoku a (2) propylenglykolu v množství od 6 do 8 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku.
    34. Kompozice podle nároku 32, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství od 1 do 30 % celkové hmotnosti roztoku a (2$,3S,5S)-2-(2.6dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl“ butanoyljamino--1,6-difenylhexanu v množství od 1 do 50 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs(l) olejové kyseliny
    5 v množství od 30 do 88 % celkové hmotnosti roztoku a (2) propylenglykolu v množství od 5 do
  6. 10 % celkové hmotnosti roztoku a (e) polyoxyl 35 ricinový olej v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku.
    35. Kompozice podle nároku 34, vy zn ač u j í c í se t í m , že obsahuje ío (a) směs ritonaviru v množství od 5 do 25 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6Jimethylfcno\yacetyl)ainino-3- hydroxy 5 (2S (1 tetrahydropyrimid 2 on\l)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexanu v množství od 5 do 40 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs(l) olejové kyseliny v množství od 40 do 65 % celkové hmotnosti roztoku a (2) propylenglykolu v množství od 6 do
  7. 15 8 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku.
    36. Kompozice podle nároku 35, v y z n a č uj í c í se t í m , Že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství 6 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3 S,5S>2-(2,6—dimethy 120 fenoxyacetyl)amino-3-hydroxv-5--<2$--(1--tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl--butanoyl)amino-1,6--d i fenyl hexanu v množství 24% celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs(l) olejové kyseliny v množství 52,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) propylenglykolu v množství 7,5 % celkové hmotnosti roztoku a
    25 (c) polyoxy l 35 ricínový olej v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku,
    37. Kompozice podle nároku 35. v y z n ač u j í c í se t í m , že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství 5 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S}-2-{2,6-dimethyfcnoxyacetyl)amino_3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimiď-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)50 amino-l,6-difenylhexanu v množství 25% celkové hmotnosti roztoku, (b) polyoxyl 35 ricinový olej v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku ve farmaceuticky přijatelném organickém rozpouštědle, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství 52,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) propylenglykolu v množství 7,5 % celkové hmotnosti roztoku.
    ts 38. Kompozice podle nároku 35, v v z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství 8 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-242,6-dimethyl· fenoxyacetyl)amino-3--hydroxy--5--(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl--butanoyl)amino-l ,6—difenylhexanu v množství 24 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs(l) olejové kyseliny to v množství 50,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) propylenglykolu v množství 7,5 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku.
    39. Kompozice podle nároku 35, vy z n ač u j í c í se t í m , že obsahuje
    45 (a) směs ritonaviru v množství 8,25 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S.5S>2{2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3 -hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimíd-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexanu v množství 22 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs(l) olejové kyseliny v množství 52,25 % celkové hmotnosti roztoku a (2) propylenglykol v množství 7,5 % celkové
    50 hmotnosti roztoku a
    C7 299728 Bó (c) poíyoxyl 35 ricinový olej v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku.
    40. Kompozice podle nároku 35, v y z n a c u j í c í se t í m , že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství 5 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2A2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy--5-(2S--(1 -tetrahydropyrimid--2--Onyl)-3methyl-butanoyl)amino-1,6—difenylhexan v množství 30 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs(l) olejové kyseliny v množství 47,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) propy len glykolu v množství 7,5 % celkové hmotnosti roztoku a (c) poíyoxyl 35 ricinový olej v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku.
    41. Kompozice podle nároku 35, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství 15 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3--hydroxy-5-(2S--<1--tetrahydropyrimid-2-onyl)--3-methyl--butanoyl)amíno-l,6-difenylhexanu v množství 15 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs(l) olejové kyseliny v množství 52,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) propy len gly kolu v množství 7,5 % celkové hmotnosti roztoku a (c) poíyoxyl 35 ricinový olej v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku.
    42. Kompozice podle nároku 35, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství 13 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S.5S)-2-(2.6 dimethylfenoxy acetyl )ammo-3-hytlroxy—5—(2S—(1-tetrahydropyrimid-2-onylý-3--methyl--butanoyl)mnirm 1,6 -difenylhexanu v množství 17 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje smčs(l) olejové kyseliny v množství 52,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) propylenglykolu v množství 7,5 % celkové hmotnosti roztoku a (c) poíyoxyl 35 ricinový olej v množství 10 % celkové hmotnosti roztoku.
    43. Kompozice podle nároku 35, vyznačující se tím, že obsahuje směs ritonaviru a (25.35.55) -2--(2,6--dimethyl fenoxyacetyl)amino-3-hvdro.\y5-(2S-( 1-tetrahydropyrimid--2onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-l ,6-difenylhexanu a hmotnostní poměr ritonaviru vůči (2S,3S,5S)-2-42,6--dimethy 1 fenoxyacety l)amino-3-hydroxy--5·<2S-(1--tctrahydropyrimid-2--onyl)-3methyT-butanoyl)amino-l,6-difenylhexanu je od 1:16 do 5:1.
    44. Kompozice podle nároku 41, vy zn ač uj í c í se t í m , že obsahuje směs ritonaviru a (25.35.55) -2-(2,6-dimethylfenoxyaeetyl)amino-3-hydroxy-5-<2S4 l-tetrahydropyrimid-2onyl)--3--methy 1-butanoyl)amino-1,6-difenylhexanu a hmotnostní poměr ritonaviru vůči (2S,3S,5Sý-2-(2,6-dimethy (fenoxyacety l)amino-3-hydroxy-5-ý2S--(l -tetrahydropyrimid-2-onyl)--3methyl-butanoyl)amino-l,6-diíěnylhexanu je od 1:8 do 3:1.
CZ0160299A 1996-11-21 1997-11-12 Farmaceutická kompozice CZ299728B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75439096A 1996-11-21 1996-11-21
PCT/US1997/020794 WO1998022106A1 (en) 1996-11-21 1997-11-12 Pharmaceutical composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ160299A3 CZ160299A3 (cs) 1999-08-11
CZ299728B6 true CZ299728B6 (cs) 2008-11-05

Family

ID=25034589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0160299A CZ299728B6 (cs) 1996-11-21 1997-11-12 Farmaceutická kompozice

Country Status (26)

Country Link
EP (2) EP0942721B1 (cs)
JP (2) JP3592337B2 (cs)
KR (2) KR100516567B1 (cs)
CN (3) CN101103984A (cs)
AR (2) AR010634A1 (cs)
AT (1) ATE231393T1 (cs)
AU (1) AU717546B2 (cs)
BG (1) BG64411B1 (cs)
BR (1) BR9714310A (cs)
CA (2) CA2271196C (cs)
CZ (1) CZ299728B6 (cs)
DE (1) DE69718668T2 (cs)
DK (1) DK0942721T3 (cs)
ES (1) ES2191862T3 (cs)
HK (1) HK1053787A1 (cs)
HU (1) HU224319B1 (cs)
IL (1) IL129300A (cs)
NO (1) NO326927B1 (cs)
NZ (1) NZ335002A (cs)
PL (1) PL190185B1 (cs)
PT (1) PT942721E (cs)
SK (1) SK285022B6 (cs)
TR (1) TR199901129T2 (cs)
TW (1) TW475895B (cs)
WO (1) WO1998022106A1 (cs)
ZA (1) ZA9710071B (cs)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
NZ502569A (en) * 1997-07-29 2002-05-31 Upjohn Co Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds comprising a mixture of diglyceride and monoglyceride in a ratio of 9:1 to 6:4
AU728626B2 (en) * 1997-07-29 2001-01-11 Pharmacia & Upjohn Company Pharmaceutical composition for acidic lipophilic compounds in a form of a self-emulsifying formulation
US6531139B1 (en) * 1997-07-29 2003-03-11 Pharmacia & Upjohn Company Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
MY121765A (en) 1998-07-20 2006-02-28 Abbott Lab Polymorph of ritonavir
US6894171B1 (en) 1998-07-20 2005-05-17 Abbott Laboratories Polymorph of a pharmaceutical
AU762349B2 (en) * 1998-11-04 2003-06-26 Pharmacia & Upjohn Company Method for improving the pharmacokinetics of tipranavir
EP1712231A3 (en) * 1998-11-04 2007-11-21 Pharmacia & Upjohn Company LLC Method for improving the pharmacokinetics of tipranavir
US6956048B2 (en) 1999-03-31 2005-10-18 Pharmacia & Upjohn Company Pharmaceutical emulsions for retroviral protease inhibitors
ATE429224T1 (de) * 1999-06-04 2009-05-15 Abbott Lab Arzneizubereitungen enthaltend mindestens einen hiv preoteaseinhibitor
US7141593B1 (en) 1999-06-04 2006-11-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical formulations
CA2359945C (en) 1999-11-12 2011-04-26 Abbott Laboratories Inhibitors of crystallization in a solid dispersion
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
DE60019334T2 (de) * 1999-12-09 2005-09-08 Alza Corp., Mountain View Antivirale arznei
PT2269591T (pt) * 2000-01-19 2018-07-09 Abbvie Inc Formulações farmacêuticas melhoradas
WO2001082919A2 (en) * 2000-05-04 2001-11-08 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Methods of and compounds for inhibiting calpains
US6911214B2 (en) 2000-09-05 2005-06-28 Abbott Laboratories Flavoring systems for pharmaceutical compositions and methods of making such compositions
MXPA03010771A (es) * 2001-05-25 2004-07-01 Abbott Lab Capsulas elasticas blandas que comprenden ritonavir y/o lopinavir.
BR0202252A (pt) * 2002-06-12 2004-06-29 Cristalia Prod Quimicos Farm Composição farmacêutica solúvel estável para administração de inibidores da hiv protease e processo de obtenção de composições farmacêuticas concentradas para a administração de inibidores da hiv protease
BR0302424A (pt) * 2003-07-23 2005-03-29 Cristalia Prod Quimicos Farm Composição farmacêutica com biodisponibilidade ampliada adequada à adiministração oral de inibidores da protease retroviral. processo de preparação de composição farmacêutica concentrada contendo inibidor da protease retroviral
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
BRPI0401742B8 (pt) 2004-05-13 2021-05-25 Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda composto análogo do ritonavir útil como inibidor de protease retroviral, preparação do composto análogo do ritonavir e composição farmacêutica do composto análogo do ritonavir
MXPA06015108A (es) 2004-07-06 2007-03-26 Abbott Lab Profarmacos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana.
MY153288A (en) * 2006-06-28 2015-01-29 Hovid Berhad An effective pharmaceutical carrier for poorly bioavailable drugs
WO2012164575A2 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Hetero Research Foundation Amorphous ritonavir co-precipitated
CA2871794A1 (en) 2012-05-03 2013-11-07 Cipla Limited Antiretroviral composition
US20130302414A1 (en) * 2012-05-07 2013-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Solubilized capsule formulation of 1,1-dimethylethyl [(1s)-1-carbamoyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2,2-dimethylpropyl]carbamate
EA025560B1 (ru) 2012-10-19 2017-01-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Ингибиторы вируса гепатита с
US9334279B2 (en) 2012-11-02 2016-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014070964A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP2914614B1 (en) 2012-11-05 2017-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
JP6342922B2 (ja) 2013-03-07 2018-06-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995007696A1 (en) * 1993-09-13 1995-03-23 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition of hiv-protease inhibitors
WO1995009614A1 (en) * 1993-10-01 1995-04-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
WO1995020384A1 (en) * 1994-01-28 1995-08-03 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions containing hiv protease inhibitors
WO1997001349A1 (en) * 1995-06-29 1997-01-16 Abbott Laboratories Use of ritonavir (abt-538) for improving the pharmacokinetics of drugs metabolized by cytochrome p450 in a method of treating aids
WO1997020554A1 (en) * 1995-12-05 1997-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of the cns effects of hiv with vx-478, alone or in combination with azt or 3tc

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE296625T1 (de) * 1990-11-19 2005-06-15 Monsanto Co Retrovirusprotease inhibitoren
EP0607334B1 (en) * 1991-10-11 1997-07-30 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Cyclic ureas and analogues useful as retroviral protease inhibitiors
NZ244986A (en) * 1991-11-08 1995-10-26 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitor and pharmaceutical compositions
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
DE69304051T2 (de) * 1992-05-20 1997-01-23 Monsanto Co Verfahren zur herstellung von intermediaten in der synthese von retroviralen protease inhibitoren
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
DE10199053I1 (de) * 1992-12-29 2002-08-29 Abbott Lab Inhibitoren der retroviralen Protease
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995007696A1 (en) * 1993-09-13 1995-03-23 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition of hiv-protease inhibitors
WO1995009614A1 (en) * 1993-10-01 1995-04-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
WO1995020384A1 (en) * 1994-01-28 1995-08-03 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions containing hiv protease inhibitors
WO1997001349A1 (en) * 1995-06-29 1997-01-16 Abbott Laboratories Use of ritonavir (abt-538) for improving the pharmacokinetics of drugs metabolized by cytochrome p450 in a method of treating aids
WO1997020554A1 (en) * 1995-12-05 1997-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of the cns effects of hiv with vx-478, alone or in combination with azt or 3tc

Also Published As

Publication number Publication date
BG103425A (en) 2000-04-28
NO992427D0 (no) 1999-05-20
ATE231393T1 (de) 2003-02-15
CN101103984A (zh) 2008-01-16
CA2505430A1 (en) 1998-05-28
EP0942721A1 (en) 1999-09-22
TW475895B (en) 2002-02-11
KR20000057169A (ko) 2000-09-15
SK285022B6 (sk) 2006-04-06
BR9714310A (pt) 2000-05-02
CZ160299A3 (cs) 1999-08-11
ES2191862T3 (es) 2003-09-16
HUP0002932A3 (en) 2001-03-28
EP1283041A1 (en) 2003-02-12
CN1250219C (zh) 2006-04-12
JP2004346077A (ja) 2004-12-09
IL129300A0 (en) 2000-02-17
HK1053787A1 (en) 2003-11-07
KR100478075B1 (ko) 2005-03-23
IL129300A (en) 2003-07-06
AU717546B2 (en) 2000-03-30
HUP0002932A2 (hu) 2001-01-29
PT942721E (pt) 2003-06-30
CA2271196A1 (en) 1998-05-28
KR100516567B1 (ko) 2005-09-22
NO326927B1 (no) 2009-03-16
PL336980A1 (en) 2000-07-31
BG64411B1 (bg) 2005-01-31
EP0942721B1 (en) 2003-01-22
AR048891A2 (es) 2006-06-07
ZA9710071B (en) 1998-05-25
CN1248914A (zh) 2000-03-29
CN1989963A (zh) 2007-07-04
CN1989963B (zh) 2011-06-29
SK65599A3 (en) 1999-12-10
JP2000515555A (ja) 2000-11-21
NO992427L (no) 1999-07-20
DE69718668D1 (de) 2003-02-27
PL190185B1 (pl) 2005-11-30
TR199901129T2 (xx) 2001-05-21
WO1998022106A1 (en) 1998-05-28
KR20040004426A (ko) 2004-01-13
JP3592337B2 (ja) 2004-11-24
JP4523799B2 (ja) 2010-08-11
DK0942721T3 (da) 2003-05-19
AU5257398A (en) 1998-06-10
DE69718668T2 (de) 2003-10-02
HU224319B1 (hu) 2005-07-28
CA2271196C (en) 2005-06-28
NZ335002A (en) 2001-08-31
AR010634A1 (es) 2000-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299728B6 (cs) Farmaceutická kompozice
US6521651B1 (en) Pharmaceutical composition
EP0721330B1 (en) Pharmaceutical composition
US5948436A (en) Pharmaceutical composition
EP2575785B1 (en) Oral dosage forms of bendamustine and therapeutic use thereof
AU2009321745A1 (en) Oral dosage forms of bendamustine
WO2004073692A1 (ja) 難水溶性薬物のハードカプセル剤
AU757970B2 (en) Pharmaceutical composition
CA2537480A1 (en) Novel orally administered dosage form for 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino] -ethyl proprionate and salts thereof
HK1022441B (en) Liquid composition comprising an hiv protease inhibitor and a c12-c18 fatty acid
HK1022441A1 (en) Liquid composition comprising an hiv protease inhibitor and a c12-c18 fatty acid
US6645961B1 (en) Dry granulation formulation for an HIV protease inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20171112