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DE102004031850A1 - Substituirte Tetrahydroisochinoline als MMP-Inhibitoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament - Google Patents

Substituirte Tetrahydroisochinoline als MMP-Inhibitoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament Download PDF

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DE102004031850A1
DE102004031850A1 DE102004031850A DE102004031850A DE102004031850A1 DE 102004031850 A1 DE102004031850 A1 DE 102004031850A1 DE 102004031850 A DE102004031850 A DE 102004031850A DE 102004031850 A DE102004031850 A DE 102004031850A DE 102004031850 A1 DE102004031850 A1 DE 102004031850A1
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cycloalkyl
alkenyl
phenyl
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Application number
DE102004031850A
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English (en)
Inventor
Armin Dr. Hofmeister
Manfred Dr. Schudok
Hans Dr. Matter
Kristin Dr. Breitschopf
Antonio Dr. Ugolini
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
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Publication date
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I),
Figure 00000001
wobei R1, R2, R3, R4, A, n und L die angegebene Bedeutung haben, und die Verwendung derselben als Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen, an deren Verlauf eine verstärkte Aktivität von Matrix-Metalloproteinasen beteiligt sind.

Description

  • In Erkrankungen wie Osteoarthritis und Rheuma findet eine Zerstörung des Gelenkes statt, besonders bedingt durch den proteolytischen Abbau von Kollagen durch Kollagenasen. Kollagenasen gehören zur Superfamilie der Metalloproteinasen (MP) bzw. Matrix-Metallproteinasen (MMP bzw. MMP's). Die MMP's bilden eine Gruppe von Zn-abhängigen Enzymen, die am biologischen Abbau der extrazellulären Matrix beteiligt sind (D. Yip et al., Investigational New Drugs 1999, 17, 387–399 und Michaelides et al., Current Pharmaceutical Design 1999, 5, 787–819). Diese MMP's sind insbesondere fähig, fibrilläres und nicht-fibrilläres Kollagen, sowie Proteoglycane abzubauen, die beide wichtige Matrixbestandteile darstellen. MMP's sind beteiligt an Prozessen der Wundheilung, der Tumorinvasion, Metastasenwanderung sowie an Angiogenese, multipler Sklerose und Herzversagen (Michaelides et al., ibid, Seite 788). Insbesondere spielen sie eine wichtige Rolle beim Abbau der Gelenkmatrix in der Arthrose und der Arthritis, sei es nun die Osteoarthrose, Osteoarthritis oder die rheumatoide Arthritis.
  • Die Aktivität der MMP's ist weiterhin essentiell für viele der Prozesse, die bei der atherosklerotischen Plaque-Bildung eine Rolle spielen, wie die Infiltration inflammatorischer Zellen, der glatten Muskelzell-Migration sowie Proliferation und Angiogenese (S. J. George, Exp. Opin. Invest. Drugs 2000, 9 (5), 993–1007). Weiterhin kann die Matrix-Degradation durch MMP Plaque-Instabilitäten bis hin zu Rupturen verursachen, was zu den klinischen Symptomen der Atherosklerose, instabilen Angina Pectoris, Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen kann (E. J. M. Creemers et al, Circulation Res. 2001, 89, 201–210). Insgesamt betrachtet kann die gesamte MMP-Familie alle Komponenten der extrazellulären Matrix der Blutgefäße abbauen; deshalb ist deren Aktivität in starkem Maße Regulationsmechanismen in normalen Blutgefäßen unterworfen. Die erhöhte MMP-Aktivität während der Plaque-Bildung und Plaque-Instabilität wird durch erhöhte Cytokin- und Growth-Faktor stimulierte Gen-Transkription, erhöhte Zymogen-Aktivivierung und eine Imbalance des MMP-TIMP-Verhältnisses verursacht (Tissue inhibitors of metalloproteases). Daher ist eine MMP-Inhibierung oder die Wiedererlangung der MMP-TIMP-Balance hilfreich in der Behandlung der atherosklerotischen Erkrankungen. Darüber hinaus werden neben der Atherosklerose auch weitere cardiovaskuläre Erkrankungen durch eine erhöhte MMP-Aktivität zumindest mitverursacht, wie beispielsweise Restenose, dilatierte Cardiomyopathie und der schon erwähnte Myokardinfarkt. Es konnte gezeigt werden, dass durch die Applikation synthetischer Inhibitoren von MMP's in experimentellen Tiermodellen dieser Erkrankungen deutliche Verbesserungen erzielt werden, z. B. betreffend die Bildung atherosklerotischer Läsionen, Neointima-Bildung, Linksventrikuläres Remodelling, Dysfunktion der Pumpleistung oder Infarkt-Heilung. In verschiedenen präklinischen Studien mit MMP-Inhibitoren zeigte sich bei detaillierter Gewebsanalyse eine reduzierte Kollagen-Schädigung, verbessertes extrazelluläres Matrix-Remodelling und eine verbesserte Struktur und Funktion von Herzmuskel und Gefäßen. Von diesen Prozessen werden insbesondere die Matrix-Remodelling-Prozesse und MMP-regulierte Fibrosen als wichtige Komponenten im Fortschreiten von Herzerkrankungen (Infarkt) angesehen (Drugs 2001, 61, 1239–1252).
  • MMP's spalten Matrixproteine wie Kollagen, Laminin, Proteoglykane, Elastin oder Gelatin, des weiteren prozessieren (d. h. aktivieren oder desaktivieren) MMP's durch Spaltung eine Vielzahl weiterer Proteine und Enzyme unter physiologischen Bedingungen, so dass Ihnen eine wichtige Rolle im gesamten Organismus zukommt, mit besonderer Bedeutung im Bindegewebe und Knochen.
  • Eine Vielzahl von verschiedenen Inhibitoren der MMP's sind bekannt (Current Medicinal Chemistry 2001, 8, 425–474).
  • In der Offenlegungsschrift DE 19542189 sind Verbindungen des Typs (A) beschrieben,
    Figure 00030001
    wobei n und m jeweils 0, 1 oder 2 sein dürfen, R1 gleich R5-X-Ph-A- mit A = (C1-C4)Alkyl oder -CH=CH- ist, X = eine kovalente Bindung, -O-, -S-, -C(O)-, -NH-, -N(C1-C4)Alkyl ist.
  • In der Patentschrift WO 9718194 sind Verbindungen des Typs (B) beschrieben,
    Figure 00030002
    wobei Substituent A gleich C(O)NHOH oder C(O)OH sein kann,
    Q ein null- bis dreifach durch Reste R6, R7, R8 substituierten Phenylring sein kann,
    n und m jeweils 0, 1 oder 2 sind, und
    R1
    Figure 00030003
    sein kann, wobei
    B -(CH2)q- mit q = 1, 2, 3 oder 4 sein kann,
    X eine kovalente Bindung, -O-, -S-, -C(O)- sein kann,
    R2 ein null- bis dreifach substituierter Phenylrest ist, und
    Z ein Rest eines Heterocyclus oder substituierten Heterocyclus ist.
  • In der Patentanmeldung WO03016248 werden MMP- und/oder TACE-Inhibitoren der Formel (C) beschrieben,
    Figure 00040001
    wobei das B-C-Ringsystem unter anderem durch eine Gruppe
    Figure 00040002
    beschrieben wird, in dem die Hydroxamsäure-Funktion A in der 3-Position sitzt.
  • Ma et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 47–50) beschreiben die Synthese von Tetrahydroisochinolin-1-hydroxamsäuren der Formel (D), die insbesondere MMP-1-, MMP-12, MMP-15 und MMP-16 inhibieren,
    Figure 00040003
    wobei
    Y gleich H, Methyl, Methoxy, NH2, NO2 oder Cl ist,
    R gleich H oder OCH3, und
    OR'' gleich H oder Benzyl ist,
    wobei keine der Verbindungen (D) einen Substituenten R oder OR'' in Position 8 des Tetrahydroisoquinolins trägt.
  • Die chinesische Patentanmeldung CN1380288A beschreibt N-hydroxytetrahydro isoquinolincarboxamide Derivate der Formel (E),
    Figure 00050001
    wobei
    R1 und/oder R2 H, OH, O(C1-C12)Alkyl oder O(C1-C12)Aryl, und
    R3 und/oder R4 H, OH, O(C1-C12)Alkyl or O(C1-C12)Aryl, Br, Cl, NO2, NH2, (C1-C12)Alkyl oder (C1-C12)Aryl bedeuten,
    und wobei keine der Verbindungen (E) einen Substituenten R1 oder R2 in Position 8 des Tetrahydroisoquinolins trägt.
  • Nach den ersten klinischen Studien an Menschen hat sich gezeigt, dass Inhibitoren der MMP's Nebenwirkungen hervorrufen. Die hauptsächlich genannten Nebenwirkungen sind muskuloskeletale Schmerzen oder Anthralgien. Der Stand der Technik besagt eindeutig, dass erwartet wird, dass selektivere Inhibitoren diese genannten Nebenwirkungen reduzieren können (D. Yip et al., Investigational New Drugs 1999, 17, 387–399). Besonders hervorzuheben ist dabei eine Spezifität gegenüber MMP-1, da mit der Hemmung von MMP-1 offensichtlich diese unerwünschten Nebenwirkungen verstärkt auftreten.
  • Nachteil der bekannten Inhibitoren der MMP's ist daher häufig ihre mangelnde Spezifität. Die meisten MMP-Inhibitoren hemmen viele MMP's gleichzeitig, weil die katalytische Domäne der unterschiedlichen MMP-Subtypen eine ähnliche Struktur aufweist. Demzufolge wirken die Inhibitoren in unerwünschter Weise auf die Enzyme, auch solche mit vitaler Funktion, ein (Massova I, et al., The FASEB Journal 1998, 12, 1075–1095).
    •
  • In dem Bestreben, wirksame Verbindungen zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen zu finden, wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) starke Inhibitoren der Matrix-Metalloproteinasen MMP-2 und MMP-9 sind, und nur eine schwache Hemmung von MMP-1 zeigen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher eine Verbindung der Formel (I)
    Figure 00060001
    wobei R1, R2 und R3
    unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl, O(C2-C6)Alkenyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, OC(O)-(C1-C6)Alkyl, OC(O)-(C2-C6)Alkenyl, OC(O)-(C3-C8)Cycloalkyl, OC(O)-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, OC(O)-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, C(O)O-(C1-C6)Alkyl, C(O)O-(C2-C6)Alkenyl, C(O)O-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)O-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)O-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, C(O)NR6R7, NR6R7 oder NR6C(O)R7 sind, wobei
    R6 und R7 unabhängig voneinander H oder (C1-C6)Alkyl bedeuten,
    A C(O)R5 oder CH2SH ist, wobei
    R5 OR6, NR6R7 oder NR6OH ist,
    n 0, 1 oder 2 ist;
    L definiert wird durch -O-, -NR14-, eine kovalente Bindung oder -(CH2)q-, wobei
    R14 definiert wird durch H oder (C1-C6)Alkyl, und
    q 1, 2, 3 oder 4 ist, und
    R4 Phenyl oder (C5-C14)Heteroaryl ist, wobei der Phenyl- oder (C5-C14)Heteroarylrest optional substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C8)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl, O(C2-C6)Alkenyl, O(C2-C6)Alkinyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, -O(C1-C4)Alkyl-O-(C1-C6)Alkyl oder ein Rest NR8R9, wobei
    R8 und R9 unabhängig voneinander definiert werden durch H, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, C(O)-V-(C1-C6)Alkyl, C(O)-V-(C2-C6)Alkenyl, C(O)-V-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-V-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-V-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl oder C(O)-V-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei
    V eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist, und wobei
    R8 und R9 zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können,
    und wobei der Phenyl- oder (C5-C14)Heteroarylrest optional von einer Gruppe T-Z substituiert ist, wobei
    T definiert ist durch eine kovalente Bindung, -O-, -S-, -O(C1-C4)Alkyl-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)-C(O)- oder -N(R10)-C(O)-N(R11)- ist, wobei
    R10 und R11 unabhängig voneinander H oder (C1-C4)Alkyl sind,
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl, (C5-C14)Heteroaryl, (C3-C8)Heterocycloalkyl oder Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on, wobei Phenyl, Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on, (C5-C14)Heteroaryl oder (C3-C8)Heterocycloalkyl unsubstituiert sind oder substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)Alkyl, SO2(C1-C6)Alkyl, O(C1-C4)Alkyl-O-(C1-C6)Alkyl, -(C1-C4)Alkyl-C(O)-O(C1-C6)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl oder -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, wobei eine oder mehrere CH2-Gruppen der Alkenyl-, Alkyl- oder Cycloalkylreste durch O oder C(O) ersetzt sein dürfen, oder ferner O(C2-C6)Alkenyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, O(C2-C6)Alkinyl, oder NR12R13, wobei
    R12 und R13 unabhängig voneinander definiert werden durch H, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, C(O)-W-(C1-C6)Alkyl, C(O)-W-(C2-C6)Alkenyl, C(O)-W-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-W-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-W-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, oder C(O)-W-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei
    W eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist;
    wobei optional unabhängig voneinander ein oder mehrere H-Atome in (C1-C6)Alkyl-, (C1-C4)Alkyl-, (C2-C6)Alkenyl-, (C3-C8)Cycloalkyl- oder (C2-C6)Alkinyl-Resten durch F-Atome ersetzt sein können,
    ausgenommen Verbindungen, in denen
    R1, R2 und R3 gleich H sind,
    A C(O)OH,
    n gleich 1 ist,
    L eine kovalente Bindung, und
    R4 ein 4-(4'-Chlor-Biphenylrest) ist; oder
    R1 und R2 O-Methyl sind,
    R3 H,
    A C(O)OH,
    n gleich 1 ist,
    L eine kovalente Bindung, und
    R4 ein 4-(4'-Chlor-Biphenylrest) ist; oder
    R1 OH oder O-Benzyl,
    R2 H oder O-Methyl,
    R3 H,
    A C(O)NHOH,
    n gleich 1 ist,
    L eine kovalente Bindung, und
    R4 ein Phenylrest ist, der unsubstituiert oder mit Methyl, Methoxy, NH2, NO2 oder Cl substituiert ist; oder
    R1 und R2 H, OH, oder O(C1-C6)Alkyl,
    R3 gleich H ist,
    A C(O)NHOH,
    n gleich 1 ist,
    L eine kovalente Bindung, und
    R4 ein Phenylrest ist, der unsubstituiert ist oder mit H, OH, O(C1-C6)Alkyl or O(C1-C12)Aryl, Br, Cl, NO2, NH2, (C1-C6)Alkyl oder (C1-C12)Aryl substituiert ist;
    sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
  • Bevorzugt betrifft die Erfindung eine Verbindung der Formel (I), wobei
    R1, R2, R3, A und L wie oben definiert sind,
    n gleich 1 ist, und
    R4 ein Pyridylrest ist, wobei der Pyridylrest optional substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C8)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl, O(C2-C6)Alkenyl, O(C2-C6)Alkinyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, -O(C1-C4)Alkyl-O-(C1-C6)Alkyl oder ein Rest NR8R9, wobei
    R8 und R9 unabhängig voneinander definiert werden durch H, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, C(O)-V-(C1-C6)Alkyl, C(O)-V-(C2-C6)Alkenyl, C(O)-V-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-V-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-V-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl oder C(O)-V-(C2-C6)Alkinyl sind,
    wobei
    V eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist, und wobei
    R8 und R9 zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können,
    und wobei der Pyridylrest optional von einer Gruppe T-Z substituiert ist, wobei
    T definiert ist durch eine kovalente Bindung, -O-, -S-, -O(C1-C4)Alkyl-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)-C(O)- oder -N(R10)-C(O)-N(R11)- ist, wobei
    R10 und R11 unabhängig voneinander H oder (C1-C4)Alkyl sind,
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl, (C5-C14)Heteroaryl, (C3-C8)Heterocycloalkyl oder Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on, wobei Phenyl, Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on, (C5-C14)Heteroaryl oder (C3-C8)Heterocycloalkyl unsubstituiert sind oder substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)Alkyl, SO2(C1-C6)Alkyl, O(C1-C4)Alkyl-O-(C1-C6)Alkyl, -(C1-C4)Alkyl-C(O)-O(C1-C6)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl oder -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl wobei eine oder mehrere CH2-Gruppen der Alkenyl-, Alkyl- oder Cycloalkylreste durch O oder C(O) ersetzt sein dürfen, oder ferner O(C2-C6)Alkenyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, O(C2-C6)Alkinyl, oder NR12R13, wobei
    R12 und R13 unabhängig voneinander definiert werden durch H, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, C(O)-W-(C1-C6)Alkyl, C(O)-W-(C2-C6)Alkenyl, C(O)-W-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-W-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-W-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, oder C(O)-W-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei
    W eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist;
    sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
  • Ferner bevorzugt betrifft die Erfindung eine Verbindung der Formel (I), wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, NO2, (C1-C6)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl sind,
    A C(O)NHOH ist,
    L definiert wird durch eine kovalente Bindung oder -(CH2)q-, wobei
    q 1 oder 2 ist;
    R4 Phenyl oder Pyridyl ist,
    wobei Phenyl oder Pyridyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; (C1-C6)Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl; O(C1-C6)Alkyl, vorzugsweise O-Methyl;
    wobei Phenyl oder Pyridyl entweder substituiert sind durch eine Gruppe NR8R9 sind, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander H oder (C1-C6)Alkyl bedeuten, vorzugsweise durch den Rest N(CH3)2,
    oder durch eine Gruppe T-Z substituiert ist, wobei
    T definiert durch eine kovalente Bindung; -O-; -S-; -O-(C1-C4)Alkyl-, vorzugsweise -O-CH2-; oder -O-C(O)- definiert ist und
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl; (C5-C10)Heteroaryl, vorzugsweise Pyridyl, Pyrazolyl oder Indolyl; C5-C7-Heterocycloalkyl, besonders bevorzugt Morpholinyl; Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on-yl, vorzugsweise Indan-1-on-yl;
    wobei Phenyl, (C5-C10)Heteroaryl, C5-C7-Heterocycloalkyl und Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on-yl unsubstituiert sind oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; Br; CN; OH;
    (C1-C6)Alkyl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, vorzugsweise CF3; -SO2(C1-C6)Alkyl, vorzugsweise -SO2CH3; O(C1-C6)Alkyl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, vorzugsweise OMe, OEt, O(CH2)3CH3, OCF3 oder OCH2CF3; -CH2-C(O)-O(C1-C6)Alkyl, vorzugsweise -CH2-C(O)-OMe oder -CH2-C(O)-OEt; -O-(C1-C4)Alkyl-O-(C1-C6)Alkyl, vorzugsweise -O(CH2)2OCH3; NR12R13, wobei R12 und R13 unabhängig voneinander definiert werden durch H, C(O)-W-(C1-C6)Alkyl, oder C(O)-W-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei W eine kovalente Bindung oder -O- ist, vorzugsweise NHC(O)O(i-Pr), NHC(O)OCH2C≡CCH3 oder NHC(O)CH3; und
    n gleich 1 ist,
    wobei solche Verbindungen ausgeschlossen sind, in denen R1 und R2 H, OH, oder O(C1-C6)Alkyl sind,
    R3 gleich H ist,
    A C(O)NHOH,
    n gleich 1 ist,
    L eine kovalente Bindung, und
    R4 ein Phenylrest ist, der mit O(C1-C12)Aryl, NH2 oder (C1-C12)Aryl substituiert ist und optional mit O(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl, Cl substituiert ist;
    sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
  • Ferner bevorzugt betrifft die Erfindung eine Verbindung der Formel (I), wobei
    R1, R2 und R3 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, NO2, (C1-C6)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl sind,
    A C(O)NHOH ist,
    L definiert wird durch eine kovalente Bindung oder -(CH2)q-, wobei
    q 1 oder 2 ist;
    R4 ein Pyridylrest ist, wobei der Pyridylrest unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; (C1-C6)Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl; O(C1-C6)Alkyl, vorzugsweise O-Methyl;
    wobei Pyridyl entweder substituiert ist durch eine Gruppe NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander H oder (C1-C6)Alkyl bedeuten, vorzugsweise durch einen Rest N(CH3)2,
    oder Pyridyl durch eine Gruppe T-Z substituiert ist, wobei
    T definiert durch eine kovalente Bindung; -O-; -S-; -O-(C1-C4)Alkyl-, vorzugsweise -O-CH2-; oder -O-C(O)- definiert ist und
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl; (C5-C10)Heteroaryl, vorzugsweise Pyridyl, Pyrazolyl oder Indolyl; C5-C7-Heterocycloalkyl, besonders bevorzugt Morpholinyl; Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on-yl, vorzugsweise Indan-1-on-yl;
    wobei Phenyl, (C5-C10)Heteroaryl, C5-C7-Heterocycloalkyl und Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on-yl unsubstituiert sind oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; Br; CN; OH;
    (C1-C6)Alkyl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, vorzugsweise CF3; -SO2(C1-C6)Alkyl, vorzugsweise -SO2CH3; O(C1-C6)Alkyl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, vorzugsweise OMe, OEt, O(CH2)3CH3, OCF3 oder OCH2CF3; -CH2-C(O)-O(C1-C6)Alkyl, vorzugsweise -CH2-C(O)-OMe oder -CH2-C(O)-OEt; -O-(C1-C4)Alkyl-O-(C1-C6)Alkyl, vorzugsweise -O(CH2)2OCH3; NR12R13, wobei R12 und R13 unabhängig voneinander definiert werden durch H, C(O)-W-(C1-C6)Alkyl, oder C(O)-W-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei W eine kovalente Bindung oder -O- ist, vorzugsweise NHC(O)O(i-Pr), NHC(O)OCH2C≡CCH3 oder NHC(O)CH3; und
    n gleich 1 ist;
    sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
  • Ferner besonders bevorzugt betrifft die Erfindung eine Verbindung der Formel (I), wobei
    R1, R2 und R3 unabhängig voneinander H; F; NO2; (C1-C6)Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl; O(C1-C6)Alkyl, vorzugsweise O-Methyl sind,
    A C(O)NHOH ist,
    L definiert wird durch eine kovalente Bindung oder -(CH2)q-, wobei
    q 1 oder 2 ist;
    R4 Phenyl oder Pyridyl ist, substituiert mit einem Rest T-Z, wobei
    T definiert ist durch eine kovalente Bindung oder -O-, und
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl oder Pyridyl, wobei die Phenyl- oder Pyridylgruppe unsubstituiert ist oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten, vorzugsweise einem Substituenten substituiert ist, und die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe F, Cl oder Br, vorzugsweise Cl; O(C1-C6)Alkyl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, vorzugsweise O-Methyl, O-Ethyl, OCF3 oder OCH2CF3; oder NR12R13, wobei R12 und R13 unabhängig voneinander definiert werden durch H, oder C(O)-O-(C1-C6)Alkyl,
    n gleich 1 ist,
    sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
  • Ferner besonders bevorzugt betrifft die Erfindung eine Verbindung der Formel (I), wobei
    R1, R2 und R3 unabhängig voneinander H; F; NO2; (C1-C6)Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl; O(C1-C6)Alkyl, vorzugsweise O-Methyl sind,
    A C(O)NHOH ist,
    L definiert wird durch eine kovalente Bindung oder -(CH2)q-, wobei
    q 1 oder 2 ist;
    R4 Pyridyl ist, substituiert mit einem Rest T-Z, wobei
    T definiert durch eine kovalente Bindung oder -O-, und
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl oder Pyridyl, wobei die Phenyl- oder Pyridylgruppe unsubstituiert ist oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten, vorzugsweise einem Substituenten substituiert ist, und die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe F, Cl oder Br, vorzugsweise Cl; O(C1-C6)Alkyl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, vorzugsweise O-Methyl, O-Ethyl, OCF3 oder OCH2CF3; oder NR12R13, wobei R12 und R13 unabhängig voneinander definiert werden durch H, oder C(O)-O-(C1-C6)Alkyl,
    n gleich 1 ist,
    sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
  • Speziell bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I) ausgewählt aus der Gruppe
    • 1. [4'-(1-Hydroxycarbamoyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-sulfonyl)-biphenyl-4-yl]-carbaminsäure-isopropylester;
    • 2. [4'-(1-Hydroxycarbamoyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-sulfonyl)-biphenyl-4-yl]-carbaminsäure-but-2-ynylester;
    • 3. 2-(6-Phenoxy-pyridin-3-sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 4. 2-(6-Morpholin-4-yl-pyridin-3-sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 5. 2-(2-Biphenyl-4-yl-ethansulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 6. 2-(4-Pyrazol-1-yl-benzolsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 7. (R)-[4'-(1-Hydroxycarbamoyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-sulfonyl)-biphenyl-4-yl]-carbaminsäure-but-2-ynylester;
    • 8. (S)-[4'-(1-Hydroxycarbamoyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-sulfonyl)-biphenyl-4-yl]-carbaminsäure-but-2-ynylester;
    • 9. (R)-2-(4-Pyrazol-1-yl-benzolsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 10. (S)-2-(4-Pyrazol-1-yl-benzolsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 11. (R)-2-(6-Phenoxy-pyridin-3-sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 12. (S)-2-(6-Phenoxy-pyridin-3-sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 13. {4-[2-(1-Hydroxycarbamoyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-sulfonyl)-ethyl]-phenyl}-carbaminsäure-but-2-ynylester;
    • 14. (R)-2-(2-Biphenyl-4-yl-ethansulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 15. (S)-2-(2-Biphenyl-4-yl-ethansulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 16. (R)-{4-[2-(1-Hydroxycarbamoyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-sulfonyl)-ethyl]-phenyl}-carbaminsäure-but-2-ynylester;
    • 17. (S)-{4-[2-(1-Hydroxycarbamoyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-sulfonyl)-ethyl]-phenyl}-carbaminsäure-but-2-ynylester;
    • 18. (R)-2-(6-Morpholin-4-yl-pyridin-3-sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 19. (S)-2-(6-Morpholin-4-yl-pyridin-3-sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 20. 2-{2-[4-(4-Fluoro-phenoxy)-phenyl]-ethansulfonyl}-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 21. (R)-2-[4-(4-Trifluoromethyl-phenoxy)-benzolsulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 22. (R) 2-[4-(4-Methoxy-phenoxy)-benzolsulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 23. 2-[2-(4'-Chloro-biphenyl-4-yl)-ethansulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 24. (R)-2-[4-(4-Chloro-phenoxy)-benzolsulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 25. (R)-2-[4-(Pyridin-2-yloxy)-benzolsulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 26. 2-[4-(Pyridin-4-yloxy)-benzolsulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 27. 2-[6-(4-Chloro-phenoxy)-pyridin-3-sulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 28. 2-[2-(4'-Chloro-biphenyl-4-yl)-ethansulfonyl]-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 29. (R)-2-[2-(4'-Chloro-biphenyl-4-yl)-ethansulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1- carbonsäure-hydroxyamid;
    • 30. (S)-2-[2-(4'-Chloro-biphenyl-4-yl)-ethansulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1- carbonsäure-hydroxyamid;
    • 31. (R)-2-[4-(4-Methansulfonyl-phenoxy)-benzolsulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 32. (R)-2-[4-(4-Methansulfonyl-phenoxy)-2-methyl-benzolsulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 33. 2-(4'-Chloro-biphenyl-4-sulfonyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 34. (R)-2-(4'-Chloro-biphenyl-4-sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 35. 2-[6-(4-Cyano-phenoxy)-pyrid in-3-sulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 36. {4-[5-(1-Hydroxycarbamoyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-sulfonyl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-essigsäure-methylester;
    • 37. 2-[6-(3-Acetylamino-phenoxy)-pyridin-3-sulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 38. {4-[5-(1-Hydroxycarbamoyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-sulfonyl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-essigsäure-ethylester;
    • 39. 2-[6-(4-Cyano-3-fluoro-phenoxy)-pyridin-3-sulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 40. 2-[6-(1-Oxo-indan-5-yloxy)-pyridin-3-sulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 41. 2-[6-(2-Methyl-1H-indol-5-yloxy)-pyridin-3-sulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 42. (R)-2-[6-(4-Methoxy-phenoxy)-pyridin-3-sulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 43. (R)-2-[6-(4-Trifluoromethoxy-phenoxy)-pyridin-3-sulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 44. (R)-2-{4-[4-(2,2,2-Trifluoro-ethoxy)-phenoxy]-benzolsulfonyl}-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 45. (R)-2-[6-(4-Chloro-phenoxy)-pyridin-3-sulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 46. (R)-2-[6-(4-Ethoxy-phenoxy)-pyridin-3-sulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 47. (R)-2-(4-Phenylsulfanyl-benzolsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 48. (R)-Benzoesäure-4-(1-hydroxycarbamoyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-sulfonyl)-phenylester;
    • 49. (R)-2-[4-(4-Fluoro-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 50. (R)-2-[4'-(2,2,2-Trifluoro-ethoxy)-biphenyl-4-sulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 51. (R)-2-{6-[4-(2-Methoxy-ethoxy)-phenoxy]-pyridin-3-sulfonyl}-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 52. (R)-2-[4-(4-Hydroxy-phenoxy)-benzolsulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 53. (S)-2-[6-(4-Ethoxy-phenoxy)-pyridin-3-sulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 54. 2-[4-(4-Ethoxy-phenoxy)-3-fluoro-benzolsulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 55. (R)-2-[4-(4-Ethoxy-phenoxy)-3-fluoro-benzolsulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 56. 2-(6-Butoxy-pyridin-3-sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 57. (R)-2-[4-(4-Fluoro-phenoxy)-benzolsulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 58. (S)-2-[4-(4-Fluoro-phenoxy)-benzoisulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 59. 2-[6-(4-Trifluoromethoxy-phenoxy)-pyridin-3-sulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 60. 2-(6-Dimethylamino-pyridin-3-sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 61. 2-{3-Fluoro-4-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenoxy]-benzolsulfonyl}-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 62. 2-[3-Chloro-4-(4-ethoxy-phenoxy)-benzolsulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 63. 2-[4-(4-Ethoxy-phenoxy)-benzolsulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid.
    • 64. (R)-2-[4-(4-Trifluormethoxy-phenoxy)-benzolsulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 65. (S)-2-[4-(4-Trifluormethoxy-phenoxy)-benzolsulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 66. (R)-2-[4-(4-Ethoxy-phenoxy)-benzolsulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 67. (S)-2-[4-(4-Ethoxy-phenoxy)-benzolsulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 68. 6-Hydroxy-2-[4-(4-methoxy-phenoxy)-benzolsulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 69. (R)-2-{3-Fluor-4-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenoxy]-benzolsulfonyl}-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 70. (S)-2-{3-Fluor-4-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenoxy]-benzolsulfonyl}-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner eine Verbindung der Formel (I) gekennzeichnet durch Formel (II)
    Figure 00220001
    wobei R1 und R2 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl, O(C2-C6)Alkenyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, OC(O)-(C1-C6)Alkyl, OC(O)-(C2-C6)Alkenyl, OC(O)-(C3-C8)Cycloalkyl, OC(O)-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, OC(O)-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, C(O)O-(C1-C6)Alkyl, C(O)O-(C2-C6)Alkenyl, C(O)O-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)O-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)O-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, C(O)NR6R7, NR6R7 oder NR6C(O)R7 sind, wobei
    R6 und R7 unabhängig voneinander H oder (C1-C6)Alkyl bedeuten,
    R3 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl, O(C2-C6)Alkenyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, OC(O)-(C1-C6)Alkyl, OC(O)-(C2-C6)Alkenyl, OC(O)-(C3-C8)Cycloalkyl, OC(O)-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, OC(O)-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, C(O)O-(C1-C6)Alkyl, C(O)O-(C2-C6)Alkenyl, C(O)O-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)O-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)O-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, C(O)NR6R7, NR6R7 oder NR6C(O)R7 ist,
    A C(O)R5 oder CH2SH ist, wobei
    R5 OR6, NR6R7 oder NR6OH ist, wobei
    n 0, 1 oder 2 ist;
    L definiert wird durch -O-, -NR14-, eine kovalente Bindung oder -(CH2)q-, wobei
    R14 definiert wird durch H oder (C1-C6)Alkyl, und
    q 1, 2, 3 oder 4 ist, und
    R4 Phenyl oder (C5-C14)Heteroaryl ist, wobei der Phenyl- oder (C5-C14)Heteroarylrest optional substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C8)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl, O(C2-C6)Alkenyl, O(C2-C6)Alkinyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, -O(C1-C4)-O-(C1-C6) oder ein Rest NR8R9, wobei
    R8 und R9 unabhängig voneinander definiert werden durch H, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, C(O)-V-(C1-C6)Alkyl, C(O)-V-(C2-C6)Alkenyl, C(O)-V-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-V-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-V-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl oder C(O)-V-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei
    V eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist, und wobei
    R8 und R9 zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können,
    und wobei der Phenyl- oder (C5-C14)Heteroarylrest optional von einer Gruppe T-Z substituiert ist, wobei
    T definiert ist durch eine kovalente Bindung, -O-, -S-, -O(C1-C4)Alkyl-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)-C(O)- oder -N(R10)-C(O)-N(R11)- ist, wobei
    R10 und R11 unabhängig voneinander H oder (C1-C4)Alkyl sind,
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl, (C5-C14)Heteroaryl, (C3-C8)Heterocycloalkyl oder Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on, wobei Phenyl, Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on, (C5-C14)Heteroaryl oder (C3-C8)Heterocycloalkyl unsubstituiert sind oder substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)Alkyl, SO2(C1-C6)Alkyl, O(C1-C4)Alkyl-O-(C1-C6)Alkyl, -(C1-C4)Alkyl-C(O)-O(C1-C6)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl oder -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl wobei eine oder mehrere CH2-Gruppen der Alkenyl-, Alkyl- oder Cycloalkylreste durch O oder C(O) ersetzt sein dürfen, oder ferner O(C2-C6)Alkenyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, O(C2-C6)Alkinyl, oder NR12R13, wobei
    R12 und R13 unabhängig voneinander definiert werden durch H, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, C(O)-W-(C1-C6)Alkyl, C(O)-W-(C2-C6)Alkenyl, C(O)-W-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-W-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-W-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, oder C(O)-W-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei
    W eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist;
    wobei optional unabhängig voneinander ein oder mehrere H-Atome in (C1-C6)Alkyl-, (C1-C4)Alkyl-, (C2-C6)Alkenyl-, (C3-C8)Cycloalkyl- oder (C2-C6)Alkinyl-Resten durch F-Atome ersetzt sein können,
    sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
  • Bevorzugt betrifft die Erfindung eine Verbindung der Formel (II), wobei
    R1, R2, R3, A und L wie oben definiert sind,
    n gleich 1 ist, und
    R4 ein Pyridylrest ist, wobei der Pyridylrest optional substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C8)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl, O(C2-C6)Alkenyl, O(C2-C6)Alkinyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, -O(C1-C4)-O-(C1-C6) oder ein Rest NR8R9, wobei
    R8 und R9 unabhängig voneinander definiert werden durch H, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, C(O)-V-(C1-C6)Alkyl, C(O)-V-(C2-C6)Alkenyl, C(O)-V-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-V-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-V-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl oder C(O)-V-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei
    V eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist, und wobei
    R8 und R9 zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können,
    und wobei der Pyridylrest optional von einer Gruppe T-Z substituiert ist, wobei
    T definiert ist durch eine kovalente Bindung, -O-, -S-, -O(C1-C4)Alkyl, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)-C(O)- oder -N(R10)-C(O)-N(R11)- ist, wobei
    R10 und R11 unabhängig voneinander H oder (C1-C4)Alkyl sind,
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl, (C5-C14)Heteroaryl, (C3-C8)Heterocycloalkyl oder Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on, wobei Phenyl, Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on, (C5-C14)Heteroaryl oder (C3-C8)Heterocycloalkyl unsubstituiert sind oder substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)Alkyl, SO2(C1-C6)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl-O-(C1-C6)Alkyl, -(C1-C6)Alkyl-C(O)-O(C1-C6)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl oder -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl wobei eine oder mehrere CH2-Gruppen der Alkenyl-, Alkyl- oder Cycloalkylreste durch O oder C(O) ersetzt sein dürfen, oder ferner O(C2-C6)Alkenyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, O(C2-C6)Alkinyl, oder NR12R13, wobei
    R12 und R13 unabhängig voneinander definiert werden durch H, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, C(O)-W-(C1-C6)Alkyl, C(O)-W-(C2-C6)Alkenyl, C(O)-W-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-W-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-W-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, oder C(O)-W-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei
    W eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist;
    sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
  • Ferner bevorzugt sind Verbindungen der Formel (II), wobei
    R1 und R2 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, NO2, CN, OH, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl, O(C2-C6)Alkenyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, -O-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl oder -O-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl sind,
    R3 F, Cl, Br, NO2, CN, OH, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl, O(C2-C6)Alkenyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, -O-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl oder -O-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl ist,
    R5 OH, NH2 oder NHOH ist,
    L definiert wird durch eine kovalente Bindung oder -(CH2)q-, wobei
    q 1 oder 2 ist,
    R4 Phenyl oder Pyridyl ist, wobei Phenyl und Pyridyl optional substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, CN, OH, NO2, (C1-C6)Alkyl, -O-(C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, O(C2-C6)Alkenyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, -O-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -O-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, O(C2-C6)Alkinyl, oder NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander H oder (C1-C6)Alkyl bedeuten,
    und wobei Phenyl oder Pyridyl durch eine Gruppe T-Z substituiert ist, wobei
    T definiert ist durch eine kovalente Bindung oder -O- und
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl; (C5-C10)Heteroaryl, vorzugsweise Pyridyl, Pyrazolyl oder Indolyl; C5-C7-Heterocycloalkyl, besonders bevorzugt Morpholinyl; Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on-yl, vorzugsweise Indan-1-on-yl;
    wobei Phenyl, (C5-C10)Heteroaryl, C5-C7-Heterocycloalkyl und Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on-yl unsubstituiert sind oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; Br; CN; OH;
    (C1-C6)Alkyl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, vorzugsweise CF3; -SO2(C1-C6)Alkyl, vorzugsweise -SO2CH3; O(C1-C6)Alkyl, wobei ein oder mehrere N-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, vorzugsweise OMe, OEt, O(CH2)3CH3, OCF3 oder OCH2CF3; -CH2-C(O)-O(C1-C6)Alkyl, vorzugsweise -CH2-C(O)-OMe oder -CH2-C(O)-OEt; -O-(C1-C4)Alkyl-O-(C1-C6)Alkyl, vorzugsweise -O(CH2)2OCH3; NR12R13, wobei R12 und R13 unabhängig voneinander definiert werden durch N, C(O)-W-(C1-C6)Alkyl, oder C(O)-W-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei W eine kovalente Bindung oder -O- ist, vorzugsweise NHC(O)O(i-Pr), NHC(O)OCH2C=CCH3 oder NHC(O)CH3; und
    n gleich 1 ist,
    wobei optional unabhängig voneinander ein oder mehrere H-Atome in (C1-C6)Alkyl-, (C1-C4)Alkyl-, (C2-C6)Alkenyl-, (C3-C8)Cycloalkyl- oder (C2-C6)Alkinyl-Resten durch F-Atome ersetzt sein können,
    sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (II), wobei
    R1 und R2 unabhängig voneinander H oder (C1-C6)Alkyl sind,
    R3 F, Cl, Br, (C1-C6)Alkyl oder O(C1-C6)Alkyl ist,
    A C(O)NHOH ist,
    L definiert wird durch eine kovalente Bindung oder -(CH2)q-, wobei
    q 1 oder 2 ist,
    R4 Phenyl oder vorzugsweise Pyridyl sind, optional mit 1, 2 oder 3 Resten substituiert unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; NO2; (C1-C6)Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl; O(C1-C6)Alkyl, vorzugsweise O-Methyl;
    wobei Phenyl und Pyridyl ferner substituiert sind durch eine Gruppe T-Z, und
    T definiert durch eine kovalente Bindung; -O-; -S-; -O-(C1-C4)Alkyl-, vorzugsweise -O-CH2-; oder -O-C(O)- definiert ist, und
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl oder Pyridyl,
    wobei Phenyl oder Pyridyl unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; oder O(C1-C6)Alkyl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, vorzugsweise O-Methyl, O-Ethyl oder OCF3;
    n gleich 1 ist,
    sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
  • Besonders bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel (II), wobei
    R1 und R2 unabhängig voneinander H, Methyl oder Ethyl sind,
    R3 F oder O-Methyl ist,
    A C(O)NHOH ist,
    R4 Phenyl oder vorzugsweise Pyridyl ist, substituiert mit einem Rest T-Z, wobei
    T definiert ist durch eine kovalente Bindung oder -O-, und
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl oder Pyridyl, wobei die Phenyl- oder Pyridylgruppe unsubstituiert ist oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten, vorzugsweise einem Substituenten substituiert ist, und die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe F, Cl, Br, oder O(C1-C6)Alkyl, wobei optional unabhängig voneinander ein oder mehrere H-Atome in (C1-C6)Alkyl-Resten durch F-Atome ersetzt sein können; vorzugsweise F, Cl, O-Methyl, O-Ethyl, OCF3,
    L definiert wird durch eine kovalente Bindung, und
    n gleich 1 ist,
    sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
  • Speziell besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (II) ausgewählt aus der Gruppe
    • 71. 8-Fluor-5-methyl-2-(6-phenoxy-pyridin-3-sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 72. 2-(4'-Chlor-biphenyl-4-sulfonyl)-5-fluor-8-methoxy-1,2, 3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 73. 2-(4'-Chlor-biphenyl-4-sulfonyl)-8-fluor-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 74. 5-Ethyl-8-fluor-2-(6-phenoxy-pyridin-3-sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 75. 2-(4'-Chlor-biphenyl-4-sulfonyl)-5-ethyl-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 76. 8-Fluor-2-[6-(4-methoxy-phenoxy)-pyridin-3-sulfonyl]-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 77. 8-Fluor-5-methyl-2-[6-(4-trifluoromethoxy-phenoxy)-pyridin-3-sulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 78. 2-[4-(4-Chlor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-8-fluor-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 79. 8-Fluor-5-methyl-2-[4-(pyridin-4-yloxy)-benzolsulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 80. 8-Fluor-5-ethyl-2-[4-(pyridin-4-yloxy)-benzolsulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 81. 2-[6-(4-Ethoxy-phenoxy)-pyridin-3-sulfonyl]-8-fluor-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- isochinoline-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 82. 2-[4-(4-Chlor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-5-ethyl-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 83. (R)-2-[4-(4-Chlor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-5-methyl-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 84. (S)-2-[4-(4-Chlor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-5-methyl-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 85. (R)-2-[6-(4-Ethoxy-phenoxy)-pyridin-3-sulfonyl]-5-methyl-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro- isochinoline-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 86. (S)-2-[6-(4-Ethoxy-phenoxy)-pyridin-3-sulfonyl]-5-methyl-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro- isochinoline-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 87. 5-Methyl-2-[4-(4-fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 88. (R)-5-Methyl-2-(4-(4-fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid;
    • 89. (S)-5-Methyl-2-[4-(4-fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid.
  • Enthalten die Verbindungen der Formeln (I) oder (II) ein oder mehrere Asymmetriezentren, so können diese unabhängig voneinander sowohl S als auch R konfiguriert sein. Die Verbindungen können als reine optische Isomere, als Diastereomere, als Racemate oder als Gemische in allen Verhältnissen derselben vorliegen.
  • (C5-C14)-Heteroarylreste sind aromatische mono-, bi- oder tricyclische (C5-C14)-Ringverbindungen, in denen ein oder mehrere Ringatome Sauerstoffatome, Schwefelatome oder Stickstoffatome sind, z. B. 1, 2, 3 oder 4 Stickstoffatome, 1 oder 2 Sauerstoffatome, 1 oder 2 Schwefelatome oder eine Kombinationen aus verschiedenen Heteroatomen. Die Heteroarylreste können über alle Positionen angebunden sein, zum Beispiel über 1-Position, 2-Position, 3-Position, 4-Position, 5-Position, 6-Position, 7-Position oder 8-Position. Heteroarylreste können unsubstituiert sein oder einfach oder mehrfach, zum Beispiel einfach, zweifach oder dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste R1 substituiert sein.
  • Als Heteroaryle gelten beispielsweise 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder 5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder -5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder 5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder 5-yl, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl oder -5-yl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 1,3,4-Thiadiazol-2-, oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder 5-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyraziyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinoxalinyl, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Phthalazinyl. Umfasst sind weiterhin die entsprechenden N-Oxide dieser Verbindungen, also zum Beispiel 1-Oxy-2-, 3- oder 4-pyridyl.
  • Bevorzugte Heteroarylreste sind die 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylreste, zum Beispiel Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl und Oxazolyl, sowie Pyridyl und Pyrimidinyl. Desweiteren sind bevorzugt die annelierten Ringsysteme Benzofuranyl, Benzimidazolyl und Indolyl. Speziell bevorzugt ist Pyrazolyl, Indolyl und Pyridyl.
  • Unter dem Begriff (CH2)q, worin q die ganze Zahl Null, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, wird beispielsweise für n gleich 1 der Rest Methylen und n gleich 2 der Rest Ethylen verstanden. Als CH2-Einheiten gelten auch die in einer Alkylkette terminalen CH3-Gruppen, die in diesem Zusammenhang als CH2-H Gruppierungen aufgefasst werden. Analoges gilt für CH-Einheiten die sowohl als tertiäre Kohlenstoffe aufgefasst werden können, aber auch als Teil einer CH2-(-HCH-)- oder CH3-(H2CH-)-Gruppe.
  • Unter dem Begriff (C1-C6)-Alkyl werden Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso-Propyl, n-Butyl, Iso-Butyl, tertiär-Butyl, Pentyl, Iso-Pentyl, Neopentyl, Hexyl, 2,3-Dimethylbutan oder Neohexyl. Unter dem Begriff -(C1-C4)-Alkyl als Teilmenge von (C1-C6)-Alkyl werden Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso-Propyl, Iso-Butyl, Butyl oder tertiär-Butyl. Eine (C1-C6)Alkylgruppe, in der ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sind, ist beispielsweise Trifluormethyl, Trifluorethyl. Eine O(C1-C6)Alkylruppe beispielsweise Methoxy, Ethoxy. Eine O(C1-C6)Alkyl, in der ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sind, ist beispielsweise Trifluormethoxy oder Trifluorethoxy.
  • Unter dem Begriff (C2-C6)-Alkenyl werden Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist und 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und je nach Kettenlänge 1, 2 oder 3 Doppelbindungen aufweisen, beispielsweise Ethenylen, Propenylen, Iso-Propenylen, Iso-Butenylen oder Butenylen; die Substituenten an der Doppelbindung können, sofern die prinzipielle Möglichkeit besteht, E- oder Z-ständig angeordnet sein. Die Doppelbindungen können sowohl intern als auch endständig sein.
  • Unter dem Begriff (C2-C6)-Alkinylen werden Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist und 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und je nach Kettenlänge 1 oder 2 Dreifachbindungen aufweisen, beispielsweise Ethinyl, Propenyl, Iso-Propinyl, Iso-Buthylinyl, Butinyl, Pentinyl oder Isomere von Pentinyl oder Hexinyl oder Isomere von Hexinyl. Die Dreifachbindungen könne sowohl intern als auch endständig sein.
  • Unter dem Begriff (C3-C8)-Cycloalkyl werden Reste verstanden, die sich von 3- bis 8-gliedrige Monocyclen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl herleiten. Eine -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl-Gruppe ist eine endständige (C3-C8)Cycloalkyl-Gruppe, die über einen (C1-C4)Alkyl-Rest verbrückt ist, beispielsweise Cyclopropylmethyl.
  • Unter dem Begriff (C3-C8)-Heterocycloalkyl werden Reste verstanden, die sich von 3- bis 8-gliedrige Monocyclen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl herleiten, in denen ein oder mehrere Ringatome Sauerstoffatome, Schwefelatome oder Stickstoffatome sind, z. B. 1, 2, 3 oder 4 Stickstoffatome, 1 oder 2 Sauerstoffatome, 1 oder 2 Schwefelatome oder eine Kombinationen aus verschiedenen Heteroatomen. Die (C3-C8)-Heterocycloalkyl-Reste können über alle Positionen angebunden sein, zum Beispiel über 1-Position, 2-Position, 3-Position, 4-Position, 5-Position, 6-Position, 7-Position oder 8-Position. (C3-C8)-Heterocycloalkyl-Reste können unsubstituiert sein oder einfach oder mehrfach, zum Beispiel einfach, zweifach oder dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste R1 substituiert sein. (C3-C8)-Heterocycloalkyl-Reste sind beispielsweise Pyrrolidinyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Pyranyl, Dioxanyl, Morpholinyl. Bevorzugt sind (C5-C6)-Heterocycloalkyl-Reste, besonders bevorzugt ist Morpholinyl.
  • Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on-Reste sind Reste enthaltend einen an einen Benzylring annelierten (C5-C7)-Ring und somit enthaltend 9–11 C-Atome. Bevorzugt sind 1,2-Benzo-1,2-(C5-C7)alken-on-Derivate, besonders bevorzugt ist der (C5-C7)-Ring perhydriert. Benzocyclo(C5-C7)alken-1-one sind beispielsweise Indan-1-on; 3,4-Dihydro-2H-naphthalen-1-on oder 6,7,8,9-Tetrahydro-benzocyclohepten-5-on, besonders bevorzugt Indan-1-on.
  • Sofern nicht anders erwähnt können optional unabhängig voneinander ein oder mehrere H-Atome in (C1-C6)Alkyl-, (C1-C4)Alkyl-, (C2-C6)Alkenyl-, (C3-C8)Cycloalkyl- oder (C2-C6)Alkinyl-Resten durch F-Atome ersetzt sein.
  • Unter pharmakologisch verträglichen Salzen von Verbindungen der Formel (I) versteht man sowohl deren organische als auch anorganische Salze, wie sie in Remington's Pharmaceutical Sciences (17. Auflage, Seite 1418 (1985)) beschrieben sind. Aufgrund der physikalischen und chemischen Stabilität und der Löslichkeit sind für saure Gruppen unter anderem Natrium-, Kalium-, Calcium- und Ammoniumsalze bevorzugt; für basische Gruppen sind unter anderem Salze der Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Methylsulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder von Carbonsäuren oder Sulfonsäuren geeignet, beispielsweise als Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Methansulfonate, Acetate, Lactate, Maleinate, Fumarate, Malate, Gluconate, sowie Salze der Aminosäuren, natürlicher Basen oder Carbonsäurenbevorzugt. Die Herstellung physiologisch verträglicher Salze aus zur Salzbildung befähigten Verbindungen der Formel (I) und (II), einschließlich deren stereoisomeren Formen, erfolgt in an sich bekannter Weise. Die Verbindungen der Formel (I) und (II) bilden mit basischen Reagenzien wie Hydroxiden, Carbonaten, Hydrogencarbonaten, Alkoholaten sowie Ammoniak oder organischen Basen, beispielsweise Trimethyl- oder Triethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin oder Triethanolamin, Trometamol oder auch basischen Aminosäuren, etwa Lysin, Ornithin oder Arginin, stabile Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze. Sofern die Verbindungen der Formel (I) oder (II) basische Gruppen aufweisen, lassen sich mit starken Säuren auch stabile Säureadditionssalze herstellen. Hierfür kommen sowohl anorganische als auch organische Säuren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Hemischwefel-, Phosphor-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, 4-Brombenzol-sulfon-, Cyclohexylamidosulfon-, Trifluormethylsulfon-, 2-Hydroxyethansulfon-, Essig-, Oxal-, Wein-, Bernstein-, Glycerolphosphor-, Milch-, Äpfel-, Adipin-, Citronen-, Fumar-, Malein-, Glucon-, Glucuron- Palmitin-, oder Trifluoressigsäure in Frage.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (I) und (II).
  • Im Tetrahydroisochinolin-Grundgerüst unsubstituierte Verbindungen der Formeln (I) lassen sich ausgehend von der käuflich erhältlichen Tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure (IV) herstellen. Alternativ hierzu läßt sich (IV) durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart von PtO2 der kommerziell erhältlichen Isochinolin-1-carbonsäure (III) synthetisieren (J. Chem. Soc. 1947, 129).
  • Figure 00360001
  • Andere Verfahren zur Synthese sind ebenfalls bekannt. Breit anwendbar ist beispielsweise die Pictet-Spengler-Cyclisierung ausgehend von 2-Phenylethylamin. Dieses Verfahren ist im Detail in der Patentanmeldung WO93/12091 beschrieben, wobei zusammenfassend 2-Phenyl-1-aminoalkane und Aldehyde unter Zusatz von Säure, beispielsweise HCl oder Trifluoressigsäure kondensiert werden.
  • Beide Synthesemöglichkeiten liefern jeweils die Enantiomerenmischungen (Racemate) der Verbindung der Formel (IV). Die chiralen Tetrahydroisochinolin-1-carbonsäuren sind entweder käuflich erhältlich oder durch beschriebene Verfahren zugänglich. Es ist beispielsweise möglich, eine Trennung in die optischen Antipoden über diastereomere Salze zu erreichen. Ein Verfahren mit chiralem 3-(4-Nitrophenyl)-2-amino-1,3-propandiol ist beispielsweise in der schon genannten Patentanmeldung WO 9312091 aufgeführt. Dabei wird die Tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure (IV) in das entsprechend N-geschützte Benzyloxycarbonylderivat überführt, welches dann durch Salzbildung mit dem bereits genannten 3-(4-Nitrophenyl)-2-amino-1,3-propandiol umgesetzt wird. Die dabei entstehenden diastereomeren Salze können aufgrund unterschiedlicher Kristallisationseigenschaften voneinander getrennt werden. Freisetzen der Säure und Abspaltung der Urethanschutzgruppe liefert schließlich beide enantiomere Tetrahydroisochinolin-1-carbonsäuren. Ebenso ist es mit gutem Erfolg möglich, chromatographische Trennungen an chiralen Phasen durchzuführen. Beispielsweise können auf diesem Weg enantiomerenreine chirale Zwischen- und Endprodukte erhalten werden, d. h. es kann zunächst die Synthese einer Endproduktmischung bestehend aus den respektiven R- und S-Tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure-Derivaten durchgeführt werden, und diese anschließend beispielsweise durch chirale HPLC-Methoden getrennt werden.
  • Die Carbonsäure (IV) kann anschließend durch intermediäre Überführung in den entsprechenden Trimethylsilylester und Umsetzung mit einem Sulfonsäurechlorid Cl-S(O)2-L-R4 in das Sulfonamid (V) umgewandelt werden. Als Silylierungsmittel können hierbei beispielsweise N,O-Bistrimethylsilylacetamid (BSA) oder N,O-Bistrimethylsilyltrifluoracetamidacetamid verwendet werden.
  • Figure 00370001
  • Sulfonamid (V) kann anschließend in die analoge Hydroxamsäure (VI) übergeführt werden. Dabei geschieht die Überführung der Carbonsäure in das Carbonsäurechlorid in dem Fachmann bekannter Weise, wie zum Beispiel durch Umsetzung mit einem Chlorameisensäureester wie Chlorameisensäureethylester ClC(O)OEt. Anstelle der Carbonsäurechloride lassen sich die analogen gemischten Anhydride verwenden. Anschließend wird mit Hydroxylamin oder einem O-geschützten Hydroxylamin umgesetzt, beispielsweise Trimethylsilyl-Hydroxylamin, wobei man nach Entschützung zu den gewünschten Hydroxamsäuren gelangt. Am Beispiel der trimethylsilylgeschützten Hydroxylamin geschieht dies durch saure Aufarbeitung.
  • Figure 00370002
  • Die Synthese der substituierten Tetrahydroisochinolin-1-hydroxamsäuren wird im folgenden am Beispiel der 8-substituierten Derivate beschrieben und gelingt zum Beispiel nach dem folgenden Verfahren:
    Ausgehend von einer käuflichen Ausgangsverbindungen der Formel (VII) werden durch Friedel-Crafts Acylierung mit beispielsweise Cl-C(O)-C(O)OEt in Gegenwart von Lewissäure und/oder Protonensäure die entsprechenden Benzoyl-carbonsäurester (VIII) hergestellt (J. March, Advanced Organic Synthesis, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992). Als Lewissäuren kommen alle gängigen, dem Fachmann bekannten Lewissäuren in Frage, wie zum Beispiel AlCl3, ZnCl2, FeCl3, TiCl4, Tirfluormethansulfonate der seltenen Erdmetalle, beispielsweise Scandium. Als Protonensäure kann beispielsweise Trifluormethansulfonsäure verwendet werden.
  • Figure 00380001
  • Die Friedel-Crafts Produkte (VIII) können im Anschluß durch reduktive Aminierung mit beispielsweise Dimethoxy-ethylamin, in dem Fachmann bekannter Weise (siehe beispielsweise Roesky et al., Angewandte Chemie 2003, 42(24), 2708–2710) in ein Acetal der Formel (IX) übergeführt werden.
  • Figure 00380002
  • Die anschließende Umsetzung der Verbindung (IX) mit Acetylchlorid liefert die Acetamide (X),
    Figure 00390001
    und eine Lewissäure-vermittelte, vorzugsweise AlCl3-vermittelte Cyclisierung ergibt Dihydroisochinoline der Formel (XI) (analog zu Journal of Organic Chemistry (1980), 45(10), 1950–1953).
  • Figure 00390002
  • Eine katalytische Hydrierung mit Pd/C und Wasserstoff liefert ein Tetrahydroisochinolin der Formel (XII),
    Figure 00390003
    und eine anschließende saure Amid- und Esterspaltung mit beispielsweise konzentrierter Salzsäure ergibt das gewünschte 8-subtituierte Tetrahydroisochinolin (XIII) in Form des entsprechenden Hydrochlorids, welches durch Behandlung mit äquimolaren Mengen an Base, wie z.B. NaHCO3 oder organischen Aminen, wie z.B. Triethylamin in dem Fachmann bekannter Weise in die entsprechende frei Base überführt werden kann.
  • Figure 00400001
  • Analog zu den bereits gezeigten Umsetzungen (IV) → (V) → (VI) erfolgt die weitere Synthese zunächst zu den Carbonsäuren (XIV) ausgehend von (XIII) mittels BSA und anschließender Reaktion mit Cl-S(O)2-L-R4, und schließlich zu den gewünschten Hydroxamsäuren (XV) mittels Chlorameisensäureester, vorzugsweise Chlorameisensäureethylester, anschließender Umsetzung mit einem geschützten Hydroxyamin und saurer Aufarbeitung:
    Figure 00400002
  • Alternativ sind Tetrahydroisochinolin-1-carbonsäuren bzw. Ester davon über eine Pictet-Spengler-Cyclisierung möglich, wobei die entsprechenden Phenylethylamine (XVI) mit einer beispielsweise einem Glyoxylat, vorzugweise Ethylglyoxylat in den gewünschten Tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure-esster der Formel (XVII) überführt wird.
  • Figure 00410001
  • Durch Verwendung chiraler Ester der Glyoxylsäure oder deren Analoga wäre ein enantiomerenreiner Zugang zu den gewünschten Bausteinen (XVII) denkbar (vgl. Tetrahedron Lett; 40, 1999, 4969–4972). Ebenso können chirale Lewissäuren bei enantioselektiven Pictet-Spengler-Reaktionen eingestezt werden.
  • Eine weitere Alternative wäre ausgehend von den Intermediaten (XVI) durch eine Bischler-Napieralski Reaktion die gewünschten Scaffoldbausteine (XVII) herzustellen. Hierzu werden in dem Fachmann bekannter Weise die Phenylethylamine (XVI) in die entsprechenden Glyoxylamide (XVIII) überführt, beispielweise mit Glyoxalsäureethylester, und diese dann durch Behandlung mit POCl3 und anschließende Reduktion, z. B. mit komplexen Hydriden oder katalytische Hydrierung, in die gewünschten Bausteine XVII überführt (vgl. Org. Lett; 6(16), 2931–2934, 2003).
  • Figure 00410002
  • Ein Zugang zu den analogen 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzo[c]azepinen ausgehend von den zu (XVI) homologen Phenylpropylaminen mittels Pictet-Spengler-Reaktion ist z. B. in J. Chem. Soc., Perkin. Trans. 1; 1974, 2602 beschrieben.
  • Die Reste R1, R2, R3, R4 und L in den Verbindungen der Formeln (V) bis (XVIII) sind (wo vorhanden) entsprechend der allgemeinen Definition für die Verbindung der Formel (I) definiert.
  • Überraschenderweise wurde gefunden, dass durch die Verschiebung der Hydroxamsäurefunktion von der 3- in die 1-Position des Tetrahydroisochinolinteils eine erhebliche Steigerung der metabolischen Stabilität der erfindungsgemäßen Verbindungen erreicht werden kann. So zeigt die Verbindung (D) in vivo eine signifikant höhere Umwandlung zur Carbonsäure (E), als die entsprechende Verbindung (F) zur Carbonsäure (G). Dies lässt sich eindeutig anhand der Cmax-Verhältnisse (Hydroxamsäure : Carbonsäure) belegen.
    Figure 00420001
    (D): R = NHOH
    (E): R = OH
    Cmax (D):(E) = 2,0
    Figure 00420002
    (F): R = NHOH
    (G): R = OH
    Cmax (F):(G) = 32,5
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine weitere Stabilisierung der Hydroxamsäurefunktionalität durch die Einführung von Substituenten in die 8-Position des Tetrahydroisochinolin-Teils erreicht.
  • Darüber hinaus zeigen die Verbindungen der Formel (I) eine erhöhte Selektivität gegenüber MMP-2 und MMP-9 bei geringfügiger Inhibierung von MMP-1. Aus verschiedenen klinischen Studien von MMP Inhibitoren vor allem in der Indikation Krebs sind negative Nebenwirkungen bekannt. Mehrere Hypothesen wurden hierzu erstellt, um die Mechanismen der negativen Nebenwirkungen zu erklären. Unter anderem wurde die Inhibition von MMP-1 für muskuloskeletale Nebenwirkungen diskutiert (Heart Failaure Reviews, 9, 63–79, 2004; Arthritis & Rheumatism, 48, 1742–1749, 2003).
  • Aus diesem Grund sind solche Verbindungen der Formel (I) oder (II) bevorzugt, bei denen R5 definiert durch Phenyl oder Heteroaryl, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei einer dieser Substituenten durch T-Z gegeben ist.
  • Darüber hinaus zeigen solche Verbindungen der Formel (I) bzw. (II) eine hohe Selektivität gegenüber MMP-1, die eine lange Seitenkette -L-R4 tragen. Dies sei an den folgenden Beispielverbindungen belegt:
    Bei einer Vergleichsverbindung entsprechend Ma et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 47–50)
    Figure 00430001
    ist das Verhältnis der Inhibierung von MMP1 zu MMP9 gleich 3,7.
  • Bei einer Verbindung der Formel (I), wobei n = 1; R1, R2, R3 = H; A = C(O)NHOH; L eine kovalente Bindung; R4 = Phenyl substituiert mit einem Substituenten T-Z, wobei T = -O- ist und Z = Phenyl substituiert mit einem Substituenten 4-Methoxy ist,
    Figure 00440001
    ist das Verhältnis der Inhibierung von MMP1 zu MMP9 gleich 60.
  • Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel (I) und/oder (II) und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes der Verbindung der Formel (I) und/oder (II) und/oder eine gegebenenfalls stereoisomere Form der Verbindung der Formel (I) und/oder (II), zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff, Zusatzstoff und/oder anderen Wirk- und Hilfsstoffen.
  • Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur selektiven Prophylaxe und/oder Therapie all solcher Erkrankungen, an deren Verlauf eine verstärkte Aktivität der Metalloproteinasen beteiligt sind. Dazu gehören die einleitend beschriebenen Indikationen. Insbesondere sind dies kardiovaskuläre Erkrankungen wie Remodeling des Herzens nach einem Herzinfarkt und Atherosklerose. Des weiteren gehören dazu auch instabile Angina Pectoris, Herzversagen, Stenose, septischer Schock und die Prophylaxe von Myokard- und Cerebralinfarkten. Weiterhin eignen sich die Verbindungen der Formel (I) und/oder (II) zur Behandlung von Entzündungen, Krebserkrankungen, Tumormetastasenbildung, Kachexie, Anorexie, Ulceration, degenerativen Gelenkerkrankungen wie Osteoarthrosen, Spondylosen, Knorpelschwund nach Gelenktrauma oder längerer Gelenksruhigstellung nach Meniskus- oder Patellaverletzungen oder Bänderrissen. Ferner umfasst dies auch Erkrankungen des Bindegewebes wie Kollagenosen, Periodontalerkrankungen, Wundheilungsstörungen und chronische Erkrankungen des Bewegungsapparates wie entzündliche, immunologisch oder stoffwechselbedingte akute und chronische Arthritiden, Arthropathien, Myalgien und Störungen des Knochenstoffwechsels.
  • Die Applikation der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann durch orale, inhalative, rektale oder transdermale Applikation oder durch subkutane, intraartikuläre, intraperitoneale oder intravenöse Injektion erfolgen. Bevorzugt ist die orale Applikation.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, das dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine Verbindung der Formel (I) und/oder (II) mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
  • Geeignete feste oder galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, (Mikro)Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche physiologisch verträglichen Hilfsmittel- oder Trägerstoffe wie Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler Verwendung finden. Als häufig verwendete Hilfsstoffe seien Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Cellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglykol und Lösungsmittel wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole wie Glycerin, genannt.
  • Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine bestimmte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien, kann diese Dosis bis zu etwa 1000 mg, bevorzugt jedoch etwa 50 bis 300 mg und bei Injektionslösungen in Ampullenform bis zu etwa 300 mg, vorzugsweise aber etwa 10 bis 100 mg, betragen.
  • Für die Behandlung eines erwachsenen, etwa 70 kg schweren Patienten sind je nach Wirksamkeit der Verbindung gemäß Formel (I) und/oder (II), Tagesdosen von etwa 2 mg bis 1000 mg Wirkstoff, bevorzugt etwa 50 mg bis 500 mg indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden im allgemeinen oral oder parenteral verabreicht, aber auch eine rektale Anwendung ist prinzipiell möglich. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Tabletten, Dragees, (Mikro-)Kapseln, Zäpfchen, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole, Tropfen oder injizierbare Lösungen in Ampullenform sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung üblicherweise Trägerstoffe und Zusätze und/oder Hilfsmittel wie Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel oder Lösungsvermittler Verwendung finden.
  • Übliche pharmakologisch geeignete Träger- oder Hilfsstoffe sind beispielsweise Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Vitamine, Cellulose und ihre Derivate, tierische oder pflanzliche Öle, Polyethylenglykole und Lösungsmittel, wie etwa steriles Wasser, Alkohole, Glycerin und mehrwertige Alkohole.
  • Gegebenenfalls können die Dosierungseinheiten für die orale Verabreichung mikroverkapselt werden, um die Abgabe zu verzögern oder über einen längeren Zeitraum auszudehnen, wie beispielsweise durch Überziehen oder Einbetten des Wirkstoffs in Teilchenform in geeignete Polymere, Wachse oder dergleichen.
  • Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine bestimmte Dosis einer oder mehrerer Verbindungen der erfindungsgemäßen Spirobenzofuranlactam-Derivate enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln und Suppositorien kann diese Dosis bis zu etwa 500 mg, bevorzugt jedoch etwa 0,1 bis 200 mg, und bei Injektionslösungen in Ampullenform bis zu etwa 200 mg, vorzugsweise aber etwa 0,5 bis 100 mg, pro Tag betragen. Die zu verabreichende Tagesdosis ist abhängig vom Körpergewicht, Alter, Geschlecht und Zustand des Säugers. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber in mehreren kleineren Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden dadurch hergestellt, daß man ein oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und/oder (II) optional mit einem oder mehreren der üblichen Träger- oder Hilfsstoffe sowie in eine geeignete Darreichungsform bringt.
  • In den sich anschließenden Beispielen wird die Erfindung weiter erläutert. Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht. Mischungsverhältnisse bei Flüssigkeiten beziehen sich auf das Volumen, wenn keine anderen Angaben gemacht wurden.
    •
  • EXPERIMENTELLER TEIL
  • Liste der verwendeten Abkürzungen:
    • AAV
    Allgemeinen Arbeitsvorschrift
    abs.
    absolut
    ACN
    Acetonitril
    APMA
    p-Aminophenyl-Mercuric Acetate; p-Aminophenyl-quecksilberacetat
    ar
    Aryl (chemische Verschiebungen, arylischen Protonen zuzuordnen)
    BSA
    N,O-Bistrimethylsilylacetamid
    Bsp.
    Beispiel
    BSTFA
    Bis-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid
    DC
    Dünnschichtchromatogramm
    DMAP
    N,N-Dimethylaminopyridin
    DMF
    Dimethylformamid
    eq.
    Äquivalent
    FA
    Formic Acid; Ameisensäure
    Fp.
    Schmelzpunkt
    konz.
    konzentriert
    LCMS
    Liquid Chromatography Mass Spectrometry
    Merck
    Firma Merck KGaA, Deutschland
    Rt
    Retentionszeit
    TFA
    Trifluoro acetic acid; Trifluoressigsäure
    YMC
    Firma YMC, Japan
    Vbdg.
    Verbindung
  • Synthese der Tetrahydroisochinolin-Scaffolds:
  • Beispiel 1: Scaffold A (8-Fluor-5-methyl-tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure)
  • Beispiel 1.1: 2-Fluor-5-methyl-phenyl)-oxo-essigsäure-ethylester
  • Zu einer Suspension von 14,5 g (109,0 mmol) AlCl3 in 50 ml Dichlormethan wurden 13,64 g (99,9 mmol) Ethyloxalylchlorid bei 0°C zugegeben und 30 Minuten bei 0°C gerührt. Nachdem weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurden 10 g (90,8 mmol) 4-Fluor-toluol zugetropft und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionslösung auf Eis gegeben, die organische Phase abgetrennt und die wässrige einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet und eingeengt. Nach abschließender Reinigung an Kieselgel konnten 7,39 g des gewünschten Friedel-Crafts-Produktes erhalten werden. Ausbeute 39%.
  • Beispiel 1.2: 2,2-Dimethoxy-ethylamino)-(2-fluor-5-methyl-phenyl)-essigsäure-ethylester
  • 6,83 g (32,5 mmol) (2-Fluor-5-methyl-phenyl)-oxo-essigsäure-ethylester (aus Beispiel 1.1) wurden in 75 ml abs. Ethanol gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 17,08 g (162 mmol) Aminoacetaldehyd-dimethylacetal in 40 ml abs. Ethanol, sowie mit 7,80 g (130 mmol) Essigsäure versetzt. Nach einer Stunde wurden 2,04 g (32,5 mmol) Natrium-cyanoborhydrid zugegeben und weiterhin bei Raumtemperatur gerührt. Nach Stehen über Nacht wurde mit 25–30 ml einer ges. NaHCO3-Lösung versetzt und die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in H2O aufgenommen und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Reinigung an Kieselgel liefert die Titelverbindung in einer Ausbeute von 53%.
  • Beispiel 1.3: [Acetyl-(2,2-dimethoxy-ethyl)-amino]-(2-fluor-5-methyl-phenyl)-essigsäure-ethylester
  • Eine Lösung von 1,0 g (3,17 mmol) (2,2-Dimethoxy-ethylamino)-(2-fluor-5-methyl-phenyl)-essigsäure-ethylester (aus Beispiel 1.2) in 10 ml Pyridin wurde mit einer Spatelspitze DMAP versetzt und bei 0°C eine Lösung von 498 mg (6,34 mmol) Acetylchlorid in 2 ml Dichlormethan zugetropft. Nach einer Stunde wurde das Eisbad entfernt und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach vollständiger Umsatz festgestellt werden konnte. Zur Aufarbeitung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit ges. NaHCO3-Lösung gewaschen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige noch einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden zweimal mit 2 N HCl und mit H2O gewaschen. Nach Trocknen mit MgSO4 und Entfernen des Lösungsmittles im Vakuum wurde das gewünschte Acetamid in quantitativer Ausbeute erhalten, wobei keine weitere Reinigung notwendig war.
  • Beispiel 1.4: 2-Acetyl-5-methyl-8-fluor-1,2-dihydro-isochinofin-1-carbonsäure-ethylester
  • 10,4 g (78,0 mmol) AlCl3 wurden in 200 ml Dichlorethan gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung aus 3,8 g (11,13 mmol) [Acetyl-(2,2-dimethoxy-ethyl)-amino]-(2-fluor-5-methyl-phenyl)-essigsäure-ethylester (aus Beispiel 1.3) in 90 ml Dichlorethan versetzt. Es wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Stehen über Nacht wurde auf Eis gegeben und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene Rohprodukt (3,64 g) kann ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden.
  • Beispiel 1.5: 2-Acetyl-5-methyl-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-ethylester
  • 3,64 g 2-Acetyl-5-methyl-8-fluor-1,2-dihydro-isochinolin-1-carbonsäure-ethylester (aus Beispiel 1.4, Rohprodukt) wurden unter Standartbedingungen in 100 ml Ethanol mit katalytischen Mengen Palladium auf Kohle (10%ig) hydriert, wobei zu vollständigem Umsatz dreimal zusätzlicher Katalysator nachgegeben wurde. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erfolgte eine Reinigung an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 98 : 2), wobei 2,62 g der Titelverbindung erhalten wurden. Ausbeute 84% (zwei Stufen).
  • Beispiel 1.6: Scaffold A (5-Methyl-8-fluor-tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure-Hydrochlorid)
  • 1,2 g (4,30 mmol) 2-Acetyl-5-methyl-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-ethylester (aus Beispiel 1.5) wurden in 25 ml konz. HCl 2,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in H2O aufgenommen und gefriergetrocknet, wobei 850 mg der gewünschten Aminosäure in Form des entsprechenden Hydrochlorids erhalten wurden. Ausbeute 81%.
  • Beispiel 2: Scaffold B (5-Ethyl-8-fluor-tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure)
  • Beispiel 2.1: 5-Ethyl-2-fluor-phenyl)-oxo-essigsäure-ethylester
  • Die Herstellung wurde analog Beispiel 1.1 durchgeführt. Ausbeute: 57%.
  • Beispiel 2.2: 2,2-Dimethoxy-ethylamino)-(5-ethyl-2-fluor-phenyl)-essigsäure-ethylester
  • Die Herstellung wurde analog Beispiel 1.2 durchgeführt. Ausbeute: 32%.
  • Beispiel 2.3: [Acetyl-(2,2-dimethoxy-ethyl)-amino]-(5-ethyl-2-fluor-phenyl)-essigsäure-ethylester
  • Die Herstellung wurde analog Beispiel 1.3 durchgeführt. Ausbeute: 77% nach Chromatographie an Kieselgel (Essigester/Heptan 2 : 1).
  • Beispiel 2.4: 2-Acetyl-5-ethyl-8-fluor-1,2-dihydro-isochinolin-1-carbonsäure-ethylester
  • Die Herstellung wurde analog Beispiel 1.4 durchgeführt. Ausbeute: 54% nach Chromatographie an Kieselgel (Essigester/Heptan 1 : 1).
  • Beispiel 2.5: 2-Acetyl-5-ethyl-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-ethylester
  • Die Herstellung wurde analog Beispiel 1.5 durchgeführt. Ausbeute: 70%.
  • Beispiel 2.6: Scaffold B (5-Ethyl-8-fluor-tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure)
  • Die Herstellung wurde analog Beispiel 1.6 durchgeführt. Ausbeute: quantitativ.
  • Beispiel 3: Scaffold C (8-Methoxy-5-fluor-tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure)
  • Beispiel 3.1: 5-Fluor-2-methoxy-phenyl)-oxo-essigsäure-ethylester
  • Die Herstellung wurde analog Beispiel 1.1 durchgeführt. Ausbeute: 87%.
  • Beispiel 3.2: (2,2-Dimethoxy-ethylamino)-(5-fluor-2-methoxy-phenyl)-essigsäure-ethylester
  • Die Herstellung wurde analog Beispiel 1.2 durchgeführt. Ausbeute: 59%.
  • Beispiel 3.3: [Acetyl-(2,2-dimethoxy-ethyl)-amino]-(5-fluor-2-methoxy-phenyl)-essigsäure-ethylester
  • Die Herstellung wurde analog Beispiel 1.3 durchgeführt. Ausbeute: 98% nach Chromatographie an Kieselgel (Essigester/Heptan 2 : 1).
  • Beispiel 3.4: 2-Acetyl-5-fluor-8-hydroxy-1,2-dihydro-isochinolin-1-carbonsäure-ethylester
  • Die Herstellung wurde analog Beispiel 1.4 durchgeführt. Ausbeute: 73% nach Reinigung an Kieselgel (Essigester/Heptan 1 : 1).
  • Beispiel 3.5: 2-Acetyl-5-fluor-8-methoxy-1,2-dihydro-isochinolin-1-carbonsäure-ethylester
  • 1,03 g (3,69 mmol) 2-Acetyl-5-fluor-8-hydroxy-1,2-dihydro-isochinolin-1-carbonsäure-ethylester (aus Beispiel 3.4) wurden in 20 ml abs. DMF gelöst und mit 2,32 g (18,44 mmol) Dimethylsulfat versetzt. Bei Raumtemperatur wurden 295 mg (7,38 mmol) NaH (60%ig) zugegeben und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand in Dichlormethan gelöst und mit 1 N NaOH gewaschen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige noch einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden noch einmal mit 1 N NaOH und zweimal mit H2O gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und eingeengt. Reinigung an Kieselgel (Essigester/Heptan 1 : 2) liefert den gewünschten Methylether in einer Ausbeute von 50%.
  • Beispiel 3.6: 2-Acetyl-5-fluor-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-ethylester
  • Die Herstellung wurde analog Beispiel 1.5 durchgeführt. Ausbeute: 81%.
  • Beispiel 3.7: Scaffold C (8-Methoxy-5-fluor-tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure)
  • Die Herstellung wurde analog Beispiel 1.6 durchgeführt. Ausbeute: 96%.
  • Beispiel 4: Scaffold D (Tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure)
  • Scaffold D wurde nach literaturbekanntem Verfahren durch katalytische Hydrierung (Adam's Katalysator) aus Isochinolin-1-carbonsäure hergestellt (J. Chem. Soc.; 1947, 129).
  • Beispiel 5: Scaffold D1 (D-Tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure)
  • Der enantiomerenreine Scaffold D1 wird wie in WO 9312091 beschrieben (vide supra) durch Diastereomerenttrennung durch Umsetzung mit 3-(4-Nitrophenyl)-2-amino-1,3-propandiol nach ansich bekannten Methoden dargestellt.
  • Beispiel 6: Scaffold D2 (L-Tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure)
  • Der enantiomerenreine Scaffold D2 wird wie in WO9312091 beschrieben (vide supra) durch Diastereomerenttrennung durch Umsetzung mit 3-(4-Nitrophenyl)-2-amino-1,3-propandiol nach ansich bekannten Methoden dargestellt.
  • Beispiel 7: Scaffold E (6-Nitro-tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure)
  • Die Synthese der nitrierten Verbindung Scaffold E kann analog zur beschriebenen Synthese der nitrierten Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-Derivate durchgeführt werden, die in dem US-Patent US 5,962,471 beschrieben ist. Dazu wird die Tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure in konz. Schwefelsäure mit Kaliumnitrat unter Kühlung zu Reaktion gebracht, wobei ein Gemisch aus 6- und 7-Nitro-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure erhalten wird, welches bevorzugt mit chromatographischen Methoden getrennt werden kann.
  • Beispiel 8: Scaffold F (6,7-Dimethoxy-tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure)
  • Scaffold F ist kommerziell erhältlich. Alternativ kann der Scaffold durch bekannte Methoden, beispielsweise über eine Pictet-Spengler-Cyclisierung wie in J. Org. Chem. 1975, 40, 740–43 beschrieben hergestellt werden.
  • Synthese der Sulfonsäurechloride:
  • Beispiel 9: 4-Chloro-biphenylethansulfonylchlorid
  • Beispiel 9.1: 1-(2-Bromoethanon)-4-(4-chlorophenyl)-benzol
  • Zu einer gerührten Suspension von AlCl3 (34,7 g; 0,26 mol) und Bromoacetylbromid (25,2 g; 0,125 mol) in 400 mL CS2 wurde 4-Chlorobiphenyl (23,6 g; 0,125 mol) portionsweise bei 0°C eingetragen und dann unter Rückfluss für 3 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend langsam auf Eis gegossen, mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase mit wässriger NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen. Anschließend wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verminderten Druck eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde aus Dichlormethan umkristallisiert. Ausbeute: 24,2 g (62% der Theorie): Fp: 127–128°C, 1H-NMR (300 MHz): 5.0 (s, 2H, CH2); 7.5–8.1 (4 d, 8H, ar); MS(M + H): 311,1.
  • Beispiel 9.2: 4-Chlorbiphenylethanbromid
  • Zu einer gerührten Suspension von AlCl3 (20,0 g; 0,15 mol) in Dichloromethan (500 mL) wurde tert-Butylamineboran (27,5 g; 0,31 mol) bei 0°C zugegeben. Nachdem die Mischung bei 0°C für 15 min gerührt wurde, wurde eine Lösung von 1-(2-Bromoethanon)-4-(4-chlorophenyl)-benzol (aus Beispiel 9.1) (16,0 g; 50 mmol) in Dichloromethan (150 mL) zugegeben und bei 0°C für weitere 4 h gerührt. Kalte verdünnte HCl (1 N, 30 mL) wurde tropfenweise zugegeben, anschließend wurde mit Essigsäureethylester mehrfach extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zuerst mit verdünnter HCl, anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft. Man erhielt eine ölige Verbindung, die über Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt wurde. Ausbeute: 15 g (quantitativ). Fp: 142°C; 1H-NMR (300 MHz): 3.2; 3.78 (2 t, 4H, CH2); 7.4–7.7 (4 d, 8H, ar); MS(M + H): 296,2.
  • Beispiel 9.3: Natriumsalz der 4-Chlorbiphenylethansulfonsäure
  • 4-Chlorbiphenylethanbromid (aus Beispiel 9.2) (14,8 g; 50 mmol) wurde in einer Mischung aus Ethanol und Wasser gelöst (1 : 1, 200 mL). Man gab Natriumsulfit (9.5 g; 75 mmol) und Tetrabutylammoniumjodid (1.8 g, 5 mmol) hinzu und erhitzte die Mischung unter Rückfluss für 16 h. Anschließend wurde von einer kleinen Menge eines Feststoffes abdekantiert und das Volumen der Reaktionsmischung wurde durch teilweises Eindampfen unter verminderten Druck reduziert. Unter Kühlung kristallisierte das Produkt, das abfiltriert und aus MeOH/H2O umkristallisiert wurde. Anschließend wurde es unter verminderten Druck getrocknet. Ausbeute: 13,9 g (94% der Theorie). 1H-NMR (300 MHz): 2.6; 2.95 (2 m, 4H, CH2); 7.3–7.7 (4 d, 8H, ar).
  • Beispiel 9.4: 4-Chlorobiphenylethansulfonylchlorid, 4-Fluor-biphenylethansulfonylchlorid und Biphenylethansulfonylchlorid
  • Zu einer Suspension des Natriumsalzes der 4-Chlorbiphenylethansulfonsäure (4,8 g; 15 mmol) in Phosphoroxychlorid (50 ml) wurde Phosphorpentachlorid (3,2 g; 15 mmol) zugegeben. Man erwärmte auf 60°C für 6 h und goss die Mischung auf Eis, nachdem Methylenchlorid hinzugegeben wurde. Es wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung neutralisiert, die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und unter verminderten Druck eingedampft. Ausbeute: 5 g (quantitativ); 1H-NMR (300 MHz): 2.9 (m, 4 H, CH2); 7.3–7.7 (4 d, 8H, ar).
  • Analog zu 4-Chlorobiphenylethansulfonylchlorid können nach der gleichen Methode 4 Fluor-Biphenylethansulfonylchlorid und Biphenylethansulfonylchlorid hergestellt werden.
  • Die für die Beispielverbindungen 31 und 32 (Tabelle 1) verwendeten Sulfonsäurechloride wurden nach bekannten Methoden hergestellt, siehe beispielsweise US 4,349,568 .
  • Das für die Beispielverbindung 44 (Tabelle 1) eingesetzte Sulfonsäurechlorid wurde nach bekannten Beispielen aus Phenoxyphenol durch Umsetzung mit dem Triflat des Trifluorethanols analog zu US 20020103242 sowie anschließender Chlorsulfonierung mit (1) Chlorsulfonsäure und (2) Oxalylchlorid wie in US 6,153,757 beschrieben hergestellt.
  • Die für die Beispielverbindungen 47, 48, 49, 57 und 58 (Tabelle 1) eingesetzten Säurechloride wurden durch Chlorsulfonierung/Chlorierung der entsprechenden Vorstufen wie in US 6,153,757 beschrieben hergestellt.
  • Das für die Beispielverbindung 50 (Tabelle 1) eingesetzte Sulfonsäurechlorid wurde nach bekannten Beispielen ausgehend von 4-Phenylphenol durch Umsetzung mit dem Triflat des Trifluorethanols analog zu US 20020103242 sowie anschließender Chlorsulfonierung mit (1) Chlorsulfonsäure und (2) Oxalylchlorid wie etwa in US 6,153,757 beschrieben hergestellt.
  • Allgemeine Arbeitsvorschriften A1–A3: Synthese der Beispielverbindungen durch Umsetzung der Scaffolds A, B, C, D, D1, D2, E oder F zu den entsprechenden N-Sulfonyl-tetrahydroisochinolin-1-carbonsäuren:
  • Allgemeine Arbeitsvorschrift A1
  • Der Tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure-baustein (1,0 eq. des jeweiligen Scaffolds) wird in Dichlormethan (5 ml/l mmol) vorgelegt und mit 2,0 eq. Diisopropylethylamin versetzt. Nach Zugabe von 1,2 eq. BSA wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und im Anschluß bei 0°C eine Lösung von 1,2 eq. des Sulfonsäurechlorids in 5 ml Dichlormethan zugetropft. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit 1 N HCl gewaschen. Die Phasen werden getrennt und die wässrige noch einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit H2O gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Anschließende Chromatographie an Kieselgel liefert die gewünschten N-Sulfonyl-tetrahydroisochinolin-1-carbonsäuren.
  • Allgemeine Arbeitsvorschrift A2
  • Eine Carbonsäure wurde in 0,5–2 molarer NaOH gelöst, gegebenenfalls unter Zugabe von 10–50% eines organischen Cosolvents Tetrahydrofuran (THF) oder DMF. Das Säurechlorid (1–1,2 Äquivalente, bevorzugt 1,1) wurde in THF gelöst (Konzentration 0,05 bis 1 M) und langsam zugetropft. Am Autotitrator erfolgte automatisch Zugabe von 2 N NaOH bei Raumtemperatur zur pH-Konstanthaltung. Eingestellter pH-Wert: 8–12, bevorzugt 9–11. Nach Beendigung der Reaktion, erkennbar an keinem weiteren NaOH-Verbrauch, wurde das organische Cosolvent am Rotationsverdampfer entfernt, die wässrige Lösung oder Suspension mit Essigester versetzt und mit 1 N HCl angesäuert. Nach Abtrennung der organischen Phase und erneuter Extraktion der wässrigen Phase mit Essigester wurden die organischen Phasen vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und anschließend das Lösemittel unter verminderten Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde entweder direkt weiter umgesetzt oder chromatographisch gereinigt.
  • Allgemeine Arbeitsvorschrift A3
  • 8 mmol einer Iminosäure wurden in 30 ml Acetonitril gelöst oder suspendiert. 2,3 g (9 mmol) BSTFA (Bis-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid) (oder BSA: Bis-trimethylsilyl)-acetamid) wurden bei Raumtemperatur und unter Inertgas zugegeben und die Mischung für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zu dieser Lösung wurden 9 mmol des gewünschten Sulfonylsäurechlorids gelöst in 30 ml Acetonitril gegeben (beispielsweise 2,84 g 4-Chlorbiphenylethansulfonylchlorid), und unter Rückfluß erneut für 3 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurde wässrige 1 N HCl zugegeben, und für 1 Stunde gerührt, anschließend wurde das Lösungsmittel unter verminderten Druck entfernt und nach Zugabe von Essigsäurethylester oder Chloroform die organische Phase abgetrennt, extrahiert, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verminderten Druck eingeengt. Je nach Reinheit des Reaktionsproduktes konnte dieses direkt weiter umgesetzt werden oder wurde vor einer weiteren Umsetzung über Kieselgel chromatographiert.
  • Allgemeine Arbeitsvorschriften B1–B2: Umsetzung der N-Sulfonyl-tetrahydroisochinolin-1-carbonsäuren zu den entsprechenden N-Sulfonyl-tetrahydroisochinolin-1-hydroxamsäuren
  • Allgemeine Arbeitsvorschrift B1
  • 1,0 eq. einer N-Sulfonyl-tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure wurden in abs. DMF gelöst (20 ml/mmol) und mit 1,5 eq. N-Ethylmorpholin versetzt. Bei –15°C werden 1,2 eq. Chlorameisensäure-ethylester zugegeben und 0,5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Im Anschluß werden 5,0 eq. O-Trimethylsilyl-hydroxylamin zugefügt und das Kältebad entfernt. Nachdem die Reaktionskontrolle (DC, LCMS) vollständigen Umsatz anzeigt, wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in H2O aufgenommen. Es wird mittels Zitronensäure oder 2 N HCl ein pH-Wert von 2–3 eingestellt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel liefert die gewünschte N-Sulfonyl-tetrahydroisochinolin-1-hydroxamsäure.
  • Allgemeine Arbeitsvorschrift B2
  • Eine N-Sulfonyl-tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure wurde in trockenem Chloroform vorgelegt (5 ml/0,5 mmol) und bei Raumtemperatur mit 3 eq. Oxalylchlorid versetzt. Anschließend wurde für etwa 30 Minuten auf 45°C erwärmt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter verminderten Druck abdestilliert, der Rückstand wurde mehrfach in trockenem Toluol aufgenommen und erneut einrotiert. Das entstandene N-Sulfonyl-tetrahydroisochinolin-1-carbonsäurechlorid wurde in Chloroform (10 ml/0,5 mmol) aufgenommen und bei Raumtemperatur mit 3 eq. O-Trimethyl-silylhydroxylamin versetzt. Nach einer Reaktionszeit von mindestens 30 Minuten (Reaktionskontrolle per HPLC-MS) wurde die Reaktionsmischung unter verminderten Druck eingedampft. Chromatographie des Rückstands an Kieselgel liefert die gewünschte N-Sulfonyl-tetrahydroisochinolin-1-hydroxamsäure.
  • Ausgehend von den beschriebenen Scaffoldbausteinen A, B, C, D, D1, D2, E oder F und den jeweils angegebenen Sulfonsäurechloriden wurden nach den Allgemeinen Arbeitsvorschriften (AAV) A und B die folgenden Hydroxamsäure-Beispielverbindungen hergestellt (Tabelle 1):
    Figure 00590001
    Figure 00600001
    Figure 00610001
    Figure 00620001
    Figure 00630001
    Figure 00640001
    Figure 00650001
    Figure 00660001
    Figure 00670001
  • Synthese von Chlorpyridinen:
  • Beispiel 10: Chlorpyridin CP-A (2-(6-Chlor-pyridin-3-sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure)
  • 8,0 g (37,4 mmol) Tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure-hydrochlorid wurden in 160 ml Acetonitril vorgelegt und mit 3,79 g (37,4 mmol) Triethylamin, sowie 9,9 g (48,7 mmol) BSA versetzt und zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf 0°C wurden weitere 3,79 g (37,4 mmol) Triethylamin, sowie eine Lösung von 9,5 g (44,9 mmol) 2-Chlor-pyridin-5-sulfonylchlorid (erhältlich nach Deutsche Patentschrift Nr. 597452) in 160 ml Acetonitril zugegeben und nochmals 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde auf Raumtemperatur abkühlen lassen und nach Zugabe von 80 ml 1 N HCl eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in H2O aufgenommen und viermal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterphasen wurden mit MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Zweimalige Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 4 : 1) liefert 7,02 g der Titelverbindung.
    Ausbeute: 53%.
  • Beispiel 11: Chlorpyridin CP-A1 (D-2-(6-Chlor-pyridin-3-sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure)
  • 2,5 g (11,7 mmol) D-Tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure wurden zusammen mit 3,04 (23,5 mmol) Diisopropylethylamin in 40 ml Dichlormethan vorgelegt und eine Lösung aus 3,44 g (16,9 mmol) BSA in 10 ml Dichlormethan zugetropft. Nachdem zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt wurde, wurde auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung aus 3,75 g (37,5 mmol) 2-Chlor-pyridin-5-sulfonylchlorid in 10 ml Dichlormethan versetzt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurde mit H2O gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (Essigester/Methanol 5 : 1) lieferte 1,0 g der Titelverbindung. Ausbeute: 24%.
  • Beispiel 12: Chlorpyridin CP-B (2-(6-Chlor-pyridin-3-sulfonyl)-5-fluor-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure)
  • Zu einer Lösung von 418 mg (1,7 mmol) 8-Methyl-5-fluor-tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure-Hydrochlorid (Scaffold A), sowie 660 mg (5,1 mmol) Diisopropylethylamin in 15 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur eine Lösung aus 692 mg (3,4 mmol) BSA in 10 ml Dichlormethan zugetropft und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Im Anschluß wurde bei 0°C eine Lösung aus 443 mg (2,04 mmol) 2-Chlor-pyridin-5-sulfonylchlorid in 10 ml Dichlormethan zugetropft und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Stehen über Nacht wurde dreimal mit 1 N HCl gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 95 : 5) liefert 288 mg der Titelverbindung. Ausbeute: 44%.
  • Allgemeine Arbeitsvorschrift C: Umsetzung der Chlorpyridine CP-A, CP-A1 oder B zu den entsprechenden N-Phenoxy-pyridin-sulfonyl-tetrahydroisochinolin-1-carbonsäuren
  • 2,5 eq. eines Phenolbausteins wurden in abs. DMF gelöst (2 mmol/10 ml) und bei Raumtemperatur mit 4,0 eq. NaH versetzt. Unter Feuchtigkeitsausschluss wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 1,0 eq. des entsprechenden Chlorpyridins CP-A, CP-A1 oder CP-B zugegeben und zwei Stunden auf 100°C erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand in H2O aufgenommen und mit 2 N HCl ein pH-Wert von ca. 4 eingestellt. Es wurde fünfmal mit Essigester extrahiert, die Essigesterphasen mit MgSO4 getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel liefert die gewünschten Phenoxy-pyridin-sulfonyl-tetrahydroisochinolin-1-carbonsäuren.
  • Analog zur allgemeinen Arbeitsvorschrift B1 (Umsetzung der N-Sulfonyl-tetrahydroisochinolin-1-carbonsäuren zu den entsprechenden N-Sulfonyl-tetrahydroisochinolin-1-hydroxamsäuren) wurden die analogen Hydroxamsäuren synthetisiert.
  • Nach den allgemeinen Arbeitsvorschriften C und B1 wurden ausgehend vom Chlorpyridin (CP) CP-A, CP-A1 oder CP-B die folgenden Hydroxamsäure-Beispielverbindungen hergestellt (Tabelle 2), wobei „1" bedeutet, dass in der allgemeinen Arbeitsvorschrift C anstelle von NaH KOtBu als Base und Dimethoxyethan als Lösungsmittel benutzt wurde und über Nacht bei 80°C gerührt wurde:
  • Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Beispiel 13: Diastereomerentrennung der Beispielverbindung 78 (2-[4-(4-Chlor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-5-methyl-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid): Enantiomer-78A und Enantiomer-78B
  • 120 mg 2-[4-(4-Chlor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-5-methyl-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-carbonsäure-hydroxyamid (Beispielverbindung 78) wurden an einer chiralen Phase getrennt. Der Nachweis der beiden Enantiomeren wurde an einer analytischen chiralen Phase durchgeführt (ohne Zuordnung der absoluten Stereochemie).
  • Chirale Säule: Chiralpak AD-H/44 250 × 4,6 mm;
    Laufmittel: Ethanol : Methanol 1 : 1;
    Flußrate: 1 ml/min;
    Laufzeit: 24 min;
    Temperatur: 30°C.
  • Rt (Enantiomer-78A): 5,92 min; Ausbeute: 49 mg.
  • Rt (Enantiomer-78B): 20,35 min; Ausbeute: 47 mg.
  • Beispiel 14: Charakterisierung der Beispielverbindungen 1–50
  • Zur Charakterisierung der Beispielverbindungen wurden deren Retentionszeiten und Molpeaks bestimmt (Tabelle 3). Tabelle 3: Analytische Daten zu den Beispielverbindungen der Tabellen 1 und 2
    Figure 00750001
    Figure 00760001
    Figure 00770001
    LCMS-Methoden:
    A
    Stationäre Phase: Col Merck Purosphere 55 × 2 mm;
    Mobile Phase: (ACN + 0,08% FA) : (H2O + 0,1% FA), 5 : 95 (0 min) to 95 : 5 (5 min) to 95 : 5 (7 min);
    Flußrate: 1 ml/min;
    Temperatur: 30°C.
    B
    Stationäre Phase: Col YMC J'sphere 33 × 2 mm;
    Mobile Phase: (ACN + 0,05% TFA) : (H2O + 0,05% TFA), 5 : 95 (0 min) to 95 : 5 (3,4 min) to 95 : 5 (4,4 min);
    Flußrate: 1 ml/min;
    Temperatur: 30°C.
    C
    Stationäre Phase: Col Uptisphere ODB 33 × 2 mm;
    Mobile Phase: (ACN + 0,08% FA) : (H2O + 0,1% FA), 5 : 95 (0 min) to 95 : 5 (2,5 min) to 95 : 5 (3 min);
    Flußrate: 1 ml/min;
    Temperatur: 30°C.
    D
    Stationäre Phase: Col YMC J'sphere ODS H80 20 × 2 mm;
    Mobile Phase: ACN : (H2O + 0,05% TFA), 4 : 96 (0 min) to 95 : 5 (2,0 min) to 95 : 5 (2,4 min);
    Flußrate: 1 ml/min;
    Temperatur: 30 C.
    E
    Stationäre Phase: Col YMC J'sphere 33 × 2 mm;
    Mobile Phase: (ACN + 0,05% TFA) : (H2O + 0,05% TFA), 5 : 95 (0 min) to 95 : 5 (2,5 min) to 95 : 5 (3 min);
    Flußrate: 1 ml/min;
    Temperatur: 30°C.
    F
    Stationäre Phase: Col Merck Purosphere 55 × 2 mm;
    Mobile Phase: (ACN + 0,05% TFA) : (H2O + 0,05%TFA), 5 : 95 (0 min) to 95 : 5 (3,4 min) to 95 : 5 (4,4 min);
    Flußrate: 0,75 ml/min;
    Temperatur: 30°C.
    G
    Stationäre Phase: Col YMC;
    Mobile Phase: (ACN + 0,08% FA) : (H2O + 0,1% FA), 5 : 95 (0 min) to 95 : 5 (2,5 min) to 95 : 5 (4 min);
    Flußrate: nicht bestimmt;
    Temperatur: 30°C.
    H
    Stationäre Phase: Col YMY J'sphere 33 × 2 mm;
    Mobile Phase: (ACN + 0,05% TFA) : (H2O + 0,05% TFA), 5 : 95 (0 min) to 95 : 5 (2,5 min) to 95 : 5 (3,0 min);
    Flußrate: 1 ml/min;
    Temperatur: 30°C
    I
    Stationäre Phase: Col. YMC J'sphere ODS H80 20 × 2 mm;
    Mobile Phase: (ACN + 0,05% TFA) : (H2O + 0,05% TFA), 4 : 96 (0 min) to 95 : 5 (2,0 min) to 95 : 5 (2,4 min);
    Flußrate: 1 ml/min;
    Temperatur: 30°C
  • Beispiel 15: Bestimmung der enzymatischen Aktivität der katalytischen Domäne der humanen Kollagenase-1 (MMP-1).
  • MMP-1 wurde als inaktives Pro-Enzym von der Fa. Biocol, Potsdam, erhalten (Katalog Nr. MMP1). Aktivierung des Pro-Enzyms: 2 Volumenanteile Pro-Enzym werden mit 1 Volumenanteil APMA-Lösung bei 37°C für 1 Stunde inkubiert. Die APMA-Lösung wird aus einer 10 mmol/L p-Aminophenyl-Mercuric Acetate Lösung in 0,1 mmol/L NaOH durch Verdünnen mit 3 Volumenteile Tris/HCl Puffer pH 7,5 (siehe unten) hergestellt. Der pH-Wert wird durch Zugabe von 1 mmol/L HCl zwischen 7,0 und 7,5 eingestellt. Nach der Aktivierung des Enzyms wird dieses mit dem Tris/HCl Puffer auf eine Konzentration von 2,5 μg/mL verdünnt.
  • Zur Messung der Enzymaktivität werden 10 μL Enzymlösung mit 10 μL einer 3%igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung (Reaktion 1) für 15 Minuten inkubiert. Zur Messung der Enzyminhibitoraktivität werden 10 μL Enzymlösung mit 10 μL einer 3%igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung, die den Enzyminhibitor enthält, inkubiert (Reaktion 2).
  • Sowohl bei Reaktion 1 als auch bei Reaktion 2 wird nach Zugabe von 10 μL einer 3%igen (v/v) wässrigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die 0,3 mmol/L des Substrates enthält, die Enzymreaktion fluoreszenzspektroskopisch verfolgt (328 nm (Extinktion) /393 nm(Emission)), und die Enzymaktivität wird dargestellt als Extinktionszunahme pro Minute.
  • Die Inhibitorwirkung wird als prozentuale Hemmung nach folgender Formel berechnet: % Hemmung = 100 – [(Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 2)/(Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 1) × 100].
  • Der IC50, d.h. die für eine 50%ige Hemmung der Enzymaktivität erforderliche Inhibitorkonzentration wird grafisch durch Auftragen der prozentualen Hemmungen bei verschiedenen Inhibitorkonzentrationen ermittelt.
  • Die Pufferlösung enthält 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Deutschland) sowie 0,1 mol/L Tris/HCl, 0,1 mol/L NaCl, 0,01 mol/L CaCl2 (pH = 7,5).
  • Die Enzymlösung enthält 2,5 μg/mL der Enzymdomäne.
  • Die Substratlösung enthält 0,3 mmol/L des fluorogenen Substrates (7-Methoxycoumarin-4-yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrophenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Deutschland).
  • Beispiel 16: Herstellung und Bestimmung der enzymatischen Aktivität der katalytischen Domäne des humanen Stromelysins (MMP-3) und der Neutrophilen-Kollagenase (MMP-8).
  • Die beiden Enzyme – Stromelysin (MMP-3) und Neutrophilen-Kollagenase (MMP-8) – wurden hergestellt nach Ye et al. (Biochemistry 1992, 31, 11231–11235). Zur Messung der Enzymaktivität oder der Enzyminhibitorwirkung wurden 10 μl Enzymlösung mit 10 μl einer 3%igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung, die gegebenenfalls den Enzyminhibitor enthielt, für 15 Minuten inkubiert. Nach Zugabe von 10 μl einer 3%igen (v/v) wässrigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die 1 mmol/l des Substrates enthielt, wurde die Enzymreaktion fluoreszenzspektroskopisch verfolgt (328 nm (ex)/393 nm(em)). Die Enzymaktivität wird dargestellt als Extinktionszunahme pro Minute. Die in Tabelle 4 aufgeführten IC50-Werte wurden als diejenige Inhibitorkonzentrationen ermittelt, die jeweils zu einer 50%igen Inhibierung des Enzyms führte.
  • Die Pufferlösung enthielt 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Deutschland) sowie 0,1 mol/l Tris/HCl, 0,1 mol/l NaCl, 0,01 mol/l CaCl2 und 0,1 mol/l Piperazin-N,N'-bis[2-ethan-sulfonsäure] (pH = 7,5).
  • Die MMP-3 Enzymlösung enthielt 2,3 μg/ml, die MMP-8 Enzymlösung 0,6 μg/ml einer der nach Ye et al. hergestellten Enzymdomänen. Die Substratlösung enthielt 1 mmol/l des fluorogenen Substrates (7-Methoxycoumarin-4-yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrophenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Deutschland).
  • Beispiel 17: Bestimmung der enzymatischen Aktivität der katalytischen Domäne der humanen Kollagenase-3 (MMP-13).
  • MMP-13 wurde als inaktives Pro-Enzym von der Fa. INVITEK, Berlin erhalten. Aktivierung des Proenzyms: 2 Volumenanteile Proenzym wurden mit 1 Volumenanteil APMA-Lösung bei 37°C für 1,5 Stunden inkubiert. Die APMA-Lösung wurde aus einer 10 mmol/L p-Aminophenyl-Mercuric Acetate Lösung in 0,1 mmol/L NaOH durch Verdünnen mit 3 Volumenteile Tris/HCl Puffer pH 7,5 (siehe unten) hergestellt. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 1 mmol/L HCl zwischen 7,0 und 7,5 eingestellt. Nach der Aktivierung des Enzyms wurde dieses mit dem Tris/HCl Puffer auf eine Konzentration von 1,67 μg/mL verdünnt.
  • Zur Messung der Enzymaktivität wurden 10 μL Enzymlösung mit 10 μL einer 3%igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung (Reaktion 1) für 15 Minuten inkubiert. Zur Messung der Enzyminhibitoraktivität wurden 10 μL Enzymlösung mit 10 μL einer 3%igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung, die den Enzyminhibitor enthielt, inkubiert (Reaktion 2).
  • Sowohl bei Reaktion 1 als auch bei Reaktion 2 wurde nach Zugabe von 10 μL einer 3%igen (v/v) wässrigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die 0,075 mmol/L des Substrates enthielt, die Enzymreaktion fluoreszenzspektroskopisch verfolgt (328 nm (Extinktion) /393 nm (Emission)).
  • Die Enzymaktivität wurde dargestellt als Extinktionszunahme/Minute.
  • Die Inhibitorwirkung wurde als prozentuale Hemmung nach folgender Formel berechnet: % Hemmung = 100 – [(Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 2)/(Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 1) × 100].
  • Der IC50, dies ist die Inhibitorkonzentration, die für eine 50%ige Hemmung der Enzymaktivität erforderliche ist, wurde grafisch durch Auftragen der prozentualen Hemmungen bei verschiedenen Inhibitorkonzentrationen ermittelt.
  • Die Pufferlösung enthielt 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Deutschland) sowie 0,1 mol/L Tris/HCl, 0,1 mol/L NaCl, 0,01 mol/L CaCl2 (pH = 7,5). Die Enzymlösung enthielt 1,67 μg/mL der Enzymdomäne. Die Substratlösung enthielt 0,075 mmol/L des fluorogenen Substrates (7-Methoxycoumarin-4-yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrophenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Deutschland).
  • Beispiel 18: Bestimmung der enzymatischen Aktivität der katalytischen Domäne der humanen Gelatinase-A (MMP-2).
  • MMP-2 wurde als inaktives Pro-Enzym von der Fa. INVITEK, Berlin erhalten. Aktivierung des Proenzyms: 2 Volumenanteile Proenzym wurden mit 1 Volumenanteil APMA-Lösung bei 37 °C für 0,5 Stunden inkubiert. Die APMA-Lösung wurde aus einer 10 mmol/L p-Aminophenyl-Mercuric Acetate Lösung in 0,1 mmol/L NaOH durch Verdünnen mit 3 Volumenteile Tris/HCl Puffer pH 7,5 (siehe unten) hergestellt. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 1 mmol/L HCl zwischen 7,0 und 7,5 eingestellt. Nach der Aktivierung des Enzyms wurde dieses mit dem Tris/HCl Puffer auf eine Konzentration von 0,83 μg/mL verdünnt.
  • Zur Messung der Enzymaktivität wurden 10 μL Enzymlösung mit 10 μL einer 3%igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung (Reaktion 1) für 15 Minuten inkubiert. Zur Messung der Enzyminhibitoraktivität wurden 10 μL Enzymlösung mit 10 μL einer 3%igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung, die den Enzyminhibitor enthielt, inkubiert (Reaktion 2).
  • Sowohl bei Reaktion 1 als auch bei Reaktion 2 wurde nach Zugabe von 10 μL einer 3%igen (v/v) wässrigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die 0,3 mmol/L des Substrates enthielt, die Enzymreaktion fluoreszenzspektroskopisch verfolgt (328 nm (Extinktion) /393 nm (Emission)).
  • Die Enzymaktivität wurde als Extinktionszunahme/Minute dargestellt.
  • Die Inhibitorwirkung wurde als prozentuale Hemmung nach folgender Formel berechnet: % Hemmung = 100 – [(Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 2)/(Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 1) × 100].
  • Der IC50, dies ist die Inhibitorkonzentration, die für eine 50%ige Hemmung der Enzymaktivität erforderliche ist, wurde grafisch durch Auftragen der prozentualen Hemmungen bei verschiedenen Inhibitorkonzentrationen ermittelt.
  • Die Pufferlösung enthielt 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Deutschland) sowie 0,1 mol/L Tris/HCl, 0,1 mol/L NaCl, 0,01 mol/L CaCl2 (pH = 7,5). Die Enzymlösung enthielt 0,83 μg/mL der Enzymdomäne. Die Substratlösung enthielt 0,3 mmol/L des fluorogenen Substrates (7-Methoxycoumarin-4-yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrophenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Deutschland).
  • Beispiel 19: Bestimmung der enzymatischen Aktivität der katalytischen Domäne der humanen Gelatinase-B (MMP-9).
  • MMP-9 wurde als inaktives Pro-Enzym von der Fa. Roche, Mannheim erhalten.
  • Aktivierung des Proenzyms: 2 Volumenanteile Proenzym wurden mit 1 Volumenanteil APMA-Lösung bei 37°C für 4 Stunden inkubiert. Die APMA-Lösung wurde aus einer 10 mmol/L p-Aminophenyl-Mercuric Acetate Lösung in 0,1 mmol/L NaOH durch Verdünnen mit 3 Volumenteile Tris/HCl Puffer pH 7,5 (siehe unten) hergestellt. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 1 mmol/L HCl zwischen 7,0 und 7,5 eingestellt. Nach der Aktivierung des Enzyms wurde dieses mit dem Tris/HCl Puffer auf eine Konzentration von 4,2 mU/mL verdünnt.
  • Zur Messung der Enzymaktivität wurden 10 μL Enzymlösung mit 10 μL einer 3%igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung (Reaktion 1) für 15 Minuten inkubiert. Zur Messung der Enzyminhibitoraktivität wurden 10 μL Enzymlösung mit 10 μL einer 3%igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung, die den Enzyminhibitor enthielt, inkubiert (Reaktion 2).
  • Sowohl bei Reaktion 1 als auch bei Reaktion 2 wurde nach Zugabe von 10 μL einer 3%igen (v/v) wässrigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die 0,15 mmol/L des Substrates enthielt, die Enzymreaktion fluoreszenzspektroskopisch verfolgt (328 nm (Extinktion) /393 nm(Emission)).
  • Die Enzymaktivität wurde dargestellt als Extinktionszunahme/Minute.
  • Die Inhibitorwirkung wurde als prozentuale Hemmung nach folgender Formel berechnet: % Hemmung = 100 – [(Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 2)/(Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 1) × 100].
  • Der IC50, die Inhibitorkonzentration, die für eine 50%ige Hemmung der Enzymaktivität erforderliche ist, wurde grafisch durch Auftragen der prozentualen Hemmungen bei verschiedenen Inhibitorkonzentrationen ermittelt.
  • Die Pufferlösung enthielt 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Deutschland) sowie 0,1 mol/L Tris/HCl, 0,1 mol/L NaCl, 0,01 mol/L CaCl2 (pH = 7,5). Die Enzymlösung enthielt 4,2 mU/mL der Enzymdomäne. Die Substratlösung enthielt 0,15 mmol/L des fluorogenen Substrates (7-Methoxycoumarin-4-yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrophenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Deutschland).
  • Tabelle 4 zeigt das inhibitorische Profil von ausgewählten Beispielverbindungen als IC50-Wert in nM und die Selektivität von MMP-9- gegenüber MMP-1-Inhibition:
    Figure 00860001
    Figure 00870001
    Figure 00880001
    Figure 00890001

Claims (14)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00900001
    wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl, O(C2-C6)Alkenyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, OC(O)-(C1-C6)Alkyl, OC(O)-(C2-C6)Alkenyl, OC(O)-(C3-C8)Cycloalkyl, OC(O)-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, OC(O)-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, C(O)O-(C1-C6)Alkyl, C(O)O-(C2-C6)Alkenyl, C(O)O-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)O-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)O-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, C(O)NR6R7, NR6R7 oder NR6C(O)R7 sind, wobei R6 und R7 unabhängig voneinander H oder (C1-C6)Alkyl bedeuten, A C(O)R5 oder CH2SH ist, wobei R5 OR6, NR6R7 oder NR6OH ist, n 0, 1 oder 2 ist; L definiert wird durch -O-, -NR14-, eine kovalente Bindung oder -(CH2)q-, wobei R14 definiert wird durch H oder (C1-C6)Alkyl, und q 1, 2, 3 oder 4 ist, und R4 Phenyl oder (C5-C14)Heteroaryl ist, wobei der Phenyl- oder (C5-C14)Heteroarylrest optional substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C8)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl, O(C2-C6)Alkenyl, O(C2-C6)Alkinyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, -O(C1-C4)Alkyl-O-(C1-C6)Alkyl oder ein Rest NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander definiert werden durch H, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, C(O)-V-(C1-C6)Alkyl, C(O)-V-(C2-C6)Alkenyl, C(O)-V-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-V-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-V-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl oder C(O)-V-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei V eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist, und wobei R8 und R9 zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, und wobei der Phenyl- oder (C5-C14)Heteroarylrest optional von einer Gruppe T-Z substituiert ist, wobei T definiert ist durch eine kovalente Bindung, -O-, -S-, -O(C1-C4)Alkyl-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)-C(O)- oder -N(R10)-C(O)-N(R11)- ist, wobei R10 und R11 unabhängig voneinander H oder (C1-C4)Alkyl sind, Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl, (C5-C14)Heteroaryl, (C3-C8)Heterocycloalkyl oder Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on, wobei Phenyl, Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on, (C5-C14)Heteroaryl oder (C3-C8)Heterocycloalkyl unsubstituiert sind oder substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)Alkyl, SO2(C1-C6)Alkyl, O(C1-C4)Alkyl-O-(C1-C6)Alkyl, -(C1-C4)Alkyl-C(O)-O(C1-C6)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl oder -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl wobei eine oder mehrere CH2-Gruppen der Alkenyl-, Alkyl- oder Cycloalkylreste durch O oder C(O) ersetzt sein dürfen, oder ferner O(C2-C6)Alkenyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, O(C2-C6)Alkinyl, oder NR12R13, wobei R12 und R13 unabhängig voneinander definiert werden durch H, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, C(O)-W-(C1-C6)Alkyl, C(O)-W-(C2-C6)Alkenyl, C(O)-W-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-W-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-W-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, oder C(O)-W-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei W eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist; wobei optional unabhängig voneinander ein oder mehrere H-Atome in (C1-C6)Alkyl-, (C1-C4)Alkyl-, (C2-C6)Alkenyl-, (C3-C8)Cycloalkyl- oder (C2-C6)Alkinyl-Resten durch F-Atome ersetzt sein können, ausgenommen Verbindungen, in denen R1, R2 und R3 gleich H sind, A C(O)OH, n gleich 1 ist, L eine kovalente Bindung, und R4 ein 4-(4'-Chlor-Biphenylrest) ist; oder R1 und R2 O-Methyl sind, R3 H, A C(O)OH, n gleich 1 ist, L eine kovalente Bindung, und R4 ein 4-(4'-Chlor-Biphenylrest) ist; oder R1 OH oder O-Benzyl, R2 H oder O-Methyl, R3 H, A C(O)NHOH, n gleich 1 ist, L eine kovalente Bindung, und R4 ein Phenylrest ist, der unsubstituiert oder mit Methyl, Methoxy, NH2, NO2 oder Cl substituiert ist; oder R1 und R2 H, OH, oder O(C1-C6)Alkyl, R3 gleich H ist, A C(O)NHOH, n gleich 1 ist, L eine kovalente Bindung, und R4 ein Phenylrest ist, der unsubstituiert ist oder mit H, OH, O(C1-C6)Alkyl or O(C1-C12)Aryl, Br, Cl, NO2, NH2, (C1-C6)Alkyl oder (C1-C12)Aryl substituiert ist; sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
  2. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, wobei n gleich 1 ist, und R4 ein Pyridylrest ist, wobei der Pyridylrest optional substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C8)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl, O(C2-C6)Alkenyl, O(C2-C6)Alkinyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, -O(C1-C4)Alkyl-O-(C1-C6)Alkyl oder ein Rest NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander definiert werden durch H, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, C(O)-V-(C1-C6)Alkyl, C(O)-V-(C2-C6)Alkenyl, C(O)-V-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-V-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-V-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl oder C(O)-V-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei V eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist, und wobei R8 und R9 zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, und wobei der Pyridylrest optional von einer Gruppe T-Z substituiert ist, wobei T definiert ist durch eine kovalente Bindung, -O-, -S-, -O(C1-C4)Alkyl-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)-C(O)- oder -N(R10)-C(O)-N(R11)- ist, wobei R10 und R11 unabhängig voneinander H oder (C1-C4)Alkyl sind, Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl, (C5-C14)Heteroaryl, (C3-C8)Heterocycloalkyl oder Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on, wobei Phenyl, Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on, (C5-C14)Heteroaryl oder (C3-C8)Heterocycloalkyl unsubstituiert sind oder substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)Alkyl, SO2(C1-C6)Alkyl, O(C1-C4)Alkyl-O-(C1-C6)Alkyl, -(C1-C4)Alkyl-C(O)-O(C1-C6)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl oder -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl wobei eine oder mehrere CH2-Gruppen der Alkenyl-, Alkyl- oder Cycloalkylreste durch O oder C(O) ersetzt sein dürfen, oder ferner O(C2-C6)Alkenyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, O(C2-C6)Alkinyl, oder NR12R13, wobei R12 und R13 unabhängig voneinander definiert werden durch H, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, C(O)-W-(C1-C6)Alkyl, C(O)-W-(C2-C6)Alkenyl, C(O)-W-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-W-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-W-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, oder C(O)-W-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei W eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist; sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
  3. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, NO2, (C1-C6)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl sind, A C(O)NHOH ist, L definiert wird durch eine kovalente Bindung oder -(CH2)q-, wobei q 1 oder 2 ist; R4 Phenyl oder Pyridyl ist, wobei Phenyl oder Pyridyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Resten ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; (C1-C6)Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl; O(C1-C6)Alkyl, vorzugsweise O-Methyl; wobei Phenyl oder Pyridyl entweder substituiert sind durch eine Gruppe NR8R9 sind, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander H oder (C1-C6)Alkyl bedeuten, vorzugsweise durch einen Rest N(CH3)2, oder wobei Phenyl oder Pyridyl substituiert sind durch eine Gruppe T-Z, wobei T definiert durch eine kovalente Bindung; -O-; -S-; -O-(C1-C4)Alkyl-, vorzugsweise -O-CH2-; oder -O-C(O)- definiert ist und Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl; (C5-C10)Heteroaryl, vorzugsweise Pyridyl, Pyrazolyl oder Indolyl; C5-C7-Heterocycloalkyl, besonders bevorzugt Morpholinyl; Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on-yl, vorzugsweise Indan-1-on-yl; wobei Phenyl, (C5-C10)Heteroaryl, C5-C7-Heterocycloalkyl und Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on-yl unsubstituiert sind oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; Br; CN; OH; (C1-C6)Alkyl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, vorzugsweise CF3; -SO2(C1-C6)Alkyl, vorzugsweise -SO2CH3; O(C1-C6)Alkyl, wobei ein oder mehrere N-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, vorzugsweise OMe, OEt, O(CH2)3CH3, OCF3 oder OCH2CF3; -CH2-C(O)-O(C1-C6)Alkyl, vorzugsweise -CH2-C(O)-OMe oder -CH2-C(O)-OEt; -O-(C1-C4)Alkyl-O-(C1-C6)Alkyl, vorzugsweise -O(CH2)2OCH3; NR12R13, wobei R12 und R13 unabhängig voneinander definiert werden durch H, C(O)-W-(C1-C6)Alkyl, oder C(O)-W-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei W eine kovalente Bindung oder -O- ist, vorzugsweise NHC(O)O(i-Pr), NHC(O)OCH2C=CCH3 oder NHC(O)CH3; und n gleich 1 ist, wobei solche Verbindungen ausgeschlossen sind, in denen R1 und R2 H, OH, oder O(C1-C6)Alkyl sind, R3 gleich H ist, A C(O)NHOH, n gleich 1 ist, L eine kovalente Bindung, und R4 ein Phenylrest ist, der mit O(C1-C12)Aryl, NH2 oder (C1-C12)Aryl substituiert ist und optional mit O(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl, Cl substituiert ist; sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
  4. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1–3, wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, NO2, (C1-C6)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl sind, A C(O)NHOH ist, L definiert wird durch eine kovalente Bindung oder -(CH2)q-, wobei q 1 oder 2 ist; R4 ein Pyridylrest ist, wobei der Pyridylrest unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; (C1-C6)Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl; O(C1-C6)Alkyl, vorzugsweise O-Methyl; wobei Pyridyl entweder substituiert durch eine Gruppe NR8R9 ist, wobei R9 und R9 unabhängig voneinander H oder (C1-C6)Alkyl bedeuten, vorzugsweise durch einen Rest N(CH3)2, oder Pyridyl durch eine Gruppe T-Z substituiert ist, wobei T definiert durch eine kovalente Bindung; -O-; -S-; -O-(C1-C4)Alkyl-, vorzugsweise -O-CH2-; oder -O-C(O)- definiert ist und Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl; (C5-C10)Heteroaryl, vorzugsweise Pyridyl, Pyrazolyl oder Indolyl; C5-C7-Heterocycloalkyl, besonders bevorzugt Morpholinyl; Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on-yl, vorzugsweise Indan-1-on-yl; wobei Phenyl, (C5-C10)Heteroaryl, C5-C7-Heterocycloalkyl und Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on-yl unsubstituiert sind oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; Br; CN; OH; (C1-C6)Alkyl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, vorzugsweise CF3; -SO2(C1-C6)Alkyl, vorzugsweise -SO2CH3; O(C1-C6)Alkyl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, vorzugsweise OMe, OEt, O(CH2)3CH3, OCF3 oder OCH2CF3; -CH2-C(O)-O(C1-C6)Alkyl, vorzugsweise -CH2-C(O)-OMe oder -CH2-C(O)-OEt; -O-(C1-C4)Alkyl-O-(C1-C6)Alkyl, vorzugsweise -O(CH2)2OCH3; NR12R13, wobei R12 und R13 unabhängig voneinander definiert werden durch H, C(O)-W-(C1-C6)Alkyl, oder C(O)-W-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei W eine kovalente Bindung oder -O- ist, vorzugsweise NHC(O)O(i-Pr), NHC(O)OCH2C≡CCH3 oder NHC(O)CH3; und n gleich 1 ist; sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
  5. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 oder 3, wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander H; F; NO2; (C1-C6)Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl; O(C1-C6)Alkyl, vorzugsweise O-Methyl sind, A C(O)NHOH ist, L definiert wird durch eine kovalente Bindung oder -(CH2)q-, wobei q 1 oder 2 ist; R4 Phenyl oder Pyridyl ist, substituiert mit einem Rest T-Z, wobei T definiert ist durch eine kovalente Bindung oder -O-, und Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl oder Pyridyl, wobei die Phenyl- oder Pyridylgruppe unsubstituiert ist oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten, vorzugsweise einem Substituenten substituiert ist, und die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe F, Cl oder Br, vorzugsweise Cl; O(C1-C6)Alkyl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, vorzugsweise O-Methyl, O-Ethyl, OCF3 oder OCH2CF3; oder NR12R13, wobei R12 und R13 unabhängig voneinander definiert werden durch H, oder C(O)-O-(C1-C6)Alkyl, n gleich 1 ist, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
  6. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1–5, wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander H; F; NO2; (C1-C6)Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl; O(C1-C6)Alkyl, vorzugsweise O-Methyl sind, A C(O)NHOH ist, L definiert wird durch eine kovalente Bindung oder -(CH2)q-, wobei q 1 oder 2 ist; R4 Pyridyl ist, substituiert mit einem Rest T-Z, wobei T definiert durch eine kovalente Bindung oder -O-, und Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl oder Pyridyl, wobei die Phenyl- oder Pyridylgruppe unsubstituiert ist oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten, vorzugsweise einem Substituenten substituiert ist, und die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe F, Cl oder Br, vorzugsweise Cl; O(C1-C6)Alkyl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, vorzugsweise O-Methyl, O-Ethyl, OCF3 oder OCH2CF3; oder NR12R13, wobei R12 und R13 unabhängig voneinander definiert werden durch H, oder C(O)-O-(C1-C6)Alkyl, n gleich 1 ist, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
  7. Verbindung der Formel (I) gekennzeichnet durch Formel (I)
    Figure 01010001
    wobei R1 und R2 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl, O(C2-C6)Alkenyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, OC(O)-(C1-C6)Alkyl, OC(O)-(C2-C6)Alkenyl, OC(O)-(C3-C8)Cycloalkyl, OC(O)-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, OC(O)-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, C(O)O-(C1-C6)Alkyl, C(O)O-(C2-C6)Alkenyl, C(O)O-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)O-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)O-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, C(O)NR6R7, NR6R7 oder NR6C(O)R7 sind, wobei R6 und R7 unabhängig voneinander H oder (C1-C6)Alkyl bedeuten, R3 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl, O(C2-C6)Alkenyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, OC(O)-(C1-C6)Alkyl, OC(O)-(C2-C6)Alkenyl, OC(O)-(C3-C8)Cycloalkyl, OC(O)-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, OC(O)-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, C(O)O-(C1-C6)Alkyl, C(O)O-(C2-C6)Alkenyl, C(O)O-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)O-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)O-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, C(O)NR6R7, NR6R7 oder NR6C(O)R7 ist, A C(O)R5 oder CH2SH ist, wobei R5 OR6, NR6R7 oder NR6OH ist, wobei n 0, 1 oder 2 ist; L definiert wird durch -O-, -NR14-, eine kovalente Bindung oder -(CH2)q-, wobei R14 definiert wird durch H oder (C1-C6)Alkyl, und q 1, 2, 3 oder 4 ist, und R4 Phenyl oder (C5-C14)Heteroaryl ist, wobei der Phenyl- oder (C5-C14)Heteroarylrest optional substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C8)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl, O(C2-C6)Alkenyl, O(C2-C6)Alkinyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, -O(C1-C4)-O-(C1-C6) oder ein Rest NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander definiert werden durch H, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, C(O)-V-(C1-C6)Alkyl, C(O)-V-(C2-C6)Alkenyl, C(O)-V-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-V-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-V-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl oder C(O)-V-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei V eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist, und wobei R8 und R9 zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, und wobei der Phenyl- oder (C5-C14)Heteroarylrest optional von einer Gruppe T-Z substituiert ist, wobei T definiert ist durch eine kovalente Bindung, -O-, -S-, -O(C1-C4)Alkyl-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)-C(O)- oder -N(R10)-C(O)-N(R11)- ist, wobei R10 und R11 unabhängig voneinander H oder (C1-C4)Alkyl sind, Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl, (C5-C14)Heteroaryl, (C3-C8)Heterocycloalkyl oder Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on, wobei Phenyl, Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on, (C5-C14)Heteroaryl oder (C3-C8)Heterocycloalkyl unsubstituiert sind oder substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)Alkyl, SO2(C1-C6)Alkyl, O(C1-C4)Alkyl-O-(C1-C6)Alkyl, -(C1-C4)Alkyl-C(O)-O(C1-C6)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl oder -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl wobei eine oder mehrere CH2-Gruppen der Alkenyl-, Alkyl- oder Cycloalkylreste durch O oder C(O) ersetzt sein dürfen, oder ferner O(C2-C6)Alkenyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, O(C2-C6)Alkinyl, oder NR12R13, wobei R12 und R13 unabhängig voneinander definiert werden durch H, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, C(O)-W-(C1-C6)Alkyl, C(O)-W-(C2-C6)Alkenyl, C(O)-W-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-W-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-W-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, oder C(O)-W-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei W eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist; wobei optional unabhängig voneinander ein oder mehrere H-Atome in (C1-C6)Alkyl-, (C1-C4)Alkyl-, (C2-C6)Alkenyl-, (C3-C8)Cycloalkyl- oder (C2-C6)Alkinyl-Resten durch F-Atome ersetzt sein können, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
  8. Verbindung der Formel (II) gemäß Anspruch 7, wobei n gleich 1 ist, und R4 ein Pyridylrest ist, wobei der Pyridylrest optional substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C8)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl, O(C2-C6)Alkenyl, O(C2-C6)Alkinyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, -O(C1-C4)-O-(C1-C6) oder ein Rest NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander definiert werden durch H, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, C(O)-V-(C1-C6)Alkyl, C(O)-V-(C2-C6)Alkenyl, C(O)-V-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-V-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-V-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl oder C(O)-V-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei V eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist, und wobei R8 und R9 zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, und wobei der Pyridylrest optional von einer Gruppe T-Z substituiert ist und T definiert ist durch eine kovalente Bindung, -O-, -S-, -O(C1-C4)Alkyl-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R10)-, -N(R10)-C(O)- oder -N(R10)-C(O)-N(R11)- ist, wobei R10 und R11 unabhängig voneinander H oder (C1-C4)Alkyl sind, Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl, (C5-C14)Heteroaryl, (C3-C8)Heterocycloalkyl oder Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on, wobei Phenyl, Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on, (C5-C14)Heteroaryl oder (C3-C8)Heterocycloalkyl unsubstituiert sind oder substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, (C1-C6)Alkyl, SO2(C1-C6)Alkyl, O(C1-C4)Alkyl-O-(C1-C6)Alkyl, -(C1-C4)Alkyl-C(O)-O(C1-C6)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl oder -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl wobei eine oder mehrere CH2-Gruppen der Alkenyl-, Alkyl- oder Cycloalkylreste durch O oder C(O) ersetzt sein dürfen, oder ferner O(C2-C6)Alkenyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, O(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, O(C2-C6)Alkinyl, oder NR12R13, wobei R12 und R13 unabhängig voneinander definiert werden durch H, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, C(O)-W-(C1-C6)Alkyl, C(O)-W-(C2-C6)Alkenyl, C(O)-W-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-W-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, C(O)-W-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, oder C(O)-W-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei W eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist; sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
  9. Verbindung der Formel (II) gemäß Anspruch 7, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, NO2, CN, OH, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl, O(C2-C6)Alkenyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, O(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl oder -O-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl sind, R3 F, Cl, Br, NO2, CN, OH, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, O(C1-C6)Alkyl, O(C2-C6)Alkenyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, -O-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl oder -O-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl ist, R5 OH, NH2 oder NHOH ist, L definiert wird durch eine kovalente Bindung oder -(CH2)q-, wobei q 1 oder 2 ist, R4 Phenyl oder Pyridyl ist, wobei Phenyl und Pyridyl optional substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, CN, OH, NO2, (C1-C6)Alkyl, -O-(C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, O(C2-C6)Alkenyl, O(C3-C8)Cycloalkyl, -O-(C1-C4)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -O-(C3-C8)Cycloalkyl-(C1-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkinyl, O(C2-C6)Alkinyl, oder NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander H oder (C1-C6)Alkyl bedeuten, und wobei Phenyl oder Pyridyl durch eine Gruppe T-Z substituiert ist, wobei T definiert ist durch eine kovalente Bindung oder -O- und Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl; (C5-C10)Heteroaryl, vorzugsweise Pyridyl, Pyrazolyl oder Indolyl; C5-C7-Heterocycloalkyl, besonders bevorzugt Morpholinyl; Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on-yl, vorzugsweise Indan-1-on-yl; wobei Phenyl, (C5-C10)Heteroaryl, C5-C7-Heterocycloalkyl und Benzocyclo(C5-C7)alken-1-on-yl unsubstituiert sind oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; Br; CN; OH; (C1-C6)Alkyl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, vorzugsweise CF3; -SO2(C1-C6)Alkyl, vorzugsweise -SO2CH3; O(C1-C6)Alkyl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, vorzugsweise OMe, OEt, O(CH2)3CH3, OCF3 oder OCH2CF3; -CH2-C(O)-O(C1-C6)Alkyl, vorzugsweise -CH2-C(O)-OMe oder -CH2-C(O)-OEt; -O-(C1-C4)Alkyl-O-(C1-C6)Alkyl, vorzugsweise -O(CH2)2OCH3; NR12R13, wobei R12 und R13 unabhängig voneinander definiert werden durch H, C(O)-W-(C1-C6)Alkyl, oder C(O)-W-(C2-C6)Alkinyl sind, wobei W eine kovalente Bindung oder -O- ist, vorzugsweise NHC(O)O(i-Pr), NHC(O)OCH2C=CCH3 oder NHC(O)CH3; und n gleich 1 ist, wobei optional unabhängig voneinander ein oder mehrere H-Atome in (C1-C6)Alkyl-, (C1-C4)Alkyl-, (C2-C6)Alkenyl-, (C3-C8)Cycloalkyl- oder (C2-C6)Alkinyl-Resten durch F-Atome ersetzt sein können, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
  10. Verbindung der Formel (II) gemäß einem der Ansprüche 7 oder 9, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander H oder (C1-C6)Alkyl sind, R3 F, Cl, Br, (C1-C6)Alkyl oder O(C1-C6)Alkyl ist, A C(O)NHOH ist, L definiert wird durch eine kovalente Bindung oder -(CH2)q-, wobei q 1 oder 2 ist, R4 Phenyl oder Pyridyl sind, optional mit 1, 2 oder 3 Resten substituiert unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; NO2; (C1-C6)Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl; O(C1-C6)Alkyl, vorzugsweise O-Methyl; wobei Phenyl und Pyridyl ferner substituiert sind durch eine Gruppe T-Z, und T definiert durch eine kovalente Bindung; -O-; -S-; -O-(C1-C4)Alkyl-, vorzugsweise -O-CH2-; oder -O-C(O)- definiert ist, und Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl oder Pyridyl, wobei Phenyl oder Pyridyl unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; oder O(C1-C6)Alkyl, wobei ein oder mehrere H-Atome durch F-Atome ersetzt sein können, vorzugsweise O-Methyl, O-Ethyl oder OCF3; n gleich 1 ist, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
  11. Verbindung der Formel (II) gemäß einem der Ansprüche 7, 9 oder 10, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander H, Methyl oder Ethyl sind, R3 F oder O-Methyl ist, A C(O)NHOH ist, R4 Phenyl oder Pyridyl ist, substituiert mit einem Rest T-Z, wobei T definiert ist durch eine kovalente Bindung oder -O-, und Z ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl oder Pyridyl, wobei die Phenyl- oder Pyridylgruppe unsubstituiert ist oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten, vorzugsweise einem Substituenten substituiert ist, und die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe F, Cl, Br, oder O(C1-C6)Alkyl, wobei optional unabhängig voneinander ein oder mehrere H-Atome in (C1-C6)Alkyl-Resten durch F-Atome ersetzt sein können; vorzugsweise F, Cl, O-Methyl, O-Ethyl, OCF3, L definiert wird durch eine kovalente Bindung, und n gleich 1 ist, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
  12. Arzneimittel enthaltend eine wirksame Menge von mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und/oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, physiologisch verträgliche Hilfs- und Trägerstoffe und gegebenenfalls weitere Zusatzstoffe und/oder andere Wirkstoffe.
  13. Verwendung von mindestens einer Verbindung der Formel (I) und/oder (II) nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen, an deren Verlauf eine verstärkte Aktivität von Matrix-Metalloproteinasen beteiligt ist.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie Remodeling des Herzens nach einem Herzinfarkt und Atherosklerose, instabile Angina Pectoris, Herzversagen, Stenose, septischer Schock und die Prophylaxe von Myokard- und Cerebralinfarkten, Entzündungen, Krebserkrankungen, Tumormetastasenbildung, Kachexie, Anorexie, Ulceration, degenerativen Gelenkerkrankungen wie Osteoarthrosen, Spondylosen, Knorpelschwund nach Gelenktrauma oder längerer Gelenksruhigstellung nach Meniskus- oder Patellaverletzungen oder Bänderrissen, Erkrankungen des Bindegewebes wie Kollagenosen, Periodontalerkrankungen, Wundheilungsstörungen und chronische Erkrankungen des Bewegungsapparates wie entzündliche, immunologisch oder stoffwechselbedingte akute und chronische Arthritiden, Arthropathien, Myalgien oder Störungen des Knochenstoffwechsels.
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