DD278494A1 - METHOD FOR PRODUCING AN ACTIVE SUBSTRATE - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines medikamentoesen Pflasters mit einer gezielten Freisetzungsrate von pharmakologisch wirksamen Substanzen. Die Wirkstoffe werden in Abhaengigkeit von ihrer molekularen Struktur an Zeolithe und bzw. oder Schichtsilikate adsorptiv gebunden und in einen medizinischen Haftklebstoff auf der Basis eines Loesungspolymerisates oder einer Kautschuk-Harz-Klebstoffmischung eingearbeitet. Die Wirkstoffliberationsratewird massgeblich kontrolliert durch eindiffundierendes Wasser und die daraus resultierende Desorptionsgeschwindigkeit, die polymerabhaengige Diffusionsrate, der Konzentration des Wirkstoffes in den Mikrokompartimenten, den schichtartigen Aufbau des Systems sowie dem Loesungsvermoegen des Wirkstoffes. Die wirkstoffhaltige Haftklebstoffmasse kann Substanzen, die eine transkutane Penetration beeinflussen, enthalten. Als Traegermaterialien werden arzneistoffundurchlaessige Folien oder Metall-Polymer-Laminate verwendet.The invention relates to a method for producing a drug-like patch with a targeted release rate of pharmacologically active substances. Depending on their molecular structure, the active compounds are adsorptively bound to zeolites and / or layer silicates and incorporated into a medical pressure-sensitive adhesive based on a solution polymer or a rubber-resin adhesive mixture. The rate of drug delivery is substantially controlled by water infiltration and the resulting rate of desorption, the rate of polymer-dependent diffusion, the concentration of drug in the microcompartments, the layered nature of the system, and the drug's ability to dissolve. The active substance-containing pressure-sensitive adhesive mass may contain substances which influence a transcutaneous penetration. Tracer materials used are drug impermeable films or metal-polymer laminates.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines medikamentösen Pflasters zur Anwendung in der Humanmedizin.The invention relates to a method for producing a medicinal patch for use in human medicine.
Die Anv/endung von pharmazeutischen Zubereitungen zur perkutüiien Therapie sind bekannt, es handelt sich dabei im wesentlichen um Zubereitungen in Form von Salben oder Sprays. Nachteil dieser perkutanen Applikation ist die schlechte Dosiert» jrkeit der wirksamen Substanz sowie aufgrund der individuell und lokal unterschiedlichen Hautpermeation Schwankungen in der therapeutisch erforderlichen Arzneimittelkonzentration.The use of pharmaceutical preparations for percutaneous therapy are known, these are essentially preparations in the form of ointments or sprays. The disadvantage of this percutaneous administration is the poor dosing of the active substance and, due to the individual and locally different skin permeation, fluctuations in the therapeutically required drug concentration.
Bekannt sind transdermale Systeme, die einen Wirkstoff über einen längeren Zeitraum mehr oder weniger kontinuierlich freisetzen und so der Einhaltung einer therapeutisch gewünschten Arzneistoffzufuhr dienen.Transdermal systems which release a drug more or less continuously over a relatively long period of time and thus serve to maintain a therapeutically desired drug supply are known.
So werden z. B. Dosiermembranen in den Schriften DE-OS 2135533, US-PS 3598122 und US-PS 3797494 eingesetzt. Es sind auch übersättigte Wirkstofflösungsmittelkomplsxe aus DD-WP 217989 bekannt bzw. wurden in der DD-WP Anmeldung 273884.4 zur Anwendung vorgeschlagen.So z. As dosing membranes in the documents DE-OS 2135533, US-PS 3598122 and US-PS 3797494 used. There are also oversaturated Wirkstofflösungsmittelkomplsxe from DD-WP 217989 known or have been proposed in the DD-WP application 273884.4 for use.
Nachteile dieser technischen Lösungen bestehen im hohen Aufwand für die Steuerung der Wirkstofffreisetzung speziell bei den Dosiermembranen sowie in Problemen der produktionsmäßigen Fertigung von Mehrschichtkombinationen.Disadvantages of these technical solutions consist in the high cost of controlling the drug release especially in the dosing membranes as well as in problems of production-moderate production of multi-layer combinations.
Eine weitere Lösu: ig besteht darin, daß als Dosiermembran der Haftklebstoff selbst eingesetzt wird, wie z. B. in EP-PS 33615, wobei hierbei die Abstimmung der Liberationsgeschwindigkeit des Wirkstoffes durch den Klebstoff besonders schwierig und damit für jede Wirks'ibstanz neu einzustellen ist.Another Lösu: ig is that is used as Dosiermembran the pressure-sensitive adhesive itself, such. As in EP-PS 33615, in which case the vote of the Liberationsgeschwindigkeit of the drug by the adhesive is particularly difficult and thus to readjust for each Wirks'ibstanz.
Damit sind für die Herstellung von Wirkstoffpflastern hohe Aufwendungen orforderlich und einige Wirkstoffe sind aufgrund der Kompliziertheit bei der Steuerung der Arzneistafffreisetzung noch nicht für transdermale Systeme erschlossen worden.Thus, high expenditures are required for the production of drug patches and some drugs have not yet been developed for transdermal systems due to the complexity in controlling drug release.
Das Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung eines Wirkstoffpflasters mit gezielter Freisetzungsrate von pharmakologisch wirksamen Substanzen zu entwickeln, wobei Nachteile bekannter Verfahren, die insbesondere auf dem Gebiet der komplizierten Fertigung und der aufwendigen Steuerung des Freigabemechanismus liegen, vermieden werden sollen.The object of the invention is to develop a process for the preparation of an active substance patch with a targeted release rate of pharmacologically active substances, disadvantages of known processes, which are particularly in the field of complicated production and the complicated control of the release mechanism, to be avoided.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung eines Wirkstoffpflasters zu entwickeln, das eine gezielte Freisetzungsrate von transdermal wirksamen Substanzen über einen längeren Therapiezeitraum aufweist.The invention has for its object to develop a process for the preparation of an active substance patch, which has a targeted release rate of transdermal active substances over a longer period of therapy.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß Wirkstoffe an Zeolithe und bzw. oder Schichtsilikate adsorptiv gebunden und in einem medizinischen Haftklebstoffprämix eingearbeitet werden.The object is achieved in that active ingredients are adsorbed bound to zeolites and / or phyllosilicates and incorporated in a medical pressure-sensitive adhesive premix.
Überraschenderweise konnte festgestellt werden, daß Zeolith- oder Schichtsilikat-Wirkstoff-Komplexe geeignet sind, die Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung über längere Zeiträume konstant zu halten. Aus dem Komplex wird der Wirkstoff desorptiv freigesetzt, in dem Transpirationswasser der Haut in den Haftklebstoff eindiffundiert. Nachfolgend wird der Wirkstoff gelöst und diffundiert in Abhängigkeit von der Zusammensetzung des Haftklebstoffes an die Oberfläche zur Haut.It has surprisingly been found that zeolite or phyllosilicate-active substance complexes are suitable for keeping the rate of active ingredient release constant over longer periods of time. From the complex, the drug is desorptively released, diffused in the transpiration of the skin in the pressure-sensitive adhesive. Subsequently, the active ingredient is dissolved and diffused depending on the composition of the pressure-sensitive adhesive to the surface to the skin.
Da's System hat den Vorteil, daß eine Vielzahl von pharmakologisch wirksamen Substanzen, die gewisse Kriterien für eine transdermale Applikationen erfüllen, entsprechend ihrer molekularen Struktur an ein geeignetes Zeolith und bzw. oder Schichtsilikat gebunden werden können.The Da system has the advantage that a variety of pharmacologically active substances that meet certain criteria for transdermal applications can be bound according to their molecular structure to a suitable zeolite and / or layered silicate.
Als pharmakologisch wirksame Substanzen gelangen bevorzugt zum Einsatz:As pharmacologically active substances are preferably used:
Antithrombotika (z. B. Heparin, Pentosanpolysulfat, Mucopolysaccharide, natürliche Huminsäuren)Antithrombotics (eg heparin, pentosan polysulphate, mucopolysaccharides, natural humic acids)
Antibiotika (z.B. Chloramphenicol, Gentamicin, Oxvtetracvclin)Antibiotics (e.g., chloramphenicol, gentamicin, oxvettetracycline)
Antifibrinolytika (z.B. p-Aminomethylbenzoesäure, e-Aminocapronsäure)Antifibrinolytic agents (e.g., p-aminomethylbenzoic acid, e-aminocaproic acid)
Antiphlogistika (z. B. Glukokortikoide, Flubiprofon)Anti-inflammatory drugs (eg glucocorticoids, flubiprofon)
Keratolytika (z. B. Salizylsäure, Harnstoff)Keratolytic agents (eg salicylic acid, urea)
herzaktive Nitroderivate (z. B. Nitroglycerin, Isosorbitdinitrat)Cardiac active nitro derivatives (eg nitroglycerin, isosorbitol dinitrate)
Steroide (z. B. Kortikosteroide, Östrogene, Kontiazeptiva).Steroids (eg corticosteroids, estrogens, contraceptives).
Unter Zeolithen werden beispielsweise synthetische Zeolithe der Typen A, X, Y und Mordenit verstanden.By zeolites are meant, for example, synthetic zeolites of types A, X, Y and mordenite.
Als Schichtsilikat wird bevorzugt Magadiit verwendet.As the layered silicate, magadiite is preferably used.
Die Zeolithe und bzw. oder Schichtsilikate gelangen in reiner Form als mikrokristallines Pulver oder in gebundener Form, d. h. mit Hilfe von Bindemitteln zu geeigneten Granulaten verformt, zum Einsatz.The zeolites and / or sheet silicates arrive in pure form as a microcrystalline powder or in bound form, d. H. deformed by means of binders to suitable granules are used.
Diese Zeolithe und bzw. oder Schichtsilikate werden mit Wirkstoffmengen im Bereich von 0,5% bis 50%, vorzugsweise im Bereich von 10% bis 40% beladen.These zeolites and / or phyllosilicates are loaded with amounts of active ingredient in the range of 0.5% to 50%, preferably in the range of 10% to 40%.
Das Zeolith- und bzw. oder Schichtsilikat-Wirkstoff-Addukt wird in einen Haftklebstoffprämix bei Temperaturen zwischen 200C und 50°C eingearbeitet. Der dazu verwendete Haftklebstoffprämix besteht aus:The zeolite and or or layered silicate active substance adduct is incorporated in a Haftklebstoffprämix at temperatures between 20 0 C and 50 ° C. The pressure-sensitive adhesive premix used consists of:
20-40 Teilen Natur- und bzw. oder Synthesekautschuk 20-40 Teilen Natur- und bzw. oder Syntheseharz 15-25 Teilen Weichmacher 0-20 Teilen Füllstoffen 1-2 Teilen Antioxidantien sowie 150-500 Teilen Lösungsmitteln bezogen auf 100 Teilen Festprodukt.20-40 parts natural and / or synthetic rubber 20-40 parts natural and / or synthetic resin 15-25 parts plasticizer 0-20 parts of fillers 1-2 parts of antioxidants and 150-500 parts of solvents based on 100 parts of solid product.
Als Naturkautschuke kommen vorzugsweise hochreine luftgetrocknete bzw. geräucherte Ware, als Synthesekautschuke vorzugsweise Blockcopolymere aus Butadien und Styren bzw. Isopropen und Styren, oder aber Mischpolymerisate aus Styren und Butadien in Form von Warm- oder Kaltpolymerisaten zum Einsatz.As natural rubbers are preferably high-purity air-dried or smoked goods, as synthetic rubbers preferably block copolymers of butadiene and styrene or isoprene and styrene, or copolymers of styrene and butadiene in the form of hot or cold polymers used.
Als Harze werden Kolophonium bzw. veredelte Produkte des Kolophoniums eingesetzt, die durch Hydrierung und bzw. oder Veresterung hergestellt wurden.The resins used are rosin or refined products of rosin which have been prepared by hydrogenation and / or esterification.
Zur Anwendung gelangende Weichmacher sind vorzugsweise Lanolin, Glycerin, Vaselin, Silikonöle, Pflanzenöle oder übliche paraffinische Weichmacher, die zur Abstufung der Klebkraft und zur Transportsteuerung dienen.Plasticizers which are used are preferably lanolin, glycerol, vaseline, silicone oils, vegetable oils or customary paraffinic softeners which serve for grading the adhesive force and for transport control.
Als Füllstoffe werden Metalloxide, wie z. B. Titanoxid und Zinkoxid, Kaoline, Kreide oder Kieselgur, aber auch organische Stoffe, wie Mehl, verwendet.As fillers are metal oxides, such as. As titanium oxide and zinc oxide, kaolins, chalk or diatomaceous earth, but also organic substances such as flour used.
Zum Einsatz gelangen wasserfreie Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe, Ester, Alkohole, Ketone, halogenierte Kohlenwasserstoffe oder Gemische aus o.g. Lösungsmitteln.Anhydrous solvents, such as hydrocarbons, esters, alcohols, ketones, halogenated hydrocarbons or mixtures of o. Solvents.
Das Addukt aus Zeolith- und bzw. oder Schichtsilikat-Wirkstoff kann auch in einem hautverträglichen Haftklebstoff aus einem synthetischen Lösungspolymerisat, das bis zu 20% Harze enthält, eingearbeitet werden, besonders geeignet sind dafür Polyacrylat- und Polyisobutylen-Lösungspolymerisate.The adduct of zeolite and / or phyllosilicate active ingredient can also be incorporated in a skin-compatible pressure-sensitive adhesive of a synthetic solution polymer containing up to 20% resins, particularly suitable for this are polyacrylate and polyisobutylene solution polymers.
Der Haftklebstoff kann bis zu 5% Penetrationsvermittler in reiner Form oder an Zeolith bzw. Schichtsilikat gebunden, enthalten.The pressure-sensitive adhesive can contain up to 5% of penetration promoter in pure form or bonded to zeolite or phyllosilicate.
Sie bewirken durch Auflockerung der Keratinstruktur bzw. Veränderung des Lipidgehaltes und Solvatation der Hornschicht, wieThey cause by loosening the keratin structure or change the lipid content and solvation of the horny layer, such as
z. B. durch Dimelhylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder aber durch eine keratoplastische Wirkung, wie z. B.z. B. by Dimelhylacetamid, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or by a keratoplastic effect, such as. B.
durch Harnstoff, Salizylsäure eine Veränderung der Permeabilität der Hornschicht.by urea, salicylic acid a change in the permeability of the horny layer.
Der Haftklebstoff kann weiterhin bis zu 5% Lösungsvermittler in reiner Form oder an Zeolith bzw. Schichtsilikat gebunden, enthalten. Durch lipophile oder hydrophile Agensien wird eine Verbesserung der Verteilung und Liberation bzw. Migration des Wirkstoffes in bzw. aus der Haftklebstofischicht erreicht. Besonders bei Wirkstoffen, die ein schlechtes Lösungsvermögen aufweisen, wirkt sich der Vehikeleffekt beschleunigend auf die Freisetzung aus.The pressure-sensitive adhesive can furthermore contain up to 5% of solubilizer in pure form or bonded to zeolite or phyllosilicate. Lipophilic or hydrophilic agents improve the distribution and liberation or migration of the active substance into and out of the pressure-sensitive adhesive layer. Especially for drugs that have poor dissolving power, the vehicle effect has an accelerating effect on the release.
Die Herstellung der Kautschuk-Harz-HaMlebstoffmischung erfolgt dadurch, daß 20 bis 40 Teile von Natur- und bzw. oder Synthesekautschuk im Lösungsmittel, vorzugsweise in aromatenarmen Benzin von Kp60°C bis 12O0C vorgequollen werden.The preparation of the rubber resin HaMlebstoffmischung takes place in that 20 to 40 parts of natural and / or synthetic rubber in the solvent, preferably in low-aromatic gasoline from Kp60 ° C to 12O 0 C are pre-swollen.
Nach einer Reifezeit von 6h bis 48h werden Komponenten der KategorieAfter a maturation period of 6h to 48h become components of the category
- Füllstoffe- Fillers
- Wirkstoff-Komplexe, einschließlich Penetrations- und bzw. oder Lösungsvermittler oder deren Komplexe- Active substance complexes, including penetration and / or solubilizers or their complexes
- Antioxidantien- antioxidants
- Weichmacher- Plasticizer
- Harze- Resins
schrittweise in Mischeinrichtungen innig miteinander verrührt. Die Herstellung der Lösungspolymerisat-Haftklebstoffmischung erfolgt, indem die Substanzen entweder a's Festsubstanz oder angepastet mit Hilfe von Polymerisat oder Lösungsmittel in das Lösungsmittelpolymerisat eingemischt werden.gradually stirred together intimately in mixing devices. The solution polymer pressure-sensitive adhesive mixture is prepared by mixing the substances into the solvent polymer either as solid or pasted by means of polymer or solvent.
Der wirkstoffhaltige Haftklebstoff wird auf ein Trägermaterial entweder im Direkt- oder im Transferbeschichtungsverfahren mit einer Masseauflage von 50g/m2 bis 400g/m2 aufgetragen und bei Temperaturen von 2O0C bis 1100C getrocknet. Bei Anwendung des Transferbeschichtungsverfahrens wird Silikonpapier als Hilfsträger verwendet.The active substance-containing pressure-sensitive adhesive is applied to a carrier material in either the direct or transfer coating process with a weight applied of 50 g / m 2 to 400g / m 2 and dried at temperatures of 2O 0 C to 110 0 C. When using the transfer coating method, silicone paper is used as the subcarrier.
Die Wirkstoffschicht kann auch mehrschichtig aufgebaut werden, wobei die Reservoirschichten unterschiedliche Zusammensetzungen und Konzentrationen an Bestandteilen aufweisen. Mit diesem System kann ein Konzentrationsgefälle in Richtung Haut erzielt werden, wodurch eine Steuerung der therapeutisch gewünschten Wirkstoffliberation möglich wird.The active substance layer can also be constructed in a multi-layered manner, wherein the reservoir layers have different compositions and concentrations of constituents. With this system, a concentration gradient towards the skin can be achieved, which makes it possible to control the therapeutically desired active substance liberation.
Als Trägermaterialien werden arzneistciffundurchlässige metallbedampfte Polymerfolien oder Metall-Polymer-Laminate verwendet. Neben dem Schutz vor Wirkstoffverlusten wirkt die Okklusion des Hautareals verstärkend auf die Penetration bzw. Permeation.The carrier materials used are polymer-impermeable metal-coated polymer films or metal-polymer laminates. In addition to protection against drug losses, the occlusion of the skin area has an increasing effect on the penetration or permeation.
Die weitere Verarbeitung zum fertig konfektionierten Wirkstoffpflaster orfclgt in allgemein üblicher Weise.Further processing to ready-made active ingredient patch orfclgt in a generally conventional manner.
Ausführungsbeispieleembodiments
Die nachstehend beschriebene Herstellung des antithrombotischen Wirkstoffpflasters erfolgte in einem Labortechnikum. In einem Laborkneter wurden die nachfolgenden Bestandteile zu einer homogenen Masse verarbeitet:The preparation of the antithrombotic active substance patch described below was carried out in a laboratory technicum. In a laboratory kneader, the following ingredients were processed to a homogeneous mass:
Das Zeolith-Addukt enthält als wirksamen Bestandteil Natrium-Pentosan-Polysulfat mit einem Molekulargewicht < 6000g/mol\ daß zu 50Gew.-% an einen synthetischen, thermisch aktivierten Zeolith vom Typ 13X adsorptiv gebunden ist. Dieser wird mit Wollwachs zu einem Praemix verarbeitet und bei einer Temperatur von 400C in die Masse eingemischt.The zeolite adduct contains as active ingredient sodium pentosan polysulfate having a molecular weight <6000 g / mol, which is adsorptively bound to 50% by weight of a synthetic, thermally activated type 13X zeolite. This is processed with wool wax to a premix and mixed at a temperature of 40 0 C in the mass.
In einem Transferbeschichtungsverfahren wird die Masse auf Silikonpapier aufgetragen, bei 500C getrocknet und auf eine Aluminium-Verbundfolie kaschiert. Anschließend erfolgt eine Nachtrocknung bei 30°C. Die Haftklebstoffauflage beträgt 200g/m2. In weiteren Verfahrensschritten erfolgt eine Konfektionierung bis zum Fertigprodukt.In a transfer coating method, the mass is applied to silicone paper, dried at 50 0 C and laminated to an aluminum composite foil. This is followed by drying at 30 ° C. The pressure-sensitive adhesive coating is 200 g / m 2 . In further process steps, packaging takes place up to the finished product.
Das auf diese Weise hergestellte Wirkstoffpflaster wurde hinsichtlich der Wirkstofffreisetzung aus der Pflastermasse in vitro über eine Thrombinzeitbestimrrung untersucht.The drug patch prepared in this way was tested for release of active ingredient from the patch mass in vitro via a thrombin time determination.
Dazu wurden definierte Pflasterstücke in einer Tris-Pufferlösung inkubiert. In Abhängigkeit von der Inkubationszeit wurde aus dem jeweiligen Versuchsansatz die Zeit bis zur Gerinnung von Rinderfibrinogen gemessen (Häkchenmethode).For this purpose, defined patches were incubated in a Tris buffer solution. Depending on the incubation period, the time to coagulation of bovine fibrinogen was measured from the respective experimental batch (tick method).
Es konnte nachgewiesen worden, daß in einem Testzeitraum von 24 Stunden der Wirkstoff kontinuierlich an das Inkubationsmedium abgegeben wurde.It has been demonstrated that in a test period of 24 hours, the drug was continuously delivered to the incubation medium.
Klinische Untersuchungen zeigten bei der Diagnose Thrombophlebitis und Thrombose gegenüber herkömmlichen Behandlungsmethoden mit äußerlich angewandten Antithrombotika, einen deutlichen Therapieerfolg.Clinical studies have shown a significant therapeutic success in the diagnosis of thrombophlebitis and thrombosis compared to conventional treatment methods with externally applied antithrombotics.
Claims (11)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| DD32396788A DD278494A1 (en) | 1988-12-27 | 1988-12-27 | METHOD FOR PRODUCING AN ACTIVE SUBSTRATE |
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| DD278494A1 true DD278494A1 (en) | 1990-05-09 |
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ID=5605724
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4429663A1 (en) * | 1994-08-20 | 1996-02-22 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermal therapeutic system for hydrolysable medicaments |
| EP1267845A1 (en) | 2000-03-20 | 2003-01-02 | Intech Thüringen GmbH | Plaster containing an active agent |
| WO2003026708A1 (en) * | 2001-09-03 | 2003-04-03 | Intech Thüringen Gmbh | Medicinal cushion, in particular anti-decubitus cushion |
-
1988
- 1988-12-27 DD DD32396788A patent/DD278494A1/en unknown
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