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DE10152351B4 - Feste Arzneimittelformulierung für ein Piperazinharnstoffderivat - Google Patents

Feste Arzneimittelformulierung für ein Piperazinharnstoffderivat Download PDF

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DE10152351B4
DE10152351B4 DE10152351A DE10152351A DE10152351B4 DE 10152351 B4 DE10152351 B4 DE 10152351B4 DE 10152351 A DE10152351 A DE 10152351A DE 10152351 A DE10152351 A DE 10152351A DE 10152351 B4 DE10152351 B4 DE 10152351B4
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Abstract

Feste Arzneimittelformulierung enthaltend (2R)-1-((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder einem Salz hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich eine Polymer-Matrix aus der Gruppe bestehend aus Cellulosederivate, Acrylderivate, Vinylpolymere, Polyanhydride, Polyester Polyorthoester, Polyurethane, Polycarbonate, Polyphosphazene, Polyacetale, Polysaccharide, Zuckerester, Diethylenglycol-monoethylether, Diethylenglycolmonopalmitostearat, Ethylenglycol-monopalmitostearat, Gycerol-behenate und Gyceroldibehenate , Glycerol-distearate und Glycerolpalmitostearate, Glycerol-monooleat 40, Glycerol-monostearat 40-55, Macrogolglycerol-laurate, Macrogolglycerol-stearate, Propylenglycol-monopalmitostearat, Chitosan, Galaktomannan, Pektin, Schellack und Alginate, eine organische Säure, ein Schmiermittel und ein oder mehrere Hilfsmittel enthält und dass die Partikelgrößen der Pulvermischungen zu 90% im Bereich zwischen 0,1 und 750 μm liegen.

Description

  • Die Erfindung betrifft eine feste Arzneimittelformulierung enthaltend (2R)-1-((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder einem Salz hiervon.
    •
  • WO 98/56771 beschreibt Benzylpiperazinharnstoff-Verbindungen und speziell (2R)-1-((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl) piperazin und seine Salze. Diese Substanzen sind Antagonisten des CCR-1-Rezeptors und finden Verwendung bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen u.a. von Multipler Sklerose und Rheumatoider Arthritis. Sie sind sehr schlecht wasserlöslich. Bei einem pH-Wert von 1 lösen sich von (2R)-1-((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl) piperazin hydrogensulfat nur ca. 5 mg/ml und bei einem pH-Wert von 6,8 sogar nur ca. 0,1 mg/ml. Bedingt durch diese sehr schlechte Löslichkeit besonders im Intestinaltrakt können bei konventioneller oraler Formulierung keine therapeutisch wirksamen Plasmaspiegel erreicht werden. Neben der Erhöhung der Löslichkeit wäre es zudem wünschenswert, dass die Freisetzung des Wirkstoffs kontrolliert über einen längeren Zeitraum erfolgt, um so ein gleichbleibenden Plasmaspiegel zu erreichen und eine Dosierung von einer Tablette am Tag zu ermöglichen. Gleichzeitig müsste aber auch eine großtechnische Herstellung des Medikaments möglich sein.
  • In der Literatur sind verschiedene Wege zur Erhöhung der Absorption von schlecht löslichen Wirkstoffen beschrieben worden (z.B. in "Techniques of solubilization of drugs", S.H.Yalkowsky Ed. in Drugs and the Pharmaceutical Sciences). Besonders empfohlen wird die Verwendung von Lösungsvermittlern wie z.B. oberflächenaktiven Substanzen für sehr schlecht lösliche Substanzen (WO01/05376). Dieser Weg war aber zur Lösung des vorliegenden Problems nur schlecht geeignet. Die Zugabe der oberflächenaktiven Substanz SDS zu (2R)-1-((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl) piperazinhydrogensulfat führte nur zu einer geringfügigen Erhöhung der Freisetzung (siehe 2).
  • Andere Publikationen beschäftigen sich mit dem Problem der pH-unabhängigen Freisetzung. Streubel et al (2000, J Controlled Release 67, 101–110) beschreiben den Zusatz von Säuren zu einem Arzneistoff. Der beschriebene Arzneistoff löst sich aber schon ohne Zusatz von Säuren bei pH 5 sehr gut (ca. 150 mg/ml). Ziel von Streubel et al. war es, die pH-Wert bedingten Schwankungen auszugleichen. Dies wurde durch Zusatz von Säuren erreicht. Bei der vorliegenden Erfindung ist das Problem nicht nur pH-bedingte Schwankungen auszugleichen, sondern auch die Löslichkeit an sich zu erhöhen. Die Eigenschaften des von Streubel beschriebenen Arzneistoffs unterscheiden sich erheblich von denen des vorliegenden Wirkstoffs (2R)-1-((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl) piperazin. Zudem wird die Formulierung nur zur Einzelherstellung von Tabletten verwendet, nicht für eine Großproduktion. Daher war es fraglich, ob diese Methode auf das der Erfindung zugrundeliegende Problem angewendet werden kann.
  • Die vorliegende Erfindung löst das Problem der Erhöhung der Löslichkeit und der pH-unabhängigen Freisetzung bei gleichzeitiger großtechnischer Herstellbarkeit durch eine feste Arzneimittelformulierung enthaltend (2R)-1-((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder einem Salz hiervon, wobei die Arzneimittelformulierung zusätzlich eine Polymer-Matrix, eine organische Säure und ein oder mehrere Hilfsmittel zur gezielten Steuerung der pH unabhängigen Arzneistofffreisetzung (Freisetzungsmodifikation) und zur Beeinflussung der mechanischen Festigkeit der Arzneiform enthält und die Partikelgrößen der Pulvermischungen zu 90% im Bereich zwischen 0,1 und 750 μm liegen.
  • (2R)-1-((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin wird im folgenden Piperazinharnstoff genannt und hat die folgende Struktur:
    Figure 00020001
  • Die Herstellung von (2R)-1-((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin und seinen Salzen erfolgt nach der Methode, die in WO98/56771 in Beispiel 2 beschrieben ist.
  • Salze hiervon sind z.B. das Hydrochlorid, Dihydrogenphosphat, Hydrogensulfat, Sulfat, Mesylat, Ethylsulfonat, Malat.
  • Feste Arzneimittelformulierungen im Sinne der Erfindung sind single-unit Systeme, wie z.B. Tabletten, und multipartikuläre Systeme. Multipartikuläre Systeme können z.B. Granulatkörner, Pellets oder Minitabletten sein. Diese können in Hart- oder Weichgelatinekapseln gefüllt, sowie zu Tabletten verpreßt werden. Der ursprüngliche Formling zerfällt meist im Magen in viele Untereinheiten. Die Minidepots treten dann sukzessive aus dem Magen in den Darm über. Die Minidepots können dabei in der Regel den Pylorus bei geschlossenem Sphinkter passieren.
  • Eine Polymer-Matrix wird aus der Gruppe bestehend aus Cellulosederivate (z.B. Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Natrium-carboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetat, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat, Cellulosebutyrat, Cellulosenitrat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat), Acrylderivate (z.B. Polyacrylate, Polmethacrylate, Polyethylacrylate, Polymethylsäureethylacrylate, Polymethylsäuremethylmethacrylate, Polymethylsäuremethylmethacrylate, Polymethylacrylattrimethylammoniumethylmethacrylatchloride, Polyethylacrylattrimethylammoniumethylmethacrylatchloride, Dimethylaminoethylmethacrylatmethacrylatcopolymere), Vinylpolymere (z.B. Polyvinylpyrrolidone, Polyvinylacetate, Polyvinylacetatphthalate), Polyethylenglykole, Polyanhydride, Polyester Polyorthoester, Polyurethane, Polycarbonate, Polyphosphazene, Polyacetale, Polysaccharide (z.B. Xanthane), Zuckerester (z.B Saccharosestearat, Saccharosepalmitat, Saccharoselaurat, Saccharosebehenat, Saccharoseoleat, Saccharoseerucat und Saccharoseester mit gemischten Fettsäuren), Diethylenglycolmonoethylether (z.B. Transcutol® P), Diethylenglycol-monopalmitostearat (z.B. Hydrine®), Ethylenglycol-monopalmitostearat (z.B. Monthyle®), Gycerol-behenate und Gyceroldibehenate (z.B. Compritol® 888 ATO, Compritol® HD 5 ATO und Compritol® E), Glycerol-distearate und Glycerolpalmitostearate (z.B. Precirol® ATO 5 und Precirol® WL 2155), Glycerol-monooleat 40, (z.B. Peceol®), Glycerol-monostearat 40-55 (z.B. Geleol®), Macrogolglycerol-laurate (z.B. Gelucire® 44/14 und Labrafil® M 2130 CS), Macrogolglycerolstearate (z.B. Gelucire® 50/13), Propylenglycol-monopalmitostearat (z.B. Monosteol®), Chitosan, Galaktomannan, Pektin, Schellack und Alginate ausgewählt. Besonders geeignet ist eine physikalische Mischung bestehend aus wasserunlöslichem Polyvinylacetat und wasserlöslichem Polyvinylpyrrolidon als Polymermatrix. Diese Mischung, die zusätzlich Natriumlaurylsulfat und Siliziumdioxid enthält, wird z.B. unter dem Handelsnamen Kollidon SR® vertrieben (Kollidon SR, Technical Information, ME 397e, BASF, July 2000: 80% Polyvinylacetat, 19% Polyvinylpyrrolidon, 0,8% Natriumlaurylsulfat und 0,2 Siliziumdioxid)
  • Die organische Säure kann aus der Gruppe bestehend aus Fumarsäure, Zitronensäure, Trinatriumcitrat, Na-hydrogencitrat, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid, Weinsäure, Adipinsäure, Na-hydrogenphosphat, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Glutarsäureanhydrid, Kaliumsorbat und Sorbinsäure ausgewählt werden. Bevorzugt ist Fumarsäure.
  • Zur gezielten Steuerung der pH unabhängigen Arzneistofffreisetzung (Freisetzungsmodifikation) und zur Beeinflussung der mechanischen Festigkeit der Arzneiform können wasserlösliche oder auch wasserunlösliche Hilfsmittel wie z.B. Laktose, Calciumdiphosphate, Mannit, Sorbit, Saccharose, Fructose, Glucose, Stärke oder ein Stärkederivat verwendet werden. Es können auch Mischungen aus einem oder mehreren Hilfsmitteln verwendet werden. Bevorzugt ist Laktose. Besonders vorteilhaft ist grobkörnige Laktose.
  • Als zusätzliches Hilfsmittel zur gezielten Steuerung der pH unabhängigen Arzneistofffreisetzung (Freisetzungsmodifikation) und zur Beeinflussung der mechanischen Festigkeit der Arzneiform, können Cellulose oder Cellulosederivate verwendet werden. Besonders vorteilhaft ist mikrokristalline Cellulose. Diese quillt in wässriger Umgebung auf und führt zu einer verbesserten pH-unabhängigen Freisetzung des Piperzinharnstoffs und seiner Salze.
  • Den Single-unit Arzneiformen, wie z.B. Tabletten, können zusätzlich noch Schmiermittel zur Erniedrigung der interpartikulären Reibung und zur Herabsetzung der Gleitreibung zwischen Gut- und Matrizenwandung zugesetzt werden. Als Schmiermittel werden Stoffe eingesetzt, die aufgrund ihrer lamellaren Struktur Schichten besitzen, die sich leicht gegeneinander verschieben lassen. Pharmazeutisch einsetzbare organische Substanzen sind z.B. die zweiwertigen Metallseifen, die höheren Fettalkohole und die Polyethylenglykole mit höheren Molekulargewichten. Besonders vorteilhaft sind die Magnesium- und Calciumsalze höherer Fettsäuren.
  • Im Falle der single-unit Arzneiformen kann zur Verbesserung der Fließeigenschaften des zu tablettierenden Guts ein Fließregulierungsmittel zugesetzt werden. Dieses bewirkt, dass das zu tablettierende Gut die Matrize der Maschine regelmäßig mit ausreichender Packungsdichte füllt. Der Zusatz eines Fließregulierungsmittels kann insbesondere bei der Direkttablettierung notwendig sein. Stoffe mit einer rein fließregulierenden Wirkung sind hauptsächlich die hochdispersen Kieselsäuren, d.h. die mikronisierten Kieselgele und die pyrolytisch hergestellten Kieselsäuren. Stärken und Talkum sind Substanzen, die als Fließregulierungsmittel- wie auch als Zerfallhilfs- bzw. als Schmiermittel eingesetzt werden können.
  • Im Falle der single-unit Arzneiform ist für deren großtechnische Herstellung wichtig, dass das zu tablettierende Gut granulatähnliche Eigenschaften wie gute Fließfähigkeit, hohe Schüttdichte und definierte Korngrößenverteilung besitzen. Die Korngröße des zu tablettierenden Guts richtet sich dabei nach der Größe der herzustellenden Tabletten und variiert im allgemeinen zwischen 0,1–750 μm. Innerhalb des zu tablettierenden Guts ist eine möglichst einheitliche Korngrößenverteilung wichtig, um ein Entmischen (z.B. beim Rütteln der Tablettenmaschine) und damit einer Anhäufung größerer Partikel im oberen Teil des Guts vorzubeugen, da ansonsten größere Schwankungen in der Dosierung auftreten können. Eine definierte Partikelgröße und Partikelgrößenverteilung wird durch Klassifizierung (z.B. Naß- oder Trockensiebung) oder durch Granulierung der Ausgangsstoffe erreicht. Die Partikelgröße kann mit Hilfe des in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens gemessen werden. Die Partikelgrößen sollten zu 90% im Bereich zwischen 0,1–750 μm liegen. Bevorzugt ist ein Bereich von 20–400 μm.
  • Der Piperazinharnstoff oder seine Salze können homogen in der Matrix verteilt sein oder von der Matrix umgeben sein. Im letzteren Fall bildet der Wirkstoff einen Kern, der von der Matrixhülle umgeben ist.
  • Ferner kann die feste Arzneimittelformulierung im Sinne dieser Erfindung aus optischen Gesichtspunkten mit einem Farblack überzogen werden. Dieser besteht in der Regel aus einem Bindemittel (z.B. Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol), Gleitmittel (z.B. Talkum) und Farbpigment (z.B. Eisenoxidpigment, Titandioxid).
  • Eine bevorzugte feste Arzneimittelformulierung enthält (2R)-1-((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder einem Salz hiervon, Laktose, Kollidon SR®, Siliciumdioxid und Magnesiumstearat, wobei 90% der Partikel im Bereich von 0,1–750 μm liegen . Besonders bevorzugt ist die Verwendung des Hydrogensulfats als Salz. Eine Tablette mit dieser Formulierung zeigt eine 60% ige Freisetzung des Piperazinharnstoffs nach 6 Stunden.
  • Eine weitere bevorzugte Arzneimittelformulierung enthält (2R)-1-((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder einem Salz hiervon, Mikrokristalline Cellulose, Laktose, Kollidon SR®, Siliciumdioxid und Magnesiumstearat, wobei 90% der Partikel im Bereich von 0,1–750 μm liegen. Besonders bevorzugt ist die Verwendung des Hydrogensulfats als Salz. Eine Tablette mit dieser Formulierung zeigt eine 80–90% ige Freisetzung des Piperazinharnstoffs nach 4 Stunden.
  • Die erfindungsgemäße Arzneimittelformulierung erhöht die Löslichkeit und die Freisetzung des Piperazinharnstoffs und seiner Salze erheblich. Während bei einer konventionellen Formulierung, bestehend aus (2R)-1-((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder einem Salz hiervon, Laktose, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Croscarmellose Natrium und Magnesiumstearat, nur ca. 10% nach 8–10 Stunden bei pH 6,8 freigesetzt wird, steigert sich die Freisetzung durch die erfindungsgemäße Formulierung auf ca. 60–90%. Die erfindungsgemäße Formulierung hat alle Eigenschaften, die für eine großtechnische Produktion notwendig sind, wie z.B. gute Fließeigenschaften, hohe Schüttdichte, gute Dosiergenauigkeit, hohe plastische Verformbarkeit und somit leichte Komprimierbarkeit und hohe mechanische Festigkeit der hergestellten Tabletten.
  • Ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen festen Arzneimittelformulierung besteht darin, (2R)-1-((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder einem Salz hiervon mit der Polymer-Matrix, der organischen Säure, dem Schmiermittel und dem Hilfsmittel zu vermischen und zu tablettieren (Direkttablettierung). Die direkte Herstellung von Tabletten erfolgt dabei grundsätzlich über ein Mischen der Pulverbestandteile, Dosierung über die Fülleinrichtung der Tablettenmaschine und anschließende Verdichtung der Pulvermischung. Bei der Direkttablettierung haben die Partikelgröße und Partikelgrößenverteilung des eingesetzten Piperazinharnstoffs und seiner Salze, Polymer-Matrix, organische Säure und Hilfsmittel einen erheblichen Einfluß auf die großtechnische Herstellung der Tabletten. Diese sind daher vor dem Mischen der Pulverbestandteile einzeln zu klassifizieren (z.B. durch Sieben). Alternativ können die gesamte Pulvermischung oder einzelne Bestandteile der Pulvermischung zusammen klassifiziert (z.B. gesiebt) werden. Die Pulverbestandteile werden, wie in den Beispielen 1 bis 3 genannt, eingewogen und über einen ausreichend langen Zeitraum in einem Freifall- (z.B. Turbulamischer, V-Mischer) oder Zwangsmischer (z.B. Pflugscharmischer, Planetenmischkneter) gemischt. Insbesondere der Zusatz des Fließregulierungsmittels und Schmiermittels (beide zusammen werden auch als FST- Komplex bezeichnet) erfolgt erst kurz vor der Beschickung der Tablettiermaschine. Dabei ist der FST-Komplex auf das vorgemischte Tablettiergut fein aufzusieben und wie oben beschrieben unterzumischen, wobei die Mischzeit weder zu kurz (inhomogene Verteilung) noch zu lang (Totmischen des Gutes) bemessen sein darf.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen festen Arzneimittelformulierung besteht darin, (2R)-1-((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder ein Salz hiervon, die Polymer-Matrix, die organische Säure und die Hilfsmittel vor dem Mischen und Tablettieren einem als Granulieren bezeichneten Arbeitsgang zu unterziehen. Nach dem Granulieren und Zusatz des Schmiermittels wird wie oben beschrieben tablettiert. Die Granulierung kann dabei durch stufenweises Vergrößern oder Agglomerieren von Primärteilchen des Pulvergemisches bis zur gewünschten Sekundärgröße (Aufbauende Granulierung) oder durch Zerteilung einer angeteigten Pulvermasse auf die gewünschte Granulatkorngröße (Abbauende Granulierung) erfolgen. Zur Aufbauenden Granulierung zählen z.B. die Tellergranulierung und die Wirbelschichtgranulierung. Die Abbauende Granulierung kann z.B. durch Kompaktierung der Ausgangsstoffe und anschließende mechanische Zerteilung und Siebung der Komprimate erfolgen. Die Abbauende oder Aufbauende Granulierung kann dabei feucht (z.B. Klebstoff- oder Krustengranulate) oder trocken (z.B. Brikett- oder Schmelzerstarrungsgranulate) erfolgen.
  • Weiterhin kann ein Verfahren zur Herstellung einer festen multipartikulären erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierung angewandt werden, wobei (2R)-1-((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder ein Salz hiervon, die Polymer-Matrix, die organische Säure und die Hilfsmittel mittels Extrusion und anschließender Sphäronisation zu Pellets verarbeitet werden.
  • Weiterhin kann ein Verfahren zur Herstellung einer festen multipartikulären erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierung angewandt werden, wobei (2R)-1-((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder ein Salz hiervon, die Polymer-Matrix, die organische Säure und die Hilfsmittel mittels Direktpelletierung zu Pellets verarbeitet werden. Dabei werden die Ausgangsstoffe gemischt und mittels einer Bindemittellösung (Naßgranulierung) oder geschmolzenen Zusatzstoffen (z.B. Fette) zu Pellets verarbeitet.
  • Ein weitereres Verfahren zur Herstellung einer festen multipartikulären erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierung besteht darin, (2R)-1-((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl- 2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder ein Salz hiervon, die Polymer-Matrix, die organische Säure und die Hilfsmittel mittels Sprühtrocknung oder Sprüherstarrung zu Pellets zu verarbeiten.
  • Weiterhin kann ein Verfahren zur Herstellung einer festen multipartikulären erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierung verwendet werden, wobei (2R)-1-((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder ein Salz hiervon, die Polymer-Matrix, die organische Säure und die Hilfsmittel mittels Rotorgranulierung zu Pellets verarbeitet werden.
  • Ferner kann ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen festen Arzneimittelformulierung verwendet werden, wobei die Polymer-Matrix, die organische Säure und die Hilfsmittel durch das Auftragen in Schichten auf (2R)-1-((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder ein Salz hiervon zu Pellets verarbeitet werden (Layering).
  • Ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen festen Arzneimittelformulierung besteht darin, (2R)-1-((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder ein Salz hiervon, die Polymer-Matrix, die organische Säure und die Hilfsmittel durch das Auftragen in Schichten auf einen Wirkstoff freien Kern (sogenannte Non-pareils) zu Pellets zu verarbeiten.
  • Die erfindungsgemäße feste Arzneimittelformulierung kann zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen verwendet werden. Die entzündliche Erkrankung kann z.B. Multiple Sklerose oder Rheumatoide Arthritis sein. Bevorzugt erfolgt die Behandlung eines Patienten, der an einer entzündlichen Erkrankung leidet, durch Gabe einer Tablette am Tag.
  • Beschreibung der Abbildungen
  • 1 beschreibt die Löslichkeit des Piperazinharnstoff-Hydrogensulfats in Abhängigkeit vom pH-Wert.
  • 2 zeigt den Effekt der Zugabe von SDS (Natriumdodecylsulfat) auf die Freisetzung des Piperazinharnstoff-Hydrogensulfats in Phosphatpufferlösung. pH 6,8 (33% Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat und 25% Kollidon SR®, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette).
  • 3 zeigt den Effekt der Fumarsäure (%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette) auf die Freisetzung des Piperazinharnstoff-Hydrogensulfats in Phosphatpufferlösung pH 6,8 (33% Piperazinharnstoft-Hydrogensulfat und 25% Kollidon SR®, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette).
  • 4 zeigt den Effekt der Zugabe von unterschiedlichen Konzentrationen an Fumarsäure (%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette) auf die Freisetzung des Piperazinharnstoff-Hydrogensulfats in Phosphatpufferlsg. pH 6,8 (33% Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat und 25% Kollidon SR®, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette).
  • 5 zeigt den Effekt des pH-Werts auf die Freisetzung des Piperazinharnstoff-Hydrogensulfats (33% Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat, 25% Kollidon SR und 16% Fumarsäure, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette).
  • 6 zeigt den Effekt des pH-Werts auf die Freisetzung des Piperazinharnstoff-Hydrogensulfats (33% Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat, 12,5% Kollidon SR® und 16% Fumarsäure, bezogen auf Gesamtgewicht der Tablette).
  • 7 zeigt den Effekt des pH-Werts auf die Freisetzung des Piperazinharnstoff-Hydrogensulfats (33% Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat, 25% Kollidon SR®, 16% Fumarsäure und 10% Mikrokristalline Cellulose, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette).
  • 8 zeigt die mittels Laserdiffraktometrie bestimmte Partikelgrößenverteilung einer typischen Pulverpreßmasse zur Direkttablettierung.
  • 9 zeigt den Effekt der Zugabe von unterschiedlichen Polymer-Matrices (Beispiele 3–9) auf die Freisetzung des Piperazinharnstoff-Hydrogensulfats in Phosphatpufferlösung pH 6,8.
  • 10 zeigt den Effekt der Zugabe von unterschiedlichen organischen Säuren (Beispiele 10–13) auf die Freisetzung des Piperazinharnstoff-Hydrogensulfats in Phosphatpufferlösung pH 6,8.
    •
  • Beispiel 1 Herstellung einer Matrixtablette mittels Direkttablettierung
  • Zusammensetzung pro Grundeinheit:
    • 100 mg Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat
    • 69 mg Laktose
    • 75 mg Kollidon SR®
    • 50 mg Fumarsäure
    • 3 mg Hochdisperses Siliziumdioxid
    • 3 mg Magnesiumstearat
  • Laktose, Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat und Kollidon SR® werden einzeln gesiebt und in genannter Reihenfolge in der Turbula für 10 min gemischt. Fumarsäure, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Hochdisperses Siliziumdioxid, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Magnesiumstearat, gesiebt, wird aufgestreut und alle Bestandteile für weitere 30 Sekunden in der Turbula gemischt. Tablettierung der Pulverpreßmasse erfolgt anschließend mittels einer Exzentertablettenpresse.
  • Beispiel 2 Herstellung einer Matrixtablette mittels Direkttablettierung
  • Zusammensetzung pro Grundeinheit:
    • 100 mg Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat
    • 39 mg Laktose
    • 75 mg Kollidon SR®
    • 50 mg Fumarsäure
    • 30 mg Mikrokristalline Cellulose
    • 3 mg Hochdisperses Siliziumdioxid
    • 3 mg Magnesiumstearat
  • Laktose, Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat, Kollidon SR® und Mikrokristalline Cellulose werden einzeln gesiebt und in genannter Reihenfolge in der Turbula für 10 min gemischt. Fumarsäure, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Hochdisperses Siliziumdioxid, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Magnesiumstearat, gesiebt, wird aufgestreut und alle Bestandteile für weitere 30 Sekunden in der Turbula gemischt. Tablettierung der Pulverpreßmasse erfolgt anschließend mittels einer Exzentertablettenpresse.
  • Beispiel 3 Herstellung einer Matrixtablette nach Granulierung
  • Zusammensetzung pro Grundeinheit:
    • 100 mg Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat
    • 72 mg Laktose
    • 75 mg Kollidon SR®
    • 50 mg Fumarsäure
    • 3 mg Magnesiumstearat
  • Laktose, Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat, Kollidon SR® und Fumarsäure werden in einen Wirbelschichtgranulator eingebracht und unter Einsprühen von Wasser granuliert. Auf das getrocknete Granulat wird Magnesiumstearat aufgestreut und für 30 Sekunden in der Turbula gemischt. Die Tablettierung des Granulats erfolgt anschließend mittels einer Exzentertablettenpresse.
  • Beispiel 4 Messung der Freisetzung von Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat
  • Messung der Wirkstofffreisetzung erfolgt nach einer Einkompartimentmethode (Blattrührer-Apparatur), wie im Amerikanischen Arzneibuch USP XXIV beschrieben. Die Freisetzung des Piperazinharnstoff-Hydrogensulfats wurde bei pH 1 (0,1 N Salzsäure) und in Phosphatpufferlsg. pH 4,5 und 6,8 (Zusammensetzung siehe USP XXIV) untersucht. Zur Einstellung von Sink-Bedingungen, diese gewährleisten, dass die Freisetzung von Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat primär durch die Formulierung kontrolliert ist, erfolgt bei Bedarf ein Zusatz an Tensid (SDS) oder Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin zu dem Freisetzungsmedium.
  • Beispiel 5 Messung der Partikelgröße
  • Die Partikelgröße von Piperazinharnstoft-Hydrogensulfat, Laktose, Kollidon SR®, Fumarsäure, Mikrokristalliner Cellulose oder den in Beispiel 1 und 2 genannten Pulvermischungen wurde mittels Laserdiffraktometrie (Müller, R.H., Schuhmann, R., Teilchengrößenmessung in der Laborpraxis, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1996) bestimmt. Als Meßparameter wurde die Volumenverteilung der Partikelgrößen herangezogen.
  • Beispiel 6 Herstellung einer Matrixtablette mittels Direkttablettierung
  • Zusammensetzung pro Grundeinheit:
    • 100 mg Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat
    • 104 mg Laktose
    • 40 mg Precirol® ATO 5
    • 50 mg Fumarsäure
    • 3 mg Hochdisperses Siliziumdioxid
    • 3 mg Magnesiumstearat
  • Laktose, Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat und Precirol® ATO 5 (Glyceroldipalmitostearat) werden einzeln gesiebt und in genannter Reihenfolge in der Turbula für 10 min gemischt. Fumarsäure, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Hochdisperses Siliziumdioxid, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Magnesiumstearat, gesiebt, wird aufgestreut und alle Bestandteile für weitere 30 Sekunden in der Turbula gemischt. Tablettierung der Pulverpreßmasse erfolgt anschließend mittels einer Exzenter- oder Rundläufertablettenpresse.
  • Beispiel 7 Herstellung einer Matrixtablette mittels Direkttablettierung
  • Zusammensetzung pro Grundeinheit:
    • 100 mg Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat
    • 104 mg Laktose
    • 40 mg Compritol® 888 ATO
    • 50 mg Fumarsäure
    • 3 mg Hochdisperses Siliziumdioxid
    • 3 mg Magnesiumstearat
  • Laktose, Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat und Compritol® 888 ATO (Glyceroldibehenat) werden einzeln gesiebt und in genannter Reihenfolge in der Turbula für 10 min gemischt. Fumarsäure, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Hochdisperses Siliziumdioxid, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Magnesiumstearat, gesiebt, wird aufgestreut und alle Bestandteile für weitere 30 Sekunden in der Turbula gemischt. Tablettierung der Pulverpreßmasse erfolgt anschließend mittels einer Exzenter- oder Rundläufertablettenpresse.
  • Beispiel 8 Herstellung einer Matrixtablette mittels Direkttablettierung
  • Zusammensetzung pro Grundeinheit:
    • 100 mg Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat
    • 69 mg Laktose
    • 75 mg Carbopol® 71 G
    • 50 mg Fumarsäure
    • 3 mg Hochdisperses Siliziumdioxid
    • 3 mg Magnesiumstearat
  • Laktose, Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat und Carbopol 71 G® (quervernetztes Polyacrylat) werden einzeln gesiebt und in genannter Reihenfolge in der Turbula für 10 min gemischt. Fumarsäure, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Hochdisperses Siliziumdioxid, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Magnesiumstearat, gesiebt, wird aufgestreut und alle Bestandteile für weitere 30 Sekunden in der Turbula gemischt. Tablettierung der Pulverpreßmasse erfolgt anschließend mittels einer Exzenter- oder Rundläufertablettenpresse.
  • Beispiel 9 Herstellung einer Matrixtablette mittels Direkttablettierung
  • Zusammensetzung pro Grundeinheit:
    • 100 mg Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat
    • 69 mg Laktose
    • 75 mg Xantural® 75
    • 50 mg Fumarsäure
    • 3 mg Hochdisperses Siliziumdioxid
    • 3 mg Magnesiumstearat
  • Laktose, Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat und Xantural® 75 (Xanthan Gum) werden einzeln gesiebt und in genannter Reihenfolge in der Turbula für 10 min gemischt. Fumarsäure, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Hochdisperses Siliziumdioxid, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Magnesiumstearat, gesiebt, wird aufgestreut und alle Bestandteile für weitere 30 Sekunden in der Turbula gemischt. Tablettierung der Pulverpreßmasse erfolgt anschließend mittels einer Exzenter- oder Rundläufertablettenpresse.
  • Beispiel 10 Herstellung einer Matrixtablette mittels Direkttablettierung
  • Zusammensetzung pro Grundeinheit:
    • 100 mg Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat
    • 84 mg Laktose
    • 60 mg Ethylcellulose 100
    • 50 mg Fumarsäure
    • 3 mg Hochdisperses Siliziumdioxid
    • 3 mg Magnesiumstearat
  • Laktose, Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat und Ethylcellulose 100 werden einzeln gesiebt und in genannter Reihenfolge in der Turbula für 10 min gemischt. Fumarsäure, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Hochdisperses Siliziumdioxid, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Magnesiumstearat, gesiebt, wird aufgestreut und alle Bestandteile für weitere 30 Sekunden in der Turbula gemischt. Tablettierung der Pulverpreßmasse erfolgt anschließend mittels einer Exzenter- oder Rundläufertablettenpresse.
  • Beispiel 11 Herstellung einer Matrixtablette mittels Direkttablettierung
  • Zusammensetzung pro Grundeinheit:
    • 100 mg Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat
    • 10 mg Laktose
    • 134 mg Celluloseacetatbutyrat 171-15 PG
    • 50 mg Fumarsäure
    • 3 mg Hochdisperses Siliziumdioxid
    • 3 mg Magnesiumstearat
  • Laktose, Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat und Celluloseacetatbutyrat 171-15 PG (Celluloseacetatbutyrat) werden einzeln gesiebt und in genannter Reihenfolge in der Turbula für 10 min gemischt. Fumarsäure, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Hochdisperses Siliziumdioxid, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Magnesiumstearat, gesiebt, wird aufgestreut und alle Bestandteile für weitere 30 Sekunden in der Turbula gemischt.
  • Tablettierung der Pulverpreßmasse erfolgt anschließend mittels einer Exzenter- oder Rundläufertablettenpresse.
  • Beispiel 12 Herstellung einer Matrixtablette mittels Direkttablettierung
  • Zusammensetzung pro Grundeinheit:
    • 100 mg Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat
    • 94 mg Laktose
    • 50 mg Hydroxypropylmethylcellulose K 15 M
    • 50 mg Fumarsäure
    • 3 mg Hochdisperses Siliziumdioxid
    • 3 mg Magnesiumstearat
  • Laktose, Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat und Hydroxypropylmethylcellulose K 15 M werden einzeln gesiebt und in genannter Reihenfolge in der Turbula für 10 min gemischt. Fumarsäure, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Hochdisperses Siliziumdioxid, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Magnesiumstearat, gesiebt, wird aufgestreut und alle Bestandteile für weitere 30 Sekunden in der Turbula gemischt. Tablettierung der Pulverpreßmasse erfolgt anschließend mittels einer Exzenter- oder Rundläufertablettenpresse.
  • Beispiel 13 Herstellung einer Matrixtablette mittels Direkttablettierung
  • Zusammensetzung pro Grundeinheit:
    • 100 mg Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat
    • 69 mg Laktose
    • 75 mg Kollidon SR®
    • 50 mg Glutarsäure
    • 3 mg Hochdisperses Siliziumdioxid
    • 3 mg Magnesiumstearat
  • Laktose, Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat und Kollidon SR® werden einzeln gesiebt und in genannter Reihenfolge in der Turbula für 10 min gemischt. Glutarsäure, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Hochdisperses Siliziumdioxid, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Magnesiumstearat, gesiebt, wird aufgestreut und alle Bestandteile für weitere 30 Sekunden in der Turbula gemischt. Tablettierung der Pulverpreßmasse erfolgt anschließend mittels einer Exzenter- oder Rundläufertablettenpresse.
  • Beispiel 14 Herstellung einer Matrixtablette mittels Direkttablettierung
  • Zusammensetzung pro Grundeinheit:
    • 100 mg Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat
    • 69 mg Laktose
    • 75 mg Kollidon SR®
    • 50 mg Weinsäure
    • 3 mg Hochdisperses Siliziumdioxid
    • 3 mg Magnesiumstearat
  • Laktose, Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat und Kollidon SR® werden einzeln gesiebt und in genannter Reihenfolge in der Turbula für 10 min gemischt. Weinsäure, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Hochdisperses Siliziumdioxid, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Magnesiumstearat, gesiebt, wird aufgestreut und alle Bestandteile für weitere 30 Sekunden in der Turbula gemischt. Tablettierung der Pulverpreßmasse erfolgt anschließend mittels einer Exzenter- oder Rundläufertablettenpresse.
  • Beispiel 15 Herstellung einer Matrixtablette mittels Direkttablettierung
  • Zusammensetzung pro Grundeinheit:
    • 100 mg Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat
    • 69 mg Laktose
    • 75 mg Kollidon SR®
    • 50 mg Adipinsäure
    • 3 mg Hochdisperses Siliziumdioxid
    • 3 mg Magnesiumstearat
  • Laktose, Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat und Kollidon SR® werden einzeln gesiebt und in genannter Reihenfolge in der Turbula für 10 min gemischt. Adipinsäure, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Hochdisperses Siliziumdioxid, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Magnesiumstearat, gesiebt, wird aufgestreut und alle Bestandteile für weitere 30 Sekunden in der Turbula gemischt. Tablettierung der Pulverpreßmasse erfolgt anschließend mittels einer Exzenter- oder Rundläufertablettenpresse.
  • Beispiel 16 Herstellung einer Matrixtablette mittels Direkttablettierung
  • Zusammensetzung pro Grundeinheit:
    • 100 mg Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat
    • 69 mg Laktose
    • 75 mg Kollidon SR®
    • 50 mg Ascorbinsäure
    • 3 mg Hochdisperses Siliziumdioxid
    • 3 mg Magnesiumstearat
  • Laktose, Piperazinharnstoff-Hydrogensulfat und Kollidon SR® werden einzeln gesiebt und in genannter Reihenfolge in der Turbula für 10 min gemischt. Ascorbinsäure, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Hochdisperses Siliziumdioxid, gesiebt, wird hinzugefügt und alle Bestandteile für weitere 5 min in der Turbula gemischt. Magnesiumstearat, gesiebt, wird aufgestreut und alle Bestandteile für weitere 30 Sekunden in der Turbula gemischt. Tablettierung der Pulverpreßmasse erfolgt anschließend mittels einer Exzenter- oder Rundläufertablettenpresse.

Claims (9)

  1. Feste Arzneimittelformulierung enthaltend (2R)-1-((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder einem Salz hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich eine Polymer-Matrix aus der Gruppe bestehend aus Cellulosederivate, Acrylderivate, Vinylpolymere, Polyanhydride, Polyester Polyorthoester, Polyurethane, Polycarbonate, Polyphosphazene, Polyacetale, Polysaccharide, Zuckerester, Diethylenglycol-monoethylether, Diethylenglycolmonopalmitostearat, Ethylenglycol-monopalmitostearat, Gycerol-behenate und Gyceroldibehenate , Glycerol-distearate und Glycerolpalmitostearate, Glycerol-monooleat 40, Glycerol-monostearat 40-55, Macrogolglycerol-laurate, Macrogolglycerol-stearate, Propylenglycol-monopalmitostearat, Chitosan, Galaktomannan, Pektin, Schellack und Alginate, eine organische Säure, ein Schmiermittel und ein oder mehrere Hilfsmittel enthält und dass die Partikelgrößen der Pulvermischungen zu 90% im Bereich zwischen 0,1 und 750 μm liegen.
  2. Feste Arzneimittelformulierung nach Anspruch 1, wobei die Polymermatrix aus einem Gemisch von wasserlöslichem und wasserunlöslichem Polyvinylpyrrolidon besteht.
  3. Feste Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1–2, wobei die Polymermatrix aus 80% Polyvinylacetat, 19% Polyvinylpyrrolidon, 0,8% Natriumlaurylsulfat und 0,2% Siliziumdioxid besteht.
  4. Feste Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1–3, wobei die organische Säure aus der Gruppe bestehend aus Fumarsäure, Zitronensäure, Tri-natriumcitrat, Na-hydrogencitrat, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid, Weinsäure, Adipinsäure, Na-hydrogenphosphat, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Glutarsäureanhydrid, Kaliumsorbat und Sorbinsäure ausgewählt ist.
  5. Feste Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1–4, wobei das Hilfsmittel Laktose, Calciumdiphosphat, Mannit oder eine Stärke ist.
  6. Feste Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1–5, wobei sie als zusätzliches Hilfsmittel mikrokristalline Cellulose enthält.
  7. Feste Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1–6, wobei sie zusätzlich ein Fließregulierungsmittel enthält.
  8. Feste Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1–7, wobei die Partikelgrößen der Pulvermischungen zu 90% im Bereich zwischen 20 und 400 μm liegen.
  9. Feste Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1–8, wobei (2R)-1-((4-chloro-2-(ureido)phenoxy)methyl)carbonyl-2-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin oder einem Salz hiervon homogen in der Matrix verteilt oder von der Matrix umgeben ist.
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