CZ59394A3

CZ59394A3 - Condensed tricyclic heterocycles containing nitrogen as antagonists of p substance receptor, process of their preparation, intermediates, pharmaceutical preparations in which they are comprised and use

Info

Publication number: CZ59394A3
Application number: CS94593A
Authority: CZ
Inventors: John A Lowe Iii
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-09-26
Filing date: 1992-08-20
Publication date: 1994-11-16
Also published as: CA2118704C; NO940927L; ES2174836T3; NO940927D0; EP0607164A1; PT100901A; WO1993006099A1; MX9205242A; FI941212L; JP2535134B2; HU9400728D0; CN1071168A; US5527808A; FI941212A0; ZA927370B; CA2118704A1; EP0607164B1; DE69232588T2; ATE216996T1; AU2481292A

Description

Kondenzované tricyklické heterocykly oBSahirjíeí—dusík jako antagonisty receptoru látky P, způsob jejich přípravy, meziprodukty, farmaceutické prostředky obsahující tyto látky a použití.

Oblast techniky

Vynález se týká nových kondenzovaných tricyklických heterocyklických sloučenin obsahujících dusík, způsobu přípravy těchto sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin při léčení a prevenci zánětových onemocnění a poruch centrálního nervového systému a rovněž tak i při léčení několika dalších jiných onemocnění. Tyto farmaceuticky aktivní sloučeniny podle uvedeného vynálezu představují antagonisty receptoru látky P. Do rozsahu vynálezu rovněž náleží nové meziprodukty, které se používají při syntetickém postupu přípravy uvedených antagonistů receptoru látky P.

Dosavadní stav techniky

Látka P představuje v přírodě se vyskytující undekapeptid, který náleží do tachykininové skupiny peptidových sloučenin, přičemž tato skupina sloučenin byla takto označena z toho důvodu, že projevuje okamžitý účinek na hladké svalstvo. Konkrétně je možno uvést, že látka P představuje farmakologicky účinný neuropeptid, který je produkován v těle savců (tato látka byla původně isolována ze střev), přičemž u této látky se vyskytuje charakteristická sekvence aminokyselin, což je ilustrováno v patentu Spojených států amerických ě. 4 680 283, autor D.F. Veber a kol. Široké zapojení látky P a ostatních

tachykininových sloučenin při patofyziologických procesech u mnoha onemocnění bylo v publikacích podle dosavadního stavu techniky dostatečně prokázáno. Například je možno uvést, že v poslední době bylo poukázáno na to, že tato látka P je zapojena do procesu přenosu bolesti nebo migrény [viz. B.E.B. Sandberg a kol. Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 25, str. 1009 (1982)] a rovněž bylo publikováno, že se tato látka podílí na poruchách v centrálním nervovém systému, jako je například deprese (stavy úzkosti) a schizofrenie, na respiračních a zánětových onemocněních, jako je například astma a revmatická artritida, na revmatických onemocněních, jako je například fibrositida, a na poruchách gastrointestinálního traktu a onemocněních tohoto gastrointestinálního traktu, jako je například ulcerózní kolitida a Crohnova nemoc, atd. (viz. například D. Regoli Trends in Cluster Headache, vydavatel F. Sicuteri a kol., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, str. 85 - 95.

V poslední době bylo učiněno několik pokusů vyvinout antagonisty této látky P a jiných dalších tachykininových peptidů za účelem efektivnějšího léčeni různých poruch a onemocnění, které j sou uvedeny výše.

Chinuklidinové deriváty a sloučeniny jím podobné, které se účinným způsobem projevují jako antagonisty receptoru látky P, jsou uváděny v publikované mezinárodní patentové přihlášce PCT/US89/05338, která byla podána 20. listopadu 1989 a publikována jako PCT mezinárodní patentová přihláška č. V090/05729 (31. května 1990) a nyní udělena jako patent USA č. 5 162 339.

Piperidinové deriváty a odvozené heterocyklické

sloučeniny obsahující dusík, kterých je možno rovněž použít jako antagonistů látky P, jsou uváděny v mezinárodní patentové přihlášce PCT č. PCT/US90/00116, podané 4. ledna 1990, která byla publikovánei jako mezinárodní patentová přihláška PCT č. VO/91/09844 (publikovaná 11. července 1992),

Podstata vynálezu

Uvedený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I :

ve kterém znamená :

R¹ cykloalkylovou skupinu obsahuj ící 5 až 7 atomů uhlíku, pyrrolylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, přičemž tato substituovaná fenylová skupina je substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxy části a benzyloxykarbonylovou skupinu,

R² představuje furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, indolylovou skupinu, bifenylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, přičemž uvedená substituovaná fenylová skupina je substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující jeden až tři atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxy části a benzyloxykarbonylovou skupinu, a

R^ představuje thienylovou skupinu, fenylovou skupinu, fluorfenylovou skupinu, chlorfenylovou skupinu nebo bromfenylovou skupinu.

Uvedený vynález se rovněž týká farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami a bazických solí odvozených od uvedených sloučenin obecného vzorce I. Těmito kyselinami, které se používaj i k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních soli s výše uvedenými bazickými sloučeninami podle uvedeného vynálezu jsou takové kyseliny, které tvoří netoxické adiční soli s těmito kyselinami, to znamená soli obsahující farmakologicky přijatelné anionty, jako je například hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, síran, hydrogensíran, fosforečnan, kyselý fosforečnan, acetát, mléčnan, citronan, kyselý citronan, vínan, kyselý vínan, sukcinát, maleát, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a pamoát [to znamená

1,1’ -methylen-bis (2-hydroxy-3-naftoát) ].

Do rozsahu výše uvedeného termínu halogen”, pokud nebude výslovně uvedeno jinak, patří chlor, fluor, brom a jod.

Do rozsahu výše uvedeného termínu alkylová skupina, pokud nebude výslovně uvedeno jinak, je možno zařadit nasycené jednovazné uhlovodíkové zbytky, které mají přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec nebo kombinace těchto částí.

Jako konkrétní příklady sloučenin podle vynálezu výše uvedeného obecného vzorce I je možno uvést :

(+) -cis-9-difenylmethyl-N-((2-methoxyfenyl)methyl)10-azatricyklo[4,4,1,’ ]undekan-8-amin, (+)-cis-9-difenylmethyl-N-(2-methoxy-5-chlorfenyl)10-azatricyklo[4,4,1,0^’ ? ]undekan-8-amin, (+) -cis-9-difenylmethyl-N-(2-trifluormethoxyfenyl)10- azatr icyklo [ 4,4,1,0⁵ ’ ? ] undekan- 8 - amin, (+) -cis-9-difenylmethyl-N-(2-trifluormethoxy-5chlorfenyl) -10-azatricyklo[4,4,1,0^ ’ undekan-8-amin, (+) -cis-9-difenylmethyl-N-(2-difluormethoxyfenyl)*7

10-azatricyklo[4,4,1,0° ’ ' ]undekan-8-amin, (+) -cis-9-difenylmethyl-N-(2-difluormethoxy-5chlorfenyl) - 10-azatricyklo[4,4,1,0^’ ?]undekan-8-amin, (+) -cis-9-difenylmethyl-N-(2-methoxy-5isopropylfenyl)-10-azatricyklo[4,4,1,0 ’ ]undekan-8-amin, (+) -cis-9-difenylmethyl-N-(2-trifluormethoxy-5isopropylfenyl)-10-azatricyklo[4,4,1,0 ’ ]undekan-8-amin, (+) -cis-9-difenylmethyl-N-(2-difluormethoxy-5S 7 isopropylfenyl)-10-azatricyklo[4,4,1,0 ’ ]undekan-8-amin, (+) -cis-9-difenylmethyl-N-(2-methoxy-5-fluorfenyl)10-azatricyklo[4,4,l,0^5,7]undekan-8-amin, (+)-cis-9-difenylmethyl-N-(2-difluormethoxy-5fluorfenyl)-10-azatricyklo[4,4,1,O^5,7]undekan-8-amin, (+)-cis-9-difenylmethyl-N-(2-methoxy-5-t-butylfenyl)10-azatricyklo[4,4,1,0^5,7]undekan-8-amin, (+) -cis-9-difenylmethyl-N-(2-trifluormethoxy-5-tbutylfenyl) -10-azatricyklo[4,4,1,0⁵ ’⁷]undekan-8-amin, a (+)-cis-9-difenylmethyl-N-(2-difluormethoxy-5-tbutylfeny1) -10 - azatr icyklo [4,4,1,0^5,7] undekan- 8 - amin.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží sloučeniny obecného vzorce IX, X a XI :

ve kterém mají R² a R³ stejný význam jako bylo uvedeno shora.

Uvedený vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků pro léčení nebo prevenci onemocnění, kterými jsou zánětová onemocnění (jako je například artritida, psoriáza, astma a zánětlivé střevo), dále stavy úzkosti, deprese nebo dysthymické poruchy, kolitida, psychóza, stavy bolesti, alergie, jako je například ekzém a rinitida, chronická obstrukční bronchopulmonární nemoc, hypersenzitivita (poruchy z přecitlivělosti) jako je například reakce na škumpu jedovatou, vazospastická nemoc, jako je například angína, migréna a Reynaudova nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, jako je například sklerodermie a eizinofilní fasciolóza, reflexní sympatická dystrofie a syndrom rameno/ruka (Steinbrockerův syndrom), poruchy v důsledku závislosti, jako je například alkoholismus, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatie, neuralgie, neuropatologické poruchy, jako je například Alzheimerova nemoc, demence odvozená od AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená skleróza, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému, jako je například systemický lupus erythematodes, a revmatická onemocnění, jako je například fibrozitida, u savců, včetně lidí, přičemž podstata těchto prostředků spočívá v tom, že obsahuj i takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné při léčení nebo prevenci výše uvedených stavů, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Uvedený vynález se rovněž týká způsobu léčení nebo prevence nemocí, kterými jsou zánětová onemocnění (jako je například artritida, psoriáza, astma a zánětlivé střevo), dále stavy úzkosti, deprese nebo dysthymické poruchy, kolitida, psychóza, stavy bolesti, alergie, jako je například ekzém a rinitida, chronická obstrukční bronchopulmonární nemoc, hypersenzitivita (poruchy z přecitlivělosti) jako je například reakce na škumpu jedovatou, vazospastická nemoc, jako je například angína, migréna a Reynaudova nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, jako je například sklerodermie a eizinofilní fasciolóza, reflexní sympatická dystrofie a syndrom rameno/ruka (Steinbrockerův syndrom), poruchy v důsledku závislosti, jako je například alkoholismus, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatie, neuralgie, neuropatologické poruchy, jako je například Alzheimerova nemoc, demence odvozená od AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená skleróza, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačeni imunitního systému, jako je například systemický lupus erythematodes, a revmatická onemocnění, jako je například fibrozitida, u savců, včetně lidí, přičemž podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že se uvedenému savci podává takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné pro léčeni nebo prevenci této nemoci.

Uvedený vynálezu se rovněž týká farmaceutického prostředku pro antagonizování účinku látky P u savců, včetně lidí, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I antagonizující látku P nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Uvedený vynález se rovněž týká způsobu antagonizování účinku látky P u savců, včetně lidí, jehož podstata spočívá v tom, že se uvedenému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I pro antagonizování účinku látky P nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny.

Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci poruch u savců, včetně lidí, které vyplývají z přebytku látky P, přičemž podstata tohoto prostředku spočívá v tom, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I antagonizuj ící látku P nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Vynález se rovněž týká způsobu léčení nebo prevence poruch u savců, včetně lidí, které vyplývají z přebytku látky P, jehož podstata spočívá v tom, že se uvedenému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I pro antagonizování účinku látky P nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny.

Uvedený vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci onemocnění vybraného ze souboru zahrnujícího zánětová onemocnění (jako je například artritida, psoriáza, astma a zánětlivé střevo), dále stavy úzkosti, deprese nebo dysthymické poruchy, kolitidu, psychózu, stavy bolesti, alergii, jako je například ekzém a rinitida, chronickou obstrukční bronchopulmonární nemoc, hypersenzitivitu (poruchy z přecitlivělosti) jako je například reakce na škumpu jedovatou, vazospastickou nemoc, jako je například angína, migréna a Reynaudova nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, jako je například sklerodermie a eizinofilní fasciolóza, reflexní sympatickou dystrofii jako je například syndrom rameno/ruka (Steinbrockerův syndrom), poruchy v důsledku závislosti, jako je například alkoholismus, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatii, neuralgii, neuropatologické poruchy, jako je například Alzheimerova nemoc, demence odvozená od AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená skleróza, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému, jako je například systemický lupus erythematodes,.a revmatická onemocnění, jako je například fibrozitida, u savců, včetně lidí, přičemž podstata tohoto prostředku spočívá v tom, že obsahuje takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné při antagonizování účinku látky P na receptorovém místě této látky, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Uvedený vynález se rovněž týká způsobu léčení nebo prevence nemocí nebo stavu vybraných ze souboru zahrnuj icího zánětová onemocněni (jako je například artritida, psoriáza, astma a zánětlivé střevo), dále stavy úzkosti, deprese nebo dysthymické poruchy, kolitidu, psychózu, stavy bolesti, alergii, jako je například ekzém a rinitida, chronickou obstrukční bronchopulmonární nemoc, hypersenzitivitu (poruchy z přecitlivělosti) jako je například reakce na škumpu jedovatou, vazospastickou nemoc, jako je například angína, migréna a Reynaudova nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, jako je například sklerodermie a eizinofilní fasciolóza, reflexní sympatickou dystrofii, jako je například syndrom rameno/ruka (Steinbrockerův syndrom), poruchy v důsledku závislosti, jako je například alkoholismus, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatii, neuralgii, neuropatologické poruchy, jako je například Alzheimerova nemoc, demence odvozená od AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená skleróza, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačeni imunitního systému, jako je například systemický lupus erythematodes, a revmatická onemocnění, jako je například fibrozitida u savců, včetně lidí, přičemž podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že se uvedenému savci podává takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné při antagonizováni účinku látky P na receptorovém místě této látky.

Uvedený vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci poruch u savců, včetně lidí, přičemž toto léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise zprostředkované látkou P, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné pro antagonizováni účinku látky P na receptorovém místě této látky, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Uvedený vynález se rovněž týká způsobu léčení nebo prevence poruch u savců, včetně lidí, přičemž toto léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise zprostředkované látkou P, jehož podstata spočívá v tom, že se uvedenému savci podává takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné pro antagonizováni účinku látky P na receptorovém místě této sloučeniny.

Uvedený vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci poruch u savců, včetně lidí, přičemž toto léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise zprostředkované látkou P, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné při léčení nebo pro prevenci těchto poruch, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Uvedený vynález se rovněž týká způsobu léčení nebo prevence poruch u savců, včetně lidí, přičemž toto léčeni nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise zprostředkované látkou P, jehož podstata spočívá v tom, že se uvedenému savci podává takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné při léčení nebo při prevenci těchto poruch.

Tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu mají chirální centra a z tohoto důvodu mohou existovat v různých enantiomerních formách. Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží všechny optické isomery a všechny stereoisomery sloučenin obecného vzorce I a směsi těchto sloučenin.

Opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I jsou kromě toho vhodné jako syntetické meziprodukty pro přípravu odpovídajících racemických směsí a opačných enantiomerů.

Do rozsahu sloučenin podle uvedeného vynálezu náleží rovněž sloučeniny identické jako jsou výše uvedené znázorněné sloučeniny až na skutečnost, že jeden nebo více atomů vodíku nebo uhlíku jsou nahraženy radioaktivními izotopy těchto atomů (jako jsou například isotopy s tritiem, dusíkem 15 nebo uhlíkem 13 odvozené od těchto sloučenin). Tyto sloučeniny značené radioaktivním izotopem jsou vhodné jako prostředky pro výzkum a diagnostické účely při zkoumání metabolismu farmakokinetických pochodů a při testech na vytvářené vazby. Jako konkrétní příklad těchto prováděných výzkumů je možno uvést vazebné testy s označenými radioaktivními ligandy, autoradiografické výzkumy a vazebné testy in vivo, přičemž jako konkrétní příklad aplikací v diagnostické oblasti je možno uvést in vivo testy na receptory látky P v lidském mozku vázající se na relevantní tkáně v případě zánětových onemocnění, to znamená buňky imunního typu nebo buňky, které se přímo podílí na zánětových střevních poruchách, a podobně.

Nové sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu je možno připravit podle následujících schémat, které budou v dalším podrobně diskutovány. Pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom R , R , a R mají v těchto reakčních schématech a následující diskuzi stejné významy jako bylo uvedeno shora.

Reakční schéma 1 (pokračování)

(I)

Reakční schéma

(XI-A) (I-B) (2S, 3S)

Pokud se týče uvedeného reakčního schéma 1 představují sloučeniny obecných vzorců III, IV, V, VI, VII a VIII homology známých sloučenin. Postupy přípravy těchto sloučenin, při kterých se vychází z cykloheptadienu, jsou popsány v příkladech 1A-1F.

Sloučeniny obecných vzorců IX, X, XI a I je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce VIII následujícím postupem.

Sloučenina obecného vzorce VIII se uvede do reakce s alkoxidem alkalického kovu nebo s alkoxidem kovu alkalické zeminy, přičemž ve výhodném provedení se použije ethoxidu draselného. V případě této reakce jsou vhodnými inertními reakčními rozpouštědly uhlovodíková rozpouštědla, jako je například hexan, benzen a toluen. Při provádění uvedené reakce se vhodná reakční teplota pohybuje v rozsahu od asi teploty místnosti do asi teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem. Ve výhodném provedení se používá teploty varu pod zpětným chladičem. V dalším postupu se odpaří' rozpouštědlo a zbytek se zpracuje v minerální kyselině, jako je například zředěný roztok kyseliny chlorovodíkové nebo zředěný roztok kyseliny sírové. Jako korozpouštědla je možno popřípadě použít eterického uhlovodíkového rozpouštědla, jako je například dioxan. Ve výhodném provedení se výše uvedená reakce provádí při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem, přičemž ovšem je možno rovněž použít teplot pohybujících se v rozmezí od asi teploty místnosti do asi teploty varu pod zpětným chladičem.

Výsledkem výše uvedené reakce je získání sloučeniny obecného vzorce IX, přičemž v dalším postupu se tato sloučenina zpracuje sloučeninou .obecného vzorce :

r²cho za vzniku sloučeniny obecného vzorce X. Tato reakce se obvykle provádí v inertním reakčním rozpouštědle, které může být vodné nebo organické povahy. Mezi vhodná rozpouštědla je možno zařadit vodu, nižší alkoholy, ether, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamid (DMF), benzen, toluen, hexan, methylenchlorid a chloroform. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá ethanol. Rovněž je výhodné uvedenou reakci provádět v přítomnosti bazického katalyzátoru. Mezi výhodné katalyzátory patři hydroxid sodný, ovšem je možno rovněž použít i jiných bazických látek, jako jsou například hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, uhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin a alkoxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, a stejně tak je možno použít organických aminových bazických látek, jako jsou například trialkylaminy a pyridin. Obvykle se tato reakce provádí po dobu v rozmezí od asi 10 minut do asi 24 hodin. Reakční teplota se může pohybovat v rozmezí od asi 0 ’C do asi 200 °C, přičemž ve výhodném provedení se používá teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem

Takto získaná sloučenina obecného vzorce X se potom uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce :

R³MgX ve kterém :

X znamená chlor, fluor, brom nebo jod,' za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI. Tato reakce se obvykle provádí v inertním reakčním uhlovodíku, chlorovaném uhlovodíku nebo etherickém rozpouštědle, jako je například benzen, ether, toluen, hexan, tetrahydrofuran (THF) nebo ethylester kyseliny octové. Ve výhodném provedení se jako rozpouštědla používá ether. Tato reakce se obvykle provádí po dobu v rozmezí od asi 1 minuty do asi 10 hodin. Vhodná reakční teplota se pohybuje v rozmezí od asi -70 °C do asi 100 °C, přičemž ve výhodném provedení se používá teploty asi 0 °C. Takto získaná sloučenina obecného vzorce XI se potom převede na odpovídaj ící požadovanou sloučeninu obecného vzorce I reakcí se sloučeninou obecného vzorce :

r¹ch₂nh₂ přičemž potom následuje zpracování takto získané reakční směsi redukčním činidlem.

Reakce sloučeniny obecného vzorce XI se sloučeninou obecného vzorce :

r¹ch₂nh₂ se obvykle provádí v inertním reakčním uhlovodíkovém nebo chloruhlovodíkovém rozpouštědle, přičemž obvykle tato reakce probíhá v přítomnosti acidického katalyzátoru. Jako příklad těchto rozpouštědel, kterých je možno použít k provedení výše uvedené reakce, je možno uvést hexan, benzen, toluen, chloroform, methylenchlorid, ether, tetrahydrofuran (THF) a ethylester kyseliny octové. Jako příklad katalyzátorů, které jsou použitelné k provedení této reakce, je možno uvést minerální kyseliny, chlorid titanitý, molekulární síta a organické kyseliny, jako je například kafrsulfonová kyselina. Ve výhodném provedení se jako rozpouštědla používá toluenu a jako katalyzátoru se používá kafrsulfonové kyseliny. Výše uvedená reakce se obvykle provádí během časového intervalu v rozmezí od asi 0,5 hodiny do asi 24 hodin a při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 220 °C. Ve výhodném provedení se použije teploty asi 110 ’C.

Takto získaná reakční směs se potom zpracuje redukčním činidlem, jak již bylo uvedeno výše, čímž se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce I. Do skupiny těchto redukčních činidel, které je možno použít pro výše uvedené zpracování, je možno zahrnout 9-borbicyklononan (9-BBN), triethylsilan a kovové hydridy, jako je například borohydrid sodný a triacetoxyborohydrid. Ve výhodném provedení se jako redukčního činidla používá 9-BBN. V obvyklém provedení se uvedená redukce provádí v inertním reakčním uhlovodíkovém, chloruhlovodíkovém, karboxyluhlovodíkovém, vodném nebo alkoholickém rozpouštědle. Výhodně se používá k provedeni této reakce voda, nižší alkoholy, trifluoroctová kyselina, benzen, toluen, ether, hexan, tetráhydrofuran (THF), ethylester kyseliny octové a chloroform, přičemž v případě použití 9-BBN jako redukčního činidla je výhodné použít jako rozpouštědlo tetrahydrofuranu (THF). Výhodná reakěni teplota k provedení uvedené redukce je přibližně teplota místnosti, ovšem tuto redukci je možno provést rovněž při teplotách pohybujících se v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 200 °C.

Takto získané 2R,3R-enantiomery sloučenin obecného vzorce I je možno potom převést na odpovídající 2S,3S-enantiomery dále popsaným postupem, který je rovněž ilustrován na reakčním schématu 2.

Podle tohoto reákčního schématu se 2R,3R-enantiomer obecného vzorce I-A zpracovává vodíkem v přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov, jako je například platina nebo paládium. V obvyklém provedení se tato reakce provádí v inertním reakčním rozpouštědle, jako je například kyselina octová nebo nižší alkohol, při teploty pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 50 “C. Ve výhodném provedeni se sloučenina obecného vzorce I-A zpracovává vodíkem v přítomnosti paladia na uhlíku ve směsi methanol/ethanol ve vodě nebo ve směsi methanol/ethanol obsahující kyselinu chlorovodíkovou, přičemž se tato reakce provádí při teplotě asi 25 °C.

Při této reakce se získá amin obecného vzorce XII. Tento amin se potom uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce :

R¹CHO v přítomnosti sušícího činidla nebo za použití zařízení k odstraňování vznikající azeotropické vody, přičemž se získá iminová sloučenina obecného vzorce XIII. Tato příprava iminové sloučeniny se obvykle provádí v inertním reakčním rozpouštědle, jako je například benzen, xylen nebo toluen, přičemž ve výhodném provedení se používá toluen, a při teplotě pohybující se v rozsahu od asi 25 °C do asi 110 °C, přičemž ve výhodném provedení se pracuje při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Mezi uvedené vhodné systémy sušící činidlo/rozpouštědlo je možno zařadit chlorid titaničitý/dichlormethan, isopropoxid titanu/dichlormethan a molekulová síta/tetrahydrofuran. Ve výhodném provedení podle vynálezu se používá systému chlorid titaničitý/dichlormethan.

Takto získaná iminová sloučenina obecného vzorce XIII se potom převede na odpovídající isomerní iminovou sloučeninu obecného vzorce XIV reakcí této sloučeniny se silnou bazickou sloučeninou, jako je například diisopropylamid nebo t-butyllithium. Při této reakci nastane reakčni rovnováha mezi těmito iminovými sloučeninami obecného vzorce XIII a XIV. Uvedená reakce se obvykle provádí v eterickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran THF nebo ethylether, a při teplotě pohybující se v rozsahu od asi -78 C do asi teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Hydrolýzou iminové sloučeniny obecného vzorce XIV se získá odpovidajici keton obecného vzorce XI-A. Tato hydrolýza se obvykle provádí za použití minerální kyseliny, jako je například kyseliny chlorovodíková a kyselina sírová, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 C do asi 100 °C.

Takto získaný keton obecného vzorce XI-A, připravený podle shora uvedeného stupně, je potom možno převést na odpovídající 2S,3S-enantiomer obecného vzorce I-B postupem uvedeným shora a znázorněným na reakčním schématu 1, který slouží k převedení sloučenin obecného vzorce XI na sloučeniny obecného vzorce I.

Při všech popisovaných reakcích, které jsou rovněž ilustrovány na reakčních schématech 1 a 2, nepředstavuje tlak kritickou veličinu, pokud není výslovně uvedeno jinak. Obecně je možno akceptovat tlaky pohybující se v rozmezí od asi 0,05 MPa do asi 0,5 MPa, přičemž z hlediska vhodnosti provádění uvedených reakcí je výhodné použít atmosférického tlaku, to znamená asi 0,1 MPa.

Tyto nové sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin jsou vhodné jako antagonisty látky P, to znamená že projevují schopnost antagonizovat účinek látky P na receptorových místech této látky, u savců a z tohoto důvodu jsou schopné působit jako terapeutická činidla při léčení výše uvedených poruch a onemocnění u postižených savců.

Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I představují svou povahou bazické látky, které jsou schopné tvořit široké spektrum různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. I když tyto soli musí být farmaceuticky přijatelné pro podávání zvířatům, častokrát je z praktického hlediska vhodné nejdříve isolovat z reakční směsi sloučeninu obecného vzorce I ve formě farmaceuticky nepřijatelné soli a potom jednoduše převést tuto sloučeninu zpět na volnou bazickou sloučeninu zpracováním s alkalickým reakčním činidlem a v další fázi převést tuto volnou bazickou sloučeninu na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Tuto adiční sůl s kyselinou odvozenou od uvedené bazické sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno snadno připravit zpracováním této bazické sloučeniny se v podstatě ekvivalentním množstvím vybrané minerální nebo organické kyseliny v prostředí vodného rozpouštědla nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol. Po opatrném odpaření rozpouštědla se snadno získá požadovaná pevná sůl.

Takové výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I, které jsou rovněž acidické povahy (to znamená, že v těchto sloučeninách R¹ představuje karboxyfenylovou skupinu), jsou schopné tvořit bazické soli s různými farmakologicky přijatelnými kationty. Jako přík.lad těchto solí je možno uvést soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, a zejména sodné a draselné solí. Tyto soli se všechny připraví běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky. Těmito chemickými bázemi, které se používají jako reakční činidla pro přípravu farmaceuticky přijatelných bazických solí podle uvedeného vynálezu, jsou takové látky, které tvoří netoxické bazické soli s acidickými sloučeninami obecného vzorce I. Mezi tyto netoxické bazické soli je.možno zařadit takové látky, které jsou odvozeny od farmaceuticky přijatelných kationtů, jakými jsou například sodík, draslík, vápník a hořčík, atd. Tyto soli je možno snadno připravit zpracováním odpovídajících acidických sloučenin s vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky přijatelné kationty a potom odpařit takto získaný výsledný roztok do sucha, ve výhodném provedení za sníženého tlaku.

V alternativním provedení je možno tyto látky rovněž připravit společným smícháním roztoku acidické sloučeniny v nižším alkanolu a požadovaného alkoxidu alkalického kovu, přičemž potom následuje odpaření takto získaného výsledného roztoku do sucha stejným způsobem jako to bylo uvedeno výše.

V každém případě je výhodné použití stechiometrických množství reakčních činidel k zaj ištění úplného proběhnutí reakce a k dosažení maximálního výtěžku požadovaného konečného produktu.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli projevují vazebnou aktivitu na receptorová místa látky P a vzhledem k tomuto účinku představují cenné sloučeniny pro prevenci a léčení širokého spektra klinických stavů, jejichž léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněna snížením neurotransmise zprostředkované látkou P. Mezi tyto stavy náleží zánětová onemocnění (jako je například artritida, psoriáza, ajstma a zánětlivé střevo) , dále deprese, stavy úzkosti nebo dysthymické poruchy, kolitida, psychóza, stavy bolesti, alergie, jako je například ekzém a rinitida, chronická obstrukční bronchopulmonární nemoc, hypersenzitivita (poruchy z přecitlivělosti) jako je například reakce na škumpu jedovatou, vazospastická nemoc, jako je například angína, migréna a Reynaudova nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, jako je například sklerodermie a eizinofilní fasciolóza, reflexní sympatická dystrofie a syndrom rameno/ruka (Steinbrockerův syndrom), poruchy v důsledku závislosti, jako je například alkoholismus, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatie, neuralgie, neuropatologické poruchy, jako je například Alzheimerova nemoc, demence odvozená od AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená skleróza, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému, jako je například systemický lupus erythematodes, a revmatická onemocnění, jako je například fibrozitida. Vzhledem k výše uvedenému jsou tyto sloučeniny způsobilé k terapeutickému použití jako antagonisty látky P pro kontrolu a/nebo léčení libovolného z výše uvedených klinických stavů u savců, včetně lidí.

Sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin je možno podávat orálním způsobem, parenterálním způsobem nebo místně. Všeobecně je možno uvést, že se tyto sloučeniny nejvýhodněji podávají v dávkách pohybujících se v rozmezí od asi 5,0 miligramů až do asi 1500 miligramů za den, přičemž jsou samozřejmě možné i jiné dávky, což závisí na hmotnosti a stavu daného subjektu, u kterého je prováděno požadované léčení nebo prevence, a na zvoleném způsobu podávání.

Nejvhodnější je ovšem dávkové množství pohybující se v rozmezí od asi 0,07 miligramu do asi 21 miligramů účinné fa látky na kilogram tělesné hmotnosti za den. Přesto jsou ovšem možné různé variace v určení tohoto dávkovaného množství, což závisí na druhu zvířete, u kterého je prováděno toto léčení, a jeho individuální reakci na podávané léčivo, a rovněž tak i na typu zvoleného farmaceutického prostředku a na časovém intervalu, ve kterém se provádí podávání tohoto léčiva. V některých případech může nastat situace, kdy je vhodnější dávkované množství pod spodním limitem uváděného rozmezí, zatímco v jiných případech může nastat situace, kdy je zapotřebí ještě vyšších množství, než jak bylo uvedeno, aniž by došlo k nepříznivým vedlejším účinkům, ovšem s tou podmínkou, že se tato vyšší dávkovaná množství nejprve rozdělí na několik menších dávek a takto rozdělené malé dávky se podávají během dne.

Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno podávat buďto samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami nebo ředidly libovolným z výše uvedených tří způsobů podáváni, přičemž toto podávání je možno uskutečnit ve formě jedné dávky nebo ve formě několika dávek. Konkrétně je možno uvést, že nové terapeutické sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno podávat ve formě nejrůznějších dávkových forem, to znamená, že tyto látky je možno kombinovat s různými farmaceuticky přijatelnými inertními nosičovými látkami a připravovat tablety, kapsle, pastilky, pilulky, dražé, tvrdé bonbóny, prášky, spreje, krémy, masti, čípky, želé, gely, pasty, tekuté lékové formy (omyvadla), vodné suspenze, roztoky pro injekce, elixíry, sirupy a podobné další formy. Jako nosičových látek je možno použít pevných ředidel nebo plniv, sterilních vodných prostředí, různých netoxických organických rozpouštědel, atd. Kromě toho je třeba uvést, že farmaceutické prostředky pro perorální použití je možno vhodným způsobem osladit a/nebo je možno přidat aromatické látky. Všeobecně je možno uvést, že účinné látky podle uvedeného vynálezu jsou obsažené v uvedených dávkových formách v koncentraci pohybující se v rozmezí od asi 5,0 % hmotnostních do asi 70 % hmotnostních.

V případě orálního podávání je možno v tabletách obsahujících různé přídavné látky, jako je například mikrokrystalická celulóza, citronan sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a glycin, rovněž použít různé rozvolňovací látky, jako je například škrob (ve výhodném provedení se používá kukuřičného škrobu, bramborového škrobu nebo škrobu ze sága), alginovou kyselinu a různé komplexní křemičitany, společně s granulačním pojivém, jako je například polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a akácie. Kromě toho je třeba uvést, že v případě přípravy tablet se velmi často používají mazací prostředky, jako je například stearát hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevné prostředky podobného typu mohou být rovněž použity jako plniva v želatinových kapslích, přičemž výhodnými materiály v této souvislosti jsou rovněž laktóza nebo mléčný cukr a rovněž tak vysokomolekulární polyethylenglykoly. V případě, že je pro orální podávání nutno použít vodných suspenzí a/nebo elixírů, potom je možno účinné látky kombinovat s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvícími přísadami nebo tónovacími přísadami, a v případě potřeby rovněž i s emulgačními a/nebo suspendačními činidly, které je možno použít společně s takovými ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin, a rovněž je možno použít různé další kombinace těchto látek.

V případě parenterálního podávání je možno použít roztoky terapeutických sloučenin podle uvedeného vynálezu buďto v sezamovém oleji nebo v podzemnicovém oleji nebo ve vodném roztoku propylenglykolu. V případě potřeby je možno vodné roztoky vhodným způsobem tlumit pomocí pufrů a vodná ředidla upravit na isotonické látky. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro přípravu intravenózních injekcí. Olejové roztoky jsou vhodné pro přípravu intraarteriálních, intramuskulárních a subkutánních injekcí. Přípravu všech uvedených roztoků za sterilních podmínek je možno snadno provést standardními farmaceutickými metodami, které jsou pro odborníky pracující v daném oboru všeobecně známé.

Kromě toho je možno sloučeniny podle uvedeného vynálezu aplikovat místně při léčení zánětových stavů na kůži. Tuto aplikaci je možno výhodně provést za použití krémů, želé, past, mastí a podobných dalších prostředků, které se připraví a aplikují pomocí standardních farmaceutických metod známých z dosavadního stavu techniky.

Aktivitu sloučenin podle uvedeného vynálezu jako antagonistů látky P je možno stanovit na schopnosti těchto sloučenin inhibovat vázání látky P na receptorová místa této látky v tkáni bovinního caudatu, přičemž se použije radioaktivních ligandů k vizualizaci tachykininových receptorů za pomoci autoradiografické metody. Aktivitu sloučenin podle uvedeného vynálezu, specifikovaných v tomto textu, jako antagonistů látky P je možno vyhodnotit za použití standardní testovací metody, popsané M.A. Cascierim. a kol., v Journal of Biological Chemistry, Vol. 258, str. 5158 (1983) nebo variací této metody. Podstata této metody spočívá ve stanovení koncentrace jednotlivé sloučeniny, která je požadována ke snížení množství radioaktivně označených ligandů látky P o 50 % na receptorových místech této látky P v uvedené isolované tkáni krávy, čímž se získají charakteristické hodnoty IC^q pro každou testovanou sloučeninu.

Podle jednoho z těchto postupů se tkáň bovinního· caudatu vyjme z mrazničky o teplotě -70 °C a potom se homogenizuje v 50 objemech (hmotnost/objem) ledově chladného Tris-hydrochloridového pufru (to znamená trimethaminu, což je 2-amin-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol) o koncentraci 50 mM a o hodnotě pH 7,7. Získaný homogenát se potom odstředí při 30 000 x G, přičemž toto odstřeďování se provádí po dobu 20 minut. Takto získané pelety se potom opětně suspendují v 50 objemech uvedeného Tris pufru, potom se provede opětné homogenizování a opětné odstředění při 30 000 x G, přičemž toto odstřeďování se provádí po dobu dalších dvaceti minut. Takto získané pelety se potom znovu suspendují ve 40 objemech ledově chladného Tris pufru o koncentraci 50 mM (o hodnotě pH 7,7), který obsahuje 2 mM chloridu vápenatého, 2 mM chloridu hořečnatého, 40 g/ml bacitracinu, 4 gg/ml leupeptinu, 2 gg chymostatinu a 200 g/ml bovinního sérového albuminu. Tímto stupněm se dokončí příprava tkáňového přípravku.

Potom se provede test na stanovení vazeb radioaktivně označených ligandů následujícím způsobem. Reakce se iniciuje přídavkem 100 μΐ testované sloučeniny, jejíž koncentrace se upraví na 1 μΜ, přičemž potom následuje přídavek 100 μΐ radioaktivního ligandů, jehož koncentrace se upraví na konečnou koncentraci 0,5 mM a nakonec se přidá 800 μΐ tkáňového přípravku, připraveného shora uvedeným postupem. Konečný objem je 1,0 mililitr. Tato reakční směs se potom uvede do víření a potom se inkubuje při teplotě místnosti (to znamená přibližně při teplotě 20 °C) po dobu asi 20 minut. Obsah trubic se potom zfiltruje za použití filtrační cely, přičemž skleněná filtrační vlákna (Vhatman GF/B) se potom promyjí čtyřikrát 50 mM Tris pufrem (pH 7,7). Před provedením filtrace byly takto použité filtry namáčeny po dobu dvou hodin. Potom byla pomocí čítače Beta vyhodnocena radioaktivita s účinností čítání 53 %, přičemž hodnota IC^q se vypočítá pomocí standardních statistických metod.

Antipsychotickou účinnost sloučenin podle uvedeného vynálezu jako neuroleptických činidel použitých pro kontrolování různých psychotických poruch je možno stanovit hlavně testem na schopnost těchto sloučenin potlačovat hypermotilitu u morčat vyvolanou látkou P nebo vyvolanou agonistem látky P. Tento test se provádí tak, že se nejdříve podá morčatům dávka kontrolní sloučeniny nebo vhodné testované sloučeniny podle uvedeného vynálezu, potom se těmto morčatům aplikuje injekce látky P nebo agonisty látky P, což se provede intracerebrální aplikací pomocí kanyly, a potom se změří individuální pohybová odezva těchto morčat na tuto stimulaci.

Příklady provedeni vynálezu

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu, postup přípravy těchto sloučenin a meziprodukty budou v dalším ilustrovány pomocí konkrétních příkladů provedení, které maj i pouze ilustrativní charakter a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu pokud se týče uvedených konkrétních detailů v těchto příkladech.

Příklad 1

Postup přípravy dihydrochloridu (+)-cis-9-difenylmethyl-N((2-methoxyfenyl)methyl)-10-azatricyklo[4,4,1,0^’^]undekan-8-aminu.

A. Postup přípravy N-karboethoxy-7-azabicyklo[3,2,1]non-8-enu.

Podle tohoto postupu bylo do reakční nádoby s kulatým dnem o objemu 500 mililitrů, která byla vybavena přídavnou nálevkou, chladičem a přívodem dusíku, přidáno 20,2 gramu (což představuje 0,11 molu) bis-(karboxyethoxyamino)methanu (tato sloučenina byla připravena postupem podle J. Org. Chem., 30, 3772 (1965)) a 175 mililitrů benzenu. Takto získaná reakční směs byla ochlazena na teplotu 0 °C, přičemž potom bylo přidáno 3,78 gramu (což představuje 0,026 mmolu) bortrifluoridetherátu, načež následovalo zahřívání této reakční směsi při teplotě varu pod zpětným chladičem.

K takto zpracovávanému roztoku při teplotě varu pod zpětným chladičem bylo potom přidáno 10 gramů (což představuje 0,11 molu) cykloheptadienu (tato sloučenina byla připravena postupem podle 7. Chem. Soc., 72, 1128 (1950)), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Zahřívání pod zpětným chladičem bylo potom prováděno po dobu 1 hodiny, načež byla získaná reakční směs ochlazena, promyta vodným roztokem hydrogenuhiičitanu sodného, vodou a solankou, a potom byla usušena pomocí síranu sodného a odpařena. Získaný zbytek byl zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové, čímž byl získán produkt ve formě oleje.

Výtěžek : 3,22 gramu (což je 15 %) .

^XH NMR (CDC1₃, δ) :

1,04 (triplety, J=7, 3H) , 1,1 - 1,6 (multiplety, 5H),

2.32 (m, 1H), 2,95 (m, 1H),

3,27 (m, 1H) , 3,91 (kvartety, J=7, 2H),

4.32 a 4,44 (multiplety, 1H), 5,85 (m, 1H),

5,96 (m, 1H) .

¹³C NMR (CDC1₃, δ) :

14,6, 20,8, 28,4, 28,6, 29,2, 29,6, 31,6,

49,5, 49,7, 49,9, 60,7,

132,3, 155,3, 155,6.

31,8,

129,2,

60,8, 128,8,

49,0,

131,6,

IR (čistý, cm¹) : 1692 (C=O)

Hmotové spektrum (%) :

195 (základ, 88), 166 (98), 108 (61), (64), 80 (100), 79 (72).

(84), 93 (64) ,

Analýza pro vypočteno : nalezeno ^C11^H17^NO2 66,14 % C 66,53 % C

0,25 H₂0 : 8,83 % H 8,64 % H

7,01 % N 7,05 % N.

B, Postup přípravy N-karboethoxy-7-azabicyklo[3,2,1] nonan-9-olu.

Podle tohoto provedení bylo do reakční nádoby s kulatým dnem o objemu 500 mililitrů, která byla vybavena přídavnou nálevkou, chladičem a přívodem dusíku, přidáno 20,0 gramů (což představuje 0,103 molu) N-karboethoxy7-azabicyklo[3,2,lJnon-8-enu a 200 mililitrů tetrahydrofuranu. K takto získanému reakénímu roztoku bylo potom přidáno 52,7 gramu (což představuje 0,124 molu) trifluoracetátu rtufnatého, načež byla takto připravená reakční směs promíchávána při teplotě místnosti po dobu 5 dní a potom bylo přidán další podíl 10 gramů trifluoracetátu rtuťnatého. Do této reakční směsi bylo potom přidáno 50 mililitrů 3 N vodného roztoku hydroxidu sodného, načež následoval přídavek 17,6 gramu (což představuje 0,463 molu) borohydridu sodného ve 210 mililitrech 3 N vodného roztoku hydroxidu sodného, přičemž tento přídavek byl proveden za chlazení reakční směsi. Poté co proběhla reakce byly vytvořené vrstvy odděleny a vodná vrstva byla promyta ethylesterem kyseliny octové. Organické vrstvy byly spojeny a tento podíl byl usušen síranem sodným, zfiltrován přes Celit, odpařen a použit přímo v následujícím stupni.

Hmotové spektrum (%) :

213 (základ, 73), 184 (100), 152 (73), 140 (77).

C. Postup přípravy N-karboethoxy-7-azabicyklo[3,2,1]nonan- 9 -onu.

Podle tohoto provedení bylo do reakční nádoby s kulatým dnem o objemu 125 mililitrů, která byla vybavena přívodem dusíku, přidáno 3,52 gramu (což představuje 16,51 mmolu) N-karboxy-7-azabicyklo[3,2,1]nonan-9-olu a 36 mililitrů acetonu. Takto získaný reakční roztok byl potom ochlazen na teplotu 0 °C a potom bylo přidáno 6 mililitrů 2,75 M roztoku oxidu chromového ve směsi kyseliny sírové a acetonu (Jonesovo reakční činidlo). Takto připravená reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti a potom byla promíchávána po dobu 2 hodin. Potom byla tato směs nalita do vody a zředěna etherem. V následující fázi byla vodná vrstva promyta etherem, načež byly organické vrstvy spojeny a tento spojený podíl byl zfiltrován přes Florosil a odpařen. Získaný zbytek byl zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové jako elučního činidla, čímž byl získán produkt ve formě oleje.

Výtěžek : 1,57 gramu (což je 45 %) .

¹H NMR (CDC1₃, 6) :
1,14 (triplety, 3H),	1,35	(m, 1H),
1,5 - 1,9 (m, 4H),	1,98	(m, 1H),
2,28 (m, 1H),	2,48	(m, 1H),
2,5 - 2,6 (m, 1H),	3,40	(m, 1H),
3,66 (m, 1H),	4,03	(kvartety, 2H)
4,41 a 4,53 (multiplety, 1H)
¹³C NMR (CDC1₃, δ) :
14,6, 19,9, 19,94, 20,1,	29,8,	30,1, 32,9,

42,7, 42,9, 46,0, 46,7, 46,78, 46,83, 47,9, 48,0,

61,28, 61,33, 61,4, 155,6, 210,8.

IR (čistý, cm'¹) : 1725 a 1690 (C=0).

Hmotové spektrum (%) :

211 (základ, 53), 212 (51), 169 (57), 166 (100),

140 (72), 96 (72) .

HRMS : vypočteno pro Ο·£^Η-£γΝΟ₃ : 211,1209, nalezeno : 211,1208.

D. Postup přípravy 9-kyano-N-karboethoxy-7-azabicyklo[3,2,1]nonanu.

Podle tohoto provedení bylo do reakční nádoby s kulatým dnem o objemu 125 mililitrů, která byla vybavena chladičem a přívodem dusíku, přidáno 1,5 gramu (což představuje 7,11 mmolu) N-karboxy-7-azabicyklo[3,2,l]nonan-9-onu, 36 mililitrů 1,2-dimethoxyethanu a 3,19 gramu (což představuje 16,35 mmolu) tosylmethylisokyanidu. Takto připravená reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 0 °C a v další fázi bylo přidáno 0,95 mililitru (což představuje 16,35 mmolu) ethanolu, načež následoval přídavek 2,79 gramu (což představuje 24,88 mmolu) t-butoxidu draselného, přičemž tento přídavek byl proveden po částech. Takto získaná reakční směs byla potom ohřátá a promíchávána při teplotě 60 °C podobu přes noc. Potom byla tato reakční směs zkoncentrována, rozdělena mezi ethylester kyseliny octové a vodu, načež byla organická vrstva promyta solankou, usušena síranem sodným a odpařena. Takto získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové, čímž byl získán konečný produkt ve formě oleje.

Výtěžek : 1,00 gram (což je 63 %).

^XH NMR (CDC1₃, δ) :

1,17 a 1,19 (triplety,	3H),	1,38	(m, ÍH),
1,5 - 1,8 (m, 4H),		1,88	(m, ÍH),
2,11 (m, 2H),		2,37	(m, ÍH),
2,8 - 2,9 (m, ÍH),		3,21	a 3,39 (multiplety, ÍH),
3,57 (m, ÍH), 4,2 - 4,4 (multiplety, ¹³C NMR (CDC1₃, δ) :	ÍH).	4,08	(kvartety, 2H),
14,7, 19,67, 19,72,	20,0	, 20,1,	24,5, 24,6, 23,3,
23,4, 29,8, 30,0, 30	.1,	30,3,	30,5, 32,2, 32,30,
32,34, 32,5, 33,4, 33,5,	34,0,	34,2, 34,3, 34,4’,
44,7, 44,9, 46,4, 46	»6,	46,9,	47,1, 47,9, 48,0,

60,3, 31,2, 121,9, 122,8, 122,9, 155,7.

IR (čistý, cm'¹) : 2210 (CN), 1690 (C=0).

Hmotové spektrum (%) :

222 (základ, 100), 223 (92), 149 (86), 107 (84), (62).

HRMS : vypočteno pro <^12^18^02 ^: 222,1404, nalezeno : 222,1371.

E. Postup přípravy ethyl-7-azabicyklo[3,2,1jnonan-9karboxylátu.

Podle tohoto provedení byl do reakční nádoby s kulatým dnem o objemu 125 mililitrů, která byla vybavena chladičem a přívodem dusíku, přidán 1,0 gram (což představuje 4,50 mmolu) 9-kyano-N-karboethoxy-7-azabicyklo[3,2, l]nonanu a 30 mililitrů 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Takto připravená reakční směs byla potom zahřívána po dobu 24 hodin, potom byla ochlazena a zkoncentrována. Získaný zbytek byl potom vložen do 30 mililitrů ethanolu a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Zbytek byl použit přímo k provedení dalšího stupně.

Hmotové spektrum (%) :

197 (základ, 16), 183 (41), 124 (100), 96 (54), 82 (49), (52).

F. Postup přípravy ethyl-N-karboethoxymethyl-7-azabicyklo[3,2,1]nonan-9-karboxylátu.

Podle tohoto provedení byl do nádoby s kulatým dnem o objemu 125 mililitrů, která byla vybavena chladičem a přívodem dusíku, přidán zbytek získaný postupem podle shora uvedeného stupně E, dále 0,94 mililitru (což představuje 6,74 mmolu) triethylaminu, 0,75 mililitru (což představuje 6,74 mmolu) ethylesteru kyseliny bromoctové a 22 mililitrů ethanolu. Takto získaná reakčni směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu podobu 4 dní, potom byla ochlazena a zkoncentrována. Získaný zbytek byl potom umístěn do methýlenchloridu, tento podíl byl promyt vodným roztokem hydrogenúhličitanu sodného, usušen síranem sodným, zfiltrován a odpařen. Získaný zbytek byl zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě oleje.

Výtěžek : 391 miligramů (což je 30 %) .

^XH NMR (CDC1₃, 5) :

1,45 (triplety, 6H),	1,3	- 1,8 (m, 6H),
2,2 - 2,4 (m, 2H),	2,58	(m, IH),
2,73 (m, 2H),	2,79	(m, IH),
3,29 a 3,30 (singlety, 2H),	4,03	(kvartety).
¹³C NMR (CDC1₃, δ) :
14,2, 20,8, 26,2, 33,1,	33,6,	33,9, 38,9, 52,2,

54,3, 58,3, 60,26, 60,34, 171,6, 175,87, 175,92.

IR (čistý, cm'¹) : 1730 (C=0).

Hmotové spektrum (%) :

283 (základ, 15), 211 (39), 210 (100), 182 (20), 79 (23), (25), 55 (28).

G. Postup přípravy 10-azatricyklo[4,4,1,Q^J» ]undekan-8-onu.

Podle tohoto provedení bylo do nádoby s kulatým dnem o objemu 100 mililitrů, která byla vybavena chladičem a přívodem dusíku, přidáno 0,43 gramatomů (což představuje 11,02 mmolu) draslíku a 22 mililitrů toluenu. Takto získaná reakční směs byla potom přivedena k varu pod zpětným chladičem, načež bylo pomalým způsobem přidáno 0,65 mililitru (což odpovídá 11,02 mmolu) ethanolu. Po převedení draslíku na ethoxid byl přidán roztok obsahuj ící 1,25 mililitru (což představuje 4,41 molu) ethyl-N-karboethoxymethyl-7-azabicyklo[3,2,l]nonan-9-karboxylátu v 5 mililitrech toluenu a zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem potom pokračovalo po dobu přes noc. Získaná . reakční směs byla potom ochlazena a zkoncentrována, zbytek byl přidán do 25 mililitrů 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a tento podíl byl potom zahříván pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 8 hodin. Po ochlazení této reakční směsi byla tato reakční směs promyta methylenchloridem, hodnota pH byla upravena na 14 za pomoci 6 N roztoku hydroxidu sodného, načež byla vodná vrstva extrahována methylenchloridem. Organická vrstva byla usušena síranem sodným a odpařena, přičemž získaný zbytek byl přímo použit k provedení následujícího stupně.

H. Postup přípravy 9-fenylmethylen-10-azatricyklo[4,4,1,0^’7]undekan-8-onu.

Podle tohoto postupu byl do reakční nádoby s kulatým dnem o objemu 25 mililitrů, která byla vybavena chladičem a přívodem dusíku, přidán zbytek získaný postupem podle shora uvedeného stupně G (v množství 68 miligramů) , dále 66 miligramů (což představuje 0,62 mmolu) benzaldehydu, 2 mililitry ethanolu a 10 miligramů práškového hydroxidu sodného. Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 25 minut, potom byla ochlazena a odpařena. Takto získaný zbytek byl potom umístěn do methyíenchloridu, tento podíl byl promyt vodou, usušen síranem sodným a odpařen. Zbytek byl chromatograficky zpracován na silikagelové silné vrstvě, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové, čímž byl získán konečný produkt ve formě olej e.

Výtěžek : 76 miligramů (což je 73 %).

^XH NMR (CDC1₃, 5) :

1,4 - 2,4 (η, 8H) , 2,52, 2,63 a 2,80 (multiplety, 2H),

3,25, 3,44 a 3,59 (multiplety, 3H),

6,68 a 6,84 (singlety, 1H) ,

7,2 - 7,4, 7,81 a 8,00 (multiplety, 5H).

¹³C NMR (CDC1₃, δ) :

19,4, 22,3, 25,5, 26,3, 27,1, 27,2, 29,3, 29,4,

31,9, 37,3, 45,3, 47,0, 51,4, 52,3, 59,1, 59,7,

116,6, 123,1, 128,4, 129,2, 129,3, 130,81, 130,87

130,91, 131,7, 133,9, 134,1, 145,8, 149,9, 207,2

207,5.

IR (čistý, cm'¹) : 1730 a 1710 (C=O).

Hmotové spektrum (%) :

253 (základ, 100), 170 (45), 117 (96), 116 (43),

109 (80), 67 (79).

I. Příprava 9-difenylmethyl-10-azatricyklo[4,4,l,0³’^]undekan-8-onu.

Podle tohoto postupu bylo do tříhrdlové reakčni nádoby s kulatým dnem o objemu 100 mililitrů, která byla vybavena chladičem a přívodem dusíku, přidáno 0,71 mililitru (což představuje 4,21 mmolu) 3 M roztoku fenylmagnesiumbromidu v etheru. Tento roztok byl potom ochlazen na teplotu 0 “C, načež byl přidán roztok obsahující 818 miligramů (což představuje 3,24 mmolu) 9-fenylmethylen-10-azatricyklo[4,4,1,O³’7]undekan-8-onu v 16 mililitrech toluenu. Tato reakčni směs byla potom zahřáta na teplotu místnosti, potom byla promíchávána po dobu 2 hodin a nakonec byla zpracována vodným roztokem chloridu amonného. Tato reakčni směs byla potom extrahována ethylesterem kyseliny octové a organická vrstva byla usušena síranem sodným a odpařena. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové. Tímto způsobem bylo získáno 196 miligramů.olejové suroviny (výtěžek 18 %). Po zpracování v isopropanolu byla získána pevná látka. Teplota tání : 178 - 181 °C.

¹H NMR (CDC1₃, δ) :

1,5 - 2,7 (multiplety, 10H), 4,20 (d, J=6, 1H),

6,4 - 6,6 a 7,1 - 7,6 (m, 10H) ¹³C NMR (CDC1₃, δ) :

3,62 (m, 1H),

4,67 (d, J=6, 1H),

19,5,

36.8,

70.8, 127,03, 127,89, 129,2,

22,8, 24,2, 28,7, 28,8, 29,0, 29,5,

43,6, 46,5, 46,6, 47,5, 48,1, 54,7,

126,2, 126,3, 126,6, 126,7, 126,99,

127,05, 127,3, 127,5, 127,6, 127,7,

127,95, 128,0, 128,2, 128,4, 127,5,

129,4, 141,0, 142,3, 144,6.

29,8,

65,2,

127,05,

127,8,

128,7,

IR (Čistý, cm¹) : 1730 (C=0).

Hmotové spektrum (%) :

332 (základ = 1, < 1), 303 (45, základ-CO), 180 (40),

136 (100).

J. Příprava dihydrochloridu (+)-cis-9-difenylmethyl-N((2-methoxyfenyl)methyl)-10-azatricyklo[4,4,1,0^’⁷ ] undekan-8-aminu.

Podle tohoto provedeni bylo do reakční nádoby s kulatým dnem o objemu 25 mililitrů, která byla vybavena chladičem a přívodem dusíku, přidáno 179 miligramů (což představuje 0,54 mmolu) 9-difenylmethyl-10-azatricyklo[4,4,l,0^5,7]undekan-8-onu, dále 111 miligramů (což je 0,81 mmolu) 2-methoxybenzylaminu, 2 miligramy kafrsulfonové kyseliny a 3 mililitry toluenu. Tato reakční směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 2 dní, načež byla ochlazena a dále byly přidány 2,2 mililitru (což představuje 1,08 mmolu) 0,5 M roztoku

9-borbicyklo[3,3,1]nonanu v tetrahydrofuranu. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 7 dní, načež byla nalita do vodného 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahována methylenchloridem. Hodnota pH vodné vrstvy byla upravena na 14 za použití 6 N roztoku hydroxidu sodného a potom byla tato reakční směs extrahována methylenchloridem. Organická vrstva byla potom usušena síranem sodným, načež byla odpařena. Takto žískaný zbytek byl chromatograficky zpracován na silikagélu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methanolu a methylenchloridu, čímž bylo získáno 47 miligramů požadované látky ve formě oleje (výtěžek 19 %) . Tento olej byl potom převeden na svoji hydrochloridovou sůl v etheru, přičemž takto získaný produkt byl v pevné formě.

Teplota tání : 200 - 210 ’C ^XH NMR (CDC1₃, S) :

1,40	(dd, J=8,12	ih),	1,6	- 2,1 (m, 7H),
2,16	(m, 1H),		2,72	(m, 1H),
2,85	(dd, J«5,7,	1H) ,	3,02	(m, 1H),
3,13	(m, 1H),		3,38	(m, 1H),
3,45	(dd, J=14,98	, 2H) ,	3,58	a 3,59 (singlety
3,71	(dd, J=7,6,	11.7,	1H),
4,43	(d, J=ll,7)	a 4,57	(d, J=12)	(2H),

6,6 - 6,8 a 7,0 - 7,4 (m, 14H). ¹³C NMR (CDC1₃, δ) :

19,7,	20,0,	26,4,	26,7,	28,7,	29,0,	29,3,	29,5
31,9,	32,2,	33,3,	44,4,	46,3,	46,5,	49,2,	52,3
52,7,	55,0,	55,1,	55,2,	55,9,	56,6,	61,5,	63,4

110,0, 120,2, 125,6, 126,3, ,127,6, 127,7, 127,8,

128,0, 128,1, 128,29, 128,33, 128,9, 129,0,

143,3, 145,6, 157,4.

IR (čistý, cm^-1) : 1605 (C=C).

Hmotové spektrum (%) :

452 (1, základ), 285 (100), 276 (91), 121 (73) (71).

129,2

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C31^H36^N2° 64,24 % C 63,86 % C

2HC1 . 3H₂O : 7,65 % H 7,28 % H

4,83 % N 4,75 % N.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce I :

• , JAlOINiSVIA OHaAír.SÁWStfd avy o

1 |

7 6 Ίή '9 0 ι i

I I , K 8 ϊ Ϊ C <1 i ve kterém znamená :

R¹ cykloalkylovou skupinu obsahuj ící 5 až 7 atomů uhlíku, pyrrolylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, přičemž tato substituovaná fenylová skupina je substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahuj ící 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxy části a benzyloxykarbonylovou skupinu,

R² představuje furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, indolylovou skupinu, bifenylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, přičemž uvedená substituovaná fenylová skupina je substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávislezvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující jeden až tři atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxy části a benzyloxykarbonylovou skupinu, a představuje thienylovou skupinu, fenylovou skupinu, fluorfenylovou skupinu, chlorfenylovou skupinu nebo bromfenylovou skupinu, nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které představuje fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu.
3. Sloučenina podle nároku 2, ve které představuje methoxyfenylovou skupinu.
4. Sloučenina podle nároku 3, ve které představuje 2-methoxyfenylovou skupinu.

2 3
5. Sloučenina podle nároku 1, ve které R a R představují nezávisle zbytky vybrané ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu nebo thienylovou skupinu.
6. Sloučenina podle nároku 5, ve které každý ze substituentů a R^ představuje fenylovou skupinu.
7. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (+) -cis-9-difenylmethyl-N- ((2-methoxyfenyl)methyl) -10< *7 azatricyklo[4,4,1,0··’’ ]undekan-8-amin.
8. Sloučenina obecného vzorce :

ve kterém znamená :

furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, indolylovou skupinu, bifenylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, přičemž uvedená substituovaná fenylová skupina je substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující jeden až tři atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxy části a benzyloxykarbonylovou skupinu, a představuje thienylovou skupinu, fenylovou skupinu, fluorfenylovou skupinu, chlorfenylovou skupinu nebo bromfenylovou skupinu.
9. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci onemocnění vybraného ze souboru zahrnuj ícího zánětová onemocnění, stavy úzkosti, kolitidu, stavy deprese nebo dysthymické poruchy, psychózu, stavy bolesti, alergii, chronickou obstrukční bronchopulmonární nemoc, poruchy hypersenzitivity, vazospastickou nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, reflexní sympatickou dystrofii, poruchy v důsledku závislosti, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatii, neuralgii, neuropatologické poruchy, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému a revmatická onemocnění, u savců, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v množství účinném k prevenci nebo léčení uvedeného stavu a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
10. Sloučenina podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci stavu vybraného ze souboru zahrnujícího zánětová onemocnění, stavy úzkosti, kolitidu, stavy deprese nebo dysthymické poruchy, psychózu, stavy bolesti, alergii, chronickou obstrukční bronchopulmonární nemoc, poruchy hypersenzitivity, vazospastickou nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, reflexní sympatickou dystrofii, poruchy v důsledku závislosti, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatii, neuralgii, neuropatologické poruchy, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému a revmatická onemocnění, u savců.
11. Farmaceutický prostředek k antagonizování účinku látky P u savců, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v množství účinném k antagonizování látky

P a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
12. Sloučenina podle nároku 1 pro přípravu léčiva k antagonizování účinku látky P u savců.

..... . ______ . _____________.... ------------------------------.....------ -------------- ----4Ί
13. Farmaceutický prostředek pro léčeni nebo prevenci »

takového stavu u savců, jehož léčeni nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise zprostředkované látkou P, vyznačující se tím, že obsahuje takové množství sloučeniny podle nároku 1, které je účinné k antagonizování účinku látky P na receptorovém místě této látky, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
14. Sloučenina podle nároku 1 k přípravě léčiva k léčení nebo prevenci takového stavu u savců, jehož léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise zprostředkované látkou P.
15. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci takového stavu u savců, jehož léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise zprostředkované látkou P, vyznačující se tím, že obsahuje takové množství sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce

I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné k léčení nebo prevenci tohoto stavu a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
16. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IX :

^.0 (IX) vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce VIII :

C₂H₅O₂C (VIII)

N •ch₂co₂c₂h₅ s alkoxidem alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy.
17. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce X :

(X) ve kterém znamená :

fůrylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, indolylovou skupinu, bifenylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, přičemž uvedená substituovaná fenylová skupina je substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující jeden až tři atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxy části a benzyloxykarbonylovou skupinu, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IX, definovaná v nároku 16, se sloučeninou obecného vzorce :

' r²cho ve které R má stejný význam jako bylo uvedeno shora.
18. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XI :

ve kterém : o

R má stejný význam jako v nároku 17, a R představuje thienylovou skupinu, fenylovou skupinu fluorfenylovou skupinu, chlorfenylovou skupinu nebo bromfenylovou skupinu, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce X, definovaná v nároku 17, se sloučeninou obecného vzorce :

R³MgX ve kterém :

3 z

R má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a X znamená chlor, fluor, brom nebo j od.
19. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I :

ve kterém znamená :

R^X cykloalkylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, pyrrolylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, přičemž tato substituovaná fenylová skupina je substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxy části a benzyloxykarbonylovou skupinu,

R představuje furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, indolylovou skupinu, bifenylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, přičemž uvedená substituovaná fenylová skupina je substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující jeden až tři atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahuj ící 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxy části a benzyloxykarbonylovou skupinu, a

O

R představuje thienylovou skupinu, fenylovou skupinu, fluorfenylovou skupinu, chlorfenylovou skupinu nebo bromfenylovou skupinu, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina i

obecného vzorce XI, definovaná v nároku 18, se sloučeninou obecného vzorce :

r¹ch₂nh₂ ve kterém má R¹ stejný význam jako bylo uvedeno shora, a potom následuje zpracování reakční směsi nebo isolovaného produktu z této reakční směsi redukčním činidlem.
20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce XI se získá reakcí sloučeniny obecného vzorce X, která byla definována v nároku 17, se sloučeninou obecného vzorce :

R³MgX ve kterem mají R a X stejný význam jako v nároku 18.
21. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I-B :

12 3 ve kterém mají R , R a R stejný význam jako v nároku 19, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce XI-A :

(ΧΙΆ) ve kterém mají R² a R³ stejný význam jako v nároku 19, se sloučeninou obecného vzorce :

r¹ch₂nh₂ ve kterém má R¹ stejný význam jako v nároku 19, a potom následuje zpracování reakční směsi nebo isolovaného produktu této reakce redukčním činidlem.
22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že se uvedená sloučenina obecného vzorce I-B získá hydrolýzou iminové sloučeniny obecného vzorce XIV :

i o ve kterém mají R^A, R a R stejný význam jako v nároku 19.
23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že se uvedená iminová sloučenina obecného vzorce XIV získá reakcí iminové sloučeniny obecného vzorce XIII :

ve kterém maj i

R¹, R² a R³ s bazickou sloučeninou.

(XIII) stejný význam jako v nároku 19,