[go: up one dir, main page]

CZ66498A3 - Substituované fosfinové kyseliny, způsoby jejich přípravy, farmaceutický prostředek, který je obsahuje, a jejich použití - Google Patents

Substituované fosfinové kyseliny, způsoby jejich přípravy, farmaceutický prostředek, který je obsahuje, a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ66498A3
CZ66498A3 CZ98664A CZ66498A CZ66498A3 CZ 66498 A3 CZ66498 A3 CZ 66498A3 CZ 98664 A CZ98664 A CZ 98664A CZ 66498 A CZ66498 A CZ 66498A CZ 66498 A3 CZ66498 A3 CZ 66498A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
compound
general formula
carbon atoms
alkyl
Prior art date
Application number
CZ98664A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Fröstl
Stuart John Mickel
Nigel Graham Cooke
Stuart Norman Lile Bennett
Anne Rachel Burton Williams
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9518186.3A external-priority patent/GB9518186D0/en
Priority claimed from GBGB9613047.1A external-priority patent/GB9613047D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ66498A3 publication Critical patent/CZ66498A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/302—Acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3211—Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3217—Esters of acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/48—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

(57) Anotace:
Popisují se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 je jednovazná aromatická nebo aralifatická skupina navázaná na uvedený atom - uhlíku přes její atom uhlíku, R2 je nesubstituovaný nebo substituovaný hydrokarbyl, Rx je CO vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný hydrokarbyl, Ry Je vodík, Rya nebo skupina chránící funkci NH, a Rya je nesubstituovaný nebo substituovaný hydrokarbyl, a jejich soli nebo estery. Jsou popsány způsoby Jejich přípravy a meziprodukty používané při těchto způsobech, farmaceutický prostředek, který je obsahuje, a jejich použití.
664-98 •0 0000
0000
0·
00 0 0 0 0 0 • ·00 00 0#00 0 0 0 0 0 00 ·0 ·♦
175 765/KB
Substituované fosfiňové kyseliny, způsoby jejich přípravy, farmaceutický prostředek, který je obsahuje, a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká chemických sloučenin, kterými jsou substituované fosfinové kyseliny nebo jejich soli nebo estery, jejich přípravy a jejích použití jako léčiv.
Dosavadní stav techniky
Ve WO 94/22843 jsou popsány fosfinové kyseliny obecného vzorce
ve kterém symboly Rx a R2 jsou oba atomy vodíku, oba methylové Skupiny nebo Rx a R2 společně s atomem uhlíku, na který jsou navázány, tvoří cyklopentylovou skupinu. 0 těchto sloučeninách je uváděno, že působí jako antagonisté GABAg.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že přípravou nových substituovaných fosflnových kyselin obsahujících morfolinový kruh lze získat sloučeniny s pozoruhodně vysokou vazebnou afinitou k receptoru GABAb.
V souladu s tím vynález popisuje sloučeniny, kterými jsou substituované fosfiňové kyseliny obecného vzorce I
- d2
OH (i:
í*
V • 0 ·00· 0 ♦ 4
V 0«0· « · · * » * • 9 ♦ ·« «000 «9 » 0 0 • ·· « 4 • 0 « • * ·· ve kterém
R1 představuje jednovaznou aromatickou nebo aralifatickou skupinu navázanou na uvedený atom uhlíku přes její atom uhlíku,
R2 znamená nesubstituovanou nebo substituovanou hydrokarbylovou skupinu,
Rx představuje atom vodíku nebo nesubstituovanou nebo substituovanou hydrokarbylovou skupinu,
Ry znamená atom vodíku, skupinu Rya nebo skupinu chránící funkci NH, a
R/ představuje nesubstituovanou nebo substituovanou hydrokarbylovou skupinu, nebo jejich soli nebo estery.
Aromatická skupina ve významu symbolu R1 může obsahovat až 4 0 atomů uhlíku a může jí být arylová skupina, jako je fenylová, tolylová, xylylová nebo naftylová skupina, nebo heterocyklicka aromatická skupina, jako je thienylová, furylová, indolylová nebo pyridylová skupina, přičemž všechny tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty jako jsou atomy halogenů, hydroxyskupina, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupina, funkčně modifikované karboxyskupiny včetně esterifikovaných karboxyskupin, amidovaných karboxyskupin a kyanoskupiny, karboxyalkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, funkčně modifikované karboxyalkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo nitroskupina.
Aromatickou skupinou ve významu symbolu R1 je výhodně arylová skupina se 6 až 15 atomy uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná v jedné nebo více polohách substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, karboxyskupinu, funkčně modifikované karboxyskupiny, * 999
9999
9 9 9 9
9999 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 99 9 9 • 9 9 9 karboxyalkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, funkčně modifikované karboxyalkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části a nitroskupinu, nebo je aromatickou skupinou ve významu symbolu R1 pěti- až desetičlenná heterocyklická aromatická skupina obsahující v kruhovém systému jeden nebo dva atomy dusíku. Ještě výhodněji je nesubstituovanu nebo substituovanou arylovou skupinou ve významu symbolu R1 fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná v jedné nebo více z meta- a para-poloh, . vztaženo na její atom uhlíku navázaný na uvedený morfolinový { kruh, substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy * halogenů, karboxyskupinu, funkčně modifikované karboxyskupiny a nitroskupinu. Mezí příklady takových substituovaných fenylových skupin patří fenylové skupiny mono- nebo disubstituované substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom chloru; atom bromu; atom jodu; karboxyskupinu,- skupiny -COOR3, kde R3 představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, propylová, butylová, pentylová, hexylová, heptylová nebo oktylová skupina, která je popřípoda substituovaná halogenem, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; karbamoylovou skupinu; N-alkylkarbamoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako je methyl- nebo ethylkarbamoylová skupina; N,N-dialkylkarbamoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako je dimethyl- nebo diethylkarbamoylová skupina; kyanoskupinu; karboxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako je karboxymethylová skupina alkoxykarbonylalkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v
I alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové Části, jako { je methoxy- nebo ethoxykarbonylmethylová skupina; karbamoyl*' alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako je karbamoylmethylová skupina; N-alkylkarbamoylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako je methyl- nebo ethylkarbamoylmethylová skupina; N,N-dialkylkarbamoylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové ·* • 4 444* 44 4444 4« *4« «4 4 44*4 «44* « · 4 4 44« β 4 *4* 4 «4 4444 * ¥ 4 4 «4*4 «44
4« «4« 4« 44 «4 4-4 části, jako je dimethyl- nebo diethylkarbamoylmethylová skupina; kyanalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako· je kyanmethylová skupina; a nitroskupinu. Ještě výhodněji je heterocyklickou aromatickou skupinou ve významu symbolu R1 pěti- až desetičlenná heterocykiická skupina, obsahující jako jediný kruhový heteroatom atom dusíku, například pyridylová nebo indolylová skupina.
Aralifatická skupina ve významu symbolu R1 může obsahovat 7 až 40 atomů uhlíku a může jí být fenyi(nižší)Iaikylová skupina, například benzylová nebo 2-fenylethylová skupina, α,α-difenyl(nižší)alkylová skupina, jako je difenylmethylová skupina, nebo α-naf tyl (nižší) alkylová skupina, jako je naftylmethylová skupina, přičemž všechny tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované v jedné nebo více polohách, kterými mohou být polohy ortho, meta nebo para, substituenty vybranými ze skupin specifikovaných výše v, případě aromatické skupiny ve významu symbolu R1. Výhodně je aralifatíckou skupinu ve významu symbolu R1 a-fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, která je nesubstituované nebo substituovaná v jedné nebo více polohách substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, karboxyskupinu, funkčně modifikované karboxyskupiny a nitroskupinu.
V zejména výhodných sloučeninách podle vynálezu R1 představuje fenylovou, 3-jodfenylovou, 3,4-dichlorfenylovou, 3-karboxyfenylovou, 3-kyanfenylovou, 3-(methoxykarbonyl)fenylovou, 3-nitrofenylovou, benzylovou, 4-jodbenzylovou, 4-karboxybenzylovou, 4-ethoxykarbonylbenzylovou nebo indol-3-ylol vou skupinu.
Nesubstituované nebo substituovaná hydrokarbylová skupina ve významu symbolu R2 může obecně obsahovat 1 až 40 atomů uhlíku. Může jí být například alkylová, cykloalkylová, alkenylová nebo alkinylová skupina nebo alkylová, cykloalkylová nebo alkenylová skupina substituovaná jedním nebo více
4 4 4 4»
Ml* » 4 4 > 4 · ·
4 4« 4
4 4
4 4
4 4 4 * « 4 • 4 4.4 substituenty jako jsou atomy halogenu, hydroxyskupina, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, thioskupina, alkylthioskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, kyanoskupina, acylaminoskupiny, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku substituované například jedním nebo více substituenty jako je hydroxyskupina, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, thioskupina nebo alkylthioskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylové skupiny se 3 až 3 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 15 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 15 atomy uhlíku substituované například jedním nebo více substituenty jako je hydroxyskupina, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů nebo trifluormethylová skupina, heteroarylové skupiny nebo heteroarylové skupiny substituované jedním nebo více substituenty jako jsou atomy halogenů.
Alifatickými zbytky ve významu symbolu R2 jsou například nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkinylové skupiny, oxo(nižší)alkylové skupiny, hydroxy-.nebo dihydroxy (nižší) alkylové skupiny, hydroxy (niž,ší)alkenylové skupiny, mono-, di- nebo polyhalogen(nižší)alkylové skupiny, mono-, di- nebo polyhalogen(nižší)alkenylové skupiny, mono-, di- nebo polyhalogen(hydroxy)(nižší)alkylové skupiny, mono-, di- nebo polyhalogen(hydroxy)(nižší ) alkenylové skupiny, (nižší)alkoxy(nižší)alkylové skupiny, di (nižší)alkoxy(nižší)alkylové skupiny, (nižší)alkoxy(hydroxy) (nižší)alkylové skupiny, (nižší)alkoxy(halogen)(nižší)alkylové skupiny, (nížší)alkylthio(nižší)alkylové skupiny a di(nižší)alkylthio(nižší)alkylové skupiny.
Cykloalifatickými zbytky ve významu symbolu R2 jsou například cykloalkylové, hydroxycykloalkylové, oxa-, díoxa-, thia- a dithíacykloalkylové skupiny.
Cykloalifaticko-alifatickými zbytky ve významu symbolu R2 jsou například cykloalkyl(nižší)alkylové skupiny, cykloalkenyl(nižší)alkylové skupiny, cykloalkyl(hydroxy)(nižší)alky• 4 • ·
4 · *4 4*4
4 4 4 « 4 4 4 r · 4 * « 4 · 4 *4 4· lové skupiny a ((nižší)alkylthio)cykloalkyl(hydroxy)(nižší)alkylové skupiny.
Aralifatickými zbytky ve významu symbolu R2 jsou například fenyl(nižší)alkylové zbytky, které jsou nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, hydroxyskupinu, atomy halogenů nebo/a trifluormethylovou skupinu, výhodně α-fenyl(nižší)alkylové skupiny substituované jak je uvedeno výše nebo nesubstítuované α,α-difenyl- nebo α-naftyl(nižší)alkylové skupiny.
Heteroarylalifatickými zbytky ve významu symbolu R2 jsou například thienyl-, furyl- nebo pyridyl(nižší)alkylové zbytky, který jsou nesubstítuované nebo substituované, zejména mono- nebo disubstituované, halogenem, výhodně nesubstítuované a-thienyl-, a-furyl- nebo a-pyridyl(nižší) alkylové skupiny.
Výše a níže v tomto textu se nižšími zbytky a sloučeninami rozumí například zbytky a sloučeniny obsahující až 7 (včetně) atomů uhlíku, výhodně až 4 (včetně) atomy uhlíku.
Nižší alkylovou skupinou je například alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, výhodně alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylová, ethylová, propylová, isopropylová nebo butylová skupina, může jí však být rovněž isobutylová, sek.butylová Či terč.butylová skupina nebo alkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku, jako je pentylová, hexylová nebo heptylová skupina.
Nižší alkenylovou skupinou je například alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, jako je vinylová, allylová nebo but-2-enylová skupina, může jí však být rovněž alkenylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku, jako je pentenylová, hexenylová nebo heptenylová skupina.
Nižší alkinylovou skupinou je například alkinylová
4 4·4 «
4444 skupina se 2 až 7 atomy uhlíku, výhodně alkinylová skupina se 3 až 5 atomy uhlíku, která nese trojnou vazbu ve vyšší poloze než v α,β-poloze, například 2-propínylová .(propargylová), but-3-in-l-ylová, but-2-in-l-ylová nebo pent-3-in-l-ylová skupina.
Oxo[nižší)alkylová skupina nese oxoskupinu výhodně ve vyšší poloze než v α-poloze, a je jí například oxoalkylová skupina se 2 až 7 atomy uhlíku, zejména oxoalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, jako je 2-oxopropylová, 2-. nebo 3-oxobutylová nebo 3-oxopentylová skupina.
Fenyl(nižší)alkylovou skupinou je například benzylová,
1- fenylethylová, 2-fenylprop-2-ylová nebo, v druhé řade,
2- fenylethylová, 2-fenylprop-l-ylová nebo 3-fenylprop-l-ylová skupina.
Thienyl-, furyl- nebo pyridyl(nižší)alkylovou skupinou je například thienyl·-, furyl- nebo pyridylmethylová skupina, Ι-thienyl-, 1-furyl- nebo 1-pyridylethylová skupina, 2-thienyl-, 2-furyl- nebo 2-pyridylprop-2-ylová skupina, nebo, v druhé řadě, 2-thienyl-, 2-furyl- nebo 2-pyridylethylová skupina, 2-thienyl-, 2-furyl- nebo 2-pyridylprop-i-ylová skupina nebo 3-thienyl=, 3-furyl- nebo 3-pyridylprop-l-ylová skupina.
Hydroxy(nižší)alkylová skupina nese hydroxyskupinu výhodně v a- nebo β-poloze a je jí například odpovídající hydroxyalkylová skupina se 2 až 7 atomy uhlíku, jako je
1-hydroxyethylová, 1- nebo 2-hydroxypropylová, 2-hydroxyprop-2-ylová, 1- nebo 2-hydroxybutylová, l-hydroxyisobutylová nebo 2-hydroxy-3-methylbutylová skupina.
Dihydroxy{nižší)alkylová skupina nese hydroxyskupiny zejména v α,β-polohách a je jí například a,β-dihydroxyalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, jako je 1,2-dihydroxyprop-2-ylová skupina.
9« ·*»1
9 » β 9 ··· * · ·
9 · «· · ··
Μ »·Μ 9 · 9 « · 9
Μ 9 *
9 9 ·
9 9 <9
Hydroxy(nižší)alkenylová skupina nese hydroxyskupinu výhodně v α-poloze a dvojnou vazbu výhodně v poloze vyšší než a,β-poloze, a je jí například odpovídající a-hydroxyalkenylová skupina se 3 až 5 atomy uhlíku, například 1-hydroxybut-2-enylová skupina.
Mono-, di- nebo polyhalogen(nižší)alkenylovou skupinou je například mono-, di- nebo trifluoralkenylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku, jako je l-fluorbut-2-enylová skupina.
Mono-, di- nebo polyhalogen(hydroxy)(nižší)alkylová skupina .nese hydroxyskupinu výhodně v α-poloze a atomy halogenů výhodně v poloze vyšší ' než ct-poloze, a je jí například ,odpovídající mono-, di- riebo trifluor-a-hydroxyalkylová skupina se 2 až 7 atomy uhlíku, jako je 4,4,4-tri.fluor-l-hydroxybutylová skupina.
Mono-, di- nebo polyhalogen(nižší)alkylovou skupinou je například mono-, di- nebo trifluoralkylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku, jako je 3,3,3-trífluorpropylová, 4,4,4-trifluorbutylová, 1- nebo 2-fluorbutylová nebo 1,1-difluorbutylová skupina.
Nižší alkoxyskupinou je například alkoxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, výhodně alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, .ethoxyskupína, propoxyskupina, isopropoxyskupina nebo butoxyskupina, může jí však rovněž být isobutoxyskupina, sek.butoxyskupina, terč.butoxyskupina neboalkoxyskupina s 5 až 7 atomy uhlíku, jako je pentyloxyskupina, hexyloxyskupina nebo heptyloxyskupina.
Acylamino(nižší}alkylovou skupinou je například alkylkarbonylaminoalkylová skupina s l až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako je acetylaminopropylová skupina, nebo arylkarbonylaminóalkylová , skupina se 6 až 10 atomy uhloíku v arylové Části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako je benzoylaminomethylová skupina.
··*· « »
4 4 4 • 4 * ♦
4 44 ·♦ 4444 *4 *
• 44 4 4 4
Kyan(nižší)alkylovou skupinou je například kyanalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako je kyanmethylová nebo 2-kyanethylová skupina.
Mono-, di- nebo polyhalogen(hydroxy)(nižší)alkenylová skupina nese hydroxyskupinu výhodně v α-poloze a atomy halogenů výhodně v poloze vyšší než α-poloze, a je jí například odpovídající mono-, di- nebo trifluor-a-hydroxyalkenylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku, jako je 2-fluor-l-hydroxybuten-2-ylová skupina.
(Nižší)alkoxy(nižší)alkylovou skupinou je například alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako je methoxy- nebo ethoxymethylová, 2-methoxyethylová, 2-ethoxyethylová, 3-methoxy- nebo 3-ethoxypropylová nebo 1- nebo
2-methoxybutylová skupina.
Di(nižší)alkoxy(nižší)alkylovou skupinou je například dialkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové Části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části., například dimethoxymethylová, dipropoxymethylová, 1,1- nebo 2,2-diethoxyethylová, diisopropoxymethylová, dibutoxymethylová nebo 3,3-dimethoxypropylová skupina.
(Nižší}alkoxy(hydroxy)(nižší)alkylovou skupinou je například alkoxy(hydroxy)alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, jako je 2-hydroxy-3-methoxyprop-2-ylová skupina.
(Nižší)alkoxy(halogen)(nižší)alkylovou skupinou je například alkoxy(halogen)alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, jako je 2-fluor-3-methoxybutylová skupina.
(Nižší)alkylthio(nižší)alkylovou skupinou je například alkylthioalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako je methylthio- nebo ethylthiomethylová, • · • · · ·· · • · * « · * ·· • · · · • « · ν· · · * ·· « * · • « ♦ · • * · *« > · · 4 ř · · * ··· · 4
2- methylthioethylová, 2-ethylthioethylová, 3-methylthio- nebo
3- ethylthiopropylová nebo 1- nebo 2-methylthíobutylová skupina.
Di(nižší)alkylthio(nižší)alkylovou skupinou je například dialkylthioalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové Části, například dimethylthiomethylová, dipropylthiomethylová, 1,1- nebo 2,2-diethylthioethylová, diisopropylthiomethylová, dibutylthiomethylová nebo 3,3-dimethylthiopropylová skupina.
Halogenem je halogen s atomovýmn Číslem do 53 včetně, t.j. fluor, chlor, brom nebo jod.
Cykloalkylovou skupinou je například cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, zejména cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, jako je cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina.
Hydroxycykloalkylovou skupinou je například a-hydroxycykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, jako je
1- hydroxycyklopropylová, 1-hydroxycyklobutylová nebo 1-hydroxycyklohexylová skupina.
Oxa- nebo thiacykloalkylovou skupinou je například oxanebo thiacykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, zejména oxa- nebo thiacykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, jako je 2-oxacyklopropylová (oxiranylová), 2- nebo
3-oxacyklobutylová (oxetanylová), 2- nebo 3-thiacyklobutylová (thietanylová), 2- nebo 3-oxacyklopentylová {tetrahydrofuranylová), 2- nebo 3-thiacyklopentylová (thiolanylová) nebo
2- oxacyklohexylová (ťetrahydropyranylová) skupina.
Dioxacykloalkylovou skupinou je například 1,3-dioxacykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, jako je 1,3-dioxolan-2-ylová nebo 1,3-dioxan-2-ylová skupina.
Dithiacykloalkylovou skupinou je například 1,3-dithiacykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, jako je ♦ · * ♦ 0 · 0 « « ·
00«· 0 « 0 0 «0« » ♦ « 0J 0 ·· 0000 0 90 · *000 0«0
0« «« ·« «« 0« 00
1,3-dithiolan-2-ylová nebo 1,3-dithian-2-ylová skupina.
Cykloalkyl(nižší)alkylovou skupinou je například cykloalkylalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, zejména cykloalkylalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové Části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako je a-(cykloalkyl) alkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, například cyklopropylmethylová, cyklobutylmethylová, cyklopentylmethylová nebo cyklohexylmethylová skupina.
Cykloalkenyl(nižší)alkylovou skupinou je například cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, zejména cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako je a-(cykloalkenyl) alkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkenylové Části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, například cyklopent-l-enylmethylová, cyklopent-2-enylmethylová, cyklopent-3-enylmethylová, cyklohex-1-enylmethylová, cyklohex-2-enylmethylová nebo cyklohex-3-enylmethylová skupina.
Cykloalkyl(hydroxy)(nižší)alkylovou skupinou je například cykloalkyl(hydroxy)alkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako je a-(cykloalkyl)-a-hydroxyalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, například cyklopropyl(hydroxy)methylová, cyklobutyl(hydroxy)methylová nebo cyklohexyl(hydroxy)methylová skupina.
(Nižší)alkylthiocykloalkyl(hydroxy)(nižší)alkylovou skupinou je například 1-(alkylthiocykloalkyl)-1-hydroxyalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako je (2• 9 ··*
9 9 * 9 «99
Φ ♦'
9 9 ♦ 9 999
-methylthiocykloprop-l-yl)hydroxymethylοvá skupina .
Ve výhodných sloučeninách podle vynálezu R2 znamená nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, oxo(nižší)alkylovou skupinu, hydroxynebo dihydroxy(nižší)alkylovou skupinu, hydroxy(nížší)alkenylovou skupinu, mono-, di- nebo polyhalogen(nižší}alkylovou skupinu, mono-, di- nebo polyhalogen(nižší)alkenylovou skupinu, mono-, di- nebo polyhalogen(hydroxy)(nižší)alkylovou skupinu, mono-, di- nebo- polyhalogen(hydroxy)(nižší)alkenylovou skupinu, (nižší)alkoxy(nižší)alkylovou skupinu, di(nižší)alkoxy(nižší)alkylovou skupinu, (nižší)alkoxy(hydroxy)(nižší)alkylovou skupinu, (nižší) alkoxy(halogen) {nižší)alkylovou skupinu, (nižší)alkythio(nižší}alkylovou skupinu, di(nižší)alkythio(nižší)alkylovou skupinu, kyan(nižší)alkylovou skupinu, acylamino(nižší)alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, hydroxycykloalkylovou skupinu, oxa-, dioxa-, thi.anebo dithiacykloalkylovou skupinu, cykloalkyl(nižší)alkylovou skupinu, cykloalkenyl(nižší}alkylovou skupinu, cykloalkyl(hydroxy)(nižší)alkylovou skupinu, ((nižší)alkylthio)cykloalkyl (hydroxy) (nižší ) alkylovou skupinu, nebo mono- nebo difenyl(nižší)alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, halogenem, hydroxyskupinou nebo/a trifluormethylovou skupinou, naftyl(nižší)alkylovou skupinu nebo nesubstituovanou nebo halogensubstituovanou thienyl-, furyl- nebo pyridyl(nižší)alkylovou skupinu.
Ve výhodnějších sloučeninách obecného vzorce I R2 představuje alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová nebo pentylová skupina, α,α-dialkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylová části, zejména a,a-dialkoxymethylovou nebo -ethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, jako je dimethoxy- nebo diethoxymethylová • · »»**1, t« ·«·· » · ····* ., *'£ * · • » Μ ·ή » · · ·. 9 9 » ·ι • * ·** * 4 » · *4
4 4 ·
41' 4 4 4
44 4 4
4 4
4 4 9 nebo 1,1-díethoxyethylová skupina, kyanalkylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako je kyanmethylová nebo 2-kyanethylová skupina, acylaminoalkylovou skupinu·' s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, jako je-acetylarňinoethylová, acetylaminopropylová, acetylaminopěňtylová nebo benzoylaminomethylová skupina, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako je cyklopropyl- nebo cyklohe* xylmethylová skupina, cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 6 » atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v K alkylové části, jako je cyklohex-3-enylmethylová „ skupina, f- nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové » ‘ ( · . části., jako. je benzylová skupina, která je ^nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trísubstituvaná alkylovou skupinou s 1' až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina,, hydroxyskupínou nebo/a halogenem, jako je fluor, chlor nebo jod.
V ještě výhodnějších sloučeninách podle vynálezu R2 představuje alkylovou skupinu s‘1' až.....5 atomy‘ uhlíku; jako je methylová, ethylová nebo butylová skupina, · a,a-dialkoxymethylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku v každé *alkoxylové části, jako je dimethoxýmethylová skupina, ;'v''a, ct-dialkoxyethylovou skupinu s l· až -4 atomy . uhlíku: v každé* alkoxylové části, jako je 1,1-ďiethoxyéthylová skupina, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6’ atomy*uhlíkuv cykloalkylové Částí a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové · části', jako/je* cyklopropylmethylová nebo 1 cyklohexýlmethylová ' skupina, <>. benzylovou c skupinu nebo 4-methoxybenžylovou-skupinu.*V zejména výhodných 2 sloučeninách podle vynálezu, R znamená cyklohexylmethylovou v nebo 4-méthoxybenzylovou skupinu.
Nesubstituovaná nebo .substituovaná hydrokarbylová skupina ve významu symbolu R* může obsahovat až 40 atomů uhlíku a. může jí být alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 10 atomy uhlíku,; cykloalkylové • 0 0000 0 0 · * 0 000 • · * · 4 *· 0··
0*40
0 0
0 0 0 4 0 « 4 0 0 »· «0 ·< 00 4 « 4 · • 4 00 »«· · · 0 0 ·
0» ·· skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 4 až 13 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku nebo aralkylová skupina se 7 až 13 atomy uhlíku, přičemž libovolná z těchto skupin může být substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny specifikované výše v případě Rl. Rx výhodně znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 8 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, zejména atom vodíku nebo isopropylovou skupinu.
Nesubstituovaná nebo substituovaná hydrokarbylová skupina Rý ve významu symbolu může obsahovat až 4 0 atomů uhlíku a může jí být například alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku nebo aralkylová skupina se 7 až 13 atomy uhlíku, přičemž libovolná z těchto skupin může být nesubstituovaná nebo substituovaná hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku. Skupinou chránící funkci NH ve významu symbolu Ry může být například acylová skupina, jako je acetylová, trifluoracetylová, benzoylová nebo p-nitrobenzoylová skupina, nebo alkoxykarbonylová skupina nebo aralkoxykarbonylová skupina, jako je terč.butoxykarbonylová nebo benzyloxykarbonylová skupina. Ry výhodně znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, acetylovou skupinu, benzoylovou skupinu, terč.butoxykarbonylovou· s-kupinu nebo benzyloxykarbonylovou ' skupinu, zejména atom vodíku, methylovou, ethylovou, benzoylovou, terč.butoxykarbonylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinu.
Obzvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
R1 představuje fenylovou, 3-jodfenylovou, 3,4-dichlorfe-, nylovou, 3-kyanfenylovou, 3-(methoxykarbonyl)fenylovou,
3-karboxyfenylovou, 3-nitrofenylovou, benzylovou, 4-jodbenzylovou, 4-karboxybenzylovou, 4-ethoxykarbonyl« · ih t £ ' t «: « *·
01.
00« * ·» » • 0 • 0 «
0' 0 0' • 0
0
0 0 ♦' * 000 0 0 «
0
0» benzylovou nebo indol-3-ylovou skupinu,
R2 znamená cyklohexylmethylovou nebo 4-methoxybenzylovou skupinu,
R* představuje atom vodíku nebo isopropylovou skupinu, a
Rv znamená atom vodíku, methylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinu,
;.· V a jejich soli a estery.
Sloučeniny obecného vzorce I- mohou být ve formě vnitřních solí a mohou běžnými reakcemi pro vytváření solí tvořit jak adiční soli .s kyselinami tak soli s bázemi. . .
Adičními solemi sloučenin obecného vzorce I s kyselinami jsou například jejich farmaceuticky přijatelné soli s vhodnými minerálními kyselinami, jako jsou halogenovodíkové kyseliny, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, hydrogensulfáty nebo fosfáty, nebo soli s vhodnými alifatickými nebo aromatickými sulfonovými kyselinami nebo N-substituovanými sulfamovými kyselinami, například methansulfonáty, 'benzensulfonáty, p-tor luensulfonáty nebo N-cyklohexylsulfamáty (cyklamáty) .
'‘-, - · · · v i '·
Solemi sloučenin obecného vzorce I s bázemi jsou například jejich soli s farmaceuticky přijatelnými bázemi, jako jsou netoxické soli s kovy odvozené od, kovů že skupin la, Ib, Ha a lib, například soli s alkalickými, kovy, zejména + sodné nebo draselné soli,, soli- s»kovy alkalických zemin, « zejména vápenaté nebo hořečnaté soli, a rovněž amoniové soli , k s amoniakem nebo organickými, aminy nebo kvarterními * amoniovými bázemi, jako jsoujnesubstituované nebo C-hydroxy1 lované alifatické aminy, zejmena mono-, di- nebo tri(nizsí)_ 1 * alkylaminy, například methyl-, ethyl- nebo diethylamin, mono-, di- nebo tri(hydroxy(nižší)alkyl)aminy, jako je ethanol-, diethanol-,· nebo triethanolamin, tris(hydroxymethyl) methylamin.nebo' 2-hydroxyterc.butylamin, nebo N-(hydroxy0 0 0 * 0 ··· « 0 0
0 ·
000
0-0 0 • »„ « «
Ί| 0 « · • 0 0 0
0« t 0 0 ·
0 00
0 0 0 0 0
0 0 (nižší)alkyl)-N,N-dí(nižší)alkylaminy nebo N-(polyhydroxy(niŽŠÍ)alkyl) (nižší)alkylaminy, jako je 2 -(dimethylamino)ethanol nebo D-glukamin, nebo kvartérní alifatické amoniové hydroxidy, například tetrabutylamoniumhydroxid.
Stejně jako může vytvářet soli s· bázemi, tak může být hydroxyskupina navázaná v obecném vzorci I na atom fosforu rovněž estérifikována. Vynález tedy zahrnuje sloučeniny obecného .vzorce I ve formě jejich esterů s alkoholem, kterým může být alkanol s 1 až 10 atomy uhlíku, ve kterém je alkylový zbytek nesubstituovaný nebo substituovaný, například halogenem, kyanoskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methanol, ethanol, isopropanol, isobutanoo,
2-ethylhexanol, 2-chlorethanol, 2-kyanethanol, 2-ethoxyethanol nebo 2-n-butoxyethanol, cykloalifatický alkohol se 3 až 8 atomy uhlíku, jako je cyklopropanol, cyklobutanol, cyklopentanol, cyklohexanol, cykloheptanol, methylcyklohexanol nebo cyklookťanol, nebo aralifatický alkohol se 7 až 13 atomy uhlíku, jako je benzylalkohol.
Pokud jsou přítomny asymetrické atomy uhlíku, mohou být sloučeniny podle vynálezu ve formě směsí izomerů, zejména ve formě racemátů, nebo ve formě čistých izomerů, zejména optických antipodů.
Výhodnými izomery sloučenin obecného vzorce I jsou ty izomery, ve kterých jsou skupina R1 a skupina navázaná v poloze' 2 uvedeného riióřfólinóvéhó kruhu”ve' 'vzájemně poloze* trans, t.j. izomery obecného vzorce IA
OH (IA)
Ry nebo obecného vzorce IB
90 • · « *
4' 4 4«
·. «, 044 0 4
4 9 • 0 4«
- 17 00 0000 </ · 0 '·, 0 ··· . ·. « • i 4 4' ,· ·!Ι « • · * 0 · · 4
4· ··« 4· ·«
4000 ♦I. 0 0
Ο
(ΙΒ) kde mají symboly R1, R2, R* a Ry výše definované významy.
Dalšími výhodnými izomery sloučenin obecného vzorce I jsou ty izomery, ve kterých jsou skupina R1 a skupina navázaná v poloze 2 uvedeného morfolinového kruhu ve vzájemné poloze cis, t.j. izomery obecného vzorce IC
R\ nebo obecného vzorce ID ‘N
Ry
OH
R2 (IC)
ID) kde mají symboly R1, R2, R* a Ry výše definované významy.
Mezi příklady konkrétních sloučenin obecného vzorce I patří
3-{(3R*,6R*)-6-[(5-acetylaminopentyl)hydroxyfosfinoylmethyl]morfolin-3-ylJbenzoová kyselina,
3-{ (3R*,6R*)-6-[(cyklohexylmethyl)hydroxyfosfinoylmethyl]morfolin-3-yl}benzoová kyselina,
- {(3R*,6R*)-6-[(4-methoxyfenylmethyl)hydroxyfosfinoylmethyl] morfolin-3-yl}benzoová kyselina,
- [ (3R*,6R*)-6-(butylhydroxyfosfinoylmethyl)morfolin-3-yl]·« »·«» ·· ·«·( «· ·« • t · · * · * * · · i ♦ , 1 · ·«· ·:,·« * · ·« » ί· ·' ,»·· »;ι · ·,'») ··· · · * * 4 4 » · 4 4* • 4 »·· *4 ·« »4 44 benzoová kyselina,
3-{(3R*,6R*)-6-[(diethoxymethyl)hydroxyfosfinoylmethyl]morfolin-3-yl}benzoová kyselina,
3- [ (3R*,6R*)-6-(benzylhydroxyfosfinoylmethyl)morfolin-3-yl]benzoová kyselina, diethoxymethyl-{(2R*,5R*)-5-[(3-methoxykarbonyl)fenyl]morfolin-2-ylmethyl}fosfinová kyselina, cyklohexylmethyl-[(2R*,5R*)-5-fenylmorfolin-2-ylmethyl]fosfinová kyselina, diethoxymethyl-[(2R*,5R*)-5-(3-nitrofenyl)morfolin-2-ylmethyl]fosfinová kyselina, butyl-[(2R*,5R*)-5-(3-jodfenyl)morfolin-2-ylmethyl]fosfinová kyselina, [ (2R*,5R*)-5-(3-kyanfenyl)morfolin-2-ylmethyl]fenylmethylfosfinová kyselina,
5-acetylaminopentyl-[(2R*,5R*) -5-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-2-ylmethyl]fosfinová kyselina, cyklohexylmethyl-[(2R*,5R*}-5-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-2-ylmethyl]fosfinová kyselina, butyl-[(2R*,5R*)-5-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-2-ylmethyl]fosfinová kyselina, benzyl- [ (2R*,5R*)-5-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-2-ylmethyl]fosfinová kyselina, [ (2R*,5R*}-5-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-2-ylmethyl]pyridin-2-ylmethylfosfinová kyselina, [ (2R*,5R*)-5-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-2-ylmethyl]diethoxymethylfosfinová kyselina, [ (2R*,5R*)-5-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-2-ylmethyl]-4-methoxyfenylmethylfosfinová kyselina, [(2R*,5R*)-5-benzylmorfolin-2-ylmethyl]-4-methoxyfenylmethylfosfinová kyselina,
-{ (3R*,6R*)-6-[(cyklohexylmethyl)hydroxyfosfinoylmethyl]morfolin-3-ylmethyl}benzoová kyselina,
4- { (3R*,6R*)-6-[(4-methoxyfenylmethyl)hydroxyfosfinoylmethyl] morf olin- 3 -ylmethyl}benzoová kyselina, fl k
fl
E · · ' A ·«* ' ·' fl1 • « > · · · « »} ·;
• ·« ·« ' · »» » • · *« «
A . * ··
·. «ι ··· · · • # · · «· «·
4-[(3R*,6R*)-6 -(benzylhydroxyfosfinoylmethyl)morfolin-3-ylmethyl] benzoová kyselina,
- [ (3R*,6R*) - 6-(butylhydroxyfosfinoylmethyl)morfolin-3-ylmethyl]benzoová kyselina,
4-{{3R*,6R*}-6-[(diethoxymethyl)hydroxyfosfinoylmethyl]morfolin-3-ylmethyl}benzoová kyselina, cyklohexylmethyl-[(2R*,5R*}-5-(4-jodbenzyl)morfolin-2-ylmethyl]fosfinová kyselina, [ (2R*,5R*)-5-(4-jodbenzyl)morfolin-2-ylmethyl]-4-methoxyfenylmethylfosfinová kyselina, cyklohexylmethyl-{(2R*,5R*)-5-[(4-ethoxykarbonyl)fenylmethyl]morfolin-2-ylmethyl}fosfinová kyselina,
4- [ (3R*,6R*)-6-(butylhydroxyfosfinoylmethyl)-N-methylmorfolin-3-ylmethyl]benzoová kyselina,
4- {(3R*,6R*)-6- [(cyklohexylmethyl)hydroxyfosfinoylmethyl]-N-benzyloxykarbonylmorfolin-3-ylmethyl}benzoová kyselina ,
3-{(3R*,6R*)-6-[(5-acetylaminopentyl)hydroxyfosfinoylmethyl]-3-methylmorfolin-3-yl}benzoová kyselina,
3- { (3R*,6R*)-6-[(diethoxymethyl)hydroxyfosfinoylmethyl]-3 -methylmorfolin-3-yl}benzoová kyselina,
3- [ (3R*,6R*)-6-(butylhydroxyfosfinoylmethyl)-3-methylmorfolin-3-yl]benzoová kyselina,
3- [ (3R*,6R*)-6-(benzylhydroxyfosfinoylmethyl)-3-methylmorfolin-3-yl]benzoová kyselina,
3- { (3R*,6R*)-6-[(4-methoxyfenylmethyl)hydroxyfosfinoylmethyl] -3-methylmorfolin-3-yl}benzoová kyselina,
3-{(3R*,6R*)-6-[(cyklohexylmethyl)hydroxyfosfinoylmethyl]-3-methylmorfolin-3-yl}benzoová kyselina,
5- acetylaminopentyl-[(2R*,5R*)-5-(6-oxo-l,6-dihydropyridin-3-yl)morfolin-2-ylmethyl] fosfinová kyselina, cyklohexylmethyl-[(2R*,5R*)-5-(6-oxo-l,6-dihydropyrídin-3-yl)morfolin-2-ylmethyl]fosfinová kyselina, butyl-[(2R*,5R*) -5-(6-oxo-l, 6-dihydropyridin-3-yl)morfolin-2-ylmethyl]fosfinová kyselina, *9 9999 99 9999 99 99 • · * ♦; · · · 9 · ♦ t
9 9 99, Β 9 9 . 9 9 99
9' ♦, «I 9 9 9, 9( 9·· 9 9 · 9 9 9 9 999
999 9· 99 99 99 benzyl-[(2R* , 5R*)-5-(β-οχο-1,6-dihydropyridin-3-yl)morfolin-2-ylmethyl]fosfinová kyselina,
4- methoxyfenylmethyl-[(2R*,5R*)-5-(6-oxo-l,6-dihydropyridin-3-yl)morfolin-2-ylmethyl]fosfinová kyselina, diethoxymethyl-[(2R*,5R*)-5-(6-oxo-l,6-dihydropyridin-3-yl)morfolin-2-ylmethyl]fosfinová kyselina, cyklohexylmethyl-[(2R*,5R*)-5-(2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl)morfolin-2-ylmethyl]fosfinová kyselina,
5- acetylaminopentyl-[(2R*,5R*)-5-(2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl)morfolin-2-ylmethyl]fosfinová kyselina, butyl-[(2R* , 5R*) -5-(2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl)morfolin-2-ylmethyl]fosflnová kyselina, diethoxymethyl- [ (2R* , 5R*) -5- (2-oxo-l, 2-dihydropyri'din-4-yl) morfolin-2-ylmethyl]fosfinová kyselina, benzyl-[(2R*,5R*)-5-(2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl)morfolin-2-ylmethyl]fosflnová kyselina,
4-methoxyfenylmethyl-[(2R*,5R*) -5-(2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl)morfolin-2-ylmethyl]fosfinová kyselina,
2-{ (3R*,6R*)-6-[(cyklohexylmethyl)hydroxyfosfinoylmethyl]morfolin-3-ylmethyl}benzoová kyselina,
2- { (3R*,6R*)-6-[(4-methoxyfenylmethyl)hydroxyfosfinoylmethyl] morfolin-3-ylmethyl}benzoová kyselina,
2- { (3R*,6R*)-6-[(diethoxymethyl)hydroxyfosfinoylmethyl]morfolin-3 -ylmethyl Jbenzoová kyselina,
2- { (3R*,6R*)-6-[(5-acetylaminopentyl)hydroxyfosfinoylmethyl]morfolin-3-ylmethyl}benzoová kyselina,
2- [ (3R*, 6R*) -'6- (butylhydroxyfosfinoylmethyl) morfolin-3-ylmethyl]benzoová kyselina,
2- [ (3R*,6R*}-6-(benzylhydroxyfosfinoylmethyl)morfolin-3-ylmethyl]benzoová kyselina,
3- { (3R*,6R*)-6-[(cyklohexylmethyl)hydroxyfosfinoylmethyl]morfolin-3-ylmethyl}benzoová kyselina,
3- { (3R*,6R*)-6- [(4-methoxyfenylmethyl)hydroxyfosfinoylmethyl·] morfolin-3-ylmethyl}benzoová kyselina,
- 21 44 444 • · 4 4 4 « 4 44
4.. 4; 4 44 4 4 • 4 4 · •4 44 44
3-{(3R*,6R*)-6-[(diethoxymethyl)hydroxyfosfinoylmethyl]morfolin- 3-ylmethyl}benzoová kyselina,
3-{(3R*,6R*)-6-[(5-acetylaminopentyl)hydroxyfosfinoylmethyl]morfolin-3-ylmethyl}benzoová kyselina,
3- [ (3R*,6R*)-6-(butylhydroxyfosfinoylmethyl)morfolin-3-ylmethyl]benzoová kyselina,
3- [ (3R*,6R*)-6-(benzylhydroxyfosfinoylmethyl)morfolin-3-ylmethyl]benzoová kyselina, benzyl-{(2R* , 5R*) -5-[4-([1,3,4] oxadiazol-2-yl)fenyl]morfolin-2-ylmethyl}fosfinová kyselina, butyl-{(2R*,5R*}-5-[4-(5-trifluormethyl-[1,2,4]oxadiazol-3 -yl)fenyl]morfolin-2-ylmethyl}fosfinová kyselina,
1- (4-{ (3R*, 6R*)-5-[(4-methoxybenzyl)hydroxyfosfinoylmethyl]morfolin-3-yl}fenyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-karboxylová kyselina, {(2R*,5R*)-5-[4-(3-amino-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl]morfolin-2-ylmethyl}cyklohexylmethylfosfinová kyselina, {(2R*,5R*)-5-[3 -(3-amino-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl]morfolin-2-ylmethyl[cyklohexylmethylfosfinová kyselina, diethoxymethyl-{(2R*,5R*)-5-[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]morfolin-2-ylmethyl[fosfinová kyselina,
3- { (3R*,6S*)-6-[(5-acetylaminopentyl)hydroxyfosfinoylmethyl]morfolin-3-yl[benzoová kyselina,
3-{ (3R*,6S*)-6-[(cyklohexylmethyl)hydroxyfosfinoylmethyl]morfolin-3-yl[benzoová kyselina,
3-{ (3R*,6S*)-6-[(4-methoxyfenylmethyl)hydroxyfosfinoylmethyl] morfolin-3-yl[benzoová kyselina,
3- [ (3R*,6S*)-6-(butylhydroxyfosfinoylmethyl)morfolin-3-yl]benzoová kyselina,
3- { (3R*,6S*)-6-[(diethoxymethyl)hydroxyfosfinoylmethyl]morfolin-3-yl[benzoová kyselina,
3- [ (3R*,6S*)-6-(benzylhydroxyfosfinoylmethyl)morfolin-3-yl]benzoová kyselina, diethoxymethyl-{(2R*,5S*)-5-[(3-methoxykarbonyl)fenyl]9··· 99 «9 • 9 9 · 9
9 , · 9 9
9. 9 «« 9 9,
9 >99 •9 9 9 99
- 22 • 9 9999 «« • 9·. 9 9 • 9 9 9 9ι · 9 • · 9 9 9 i • 9 ·. 9.9
9' > 9·· · «« morfolin-2-ylmethyl}fosfinová kyselina, cyklohexylmethyl-[(2R*,5S*)-5-fenylmorfolin-2-ylmethyl]fosfinová kyselina, diethoxymethyl-[(2R*,5S*}-5-(3-nitrofenyl)morfolin-2-ylmethyl]fosfinová kyselina, butyl·-[(2R*,5S*)-5-(3-jodfenyl)morfolin-2-ylmethyl]fosfinová
- .i -r-> - - -ji >
kyselina, ((2R*,5S*)-5-(3-kyanfenyl)morfolin-2-ylmethyl]fenylmethylfosfinová kyselina, * 5-acetylaminopentyl-[(2R*,5S*) -5-(3,4-dichlorfenyl)morfolin -2-ylmethyl]fosfinová kyselina, cyklohexylmethyl'- [ (2R*, 5S*) -5- (3,4-dichlorfenyl) morfolin-2-ylmethyl]fosfinová kyselina, butyl-[(2R*,5S*)-5-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-2-ylmethyl]fosfinová kyselina, benzyl- [ (2R* , 5S*) -5-(3,4-dichlorfenyl) morfolin-2-ylmethyl], fosfinová1 kyselina, [ (2R*,5S*)-5-(3,4-dichlorfenyl) morfolin-2-ylmethyl]pyridin, -2-ylmethylfosfinová kyselina, '[ (2R* , 5S*) - 5- (3,4 -dichlorfenyl) morfolďn-2 ^ylmethyl] diethoxymethylfosfinová kyselina, [ (2R*,5S*)-5-(3,4-dichlorfenyl}morfolin-2-ylmethyl]-4-methoxyfenylmethylfosfinová kyselina, [ (2R*,5S*)-5-benzylmorfolin-2-ylmethyÍ]-4-methoxyfenylmethylf osf inová kyselina,
4-{ (3R*,6S*)-6-[(cyklohexylmethyl)hydroxyfosfinoylmethyl]morfolin-3-ylmethyl}benzoová kyselina,
4- {(3R*,6S*)-6-[(4-methoxyfenylmethy1)hydroxyfosfinoyla, methyl] morfolin-3-ylmethyl}benzoová kyselina,
4- [ (3R*,6S*)-6-(benzylhydroxyfosfinoylmethyl)morfolin-3-ylmethyl]benzoová kyselina,
4- [ (3R*,6S*)-6-(butylhydroxyfosfinoylmethyl)morfolin-3-ylmethyl]benzoová kyselina,
4-{ (3R*,6S*)-6-[(diethoxymethyl)hydroxyfosfinoylmethyl]morfolin-3-ylmethyl}benzoová kyselina,
9999 « * « « 9 fl ♦· flfl · • fl fl flfl ··« fl • fl fl · flfl flflfl fl fl •
• · • fl • fl flfl fl flfl · • · flfl • flflfl fl flfl fl • fl flfl cyklohexylmethyl-[(2R*,5S*)-5-(4-jodbenzyl)morfolin-2-ylmethyl]fosfinová kyselina, [(2R*,5S*)-5-(4-jodbenzyl)morfolin-2-ylmethyl]-4-methoxyfenylmethylfosfinová kyselina, cyklohexylmethyl-{(2R*,5S*)-5-[(4-ethoxykarbonyl)fenylmethyl]morfolin-2-ylmethyl}fosfinová kyselina,
4-[(3R*,6S*)-6-(butylhydroxyfosfinoylmethyl)-N-methylmorf olin-3 -ylmethyl] benzoová kyselina,
4- {(3R*,6S*)-6-[(cyklohexylmethyl)hydroxyfosfinoylmethyl]-N-benzyloxykarbonylmorfolin-3-ylmethyl}benzoová kyselina,
3-{ (3R*,6S*)-6- [(5-acetylaminopentyl)hydroxyfosfinoylmethyl]-3-methylmorfolin-3-yl}benzoová kyselina,
3-{(3R*,6S*)-S-[(diethoxymethyl)hydroxyfosfinoylmethyl]-3 -methylmorfolin-3-yl}benzoová kyselina,
3-[(3R*,6S*)-6-(butylhydroxyfosfinoylmethyl)-3-methylmorfolin-3 -yl·] benzoová kyselina,
3- [ (3R*,6S*}-6-(benzylhydroxyfosfinoylmethyl)-3-methylmorfolin-3-yl]benzoová kyselina,
-{(3R*,6S*)-6-[(4-methoxyfenylmethyl)hydroxyfosfinoylmethyl] -3-methylmorfolin-3-yl}benzoová kyselina,
3- {(3R*,6S*)-6-[(cyklohexylmethyl)hydroxyfosfinoylmethyl]-3-methylmorfolin-3-yl}benzoová kyselina,
5- acetylaminopentyl-[(2R*,5S*)-5-(6-oxo-l,6-dihydropyridin-3-yl)morfolin-2-ylmethyl]fosfinóvá kyselina, cyklohexylmethyl-((2R*,5S*)-5-(6-oxo-l,6-dihydropyridin-3-yl)rnorfolin-2-ylmethyl]fosfinová kyselina, butyl-[(2R*,5S*) -5-(6-oxo-l,6-dihydropyridin-3-yl)morfolin-2-ylmethyl]fosfinová kyselina, benzyl-[(2R*,5S*) -5-(6-oxo-l, 6-dihydropyridin-3-yl)morfolin-2-ylmethyl] fosfinová kyselina,
4- methoxyfenylmethyl-[(2R*,5S*)-5-(6-oxo-l,6-dihydropyridin-3-yl)morfolin-2-ylmethyl]fosfinová kyselina, diethoxymethyl-[(2R*,5S*)-5-(6-oxo-l,6-dihydropyridin-3-yl)24 • 1 ·«·· ·· ···» «« ··· « * · · · • · ··· · · · · · ·· « · · « · · · · ··· « • · ···«· »» ·· ··* ·· «· »· ·· morfolin-2-ylmethyl]fosfinové kyselina, cyklohexylmethyl-[(2R*,5S*)-5-(2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)morfolin-2-ylmethyl]fosfinová kyselina,
5-acetylaminopentyl-[(2R*,5S*)-5-(2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl)morfolín-2-ylmethyl]fosfinové kyselina, butyl-[(2R*,5S*)-5-(2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl)morfolin-2-ylmethyl]fosfinová kyselina, diethoxymethyl-[(2R*,5S*)-5-(2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl)morfolin-2-ylmethyl]fósfinová kyselina, benzyl-[(2R*,5S*)-5-(2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl)morfolin-2-ylmethyl]fosfinová kyselina,
4-methoxyfenylmethyl-[(2R*,5S*)-5-(2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl)morfolin-2-ylmethyl]fosfinová kyselina,
2-{(3R*,6S*)-6-[(cyklohexylmethyl)hydroxyfosfinoylmethyl]morfolin-3-ylmethyl}benzoová kyselina,
- { (3R*,6S*)-6-[(4-methoxyfenylmethyl)hydroxyfosfinoylmethyl]morfolin-3-ylmethyl}benzoová kyselina,
2- { (3R*,6S*)-6-[(diethoxymethyl)hydroxyfosfinoylmethyl] morfolin-3 -ylmethyl} benzoová kyselina,
2-{(3R*,6S*)-6-[(5-acetylaminopentyl)hydroxyfosfinoylmethyl]morfolin-3-ylmethyl}benzoová kyselina,
2- [ (3R*,6S*)-6-(butylhydroxyfosfinoylmethyl)morfolin-3-ylmethyl] benzoová kyselina,
2- [ (3R*,6S*)-6-(benzylhydroxyfosfinoylmethyl)morfolin-3-ylmethyl] benzoová kyselina,
3- { (3R*,6S*)-6-[(cyklohexylmethyl)hydroxyfosfinoylmethyl]morfolin-3-ylmethyl}benzoová kyselina,
3-{ (3R*,6S*)-6-[(4-methoxyfenylmethyl)hydroxyfosfinoylmethyl] morfolin-3-ylmethyl}benzoová kyselina,
3- { (3R*,6S*)-6-[(diethoxymethyl)hydroxyfosfinoylmethyl]morfolin-3-ylmethyl}benzoová kyselina,
3- { (3R*,6S*)-6-[(5-acetylaminopentyl)hydroxyfosfinoylmethyl] morfolin-3-ylmethylJbenzoová kyselina,
3- [ (3R*,6S*)-6-(butylhydroxyfosfinoylmethyl)morfolin-3-yl-
44 ···· · ···· 4« 44
• • • • • • * 4 4 4
• 4 ··· • • • 4 4 44
• • • 4 · • • 4 444 4 4
• • • • • * 4 4 4 4
44 ··· 4* 44 • 4 44
methyl]benzoová kyselina,
3-[(3R*,6S*)-6-(benzylhydroxyfosfinoylmethyl)morfolin-3-ylmethyl]benzoová kyselina, benzyl-{(2R*, 5S*)-5-[4-([1,3,4] oxadiazol-2-yl)fenyi]morfolin-2-ylmethyl}fosfinová kyselina, butyl-{(2R*,5S*)-5-[4-(5-trifluormethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyi]morfolin-2-ylmethyl}fosfinová kyselina,
1-(4-{(3R*,63*)-5-[(4-methoxybenzyl)hydroxyfosfinoylmethyl]morfolin-3-yl}fenyi)-1H-[1,2,4]triazol-3-karboxylová kyselina, {(2R*,5S*)-5-[4-(3-amino-[1,2,4] oxadiazol- 5-yl)fenyi]morfolin-2 -ylmethyl }cyklohexylmethylfosfinová kyselina, {(2R*,5S*)-5-[3-(3-amino-[1,2,4] oxadiazol-5-yl·)fenyi]morfolin-2-ylmethyl}cyklohexylmethylfosfinová kyselina, a diethoxymethyl-{(2R*,53*)-5-[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyi]morfolin-2-ylmethyl}fosfinová kyselina.
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli vykazují cenné farmakologické vlastnosti. Účinně se vážou na receptor GABAb a bylo zjištěno, že jsou antagonisté GABA (γ-aminomáselné kyseliny) na tomto receptoru. Pokud jde o tento mechanismus, může antagonismus na receptorech GABAa zvyšovat uvolňování rychlých stimulujících aminokyselinových přenašečů (transmiterů), tedy glutamátu a aspartátu, a tím zlepšovat zpracování informací v mozku. To je v souladu se zjištěním, že pozdní post-synaptický inhibiční potenciál v hippocampu, který je připisován mechanismu GABAS, je těmito antagonisty narušován a je tak umožněna rychlejší sekvence přenosu nervových impulzů.
Bylo rovněž zjištěno, že chronické léčení antidepresivy a opakované, elektrické šoky zvyšují počet receptorů GABAB v mozkové kůře krys. V souladu s receptorovými teoriemi by mělo mít chronické léčení antagonisty GABAb stejný účinek. Z tohoto i jiných důvodů mohou antagonisté GABAb v souladu s ·* 0000
000 0« « 000«
0000 0 0 0 »000 • « 00« 0 «0 «00* « ·· · 0000 000
00000 0« 00 00 00
- 26 tím působit jako antidepresiva.
Antagonisté GABA6 podle vynálezu interagují na membránách mozkové kúry krys na receptoru GABAb s hodnotami ICS0 od 10’7 do 10'10M . (mol/litr) . Narozdíl od agonistu GABAS, jako je baclofen, nezvyšují na částech mozkové kůry krys stimulaci adenylátcyklasy noradrenalinem, ale působí jako antagonisté působení baclofenu. Antagonisté nejen vykazují antagonismus vůči baclofenu, ale rovněž vykazují nezávislé působení jako antagonisté endogenní GABA.
Vzhledem k výborným antagonistickým vlastnostem vůči GABAS jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro použití k léčení nebo prevenci stavů vyznačujících se stimulací receptorů GABAS. Jsou tedy vhodné pro použití jako nootropika, antiděprésiva a anxiolytika, například k léčení poruch centrálního nervového systému, jako je úzkost, deprese, mozková nedostatečnost, epilepsie typu malého epileptického záchvatu (petit mal), t.j. absenční epilepsie dětí a dospelců, atypické absence (náhlé ztráty vědomí nebo paměti), jako je Lennox-Gastantův syndrom, k léčení stavů vyžadujících zvýšení kognitivní Činnosti a jako protijed proti baclofenu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Ry představuje atom vodíku, lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II
OH
(II) rozdílem, že R4 nemůže být substituován karboxylovou skupinou, a Rx má výše definovaný význam s tím, že nemůže být substituován karboxylovou skupinou, se sloučeninou obecného
4·«
4 * 4 4 ·
4 4 4 4 44
4 44 4444 4
4*4 · 4 4
44 44 44
vzorce III o
(III)
OR5 kde R2 má výše definovaný význam, X znamená atom halogenu, například chloru nebo bromu, a R5 představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, například n-hexylovou či n-oktylovouskupinu, výhodně alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, isopropylová nebo isobutylová skupina, zejména ethylová skupina, za přítomnosti báze, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV o
(IV) kde mají symboly R4 a Rx významy definované u obecného vzorce II, přičemž tuto reakci v případě potřeby následuje jedna nebo více substitučních reakcí měnících povahu substituentu v R4 nebo/a Rx nebo/a hydrolýza esterového substituentu v R4 nebo/a Rx na karboxylovou skupinu nebo/a přeměna esterové skupiny -OR5 na hydroxyskupinu.
Při odpovídajícím výběru báze a reakčních podmínek lze reakci sloučenin obecných vzorců II a III, při které probíhá monoalkylace aminoskupiny s následující cyklizací, provést jednostupňově. Výhodně se, pro vyhnutí se komplikacím v důsledku dialkylace aminoskupiny, reakce provádí ve dvou stupních. V prvním stupni se ke směsi sloučenin obecných vzorců II a III v rozpouštědle, výhodně uhlovodíku jako je benzen, toluen nebo xylen, při teplotě 70 až 110° C pomalu ·4·4 » 4 4 » · 4 44
4444 44 44
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 • 4 44 6444 4 • 6 4 4 « 4 4
44 44 44 přidá slabá báze, například bráněný amin jako je 1,8-diazabicyklo [5,4,0] undec-7-en (DBU)·, za vzniku nového intermediárního produktu obecného vzorce V
ve' kterém mají symboly R3, R4, R5 a Rx výše definované významy. Tento meziprodukt se poté podrobí reakci s bází' za tvrdších podmínek než jaké byly použity při jeho vytváření, například s podobnou bází při vyšší teplotě nebo výhodně se silnější bází, jako je hydrid alkalického kovu., při teplotě od 10 do 50° C. Reakci meziproduktu s bází lze provádět v rozpouštědle, výhodně uhlovodíku jako je toluen, benzen nebo xylen.
Intermediární sloučeniny obecného vzorce V lze samotné rovněž použít jako léčiva, například k léčení nebo prevenci stavu vyznačujícího se stimulací receptorů GABAS, zejména v deesterifikované formě, t.j. ve formě ve které byla alkylová skupina ve významu symbolu R5 nahrazena atomem vodíku a libovolná přítomná esterifikovaná karboxylová skupina v .R4 nebo/a Rx byla přeměněna.na karboxylovou skupinu. V souladu s tím vynález zahrnuje nové sloučeniny obecného vzorce VA
H (VA)
OH ve kterém mají symboly R1, R2 a Rx výše definované významy, nebo jejich soli nebo estery.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo IV, ve kterých R: •0 0000
0 0 00 0 0 0 0 00»
0 00» » 0« 0000 0 0· · 0000 00« *0 0*0 0» 00 »0 0»
- 29 nebo/a R1 respektive R4 obsahuje jako substituent na arylovém nebo heteroarylovém kruhu kyanoskupinu, lze připravit reakcí kyanidu alkalického kovu se sloučeninou obecného vzorce I nebo IV, ve které R* nebo/a R1 respektive R4 obsahuje jako substituent na arylovém nebo heteroarylovém kruhů atom halogenu, kteroužto sloučeninu lze připravit diazotací a následující reakcí s halogenidem alkalického kovu, ze sloučeniny obecného vzorce I nebo IV, ve které Rx nebo/a R1 respektive R4 obsahuje na arylovém nebo heteroarylovém kruhu aminoskupinu, kteroužto sloučeninu lze zase připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce I nebo IV, ve které Rx nebo/a R1 respektive R4 obsahuje na arylovém nebo heteroarylovém kruhu nitroskupinu. Všechny tyto reakce lze provést pomocí známých postupů.
Sloučeniny Obecného vzorce I nebo IV, ve kterých Rx nebo/a R1 respektive R4 obsahuje jako substituent esterifikovanou karboxylovou skupinu, lze rovněž připravit z jiných sloučenin obecného vzorce I nebo IV. Lze je například připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I nebo IV, ve které R* nebo/a R1 respektive R4 obsahuje ja,ko substituent na arylovém nebo heteroarylovém kruhu atom halogenu, s oxidem uhelnatým a alkoholem za přítomnosti komplexu palladia jako katalyzátoru, za použití známých postupů.
Sloučeniny obecného vzorce I, Ve kterých Rx nebo/a R1 obsahuje jako substituent karboxylovou skupinu, lze připravit hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce I nebo IV, ve které Rx nebo/a R1 respektive R4 obsahuje jako substituent esterifikovanou karboxylovou skupinu, za použití běžných postupů hydrolýzy.
Pokud ve sloučenině obecného vzorce IV nebo V zbytek R4 obsahuje esterifikovanou karboxylovou skupinu, lze tuto skupinu hydrolyzovat na volnou karboxylovou skupinu pomocí běžných způsobů. Pokud R4 ve sloučenině obecného vzorce IV obsahuje na arylovém nebo heteroarylovém kruhu nitroskupinu,
- 30 lze tuto skupinu postupně převést redukcí na aminoskupinu, diazotací aminoskupiny a následující reakcí s halogenidem alkalického kovu na atom halogenu, reakcí halogenu s kyanidem alkalického kovu na kyanoskupinu a kyanoskupinu hydrolýzou na karboxylovou skupinu, přičemž se tyto reakce účelně provádějí pomocí známých postupů.
Přeměnu esterového seskupení -OR5 ve sloučenině obecného vzorce IV nebo V na hydroxyskupinu lze provést reakcí s vhodným· bazickým nebo· kyselým , činidlem, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný nebo hydroxid lithný, halogenid alkalického kovu, zejména bromid nebo jodi alkalického kovu, jako je bromid lithný nebo jodid sodný, thiomočovina, thiofenoxid alkalického kovu, jako je thiofenoxid sodný, nebo protonická kyselina nebo Lewisova kyselina, jako je minerální kyselina, například kyselina chlorovodíková, nebo tri(nižší)alkylhalogensilan, například trimethylchlorsilan. Tuto nahrazovací reakci lze provádět za nepřítomnosti nebo za přítomnosti rozpouštědla, a v případě potřeby za zahřívání nebo chlazení v uzavřené nádobě nebo/a v atmosféře inertního plynu.
Přeměnu seskupení -OR5 ve sloučenině obecného vzorce IV nebo V na hydroxyskupinu lze rovněž provést reakcí s kyselinou za hydrolytických podmínek, zejména s minerální kyselinou, jako je halogenovodíková kyselina, například kyselina chlorovodíková, která se používá ve zředěné nebo koncentrované vodné formě, nebo reakcí s organickým silylhaíogenidem, jako je trimethylsilyljodid nebo -bromid, a, pokud je to nutné, následnou hydrolýzou. Tato reakce se výhodně provádí při zvýšené teplotě, například za udržování teploty reakční směsi na teplotě varu pod zpětným chladičem a pokud je to vhodné za použití organického ředidla v uzavřené nádobě nebo/a v atmosféře inertního plynu.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou v některých případech komerčně dostupné, například (R) - a (S)-fenyl«9 · ··* «9 «999 • 9999 « 9 · 9 999
9 99* 9 99 9999 9 ·* 9 9999 999
999 99 99 99 99
- 31 glycinoly. Sloučeniny obecného vzorce II lze připravit redukcí aminokarboxylové kyseliny obecného vzorce R4C(RX) (NHJCOOH, kde mají symboly R4 a Rx významy definované výše u obecného vzorce II, reakcí s boran-dimethylsulfidem za přítomnosti komplexu fluoridu boritého, jako je bortrifluorid-diethyletherát. Tuto reakci lze provést za použití známých postupů. Tímto způsobem lze připravit nové sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých (i) R4 představuje jodbenzylovou skupinu, zejména 4-jodbenzylovou skupinu, a R* znamená atom vodíku, a (ii) R4 představuje fenylovou skupinu a Rx znamená isopropylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých je zbytek R4 substituován nitroskupinou, lze připravit z aminokarboxylové kyseliny obecného vzorce R4C(RZ) (NHJCOOH, kde je R4 jinak nesubstituován, nitrací pro zavedení nitroskupiny do R4, převedením amínoskupiny v produktu na chráněnou aminoskupinu, například reakcí s díterc.butyldikarbonátem pro vytvoření terč.butylkarbamátové skupiny, esterifikací karboxylové skupiny v chráněném produktu například přeměnou na methylester, poté redukcí esterového seskupení na skupinu -CH2OH reakcí s vhodným redukčním činidlem, jako je borohydrid alkalického kovu, a nakonec odstraněním chránící skupiny aminové funkce reakcí s kyselinou pro zpětné vytvoření volné amínoskupiny.
Tyto reakce lze provést za použití známých postupů nebo jejich drobnými modifikacemi. Tímto reakčním postupem lze připravit známou sloučeninu obecného vzorce II, ve které R4 představuje nitrofenylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce II lze rovněž připravit Streckerovou syntézou, při které se aldehyd nebo keton obecného vzorce R4C(=O)RX, kde mají symboly R4 a Rx výše definované významy, podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce R6NH2, kde.. ..Rs znamená atom vodíku nebo -alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinou se 6 až 10 atomy uhlíku, která je nesubsti32 v <4 •0 0·0·
0 0 0
0 000 0
0 *00 • 0 · 0
0 00 0
0« 0000 «
• 0 0 0 0 0 0 0 0 « • 00 0000
0 0 0 0 00 00 00 4 tuovaná nebo substituovaná, například hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a kyanidem alkalického kovu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
CN
NHR° ;vi:
ve kterém mají symboly R4, Rs a R* výše definované významy, sloučenina obecného vzorce VI se podrobí reakci s alkoholem obecného vzorce R7OH, kde R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, například n-hexylovou, 2-ethýíhexylovou, n-oktylovou nebo decylovou skupinu, výhodně alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, isopropylová nebo n-butylová skupina, zejména methylová nebo ethylová skupina, za přítomnosti kyseliny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
COOR7
NHRC (VII) ve kterém mají symboly R4, ??, R7 a R* výše definované významy, ze sloučeniny obecného vzorce VII se odstraní skupina Rs, pokud má jiný význam než atom vodíku, například za použití známých postupů, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII
COOR7
NHi (VIII) ** *··· »· 4444 44 99 • 99 «4 4 4 4 4 4 · ··· * · 4 « 4 44 • · «4« 4 4 « «444 4
4 4444 444 ·· 444 44 44 44 44
- 33 ve kterém mají symboly R4, R1 a R:< výše definované významy, například tak, že se v případě, že Pd představuje popřípadě substituovanou benzylovou skupinu, provede katalytická hydrogenace za přítomností organické kyseliny, například kyseliny octové, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII ve formě její soli s organickou kyselinou, sloučenina obecného vzorce VIII se podrobí reakci s činidlem chránícím aminoskupinu, jako je terč.butyldikarbonát, pro přeměnu aminoskupiny na chráněnou aminoskupinu, esterové seskupení -C00R7 sé v chráněné sloučenině redukuje na skupinu -CH2OH reakcí s. vhodným redukčním činidlem, jako je borohydrid alkalického kovu, ' a nakonec se odstraní chránící 'skupina za vytvoření volné aminoskupiny. Tento sled reakcí lze provést za použití známých postupů, nebo jejich drobnými modifikacemi. Pokud je zbytek R4 substituován esterifikovanou karboxylovou skupinou, měla by být vytvořenou chráněnou aminoskupinou skupina jako terč.butylkarbamátová skupina, která umožňuje redukci esterového seskupení -COOR7 na skupinu -CH2OH- za zachování _esterového seskupení v R“, a poté ji lze odstranit reakcí, například v nevodném prostředí, při které je zachováno esterové seskupení v R4.
' Při modifikované Streckerově syntéze, jak je popsána výše, lze sloučeninu obecného vzorce VI podrobit kyselé hydrolýze, například za použití běžných postupů, pro přeměnění uvedené kyanoskupiny na karboxylovou skupinu, a výslednou aminokarboxyloyou kyselinu lze poté redukovat na sloučeninu obecného vzorce II reakcí s boran-dimethylsulfidem za přítomnosti komplexu fluoridu' boritého, jako je bortrifluorid-diethyletherát, například za použití známých postupů.
Sloučeniny obecného vzorce II, VI, VII nebo VIII, ve kterých R4 představuje 3-methoxykarbonylfenylovou skupinu, které lze připravit z aldehydu nebo ketonu obecného vzorce R4C(=O)Rx sledem reakcí jak je popsán výše, jsou nové jako takové. Sloučeniny obecného vzorce II nebo VIII, ve kterých • 0 4400 00 0000 00 00 *04 40 0 0004 * 4000 0 » 0 004 • · 000 0 0 · 0000 0 • 0 · 0000 000 ·· ·0· 00 04 00 00
- 34 R4 znamená 3,4-dichlorfenylovou skupinu a R7 představuje alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, jsou rovněž nové.
Sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterých R4 představuje jednovaznou .aromatickou skupinu, jak je definována výše, a Rx znamená nesubstituovanou nebo substituovanou hydrokarbylovou skupinu, jsou nové, s výjimkou sloučenin obecného vzorce II, ve kterých R4 představuje fenylovou skupinu a R* znamená methylovou skupinu, chlormethylovou skupinu, ethylovou skupinu, skupinu -(CH2)3SCH3, allylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu, sloučenin obecného vzorce II, ve kterých Rx představuje aminomethylovou skupinu a R4 znamená fenylovou, p-hydroxyfenylovou nebo p-methoxyfenylovou skupinu, sloučenin obecného vzorce II, ve kterých R* představuje hydroxymethylovou skupinu a R4 znamená '4-decylfenylovou nebo 5-[(7-chlor-4-chinolyl)amino]-2-hydroxyfenylovou skupinu, sloučeniny obecného vzorce ΙΪ, ve které. R4 představuje 4-methoxyfenylolvou skupinu a Rx znamená .ethylovou skupinu a sloučeniny obecného vzorce II, ve které R4 představuje 2,4-dichlorfenylovou skupinu a Rx znamená N-triazolylmethylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých R4 představuje jednovaznou aralifatickou skupinu, jak je definována výše, a R“ znamená nesubstituovanou nebo substituovanou hydrokarbylovou skupinu, jak je definována výše, jsou nové, s výjimkou sloučenin obecného vzorce II, ve kterých R* představuje methylovou skupinu a R4 znamená benzylovou,
4-chlorbenzylovou, 3,4-dichlorbenzylovou, 3,4-dimethoxybenzylovou, 2-fenylethylovou, 1,3-benzodioxol-5-methylovou, 3-fényl-l-aminopropylovou, α-hydroxybenzylovou, a-hydroxy-a-methylbenzylovou nebo a-hydroxy-a-methyl-4-nitrobenzylovou skupinu, a s výjimkou sloučenin obecného vzorce II, ve kterých R4 představuje benzylovou skupinu a R* znamená allylovou skupinu nebo skupinu -CH2CH2SCH3.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých R4 předsta- 35 ** ···· ·« ···· ·· ·· • · · · · · · · · · * · ··· » * · · ··· • · ♦·'« · · · ·»· · · • · · · · · ♦ « · » ·· · · · · · · 99 · vuje jodbenzylovou skupinu, zejména 4-jodbenzylovou skupinu, a Rx znamená atom vodíku nebo nesubstituovanou nebo substituovanou hydrokarbylovou skupinu, jak je definována výše, jsou rovněž nové.
Sloučeniny obecného vzorce III, které jsou, s výjimkou sloučeniny, ve které R2 představuje methylovou skupinu a R5 znamená ethylovou skupinu, nové, zejména ty, ve kterých R2 představuje cykloalkylalkylovou skupinu, jako je cyklohexyl.. methylová skupina, lze připravit reakcí sloučeniny obecného v vzorce IX ř;
H -p- R2 (IX)
OR5 se sloučeninou'obecného vzorce X
X-CH=CH-CH2-X (X) kde mají symboly R2, R5 a X výše definované - významy, za přítomnosti silylačního činidla, jako je bis(trialkylsilyl)derivát amidu, kteréžto činidlo reaguje se sloučeninou obecného vzorce IX za vzniku silylderivátu trojmocného fosforu, který poté reaguje se sloučeninou obecného vzorce X. Reakci lze provádět při teplotě od 0 do 50° C. Výhodně se reakce provádí v rozpouštědle, například uhlovodíku, jako je toluen, nebo halogenovaném uhlovodíku, jako je dichlormethan.
Estery obecného vzorce . IX lze připravit reakcí chráněného esteru fosfinové kyseliny obecného vzorce XI
O
-- p OR5 (xi)
0000 • * • 000
0» 0000
00 « · 0 0 0 0 0
0 * 0 · · 0
0 «04 0 0· 0000 0
0 0000 000 00 400 00 0 0 00 00
- 36 ve kterém má R5 výše definovaný význam a Q představuje skupinu chránící funkci P-H, se sloučeninou obecného vzorce XII
R2Z (XII) kde má R2 výše definovaný význam a Z představuje odstupující skupinu, za vzniku sloučeniny .obecného vzorce XIII
OR3 a poté nahrazením chránící skupiny Q ve sloučenině obecného vzorce XIII vodíkem.
Odstupující skupinou Z může být například atom-halogenu nebo organické sulfonátové seskupení. Výhodně Z představuje atom chloru, atom bromu, atom jodu, nebo methansulfonátové, trifluormethansulfonátové nebo p-toluensulfonátové seskupení. Reakci mezi sloučeninami obecných vzorců XI, a XII a reakci pro odstranění chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XIII lze provést pomocí známých postupů, například jak je popsáno v EP 0569333.
Chráněné estery fosfinových kyselin obecného vzorce XI lze připravit pomocí známých postupů, například jak je popsáno v US 4 933 4,78.. .Sloučeniny obecného vzorce XII' jsou buď komerčně dostupné nebo je lze připravit pomocí známých postupů.
Sloučeniny obecného vzorce X jsou dihalogenalkeny, které jsou buď komerčně dostupné nebo je lze připravit pomocí známých postupů.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Ry představuje skupinu Rya, lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde Ry znamená atom vodíku, se sloučeninou RyaZ, kde mají
- 37 •4 4444 « · · • 4 4 4·
4 4 « 4
444
4« 4·«4
4 4
4 4
4 4 4
44
4« «·
4 4 4
4 44 «44 4 V
4 4
4 4 symboly Rya a Z výše definované významy, nebo redukční alkylací za použití aldehydu obecného vzorce RybCHO, kde Ryb představuje atom vodíku nebo skupinu Rya, jak je definována výše, a redukčního činidla, které redukuje iminy na aminy, například natriumkyanborohydridu. Takové reakce lze provádět za použití běžných postupů.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Ry představuje skupinu chránící funkci NH, lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde Ry znamená atom vodíku, s reakčním činidlem, o kterém je známo, že zavádí požadovanou chránící, skupinu. Například v případě, že chránící skupinou je acylová skupina, lze sloučeninu obecného vzorce I, ve které Ry znamená atom vodíku, podrobit reakci s acylha.logenidem nebo anhydridem karboxylové kyseliny, jako je acetylchlorid, acetanhydrid nebo benzoylchlorid, například za použití známých postupů. Pokud je chránící skupinou alkoxykarbonylová nebo aralkoxykarbonylovš skupina, lze sloučeninu obecného vzorce I, ve které Ry .znamená atom vodíku, podrobit reakci s alkoxykarbonyl- nebo aralkoxykarbonylhalogenidem nebo alkylnebo aralkyldikarbonátem, jako je benzylchlorformiát nebo diterc.butyldikarbonát, například za použití známých postupů.
Obecně lze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Ry znamená skupinu Rya nebo skupinu chránící funkci NH připravit rovněž způsobem popsaným výše pro přípravu sloučenin obecného vzorce·. I., ve. kterých R^ představuje - atom vodíku, -při kterém se sloučenina obecného vzorce II nahradí sloučeninou obecného vzorce IIA
0* 000« • · 0 0 • 0 000 « « 0 0 0 « • 0 0« «0 00« «0·« «0·0 «0 0« • « «000 • * 0 0 00 0 ·« *»· 0 «
0 0 0 0 « «« «0 0« 00 kde mají symboly R4 a R* významy definované výše u. obecného vzorce II a Ry znamená skupinu Rya nebo skupinu chránící funkci NH, přičemž reakcí sloučeniny obecného vzorce IIA se sloučeninou obecného vzorce III za přítomnosti báze se přímo získá sloučenina obecného vzorce IVA
(IVA) kde, mají symboly R4 a Rx významy definované v případě obecného vzorce II, RJ a Rs mají významy definované výše a Ry znamená skupinu Rya, jak je definována výše, nebo skupinu chránící funkci NH. Tuto reakci lze provádět v'rozpouštědle, obvykle uhlovodíku, jako je benzen, toluen nebo xylen, a obecně se provádí za tvrdších podmínek než jaké se používají pro reakci sloučenin obecných vzorců II a III, například za použití natriumhydridu jako báze a při teplotě 10° C až 70° C. Tuto reakci múze v případě potřeby následovat jedna nebo více substitučních reakcí pro změnu povahy substituentu v R4 nebo/a R* nebo/a hydrolýza esterového seskupení jako substituentu v R4 nebo/a R* na karboxylovou skupinu nebo/a přeměna esterového seskupení -OR5 na hydroxyskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV o
lze rovněž připravit
ORJ (XIV) pro přeměnu přítomné primární hydroxyskupiny na odstupující skupinu 2, jak je definována výše, čímž se vyvolá cyklizace • · ···· za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV o
*0 · 0« 0 0 0
0 0 00
0 * 0 «·· «· 00 0 0 0
0 ·0
Β #00 0 I
(XV) kde mají symboly R2, R4, R5, Rx a Ry výše definované významy, a v případě potřeby,s následujícím nahrazením skupiny Ry jako skupiny chránící funkci NH vodíkem nebo/a jednou nebo více substitučními reakcemi pro změnu povahy substituentu v R4 nebo/a Rx nebo/a hydrolýzou esterového seskupení jako substituentu v R4 nebo/a Rx na karbóxylovou skupinu nebo/a přeměnou esterového seskupení -0Rs na hydroxyskupinu.
Přeměnu primární hydroxyskupiny ve sloučenině obecného vzorce XIV na skupinu Z lze provést pomocí známých postupů. Například v případě, že Z znamená atom jodu, lze tuto přeměnu provést pomocí reakce sloučeniny obecného vzorce XIV s trifenylfosfinem, imidazolem a jodem v rozpouštědle jako je acetonitril nebo tetrahydrofuran při teplotě 0°C až 50° C, a v případě,, že Z představuje trifluormethansulfonátové seskupení, lze tuto přeměnu provést pomocí reakce sloučeniny obecného vzorce XIV s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové v pyridinu při teplotě -100° C až 50° C.
Nahrazení skupiny Ry jako skupiny chránící funkci . NH vodíkem lze. provést za použití známých postupů pro opdstranění skupiny chránící funkci NH. Například v případě, že Ry představuje acylovou skupinu, jako je acetylová nebo benzoylová skupina, lze nahrazení vodíkem provést pomocí reakce s vodnou kyselinou chlorovodíkovou, zatímco v případě, že Ry znamená trifluoracetylovou skupinu, lze nahrazení vodíkem provést pomocí reakce š vodným uhličitanem draselným.
Další případné následující reakce sloučenin obecného vzorce XV lkze provádět jak je popsáno výše pro odpovídající reakce sloučenin obecného vzorce IV. i
Λ ť <\ ft r.· C ? c r : ř: p 6
Č b· Cl' ;· í· < '
O C í.fl c
Sloučeniny obecného vzorce XIV, které jsou samotné nové, lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II se <· ' .7 t:
sloučeninou obecného vzorce XVI ,· f
(XVI) kde mají symboly R\ R a Z výše. definované významy, za přítomnosti bráněné báze, za vzorce XVII vzniku sloučeniny obecného
O . - ·· · - ·* •-.ιϊ?3 ‘•'ii
OR3 (XVII) ϊ' £
4- -rt tr kde mají symboly R2, R’, R5 a Rx výše definované významy, a nahrazením zobrazeného vodíku navázaného na atom dusíku skupinou Ry chránící funkci NH, jak je definována výše, například za použití známých postupů, jako jsou postupy popsané výše. Reakci mezi sloučeninami obecného vzorce II aXVI lze provést například při, teplotě 20 až 100° C, výhodně v organickém rozpouštědle,· jako je alkohol.,> . zejména: ethanol. Bráněnou bází může být například diazabicyklosloučenina, jako je 1,5-diazabicyklo [4,3,0] non-5-en1, ! nebo 1, .8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-ěn * nebo . výhodně terciární amin, jako je dícyklohexyl(ethyl)amin nebo zejména diisopropylethylamin.
Sloučeniny obecného vzorce XVI lze připravit za použití postupů popsaných v J. Med.'Chem., 1995, 38, 3313.
Sloučeniny obecného vzorce XIV nebo XVII lze samotné použít jako léčiva/ například k léčení nebo prevenci stavů vyznačuj ících . se > stimulací·, receptorú' GABA/; a to zejména v ··· * · 0 0 0·· ♦ 0··· · · 0 00·· · 000 0 00 00·« 0 · 0 · 0 · · · ·
000 00 00 00 00 deesterifikované formě, t.j. ve formě kdy byla alkylová skupina ve významu symbolu Rs nahrazena vodíkem a libovolná přítomná esterifikovaná karboxylová skupina v R4 nebo/a Rx byla přeměněna na karboxylovou skupinu, například za použití známých postupů. V souladu s tím vynález zahrnuje nově sloučeniny obecného vzorce XVIII
(XVIII) ve kterém mají symboly R1, R2, Rx a Ry výše definované významy, nebo jejich soli nebo estery.
Sloučeniny podle vynálezu získané ve formě solí lze o sobě známým způsobem přeměnit na volné sloučeniny, například reakcí s bází, jako je hydroxid alkalického kovu, uhličitan kovu nebo hydrogenuhličitan kovu, nebo amoniak, nebo jiná z výše uvedených bází tvořících soli, nebo s kyselinou, jako je minerální kyselina, například kyselina chlorovodíková, nebo jiná z výše uvedených kyselin tvořících soli.
Soli podle vynálezu lze o sobě známým způsobem přeměnit na jiné soli podle vynáezu., například adicní soli s kyselinami lze přeměnit reakcí s vhodnou solí jiné kyseliny s kovem, jako je sodík, barium nebo stříbro, ve vhodném rozpouštědle, ve kterém je anorganická sůl, která se vytváří, nerozpustná, a je tak vylučována z reakční rovnováhy, a soli s bázemi lez přeměnit, na jiné soli uvolněním volné kyseliny a jejím opětovným převedením na sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I, včetně jejich solí, lze rovněž získat ve formě hydrátů nebo mohou obsahovat rozpouštědlo použité pro krystalizaci.
V důsledku blízké podobnosti mezi novými sloučeninami ·· * · » · • · · · • · • * · · · · ···· *► ···«···«···· • · · · · · · · ··· · · • · · ···· · · * _ 42 - .............
ve volné formě a ve formě jejich solí se zde výše a níže volnými sloučeninami a jejich solemi rovněž popřípadě rozumí odpovídající soli respektive volné sloučeniny, kde je to vhodné a kde to kontext umožňuje.
V případě sloučenin obecného vzorce I a meziproduktů používaných při jejich přípravě lze diastereoizomerní směsi a směsi racemátů lze rozdělit na čisté diastereoízomery respektive racemáty známým způsobem na základě fyzikálně chemických rozdílů mezi .složkami, například chromatografickými postupy nebo/a frakční krystalizací.
Výsledné racemáty lze rovněž rozštěpit na optické antipody pomocí známých postupů, například překrystálováním z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů, nebo reakcí výsledné diastereoizomerní směsi nebo racemátů ' s opticky aktivní pomocnou sloučeninou, například, v závislosti na tom, jaké kyselé, bazické nebo funkčně modifikovatelné skupiny jsou přítomné ve sloučeninách obecného vzorce I, reakcí s opticky aktivní kyselinou, bází nebo opticky aktivním alkoholem, za vzniku směsí diastereoizomerních solí nebo funkčních derivátů, jako jsou estery, a jejich rozdělením na diastereoízomery, ze kterých lze požadovaný enantiomer uvolnit běžným způsobem. Bázemi, kyselinami a alkoholy vhodnými pro tento účel jsou například opticky aktivní alkaloidové báze, jako je strychnin, cinchonin nebo brucin, nebo D- nebo L-(1-fenyl)ethylamin, 3-pipekolin, efedrin, amfetamin a podobné synteticky získatelné báze, opticky aktivní karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina chinová nebo D- nebo L-vinná kyselina, D- nebo
L-di-o-toluoylvinná kyselina, D- nebo L-jablečná kyselina, Dnebo L-mandelová kyselina nebo D- nebo L-kafrsulfonová kyselina, a opticky aktivní alkoholy, jako je borríěol nebo Dnebo L-(1-fenyl)ethanol.
Sloučeniny obecného vzorce I, VA nebo XVIII lze izotopově značit, zejména pomocí 1LC, 14C, :H, 3H nebo 125I, pro
0» 0000 0 0 0 • » 0 0 0 • 0 0 0 •0 0 »0 » » »
0000 00 *0 • · · 0 0 0 · 0 · 0 0 0 0» · »» 0 » 0 0 0 » 0 0 » 0 0« » 00 00 00
- 43 použití k diagnostickým účelům.
Sloučeniny obecného vzorce I, VA nebo XVIII lze použít například ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují terapeuticky účinné množství účinné látky, v případě potřeby spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči, které jsou vhodné pro enterální, například orální, nebo parenterální podání, přičemž tyto nosiče mohou být pevné nebo kapalné a organické nebo anorganické. Používají se například tablety nebo želatinové kapsle, které obsahují' účinnou složku spolu s ředidly, například laktosou, dextrosou, sacharosou, manitolem, sorbitolem, celulosou nebo/a kluznými látkami (lubrikanty), například silikagelem, mastkem, kyselinou stearovou nebo jejími solemi, jako je stearát hořečnatý nebo vápenatý, nebo/a polyethylenglykolem. Tablety mohou rovněž obsahovat pojidla, například křemíčitan hořečnatohlinitý, škroby, jako je kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo marantový škrob, želatina, tragant, methylcelulosa, natriumkarboxymethylcelulosa nebo/a polyvinylpyrrolidon, a v případě potřeby desintegrátory, například škroby, agar, kyselinu alginovou nebo její soli, například natriumalginát nebo/a šumivé směsdi, nebo absorbéry, barviva, chufové přísady a sladidla.
Sloučeniny obecného vzorce I lze rovněž použít ve· formě prostředků, které lze podávat parenterálně, nebo ve formě infuzních roztoků. Takovými roztoky jsou výhodně izotonické vodné roztoky nebo suspenze, které lze, například v případě lyofilizovaných prostředků obsahujících účinnou látku, samotnou nebo s nosičem, například manitolem, připravit před použitím. Farmaceutické prostředky lze sterilizovat nebo/a mohou obsahovat pomocné látky, například konzervační přísady, stabilizátory, smáčedla nebo/a emulgátory, solubilizační přísady, soli pro regulaci osmotického tlaku nebo/a pufry.
Tyto farmaceutické prostředky, které mohou, pokud je to žádoucí, obsahovat jiné farmakologicky' účinné látky, lze připravit o sobě známým způsobem, například běžnými postupy míšení, granulace, lisování, rozpouštění nebo lyofilizace, a ·· 4444 44 4444 44 44 • 44 4 4 4 4 *44 • 4444 4 4 4 · 444 • 4 4«4 4 4· 4444 ·
4 4444 444 ·44 44 44 44 44 mohou obsahovat přibližně od 0,1 % do 10 0 %, zejména od přibližně l % do přibližně 50 %, a v případě lyofilizátů až do přibližně 100 %, účinné látky.
Vynález se týká rovněž použití sloučenin obecného vzorce I, VA nebo XVIII, nebo jejich solí nebo esterů, výhodně ve formě farmaceutických prostředků.
Dávka může záviset na řadě faktorů, jako je způsob podání, druh, věk nebo/a individuální stav. Dávky podávané denně mohou být v případě orálního podání od přibližně 1 do přibližně 50 mg/kg, zejména od 5 do přibližně 25 mg/kg, v případě teplokrevných živočichů o tělesné hmotnosti přibližně 70 kg mohou výhodně činit od přibližně 70 mg do přibližně 3500 mg, zejména od přibližně 350 mg do přibližně 1750 mg, a účelně se rozdělují do 2 až 6, například 3 nebo 4, jednotlivých dávek.
V souladu s tím vynález zahrnuje způsob léčení nebo prevence stavu teplokrevných živočichů, zejména- lidí, vyznačujícího se stimulací receptorů GABAS, při kterém se tomuto teplokrevnému živočichovi podá sloučenina obecného vzorce I, VA nebo XVIII, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.
Vynález ilustrují následující příklady. Zkratka Bac používaná v následujících vzorcích označuje terč.butoxykabonyl.
Příklady provedení vynálezu
Sloučenina D používaná v příkladech se připraví následovně:
g fenylglycinu se rozpustí ve 210 ml koncentrované kyseliny sírové a roztok se ochladí na teplotu 0° C. K chlazenému roztoku se v průběhu 30 minut po kapkách přidá
15,5 ml dýmavé kyseliny dusičné, směs se míchá po dobu
- 45 «0 ···* «0 000 0 • 0 · 0 0 0 • · ·* « · · • · · · · · • 0 «00* 00 000 *0 «0 «· *«
0 «0 0*0 0 0 «« 0 • 0 « « dalších 30 minut při teplotě 0° C a poté po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Získaný roztok se vylije do l litru ledu a pH se opatrně upraví na hodnotu '7 přidáním přibližně 875 ml 10M vodného hydroxidu sodného za udružování teploty roztoku pod 20° C. Výsledná směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti a odfiltruje se sraženina. Tato sraženina se třikrát promyje vodou a překrystaluje se z 1 litru vody, čímž se získá 3-nitrofenylglycin o teplotě tání 165 - 166° C.
g 3-nitrofenylglycinu se přidá ke směsi 200 ml methanolu a 20 ml triethylaminu a tato směs se intenzivně míchá po dobu 10 minut při .teplotě místnosti. Přidá se 11,13 g diterc.butyl-dikarbonátu a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 ho.din. Získaný roztok se ochladí na teplotu místnosti a poté se zahustí do sucha za sníženého tlaku, čímž se získá tmavě oranžový zbytek. Tento
I zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé- chromatografie na silikagelu za použití směsi obsahující 95 % dichlormethanu,
2,5 % methanolu a 2,5 % kyseliny octové jako elučního činidla, čímž še získá sloučenina A ve formě oranžové pěny.
nC-NMR (100 .MHz, deuterochloroform); hodnoty δ v ppm,· 27,9 (q) , 58,2 (d) , 82,6 (s), 122,4 (d) , 123,0 (d) , 129,5 (d) , 133,0 (d) , 140,4 (s) , 148,2 (s) , 156,8 (s) , 172,1 (sj
Roztok 14,54 g sloučeniny A a 1,87 g p-toluensulfonové kyseliny ve 200 ml methanolu se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Přidá se ethylacetát a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný, organická fáze se oddělí, vysuší se
- 46 ·· ♦♦·· 44 4444 «« 44 • · · · · · ···· • 4 44» * 4 « 4 4·« * · ·44 4 44 4444 4 «· · 4 4 4 4 444 ·· 444 44 ·« «4 44 nad síranem hořečnatým a zfiltruje, a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný produkt se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina B ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 86° C.
Ι[»
sloučenina B
Analýza pro C14HiaN2Os:
vypočteno: 54,19 % C, 5,85 % H, 9,03 % N;
' nalezeno: 54,32 % C, 6,00 % H, 8,93 % N.
K míchanému roztoku 9,57 g sloučeniny B ve 120 ml absolutního ethanolu se při teplotě místnosti po kapkách přidá roztok 2,33 g natriumborohydridu ve 30 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti a poté se přidáním ledové kyseliny octové zničí nadbytek natriumborohydridu. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se trituruje třikrát vždy s 50 ml ethylacetátu. Smíchané ethylacetátové fáze se odpaří do sucha a zbytek se poté společně odpaří třikrát vždy s 50 ml toluenu. Výsledný zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina C o teplotě tání 100° C.
- 47 «· KU 9* 9999
9 9 «9 9 • 9 999 9 * 9 • 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 • 9 999 99 99
99
9 9 9
9 · 9
999 9 9
9 9
99
Analýza pro C13H18N2OS:
vypočteno: 55,31 % C, 6,43 % H, 9,92 % N; nalezeno: 55,25 % C, 6,63 % H, 9,76 % N.
Do baňky obsahující 5 g sloučeniny C ochlazené na teplotu 0° C se přidá 60 ml kyseliny trifluoroctové. Výsledný roztok se míchá po dobu 20 minut při teplotě 0° C, poté se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu dalších hodin. Rozpouštědlo se odstraní za .sníženého tlaku a zbytek se vyčistí pomocí iontoměničové chromatografie na pryskyřici Dowex 50WX 2-200 (v H’-formě) za použití 3% vodného roztoku hydroxidu amonného jako elučního činidla, čímž se získá
sloučenina D
Analýza pro CeH10N2O3:
vypočteno: 52,74 % C, 5,53 % H, 15,38 % N;
nalezeno: 53,12 % C, 5,75 % H, 15,07 % N.
C-NMR (100 MHz, methanol): hodnoty Ó v ppm: 58,0 (d), 68,2
(t), 122,8 (d), 123,1 (d) , 130,4 (d), 134,5 (d), 146,3
(s), 149,6 (S)
Sloučenina G používaná v příkladech se připraví
následovně:
4,9 g (0,1 mol) kyanidu sodného a 5,88 g (0,11 mol) chloridu amonného chloridu amonného se míchá při teplotě místnosti ve.20 ml vody. V průběhu l minuty se po· kapkách přidá roztok 17,5 g (0,1 mol) 3,4-dichlorbenzaldehydu ve 30 ml methanoou. Přidá se 10 ml vodného roztoku amoniaku o hustotě 0,88 a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při
- 48 »4 ·«*« » · ·
I 4 4·«
I · · « » * 4 • 4 · · 4
4444 ·4
Ρ 4 4 <
• 4 4· «4 teplotě místnosti. Přidá se ethylacetát a organická fáze se oddělí, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a opakovaně se extrahuje 2M kyselinou chlorovodíkovou. Hodnota pH smíchaných vodných vrstev se upraví na 9 za použití vodného roztoku amoniaku a provede se opakovaně zpětná extrakce ethylacetátem. Smíchané organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným, zfUtrují a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá oranžový olej, který se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina G o teplotě tání 64 - 65° C.
sloučenina G
Analýza pro CaHsCl2N2 ·.
vypočteno: 47,79 % C, 3,01 % H, 13,93 % N; nalezeno: 47,81 % C, 2,99 % H, 13,92
N.
Sloučenina následovně:
J používaná příkladech se připraví
Za použití v podstatě stejného postupu jako je popsán pro přípravu sloučeniny G se směs 18,5 g (0,1 mol) 3-brombenzaldehydu, 4,9 g (0,1 mol) kyanidu sodného, 5,9 g (0,11 mol) chloridu amonného a 10 ml vodného roztoku amoniaku o hustotě 0,88 ve směsi 30 ml. methanolu a 20 ml vody nechá reagovat po dobu 24 hodin při teplotě místnosti, čímž se získá sloučenina H ve formě červenohnědé voskovité pevné látky.
NH,
Br sloučenina H fit· 17 r.C ftcrc řeč <; c c : r r.f.<· ie c- « i· C c: c c C «· : fc c, f e c c íj c oc,ft re r,c η r ’· <' c · c ť < tt Cl < ít' kl
V* 13C-NMRt (100 MHz, deíiterochloroform) ·. hodnoty δ v ppm: 46,6 (d), 120,4 (s) , 122,9 (s) , 125,2 (d)', 129,7 (d) , 130,5 (d),»132,1 (d)',» 138/3 (s) ~ ’*
Směs 10,5 g (49,8 mmol·) sloučeniny H ve 200 ml 6M ·;} ; _ t , ;
kyseliny chlorovodíkové se zahřívá k varu pod zpětným , l. i . ‘ i ' chladičem po dobu 68 hodin. Kapalina nad usazeninou se oddekantuje/ ochladí se na teplotu místností a pH se upraví < za*použ'it í*vodnáhó’*řo'z toku* amoniaku3* na*“ hodnotu'^ 7?” Vyérážený produkt se »izoluje filtrací, : promyje. sě vodou a vysuší. Triturací s ethylacetátem a následujícím vysušením se získá “ * í ’ 1 sloučenina J ve formě hnědé pevné látky tající za rozkladu
sloučenina J nC-NMR (100 MHz, perdeuteromethanol) : hodnoty δ v ppm: 56,9 (d) , 124,0 (s) / 128,1 (d) , 132,2 (2 x d) , 134,0 (d) ,
136,0 ,(.s} , 170,1 (s) . * -Příklad 1 <
{ í sloučenina 1
K-roztoku 1,7 g (10,0 mmol) 4-methoxybenzylamin-hydrochloridu a 0,490 g (IQ’,0 mmol) i kyanidu sodného, v 10 ml vody se. přidá 1,6 g (10,0, mmol);-3^methoxýkarbonylbenz-aldehydu v 10 ml methanólu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu
4·· » » 0 w 4 » · 4«
4 4 4 4 4
4 4 4 4 44 > 4 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4« 44 44 4 4 hodin. Přidá se 20 ml vody a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se do sucha, čímž se získá olej, který se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití 20¾ ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se sloučenina 1.
Analýza pro C18HiaN2O3:
vypočteno: 6 9,66 % C, 5,85 % H, 9,03 % N;
nalezeno: 69,40 % C, 5,94 % H, 8,73 % N.
13C-NMR (100 MHz, deuterochloroform): hodnoty δ v ppm: 50,6
(t) , , 52,2 (q) , 52)8 (d), 55,2 (q> , 114,0 (d), 118,3
(s) , . 128,3 (d), 129,0 (d), 129,6 (d) , 129,8 (S), 130,1
(d) , 130,9 (s), 131,6 (d), 135,3 (s) , 159,1 1 )s), 166,32
Příklad 2 cooch3
och3 sloučenina 2
Roztok 7 g (22,56 mmol) sloučeniny 1 v 75 ml. meťhanolu se ochladí na teplotu 0° C a nasytí se plynným chlorovodíkem. Jakmile je reakční směs nasycená, skladuje se po dobu 4 dnů při teplotě -20° C a poté se zahustí za sníženého tlaku na čtvrtinu svého původního objemu. Přidá se. ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se oddělí, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří za vzniku oleje. Vyčištěním pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru
- 51 «4 I··» * · 4 4
4 444 4
4 4 4 4 · 4 4
4 44
4444
4444 44 44 • 4 4 4 4 4
4 4 4 44
4 4 444 4 » • « 4 4 4 4 >4 44 44 44 : 1 jako elučního činidla se získá sloučenina 2 ve formě oleje.
13C-NMR (100 MHz, deuterochloroform) : hodnoty δ v ppm: 50,7 (t), 52,1 (q), 52,3 (q) , 55,2 (q) , 63,8 <d) , 113,7 (d) , 128,69 (d) , 128,72 (d) , '129,4 (d) , 130,5 (s), 131,2 (S), 132,0 (d), 138,5 (s) , 158,7 (s), 166,7 (s), 172,9 (s)
Příklad 3
sloučenina 3
Směs 8,0 g (23,3 mmol) sloučeniny 2 a 2,0 g palladiové černi v 50 ml ledové kyseliny octové a 50 ml methanolu se hydrogenuje po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Po zkontrolování, že reakce proběhla úplně, pomocí chromatografie na tenké vrstvě se směs zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se společně odpaří třikrát vědy s 20 ml toluenu a poté se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla, čížm se získá sloučenina· 3 ve fromě světle žlutého oleje. Analýza pro C13H17NO6:
vypočteno: nalezeno:
55,12 % C, 6,05 % H, 4,94 % N; 55,46 % C, 5,99 % H, 5,05 % N.
3C-NMR (100 MHz, deuterochloroform): hodnoty δ v ppm: 20,8
(q) , 52,1 (q) , 5,25 (q) , 57,89 (d) , 127,9 (d) , 128,9
(d) , 129,3 (d) , 130,7 (s), , 131,4 (d) , 139,9 (s) , 166,6
(s), 173,5 (s) , 175,9 (s)
00··
- 52 00 0000 • 0 · 0 0
0 0 00 0 0 0
0 · 0 · 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0« 00
00
0 0 « « 00
0 0 0 0
0 * «0
Příklad 4
StupeňA
K intenzivně míchanému roztoku .3,1 g (10,9 mmol) sloučeniny 3 a 10 ml (71,75 mmol) ťriethylaminu ve 40 ml methanolu se přidá roztok 4,5 g (20,83 mmol) diterc.butyl-dikarbonátu v 10 ml methanolu. Směs se poté zahřívá po dobu 30 minut na teplotu 60° C, ochladí se na teplotu místnosti a odpaří se za sníženého tlaku.' Zbytek se vyčistí.velmi rychlou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4 1 jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina E o teplotě tání 88 - 90° C.
sloučenina E
Analýza pro C1S H2LNO6:
vypočteno: 59,43 % C, 6,55 % H, nalezeno: 59,54 % C, 6,72 % H,
4,33 % N; 4,32 % N.
Stupeň 2
K míchanému roztoku 3,2 g (9,9 mmol) sloučeniny E v 50 ml methanolu se ve 30-minutových intervalech přidá v osmi stejných dílech 800 mg (21,2 mmol) natriumborohydridu. Po dokončení reakce, které se ověří chromatografií na tenké vrstvě, se zbylý natriumborohydrid rozloží ledovou kyselinou
- 53 »4 4*44 • 4 4 * 4 4 4 4
4 ·
4 · ·· 44 4 •4 ·4·4 ·4
4 4
4« 44
4 4 4
4 44
4 · 4 4
4 4'
4» 44 octovou a reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá olejovatá pevná látka. Tento zbytek se dvakrát společně odpaří vždy s 20 ml toluenu a trituruje se s ethylacetátem. Odpařením ethylacetátových extraktů za sníženého tlaku se získá bezbarvý olej, který se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu za použití směsí hexanu a. ethylacetátu v poměru 1 1 jako elučního činidla, čímž se získá ' κ* ·· sloučenina F o^teplotě tání ^102^1 104° _C_
Analýza pro C15H21NO5:
vypočteno: 61,01 % c, 7,17 % H, 4,74 % N;
nalezeno: 61,11 % c, 7,23 % H, 4,70 % N.
Stupeň 3
K míchanému roztoku 2, .2 g (7,45 mmol) sloučeniny F ve
ml suchého dichiormethanu se v atmosféře argonu při teplotě místností přidá 3,0 ml (39,17 mmol) kyseliny trif luoroctové. Tato směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Po dokončení reakce, které se ověří chromatografií na tenké vrstvě, se směs odpaří bez zahřívání za sníženého tlaku a zbytek se dvakrát společně odpaří vždy s 20 ml chloroformu. Po vysušení ve vysokém vakuu se zbytek vyčistí iontoměničovou chromatografií na pryskyřici Amberlyst A21 za použití vody jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina 4 ve fofmě bezbarvého oleje.
Analýza pro C10fí13NO3. 0 , 5H:O:
vypočteno: 58,8 % C, 6,91 % H, 6,86 % N; nalezeno: 59,98 % C, 6,73 % H, 6,53 % N.
·· ···· ·· ···· flt flfl • · · fl « · ♦ · fl · « · ··· · · · flflfl· ί» · fl · · · · « flflflfl · flfl « flflflfl flflfl ·« flflů ·· ·· ·· ·· nC-NMR (100 MHz, perdeuteromethanol) : hodnoty δ v ppm: 52,6 (q) , 58,1 (d) , 67,4 (t) , 129,1 (d) , 129,8 (2 x d) , 131,6 (s), 132,8 (d) , 142,4 (s) , 168,2 (s)
Příklad 5
sloučenina 5
Roztok 1,4 g (5,98 mmol) sloučeniny G ve 20 ml methanolu se ochladí na teplotu 0° Ca nasytí se plynným chlorovodíkem. Jakmile 'je reakční směs nasycená, skladuje se po dobu 2 dnů při teplotě -20° C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se společně odpaří třikrát vždy s 20 ml methanolu. Zbytek se suspenduje v ethylacetátu a organická fáze se postupně promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného. Organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá olej, který se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina 5.
Analýza pro C^ClzNO:
vypočteno: 46,18 % C, 3,88 % H, 5,98 % N;
nalezeno: 46,12 % C, 3,85 % H, 6,09 % N.
13C-NMR (100 MHz, deuterochloroform): hodnoty δ v ppm: 52,5 (q), 57,5 (d) , 126.,2 (d) , 128,9 (d) , 130,8 (d) , 131,9 (s), 132,6 (s), 140,2 (s), 173,4 (s)
Příklad 6,
h;
.4 ‘4 •i'
S C ¢. Λ <\ β c c e fc fc O Λ C b t o·1 (? t fc o r rv o ř:
f>4 ťVfc-GÉi r c to to tol c ř ti n rr
V ϊ> c to,'
OC fit?
r r, f <r to to) ne c <;· r.1 < to r to v
Oto «fp sloučenina 6
6,0 g (25,63 mmol) sloučeniny 5, 11,19 g ,(51,26 mmol) diterc.butyl-dikarbonátu a 20 ml (143,50 mmol) triethylaminu se podrobí reakci ve 200 ml methanolu . za použití v podstatě stejného postupu jako je,popsán pro přípravu sloučeniny E v příkladu 4. Surový- produkt .se chromatografleky vyčistí na silikagelu za použití 20% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina 6 ve. formě žluté pevné látky o teplotě tání 90 - 92° C.
Analýza pro C14H17C12NO4:
vypočteno nalezeno:
50,32 % C, 5,13 % H, 50,55 % C, 5,16 % H,
4,19% N; 4,08 % N. '.
K roztoku 6,78 g (20,28 mmol) sloučeniny 6 ve 100 ml absolutního ethanolu se po -kapkách přidá roztok 1,15 g }
(30,43 mmol) natriumborohydridu ve 30 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se,.míchá po' dobu 6 hodin při teplotě místnosti a poté se nechá stát po ''dobu 48 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na k-l
4 4 4 4 4
4444« 44 4
4 4 « · 6 . · 6·4
444 44 4 ·
4 4 4
44
4*4 4
4 «
44 silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina 7 ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 113 - 114° C.
Analýza pro C13H17C12NO3:
vypočteno: 51,00 % C, 5,60 % H, 4,57 % N; nalezeno: 51,21 % C, 5,69 % H, 4,43 % N.
Příklad 8
4,7 g (15,35 mmol) sloučeniny 7 se podrobí reakci se 75 ml kyseliny trifluoroctové za použití v podstatě stejného postupu jako je popsán pro přípravu· sloučeniny D ze sloučeniny C. Surový produkt se vyčistí pomocí iontoměničové chromatografie na pryskyřici Dowex 5QWX 2-200 (v řV-formě) za použití směsi 50 % methanolu, 47 % vody a 3 % vodného roztoku amoniaku jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina 8 ve formě krémově zbarvené pevné látky o teplotě, táni 65 - 67° , C.
Analýza pro C8H,C12NO:
vypočteno nalezeno:
6., 63 46,61 % C,
4..,.4 0 Λ H.,_. 6,.8.0 % N; 4,37 % Η, 6,59 % N.
Příklad 9
O
sloučenina 9 oc2h5
- 57 «4 4 444 *4 «4*4 • 4 · 4 · * 4 V · « • •44* «4 · 4 · 44
4 · 4 4 4 *4 4 * 4 « 4
4 4 4 4 * · «44 • · 44 4· 4 4 *4 44
Κ roztoku 18,22 g ethyl-cyklohexylmethylfosfinátu, připraveného jak je popsáno v EP 0569333, ve 100 ml suchého dichlormethanu se v atmosféře argonu po kapkách přidá 28,51 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu. Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, poté se přidá 13,42 ml trimethylfosfátu a následně 9,57 ml směsi cis- a trans-izomerú 1,3-dibrompropenu. Roztok se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti, poté se vylije do 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se míchá po dobu 10' minut. Produkt se extrahuje třikrát vždy 50 ml dichlormethanu, smíchané organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, poté se vysuší síranem hořečnatým a zfiltrují. Filtrát se' odpaří za sníženého tlaku, nadbytek trimethylfosfátu se poté odstraní odpařením při teplotě 80° C Za tlaku 60 Pa. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina 9 ve formě směsi cis- a trans-izomerů.
jIP-NMR (162 MHz, deuterochloroform) : hodnoty δ v ppm: 51,1. a 52,2
Příklad 10
Γβΐ'
sloučenina 10
Směs 0,88 g (6,47 mmol) (R)-2-amino-2-fenylethanolu a 1,0 g (3,23 mmol) sloučeniny 9 v 10 ml toluenu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Ve 30-minutových intervalech se v 10 dílech přidá 0,48 ml (3,23 mmol) 1,8-diazabicyklo(5,4,0]undec-7-enu. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu další hodiny a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří za ·· ···· ·· 9449 9« ··
4» « · * 4 · · · »··«· · · · ··
4 * 9 4 4 ♦ * · » · · 9 «4 4 9 4 ·· · ·
9» ··* ·· ·« «9 4·
- 58 sníženého tlaku, čímž se získá žlutý olej, který se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina 10 ve formě směsi diastereomerů na fosforu v poměru 1:1.
3lP-NMR (162 MHz, deuterochloroform): hodnoty 5 v ppm: 43,49 a 43,55
Příklad 11
sloučenina 11
2,66 g (19,4 mmol) )9,7 mmol) sloučeniny 9 (Ξ)-2-amino-2-fenylethanolu, 3,0 g a 1,40 g (9,7 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu se podrobí reakci ve 30 ml toluenu za použití postupu popsaného pro přípravu sloučeniny 10. Surový produkt se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina 11 ve formě směsi diastereomerů na fosforu v poměru 1:1.
31P-NMR (162 MHz, deuterochloroform): hodnoty S v ppm: 43,37 a 43,43
Příklad 12
sloučenina 12
Směs 1,3 g (6,66 mmol) sloučeniny 4 a 2,06 g «9 99·9 *« ···* «* «9
9 9 9» · 9 9 · 9
9 999 » · 9 9 99 • 9 999 · 9 · 9999 9
9 9 9 9 9 999 «9* 19 99 99 99
- 59 (6,66 mmol) sloučeniny 9 ve 25 ml směsi toluenu a tetrahydrofuranu v poměru 1 : l se v atmosféře argonu zahřeje na teplotu 80° C. V průběhu 5 hodin se přidá roztok 1,52 g (9,95 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu v 15 ml směsi toluenu a tetrahydrofuranu v poměru 1:1. Směs se ochladí na teplotu místnosti a nechá se stát po dobu 18 hodin. Poté se směs zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá žlutý olej, který se vyčistí pomocí velmi rychlé, chromatografie na silikagelu za použití 5% methanolu ,v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina 12 ve formě směsi diastereomerů na fosforu v poměru 1:1.
J1P-NMR (162 MHz, deuterochloroform): hodnoty 6 v ppm: 43,53 a 43,58
Příklad 13
OH
sloučenina 13
Za použití v podstatě stejného postupu jako je popsán pro přípravu sloučeniny 12 se směs 2,76 g (13,3 9 mmol) sloučeniny 8 a 4,14 g (13,39 mmol) sloučeniny 9 ve směsi 50 ml toluenu a 4 ml tetrahydrof uranu při teplotě 110° C podrobí reakci s roztokem 2,03 g (13,39 mmol) 1,8-diazabicyklo[5, 4,0]undec-7-enu v 6 ml tetrahydrofuranu, čímž se získá sloučenina 13 ve formě směsi diastereomerů na fosforu v poměru 1:1.
KP-NMR (162 MHz, deuterochloroform): hodnoty δ v ppm: 43,73 a 43,82
- 60 • 4 «444 ·· 9-444 44 «· • · · 4« * 4 4 4 »
9*444 9 · 9 · 4 4· » 4 4 « » » « 44 4 4 4 • · · 4449 4 4 4
444 44 44 *4 ·4
Příklad 14
sloučenina 14
Za použití v podstatě stejného postupu jako je popsán pro přípravu sloučeniny 12 se směs 3,19 g (17,50 mmol) sloučeniny D a 5,41 g (17,50 mmol) sloučeniny 9 ve směsi 50 ml toluenu a 4 ml tetrahydrofuranu při teplotě 110° C podrobí reakci s roztokem 2,66 g (17,5 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu v 6 ml tetrahydrofuranu, čímž se získá sloučenina 14 ve formě směsi diastereomerů na fosforu v poměru 1:1.
31P-NMR (162 MHz, deuterochloroform): hodnoty δ v ppm: 43,60 a 43,66
Příklad 15
sloučenina 15
Suspenze 0,079 g (3,31 mmol) natriumhydridu v 10 ml suchého toluenu se míchá při teplotě 0° C. Po kapkách se přidá roztok 1,1 g (3,01 mmol) sloučeniny 10 ve 20 ml suchého toluenu. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místností a míchá se po dobu 2 0 hodin. Přidá se 5 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a poté se reakční směs roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným,
- 61 *0 0000 ·· ·*·« ·· 0« 000 «0 · 0000 • 0000 0 0 0 0 0 00 0 0 000 0 00 0000 0 00 0 000« 000 «0 000 00 00 «0 ·0 zfiltrují a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina 15 ve formě směsi diastereomerů na fosforu.
Hmotová spektrometrie (FAB (ionizace rychlými neutrálními částicemi)); (m+l)' m/z = 366 31P-NM_R (162 MHz, deuterochloroform) ·. hodnoty δ v ppm: 54,05 a 54,63
Za použití v podstatě stejného postupu jako je popsán pro přípravu sloučeniny 15 se 1,20 g (3,28 mmol) sloučeniny 11 a 0,086 g (3,61 mmol) natriumhydridu podrobí reakci ve 40 ml toluenu, čímž se získá sloučenina 16 ve formě směsi diastereomerů na fosforu.
Analýza pro C20H32NO3P . 0,75H2O :
vypočteno: 63,39 % C, 8,91 % H, 3,70 % Nenalezeno: 63,39- % C, 8,75 % H, 3,70 % N.
UP-NMR (162 MHz, deuterochloroform): hodnoty δ v ppm: 54,08 a 54,65
Příklad 17
N
H
OC2H5 sloučenina 17
0« 0000
- 62 0« 0000 • «0
0 0 · · • 0 « • · 0'
0*0 · · *09 9 9 0 « 0
0* 00
00
0 0 » « 0 ·9
0 0 0 *
0 0 • 0 ·4
Roztok 50 mg (0,12 mmol) sloučeniny 12 v 0,5 ml suchého toluenu se míchá při teplotě místnosti. Najednou se přidá suspenze 6,2 mg (0,26 mmol) natriumhydridu v 0,5 ml toluenu a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Poté se reakce ukončí přidáním ledové kyseliny octové a produkt se extrahuje ethylacetátem. Smíchané organické fáze promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá racemický trans-2,5-disubstituovaný derivát morfolinu, sloučenina 17, ve formě směsi diastereomerů na fosforu.
3lP-NMR (162 MHz, 54,64 deuterochloroform) hodnoty δ v ppm: 54,06 a
Příklad 18
sloučenina 18
Za použití v podstatě stejného postupu jako je popsán pro přípravu sloučeniny 15 se 2,24 g (5,15 mmol) sloučeniny 13 a 0,136 g (5,67 mmol) natriumhydridu podrobí reakci v 80 ml toluenu, čímž se získá racemický trans-2,5-disubstituovaný derivát morfolinu, sloučenina 18, ve formě směsi diastereomerů na fosforu.
Analýza pro C20H50Cl2NO3P. 0,5H2O:
vypočteno: 54,18 % C, 7,05 % H, 3,16 % N; nalezeno:· 54,21 % C, 7,08 % H, 3,11 % N.
- 63 ·· «999 ♦ 99 9
9 999 9
9 * 9 9
9999
9
9
9 » 9
9« 99
99 » 9 9 « ► 9· 99
999 9 « • 9 « «9 99 31P-NMR {162 MHz, deuterochioroform) : hodnoty δ v ppm;· 53,80 a 54,40
Příklad 19
sloučenina 19
Za použití v podstatě stejného postupu jako je popsán pro přípravu sloučeniny_15_se 5,38 g. (13,1 mmol) sloučeniny 14 a 0/346 g (14,41 mmol) natriumhydridu podrobí reakci ve 150 ml toluenu, čímž se získá racemický trans-2,5-disubstituovaný derivát morfolinu, sloučenina 19, ve.' formě směsi diastereomerů na fosforu.
T 31P-NMR (162 MHz, deuterochioroform): hodnoty δ v ppm: 53,73 a
54,33
Příklad 20
sloučenina 20
K míchanému roztoku 650 mg (1,78 mmol) sloučeniny 15 ve 25 ml dichlormethanu se v atmosféře argonu po kapkách přidá 0,939 ml (7,12 mmol) bromtrimethylsilanu. Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Poté se reakce ukončí přidáním směsi methanolu a vody v poměru 95 : 5. Rozpouštědlo se,odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá ♦ · flfl»· fl· flflbfl ·· flfl flflfl · · · «··« fl · ·«· · ♦ fl «fl·· flfl · A· > ·« ««fl · « • fl ·' ··»!· ··· ·· ··· ·· ·· ·« ·· olejovitý zbytek, který se vyčistí pomocí iontoměničové chromatografie na pryskyřici Dowex 50WX 2-200 (v H*-formě) za použití směsi 50 % methanolu, 47 % vody a 3 % vodného roztoku amoniaku jako elučního činidla. Výsledný produkt se vysuší ve vysokém vakuu (za tlaku méně než 6,7 Pa), čímž se získá r>.
sloučenina 20 ve formě bílé pevné látky o teplotě tání více
než 250° C.
ία]D = +10,8° (c = 1; v methanolu)
Analýza pro CXSH28 NO3P :
vypočteno: 64,08 % C, 8,36 % H, 4,15 % N;
nalezeno: 63,72 % C, 8,44 % H, 4,02 % N.
31P-NMR (162 MHz, deuteriumoxid) : hodnoty δ v ppm: 55,22
Příklad 21
sloučenina 21
Za použití stejného postupu jako je popsán pro přípravu sloučeniny 20 se 670 mg (1,83 mmol) sloučeniny 16 a 1,1 g (7,3 mmol) bromtrimethylsilanu podrobí reakci ve 20 ml dichlormethanu, čímž se získá sloučenina 21 o teplotě tání více než 250° C.
[a]D = -10,5° (c = 1; v methanolu)
Analýza pro CxeH20NO3P:
vypočteno: 64,08 % C, 8,36 % H, 4,15 % N;
nalezeno: 63,62 % C, 8,50 % H, 4,05 % N.
nP-NMR (162 MHz, směs deuteriumoxidu a deuteriumchloridu)
hodnoty δ v ppm: 55,36
*.*
Příklad 22
Cl
O
sloučenina 22
Za použití stejného· postupu jako je popsán pro přípravu sloučeniny 20 se 0,979 g (2,25 mmol) sloučeniny 18 a 0,89 ml (6,76 mmol) bromtrimethylsilanu podrobí reakci ve 40 ml dichlormethanu, čímž se získá racemický trans - 2,5-disubstituovaný derivát morfolinu, sloučenina 22, tající za rozkladu při teplotě více než 200° C.
Analýza pro Ο13Η26<Ζ12ΝΟ3Ρ. 0,25H2O :
vypočteno: 52,63 % C, 6,50 % H, 3,41 % N; nalezeno: 52,45 % C, 6,53 % H, 3,29 % N.
31P-NMR (202,5 MHz, perdeuterooctová kyselina): hodnoty δ .v ppm: 45,45
Sodná sůl: 31P-NMR- (162 MHz, směs deuteriumoxidu a deuteriumchloridu): hodnoty δ v ppm: 41,89
Příklad 23'
H
II
OH sloučenina 23
NOj
Za použití stejného postupu jako je popsán pro přípravu ·'··· • · «
0 ··♦
0000 0 * ♦ ·Ι · '
0 0-00 I 0 0 0 0 0 0 ·· 000 00 00
00 ♦ * 0 0 0 0'. 0 00 · «000 0 • 0 0 «0 sloučeniny 20 se 0,50 g (1,20 mmol) sloučeniny 19 a 0,48 ml (3,65 mmol) bromtrimethylsilanu podrobí reakci ve 25 ml dichlormethanu, čímž se získá racemický trans-2,5-disubstituovaný derivát morfolinu, sloučenina 23, o teplotě tání 128 až 130° C.
Analýza pro CiaH27N2O5P. H2O:
vypočteno: nalezeno ·.
53,99 % C, 7,30 % H, 7,00 % N; 54,23 % C, 7,25 % H, 6,93 % N.
lP-NMR (162 MHz, perdeuteromethanol): hodnoty δ v ppm: 37,64
Příklad 24
sloučenina 24'
Směs 2,98 g (7,26 mmol) sloučeniny 19 a 0,5 g 10% palladia na aktivním uhlí (0,5 g) ve 150 ml absolutního ethanolu se hydrogenuje po dobu 18 hodin·. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 10% methanolu v dichlormethanu jako .elučního činidla, čímž se získá racemický trans-2,5-disubstituovaný derivát morfolinu, sloučenina 24, ve formě směsi diastereomerů na fosforu, o teplotě tání 115 až 118° C.
Analýza pro C20H33N2O3P. 0,25H2O :
vypočteno: 62,40 % C, 8,77
H, 7,31 % N; 62,52 % C, 8,88 % H, 7,18 % N.
nalezeno:
31P-NMR (162 MHz, deuterochloroform): hodnoty δ v ppm: 54,16 a 54,72
- 67 44 444* . 44 ···· 44 44
444 44 4 4 · 4 4
44444 4 4 4 · · >·
4444 44 4 4 4. « 4
4 444 4' 444
444 4* .44 44 44
Příklad 25
K míchanému roztoku 2,43 g (6,38 mmol) sloučeniny 24 v 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se přidá 15 g drceného ledu a výsledná směs se ochladí na teplotu 0° C. Po kapkách se přidá roztok 0,48 g (7,02 mmol) dusitanu sodného ve 25 ml vody a výsledná směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě 0° C. Výsledný roztok se poté po kapkách přidá k roztoku 11,13 g (67,01 mmol) jodidu draselného ve 200 ml' vody. Reakční směs se míchá po dobu další 2,5 hodiny při teplotě místnosti a poté se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Přidá se ethyklacetát a obě fáze se od sebe oddělí. Vodná fáze se neutralizuje přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se smíchají s původní organickou fází a smíchané organické fáze se. promyj.í 10% vodným roztokem hydroxidu sodného, následně 5% vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a poté vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí pomocí velmi' rychlé chromatografie na silikagelu ža použití 10% methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá racemický trans-2,5-disubstituovaný derivát morfolinu, sloučenina 25, ve formě směsi diastereomerů na fosforu.
Hmotová spektrometrie (Cl (chemická ionizace)/NH3) : (m+l)* m/z = 4.92
·«·· 9« «999 •99 9 ·. 9 . 9 ··· 9 9k ·
9 9 9 9 IÍ' 9
9 9 9 9 9 9
9« 9*9 9* «9 3lP-NMR (162 MHz, deuterochloroform) 54,77 hodnoty δ v ppm: 54,21 a
Příklad 26
sloučenina 25
Za použití v podstatě stejného postupu jako je popsán pro přípravu sloučeniny 20 se 0,1 g (0,20 mmol) sloučeniny 25 a 0,427 ml (3,20 mmol) bromtrimethylsilanu nechá reagovat v 10 ml dichlormethanu po dobu 73 hodin při teplotě místnosti. Surový produkt se vyčistí pomocí iontoměničové chromatografie na pryskyřici Dowex 50WX 2-200 (v ϊΓ-formě) za použití směsi 50 % methanolu, 47 % vody a 3 % vodného roztoku amoniaku jako elučního činidla a produkt se vysuší ve vysokém vakuu (za tlaku méně než 6,7 Pa), čímž se získá racemický trans-2,5-disubstituovaný derivát morfolinu, sloučenina 26, tající za rozkladu při teplotě více než 230° C.
Analýza pro CiaH27INO3P. 1,2H2O:
vypočteno: nalezeno: 44,59 44,48 % c, % c, 6,11 % H, 5,70 % H, 2,89 % N; 2,95 % N.
31P~NMR (162 MHz, směs perdeuteromethanolu a deuteriumchlo-
ridu): hodnoty δ v ppm: 53,08
Příklad 27 0
11 j
r Y ϊΎ γ
ν' w i Y oc2h5
i sloučenina 27
CN
4« 444«
4-4 4 4
4
4 ··
4 4 4
4» 4
4« *
Postupem, který popsali S. L. Regen, S. Quici a S. J. Liaw v Journal Organic Chemistry, 1979, 44(12), 2029, se připraví oxid hlinitý impregnovaný kyanidem sodným (5 mmol kyanidu sodného na gram oxidu hlinitého). Ke směsi .0,17 g (0,18 mmol) tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0), 4,7 g oxidu hlinitého impregnovaného kyanidem sodným a 0,34- g (1,45 mmol) tri -(2-furyl)fosfinu se v atmosféře argonu přidá rotzík 0,89 g (1,8 mmol) sloučeniny 25 v 50 ml suchého odplyněného toluenu. Reakční směs se zahřívá po dobu 12 hodin na teplotu 80° C. Proběhnutí reakce se zkontroluje- pomocí chromatografie na tenké vrstvě a, pokud je to potřeba, přidá se dalších 0,17 g (0,18 mmol) tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) a 0,34 g (1,45 mmol) tri-(2-furyl)fosfinu a reakční směs se znovu zahřívá po dobu 8 hodin na teplotu 80° C. Po dokončení reakce se směs zfiltruje á pevné látky se promyjí etherem. Smíchané filtráty se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 10% methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá racemický trans-2,5-disubstiúuovaný derivát morfolinu, sloučenina 27, ve formě směsi diastereomerů na fosforu.
Hmotová spektrometrie (Cl (chemická ionizace)/NH3) : (M+l)‘ m/z = 391 31P-NMR (162 MHz,'deuterochloroform) : hodnoty δ v ppm: 53,95 a
54,57
Příklad 28 sloučenina 28
CN
0000
- 70 •0 0000 0 · * * 0·«0
0 * 0 « 0
00 0
0»
0 0
0*0
0» 0«
00 0 «00 0 B 00
0 0 0 0 0 «0 0
0 00.
Za použití v podstatě stejného postupu jako je popsán pro přípravu sloučeniny 20 se 0,16 g (0,41 mmol) sloučeniny 27 a 0,81 ml (6,14 mmol) bromtrimethylsílanu podrobí reakci v dichlormethanu, čímž se získá racemický trans-2,5-disubstituovaný derivát morfolinu, sloučenina 28.
Hmotová spektrometrie (Cl (chemická ionizace) /NH3),:
M' m/z = 362 31P-NMR (162 MHz, směs deuteriumoxidu a deuteriumchloridu): hodnoty δ v ppm: 55,31
Příklad 29
sloučenina 29
Směs 0,09 g (0,23 mmol) sloučeniny 27, 10 ml 6M roztoku kyseliny chlorovodíkové a 1 ml ethanolu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 72- hodin. Po dokončení reakce, které se ověří pomocí 31P-NMR, se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí pomocí iontoměničové chromatografie na pryskyřici Dowex 50WX 2-200 (v H'-formě) za použití směsi 50 % methanolu, 47 % vody a 3 % vodného roztoku amoniaku jako elučního činidla a produkt se vysuší ve vysokém vakuu (za tlaku méně nebo rovno 6,7 Pa), Čímž se získá racemický trans-2,5-disubstituovaný derivát morfolinu, sloučenina 29, o teplotě tání více než 260° C.
31P-NMR (162 MHz, deuteriumoxid) : hodnoty δ v ppm: 40,67
4« »444 ·» ·»»· 44 ·« • · * 4 · 4 4444
44444 4 4 · 4444
4 4 4 4 4 44 4444 4
4 4 · 4 * 4 444
4444« 44 44 44 4'4
Příklad 30
Směs 0,50 g (1,18 mmol) sloučeniny 17, 25 ml 6M roztoku kyseliny chlorovodíkové a 5 ml ledové kyseliny octové se zahřívá po dobu 16 hodin na teplotu 10 0° C. Po dokončení reakce, které se ověří pomocí 3iP-NMR, se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí pomocí iontoměničové chromatografie na pryskyřici Dowex 50WX 2-200 (v H*-formě) za použití směsi 50 % methanolu, 47 % vody a 3 % vodného roztoku amoniaku jako elučního činidla a produkt se vysuší ve vysokém vakuu (2a tlaku méně nebo rovno 6,7 Pa), čímž se získá racemický trans-2,5-disubstituovaný derivát morfolinu, sloučenina 29.
Analýza pro C^H^NOsP . 0 , 5H2O :
vypočteno: 58,45 % C, 7,49 % H, 3,59 % Nenalezeno: 58,68 % C, 7,35 % H, 3,71 % N.
31P-NMR (162 MHz, deuteriumoxid): hodnoty δ v ppm: 40,71
Příklad 31
Roztok -317 mg (0,83 mmol) sloučeniny 29 ve 20 ml methanolu se nasytí plynným chlorovodíkem a reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí pomocí iontoměničové chromatografie' na pryskyřici Dowex 50WX 2-200 (v H‘-formě) za použití směsi 50 % methanolu, 47 % vody a 3 % vodného roztoku amoniaku jako elučního činidla. Produkt se
9999 99 V·»· · «9 9 • * 999 9 9 9
9 9 9 9 9 9·
9 · 9 9 9 9 *»9 999 99 99
vysuší ve vysokém vakuu (za tlaku méně nebo rovno 6,7 Pa), čímž se získá racemický trans-2,5-disubstituovaný derivát morfolinu, sloučenina 30.
Analýza pro C20H3<,NO;P. 0,25H2O :
vypočteno: 60,01 % C, 7,68 % H, 3,50 % N; nalezeno: 60,26 % C, 7,57 % H, 3,45 % N.
31P-NMR (162 MHz, perdeuteromethanol): hodnoty δ v ppm: 37,21 )
Příklad 32
sloučenina 31
2a použití v podstatě stejného postupu jako je popsán pro přípravu sloučeniny 20 se 90 mg (0,246 mmol) sloučeniny 10 a 200 μΐ (1,57 mmol) bromtrimethylsilanu podrobí reakci ve 2 ml dichlormethanu, čímž se získá sloučenina 31.
[ct]D = -38,5° (c = 0,6, v methanolu) 31P-NMR (162 MHz, perdeuteromethanol): hodnoty δ v ppm: 29,00
Za použití v podstatě stejného postupu jako je popsán pro přípravu sloučeniny 20 se 90 mg (0,246 mmol) sloučeniny 11 a 200 μΐ (1,57 mmol) bromtrimethylsilanu podrobí reakci v dichlormethanu, čímž se získá sloučenina 32.
·· ···· ·· ···· »· ·· ··· ·· · ···* * · ··· · · · « · «* • · ··· · * ··· · · • · ····· ··· ·· »»· ·· ·· «· ·· [a]D = +41,3° (c = 0,6, v methanolu} 31P-NMR (162 MHz, perdeuteromethanol) : hodnoty δ v ppm: 28,84
Příklad 34
sloučenina 33
K míchanému roztoku 100 mg (0,24 mmol) sloučeniny 12 ve ml dichlormethanu se v atmosféře argonu přidá 300 μΐ (2,4 mmol) bromtrimethylsilanu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se společně odpaří se směsí methanolu a vody v poměru 1 : 1. Výsledný zbytek se poté rozpustí v 5 ml směsi 6M kyseliny chlorovodíkové a 0,3 ml methanolu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se třikrát společně odpaří s vodou. Výsledný zbytek se vyčistí pomocí iontoměničové chromatografie na pryskyřici Dowex 50WX 2-200 za použití směsi 50 % methanolu, 47 %vody a % vodného roztoku amoniaku jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina 33.
P-NMR (162 MHz, perdeuteromethanol): hodnoty δ v ppm: 29,28
Příklad 35
sloučenina 34
Cl ·· φ · φ · φ* · · · · · « «···'' · φ · • φ «·· φ ······ ^ • φ · · ·· · . m · φ ·· ι·· · · ··
Za použití v podstatě stejného postupu jako je popsán pro přípravu sloučeniny 20 se 0,5 g (1,15 mmol) sloučeniny 13 a 0,91 ml (6,9 mmol) bromtrimethylsilanu podrobí reakci v 15 ml dichlormethanu, čímž se získá sloučenina 34.
LP-NMR (162 MHz, perdeuteromethanol): hodnoty δ v ppm: 29,06
Příklad 36
Za použití v podstatě stejného postupu jako je popsán pro přípravu sloučeniny 20 se 90 mg (0,219 mmol) sloučeniny 14 a 200 μΐ (1,57 mmol) bromtrimethylsilanu podrobí reakci ve 2 ml dichlormethanu, Čímž se získá sloučenina 35.
31P-NMR (162 MHz, perdeuteromethanol): hodnoty δ v ppm: 29,57
Příklad 37
NH2
OH sloučenina 36
K suspenzi 2,9 g (10 mmol) 2-amino-3-(4-jodfenyl)propionové kyseliny v 10 ml tetrahydrofuranu se v průběhu 20 minut po kapkách přidá 1,25 ml (10 mmol) bortrifluorid-ethyletherátu. Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, poté se v průběhu 1 hodin za udržování varu pod zpětným chladičem po kapkách přidá 1,1 ml (11 mmol) komplexu boranu s dimethylsulfidem. Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 5 hodin a poté se míchá po dobu 15 « *·♦»
9 9 • 9 9
9· Β 9 9
9 9
9 9 9 hodin při teplotě místnosti.
Přidá se 20 ml směsi vody a tetrahydrofuranu v poměru 1:1a poté 7,5 ml 5N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným- chladičem po dobu 7 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a zfiltruje. Filtrační koláč se promyje dvakrát vždy 10 ml tetrahydrofuranu a filtrát se odpaří na 25 % jeho původního objemu a poté se extrahuje dichlormethanem. Smíchané organické vrstvy se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá světle žlutá pevná látka, která se překrytaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:2, čímž se získá sloučenina 36 o teplotě tání 105 - 107° C.
Analýza pro C3H12INO:
vypočteno: 39,01 % C, 4,37 % H, 5,06 % N; nalezeno·- 38,69 % C, 4,'40 % H, 4,92 % N.
Příklad 38
II sloučenina 37
Za použití v podstatě stejného postupu jako je popsán pro přípravu sloučeniny 12 se směs 2,40 g (8,66 mmol) sloučeniny 36 a 2,7 g (8,66 mmol) sloučeniny 9 ve 20 ml toluenu při teplotě 75° C podrobí reakci s roztokem 1,30 g (8,66 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu v 10 ml tetrahydrofuranu, čímž se získá sloučenina 37 ve formě směsi diastereomerů na fosforu v poměru 1:1.
31P-NMR (202 MHz, deuterochloroform) : hodnoty δ v ppm.· 43,69 a
43,72 »· · ·· I • * • · ··
·· · ·
Příklad 39
sloučenina 38 (trans) sloučenina 39 (cis)
K míchanému roztoku 2,0 g (4,0 mmol) sloučeniny 37 ve 25 ml suchého toluenu se v průběhu 30 sekund po částech přidá suspenze 0,105 g (4,4 mmol) natriumhydridu v 5 ml suchého toluenu. Směs se míchá po dobu 3 0 minut při teplotě 0° Ca poté po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Přidá se 1 ml ledové kyseliny octové a reakční směs se poté naředí 7 5 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a poté roztokem chloridu sodného. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografíe na silikagelu za použití 20% methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá racemický trans-2,5-disubstituovaný derivát morfolínu, sloučenina 38, a racemický cis-2,5-disubstituovaný derivát morfolínu, sloučenina 39, vždy ve formě směsi diastereomerů na fosforu.
Sloučenina 38: 31P-NMR (162 MHz, v ppm: 53,93 a 54,60 deuterochloroform) hodnoty δ 'fl,
Sloučenina'39: 31P-NMR (162 MHz, v ppm: 54,25 a 54,82 deuterochloroform) hodnoty δ
Příklad 40
sloučenina 40· • · 4 • 4 ·· » *· Μ
Κ míchanému roztoku 130 mg (0,356 mmol) sloučeniny 38 v ml dichlormethanu se v atmosféře argonu po kapkách přidá 0,20 ml (1,52 mmol) bromtrimethylsilanu. Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se společně odpaří dvakrát vždy s 0,5 ml směsi vody a methanolu v poměru 1:1. Zbytek se vyčistí pomocí iontoměničové chromatografie na pryskyřici Dowex 50WX 2-200 (v H‘-formě) za použití směsi methanolu a 2% roztoku hydroxidu sodného v poměru 1 : 1 pro vymytí produktu. Výsledný produkt se dále vyčistí gelovou filtrací na koloně Bio-Gel P2 2a použití vody jako elučního činidla, čímž se získá racemický trans-2,5-disubstituovaný derivát morfolinu, sloučenina 40, tající za rozkladu při teplotě více než 250° C.
Analýza pro C19H30INO3P.Na . 3H2O :
vypočteno: 41,20 % C, 6,10 % H, 2,53 % N; nalezeno: 41,42 % C, 5,40 % H, 2,42 % N.
3lP-NMR (161 MHz, deuteriumoxid) : hodnoty δ v ppm: 41,81
Příklad 41
sloučenina 41
Směs. 0,180 g (0,36' mmol) sloučeniny 38 a 0,200 g (0,28 mmol) bistrifenylfosfinpalladium(II)chloridu ve 2 ml absolutního ethanolu a 1 ml triethylaminu se odplyní probubláváním argonem po dobu 5 minut. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem a intenzivně míchá v atmosféře oxidu uhelnatého po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá olejovitá pevná látka, která se trituruje s ethylacetátem.
- 78 ··· 4 4 · · 4 · · • 4444 4 · · · 444
9 999 4 44 4444 4 • 4 · 6 4 4· 464 • 6 444 64 44 44 44
Smíchaný ethylacetát použitý k promyvu se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 10% methanolu v chloroformu jako elučního činidla, čímž se získá racemický trans-2,5-disubstituovaný derivát morfolinu, sloučenina 41, ve formě směsi diastereomerú na fosforu.
31P-NMR (161 MHz, deuterochloroform): hodnoty δ v ppm: 53,93 a 54,60
Příklad 42
sloučenina 42
Směs 0,095 g (0,21 mmol) sloučeniny 41 a 4 ml 6M roztoku kyseliny chlorovodíkové se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Po dokončení reakce, které se stanoví pomocí 31P-NMR, se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí pomocí iontoměničové chromatografie na pryskyřici Dowex 50WX 2-200 (v H+-formě) za použití směsi methanolu a 2% roztoku hydroxidu sodného v poměru l -. 1 pro vymytí produktu. Výsledný produkt se dále vyčistí gelovou filtrací na koloně BIO-GEL· P2 2a použití vody jako elučního činidla, čímž se získá racemický trans-2,5-disubstituovaný derivát morfolinu, sloučenina 42, tající za rozkladu při teplotě více než 250° C.
Analýza pro C20H2BNO5P.Na . 2H2O:
vypočteno·. 50,52 % C, 6,79 % H, 2,95 % N; nalezeno: 50,53 % C, 7,40 % H, 2,96 % N.
r‘P-NMR (202 MHz, deuteriumoxid): hodnoty δ v ppm: 42,38 • ·
Příklad 43
O
O
sloučenina 43
CO2-Na+
Rozpuštěním 1,8 g (21,4 mmol) octanu sodného, 1,3 ml (22,7 mmol) kyseliny octové a 7,0 ml (101 mmol) 40¾ vodného roztoku formaldehydu v 5 ml vody se připraví pufrovaný zásobní roztok formaldehydu. 10 ml výše uvedeného zásobního roztoku se přidá ke směsi 0,10 g (0,262 mmol) sloučeniny 29 ve 2 ml methanolu a směs se míchá po dobu 10 minut při' teplotě místnosti. V průběhu 2 minut se po částech přidá 0,165 g (2,62 mmol) natriumkyanborohydridu. Směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí pomocí iontoměničové chromatografie na pryskyřici Dowex 50WX 2-200 (v ff-formě) za použití směsi methanolu a 2% roztoku hydroxidu sodného v poměru 1 : 1 pro vymytí produktu. Výsledný produkt se dále vyčistí gelovou filtrací na koloně BIO-GEL P2 za použití vody jako elučního činidla, čímž se získá racemický trans-2,5-disubstituovaný derivát morfolinu, sloučenina 43, tající za rozkladu při teplotě více než 250° C.
Analýza pro C20H26NOSP . 2Na. H20:
vypočteno: 52,52 % C, 6,61 % H, 3,06 % N; nalezeno: 52,60 % C, 6,82 % H, 3,10 % N.
31P-NMR (202 MHz, deuteriumoxid) : hodnoty δ v ppm: 41,93 <1
Příklad 44
O
• · · · · « * · • ···
sloučenina 44
0,25 g (0,66 mmol) sloučeniny 29 se rozpustí ve 4 ml směsi dioxanu a vody v poměru 1 : l a pH výsledného roztoku -se upraví na hodnotu 9 přidáním O,1M roztoku hydroxidu sodného. Směs se intenzivně míchá a v průběhu 15 minut se po kapkách přidá 0,188 ml .(1,32 mml) benzyl-chlorformiátu. Hodnota pH směsi se upraví na 9 dalším přidáním 0,ÍM roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá po dobu 2 0 hodin při teplotě místnosti. Směs se zahustí za sníženého tlaku na jednu polovinu jejího původního objemu a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Poté se směs extrahuje ethylacetátem a smíchané organické fáze se promyjí vodou a poté roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi % kyseliny octové, 10 % methanolu a 88 % chloroformu jako elučního činidla. Produkt se dále vyčistí pomocí iontoměničové chromatografie na pryskyřici Dowex 50WX 2-200 (v H*-formě) za použití směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru : 1 jako elučního činidla. Výsledný produkt se rozpustí ve
2,5 ml 1% roztoku hydroxidu sodného a vyčistí se gelovou filtrací na koloně BIO-GEL P2 za použití vody jako elučního činidla, čímž se získá racemický trans-2,5-disubstituovaný derivát morfolinu, sloučenina 44, tající za rozkladu při teplotě více než 250° C.
9« 9999
99
999 99 · 9999
9999 9 9 9 9 9 «
9 9*9 9 * · »999 9 • 9 9 9··* 999
999 9« 99 99 99
Analýza pro C27H32NO7P.2Na.3H2O:
vypočteno-. 52,85 % C, 6,24 % H, 2,28 % N;
nalezeno: 52,27 % C, 6,00 % H, 2,24 % N.
UP-NMR (161 MHz, deuteriumoxid): hodnoty δ v ppm: 41,75
Příklad 45
,OH
ΓΊΤ ^nh2
Y sloučenina 45
Br
K suspenzi 70,2 g (0,31 mol) sloučeniny J ve 350 ml
tetrahydrofuranu se v průběhu 20 minut po kapkách přidá
75,0 ml (0,61 mol} bórtrifluorid-ethyletherátu. Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, poté se v průběhu 1,5 hodiny za udržování varu pod zpětným chladičem po kapkách přidá 57,9 ml (0,61 mol) komplexu boranu s dimethylsulf idem. Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 3 hodin a poté se nechá stát po dobu 18 hodin při teplotě místností.
Přidá se 350 ml směsi vody a tetrahydrofuranu v poměru 1:1a poté 350 ml 5M roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin a poté se ochladí na teplotu místnosti. Obě vrstvy se od sebe oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Smíchané organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořeČnatým, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá hnědý olej.
Tento zbytek se trituruje se směsí díethyletheru a hexanu a poté se překrystaluje z ethylacetátu, Čímž se získá sloučenina 45 o teplotě tání 74 - 76° C.
- 82 4« «4·· •4 4444
4 4 4 4
444· 4 >
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 •4 444 44
44
4 4 4 4 • 4 4 4 4
4 44« 4 4 • ·44
44 44
Analýza pro C8Hl0BrNO;
vypočteno: 44,46 nalezeno: 44,40 % C, 4,67 % H, 6,48 % N; % C, 4,67 % H, 6,35 % N.
Příklad 46
sloučenina 4
Směs 15,0 (5,70 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu ve 100 ml methanolu a 25 ml triethylaminu se odplyní, probubláváním argonem po dobu 5 minut. Směs se nasytí oxidem uhelnatým a poté se v tlakové nádobě natlakuje na 210 kPa. Poté se směs pomalu zahřívá na teplotu 100° C za udržování tlaku pod 350 kPa po dobu 5 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a odpaří. Zbytek se trituruje s ethylacetátem a, filtrát se odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití eluce s gradientem 10 % až 20 % methanolu v chloroformu, čímž se získá sloučenina 4 .
COjCHj g (69,4 mmol) sloučeniny 45 a 4,0 g 13C-NMR (100 MHz, perdeuteromethanol): (q) , 58,3 (d) , 68,1 (t) , 129,0 (d) , 131,5 (s), 132,9 (d), 143,6 hodnoty .δ v ppm: 52,6 (d) , 129,5 (d) , 129,7 (s), 168,4 (s)
Příklad 47
sloučenina 46
- 83 • fl ···· ·· ···· ·· ·· • flfl * · fl fl··· • flfl··' fl fl · · flfl· • · ··· fl flfl ···· flfl · flfl·· ··« • fl flflfl flfl ·· flfl ··
Postupem, který popsali A. H. Katz a kol. v Journal Medicinal Chemistry, 1988, 31, 1244 se připraví (2R/S)-2-amino-2-(lH-indol-3-yl)ethanol.
Za použití v podstatě stejného postupu jako je popsán pro přípravu sloučeniny 12 se směs 0,39 g (2,21 mmol) (2R/S)-2-amino-2-(lH-indol-3-yl)ethanolu a 0,68 g (2,20 mmol) sloučeniny 9 ve směsi 10 ml toluenu a 15 ml tetrahydrofuranu při teplotě 75° C podrobí reakci s roztokem 0,33 g (2,17 mmol) 1,8-diazabicyklo(5,4,0]undec-7-enu v 5 ml toluenu, čímž se získá sloučenina 46 ve formě směsi díastereomerů na fosforu v poměru 1:1.
31P-NMR (162 MHz, 43,43 deuterochloroform) : hodnoty δ v ppm,· 43,25 a
Příklad 48
sloučenina 47
Suspenze 0,014 g (0,59 mmol) natriumhydridu v 10 ml suchého toluenu se míchá při teplotě 0° C. Po kapkách se přidá roztok 0,200 g (0,49 mmol) sloučeniny 46 v 7 ml suchéhi toluenu. Reakční směs se nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 4 hodin. Reakce se ukončí přidáním ledové kyseliny octové a poté se směs zfiltruje a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 20% methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá racemický trans-2,5-disub^· stituovaný derivát morfolinu, sloučenina 47, ve formě směsi díastereomerů na fosforu.
«4 ·»♦· »4 4 49 4
4 4 44..4+4 * t*4 4 9 4
9 4444 44 4»»4“ • 4 4 9 4 4 4 gn* 4
444 4« 44
Hmotová spektrometrie (Cl (chemická ionizace)/NH3) :
(M+l)* m/z = 405 31P-NMR (162 MHz, deuterochloroform): hodnoty δ v ppm: 54,44 a 55,32
Příklad 49
sloučenina 48
Za použití v podstatě stejného postupu jako je popsán pro přípravu sloučeniny 40 se 0,115 g (0,28 mmol) sloučeniny 47 a 0,15 ml (1,13 mmol) bromtrimethylsilanu nechá reagovat v 5 ml dichlormethanu po dobu 3 dnů při teplotě místnosti, Čímž se získá racemický trans-2,5-disubstituovaný derivát morfolinu, sloučenina 48.
l3C-NMR (100 MHz, deuteriumoxid): hodnoty δ v ppm: 28,6 (t) ,
28,7 (t), 35,1 (d) , 37,6 (t) , 37,7 (t) , 37,9 (t), 38,3 (t), 41,6 (t) , 53,8 (d) , 54,2 (t) , 74,7 (t) , 75,6 (d) ,
114,8 (d) , 115,6 (s), 121,3 (d) , 122,3 Cd) , 125,0 (d) ,
125,4 (d), 128,3 (s), 138,8 (s) 3LP-NMR (202 MHz, deuteriumoxid) : hodnoty δ v ppm: 42,6
Příklad 50
sloučenina 49
Za použití v podstatě stejného postupu jako je popsán v příkladu 37 se 10,0 g (51,8 mmol) DL-2-amino-3-methyl-2-fe-
• 4 4444 II 4444
44 4 4 4 .: · w * » itftf |
4 444 4 4 4 <·4»«44 «4 4*4* 4B g 444 4|
4 4 4 4 4 4 «| • 4 444 44 4« ««| nylmáselné kyseliny, 6,4 ml (51,8 mmol) bortrifluorid-ethyletherátu a 4,9 ml (51,8 mmol) komplexu boranu s dimethylsulfidem podrobí reakci v 50 ml suchého tetrahydrofuranu, čímž se získá sloučenina 49.
Hmotová spektrometrie (Cl (chemická ionizace)/NH3) (m+l)+ m/z = 180 13C-NMR (100 MHz, deuterochloroform) : hodnoty δ v ppm: 16,8 (q), 17,4 (q), 34,8 (d), 61,7 (s), 69,2 (t), 126,2 íd), 126,4 (d), 127,8 (d), 144,2 (s)
Příklad 51
Za použití v podstatě stejného postupu jako je popsán pro přípravu sloučeniny 12 se směs 1,07 g (6,0 mmol) sloučeniny 49 a 1,86 g (6,0 mmol) sloučeniny 9 ve 20 ml toluenu při teplotě 75° C podrobí reakci s roztokem 1,1 g (7,2 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu v 5 ml toluenu, čímž se získá sloučenina 50 ve formě směsi diastereomerů na fosforu v poměru 1:1.
Hmotová spektrometrie (Cl (chemická ionizace)/NH3) :
(m+l)f m/z = 408 31P-NMR (202,5 MHz, deuterochloroform): hodnoty δ v ppm: 44,22 a 44,25
Příklad 52
H sloučenina 51 (2R*,5R*) sloučenina 52 (2R*,5S*)
• · • I * »
- 86 • lil
Za použití v podstatě stejného postupu jako je popsán v příkladu 39 se 200 mg (0,49 mmol) sloučeniny 50 a 12 mg (0,49 mmol) natriumhydridu podrobí reakci ve 3 ml suchého toluenu. Surový produkt se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 10% methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá racemický (2R*,5R*)-derivát morfolinu, sloučenina 51, a racemický (2R*,5S*)-derivát morfolinu, sloučenina 52, vždy ve formě směsi diastereomerů na fosforu.
Sloučenina 51: nP-NMR (162 MHz, deuterochloroform): hodnoty δ v ppm: 54,3 a 55,0
Sloučenina 52: ilP-NMR (162 MHz, deuterochloroform): hodnoty δ v ppm: 54,2 a 55,5
Příklad 53
sloučenina 53
Za použití v podstatě stejného postupu jako je popsán v příkladu 40 se 40 mg (0,1 mmol) sloučeniny 51 a 0,066 ml (0,5 mmol) bromtrimethylsilanu podrobí reakci v 1 ml dichlormethanu, Čímž se získá racemický (2R*,3R*}-derivát morfolinu, sloučenina 53.
P-NMR (202,5 MHz, deuteriumoxid): hodnoty δ v ppm: 42,5
Příklad 54
O
CHi
O'Na+ sloučenina 54 • fl ···* » fl · t flflfl* flfl · * » · · *· >·«
- 87 tfl ··*·
Za použití v podstatě stejného postupu jako je popsán v příkladu 40 se 180 mg (0,2 mmol) sloučeniny 52 a 0,132 ml (1,0 mmol) bromtrimethylsilanu podrobí reakci ve 2 ml suchého dichlormethanu, čímž se získá racemický (2R*,5S*)-derivát morfolínu, sloučenina 54,
P-NMR (202,5 MHz, deuteriumoxid): hodnoty δ v ppm: 42,2
Příklad 55 ch3o o ch3
och2ch3 och2ch3 och2ch3 sloučenina 55
K roztoku 5,25 g (25 mmol) ethyl-1,1-diethoxyethylfosfinátu ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu chlazenému na teplotu -70° C se po kapkách přidá 50 ml (25 mmol) 0,5M roztoku kalium-bis(trimethylsilyl)amidu v toluenu. Směs se míchá po dobu 0,5 hodiny při- teplotě -70° C. Výsledný roztok se v průběhu 10 minut po kapkách přidá k chlazenému roztoku 3,9 g (25 mmol) 4-methoxybenzylchloridu ve 30 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě -70° C. a poté se nechá zahřát na teplotu místnosti. Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti, poté se přidá ledová kyselina octová a reakční směs se odpaří. Zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se. oddělí, promyje se vodou a poté roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi ehylacetátu a hexanu v poměru 2 : l jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina 55.
nP-NMR (162 MHz, deuterochloroform): hodnoty δ v ppm: 44,6 « · 0 • ·
0 » · 0
0 0« t 0 « »0 00 «
Příklad 56
sloučenina 56
K roztoku 1,0 g (3,03 mmol) sloučeniny 55 v 10 ml směsi chloroformu a ethanolu v poměru 9 : 1 se přidá 3,8 ml (30,3 mmol) chlortrimethylsilanu a směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se společně odpaří s chloroformem. Po vysušení ve vysokém vakuu se zbytek vyčistí pomocí velmi rychlé chromatograf ie na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina 56 ve formě bezbarvého oleje.
Hmotová spektrometrie (CI (chemická (m+NHj+ m/z = 232 ionizace)/NHJ :
31P-NMR (162 MHz, deuterochloroform): hodnoty δ v ppm: 37,3
Příklad 57
Br sloučenina 57
Za použití v podstatě stejného postupu jako je popsán v příkladu 9 se 0,5 g (2,33 mmol) sloučeniny 56, 0,69 ml (2,80 mmol) bis(trimethylsilyl)acetamidu, 0,33 ml (2,80 mmol) trimethylfosfátu a 0,23 ml (2,33 mmol) směsi cis- a trans-izomerú 1,3-dibromproperní podrobí reakci v 10 ml suchého dichlormethanu, čímž se získá sloučenina 57 ve formě směsi cis- a trans-izomerú.
• 9
- 89 *9 « · 9 9 • 9 9 « 9 9 9 9 h ¥ a
99 9
9
9 ·
9
9 9
9* O
99
9 «
9 9
9 9 9 1 31P-NMR (162 MHz, deuterochloroform) 48,1 hodnoty δ v ppm: 47,2 a
Příklad 58
sloučenina 58
Za použití v podstatě stejného postupu jako je popsán v přikladu 12 se směs 0,193 g (0,99 mmol) sloučeniny 4 a 0,330 g (0,99 mmol) sloučeniny 57 v 10 ml směsi toluenu a tetrahydrof uranu v poměru 4 : 1 při teplotě 80° C podrobí reakci s roztokem 0,181 g (1,19 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu ve 2 ml toluenu, čímž se získá sloučenina 58 ve formě směsi diastereomerů na fosforu v poměru 1:1.
Hmotová spektrometrie (Cl (chemická ionizace)/NH3) :
(m+l)* m/z = 448 31P-NMR (162 MHz, deuterochloroform): hodnoty δ v ppm: 39,40 a 39,49
Za použití v podstatě stejného postupu jako je popsán v příkladu 39 se 200- mg (0,45 mmol) sloučeniny 58 a 10,8 mg (0,45 mmol)’ natriumhydridu podrobí reakci ve 2 ml toluenu,
0 «0 0« · 0 0
0 · · · * 0 • 0 0 0*00 '· 0« 0 0·· · * 0 » *0 0' ·0 ·« 00
čímž se získá racemický trans-2,5-disubstituovaný derivát morfolinu, sloučenina 59, ve formě směsi diastereomerů na fosforu.
31P-NMR (162 MHz, deuterochloroform); hodnoty 6 v ppm: 50,0 a 50,8
Příklad 60 fa:
. *)ι
O
sloučenina 60 och3
CO‘2Na+
K roztoku 50 mg (0,11 mmol) dichlormethanu se přidá 0,074 ml (0, sloučeniny 59 v 1 ml mmol) bromtrimethylsilanu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místností. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se společně odpaří se směsí methanolu a vody v poměru 1 : 1. Výsledný zbytek se rozpustí ve 2 ml 6M kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se třikrát společně odpaří s vodou. Výsledný zbytek se vyčistí pomocí iontoměniČové chromatografie na pryskyřici Dowex 50WX 2-200 (v H+-formě) za použití směsi methanolu a 2% roztoku hydroxidu sodného v poměru 1 : 1 pro vymytí produktu. Výsledný produkt se dále vyčistí gelovou filtrací na koloně BIO-GEL P2 za použití vody jako elučního činidla, čímž se získá racemický trans-2,5-disubstituovaný derivát morfolinu, sloučenina 60.

Claims (37)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina, kterou kyselina obecného vzorce I je substituovaná fosfinová
    Ry (I) ve kterém
    Rl představuje jednovaznou aromatickou nebo aralifatickou skupinu navázanou na uvedený atom uhlíku přes její atom uhlíku,
    R: znamená nesubstituovanou nebo substituovanou hydrokarbylovou skupinu,
    Rx představuje atom vodíku nebo nesubstituovanou nebo substituovanou hydrokarbylovou skupinu,
    Ry znamená atom vodíku, skupinu Rya nebo skupinu chránící funkci NH, a
    Rya představuje nesubstituovanou nebo substituovanou hydrokarbylovou skupinu, nebo její sul nebo ester.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které R1 představuje arylovou skupinu se 6 až 15 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná v jedné nebo více polohách substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, hydroxyskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, funkčně modifikované karboxyskupiny, karboxyalkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, funkčně modifikované karboxyalkylové skupiny s 1 až 8 atomy • 4 «444 «4 4444 44 4«
    44* *4 4 ♦ · · » ♦ 44>· 4 4 · · ^44 4 4 4 · 4 4 · 4 4*4 4 4 4 4 4*4* * 4 4
    444*4 *« *· *4 V*
    - 92 uhlíku v alkylové části a nitroskupinu, nebo R1 představuje pěti- až desetičlennou heterocyklickou aromatickou skupinu obsahující v kruhovém systému jeden nebo dva atomy dusíku.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, ve které R1 představuje fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou v jedné nebo více z meta- a para-poloh, vztaženo na její atom uhlíku navázaný na uvedený morfolinový kruh, substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, karboxyskupinu, funkčně modifikované karboxyskupiny a nitroskupinu, nebo R1 představuje pěti- až desetičlennou heterocyklickou aromatickou skupinu, obsahující jako jediný kruhový heteroatom atom dusíku.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, ve které R1 představuje fenyl(nižší)alkylovou skupinu, a,a-difenyl(nižší)alkylovou skupinu nebo a-naftyl(nižší)alkylovou skupinu, kterážto skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná v jedné nebo více polohách substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, hydroxyskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, funkčně modifikované karboxyskupiny, karboxyalkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, funkčně modifikované karboxyalkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části a nitroskupinu.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, ve které R1 představuje α-fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové*” části, 'která je nesubstituovaná nebo substituovaná v jedné nebo více polohách substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, karboxyskupinu, funkčně modifikované karboxyskupiny a nitroskupinu.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, ve které Rl představuje fenylovou, 3-jodfenylovou, 3,4-dichlorfenylovou, 3-karboxyfenylovou, 3-kyanfenylovou, 3 -(methoxykarbonyl)fenylovou,
    9 9'
    9 b
    9 9 ··» • 9 9 • 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 «
    9 9 «9 9999 • 9 9 9 9 · «9 9« 99 9
    I* ··«♦
    - 93 3-nitrofenylovou, benzylovou, 4-jodbenzylovou, 4-karboxybenzylovou, 4-ethoxykarbonylbenzylovou nebo indol-3-ylovou skupinu.
  7. 7. Sloučenina podle libovolného z nároku 1 až 6, ve které R2 představuje nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, oxo(nižší)alkylovou skupinu, hydroxy- nebo dihydroxy(nižší)alkylovou skupinu, hydroxy(nižší)alkenylovou skupinu, mono-, di- nebo polyhalogen(nižší)alkylovou skupinu, mono-, di- nebo polyhalogen(nižší)alkenylovou skupinu, mono-, di- nebo polyhalogen(hydroxy)(nižší)alkylovou skupinu, mono-, di- nebo polyhalogen(hydroxy)(nižší)alkenylovou skupinu, (nižší)alkoxy(nižší)alkylovou skupinu, di(nižší)alkoxy(nižší)alkylovou skupinu, (nižší)alkoxy(hydroxy)(nižší)alkylovou skupinu, (nižší)alkoxy(halogen)(nižší)alkylovou skupinu, (nižší)alkylthio(nižší)alkylovou skupinu, di(nižší)alkylthio(nižší}alkylovou skupinu, kyan(nižší)alkylovou skupinu, acylamino(niž- . ší)alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, hydroxycykloalkylovou skupinu, oxa-, dioxa-, thia- či dithiacykloalkylovóu skupinu, cykloalkyl(nižší)alkylovou skupinu, cykloalkenyl(nižší)alkylovou skupinu, cykloalkyl(hydroxy) (nižší)alkylovou skupinu, ((nižší)alkylthio)cykloalkyl(hydroxy)(nižší)alkylovou skupinu, nebo mono- nebo difenyl(nižší)alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, atomy halogenů, hydroxyskupinu nebo/a trifluormethylovou skupinu, nebo naftyl(nižší)alkylovou skupinu nebo nesubstituovanou nebo halogensubstituovanou thienyl-, furyl- nebo pyridyl(nižší)alkylovou skupinu.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, ve které R2 představuje alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a,a-dialkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části
    - 94 • 0 0000 * 0 0 » 0 0 00 * » ♦
    0 0 0
    0 0 00 0 «I ·000 * 0 0
    0*0
    0 0 <
    0 0 e b
    0 0 a · • * 0*
    0 0·· 0 • 0 «
    0 0 0* a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kyanalkylovou skupinu s 1 aŽ 4 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminoalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, která je nesubstituovaná nebo· mono-, di- nebo trisubstituvaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 7, ve které R2 představuje alkylovou skupinu ε l až 5 atomy uhlíku, a,a-dialkoxymethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové·'..·' části, a,a-dialkoxyethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v , každé alkoxylové části, cykloalkylalkylóvou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, benzylovou skupinu nebo 4-methoxybenzylovou +·· * skupinu.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 7, ve které R2 představuje cyklohexylmethylovou nebo 4-methoxybenzylovou skupinu.
  11. 11. Sloučenina podle libovolného z nároků 1 až 10, ve které nesubstituovanou nebo substituovanou hydrokarbylovou skupinou ve významu symbolu Rx je alkylová skupina s 1 až 10‘* atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylové skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová Skupina se 4 až 13 atomy uhlíku, arylová skupina se
    6 až 10 atomy uhlíku nebo aralkylová skupina se 7 až 13 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované alespoň jedním substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, hydroxyskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, funkčně modifikované • · 4 * · 9 · · ♦ · » b 4 * · 4 · ·. b *9·
    9 b 4 · 4 4 9 9 · » ·· 4
    4« » b · · b 494
    4 4 ««9 »·'# · ··' ·*' »4 karboxyskupiny, karboxyalkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku h v alkylové Části, funkčně modifikované karboxyalkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části a nitroskupinu.
  12. 12. Sloučenina podle libovolného 2 nároků 1 až 11, ve které Rx představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 8 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 12, ve které Rx představuje atom vodíku nebo isopropylovou skupinu.
  14. 14. Sloučenina podle libovolného z nároků 1 až 13, ve. které Ry představuje skupinu Rya a znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 13 atomy uhlíku, kterážto skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.
  15. 15. Sloučenina podle libovolného z nároků 1 až 13, ve které Ry představuje skupinu chránící funkci NH a znamená acylovou skupinu, 'alkoxykarbonylovou skupinu nebo aralkoxykarbonylovou skupinu.
  16. 16. ·Sloučenina podle libovolného z nároků 1 až 13, ve” které Ry představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, terc.butoxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 1, ve které
    R1 představuje fenylovou, 3-jodfenylovou, 3,4-dichlorfenylovou, 3-kyanfenylovou, 3 -(methoxykarbonyl)fenylovou,
    3-karboxyfenylovou, 3-nitrofenylovou, benzylovou, 4. « ti 6 4 * 6 · 4
    4 4' 4 4 4 .
    6 6 4
    6 6 6 • 6 «44
    66 4 ·6 i 4 64 44
    4 6 4> 6 4 4 4
    6 4 4 . 6: 6 4 4
    6 6 4 * ·« 4 * 4 • 6 4 6 6 4 4
    6.4 4 4 « 4 6 4
    -jodbenzylovou, 4-karboxybenzylovou, 4-ethoxykarbonylbenzylovou nebo indol-3-ylovou skupinu,
    R2 znamená cyklohexylmethylovou nebo 4-methoxybenzylovou skupinu,
    Rx představuje atom vodíku nebo isopropylovou skupinu, a
    RY znamená atom vodíku, methylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinu.
    4'
  18. 18. Sloučenina podle libovolného z nároků 1 až 17 obecného vzorce ΙΑ, IB, IC nebo.ID
    *) (IA) (IB) (IC) (ID)
    - 97 4
    4'
    4 4 ·· * 4 ·) 4 44 4: ♦
    4, 4 • · «
    4« 4 4 4 4 4 * »·.
    4 4 « 4 · · ·
    4 4 · 4 4 *«
    4 4' 4 4 4 4 4. « 4
    4 4 4 41 4, 4 4 ·« ·· 4b 4 4 kde má R1 význam definovaný v libovolném z nároků 1 až 6, R2 význam definovaný v libovolném z nároků 1 a 7 až 10, Rx význam definovaný v libovolném z nároků 1 a 11 až 13 a Ry význam definovaný v libovolném z nároků 1 a 14 až 16..
  19. 19. Sloučenina obecného vzorce VA (VA)
    OH ve kterém má R1 význam definovaný v libovolném z nároků 1. až 6, R2 význam definovaný v libovolném z nároků 1 a 7 až 10' a R* význam definovaný v libovolném z nároků 1 a 11 až 13, nebo její sůl nebo ester.
  20. 20. Sloučenina obecného vzorce III
    O
    OR5 ve kterém
    R2 má význam definovaný v libovolném z nároků 1 a 7 až 10; X představuje atom halogenu, a
    R5 znamená alkylovou skupinu š 1 až 8 atomy uhlíku, s tím, že R2 neznamená methylovou skupinu pokud R5 představuje ethylovou skupinu.
  21. 21. Sloučenina obecného vzorce II, VI, VII nebo VIII
    CN r4 - c-NHR6 (VI)
    R*
    COOR7
    R4-C-NHR6 (VII)
    R*
    COOR7 (VIII)
    R4-C-NH2
    R* kde «
    R4 představuje 3-methoxykarbonylfenylovou skupinu,
    R® znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou
    44 4444 44 ·Μ· ·· I*
    4*4 *4 * 4 * * * • * 4 44 4 4 4 4 4 4«
    4 4 444 4 «· »44 4 4
    4 4 4 4 4 4 »' , 4' 4 4
    44 444 «· 4« 44 «« skupinou se 6 až 10 atomy uhlíku,
    R7 představuje alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, a
    Rx znamená atom vodíku nebo nesubstituovanou nebo substituovanou hydrokarbylovou skupinu, nebo sloučenina obecného vzorce II nebo VIII, kde
    R4 představuje 3,4-dichlorfenylovou skupinu, a
    R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo sloučenina obecného vzorce II, kde
    R4 představuje jednovaznou aromatickou skupinu navázanou na uvedený atom uhlíku přes její atom uhlíku, a
    Rx znamená nesubstituovanou nebo substituovanou hydro< karbyiovou skupinu, s tím, že pokud R4 představuje fenylovou skupinu, pak Rx neznamená methylovou .skupinu, ethylovou skupinu, skupinu:. - (CHZ)-jSCH3, allylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu,:; pokud R* představuje aminomet hýlovou skupinu,. pak R4'1;.
    neznamená fenyiovou, p-hydroxyfenylovou nebo p-methoxyfenylovou skupinu, a pokud R4 představuje 2,4-dichlorfenylovou skupinu, pak R* neznamená N-triazolylmethylovou skupinu, nebo sloučenina obecného vzorce II, kde
    R4 představuje jodbenzylovou skupinu, a
    R* znamená atom vodíku nebo nesubstituovanou nebo substituovanou hydrokarbylovou skupinu, nebo sloučenina obecného vzorce II, kde
    R4 představuje jednovaznou aralifatickou skupinu R1 jak je definována v libovolném z nároku 1 a 4 až 6, a
    Rx znamená nesubstituovanou nebo substituovanou hydrokarbylovou skupinu, jak je definována v libovolném z
    00 0000 00 «0
    0 0 0 0 0 0 0
    0 0 0 0 · 00
    0 0 0 0 #0 0' 0 0
    0 0 « 0 0 0 0
    0« 00 00 00
    00 0*00 * 0 0
    0 ♦ 000 • 0 0 « 0 0
    00 000
    100
    ¢) i
    nároků 1 a 11 až 13 jinou než hydroxymethýlovou skupinu, s tím, že pokud R* představuje methylovou skupinu, pak R4 neznamená benzylovou, 4-chlorbenzylovou, 3,4-dichlorbenzylovou, 3,4-dimethoxybenzylovou, 2-fenylethylovou, 1,3-benzodioxol-5-methylovou, 3-f enyl-1-aminopropylovou, ct-hydroxybenzylovou, α-hydroxy-a-methylbenzylovou nebo a-hydroxy-a-methyl-4-nitrobenzylovou skupinu, a pokud R4 představuje benzylovou skupinu, pak Rx neznamená allylovou skupinu nebo skupinu -CHjCHjSCHj.
  22. 22. Sloučenina obecného vzorce XVIII ve kterém má R1 význam definovaný v libovolném z nároků 1 až 6, R2 význam definovaný v libovolném z nároků l a 7 až 10, Rx význam definovaný v libovolném z nároků lallažl3aRY význam definovaný v libovolném z nároků 1 a 14 až 16, nebo její sůl nebo ester.
  23. 23. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku, .1,. ve které Ry představuje atom vodíku, vy-’ značující se -tím , že se sloučenina obecného vzorce II
    OH
    Rl ch2 v
    (II) • 9 «99« 99 9··9 99 »9
    99« ** 9 · · · 9 • 9 9 99 9 · 9 9 9 99
    9 9 9 * 9 9 ♦»»»»· 9
    9 9 9 · 9! · 9 9 9 9
    9» 999 9· 99 9 9/ «9
    101 ve kterém R4 představuje skupinu R1, jak je definována v libovolném z nároků 1 až 6, s tím, že R4 není substituován karboxylovou skupinou, a R* má význam definovaný v libovolném z nároků 1 a 11 až 13, s tím, že není substituován karboxylovou skupinou, podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce III (III)
    OR5 kde R2 má význam definovaný v libovolném z nároků 1 a 7 až 10, X znamená atom halogenu, a R5 představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, za přítomnosti báze, za vzniků sloučeniny obecného vzorce IV
    O kde mají symboly R4 a Rx významy definované u obecného vzorce II, a následně Se v případě potřeby provede jedna nebo více substitučních reakcí měnících povahu substituentu v R4 nebo/a Rx nebo/a hydrolýza esterového seskupení jako substituentu v R4 nebo/aRx na karboxylovou skupinu nebo/a přeměna esterové skupiny -OR5 na hydroxyskupinu.
  24. 24. Způsob podle nároku 23,. vyznačující se t í m , že se reakce sloučenin obecných vzorců II a III provádí přidáním slabé báze ke směsi sloučenin obecných vzorců II a III v rozpouštědle, za vzniku meziproduktu obecného vzorce V
    - 102 flfl flflflfl flfl flflflfl flfl flfl flflfl flfl fl fl flflfl • ·. flflfl flflfl fll. ·' flfl fl fl flfl' fl · flfl flflflfl · flfl fl fl »’ · ·' fl'· fl fl flfl flflfl flfl flfl) ·· flfl
    °„ C 1 r.4 3 — - R2 R H (V) OR5 ve kterém mají symboly R2, R4, Rs a R3 významy definované v nároku 23, a poté podrobením tohoto meziproduktu reakci s
    bází za tvrdších podmínek než jaké byly použity při jeho vytváření.
  25. 25. Způsob podle nároku 23 nebo 24, vyznačující se tím, že R’ ve sloučenině obecného vzorce IV obsahuje nitroskupinu na arylovém nebo heteroarylovém kruhu, a tato skupina se postupně přemění na aminoskupínu redukcí, na halogen diazotací aminoskupiny a následnou reakcí s kyanidem alkalického kovu a pak na karboxylovou skupinu hydrolýzou kyanoskupíny.
  26. 26. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce III podle nároku 2C, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IX o
    OR5 podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce X
    X-CH=CH-CH2-X (X) kde mají symboly R2, R5 a X významy definované v nároku 20, za přítomnosti silylačního Činidla, které reaguje se sloučeninou obecného vzorce IX za vzniku silylderivátu. trojmocného fosforu, který poté reaguje se sloučeninou obecného vzorce X.
    • 9 999· 99 ·**9 99 99
    9 9 9 «.9 9 ·' ♦' 9 9 » 9 9*9 9 9 9 * « 9« * »: · · 9 9. 9 9' ·· · 9 9 « 9 9 9 9 9 91 » 9 9
    99 999 99 9 9l 9 9 99
    103
  27. 27. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II podle nároku 21, vyznačující se tím , že se aldehyd nebo keton obecného vzorce R4C(=O)R* podrobí reakci s aminem obecného vzorce R6NH2 a kyanidem alkalického kovu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
    CN 4 í
    R -c-NHRĎ | (VI)
    Rx a buď se (a) sloučenina obecného vzorce VI. podrobí reakci s alkoholem obecného vzorce R70H, za přítomnosti kyseliny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
    COOR7
    I (VII)
    R* ze sloučeniny obecného vzorce VII se odstraní skupina Rs, pokud má jiný význam než atom vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII
    COOR7
    R’ sloučenina obecného vzorce VIII se podrobí, reakci s činidlem chránícím aminoskupinu pro přeměnu aminoskupiny na chráněnou aminoskupinu, . esterové seskupení -COOR7 se v chráněné sloučenině redukuje na skupinu -CH20H, a odstraní se chránící skupina za vytvoření volné aminoskupiny, přičemž symboly R4, R6, R7 a Rx mají významy definované v nároku 21, nebo se (b) sloučenina obecného vzorce VI podrobí kyselé hydrolýze
    Φ·φΦ «« »φ
    Φ ΦΦΦ φ
    Φ' . ·'· ·' ΦΦ • φι ΦΦ ' ν φ φ' φ φ φ φ νφ· ··
    ΦΦ' ΦΦ·Φ Φ· i Φ Φ *' φ· φ φ φ · · φ * • φ * φ* φ « .
    Φ · Φ φ: Φ · • Φ Φ·· ·Φ
    104 pro přeměnění uvedené kyanoskupiny na karboxylovou skupinu, a výsledná aminokarboxylová kyselina se poté redukuje reakcí s boran-dimethylsulfidem za přítomnosti komplexu fluoridu boritého.
  28. 28. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II podle nároku 21, vyznačující se tím , že se redukuje aminokarboxylová kyselina obecného vzorce R4C(R*) (NH2)COOH, kde mají symboly R4 a R:< významy definované v nároku 21, reakcí s boran-dimethylsulfidem za přítomnosti komplexu fluoridu boritého.
  29. 29. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve které Ry představuje skupinu Rya, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které Ry znamená atom vodíku, podrobí reakci (a) se sloučeninou obecného vzorce RyaZ, kde má Rya význam definovaný v nároku 1 a Z představuje odstupující skupinu, nebo (b) s aldehydem obecného vzorce RybCHO, kde Ryb představuje atom vodíku nebo skupinu Rya, jak je definována v nároku 1, a redukčním činidlem, které redukuje iminy na aminy.
  30. 30. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve které Ry představuje skupinu chránící funkci NH, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I podle 'nároku 1, ve které Ry znamená atom vodíku, s acylhalogenidem, anhydridem karboxylové kyseliny, alkoxykarbonyl- nebo aralkoxykarbonylhalogenidem nebo alkylnebo aralkyldikarbonátem.
  31. 31. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve které Ry představuje skupinu Rya nebo skupinu chránící funkci NH, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIA
    - 105 OH »· 9 91»· • 9 9
    9 · 9·· • 9 9 »'
    9 9 9 • 9 * v · • 9 9*9·' *9 9 9
    9 9 9 9 9. 9 9
    9 · ·- 9! «1/9 9.
    · 9 9J 9 9 ·. 9 9
    9,99/9 9 9 9 • 9 *9 99 99 (XIA)
    R4
    NHRy podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce III, jak je definována v nároku 23, za přítomnosti báze, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IVA
    IVA) kde mají symboly R4, Rx, R2 a R5 významy definované v nároku 23 a Ry znamená skupinu Rya nebo skupinu chránící funkci NH, jak je definována v libovolném z nároků 1 a 14 až 16, a následně se, v případě potřeby, provede jedna nebo více substitučních reakcí pro změnu povahy substituentu v R4 nebů/a Rx nebo/a hydrolýza esterového seskupení jako substituentu v R4 nebo/a RK na karboxylovou skupinu nebo/a přeměna esterového seskupení -OR5 na hydroxyskupinu.
  32. 32. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce XIV
    O (XIV)
    106
    44 4··· ·* ·*♦» ** ·«
    9 9 9 4 4 4 4 4' 4 ·
    4 * *·* * * · *< · 4«.
    * t 4 4 · 4 4. 4 4.·4 4 «
    9 4 4 4 4 4/ 4 4 4 ft
    4 · 4 · · 44 44 44 4« podrobí reakci pro přeměnění přítomné primární hydroxyskupí Hyna odstupující skupinu, což vyvolá cyklizaci za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV
    O kde mají symboly R2, R“, Rx a Ry významy definované v nároku l a R5 má význam definovaný v nároku 23, a v případě potřeby se následně nahradí skupina Ry jako skupina chránící funkci NH vodíkem nebo/a se provede jedna nebo více substitučních reakcí pro změnu povahy substituentu v R4 nebo/a Rx nebo/ahydrolýza esterového seskupení jako substituentu v. R4 nebo'/a Rx na karboxylovou skupinu nebo/a přeměna esterového seskupení -OR5 na hydroxyskupinu.
  33. 33. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XIV podle nároku 32, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, jak je definována v nároku 23, podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce XVI kde mají symboly R2 a R5 významy definované v nároku 32 a Z představuje odstupující skupinu, za přítomnosti bráněné báze, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVII
    H (XVII)
    107 • 4 ··»* «· ···* ·· Μ
    4 · 4 · · 4 ····
    4 4·*· 4 4 0 * · ··
    0 « · · 0 « 4* Mil ·
    44 4 ·-<·,· fc « * »« «·· «<·. 4· 00 * kde mají symboly R2, R4, R5 a Rx významy definované v nároku 32, a znázorněný atom vodíku navázaný na atom dusíku se nahradí skupinou chránící funkci NH.
  34. 34. Farmaceutický prostředek, vyznač se tím, že obsahuje terapeuticky účinné sloučeniny podle libovolného z nároků 1 až 19 popřípadě spoou s farmaceuticky přijatelným nosičem u j í c í množství nebo 22, j
  35. 35. Sloučenina podle libovolného z nároků 1 až 19 nebo
    22 pro použití v terapeutickém způsobu léčení teplokrevného i živočicha.
  36. 36. Použití sloučeniny podle libovolného z nároků l až 19 nebo 22 k přípravě léčiva k léčení nebo prevenci stavů vyznačujících se stimulací receptoru GABAa.
  37. 37. Způsob léčení nebo prevence, stavů tepIpk^evného savce vyznačujících se stimulacX^—peee^foríi GABAa, v y z n a^č ují c_J——-s-é t í m , že se tomuto savci podá —s-totrčéríina podle libovolného z nároků 1 až 19 nebo 22.
CZ98664A 1995-09-07 1996-08-30 Substituované fosfinové kyseliny, způsoby jejich přípravy, farmaceutický prostředek, který je obsahuje, a jejich použití CZ66498A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9518186.3A GB9518186D0 (en) 1995-09-07 1995-09-07 Chemical Compounds
GBGB9613047.1A GB9613047D0 (en) 1996-06-21 1996-06-21 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ66498A3 true CZ66498A3 (cs) 1998-07-15

Family

ID=26307695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ98664A CZ66498A3 (cs) 1995-09-07 1996-08-30 Substituované fosfinové kyseliny, způsoby jejich přípravy, farmaceutický prostředek, který je obsahuje, a jejich použití

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0853626A1 (cs)
JP (1) JPH11512111A (cs)
KR (1) KR19990044452A (cs)
CN (1) CN1196057A (cs)
AR (1) AR004682A1 (cs)
AU (1) AU6831996A (cs)
CA (1) CA2229036A1 (cs)
CZ (1) CZ66498A3 (cs)
HU (1) HUP9802260A3 (cs)
IL (1) IL123191A0 (cs)
NO (1) NO980994L (cs)
PL (1) PL324987A1 (cs)
SK (1) SK30198A3 (cs)
TR (1) TR199800414T1 (cs)
WO (1) WO1997009335A1 (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998028313A1 (en) * 1996-12-24 1998-07-02 Novartis Ag (thio)morpholine-substituted carboxylic and phosphinic acids
EP4101846B1 (en) 2003-04-11 2023-08-02 PTC Therapeutics, Inc. 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and the treatment of disease
AU2007235524B2 (en) 2006-03-30 2013-09-12 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for the production of functional protein from DNA having a nonsense mutation and the treatment of disorders associated therewith
US9873677B2 (en) 2014-03-06 2018-01-23 Ptc Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and salts of a 1,2,4-oxadiazole benzoic acid
US10517853B2 (en) 2015-10-30 2019-12-31 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating epilepsy

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE787617A (fr) * 1971-08-16 1973-02-16 Bristol Myers Co Imidazolines et procede pour les preparer
US4551526A (en) * 1984-09-26 1985-11-05 American Hospital Supply Corporation Synthesis of alpha-aminonitriles
DK0690850T3 (da) * 1993-03-26 1998-02-09 Schering Corp 2-Substituerede morpholin- og thiomorpholinderivater som GABAB-antagonister

Also Published As

Publication number Publication date
CN1196057A (zh) 1998-10-14
HUP9802260A2 (hu) 1999-05-28
HUP9802260A3 (en) 1999-10-28
JPH11512111A (ja) 1999-10-19
CA2229036A1 (en) 1997-03-13
NO980994D0 (no) 1998-03-06
WO1997009335A1 (en) 1997-03-13
KR19990044452A (ko) 1999-06-25
PL324987A1 (en) 1998-07-06
MX9801839A (es) 1998-08-30
AR004682A1 (es) 1999-03-10
EP0853626A1 (en) 1998-07-22
IL123191A0 (en) 1998-09-24
NO980994L (no) 1998-04-30
SK30198A3 (en) 1998-08-05
AU6831996A (en) 1997-03-27
TR199800414T1 (xx) 1998-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5407922A (en) Certain N-substituted-amino-alkane phosphinic acid derivatives having anti-epileptic properties
Froestl et al. Phosphinic acid analogs of GABA. 1. New potent and selective GABAB agonists
JP2716761B2 (ja) 置換プロパンホスフィン酸化合物
US5332729A (en) N-aralkyl- and N-heteroaralkyl-aminoalkanephosphinic acids
HU211942A9 (en) Benzimidazole phosphono-amino acids
US5500418A (en) Aminoalkanephosphinic acids and salts thereof
HU206885B (en) Process for producing substituted amino-alkyl-phosphono-acids and pharmaceutical compositions containing them as active components
CZ66498A3 (cs) Substituované fosfinové kyseliny, způsoby jejich přípravy, farmaceutický prostředek, který je obsahuje, a jejich použití
DE4011777A1 (de) N-trisubstituierte aminoalkandiphosphonsaeuren
EP0402312B1 (en) P-substituted propane-phosphinic acid compounds
JPH09506895A (ja) 複素環式化合物
WO1998028313A1 (en) (thio)morpholine-substituted carboxylic and phosphinic acids
MXPA98001839A (en) Substitute phosphinic compounds and their use as pharmaceutical compositions
EP1687319B1 (en) Phosphinic acid derivatives
EP0306879A2 (en) Phosphonate and phosphonamide endopeptidase inhibitors