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DE10050343A1 - Poröse Silika-Mikrosphäre als Reinigungsmittel - Google Patents

Poröse Silika-Mikrosphäre als Reinigungsmittel

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Publication number
DE10050343A1
DE10050343A1 DE10050343A DE10050343A DE10050343A1 DE 10050343 A1 DE10050343 A1 DE 10050343A1 DE 10050343 A DE10050343 A DE 10050343A DE 10050343 A DE10050343 A DE 10050343A DE 10050343 A1 DE10050343 A1 DE 10050343A1
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DE
Germany
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silica
microspheres
reaction
particles
silica microspheres
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10050343A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph J Kirkland
Qunjie Wang
Timothy J Langlois
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Agilent Technologies Inc
Original Assignee
Agilent Technologies Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Agilent Technologies Inc filed Critical Agilent Technologies Inc
Publication of DE10050343A1 publication Critical patent/DE10050343A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

In hohem Maße gereinigte, poröse Silika-Mikrosphären enthalten funktionelle Gruppen, die in der Lage sind, sich an Reaktionsverunreinigungen, wie beispielsweise überschüssige Reaktionspartner oder Reaktionsnebenprodukte, zu binden, die in einem Reaktionsmedium enthalten sind. Die Reaktionsverunreinigungen können dadurch wirksam aus dem Reaktionsmedium entfernt werden, wodurch ein bequemes Verfahren zur Produktreinigung geschaffen wird.

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf modifizierte po­ röse Silika-Mikrosphären, die dazu verwendet werden, nicht in Reaktion getretene Reaktionspartner von gewünschten Pro­ dukten und unerwünschte Nebenprodukte in einem Reaktions­ medium selektiv abzutrennen, und sie bezieht sich auf Ver­ fahren zum Verwenden derartiger Mikrosphären.
Der Bedarf nach Verbesserung der Wirksamkeit der Anstrengun­ gen bei der Arzneimittelentdeckung bzw. Arzneimittelfor­ schung und der Grundlagenforschung hat zu schnelleren und bequemeren Verfahren zur Synthese organischer Verbindungen geführt. Bei der Synthese von organischen Verbindungen wer­ den Reaktionspartner unter geeigneten Bedingungen kombiniert bzw. zusammengebracht, um gewünschte Produkte zu erzeugen. Diese Produkte müssen dann durch Abtrennen von unerwünschten Produkten oder nicht in Reaktion getretenen Reaktionspart­ nern gereinigt werden. Festphasen-Syntheseverfahren erleich­ tern derartige Reinigungen. Bei dem Ansatz der Festphasen- Synthese wird ein Reaktionspartner zuerst mit einem festen Träger, gewöhnlich kovalent, verbunden. Eine Bindungswech­ selwirkung zwischen dieser am Träger verankerten funktionel­ len Gruppe und einem gelösten Reaktionspartner erzeugt ein Produkt, das mit dem funktionalisierten festen Träger io­ nisch oder kovalent verbunden ist.
Die Festphasen-Syntheseverfahren haben große Vorteile gegen­ über herkömmlichen Lösungs-Syntheseverfahren. Nicht in Reak­ tion getretene Reaktionspartner oder Nebenprodukte werden leicht von den mit dem Träger verbundenen Produkten durch Waschen oder Filtern des Trägers nach der Synthesereaktion entfernt. Dieser Ansatz ermöglicht es, daß ein großer Über­ schuß an Reaktionspartnern verwendet wird, so daß die gewünschte Reaktion oft schnell bis zur Vollendung geführt werden kann. Zusätzlich dazu kann die Synthese und die Ab­ trennung der gewünschten Produkte von den nicht erwünschten Reaktionspartnern oder den Reaktionsnebenprodukten unmittel­ bar für die bequeme und schnelle Synthese mannigfaltiger Verbindungen automatisiert werden.
Moderne Arzneimittelforschungsverfahren bzw. -techniken ba­ sieren auf der Verwendung der kombinatorischen Chemie, um eine große Anzahl von Verbindungen zu erzeugen, die oft als Bibliotheken bezeichnet werden. Das Ziel dieses Ansatzes ist es, führende Verbindungen bzw. Komponenten für die pharma­ zeutische Forschung zu erzeugen. Bevorzugte Ansätze der kom­ binatorischen Chemie umfassen, gewöhnlich automatisiert, oft eine Parallel-Array-Synthese, bei der einzelne Reaktionspro­ dukte als Gemische erzeugt werden. Derartige Bibliotheks- Verbindung können in den einzelnen Behältern bzw. Wannen von 96-Wannen-Mikrotiterplatten enthalten sein. Die Verwendung derartiger standardisierter Platten ist vorteilhaft, weil diese durch Robotermaschinen automatisch manipuliert bzw. gehandhabt werden können.
Die kombinatorische Chemie wird oft unter derartigen Bedin­ gungen durchgeführt, daß nach der Reaktion unerwünschte nicht in Reaktion getretene Reaktionspartner und mögliche Nebenreaktionsmaterialien entfernt werden müssen, so daß das gewünschte Produkt gewonnen werden kann, hoffnungsvoller Weise in einer gereinigten Form. Zum Entfernen derartiger Materialien werden oft feste Teilchen bzw. Feststoffteil­ chen, die als "Reinigungsmittel" bezeichnet werden, verwen­ det. Diese Reinigungsmittelteilchen haben gewöhnlicherweise aus polymeren oder anorganischen Trägern bestanden, die mit reaktiven Gruppen funktionalisiert worden sind, die unmit­ telbar mit den Überschußreaktionspartnern oder den uner­ wünschten Nebenprodukten reagieren können.
Diese funktionalisierten reaktiven Gruppen können eine ioni­ sche Form aufweisen, wie beispielsweise eine funktionelle Sulfonsäuregruppe, die dazu verwendet wird, überschüssige basische Amin-Reaktionspartner zu entfernen. Ein Beispiel derartiger ionischer Reaktionen ist in dem U.S.-Patent 3.576.870 zu finden, das die Reinigung von Dimethylacetamid durch Entfernen von überschüssigem Acetanhydrid mit einem basischen Ionentauscherharz, das primäre oder sekundäre Ami­ nogruppen enthält, beschreibt.
Alternativ dazu kann der Reinigungsmittelträger eine reak­ tive Gruppe enthalten, die mit einem Reaktionspartner kova­ lent reagieren kann und diesen entfernen kann, wie bei­ spielsweise ein Isocyanat, das mit einem primären Amin rea­ gieren kann. Weiter Beispiele für kovalente Reinigungsmit­ telreaktionen sind in den U.S.-Patenten 5.087.671 und 5.244.582 zu finden, die die Verwendung verschiedener reak­ tiver Gruppen beschreiben, welche auf bzw. an anorganischen Substraten festgemacht sind, um carcinogene bzw. krebserre­ gende Nitrosierungsmittel von Flüssigkeiten zu entfernen. Die Substrate, die in diesen Patenten offenbart sind, umfas­ sen organische Polymere und anorganisches derivatisiertes Glas und Silika, und die funktionellen Gruppen umfassen Py­ rolgruppen, Indolgruppen und Hydrochinon.
Das U.S.-Patent 5.767.238 beschreibt ein Verfahren für die inverse Festphasen-Synthese einer Vielfalt von organischen Verbindungen in der Flüssigphase. Nicht in Reaktion getre­ tene Reaktionspartner werden von dem Reaktionsgemisch ent­ fernt und unter Verwendung einer Festphasen-Trägermatrix, die die Reaktionspartner kovalent oder ionisch bindet, von den gewünschten Produkten abgetrennt. Die Festphasen-Träger­ matrix ist eine makromolekulare Struktur, die in dem Reakti­ onsmedium unlöslich ist, und die eine poröse oder nicht po­ röse Struktur sein kann. Geeignete Festphasen-Trägerstruktu­ ren umfassen Anionenaustauscherharze, Kationenaustauscher­ harze und Acrylharze.
Reinigungsmittel-unterstützte kombinatorische Prozesse bzw. Verfahren zum Herstellen von Harnstoffen oder Thioharnstoffen werden in den folgenden europäischen Patentveröffentli­ chungen beschrieben: EP 816309, das die Verwendung von Teil­ chen offenbart, die mit Aminen funktionalisiert sind, um Harnstoffe, Thioharnstoffe, oder Isocyanate zu reinigen bzw. zu spülen; EP 818431, das die Verwendung von Teilchen offen­ bart, die mit Aldehydgruppen funktionalisiert sind, um se­ kundäre Amine zu reinigen; und EP 825164, das die Verwendung von Teilchen offenbart, die mit Aminen funktionalisiert sind, um Amide und Carbamate zu reinigen. Geeignete Substra­ te, die in diesen Patentanmeldungen offenbart sind, umfassen Polystyrol-Divinylbenzen, Zellulose, Silikagel, Aluminium und Glas mit gesteuerter Porengröße.
Herkömmliche Reinigungsmittelmaterialien, die auf Polysty­ rol-Divinylbenzen-Teilchen basieren, sind als Reinigungsmit­ tel für kombinatorische Synthesereaktionen verfügbar (bei­ spielsweise bei Argonaut Technologies, San Carlos, CA). Wäh­ rend derartige polymeren Materialien mit einer Vielfalt von funktionellen Gruppen zum Reinigen hergestellt werden kön­ nen, haben sie verschiedene Nachteile: Polymere absorbieren die meisten organischen Lösungsmittel, wodurch bewirkt wird, daß sie merklich aufquellen. Als Folge davon bewirkt die Verwendung von Polymeren auf der Grundlage von Polystyrol in vielen organischen Lösungsmitteln, daß die polymeren Reini­ gungsmittel ihr Volumen um das zweifache oder mehr vergrö­ ßern, wodurch ihre Verwendung in gewissen Anwendungen ziem­ lich schwierig gemacht wird, wie beispielsweise bei 96- Wannen-Platten. Aufgrund der starken Neigung zum Aufquellen sind sie auf den Betrag an Polymeren beschränkt, die in den Wannen verwendet werden können, wodurch die Kapazität des Reinigungsprozesses begrenzt wird. Ferner müssen polymere Reinigungsmittel, damit sie ordnungsgemäß verwendet werden, in einem gequellten bzw. aufgequellten Zustand sein, um die Bindungsfunktionalität für die gewünschten Wechselwirkungen wirksam zu exponieren bzw. freizulegen. Um Rei­ nigungsmittelteilchen auf der Grundlage von Polystyrol- Divinylbenzen angemessen aufzuquellen, müssen nicht-polare Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, im allgemeinen verwendet werden. Wünschenswerte polare Reaktionslö­ sungsmittel, wie beispielsweise Methanol und N,N'-Dimethyl­ formamid, die oft für die Probenlöslichkeit erforderlich sind, können im allgemeinen nicht mit diesen polymeren Rei­ nigungsmitteln verwendet werden. Die Handhabungseigenschaf­ ten von Polystyrol-Divinylbenzen-Teilchen sind ebenso schlecht (typischerweise aufgrund der Probleme mit der sta­ tischen Ladung), wodurch das Beladen bzw. Einbringen, insbe­ sondere in kleine 96-Wannen-Platten, unbequem gemacht wird.
Das U.S.-Patent 5.230.806 beschreibt die Verwendung von funktionalisiertem Polystyrol-Divinylbenzen-Adsorbensharzen bei Festphasenextraktionsverfahren zum Entfernen organischer gelöster Stoffe von Lösungen. Insbesondere beschreibt das Dokument die Verwendung eines neutralen Polystyrol- Divinylbenzen-Harzes, das funktionelle Hydroxymethyl-, Ace­ tyl- oder Cyanomethyl-Gruppen zum Entfernen oder Reinigen von Phenolen aus Lösungen enthält. Die Verwendung von neut­ ralen Polymeren ist bevorzugt, da geladene Harze ungewünsch­ te Materialien aufnehmen können, die in der Lösung vorlie­ gen. Das Dokument legt dar, daß Silika, das eine chemisch gebundene organische Gruppe enthält, nicht besonders für die Verwendung bei Festphasen-Extraktionen ist, da sie hydrophob sind und keinen guten Oberflächenkontakt herstellen, und viele Arten von organischen Substanzen werden unvollständig aus wässrigen Lösungen extrahiert. Vergleiche dazu auch Ca­ pillary Columns, J. Am. Chem. Soc., 97, 15 (1975), das die Verwendung von einem Isocyanat zeigt, das an ein vernetztes Polystyrol gebunden ist, um Anhydride und Säuren aus einer Lösung von Pyridin zu entfernen.
Die U.S.-Patente 4.874.518, 5.032.266 und 5.108.595 beziehen sich auf chromatographische Materialien, die poröse Silika- Mikrosphären aufweisen, die mit Silanol angereicherte Ober­ flächen mit günstigen sorptiven Eigenschaften zum Abtrennen organischer Verbindungen haben. Die Silika-Mikrosphären wer­ den ausgebildet, indem Mikrosphären, die thermisch dehydro­ xyliert worden sind, mit Wasser unter Anwesenheit eines Aktivierungsmittels bzw. eines Aktivators, wie beispielsweise Ammoniumhydroxid, in Kontakt gebracht werden, um eine Ober­ flächenkonzentration von Silanolgruppen zu erzeugen. Dieses Verfahren dient dazu, die Aktivität bzw. Wirksamkeit der Mi­ krosphähren beizubehalten, während die erforderliche Druck­ festigkeit geschaffen wird, die es ermöglicht, daß die Mate­ rialien bei hohen Drücken verwendet werden. Diese Silika-Mi­ krosphären können bei der Gelfiltrationschromatographie und der Hochgeschwindkeitsauschlußchromatographie verwendet wer­ den.
Die Verwendung von Silika als einem Träger für Reinigungs­ mittelteilchen ist in Tetrahedron Letters, Vol. 38, No. 19, Seiten 3357-3360 (1997) berichtet worden, worin die Verwen­ dung von derartigen Teilchen bei der Ionenaustauschchromato­ graphie zum Entfernen von Verunreinigungen verwendet wird, die von der Synthese von Aminen und acetylisierten Aminen hervorgehen. Materialien dieser Art sind auch kommerziell verfügbar (beispielsweise bei Applied Separations, Allen­ town, PA). Derartige auf Silika basierende Teilchen quellen nicht auf, und sie können mit einem weiten Bereich von Reak­ tionslösungsmitteln, sowohl polar als auch nicht-polar, ver­ wendet werden. Jedoch sind bestehende auf Silika basierende Reinigungsmittelmaterialien auf unregelmäßig geformten Sili­ kagels bzw. Kieselsäuregels ausgebildet, die einen hohen Grad an Verunreinigungen enthalten, wie beispielsweise Alu­ minium und Eisen. Als Folge davon sind diese Materialien stark sauer und oftmals mit stark basischen Molekülen nicht verträglich bzw. inkompatibel. Herkömmliche auf Silika ba­ sierende Materialien können auch ungewollte Reaktionen oder Veränderungen bei dem gewünschten Endprodukt katalysieren oder ermöglichen. Derartige saure auf Silika basierende Ma­ terialien können auch polare, insbesondere basische, Verbin­ dungen stark absorbieren, was zu verringerten Reaktionsaus­ beuten führt.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht somit darin, verbesserte auf Silika basierende reinigende Reagenzien zu schaffen, die bei einer Vielfalt von Lösungsmittelsystemen stabil sind, und die die Probleme bezüglich des Quellens bzw. Aufquellens, welche mit polymeren Substraten verbunden sind, vermeiden.
Diese Aufgabe wird durch Silika-Mikrosphären nach Anspruch 1, einem Festbett nach Anspruch 10, einem Filter nach An­ spruch 11, einem Behälter nach Anspruch 12, einer Patrone nach Anspruch 13, und durch ein Verfahren nach Anspruch 14 gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind Ge­ genstand der Unteransprüche.
Diese Erfindung bezieht sich auf Reinigungsmittel, die in hohem Grad gereinigte, poröse Mikrosphären bzw. Mikrokugeln aus Silika bzw. Siliziumdioxid aufweisen, welche funktionel­ le Gruppen auf ihren Oberflächen enthalten. Diese auf Silika basierende Reinigungsmittelteilchen sind im wesentlichen nicht aufquellend, und können mit einer großen Vielfalt von organischen oder wässrig-organischen Lösungsmittelsystemen verwendet werden. Die in hohem Grad gereinigten Silikateil­ chen liegen in der Nähe des pH neutralen Werts (pH von unge­ fähr 6-7), wodurch die Teilchen in hohem Maße mit sowohl ba­ sischen als auch sauren Verbindungen verträglich bzw. kompa­ tibel sind. Die porösen auf Silikamikrosphähren basierenden Teilchen dieser Erfindung haben eine schmale Teilchengrößen­ verteilung und sind zur leichten Handhabung frei fließend, was eine höchst attraktive Eigenschaft für Anwendungen ist, die ein automatisches Instrumentarium verwenden. Eine enge bzw. schmale Porengrößenverteilung der Teilchen schafft eine klar definierte und reproduzierbare Durchführung bzw. ein klar definiertes und reproduzierbares Betriebsverhalten.
Gemäß einem Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf in höchstem Maße gereinigte, poröse Silika-Mikrosphären, deren Oberflächen derart modifiziert bzw. verändert sind, um funktionelle Gruppen zu enthalten, und bezieht sie sich auf Verfahren zum Verwenden der funktionalisierten Silika-Mikro­ sphären als reinigende Reagenzien in organischen Synthesereaktionen. Die Silika-Mikrosphären können hergestellt werden, indem ein Silikasol bzw. Kieselsäuresol, das durch das Hyd­ rolyse/Mischung von organischen Silikaten gebildet wird, im Sprühverfahren getrocknet wird. Die Silika-Mikrosphären wer­ den erwärmt, um eine mechanische Stärke bzw. Festigkeit zu schaffen, und werden dann hydroxyliert, um einen hohen Grad an Silanolgruppen an bzw. auf der Oberfläche der Mikrosphä­ ren zu erzeugen. Die Silika-Mikrosphären werden der Größe nach eingeteilt bzw. bemessen, gereinigt, und dann werden die Oberflächensilanolgruppen mit einem geeigneten Silani­ sierungsmittel in Reaktion gebracht, um die erforderliche Funktionalität zu erreichen.
Bei einer Ausführungsform dieses Aspekts ist die Oberfläche des porösen Silika-Mikrosphären-Trägers mit einer geringfü­ gig polymerisierten Schicht bzw. Beschichtung aus Silan mo­ difiziert, die funktionelle Gruppen enthält, die durch ioni­ sche oder kovalente Kräfte mit organischen Verbindungen rea­ gieren würden. Bei dieser Ausführungsform wird ein hydroxy­ lierter Silika-Träger in einer nicht wässrigen Umgebung bei Anwesenheit eines geringen Betrags bzw. einer geringen Menge von Wasser mit einem Silan in Reaktion gebracht, das die funktionelle Gruppe von Interesse enthält, um eine geringfü­ gige Polymerisation der Silanreaktionspartner zu erzeugen. Typische funktionelle Gruppen umfassen Monoamine, Triamine, tertiäre Amine, Sulfonsäuren, Sulfochloride, Isocyanate, E­ poxide, Diamine, Diphenylphosphine, Diethylphosphine, Mer­ captane, Alkylbromo-Gruppen, und Sulfonylhydrazide.
Weitere Verfahren zum Modifizieren der Oberfläche der Si­ lika-Teilchen umfassen das Reagieren der Teilchen mit mono­ funktionalen Silanen, die entweder eine ionische oder kova­ lente Reaktivität aufweisen, in der Abwesenheit von Wasser, das mechanische Aufbringen bzw. Formen eines polymeren Films der gewünschten Funktionalität auf der Oberfläche, und das Reagieren der Oberfläche mit einer "nicht silikaartigen" or­ ganischen, kovalent gebundenen polymeren Phase, die die not­ wendige Funktionalität aufweist.
Bei einem weiteren Aspekt dieser Erfindung wird ein Verfah­ ren zum Durchführen der Reinigungsreaktionen geschaffen. Das Verfahren weist ein zumindest teilweises Entfernen von über­ schüssigen Reaktionspartner oder Nebenreaktionsprodukten von einer organischen Synthesereaktion unter Verwendung der auf Silika basierenden Reinigungsmittel, wie sie hierin be­ schrieben sind, auf. Die Reaktionsbedingungen, Konzentratio­ nen und die Reaktionszeit werden derart eingestellt, um zu­ mindest ein gewisses Entfernen dieser überschüssigen Reakti­ onspartner bzw. Überschußreaktionspartner oder der ungewoll­ ten Nebenprodukte vorzusehen, wobei das gewünschte Produkt in einer gereinigteren Form übrig gelassen bzw. zurückgelas­ sen wird. Die Silika-Mikrosphären dieser Erfindung können in Betten bzw. Schüttungen, Filterplatten oder Patronen für An­ wendungen mit hohem Durchsatz, wie beispielsweise zum Reini­ gen von Bibliotheken von chemischen Verbindungen bei Arznei­ mittelforschungsanwendungen verwendet werden.
Die in hohem Maße gereingten, porösen Silika-Mikrosphären dieser Erfindung werden vor dem Einführen bzw. Vorsehen von funktionellen Gruppen auf der Oberfläche der Teilchen herge­ stellt. Dies kann unter Verwendung einer Vielfalt von Ver­ fahren bzw. Techniken durchgeführt werden, die alle im Um­ fang der vorliegenden Erfindung liegen. Die Teilchen bzw. Partikel werden gesintert, der Größe nach eingeteilt und ge­ reinigt, und Silanol-Gruppen werden auf der Oberfläche der Mikrosphären für die Reaktion mit geeigneten funktionellen Gruppen eingeführt bzw. vorgesehen. Die funktionellen Grup­ pen werden beispielsweise durch in Reaktion bringen der Si­ lanolgruppen mit trifunktionalen oder bifunktionalen Sila­ nen, welche die funktionellen Gruppen von Interesse enthal­ ten, vorgesehen. Die funktionalisierten Teilchen können in einer Vielfalt von Anwendungen, wie beispielsweise in einem Patronen-, Betten-, oder Filterplatten-Format für Anwendun­ gen der kombinatorischen Chemie mit hohem Durchsatz verwen­ det werden.
Die hierin verwendeten Begriffe "Silika-Träger", "Silika-Mi­ krosphären" und "Silika-Teilchen" sind im wesentlichen syno­ nym bzw. bedeutungsgleich. Diese Mikrosphären, die im we­ sentlichen eine sphärische bzw. kugelförmige Form aufweisen, sind typischerweise derart bemessen, daß sie nominelle Durchmesser im Bereich von ungefähr 10 Mikrometer bis unge­ fähr 200 Mikrometer aufweisen. Wenn sie für ihren beabsich­ tigten Zweck verwendet werden, d. h., als ein Reinigungsmit­ tel, so werden die Oberflächen der individuellen Silika-Mi­ krosphären derart modifiziert werden, daß sie geeignete funktionelle Gruppen aufweisen.
Die Begriffe "in hohem Maße gereinigt" und "ultrarein bzw. höchstrein" sollen ein Silika-Trägermaterial bezeichnen, das einen Verunreinigungsgehalt von weniger als ungefähr 0,01% aufweist.
Mit "porös" ist im allgemeinen eine Porosität von ungefähr 50%, und bevorzugterweise eine Porosität von ungefähr 50% bis ungefähr 65% gemeint. Der Grad der Porosität bezieht sich auf das gesamte Porenvolumen innerhalb des festen Trä­ gers. Die Porosität nimmt mit der Zunahme des Porenvolumens zu.
Mit "Unreinheit bzw. Verunreinigung" ist ein nicht in Reak­ tion getretener Reaktionspartner, oder ein Überschußreakti­ onspartner oder ein Reaktionsnebenprodukt gemeint, der/das in einem Reaktionsgemisch oder einer Lösung enthalten ist, jedoch nicht ein gewünschtes Produkt umfaßt.
Mit "selektiv" oder "selektiv entfernt" ist gemeint, daß sich der Silika-Träger an Verbindungen, die aus dem Reakti­ onsgemisch entfernt werden sollen, bindet, wobei er sich nicht wesentlich an die gewünschten Reaktionsprodukte bin­ det. Das Binden der Verbindungen kann durch ionische oder kovalente Kräfte zustande kommen, oder, was weniger wahr­ scheinlich ist, durch selektive Adsorption oder Chelatbil­ dung. Vorzugsweise wird sich die funktionalisierte Trägerstruktur an weniger als ungefähr 10% des gewünschten Reakti­ onsprodukts binden, und sehr bevorzugterweise weniger als ungefähr 5%.
Der Begriff "Reinigen" soll das Entfernen von Verunreinigun­ gen von dem Reaktionsgemisch unter Verwendung des Prozesses bzw. Verfahrens dieser Erfindung bezeichnen, und die funk­ tionalisierten Silika-Mikrosphären sind die "Reinigungsrea­ genzien" oder "Reinigungsmittel".
Der Begriff "Silanisieren" soll ein Verfahren zum Vorsehen von funktionellen Gruppen auf der Oberfläche der Silika- Mikrosphären unter Verwendung von Verfahren bezeichnen, die hierin ausführlicher beschrieben werden.
Silika-Träger
Das Silika-Trägermaterial der vorliegenden Erfindung weist in hohem Maße gereinigte poröse Silika-Mikrosphären auf. Ein bevorzugtes Verfahren zum Herstellen dieser Teilchen ge­ schieht durch Trocknen im Sprühverfahren von Silika-Lösun­ gen, die durch die gesteuerte Hydrolyse von Tetraethyl-o- Silikat oder ähnlichem organischen Siliziumverbindungen her­ gestellt worden sind. Dieses Verfahren ermöglicht die Bil­ dung von in hohem Maße gereinigtem porösen Silika- Mikrosphähren bei relativ geringen Kosten und bei in hohem Maße gesteuerten Eigenschaften. Der Silika-Träger kann mit verschiedenen Teilchengrößen und verschiedenen Porengrößen hergestellt werden, um an die Erfordernisse eines speziellen Reinigungsbetriebs bzw. Reinigungsvorgangs angepaßt zu sein.
Um derartige Silika-Träger herzustellen, können geeignete Silika-Sole durch die Hydrolyse von organischen Silikaten in der Art und Weise hergestellt werden, wie es von Stöber et al. in J. Colloid and Interface Science, 26, Seiten 62-69 (1968) beschrieben ist. Dieser Ansatz ist bekannt, um Si­ lika-Sole mit einer sehr hohen Reinheit und mit einer engen bzw. schmalen Verteilung der Solteilchengröße herzustellen. Die Teilchengröße des Sols, das auf diese Weise hergestellt worden ist, bestimmt die Porengröße der porösen Silika-Mi­ krosphären, die schließlich aus diesen Solen hergestellt werden, wobei die Durchschnittsporengröße ungefähr die Hälf­ te des Durchschnittsdurchmessers der Silika-Sol-Mikro­ teilchen ist.
Poröse Silika-Mikrosphären können dann unter Verwendung ei­ ner wohl bekannten Vorrichtung und einem Verfahren zur Trocknung im Sprühverfahren (K. Masters, Spray Drying Hand­ book, 5th ed., Longman Scientific and Technical, New York (1991) aus diesen wässrigen kolloidalen Silikasolen herge­ stellt werden. In einigen Fällen sollten die Silika-Lösungen zuerst unter Verwendung eines Prozesses bzw. Verfahrens, wie es beispielsweise in R. K. Iler, The Chemistry of Silica, Chapter 4, John Wiley, New York (1979) beschrieben ist, zur Ausflockung gebracht oder teilweise vorgelatiniert ("pre­ gelled") werden, um Mikrosphären mit einer Porosität zu er­ zeugen, die höher ist als diejenige, die durch das direkte Trocknen im Sprühverfahren von Silika-Solen verfügbar ist. Die Konzentration der Silika-Lösung, die Art und Rate der Sprühverfahren-Trocknungszerstäubung (wie beispielsweise ei­ ne Zweifluiddüse oder eine sich drehende Scheibe), die Trocknungstemperatur, die Rate der Versorgung an erwärmter Luft, und dergleichen werden alle eingestellt, um die porö­ sen Silika-Mikrosphären der gewünschten Größe und der Grö­ ßenverteilung einzustellen.
Diese "rohen" sprühgetrockneten Teilchen mit einer ziemlich breiten Teilchengrößenverteilung werden dann befeuert, um jegliche übrig gebliebenen organischen Verschmutzungen zu entfernen, und werden bei angemessen hohen Temperaturen (ty­ pischerweise 750°C-800°C) gesintert, um den Teilchen eine gute mechanische Festigkeit zu geben. Silika-Teilchen, die auf derartige hohe Temperaturen erhitzt werden, haben keine Oberflächensilanolgruppen, auf denen Reaktionen mit funktio­ nalisierten Silanen auftreten können. Folglich muß die Oberfläche der porösen Silika-Mikrosphäre hydroxyliert werden, um eine hohe Population bzw. Besetzung von Silanolgruppen für eine funktionelle Silanisierung zu erzeugen. Es kann ei­ ne Hydroxylierung unter entweder sauren oder basischen Be­ dingungen angewendet werden, wie es beispielsweise in dem U.S.-Patent 4.874.518 beschrieben ist, deren zugehörige Of­ fenbarung durch Bezug hierin aufgenommen sein soll.
Vor oder nach der Hydroxylierung werden die porösen Silika- Mikrosphären klassiert bzw. der Größe nach eingeteilt, um die Teilchengrößenfraktion bzw. den Teilchengrößenbruchteil zu erhalten, der für die Reinigungsreaktionen gebraucht wird. Die erforderliche Durchschnittsteilchengröße variiert mit der speziellen Reinigungsanwendung. Für Reaktionen in einem einfachen Glasfläschen bzw. einer einfachen Viole oder in einer 96-Wannen-Platte sind Teilchen in dem Bereich von 20 bis 80 Mikrometer angemessen. Für Durchflußreaktionen mit einer automatisierten Vorrichtung, die eine schnelle Äquili­ brierung bzw. Gleichgewichtseinstellung erfordert, können Teilchen in dem Bereich von 10 bis 30 Mikrometer erforder­ lich sein, obwohl die Antriebskraft durch die Vorrichtung für diese kleineren Teilchen aufgrund der verringerten Per­ meabilität bzw. Durchlässigkeit vergrößert werden muß. Grö­ ßere Teilchen, bis zu 100 Mikrometer bis 200 Mikrometer, können bei Anwendungen nützlich sein, bei denen die Reakti­ onszeiten, die Rate des Gleichgewichts bzw. die Rate der Gleichgewichtseinstellung und die Bettdurchlässigkeit nicht kritisch sind.
Die Teilchengrößeneinteilung kann durch eine Anzahl von wohl bekannten Verfahren erreicht werden, wie beispielsweise durch Sieben, Luftsichtung bzw. Luftklassierung und Flüssig- Schlämmung. Das Sieben ist das einfachste und kostengüns­ tigste Verfahren. Jedoch erzeugt dieses Verfahren Produkte, die aufgrund der Neigung feiner Teilchen, an größeren Teil­ chen zu haften, und deshalb nicht ordnungsgemäß fraktioniert zu werden, die größte Konzentration an feinen Teilchen ha­ ben. Luftsichtung mit einer relativ teuren Maschine ist ein bequemes Verfahren, das einen hohen Durchsatz an gewünschten Teilchen, die genau in eine schmale Teilchengrößenverteilung fraktioniert werden sollen, ermöglicht.
Unglücklicherweise ist es weder bei dem Ansatz durch Sieben noch durch Luftsichtung möglich, in hohem Maße gereinigte poröse Silika-Mikrosphären zu erhalten. Beide dieser Teil­ chenfraktionierungsverfahren verschmutzen bzw. verunreinigen die Teilchen mit dem Metall, das in der Fraktionierungsvor­ richtung verwendet wird, als Folge des signifikanten mecha­ nischen Abreibens bzw. Abnützens. Um diese Verfahren zur Teilchenfraktionierung verwenden zu können, um in hohem Grad gereinigte poröse Silika-Mikrosphären zu erhalten, müssen die Metallverunreinigungen bzw. Metallverschmutzungen sorg­ fältig entfernt werden. Dies kann durch eine erschöpfende Extraktion der Silika-Teilchen mit stark metallösenden Säu­ ren erreicht werden, wie beispielsweise durch Salpeter- oder Chlorwasserstoffsäuren. Nach dem Waschen mit Säure müssen die Silika-Teilchen gründlich mit Wasser neutral bzw. zur Neutralität gewaschen werden, um die übrig gebliebenen Säu­ ren zu beseitigen, und sie müssen für die nachfolgende Ober­ flächenmodifizierung getrocknet werden.
Ein weiteres Verfahren zur Teilchenfraktionierung ist das Flüssig-Schlämmungsverfahren, das in einer ähnlichen Art und Weise durchgeführt werden kann, wie es in C. D. Scott, Anal. Biochem, 24, 292 (1969) beschrieben ist. Wie die Luftsich­ tung basiert dieses Verfahren auf den Konzepten des Stok­ schen Gesetzes (S. Glasstone, Testbook of Physikal Chemi­ stry, 2nd ed., D. Van Nostrand Co., New York, Seite 258 (1946), und erlaubt wiederum, daß Teilchen in enge bzw. schmale Größenbereiche fraktioniert werden. Während das Flüssig-Schlämmungsverfahren mit Wasser als die bewegliche Phase langsam und teuer ist, erlaubt es, daß Teilchen ohne Metallverunreinigung fraktioniert werden, da jede Glas- und Kunststoffvorrichtung verwendet werden kann.
Ein alternatives Verfahren zum Herstellen von in hohem Maße gereinigten porösen Silika-Mikrosphären ist in der europäi­ schen Patentanmeldung Nr. 298062 beschrieben. Dieses Verfah­ ren umfaßt das Emulgieren eines in hohem Maße gereinigten Silikasols mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Was­ ser nicht mischbar ist, in der Anwesenheit eines grenzflä­ chenaktiven bzw. oberflächenaktiven Mittels. Die gebildeten Soltropfen werden dann gelatiniert, indem Wasser unter einer gesteuerten Temperatur und unter gesteuerten pH-Bedingungen entfernt wird. Die gebildeten Silika-Teilchen werden wärme­ behandelt, um alle organischen Materialien zu entfernen. Die Teilchen können klassiert bzw. der Größe nach eingeteilt und rehydroyliert werden, falls es erforderlich ist, um Oberflä­ chensilanolgruppen für die nachfolgende Ober­ flächenmodifizierung zu erzeugen.
Ein weiteres Verfahren (wie es in der DE 35 34 143 beschrieben ist) zum Herstellen in hohem Maße gereinigter poröser Sili­ ka-Mikrosphärenträgern umfaßt die Emulgierung von organi­ schen Alkoxysiliziumverbindungen mit einem mit Wasser nicht vermischbaren organischen Lösungsmittel bei Anwesenheit ei­ nes oberflächenaktiven Mittels. Der pH-Wert des Gemisches wird verringert, so daß die Alkoxysiliziumverbindung zu Kie­ selsäure hydrolisiert, die dann polymerisiert, um dann Sili­ ka enthaltende Tröpfchen zu bilden. Die ausgebildeten Teil­ chen werden isoliert und wärmebehandelt, um organisches Ma­ terial zu entfernen. Die Teilchen können dann der Größe nach eingeteilt und rehydroxyliert werden, falls es für die fol­ gende Oberflächenreaktion erforderlich ist.
Ein weiteres alternative Verfahren zum Herstellen von in ho­ hem Maße gereinigten porösen Silika-Mikrosphärenträgern um­ faßt das Trocknen im Sprühverfahren von Rauch-Silika bzw. Staub-Silika ("fumed silica"), wie beispielsweise des Rauch- Silika-Materials, das von Degussa kommerziell erhältlich ist (Aerosil 380 amorphes Rauch-Siliziumdioxid ("amorphous fumed silicon dioxide"), Degussa Corp., Ridgefield Park, New Jer­ sey). Rauch-Silika wird durch die Konversion bzw. Umwandlung von gereinigtem Siliziumtetrachlorid hergestellt, wobei in hohem Maße gereinigtes Silika in einer Form mit einer großen Oberfläche zurückgelassen wird. Dieses Silika kann in in ho­ hem Maße gereinigte poröse Silika-Mikrosphähren durch ein Sprühtrocknungsverfahren, ähnlich dem wie es im Beispiel 1 beschrieben wird, umgewandelt werden. Diese Silika- Mikrosphären erfahren die Prozeßschritte bzw. Verfahrens­ schritte des Sinterns, des Rehydroxylierens, und des Eintei­ lens der Größe nach in der gleichen Art und Weise, wie sie für andere oben diskutierte Herstellungsverfahren für einen Silika-Träger beschrieben worden sind, um ein Material zu erreichen, das als ein Träger für auf Silika basierende Rei­ nigungsmittelprodukte und Verfahren dieser Erfindung geeig­ net ist.
Noch ein weiteres Verfahren zum Herstellen poröser Silika- Mikrosphären zur Verwendung in der Praxis dieser Erfindung umfaßt die Koazervation von in hohem Maße gereinigten Si­ lika-Solen, wie beispielsweise von jenen, die durch das Ver­ fahren von Stöber, auf das oben Bezug genommen worden ist, hergestellt worden sind. Das Verfahren, das von Köhler und Kirkland (U.S.-Patent 4.874.518) beschrieben ist, verwendet die Bildung eines Harnstoff-Formaldehyd-Polymers, um Silika- Solteilchen in eine sphärischen Masse zusammen zu bringen. Diese Teilchen werden wärmebehandelt, um das organische Po­ lymer zu entfernen und um die Teilchenfestigkeit zu verbes­ sern. Falls die Oberflächenmodifikation durch eine Reaktion mit Silanen durchgeführt werden soll, werden die Teilchen dann auf angemessene Weise rehydroxyliert. Ein strenges Klassieren bzw. Einteilen bezüglich der Größe ist im allge­ meinen nicht notwendig, da dieses Koazervationsverfahren von Natur aus eine schmale Teilchengrößenverteilung erzeugt. Das Koazervationsverfahren ist im allgemeinen für das Erzeugen von porösen Silika-Mikrosphären für Reinigungsmittelträger weniger nützlich, da es schwierig ist, Teilchengrößen größer als ungefährt 25 Mikrometer mittels dieses Verfahrens herzu­ stellen.
Tabelle I listet die physikalischen Eigenschaften von zwei verschiedenen Arten von porösen Silika-Mikrosphären auf, die als Träger für die Verwendung als Reinigungsmittelteilchen gemäß dieser Erfindung hergestellt worden sind. Eine Charge von Teilchen wurde aus Rauch-Silika hergestellt, während die andere Charge aus einem kollidalen Silika-Sol hergestellt worden ist. Beide Herstellungen wurden durch ein Sprühtrock­ nungsverfahren mit einer Zweistoffdüse durchgeführt.
Tabelle I
Physikalische Eigenschaften von Materialien, die auf ver­schiedene Silika-Ausgangsmaterialien zurückzuführen sind
Von beträchtlicher Bedeutung bei den Materialien dieser Er­ findung ist die Reinheit des Silikas, das verwendet wird, um die auf Silika basierenden Reinigungsmittel herzustellen. Es ist ein in hohem Maße gereinigter Silika-Träger erforder­ lich, um eine hohe Ausbeute und eine ausgezeichnete Reprodu­ zierbarkeit beim Herstellen gereinigter Produkte sicherzu­ stellen, die aus Reinigungsprozessen bzw. Reinigungsverfah­ ren resultieren. Wie es in Tabelle II gezeigt ist, über­ steigt die Reinheit der auf Silika basierenden Produkte die­ ser Erfindung bei weitem jene von herkömmlichen auf Silika basierenden Materialien.
Tabelle II
Vergleichende Analysen für verunreinigende Elemente in auf Silika basierenden Reinigungsmitteln
Das Silika, das für die Materialien dieser Erfindung verwen­ det wird, hat eine Gesamtreinheit von ungefähr 99,99%.
Oberflächenmodifikation des Trägers
Obwohl nicht modifizierte Silika-Teilchen in begrenzten Si­ tuationen Anwendungen finden, benötigen Reinigungsmittelre­ aktionen gewöhnlicherweise Teilchenoberflächen, die mit ver­ schiedenen organischen Funktionalitäten modifiziert worden sind, die für Reaktionen mit gewissen Reagenzien benötigt werden. Es gibt verschiedene Verfahren, die dazu verwendet werden können, um die Oberfläche der Silika-Trägerteilchen für eine Verwendung in einem breiten Bereich von reinigenden Reaktionen zu modifizieren bzw. abzuwandeln.
Ein bevorzugtes Verfahren für eine Oberflächenmodifikation besteht darin, die Silika-Oberfläche mit geringfügig polyme­ risierten Silangruppen zu verändern. Dieser Ansatz erfordert es, daß der Silika-Träger hydroxyliert wird, so daß eine ho­ he Population bzw. Besetzung an Oberflächensilanolgruppen für eine Reaktion als reinigende Reagenzien verfügbar ist. Trifunktionale oder bifunktionale Silane, oder eine Mischung dieser Silane, die funktionellen Gruppen von Interesse ent­ halten, werden dann mit der Silika-Teilchenoberfläche zur Reaktion gebracht, gewöhnlicherweise bei erhöhten Temperatu­ ren in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluen, wie es in S. R. Melander und C. Horvath, High-Performance Liquid Chromatography, Vol. 2, Academic Press, New York, Seite 113 (1980) beschrieben ist. Unter Verwendung dieses Verfahrens kann ein geringer Betrag an Wasser dem Silika vor der Reak­ tion zugesetzt werden, um eine geringfügige Polymerisation der Silanreaktionspartner während der Bindung bzw. dem An­ bringen an die Silika-Oberfläche und dem nachfolgenden Er­ wärmen zu erleichtern. Alkoxysilane und Chlorosilane können aufgrund ihrer einfachen Verfügbarkeit und geringen Kosten für die Reaktion verwendet werden.
Nach angemessener Reaktionszeit (wie beispielsweise über Nacht, oder 24 Stunden) werden die in Reaktion getretenen Teilchen isoliert, erschöpfend mit organischen Lösungsmit­ teln gewaschen und getrocknet. Eine Elementaranalyse, sowie weitere Messungen, wie beispielsweise Titrationen, können dazu verwendet werden, die Konzentration der Silanliganden an bzw. auf der Oberfläche des Silika-Trägers zu bestimmen. Beispielsweise können die Oberflächen mit in hohem Maße sau­ ren Sulfonsäuregruppen mit standardisierten basischen Lösun­ gen titriert werden, um die Konzentration der Sulfonsäure­ gruppen an den Teilchen zu bestimmen.
Tabelle III zeigt eine Liste von veranschaulichenden Produk­ ten, die mit diesem Verfahren erzeugt werden können, obwohl diese Liste nicht einschränkend bezüglich des Typs der Strukturen sein soll, die von dem Fachmann auf dem Gebiet erzeugt werden können.
Tabelle III
Veranschaulichende funktionelle Gruppen für Silika-Mikro­sphären
Alternativ dazu kann die Silika-Trägeroberfläche mit mono­ funktionalen Silanen auf eine Art und Weise, wie sie in J. J. Kirkland, Chromatographia, 8, Seite 661 (1975) beschrieben ist, modifiziert werden. Während er im allgemeinen teurer ist, erzeugt dieser Reaktionsansatz Oberflächen mit dem höchsten Grad an Reprodukzierbarkeit. Die Reaktionen werden gewöhnlicherweise in einer ähnlichen Art und Weise durchge­ führt, wie bei den Oberflächen, die durch eine Reaktion mit tri- oder bifunktionalen Silanen hergestellt werden, obwohl Wasser gewöhnlicherweise nicht der Silika-Oberfläche vor ei­ ner Reaktion zugesetzt bzw. zugeführt wird. Der Betrag an Liganden, die wiederum an die Silika-Trägeroberfläche gebunden werden, wird durch Elementaranalyse und andere spezifi­ schere Messungen bzw. Meßverfahren bestimmt, gerade wie bei den Teilchen, die mit tri- und bifunktionalen Silanmitteln modifiziert werden.
Ein weiterer Ansatz zum Herstellen funktionalisierter Mate­ rialien dieser Erfindung umfaßt die gesteuerte Synthese von Polymerbürsten mit der gewünschten Funktionalität durch "le­ bende" Radikalkettenpolymerisationsverfahren, wie beispiels­ weise jenen, die in Macromolecules, 1998, 32, 592; 1998, 31, 602; 1999, 32, 1424-1431 beschrieben sind. Beispielsweise kann ein vorgeformter durch Monochlorosilyl oder Alkoxysilyl funktionalisierter Azo-Initiator synthetisiert und an die Silika-Trägeroberfläche kovalent gebunden werden. Unter Ver­ wendung von Radikalkettenpolymerisationsbedingungen werden lineare Ketten, die die gewünschten funktionellen Gruppen enthalten, von der Oberfläche weg durch Wachstum ausgebil­ det, um gebundene Polymerbürsten mit hohen Aufpolimerisie­ rungsdichten bzw. Graftdichten zu ergeben. Ein Beispiel die­ ses Ansatzes besteht darin, zuerst Triethoxyallylsilan oder Trichloroallylsilan kovalent mit der Silika-Trägeroberfläche zu verbinden. Dieses Material wird dann mit Allylamin unter Verwendung eines Azo-Katalysators zur Reaktion gebracht, um eine Polymerschicht mit Primäramin-Reinigungsmittelgruppen zu erzeugen.
Alternativ dazu kann ein "lebendes" Radikalkettenpolymerisa­ tionssystem, das Alkoxyamin- oder Haloester-Initiierungs­ gruppen enthält, verwendet werden, um funktionalisierte Si­ lika-Produkte herzustellen. Dieser Ansatz hat den Vorteil, daß der Polymerisationsprozeß besser gesteuert werden kann. Ein zusätzlicher Vorteil dieses Ansatzes ist die Möglich­ keit, Blockpolymere durch sequentielle Aktivierung der schlafenden Endkette in Anwesenheit verschiedener Monomere, die die für die Reinigung erforderliche funktionellen Grup­ pen enthalten, herzustellen.
Ein weiteres Verfahren zum Herstellen von auf Silika basie­ renden Reinigungsmitteln besteht darin, einen Film eines Po­ lymers mit der gewünschten reinigenden Funktionalität auf der Oberfläche des Silika-Trägers aufzubringen ("cast"). Ein Beispiel dieses Verfahrens besteht in dem Aufbringen eines Films von 0,25-µm eines Polyethylenimins auf Silika- Trägerteilchen durch die Rotationsverdampfung einer Tetra­ hydrofuran-Lösung eines Polymers bis die Teilchen trocken und frei fließend sind. Die so entstehenden Teilchen werden dann sanft erhitzt, um Spuren von verbleibenden Lösungsmit­ teln zu entfernen. Viele weitere Arten von polymeren Materi­ alien können bei diesem Verfahren verwendet werden. Bei­ spielsweise kann ein Reinigungsmittel mit einer starken Sul­ fonsäuregruppe durch Verdampfen einer ethanolischen Lösung eines niedriger gewichtigen Nation®-Polymers (DuPont, Wil­ mington, Delaware) auf der Silika-Oberfläche hergestellt werden.
Auf Silika basierendes Reinigungsmittelprodukt
Die Reinigungsmittelteilchen dieser Erfindung sehen eine be­ queme bzw. einfache Einrichtung zum Verarbeiten und Reinigen von chemischen Reaktionen ohne den Bedarf nach weiteren kom­ plizierteren Trennungsverfahren vor. Reinigungsmittelteil­ chen werden zugefügt, nachdem die Reaktion vollendet ist, um die Reaktionen durch selektives Reagieren mit überschüssigen Reaktionspartner und/oder Reaktions-Nebenprodukten zu lö­ schen bzw. zu quenschen. Diese selektiven Reaktionen durch Reinigungsmittel können durch kovalente oder ionische Wech­ selwirkungen zustande gebracht werden, oder in einigen Fäl­ len durch selektive Chelatbildung oder Adsorption. Die sich ergebenden Teilchen-gebundenen Reaktionspartner (oder Neben­ produkte) werden durch einfache Filtration oder Zentrifuga­ tion entfernt.
Ordnungsgemäß ausgelegte bzw. entworfene Reinigungsmittel­ teilchen verhalten sich oft ähnlich wie Lösungsreaktionen kleiner Teilchen, wobei es einer minimalen Anstrengung be­ darf, um eine spezielle organische Reaktion zu optimieren. Reinigungsmittel können einzeln oder in einem gemischten Mo­ dus verwendet werden, um Reaktionsverarbeitungsvorgänge zu vereinfachen und andere langwierige Trennungsverfahren, wie beispielsweise Extraktionen und Chromatographie, zu beseiti­ gen. Reinigungsmittel können dazu verwendet werden, um ge­ spaltene bzw. abgespaltene Produkte von Festphasenreaktionen zu reinigen.
Die auf Silika basierenden Reinigungsmittelteilchen dieser Erfindung haben einzigartige Eigenschaften zum Durchführen dieser Funktionen, die für kombinatorische Reaktionen, und andere Verfahren erforderlich sind, die eine Chemie bezüg­ lich einer Reaktion mit hohem Durchsatz, hoher Ausbeute, ho­ her Reinheit umfaßt. Auf Silika basierende Reinigungsmittel können mit praktisch jedem Lösungsmittel, sowohl organische als auch wässrige, für Reaktionen verwendet werden. Die Teilchen quellen nicht bei Anwesenheit der Lösungsmittel. Als Folge davon zeigen auf Silika basierende Reinigungsmit­ tel auffallende Vorteile im Vergleich zu herkömmlichen orga­ nischen auf Harz basierenden Reinigungsmitteln, die erst ge­ quellt bzw. aufgequellt werden müssen, bevor sie ihre Wirk­ samkeit entfalten. Zusätzlich dazu machen die Eigenschaften des groben Quellens bzw. Aufquellens der auf Harz basieren­ den Reinigungsmittel oft die Verwendung dieser Materialien mit bestimmten Lösungsmitteln und Reaktionen in den 96- Wannen-Platten, die in der kombinatorischen Chemie weitläu­ fig verwendet werden, schwer.
Weitere Vorteile der porösen Silika-Mikrosphärenreinigungs­ mittel dieser Erfindung sind mit der hohen Dichte und den frei fließenden Eigenschaften der Teilchen verbunden, was ihre Handhabung bequem bzw. einfach und präzise macht. Die hohe Dichte der Teilchen (ungefähr 1,3 g/cm3 bis 1,5 g/cm3) verstärken ihre Verwendbarkeit, insbesondere bei Anwendungen der kombinatorischen Chemie. Sie werden leicht in Mikroreak­ tionsgefäße bzw. Mikroreaktionsbehälter eingebracht, entweder manuell oder durch eine automatische Vorrichtung bzw. Instrumentation. Im Vergleich zu den auf Harz basierenden Reinigungsmittelteilchen (mit einer Dichte von < 1 g/cm3) er­ laubt die höhere Dichte der porösen auf Silika-Mikrosphären basierenden Teilchen oft eine viel einfachere Filtration o­ der Zentrifugation zum Entfernen der gereingten Produkte von den Teilchen-gebundenen Reaktionspartner oder Nebenpro­ dukten. Bei Reaktionen sind die auf Silika basierenden Teil­ chen typischerweise schwerer als die Lösungsmittel und Reak­ tionspartner, was bequeme bzw. einfache und präszise Reak­ tionen ermöglicht.
Die porösen Silika-Mikrosphärenteilchen dieser Erfindung ha­ ben eine reguläre bzw. gleichmäßige Form, sind sehr fest und weisen nichts Feines bzw. keine Feinanteile auf, die Filter blockieren oder Produkte, die gereinigt worden sind, verun­ reinigen können. Im Gegensatz zu den Problemen, die mit auf Harz basierenden Reinigungsmitteln verbunden sind, "schmut­ zen" die auf Silika basierenden Reinigungsmittel dieser Er­ findung nicht ab, um organische polymere Verunreinigungen in gereinigten Reaktionsprodukten zu hinterlassen. Deshalb er­ möglichen die Teilchen dieser Erfindung die Synthese von in hohem Maß gereinigten Produkten ohne die Verunreinigungen, die oft mit herkömmlichen polymeren Reinigungsmittelmateria­ lien verbunden sind.
Ein weiterer praktischer Vorteil der Materialien dieser Er­ findung ist, daß die porösen Silika-Mikrosphären- Reinigungsmittelteilchen ohne weiteres mit einer leicht ge­ steuerten und reproduzierbaren Teilchengröße, Porengröße, Porosität und funktionellen Beladungseigenschaften herge­ stellt werden. Probenbeladungseigenschaften für die auf Si­ lika basierenden Reinigungsmittel dieser Erfindung auf einer Volumenbasis (mmol/cm3) sind im allgemeinen mit jenen ver­ gleichbar, die bei auf Harz basierenden Reinigungsmitteln herkömmlicherweise verfügbar sind, wobei der deutliche Dich­ teunterschied zwischen den zwei Materialien zu berücksichti­ gen ist.
Eine breite Vielfalt an funktionellen Gruppen kann an bzw. auf den porösen Silika-Reinigungsmitteln dieser Erfindung ausgebildet werden. Tabelle IV zeigt Darstellungen von eini­ gen der funktionalisierten Materialien, die synthetisiert werden können. Die Daten in Tabelle IV zeigen die Beladefä­ higkeit dieser Erzeugnisse basierend auf einer Elementarana­ lyse und entweder wässrigen oder nicht wässrigen Titrationen der eigentlichen bzw. tatsächlichen Funktionalität von In­ teresse.
BEISPIEL 1 Herstellung von in hohem Maße gereinigten porö­ sen Silika-Mikrosphären
Zu 160 kg deionisiertem Wasser wurden 425 kg von denaturier­ tem Ethanol mit einem Proofgrad von 190% (Equistar Chemi­ cals, Houston, Texas), 103,6 kg von Tetraethyl-o-Silkat (Silbond Corporation, Weston, Michigan) und 1,64 kg von 28,0-30,0%igem Ammoniumhydroxid hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang durchgeführt, dann wurde das Ethanol mittels azeotroper Destillation entfernt, bis nur Wasser übrig blieb. Das resultierende Silika-Sol enthielt 13,03 Gewichtsprozent an Silika mit einer Solteil­ chengröße von 7 nm. Das Silikasol wurde unter Verwendung von Ammoniumhydroxid auf einen ph-Wert von 8, 8 bei 22°C zur La­ gerung ohne Gelierung eingestellt, und es wurden 200 g von 37%igem Formaldehyd (J. T. Baker, Phillipsburg, NJ) hinzuge­ fügt, um das Bakterienwachstum während der Lagerung zu ver­ zögern.
In einem 20-Liter-Behälter wurden 10 kg des Silika-Sols zu­ gegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluß 24 Stunden lang erhitzt. Nach dem Kühlen des Gemischs auf Raumtempera­ tur wurde der pH-Wert dann auf 8,6 mit Ammoniumhydroxid ein­ gestellt. Um das Silika-Sol zur Ausflockung zu bringen, wur­ de der pH-Wert des Gemischs mit Salpetersäure auf 5,0 einge­ stellt und 5 Tage lang bei Umgebungstemperatur abgelagert. Das Flockungsmittel wurde dann durch die Zugabe von Ammoni­ umhydroxid resuspendiert, um einen pH-Wert von 8,25 durch mechanisches Mischen einzustellen. Die Viskosität der sich ergebenden Aufschlämmung betrug 10 cp (Zentipoise).
Die sich ergebende ausgeflockte Silika-Solaufschlämmung wur­ de dann mit einem speziell gebauten Bayliss-Spray-Drier bzw. Bayliss-Sprühtrockner (Randallstown, MD) unter Verwendung einer zweiphasigen internen Zerstäuberdüse sprühgetrocknet. Die Silika-Solaufschlämmung wurde in die Sprühtrocknerdüse mit einer Rate von 143 ml/min gepumpt, und die erforderliche Zeit für das Sprühen der Aufschlämmung betrug 61 Minuten. Die zerstäubten Teilchen wurden in eine zusammenlaufende bzw. zusammenwirkende Zuluft bei 240°C gesprüht, und ge­ trocknete Teilchen wurden in einem Zyklonabscheider gesam­ melt, der die Teilchen in einen Einschließungsbehälter ab­ gab. Der Prozeß erzeugte eine Ausbeute von 96% basierend auf dem Silika-Gewicht, oder 1,23 kg an weißem Pulver. Die sich ergebenden Teilchen wurden dann durch Erhitzen bei 775°C zwei Stunden lang verfestigt bzw. verstärkt, woraus sich ei­ ne Ausbeute von 91% mit 1,12 kg an Material ergab.
Dann wurden die Teilchen in deionisiertem Wasser aufge­ schlämmt und durch flüssige Ausschlämmung bzw. Abschlämmung ("elutriation") bei einer Durchflußrate von 600 ml/min unter Verwendung von fünf aufeinanderfolgenden Ausschlämmungsbe­ hältern mit einem Innendurchmesser von 10,2, 10,2, 10,2, 17,8 bzw. 22,9 cm klassiert bzw. der Größe nach eingeteilt. Nach neun Stunden wurde das Material in dem vierten Behälter gesammelt und luftgetrocknet, indem es zuerst mit c.p.- (chemically pure: chemisch reinem)-Azeton gewaschen wurde. Die Teilchengrößenverteilung von 30-63 µm wurde mit einem Coulter-Multisizer-Teilchengrößenanalysator (Beckman Coul­ ter, Fullerton, CA) und durch optische Mikroskopie nach­ geprüft bzw. verifiziert. Schließlich betrug die Ausbeute dieser Fraktion 428 g an Silika, oder 38,2%.
Um das Silika für die folgende Reaktion zu rehydroxylieren wurden die Silika-Teilchen in 4,27 l an Flußsäure von 200 ppm (48,0-51,0%, J. T. Baker, Phillipsburg, NJ) gegeben, gemäßigt bzw. schonend 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, und in der gleichen Art und Weise, wie es in dem Beispiel 5 des US-Patents 4,874,518 beschrieben ist verarbeitet, dessen zugehörige Offenbarung hierin durch Verweis eingefügt wird. Das rehydroxylierte Silika wurde wiederum in der oben be­ schriebenen Art und Weise ausgeschlämmt, um eine Trockenge­ wichtsausbeute von 91,6% zu erzeugen. Die sich ergebenden 392 g an Silika hatten eine B.E.T.-Oberfläche von 219 m2/g und zeigten eine Teilchengröße, die zu 90% größer als 41,9 µm und zu 90% geringer als 62,6 µm war.
BEISPIEL 2 Herstellung von funktionalisierten porösen Si­ lika-Mikrosphären
Fünfzig Gramm der Teilchen aus Beispiel 1 wurden in einem Rundkolben angeordnet und es wurden 350 ml an Toluen zu dem Silika zugefügt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt, und Wasser wurde durch azeotrope Destillation bei einer kon­ stanten Destillierkolbentemperatur entfernt. Das Gemisch wurde auf ungefähr 80°C gekühlt und 0,75 ml an deionisiertem Wasser wurden unter Rühren hinzugegeben. Zu dem Reaktions­ kolben wurden dann 20,5 ml an 3-Aminopropyltriethoxysilan (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) hinzugefügt und das sich ergebende Gemisch wurde unter Rühren 16 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt. Die zur Reaktion gebrachten Teilchen wurden an einem gesinterten Glasfilter mittlerer Porosität abgefiltert, und mit Toluen, Tetrahydrofuran, Wasser und A­ zeton, in dieser Reihenfolge, gewaschen bevor sie in einem Vakuumofen eine Stunde lang bei 110°C getrocknet wurden. Das sich ergebende Material zeigte eine Beladung an organischen funktionellen Gruppen von 1,1 mmol/g basierend auf einer Kohlenstoff-Elementaranalyse, und 0,80 mmol/g basierend auf einer nicht wässrigen Titration mit standartisierter Perch­ lorsäure in einem Eisessig-Lösungsmittel.
BEISPIEL 3 Gemischtphasenreinigung von Reaktionspartner aus einem Reaktionsgemisch
Der Zweck dieses Tests bestand darin, das Reinigen von über­ schüssigen Reaktionspartnern und azidischen bzw. sauren Ne­ benprodukten unter Verwendung eines sequentiellen Gemischt­ phasenreinigungssystems zu zeigen.
In einem 10-ml-Glasfläschchen bzw. in einer 10-ml-Viole wur­ den 2,0 ml an Methylenchlorid mit 1,5 g an auf Silika basie­ rendem 1,2-mmol/g-SiO2-(CH2)3-N(CH2)3-N(CH2)2-Tertiäramin-Reinigungs­ mittel und 0,4 mmol an Benzylamin (Aldrich Chemicals, Mil­ waukee, WI) bei Raumtemperatur vermischt. Hierzu wurde 0,08 ml, 0,6 mmol an p-Chlorobenzoylchlorid (Aldrich Chemicals) unter magnetischem Rühren hinzugefügt. Die Reaktion wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur durchgeführt, um die ge­ wünschten substituierten Amide herzustellen:
Während dieser Reaktion trat das Tertiäramin-Reinigungsmit­ tel nur mit dem Salzsäure-Nebenprodukt in Reaktion, um darin zu helfen, die Reaktion zur Vollendung zu treiben bzw. zu bringen. Nach dieser Reaktionsperiode bzw. Reaktionszeit wurde 0,4 g, 0,6 mmol an auf Silika basierendem Triamin-Rei­ nigungsmittel zu dem Gemisch hinzugegeben, um mit den nicht in Reaktion getretenen p-Chlorobenzoylchlorid (I)-Reaktions­ partner in Reaktion zu treten. Nach einer Stunde wurde das Gemisch mit Azetonitril verdünnt und mittels GC-MS (Gaschro­ matographie-Massenspektroskopie) analysiert. Es wurde nur das gewünschte Amid (III) in dem Chromatogramm gesehen (plus dem Decan, das mit dem Methylenchlorid als ein interner Standard für eine quantitative Bestimmung hinzugegeben wur­ de); es war kein Ausgangsmaterial bzw. Startmaterial (1) au­ genscheinlich bzw. sichtbar. Das Lösungsmittel dieses Ge­ mischs wurde bis zur Trockenheit verdampft, wobei eine Ausbeute von 0,88 g an farblosem kristallinem Feststoff erhal­ ten wurde, der mittels Massenspektroskopie und Infrarot­ spektroskopie als (III) gekennzeichnet wurde. Die Ausbeute betrug 95 Gewichtsprozent.
Die Patente, veröffentlichten Patentanmeldungen und andere Veröffentlichungen, auf die hierin Bezug genommen wurde, werden hierdurch als Bezug eingefügt, zu dem Umfang, daß derartige Patente und Veröffentlichungen als wesentliches Material erachtet werden, das nötig ist, um die Offenbarung zu stützen.
Offenbart sind in hohem Maße gereinigte, poröse Silika-Mi­ krosphären, die funktionelle Gruppen enthalten, die in der Lage sind, sich an Reaktionsverunreinigungen, wie beispiels­ weise überschüssige Reaktionspartner oder Reaktionsnebenpro­ dukte, zu binden, welche sich in einem Reaktionsmedium be­ finden. Die Reaktionsverunreinigungen können dadurch wirksam aus dem Reaktionsmedium entfernt werden, wodurch ein leich­ tes bzw. bequemes Verfahren zur Produktreinigung geschaffen wird.

Claims (22)

1. In hohem Maße gereinigte poröse Silika-Mikrosphären, die nominale Durchmesser in dem Bereich von ungefähr 10 µm bis ungefähr 200 µm, und eine Porosität von zu­ mindest ungefähr 50% aufweisen, wobei die Mikrosphären funktionelle Gruppen enthalten, die in der Lage sind, sich an eine Verunreinigung in einem Reaktionsmedium zu binden, das die Verunreinigung und ein Reaktionsprodukt enthält, um die Verunreinigung selektiv zu entfernen.
2. Silika-Mikrosphären nach Anspruch 1, wobei die Silika- Mikrosphären eine Dichte von zumindest ungefähr 1,2 Gramm/cm3 aufweisen.
3. Silika-Mikrosphären nach Anspruch 1, wobei die Silika- Mikrosphären aus einem Silika-Sol hergestellt sind, das durch die gesteuerte Hydrolyse einer organischen Si­ liziumverbindung hergestellt ist.
4. Silika-Mikrosphären nach Anspruch 1, wobei die Silika- Mikrosphären aus Rauch-Silika hergestellt sind.
5. Silika-Mikrosphären nach Anspruch 3, bei denen die or­ ganische Siliziumverbindung Tetraethyl-o-Silikat ist.
6. Silika-Mikrosphären nach Anspruch 1, wobei die Silika- Mikrosphären gesintert sind, um eine mechanische Fe­ stigkeit zu schaffen.
7. Silika-Mikrosphären nach Anspruch 1, wobei die Silika- Mikrosphären hydroxyliert sind, um Oberflächensilanol­ gruppen für eine Reaktion mit einem Silan zu erzeugen, das eine funktionelle Gruppe enthält.
8. Silika-Mikrosphären nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei denen die funktionellen Gruppen aus Monoaminen, Triaminen, tertiären Aminen, Sulfonsäure, Sulfochlorid, Isocyanaten, Epoxiden, Diaminen, Diphenylphosphinen, Diethylphosphinen, Mercaptanen, Alkylbromo und Sulfo­ nylhydrazin ausgewählt sind.
9. Silika-Mikrosphären nach Anspruch 1, wobei die Silika- Mikrosphären eine Reinheit von zumindest ungefähr 99,99% aufweisen.
10. Festbett, das die Mikrosphären nach einem der Ansprüche 1 bis 9 aufweist.
11. Filter, der die Mikrosphären nach einem der Ansprüche 1 bis 9 aufweist.
12. Behälter, der die Mikrosphären nach einem der Ansprüche 1 bis 9 aufweist.
13. Patrone, die die Mikrosphären nach einem der Ansprüche 1 bis 9 aufweist.
14. Verfahren zum Entfernen von Verunreinigungen aus einem Reaktionsmedium, das ein Produkt und die Verunreinigun­ gen aufweist, wobei das Verfahren folgende Schritte um­ faßt:
in Kontakt bringen des Reaktionsmediums mit den Silika- Mikrosphären nach Anspruch 1 für ausreichend lange Zeit, um zu ermöglichen, daß sich die Mikrosphären an die Verunreinigungen selektiv binden, und
Abtrennen der Mikrosphären von dem Reaktionsmedium, wo­ bei im wesentlichen das gesamte Produkt in dem Reakti­ onsmedium verbleibt.
15. Verfahren nach Anspruch 14, bei dem die Silika-Mikro­ sphären eine Dichte von zumindest ungefähr 1,2 Gramm/cm3 aufweisen.
16. Verfahren nach Anspruch 14, bei dem die Silika-Mikro­ sphären durch Sprühtrocknen eines Silika-Sols herge­ stellt werden, das durch die gesteuerte Hydrolyse einer organischen Siliziumverbindung hergestellt wird.
17. Verfahren nach Anspruch 14, bei dem die Silika-Mikro­ sphären durch Sprühtrocknen von Rauch-Silika herge­ stellt werden.
18. Verfahren nach Anspruch 14, bei dem die Silika-Mikro­ sphären gesintert werden, um eine mechanische Festig­ keit zu schaffen.
19. Verfahren nach Anspruch 14, bei dem die Silika-Mikro­ sphären hydroxyliert werden, um Oberflächensilanol­ gruppen für eine Reaktion mit einem Silan, das eine funktionelle Gruppe aufweist, zu erzeugen.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 19, bei dem die Silika-Mikrosphären funktionelle Gruppen aufweisen, die aus Monoaminen, Triaminen, tertiären Aminen, Sul­ fonsäure, Sulfochlorid, Isocyanaten, Epoxiden, Diami­ nen, Diphenylphosphinen, Diethylphosphinen, Mercap­ tanen, Alkobromo und Sulfonylhydrazin ausgewählt sind.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 20, bei dem die Silika-Mikrosphären eine Reinheit von zumindest un­ gefähr 99,99% aufweisen.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 21, das fer­ ner den folgenden Schritt aufweist: Hindurchleiten des Reaktionsmediums durch eine Vorrich­ tung, die aus der Gruppe bestehend aus einem Festbett, einem Filter, einem Behälter und einer Patrone ausge­ wählt ist.
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