DE10025329A1

DE10025329A1 - Neue Prodrugs von 6-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[f]chinolin- Derivaten für eine selektive Krebstherapie

Info

Publication number: DE10025329A1
Application number: DE10025329A
Authority: DE
Inventors: Lutz F Tietze; Ania Fecher
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2000-05-23
Filing date: 2000-05-23
Publication date: 2001-12-06

Abstract

Die Chemotherapie maligner Tumore ist durch die meist geringe Differenzierung der verfügbaren Zytostatika zwischen normalem und malignem Gewebe stark eingeschränkt. DOLLAR A Um eine Verbesserung der Selektivität bei der Krebstherapie zu erreichen, werden neuartige Prodrugs entwickelt, die im Rahmen der ADEP-Therapie (antibody directed enzymatic prodrug therapy) eingesetzt werden können. DOLLAR A Die neuen Prodrugs zeichnen sich durch einen hohen Toxizitätsunterschied zwischen Prodrug und zugrundeliegendem Drug und einer sehr hohen Wirksamkeit des Drugs aus.

Description

Zusammenfassung

Die Erfindung betrifft neue neue säurelabile und durch Glycohydrolasen enzymatisch spaltbare Acetale und Glykoside von 6-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[f]-chinolin- Derivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihren Einsatz als hochselektive Zytostatika in der Krebstherapie.

Beschreibung

Es ist bekannt, daß die zur Zeit verfügbaren Krebschemotherapeutika aufgrund ihrer geringen Selektivität unerwünschte Nebenwirkungen verursachen, die dosislimitierend sind, oder zu einem Abbruch der Therapie führen können. Das Ziel muß es daher sein, genetische und phenotypische Unterschiede zwischen normalen und malignen Zellen zu nutzen, um eine höhere Selektivität zu erzielen.

Hierbei können Prodrugs eingesetzt werden, die entweder säurekatalysiert durch den in Tumorzellen um 1.2 Einheiten erniedrigten pH-Wert oder im Rahmen des ADEPT- Konzeptes (antibody direcred enzyme prodrug therapy) gespalten werden, das auf der Nutzung von Konjugaten aus Glykohydrolasen und monoklonalen Antikörpern basiert, die an tumorassoziierte Antigene binden [vgl. Pharmacology & Therapeutics 83, 67-123, (1999); J. Biol. Chem. 272, 15804-15816, (1997); J. Med. Chem. 41, 1507-1512, (1998); Bioconjug. Chem. 98, 255-259, (1998); Cancer Immunol. Immunother. 44, 305-315, (1997)]. Dabei werden zytotoxische Verbindungen eingesetzt, die durch Überführung in enzymatisch spaltbare Derivate (Prodrugs) detoxifiziert werden. Die Enzym-Antikörper- Konjugate liegen nach der Verabreichung selektiv an der Oberfläche der Krebszellen vor und bewirken nur im Tumor eine Spaltung der Prodrugs unter Freisetzung der zytotoxischen Verbindung.

Als zytotoxische Verbindungen wurden u. a. bereits Derivate des seco-CI-Analogons des Naturstoffs CC-1065 verwendet und in entsprechende Prodrugs u. a. als Galaktoside umgewandelt. Für die Antikörper-Enzym-Konjugate wurden u. a. Glycohydrolasen benutzt [vgl. Angew. Chem. 108, 2840-2842, (1996); Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 35, 2674-2677, (1996)]. Wesentliche Kriterien für die erfolgreiche Verwendung von Prodrugs im Rahmen des ADEPT-Konzeptes sind die geringe Toxizität der Prodrugs, eine sehr hohe Zytotoxizität des zugrunde liegenden Zytostatikums und eine schnelle Spaltung des Prodrugs in Gegenwart des entsprechenden Enzyms.

Es ist weiterhin bekannt, daß maligne Zellen eine gegenüber dem Normalgewebe erhöhte Glycolyse und damit Lactatproduktion aufzeigen und der pH-Wert im Tumorgewebe durch intravenös verabreichte Glucose gesenkt werden kann [vgl. S. Tanneberger, Experimentelle und klinische Tumorchemotherapie; Allgemeine Tumorchemotherapie; G. Fischer Verlag, Stuttgart/New York 1980; Naturwiss. 46, 2(1959); Cancer Res. 42, 1498 (1982); 42, 1505 (1982); 49, 4373 (1989)].

Es ist auch bekannt, daß zahlreiche Glykohydrolasen im leicht sauren Milieu eine höhere Aktivität, als bei pH 7.4 zeigen. Diese können außerdem an monoklonale Antikörper gebunden werden, welche selektiv an spezifische tumorassoziierte Antigene auf der Membran von malignen Zellen binden [vgl. Pharmacology & Therapeutics 83, 67 (1999)].

In der Vergangenheit wurde versucht, diese Unterschiede im pH-Wert zwischen normalem und Tumorgewebe für eine selektive Tumortherapie auszunutzen [vgl. Cancer Res. 49, 4179, (1989); Liebigs Ann. Chem. 847 (1987); Tetrahedron Lett. 22, 239, (1981); Angew. Chem. 102, 812, (1990); Liebigs Ann. Chem. 151, (1990)]. Die hierbei zum Einsatz gekommenen säurelabilen untoxischen Prodrugs von alkylierenden Verbindungen erwiesen sich jedoch als nicht ausreichend säurelabil, als daß sie selektiv im Tumorgewebe zum aktiven cytociden Agens gespalten wurden.

Es wurde ebenfalls versucht, zytotoxische Verbindungen durch Derivatisierung in enzymatisch spaltbare Prodrugs mit verminderter Toxizität zu überführen. Bei den bisher hergestellten Verbindungen bestand das Problem, daß entweder die Unterschiede der Zytotoxizität von Prodrug und dem zugrundeliegenden Drug nicht ausreichend war, oder/und das Drug keine ausreichende Wirksamkeit aufwies [vgl. Angew. Chem. 108, 2840, (1996)].

Im Gegensatz hierzu zeigen die in dieser Erfindung vorgestellten säurekatalysiert und vorzugsweise mit Glycohydrolasen enzymatisch spaltbaren Prodrugs von 6-Hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydro-benzo[f]-chinolin-Derivaten unerwarteterweise eine bisher nicht gefundene Selektivität von über 1 : 1500 zwischen Prodrug und dem dem Prodrug zugrundeliegenden Zytostatikum bei gleichzeitiger hoher Zytotoxizität des Zytostaikums.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Glykoside von 6-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro benzo[f]-chinolin-Derivaten der allgemeinen Formeln (I) und (II).

in welchen
R für Halogen oder für eine Gruppe der Formel -OSO₂R¹¹ steht, worin
R¹¹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R¹ für H oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und gleich oder verschieden sein kann,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formel - SO₂-R¹¹, -CO-R¹² oder -CO₂R¹³ steht, worin
R¹¹ die oben angegebene Bedeutung hat und
R¹² geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -CO-NR¹⁴R¹⁵ substituiert ist, worin
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R¹⁴ und R¹⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Rest der Formel

bilden, worin
R^', R^1', R^3', R^4', R^5', R^6', R^7', R^8', R^9' und R^10' die oben und im folgenden angegebenen Bedeutungen von R, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R¹³ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
R² für einen Rest der Formeln

steht, worin
R^'', R^1'', R^3'', R^4'', R^5'', R^6'', R^7'' und R^8'' die oben und im folgenden angegebenen Bedeutungen von R, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^7'' und R^8'' haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -NR²⁰R²¹ bedeutet, worin
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R³ für eine Hydroxylschutzgruppe, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxyl, Carboxyl, Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und gegebenenfalls mit R⁴, R⁵ oder R⁶ einen Ring bildet oder für einen Zuckerrest der Formel

in der D- oder L-Form steht, worin
R²² Methyl oder die -CH₂OH-Gruppe bedeutet und
R²³ Hydroxyl oder einen Rest der Formel -NR²⁴R²⁵ bedeutet, worin
R²⁴ und R²⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten, und
wobei die Hydroxylgruppen der Zuckerreste gegebenen falls geschützt sind,
R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Phenyl, Halogen, Azido, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyl, Alkoxycarbonyl oder Oxyacyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl oder durch eine Gruppe der Formel - NR²⁴R²⁵ substituiert ist, worin
R²⁴ und R²⁵ die oben angegebene Bedeutung haben.
R⁷ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch Hydroxyl, Carboxyl, Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder für eine Hydroxyl oder Aminogruppe die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind.
R⁸ für ein Monosaccharid, Disaccharid oder Oligosaccharid von Hexosen, Pentosen oder Heptosen steht, die auch zu der Gruppe der Deoxyzucker oder Aminozucker zählen können und in den Disacchariden oder Oligosacchariden entweder gleich oder verschieden sind.
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen.

Hydroxylschutzgruppe im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im allgemeinen für eine Schutzgruppe aus der Reihe: tert.-Butoxydiphenylsilyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert.-Butyl-dimethylsilyl, tert.-Butyl diphenylsilyl, Triphenylsilyl, Trimethylsilylethoxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyl oxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,4- Dimethoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methylthiomethyl, Methoxy ethoxymethyl, [2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl, 2-(Methylthiomethoxy)ethoxycarbonyl, Benzoyl, 4-Methylbenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 4-Fluorbenzoyl, 4-Chlorbenzoyl oder 4- Methoxybenzoyl. Bevorzugt sind Acetyl, Benzoyl, Benzyl oder Methylbenzyl.

Aminoschutzgruppen im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der Peptid-Chemie verwendeten Aminoschutzgruppen.

Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5- Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxy carbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitro-4,5-dimethoxy benzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxy carbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5-Trimethoxy-benzyloxycarbonyl, Cyclohexoxycarbonyl, 1,1-Dimethylethoxycarbonyl, Adamantyl-carbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-tert.-butoxycarbonyl, Menthyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2- Trichloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthalimido, Isovaleroyl oder Benzyloxymethylen, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl oder 4- Nitrophenyl. Bevorzugt sind Benzyloxycarbonyl und Acetyl.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und (II)
in welcher
R für Chlor, Brom oder Jod steht,
R¹ für H oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und gleich oder verschieden sein kann
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für
oder für eine Gruppe der Formel -SO₂R¹¹, -CO-R¹² oder -CO₂R¹³ steht, worin
R¹¹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, und
R¹² geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -CO-NR¹⁴R¹⁵ substituiert ist, worin
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R¹⁴ und R¹⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Rest der Formel

bilden, worin
R^', R^1', R^3', R^4', R^5', R^6', R^7', R^8', R^9' und R^10' die oben und im folgenden angegebenen Bedeutungen von R, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R¹³ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
R² für einen Rest der Formeln

steht, worin
R^'', R^1'', R^3'', R^4'', R^5'', R^6'', R^7'' und R^8'' die oben und im folgenden angegebenen Bedeutungen von R, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffaotmen bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -NR²⁰R²¹ bedeutet, worin
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R³ für Acetyl, Benzyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxyl, Carboxyl, Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
R³ für einen Zuckerrest der Formel

in der D- oder L-Form steht, worin
R²² Methyl oder die -CH₂OH-Gruppe bedeutet und
R²³ Hydroxyl oder einen Rest der Formel -NR²⁴R²⁵ bedeutet, worin
R²⁴ und R²⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Acetyl bedeuten, und
wobei die Hydroxylgruppen der Zuckerreste gegebenenfalls durch Acetyl, Benzyl oder Methylbenzoyl geschützt sind,
R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, Azido, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyl, Alkoxycarbonyl oder Oxyacyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR²⁴R²⁵ substituiert ist, worin
R²⁴ und R²⁵ die oben angegebene Bedeutung haben.
R⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist oder für eine Hydroxyl- oder Aminogruppe steht, die gegebenenfalls durch ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind.
R⁸ für ein Monosaccharid oder ein Disaccharid von Hexosen, die auch zu der Gruppe der Desoxy oder Aminozucker zählen können, und die im Disaccharid gleich oder verschieden sein können.
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und (II), in welcher
R für Chlor steht,
R¹ für Wasserstoff steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für eine Grupppe der Formel - SO₂R¹¹ steht, worin
R¹¹ Methyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls durch Methyl oder Ethyl substituiert sind, oder
R² für einen Rest der Formeln

steht, worin
R^'', R^1'', R^3'', R^4'', R^5'', R^6'', R^7'' und R^8'' die oben und im folgenden angegebenen Bedeutungen von R, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Acetyl bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -NR²⁰R²¹ bedeutet, worin
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R³ für Acetyl, Benzyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxyl, Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder für einen Zuckerrest der Formeln

in der D- oder L-Form steht, worin
R²² die -CH₂OH-Gruppe bedeutet und
R²³ Hydroxyl oder einen Rest der Formel -NR²⁴R²⁵ bedeutet, worin
R²⁴ und R²⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Acetyl bedeuten, und
wobei die Hydroxylgruppen der Zuckerreste gegebenenfalls durch Acetyl, Benzyl oder Methylbenzoyl geschützt sind,
R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Phenyl, Chlor, Azido, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyl, Alkoxycarbonyl oder Oxyacyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR²⁴R²⁵ substituiert ist, worin
R²⁴ und R²⁵ die oben angegebene Bedeutung haben.
R⁷ Wasserstoff
R⁸ α-D-Mannose, β-D-Galaktose, β-D-Glucuronsäure und β-D-Glucose
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen.

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und (II) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

in welcher
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, und
R²⁶ die oben angegebene Bedeutung von R hat, vorzugsweise aber für Chlor oder OSi^tBuPh₂ oder OSiO^tBuPh₂ oder OSi^tBuMe₂ oder OCH₂Ph oder OCH₂-p- OMePh steht
im Fall, daß R⁴ in Struktur (I) für Wasserstoff steht, mit Enolethern der allgemeinen Formel (IV)

in welcher
R³, R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben und
im Fall, daß R⁴ ≠ von Wasserstoff,
mit Enolethern der allgemeinen Formel (IVa)

in welcher
R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, oder mit geschützten Mono-, Di- oder Oligosacchariden, die an C₁ ein Halogenatom oder eine andere Abgangsgruppe tragen, in organischen Lösemitteln in Anwesenheit eines Katalysators und für einzelne Derivatisierungsschritte auch in Anwesenheit einer Base umgesetzt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann bezogen auf Verbindungen des Typs II durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:

Zur Herstellung der glycosidierten Prodrugs von 6-Hydroxyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[f]- chinolin-Derivaten wird das freie Phenol mit einem Glycosyldonor gekuppelt. Dies können Glycosylhalogenide, -trichloracetimidate oder andere sein.

Als Promotoren für die Umsetzung mit Enolethern eignen sich im allgemeinen substituierte Arylsulfonsäuren, wie beispielsweise Naphthylsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure (PTS) oder Pyridinium-p-toluolsulfonat (PPTS); bevorzugt sind PPTS und PTS. Bei der Glycosidierung werden Silber, Quecksilber und Ammoniumsalze oder Lewis-Säuren wie BF₃.OEt₂ oder TMSOTf eingesetzt; bevorzugt sind Ammoniumsalze, HgBr₂, HgCN₂ und BF₃.OEt₂.

Als Lösemittel eignen sich organische Lösemittel, die die Löslichkeit des jeweiligen Katalysators gewährleisten. Hierzu gehören im allgemeinen Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff oder Ether, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid.

Im Fall des Katalysators PPTS sind Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, im Fall von PTS oder CSA sind Tetrahydrofuran, Diethylether und Methylenchlorid bevorzugt.

Der Katalysator wird in einer Menge von 0,2 mol bis 5,0 mol, bevorzugt von 0,4 mol bis 2,0 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.

Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von - 30°C bis +100°C durchgeführt.

Unter Derivatisierungen werden beispielsweise die Deacetylierungen und die Abspaltung von Hydroxylschutzgruppen aufgeführt.

Die Deacetylierung erfolgt in Anwesenheit einer Base, bei Raumtemperatur und Normaldruck in einem der oben aufgeführten Lösemittel in Gegenwart eines Alkohols.

Als Basen eignen sich im allgemeinen Alkali- und Erdalkalicarbonate, wie beispielsweise Natrium-, Calcium- oder Bariumcarbonate. Bevorzugt ist K₂CO₃.

Als Lösemittel sind Methanol, Ethanol und Isopropanol bevorzugt.

Gegebenenfalls ist auch die Verwendung von stark basischen Ionenaustauschern (Typ I, Cl- oder OH-Form, z. B. Amberlyst A 26 oder Lewatit ML 500) in einem Gemisch Methanol/tert.Butanol 1 : 1 oder reinem Alkohol, vorzugsweise Methanol, möglich.

Die Abspaltung der Schutzgruppen am Zuckerrest erfolgt nach üblicher Methode in inerten Lösemitteln in Anwesenheit einer Base oder durch Hydrogenolyse.

Als Basen eignen sich für die Abspaltung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkali alkoholate wie Natriumethanolat, Natriummethanolat, Kaliumethanolat, Kaliummethanolat oder Kalium-tert.butanolat. Besonders bevorzugt werden Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat eingesetzt.

Als Lösemittel eignen sich für die Abspaltung die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.

Die Abspaltung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von +20°C bis +40°C durchgeführt. Im allgemeinen wird die Abspaltung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z. B. von 0,5 bis 5 bar).

Die Abspaltung von speziellen Hydroxylschutzgruppen (Silyl- und Benzylgruppen) erfolgt beispielsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid oder durch hydrogenolytische Spaltung, im Fall der Benzylgruppe in Anwesenheit eines Katalysators, beispielsweise ein Gemisch aus Palladium/C und Palladium/CaCO₃, mit Wasserstoff, in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran und Methanol, in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Die Abspaltung der Aminoschutzgruppen wird im allgemeinen ebenfalls nach bekannten Methoden, beispielsweise mit Kaliumcarbonat in Methanol durchgeführt.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) und (IVa) sind an sich bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Acetale und Glykoside der 6-Hydroxyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[f]-chinolin- Derivaten der allgemeinen Formel (I) und (II) stellen eine weitgehend untoxische Transportform dieser hochcytociden Verbindungen dar. Bei dem im Tumorgewebe durch Hyperglykämie erzielbaren pH-Wert oder durch Verwendung von Glykohydrolasen, die vorzugsweise an tumorspezifische monoklonale Antikörper geknüpft sind (ADEPT- Konzept) werden die weitgehend untoxischen Transportformen in die hochcytociden 6- Hydroxyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[f]-chinolin-Derivate mit freier phenolischer Hydroxylgruppe überführt. Damit ist die Möglichkeit geschaffen, aus einer weitgehend untoxischen Verbindung selektiv im Tumor eine cytocide Verbindung freizusetzen, wobei die Konzentration der cytociden Verbindung im Normalgewebe gering ist. Die dosislimitierenden Nebenwirkungen der toxischen 6-Hydroxyl-1,2,3,4-tetrahydro benzo[f]-chinolin-Derivate lassen sich auf diese Weise eindrucksvoll verringern.

Allgemeine Vorschrift für die kinetischen Untersuchungen zur Spaltung von Acetalen des Typs (I)

Die Bestimmung der Spaltgeschwindigkeiten von Acetalen des Typs (I) wird UV- spektroskopisch durchgeführt. Dazu werden ca. 2 mg des Acetals in 0,9 ml Ethanol gelöst und 0,6 ml bidestilliertes Wasser und 1,5 ml einer 0,1 N wässrigen Pufferlösung (Phosphat- oder Acetatpuffer) zugegeben (bei pH 13 analog 1,5 ml einer 0,1 N wässrigen KOH-Lösung). Die Reaktionsmischung wird im thermostatisierten Wasserbad auf 35°C gebracht. In bestimmten Zeitabständen werden Proben à 100 µl entnommen und zügig mit 1,0 ml einer 0,1 N KOH-Lösung in einer Mischung aus 80 ml Methanol und 20 ml Wasser vermischt. Anschließend wird sofort je ein UV-Spektrum aufgenommen. Insgesamt werden 15 bis 20 Einzelmessungen über 2 bis 3 Halbwertszeiten durchgeführt. Die Kinetiken bei pH 13 werden Online in UV-Spektrometer bei 35°C untersucht (bei niedrigerem pH unterscheiden sich die UV-Spektren von freiem Phenol und Acetal nicht deutlich, daher ist diese Methode nur im Alkalischen verwendbar).

Zur Auswertung werden die Extinktionen des freien Phenols bei 310 nm herangezogen. Aus der Extinktionszunahme wird mit Hilfe des Programmes Enzfitter (Elsevier- BIOSOFT) durch eine nichtlineare Regressionsanalyse die beobachtete Geschwindigkeitskonstante 1. Ordnung k_obs bestimmt. Zu Beginn und nach Beendigung jeder Meßreihe wird der pH-Wert bestimmt.

Allgemeine Vorschrift für Untersuchungen zur Zytotoxizität der Verbindung des Typs (II) an A 549-Zellen

Zellinie: A 549
Zellkultur: Die Kultivierung der Zellinie A 549 (ATCC no. CCL 185) in Form von Monolayer-Kulturen erfolgt bei 37°C und 7,5% CO₂

in Luft in DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium der Fa. Biochrom, Best.-Nr. T043-10), das mit 10% fetalem Kälberserum (Fa. Gibco) supplementiert wird.
Toxinexposition: Die Verbindungen der Beispiele IIb und 3 werden vor dem Versuch frisch mit DMSO (Fa. Merck, Best.-Nr. 2950.0500) gelöst (15 mg/ml).

Die Toxinverdünnungen erfolgen für pH 7,4 in DMEM und für pH 6,2 in DMEM, welches zusätzlich BIS-TRIS (20 mM) und NaHCO₃ (15 mM) enthält. Der pH-Wert des Kulturmediums wird vorher mit 0,1 N HCl unter Berücksichtigung der pH- Schwankungen durch die CO₂-Begasung eingestellt. Nachdem die Zellen in den Konzentrationen 102, 103, 104 und 105 in 6-well Gewebekulturplatten (Fa. Becton Dickinson, Best.-Nr. 3046) eingebracht und bis zur Adhärenz kultiviert sind, erfolgt die Toxinexposition für 24 h. Anschließend werden die Zellen mit frischem Kulturmedium, pH 7,4 versehen und 12 Tage bis zur makroskopischen Koloniebildung kultiviert. Die Kolonien werden fixiert, mit Löffler's Methylen Blau (Fa. Merck, Best.-Nr. 1287) angefärbt und ausgezählt.

Für die Untersuchungen der Prodrugs in Gegenwart der spezifischen Enzyme wurde analog verfahren, zusätzlich zum Toxin jedoch 0.2-0.4 U/ml der entsprechenden Glycohydrolase zugefügt.

Beispielhaft sind hier die Ergebnisse der gemäß obiger Vorschrift durchgeführten Zytotoxizitätsbestimmungen für Verbindung 7 angeführt.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) und/oder (II) enthalten oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen der Formel (I) und/oder (II) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Die Wirkstoffe der Formel (I) und/oder (II) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbindungen der Formel (I) und/oder (II) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 1 bis 150 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 100, insbesondere 1 bis 80 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.

Experimenteller Teil 1. Allgemeine Methoden

Umsetzungen wurden soweit nötig in ausgeheizten Glasapparaturen unter einem leichten Argon-Überdruck durchgeführt. Die Lösungsmittel wurden entsprechend den üblichen Laboratoriumsmethoden getrocknet und destilliert. Käufliche Produkte wurden in der Regel ohne weitere Reinigung eingesetzt.

1.1 Verwendete Geräte

Schmelzpunkte: Schmelzpunktbestimmungsapparatur FP61 der Firma Mettler. Die Werte sind nicht korrigiert.
Infrarotspektren: Modell IFS 25 der Firma Bruker. Kristalline Substanzen wurden als KBr-Presslinge, nichtkristalline Verbindungen als Film zwischen KBr-Platten gemessen. Zur Kalibrierung diente die Polystyrolbande bei 1601 cm^-1

.
UV/VIS-Spektren: Modelle Lambda 2 und Lambda 9 der Firma Perkin-Elmer.
¹

H-NMR-Spektren: Modell AMX-300 (300 MHz) der Firma Bruker und Modell VXR- 500 (500 MHz) der Firma Varian. Die chemischen Verschiebungen sind in Einheiten der δ-Skala angegeben. Tetramethylsilan (δ_TMS

= 0.00 ppm) diente als interner Standard. Zur Kennzeichnung der Multiplizitäten der Signale werden folgende Abkürzungen gebraucht: s (Singulett), d (Dublett), t (Triplett), m (Multiplett), m_c

(zentriertes Multiplett), br (breites Signal). Die Spektren wurden in der Regel erster Ordnung entsprechend interpretiert. Die Kopplungskonstanten J sind in Hertz (Hz) angegeben.
¹³

C-NMR-Spektren: Modelle XL-200, VXR-200 (50.3 MHz), VXR-500 (125 MHz) der Firma Varian, Modell AMX-300 (75.5 MHz) der Firma Bruker. Als interner Standard diente Tetramethylsilan oder das angegebene Lösungsmittel. Die chemischen Verschiebungen sind den ¹

H-breitbandentkoppelten Spektren entnommen, die Multiplizitäten der Signale wurden in multiplett-selection-Experimenten (APT-Pulsfolge) bestimmt.
Massenspektren: Modelle MAT 311A (niederaufgelöste Spektren) und MAT 731 (hochaufgelöste Spektren) der Firma Varian. In Klammern sind die relativen Intensitäten bezogen auf den Basispeak (I = 100) angegeben.
Elementaranalysen: Mikroanalytisches Labor Hambloch des Instituts für Organische Chemie der Universität Göttingen.

1.2 Chromatographische Methoden

Dünnschichtchromatographie (DC): Es wurden DC-Fertigfolien SIL G/UV₂₅₄

der Firma Machery, Nagel & Co. (Schichtdicke 0.25 mm) verwendet. Angegeben sind R_f

-Werte (Laufhöhe relativ zur Laufmittelfront). Als Abkürzungen für die verwendeten Lösungsmittel werden benutzt: EE (Essigester), PE (Petrolether des Siedebereiches 40- 75°C, CH₂

Cl₂

(Dichlormethan). Neben der UV-Detektion diente eine Vanillin- Schwefelsäure-Lösung (0.5 g Vanillin, 3 ml Schwefelsäure, 85 ml Methanol und 10 ml Essigsäure) als Anfärbereagenz.
Säulenfiltration (SF) und Säulenchromatographie (SC): Alle säulenchromatogra phischen Trennungen wurden mit Kieselgel 60 (Korngröße: 0.063-0.200 mm) der Firma Machery, Nagel & Co. oder mit Kieselgel 60 (Korngröße: 0.200-0.400 mm) durchgeführt. In Abhängigkeit vom Trennproblem verwendete man ein Substanz/Absorbens-Verhältnis zwischen 50 : 1 und 200 : 1.

2. Synthesen

Es wird beispielhaft die Synthese der Verbindung 7 des Typs (II) beschrieben. Alkohol 1 ist literturbekannt (D. L. Boger, J. A. McKie, C. W. Boyce, Synlett 1997, 515-517) und wurde in einer leicht modifizierten Synthesesequenz nach laboratoriumsüblichen Verfahren hergestellt.

6-Benzyloxy-2-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-N-(tert-butoxycarbonyl)- 2,3-dihydro-1H-benzo[f]chinolin (2)

Zu einer Mischung aus Imidazol (1.47 g, 21.6 mmol, 5 Äq.) und tert- Butyldiphenylsilylchlorid (2.21 ml, 2.37 g, 8.63 mmol, 2 Äq.) gab man eine Lösung des Alkohols 1 in absolutem DMF (5 ml) und rührte das Reaktionsgemisch drei Tage bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wurde die gelbe Lösung auf Eiswasser gegeben, zweimal mit CH₂Cl₂ und einmal mit Et₂O extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit ges. Zitronensäurelösung und abschließend mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das so erhaltene ölige gelbe Rohprodukt lieferte nach säulenchromatographischer Reinigung (PE/EE = 30 : 1) 2.60 g (94%) Silylether 2 in Form eines weißen festen Schaumes.
R_f = 0.59 (PE/EE = 3 : 1), braun (VSS);
UV (CH₃CN): λ_max (lg ε) = 253 nm (3.859), 303 (3.089)
IR (KBr): = 3070 cm^-1 (Ar-H), 2930 (CH), 1702 (C=O), 1595, 1367, 1254, 1158, 757.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.08 (s, 9H, SiC(CH₃)₃), 1.46 (s, 9H, OC(CH₃)₃), 2.90 (dd, J = 17.0, 6.4 Hz, 1H, 1-H_a), 3.05 (dd, J = 17.0, 6.0 Hz, 1H, 1-H_b), 3.62 (dd, J = 12.5, 8.3, Hz, 1H, 3-H_a), 4.00 (dd, J = 12.5, 3.0 Hz, 1H, 3-H_b), 4.29 (dddd, J = 8.3, 6.4, 6.0, 3.0 Hz, 1H, 2-H), 5.19 (s, 2H, CH₂Ph), 7.22 (s, 1H, 5-H), 7.32-7.48 (m, 11H, 5 × Bn-H, 4 × Ph-H_m, 2 × Ph-H_p), 7.52-7.54 (m, 2H, 8-H, 9-H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H, 10-H), 7.70-7.75 (m, 4H, 4 × Ph-H_o), 8.29 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H, 7-H).
¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃): δ = 19.22 (SiC(CH₃)₃), 26.98 (SiC(CH₃)₃), 28.39 (OC(CH₃)₃), 33.76 (C-1), 50.24 (C-3), 66.69 (C-2), 70.10 (CH₂Ph), 80.93 (OC(CH₃)₃), 103.8 (C-5), 113.7 (C-10b), 122.3, 122.4, 124.1 (C-7, C-10, C-8), 123.4 (C-6a), 127.8 (C-9), 127.6 (2 × Bn-C_o), 127.7 (4 × Ph-C_m), 127.9 (Ph-C_p), 128.5 (2 × Bn-C_m), 129.8 (2 × Ph-C_p), 132.6 (C-10a), 133.7, 134.0 (2 × Ph-C_i), 135.7 (4 × Ph-C_o), 135.8 (Bn-C_i), 137.1 (C-4a), 152.3 (C=O), 154.9 (C-6).
MS (DCI, NH₃): m/z (%) = 661 (70) [M + NH₄]⁺, 644 (12) [M + H]⁺, 605 (22) 274 (100).
C₂₅H₂₇NO₄ (387.47).
Berechnet:
C: 76.48; H: 7.05; N: 2.18;
Gefunden:
C: 76.35; H: 7.29; N: 2.12.

2-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-6-hydroxy-4-(tert-butoxycarbonyl)-2,3- dihydro-1H-benzo[f]chinolin (3)

Eine Lösung des Benzylethers 2 (2.60 g, 4.04 mmol) in Aceton (100 ml) wurde mit Ammoniumformiat (1.65 g, 26.3 mmol, 6.5 Äq.) und 10% Pd auf Aktivkohle (2.15 g, 2.02 mmol, 0.5 Äq.) versetzt und eine Stunde refluxiert. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde der Katalysator über Celite abfiltriert und gründlich mit Aceton nachgewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Säulenfiltration (PE/EE = 5 : 1) erhielt man 2.22 g (99%) eines weißen Schaumes.
Smp.: 71-73°C
R_f = 0.40 (PE/EE = 5 : 1), gelb (VSS);
UV (CH₃CN): λ_max (lg ε) = 253 nm (3.842), 299 (2.986), 271 (2.777).
IR (KBr): = 3372 cm^-1 (OH), 3070 (Ar-H), 2931(CH), 1675 (C=O), 1597, 1368, 1256, 1156, 758.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.03 (s, 9H, SiC(CH₃)₃), 1.37 (s, 9H, OC(CH₃)₃), 2.83 (dd, J = 16.6, 6.8 Hz, 1H, 1-H_a), 2.99 (dd, J = 16.6, 6.4 Hz, 1H, 1-H_b), 3.49 (dd, J = 12.4, 8.3 Hz, 1H, 3-H_a), 3.94 (dd, J = 12.4, 3.4 Hz, 1H, 3-H_b), 4.29 (dddd, J = 8.3, 6.8, 6.4, 3.4 Hz, 1H, 2-H), 7.01 (s_br, 1H, 6-OH), 7.14-7.39 (m, 9H, 5-H, 8-H, 9-H, 4 × Ph-H_m, 2 × Ph-H_p), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H, 10-H), 7.62-7.67 (m, 4H, Ph-H_o), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 7-H).
¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃): δ = 19.26 (SiC(CH₃)₃), 27.00 (SiC(CH₃)₃), 28.27 (OC(CH₃)₃), 33.71 (C-1), 50.40 (C-3), 66.69 (C-2), 81.37 (OC(CH₃)₃), 105.7 (C-5), 112.9 (C-10b), 122.2, 122.5, 123.7 (C-7, C-10, C-8), 122.7 (C-6a), 126.5 (C-9), 127.7 (4 × Ph-C_m), 129.8 (2 × Ph-C_p), 132.7 (C-10a), 133.8, 134.0 (2 × Ph-C_i), 135.4 (C-4a), 135.7 (4 × Ph-C_o), 150.4 (C=O), 154.3 (C-6).
MS (DCI, NH₃): m/z (%) = 571 (100) [M + NH₄]⁺.
C₃₄H₃₉NO₄Si (553.76).
Berechnet:
C: 73.74; H: 7.10;
Gefunden:
C: 73.53; H: 7.32.

rac-{4-[5'-((1H-Indol-2"-carbonyl)-amino)-1H-indol-2'-carbonyl]-2- (tert-butyldiphenylsilanyloxy)-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[f]chinolin-6- yl}-2*,3*,4*,6*-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosid (4)

Phenol 3 (500 mg, 903 µmol) und O-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-α-D-galactopyranosyl)- trichloracetimidat (490 mg, 993 µmol, 1.1 Äq.) wurden in absolutem CH₂Cl₂ (50 ml) gelöst, ca. 30 min über Molsieb 4 Å gerührt und dabei auf -10°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurde BF₃.OEt₂ (56.7 µl, 64.1 mg, 451 µmol, 0.5 Äq.) zugetropft, wobei sofortige Gelbfärbung auftrat. Nach dreistündigem Rühren bei -10°C gab man weiteres BF₃.OEt₂ (340 µl, 384 mg, 2.71 mmol, 3.0 Äq.) zu und ließ auf Raumtemperatur erwärmen. Fünf Stunden später wurde das Reaktionsgemisch via Transferkanüle in einen zweiten Kolben überführt und so vom Molsieb abgetrennt. Der nach Entfernen des Lösungsmittels durch Umkondensieren zurückgebliebene gelbe Feststoff wurde ca. eine Stunde im Vakuum getrocknet und anschließend in absolutem DMF (20 ml) aufgenommen. Nach Zugabe von Bisindolcarbonsäure (288 mg, 903 µmol, 1.0 Äq.) und EDC (519 mg, 2.71 mmol, 3.0 Äq.) wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und der dabei entstandene gelbe Niederschlag anschließend über wenig Celite abfiltriert (Nachspülen mit CH₂Cl₂). Das Filtrat wurde mit Wasser und ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung mit PE/EE = 3 : 2 erhielt man 406 mg (41%) des gewünschten Produktes 4 als gelben Feststoff zusammen mit 120 mg (15%) freiem Amin.
R_f = 0.14 (PE/EE = 3 : 2), rot (VSS);
UV (CH₃CN): λ_max (lg ε) = 311 nm (3.588).
IR (KBr): = 3405 cm^-1 (NH), 3071 (Ar-H), 2932 (CH), 1753 (C=O), 1620 (C=C), 1597, 1370, 1229, 1078, 745.
¹H-NMR (300 MHz, Aceton-d₆): δ = 1.00 (s, 9H, C(CH₃)₃), 1.89, 1.95, 2.11 (3 × s, 12H, 4 × C(O)CH₃), 3.13-3.22 (m, 1H, 1-H_a), 3.29 (dd, J = 17.3, 5.3 Hz, 1H, 1-H_b), 3.58-3.69 (m, 1H, 3-H_a), 3.82-4.07 (m, 3H, 6^*-H₂, 5^*-H), 4.09-4.30 (m, 1H, 3-H_b), 4.51-4.58 (m, 1H, 2-H), 4.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H, 1^*-H), 4.87 (dd, J = 10.5, 3.4 Hz, 1H, 3^*-H), 5.31 (dd, J = 7.5, 3.4 Hz, 1H, 4^*-H), 5.40 (dd, J = 10.5, 8.0 Hz, 1H, 2^*-H), 6.68 (s, 1H, 3'-H), 7.01-7.04 (m, 1H, 5"-H), 7.06 (s, 1H, 5-H), 7.18-7.69 (m, 18H, Ph-H, 3"-H, 4"-H, 6"-H, 7"-H, 6'-H, 7'-H, 8-H, 9-H), 7.80 (dd, J = 8.9, 8.9 Hz, 1H, 10-H), 7.99- 8.04 (m, 1H, 7-H), 8.24 (s, 1H, 4'-H), 9.46 (s, 1H, 5'-NH), 10.70 (s, 1H, Indol-NH), 10.91 (s, 1H, Indol-NH).
¹³C-NMR (50 MHz, Aceton-d₆): δ = 15.56 (C(CH₃)₃), 20.44 (3 × CHOC(O)CH₃), 20.70 (CH₂OC(O)CH₃), 27.30 (C(CH₃)₃), 33.39 (C-1), 51.56 (C-3), 61.96 (C-6^*), 67.20 (C-2), 67.92 (C-4^*), 69.01 (C-2^*), 71.36 (C-3^*), 71.63 (C-5^*), 101.3 (C-1^*), 103.7 (C-3"), 108.0 (C-3'), 109.2 (C-5), 113.0, 113.1 (C-6', C-7'), 113.9 (C-4'), 116.9 (C-10b), 120.1 (C-5"), 120.9, 125.9, 128.0, 130.6 (C-7, C-10, C-4", C-7"), 122.5, 123.6 (C-8, C-9), 124.6 (C-6a), 124.7 (C-6"), 128.2, 128.7 (C-3'a, C-3"a), 128.5 (4 × Ph-C_m, 2 × Ph-C_p), 132.5, 132.9, 133.0, 133.7, 134.1, 134.4 (C-10a, 2 × Ph-C_i, C-5', C-2', C-2", C-7'a), 136.5 (4 × Ph-C_o), 136.8, 137.9 (C-7"a, C-4a), 151.7 (C-6), 160.6 (2'-C=O), 164.1 (2"-C=O), 170.2, 170.6, 170.7, 170.9 (4 × C(O)-CH₃).
MS (DCI, NH₃): m/z (%) = 1102 (100) [M + NH₄]⁺, 1085 (38) [M + H]⁺.
C₆₁H₆₀N₄O₁₃Si (1085.23).
Berechnet:
C: 67.51; H: 5.57; N: 5.16;
Gefunden:
C: 67.69; H: 5.45; N: 5.05.

rac-{4-[5'-((1H-Indol-2"-carbonyl)-amino)-1H-indol-2'-carbonyl]-2- hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[f]chinolin-6-yl}-2*,3*,4*,6*-tetra-O- acetyl-β-D-galactopyranosid (5)

Der Silylether 4 (300 mg, 276 µmol) wurde in absolutem THF (10 ml) gelöst, mit TBAF auf Kieselgel (754 mg, 829 µmol, 3 Äq.) versetzt und sechs Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden drei kleine Spatel Kieselgel zugegeben und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit PE/EE = 1 : 1 → 1 : 5 säulenchromatographisch gereinigt und lieferte 111 mg (47%) reinen Alkohol 5 als gelblichen Feststoff.
R_f = 0.33 (PE/EE = 1 : 5)
UV (CH₃CN): λ_max (lg ε) = 214 nm (3.772), 240 (3.638), 310 (3.630).
IR (KBr): = 3396 cm^-1 (NH), 3283 (OH), 3075 (Ar-H), 2932 (CH), 1752 (C=O), 1619 (C=C), 1597, 1370, 1230, 1075, 750.
¹H-NMR (300 MHz, Aceton-d₆): δ = 1.88, 1.94, 1.95, 2.10 (4 × s, 12H, 4 × C(O)CH₃), 3.09 (dd, J = 17.0, 6.8 Hz, 1H, 1-H_a), 3.51 (dd, J = 17.0, 6.4 Hz, 1H, 1-H_b), 3.62-3.72 (m, 2H, 5^*-H, 3-H_a), 3.92-4.03 (m, 2H, 6^*-H₂), 4.40 (d,J 8.0 Hz, 1H, 1^*-H), 4.43- 4.51 (m, 1H, 2-H), 4.54 (d, J = 4.2 Hz, 1H, OH), 4.56 (dd, J = 14.3, 3.4 Hz, 1H, 3-H_b), 4.72 (dd, J = 10.6, 3.4 Hz, 1H, 3^*-H), 5.29 (dd, J = 6.8, 3.4 Hz, 1H, 4^*-H), 5.33 (dd, J = 10.6, 8.0 Hz, 1H, 2^*-H), 6.73 (d, J = 1.1 Hz, 1H, 3'-H), 6.86 (s, 1H, 5-H), 7.07 (ddd, J = 7.9, 7.9, 1.1 Hz, 1H, 5"-H), 7.23 (ddd, J = 7.9, 7.9, 1.1 Hz, 1H, 6"-H), 7.30 (s, 1H, 3"-H), 7.45-7.66 (m, 6H, 4"-H, 7"-H, 6'-H, 7'-H, 8-H, 9-H), 7.95-8.02 (m, 2H, 7-H, 10-H), 8.24 (d, J = 1.1 Hz, 1H, 4'-H), 9.3 8 (s_br, 1H, 5'-NH), 10.70 (s, 1H, Indol-NH), 10.83 (s, 1H, Indol-NH).
¹³C-NMR (75 MHz, Aceton-d₆): δ = 20.53 (3 × CHOC(O)CH₃), 20.71 (CH₂OC(O)CH₃), 33.86 (C-1), 51.66 (C-3), 61.99 (C-6^*), 65.72 (C-2), 67.89 (C-4^*), 69.01 (C-2^*), 71.40 (C-3^*), 71.59 (C-5^*), 101.6 (C-1^*), 108.0 (C-3"), 109.1 (C-3'), 113.0 (C-5), 113.1, 113.2 (C-6', C-7'), 113.9 (C-4'), 118.1 (C-10b), 120.1, 120.9, 125.9, 128.1 (C-8, C-9, C-4", C 7"), 120.2 (C-5"), 122.6, 123.9 (C-7, C-10), 124.5 (C-6a), 124.7 (C-6"), 128.7, 128.8 (C-3'a, C-3"a), 132.9, 133.0, 133.1, 133.8, 134.5, 136.8, 137.8 (C-10a, C-5', C-2', C-2", C-7'a, C-7"a, C-4a), 151.9 (C-6), 160.5 (2'-C=O), 163.8 (2"-C=O), 170.1, 170.3, 170.6, 170.7 (4 × C(O)-CH₃).
MS (ESI): m/z (%) = 869 (100) [M + Na]⁺, 1715 (33) [2M + Na]⁺.
C₄₅H₄₂N₄O₁₃ (846.84).
Berechnet:
C: 63.81; H: 5.00; N: 6.62;
Gefunden:
C: 63.53; H: 5.27; N: 6.46.

rac-{2-Chlor-4-[5'-((1H-indol-2"-carbonyl)-amino)-1H-indol-2'- carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[f]chinolin-6-yl}-2*,3*,4*,6*-tetra- O-acetyl-β-D-galactopyranosid (6)

Zu einer Lösung des Alkohols 5 (300 mg, 354 µmol) in einem Gemisch aus absolutem CCl₄ und CH₃CN 1 : 1 (12 ml) gab man festes Triphenylphosphan (557 mg, 2.13 mmol, 6 Äq.) zu und rührte das Reaktionsgemisch vier Stunden bei 40°C. Nach Zugabe von ca. drei Spateln Kieselgel wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Toluol/Aceton = 2 : 1 chromatographiert. Man erhielt so insgesamt 226 mg (74%) eines Gemisches aus dem gewünschten Chlorid 6 und dem entsprechenden Eliminierungsprodukt (Verhältnis ca. 2 : 1), woraus nach erneuter Chromatographie (PE/EE = 1 : 1 → 3 : 1) 116 mg (38%) diastereomerenreines Chlorid 6a als hellgelber Feststoff isoliert werden konnten. Die vereinigten Mischfraktionen bestehend aus dem zweiten Diastereomer und dem entsprechenden Eliminierungsprodukt wurden durch semipräparative HPLC getrennt (Bedingungen siehe unten). Die so erhaltenen Produktfraktionen wurden mit Wasser gesättigt, dreimal mit CH₂Cl₂ extrahiert und die vereinigten organischen Phasen schließlich im Vakuum eingeengt. Eventuell vorhandene Wasserspuren wurden durch azeotrope Destillation mit Benzol entfernt.

Analytische Daten für das erste Diastereomer 6a

R_f

= 0.13 (PE/EE = 1 : 1).
UV (CH₃

CN): λ_max

(lg ε) = 213 nm (3.804), 239 (3.695), 311 (3.673).
IR (KBr): = 3348 cm^-1

(NH), 3074 (Ar-H), 2934 (CH), 1752 (C=O), 1621 (C=C), 1598, 1370, 1230, 747.
¹

H-NMR (300 MHz, Aceton-d₆

): δ = 1.94, 1.96, 2.00, 2.15 (4 × s, 12H, 4 × C(O)CH₃

), 3.47-3.56 (m, 2H, 1-H₂

), 3.76-4.10 (m, 3H, 5^*

-H, 6^*

-H₂

), 4.14 (dd, J = 12.8, 7.2 Hz, 1 H, 3-H_a

), 4.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H, 1^*

-H), 4.67 (dd, J = 12.8, 2.6 Hz, 1H, 3-H_b

), 4.85 (dd, J = 10.5, 3.4 Hz, 1H, 3^*

-H), 4.49-5.02 (m, 1H, 2-H), 5.35 (d, J = 3.0 Hz, 1H, 4^*

-H), 5.41 (dd, J = 10.5, 8.3 Hz, 1H, 2^*

-H), 6.80 (s, 1H, 3'-H), 6.97 (s, 1H, 5-H), 7.11 (ddd, J = 7.9, 7.9, 1.1 Hz, 1H, 5"-H), 7.26 (ddd, J = 7.2, 7.2, 1.1 Hz, 1H, 6"-H), 7.37 (s, 1H, 3"-H), 7.53-7.71 (m, 6H, 4"-H, 7"-H, 6'-H, 7'-H, 8-H, 9-H), 8.01-8.08 (m, 2H, 7-H, 10H), 8.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H, 4'-H), 9.52 (s, 1H, 5'-NH), 10.92 (s, 1H, Indol-NH), 10.96 (s, 1H, Indol-NH).
¹³

C-NMR (75 MHz, Aceton-d₆

): δ = 20.53 (3 × CHOC(O)C

H₃

), 20.70 (CH₂

OC(O)C

H₃

), 35.02 (C-1), 51.37 (C-3), 54.85 (C-2), 61.84 (C-6^*

), 67.83 (C-4^*

), 69.05 (C-2^*

), 71.36 (C-3^*

), 71.59 (C-5^*

), 101.5 (C-1^*

), 103.7 (C-3"), 108.4 (C-3'), 109.1 (C-5), 113.1, 113.2 (C-6', C-7'), 113.9 (C-4'), 116.3 (C-10b), 120.4, 120.9, 122.6, 122.7, 123.7, 124.7, 126.1, 128.4 (C-7, C-8, C-9, C-10, C-4", C-5", C-6", C-7"), 128.1 (C-6a), 128.7, 128.8 (C-3'a, C-3"a), 132.4, 132.9, 133.1, 133.4, 134.6, 136.4, 137.8 (C-10a, C-5', C-2', C-2", C-7'a, C-7"a, C-4a), 152.1 (C-6), 160.6 (2'-C=O), 164.0 (2"-C=O), 170.1, 170.3, 170.6, 170.7 (4 × C

(O)-CH₃

).
MS (DCI, NH₃

): m/z (%) = 882 (100) [M + NH₄

]⁺

, 865 (22) [M + H]⁺

.
C₄₅

H₄₁

N₄

O₁₂

Cl (865.29).
Berechnet:
C: 62.46; H: 4.78;
Gefunden:
C: 62.14; H: 5.14.

Analytische Daten für das zweite Diastereomer 6b

HPLC (semipräparativ):
Säule: Kromasil 100 C 18, 5 µm, 250 × 8 mm
Eluens: 72% Methanol in H₂

O; 2.0 ml/min
Rt: 29.74 min
¹

H-NMR (300 MHz, Aceton-d₆

): δ = 1.87, 1.94, 1.98, 2.10 (4 × s, 12H, 4 × C(O)CH₃

), 3.50-3.56 (m, 2H, 1-H_a

, 3-H_a

), 3.87 (dd, J = 18.1, 5.6 Hz, 1H, 1-H_b

), 3.97-4.03 (m, 3H, 5^*

-H, 6^*

-H₂

), 4.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H, 1^*

-H), 4.65 (dd, J = 10.6, 3.4 Hz, 1H, 3^*

-H), 4.93 (dd, J = 13.2, 3.8 Hz, 1H, 3-H_b

), 5.10 (m_c

, 1H, 2-H), 5.27 (dd, J = 3.8, 1.2 Hz, 1H, 4^*

-H), 5.32 (dd, J = 10.6, 7.9 Hz, 1H, 2^*

-H), 6.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H, 3'-H), 6.83 (s, 1H, 5-H), 7.05-7.10 (m, 1H, 5"-H), 7.19-7.25 (m, 1H, 6"-H), 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H, 3"-H), 7.50-7.67 (m, 6H, 4"-H, 7"-H, 6'-H, 7'-H, 8-H, 9-H), 7.95-8.00 (m, 2H, 7-H, 10- H), 8.28 (s, 1H, 4'-H), 9.37 (s, 1H, 5'-NH), 10.74 (s_br

, 1H, Indol-NH), 10.84 (s_br

, 1H, Indol-NH).
¹³

C-NMR (125 MHz, Aceton-d₆

): δ = 20.47, 20.48, 20.58, 20.71 (4 × C(O)C

H₃

), 34.66 (C-1), 50.81 (C-3), 55.94 (C-2), 62.10 (C-6^*

), 67.87 (C-4^*

), 68.86 (C-2^*

), 71.38 (C-3^*

), 71.61 (C-5^*

), 101.6 (C-1^*

), 103.6 (C-3"), 108.5 (C-3'), 108.9 (C-5), 113.1, 113.3 (C-6', C-7'), 113.9 (C-4'), 114.9 (C-10b), 120.4, 120.9, 122.5, 122.6, 123.7, 124.7, 126.1, 128.4 (C-7, C-8, C-9, C-10, C-4", C-5", C-6", C-7"), 124.5 (C-6a), 128.1, 128.8 (C-3'a, C-3"a), 132.5, 133.0, 133.2, 133.6, 134.6, 136.4, 137.9 (C-10a, C-5', C-2', C-2", C-7'a, C-7"a, C-4a), 152.2 (C-6), 160.5 (2'-C=O), 164.4 (2"-C=O), 170.2, 170.3, 170.6 170.7 (4 × C

(O)-CH₃

).

rac-{2-Chlor-4-[5'-((1H-indol-2"-carbonyl)-amino)-1H-indol-2'- carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[f]chinolin-6-yl)}-β-D- galactopyranosid (7)

Das acetylgeschützte Galactosid 6 (40.0 mg, 46.2 µmol) wurde in absolutem Methanol (1.5 ml) gelöst und bei 0°C mit NaOMe (3.77 µl einer 5.4 M Lösung in MeOH, 20.3 µmol, 0.44 Äq.) versetzt. Nach Entfernen der Kühlung ließ man 30 min bei Raumtemperatur rühren und fällte das Produkt anschließend durch Zugabe von Wasser aus. Der Niederschlag wurde über eine Fritte P2 abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Zur Entfernung von Wasserspuren wurde der Feststoff dreimal in Toluol suspendiert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 30.5 mg (95%) entschütztes Galactosid 7 in Form eines leicht gelblichen Feststoffes.
R_f = 0.28 (EE/MeOH = 10 : 1)
UV (CH₃CN): λ_max (lg ε) = 215 nm (3.575), 310 (3.431).
IR (KBr): = 3406 cm^-1 (sehr breit, NH/OH), 3077 (Ar-H), 2924 (CH), 1622 (C=C), 1530, 14.04, 1233, 1074 748.
¹H-NMR (500 MHz, DMF-d₇): δ = 3.28-3.31 (m, 2H, 3^*-H, 5^*-H), 3.47 (dd, J = 17.6, 4.8 Hz, 1H, 1-H_a), 3.58 (dd, J = 11.0, 6.0 Hz, 1H, 6^*-H_a), 3.65 (dd, J = 11.0, 6.4 Hz, 1H, 6^*-H_b), 3.82-3.88 (m, 2H, 2^*-H, 4^*-H, 1-H_b), 4.43 (dd, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H, 3-H_a), 4.45-4.49 (m, 2H, 1^*-H, 3-H_b), 5.01-5.05 (m, 1H, 2-H), 6.82 (d, J = 1.4 Hz, 1H, 3'-H), 7.09 (ddd, J = 6.9, 6.9, 0.9 Hz, 1H, 5"-H), 7.17 (s, 1H, 5-H), 7.25 (ddd, J = 7.1, 6.9, 1.0 Hz, 1H, 6"-H), 7.48 (m, 3H, 3"-H, 7'-H, 8-H), 7.58-7.64 (m, 2H, 7"-H, 9-H), 7.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H, 4"-H), 7.69 (d, J = 6.9, 1.9 Hz, 1H, 6'-H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H, 10-H), 8.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H, 4'-H), 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H, 7-H), 10.20 (s, 1H, 5'-NH), 11.67 (s, 2H, 2 × Indol-NH).
¹³C-NMR (125 MHz, DMF-d₇): δ = 39.33 (C-1), 51.87 (C-3), 55.54 (C-2), 61.53 (C-6^*), 69.30, 71.69 (C-4^*, C-2^*), 74.54 (C-3^*), 76.22 (C-5^*), 103.9 (C-1^*, C-3"), 107.4 (C-3'), 108.9 (C-5), 112.9, 113.0 (C-7', C-7"), 113.4 (C-4'), 114.4 (C-10b), 119.6 (C-6'), 120.5 (C-5"), 122.3 (C-4"), 123.2 (C-7), 123.5 (C-10), 124.2 (C-6"), 124.8 (C-6a), 125.2 (C-8), 127.8 (C-9), 128.5, 128.8 (C-3'a, C-3"a), 129.6 (C-7'a), 132.6, 133.0, 133.1, 134.7, (C-10a, C-5', C-2', C-2"), 136.5, 137.8 (C-7"a, C-4a), 152.4 (C-6), 160.5 (2'-C=O), 164.5 (2"-C=O).
MS (FAB): m/z (%) = 695 (100) [M - H]^-.
C₃₇H₃₃N₄O₈Cl (697.14).
Berechnet:
C: 63.75; H: 4.77;
Gefunden:
C: 63.71; H: 4.85.
analytische HPLC zur Reinheitsbestimmung:
Säule: Kromasil 100 C18
Eluens: 62% MeOH in H₂O; 0.7 ml/min
RT: 41.65 min

1. Erläuterung zu den Abkürzungen im experimentellen Teil

Äq. Äqivalente
CHCl₃

Chloroform
CH₂

Cl₂

Dichlormethan
DMF Dimetylformamid
EE Essigsäureethylester
EDC N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-cabodiimid-hydrochlorid
Et₂

O Diethylether
ges. gesättigt
HPLC high performance liquid chromatographie
m, o, p meta, ortho, para
PE Petrolether
Rt Retentionszeit
THF Tetrahydrofuran

Claims

1. Acetale und Glykoside von 6-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[f]-chinolin- Derivaten der allgemeinen Formeln (I) und (II).
R für Halogen oder für eine Gruppe der Formel -OSO₂R¹¹ steht, worin
R¹¹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R¹ für H oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und gleich oder verschieden sein kann,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formel -SO₂-R¹¹, -CO-R¹² oder -CO₂R¹³ steht, worin
R¹¹ die oben angegebene Bedeutung hat und
R¹² geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -CO-NR¹⁴R¹⁵ substituiert ist, worin
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeuten, oder
R¹⁴ und R¹⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Rest der Formel
bilden, worin
R^', R^1', R^3', R^4', R^5', R^6', R^7', R^8', R^9' und R^10' die oben und im folgenden angegebenen Bedeutungen von R^', R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R¹³ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
R² für einen Rest der Formeln
steht, worin
R^'', R^1'', R^3'', R^4'', R^5'', R^6'', R^7'' und R^8'' die oben und im folgenden angegebenen Bedeutungen von R, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^7'' und R^8'' haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffaotmen bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -NR²⁰R²¹ bedeutet, worin
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R³ für eine Hydroxylschutzgruppe, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxyl, Carboxyl, Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und gegebenenfalls mit R⁴, R⁵ oder R⁶ einen Ring bildet oder für einen Zuckerrest der Formel
in der D- oder L-Form steht, worin
R²² Methyl oder die -CH₂OH-Gruppe bedeutet und
R²³ Hydroxyl oder einen Rest der Formel -NR²⁴R²⁵ bedeutet, worin
R²⁴ und R²⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten, und
wobei die Hydroxylgruppen der Zuckerreste gegebenenfalls geschützt sind,
R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Phenyl, Halogen, Azido, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyl, Alkoxycarbonyl oder Oxyacyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR²⁴R²⁵ substituiert ist, worin
R²⁴ und R²⁵ die oben angegebene Bedeutung haben.
R⁷ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch Hydroxyl, Carboxyl, Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder für eine Hydroxyl oder Aminogruppe die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind.
R⁸ für ein Monosaccharid, Disaccharid oder Oligosaccharid von Hexosen, Pentosen oder Heptosen steht, die auch zu der Gruppe der Deoxyzucker oder Aminozucker zählen können und in den Disacchariden oder Oligosacchariden entweder gleich oder verschieden sind.
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen.

2. Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) in welcher
R für Chlor, Brom oder Jod steht,
R¹ für H oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und gleich oder verschieden sein kann,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für
oder für eine Gruppe der Formel -SO₂R¹¹, -CO-R¹² oder -CO₂R¹³ steht, worin
R¹¹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, und
R¹² geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -CO-NR¹⁴R¹⁵ substituiert ist, worin
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R¹⁴ und R¹⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Rest der Formel
bilden, worin
R, R^1', R^3', R^4', R^5', R^6', R⁷, R^8', R^9' und R^10' die oben und im folgenden angegebenen Bedeutungen von R, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R¹³ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
R² für einen Rest der Formeln
steht, worin
R^1'', R^1'', R^3'', R^4'', R^5'', R^6'', R^7'' und R^8'' die oben und im folgenden angegebenen Bedeutungen von R, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffaotmen bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -NR²⁰R²¹ bedeutet, worin
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R³ für Acetyl, Benzyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxyl, Carboxyl, Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
R³ für einen Zuckerrest der Formel
in der D- oder L-Form steht, worin
R²² Methyl oder die -CH₂OH-Gruppe bedeutet und
R²³ Hydroxyl oder einen Rest der Formel -NR²⁴R²⁵ bedeutet, worin
R²⁴ und R²⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Acetyl bedeuten, und
wobei die Hydroxylgruppen der Zuckerreste gegebenenfalls durch Acetyl, Benzyl oder Methylbenzoyl geschützt sind,
R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, Azido, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyl, Alkoxycarbonyl oder Oxyacyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR²⁴R²⁵ substituiert ist, worin
R²⁴ und R²⁵ die oben angegebene Bedeutung haben.
R⁷, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist oder für eine Hydroxyl- oder Aminogruppe steht, die gegebenenfalls durch ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind.
R⁸ für ein Monosaccharid oder ein Disaccharid von Hexosen, die auch zu der Gruppe der Desoxy oder Aminozucker zählen können, und die im Disaccharid gleich oder verschieden sein können.
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen.

3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und (II) gemäß Anspruch 1 in welcher
R für Chlor steht,
R¹ für H steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formel -SO₂R¹¹ steht, worin
R¹¹ Methyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls durch Methyl oder Ethyl substituiert sind, oder
R² für einen Rest der Formeln
steht, worin
R^'', R^1'', R^3'', R^4'', R^5'', R^6'', R^7'' und R^8'' die oben und im folgenden angegebenen Bedeutungen von R, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Acetyl bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -NR²⁰R²¹ bedeutet, worin
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R³ für Acetyl, Benzyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxyl, Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder für einen Zuckerrest der Formeln
in der D- oder L-Form steht, worin
R²² die -CH₂OH-Gruppe bedeutet und
R²³ Hydroxyl oder einen Rest der Formel -NR²⁴R²⁵ bedeutet, worin
R²⁴ und R²⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Acetyl bedeuten, und
wobei die Hydroxylgruppen der Zuckerreste gegebenenfalls durch Acetyl, Benzyl oder Methylbenzoyl geschützt sind,
R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Phenyl, Chlor, Azido, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyl, Alkoxycarbonyl oder Oxyacyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR²⁴R²⁵ substituiert ist, worin
R²⁴ und R²⁵ die oben angegebene Bedeutung haben.
R⁷ Wasserstoff
R⁸ α-D-Mannose, β-D-Galactose, β-D-Glucuronsäure und β-D-Glucose
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formeln (III)
in welcher
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, und
R²⁶ die oben angegebene Bedeutung von R hat, vorzugsweise aber für Chlor oder OSi^tBuPh₂ oder OSiO^tBuPh₂ oder OSi^tBuMe₂ oder OCH₂Ph oder OCH₂-p- OMePh steht
im Fall, daß R⁴ in Struktur (I) für Wasserstoff steht, mit Enolethern der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R³, R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben und
im Fall, daß R⁴ ≠ von Wasserstoff,
mit Enolethern der allgemeinen Formel (IVa)
in welcher
R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, oder mit geschützten Mono-, Di- oder Oligosacchariden, die an C₁ ein Halogenatom oder eine andere Abgangsgruppe tragen, in organischen Lösemitteln in Anwesenheit eines Katalysators und für einzelne Derivatisierungsschritte auch in Anwesenheit einer Base umgesetzt werden.

5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen aus den Ansprüchen 1 bis 3.

6. Verwendung der Verbindungen aus den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln.