DE102009035649A1

DE102009035649A1 - Arzneistoff und Verfahren zur Erprobung eines Arzneistoffes

Info

Publication number: DE102009035649A1
Application number: DE102009035649A
Authority: DE
Inventors: Oliver Dr. Lade; Arno Dr. Steckenborn
Original assignee: Siemens AG; Siemens Corp
Current assignee: Siemens AG; Siemens Corp
Priority date: 2009-07-29
Filing date: 2009-07-29
Publication date: 2011-02-03
Also published as: US20120183473A1; WO2011012435A3; SG178132A1; JP2013500296A; WO2011012435A2; EP2459236A2; RU2012107291A

Abstract

Die Erfindung betrifft einen therapeutischen Arzneistoff zur Verabreichung im menschlichen oder tierischen Körper (13, 14). Dieser weist eine α-Hydroxysäure, eine α-Aminosäure, ein Peptid oder ein Protein auf, wobei der genannte Bestandteil erfindungsgemäß mit ¹¹C radioaktiv markiert ist. Das radioaktive Atom ersetzt dabei das α-ständige C-Atom der Carboxylgruppe bzw. einer Peptidbindung. Vorteilhaft kann der markierte therapeutische Arzneistoff, der mit dem zu therapeutischen Zwecken zu verwendenden chemisch identisch ist, zu Untersuchungen herangezogen werden, die eine Verteilung des zu untersuchenden Arzneistoffes in Gewebeproben oder im menschlichen oder tierischen Körper mittels Postitronenemissionstomografie ermöglichen. Die zusätzlichen Aussagen können beispielsweise das Zulassungsverfahren für Medikamente beschleunigen.

Description

Die Erfindung betrifft einen therapeutischen Arzneistoff zur Verabreichung an einen menschlichen oder tierischen Körper, der eine der folgenden chemischen Verbindungen aufweist oder durch diese gebildet ist. In dem therapeutischen Arzneistoff ist eine α-Hydroxysäure, eine α-Aminosäure, ein Peptid oder ein Protein enthalten.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Erprobung eines therapeutischen Arzneistoffes, bei dem der Arzneistoff einem Probanden verabreicht wird oder der Arzneistoff auf eine Gewebeprobe des mit dem Arzneistoff zu behandelnden Gewebes aufgebracht wird.
Therapeutische Arzneistoffe (im Folgenden auch kurz als Arzneistoffe bezeichnet) werden in der modernen Medizin in großem Umfang zur Behandlung menschlicher oder tierischer Körper verwendet. Als therapeutische Arzneistoffe im Sinne der Erfindung sollen Substanzen verstanden werden, deren Zweckbestimmung die Heilung von Krankheiten oder die Linderung von Beschwerden im menschlichen oder tierischen Körper ist. Therapeutische Arzneistoffe werden am Markt als Medikamente angeboten, wobei die Medikamente eine Zubereitung darstellen, die den therapeutischen Arzneistoff enthält. Hierbei kommen auch Arzneistoffe zum Einsatz, die die eingangs aufgeführten chemischen Bestandteile aufweisen oder aus diesen gebildet sind. Aufgrund der komplexen Reaktionen des Arzneistoffes in dem zu behandelnden Individium sind vor dem in Verkehr Bringen von Arzneistoffen (Medikamenten) umfangreiche Untersuchungen notwendig, um unerwünschte Wirkungen des Arzneistoffes auf das zu behandelnde Individium auszuschließen oder auf ein erträgliches Minimum zu reduzieren. Diese Versuche werden unter anderem durch Simulationen, Tierversuche und in der Endphase vor der Zulassung eines neuen Medikamentes auch durch eine Untersuchung der Verabreichung des Medikamentes am Menschen durchgeführt. Im Interesse der Probanden für die Untersuchungen am menschlichen Körper sind die Aussagen, die über die Wirkungsweise des Medikaments gemacht werden können, allerdings dadurch begrenzt, dass für eine Untersuchung des lebenden Körpers nur eine begrenzte Zahl klinischer Diagnoseverfahren zur Verfügung steht.
Die Aufgabe der Erfindung liegt darin, therapeutische Arzneistoffe zur Verfügung zu stellen, die eine vergleichsweise weitgehende Untersuchung vor einer endgültigen Zulassung des Arzneistoffs zulassen sowie Verfahren zur Erprobung von therapeutischen Arzneistoffen anzugeben, mit denen vergleichsweise umfangreiche Untersuchungen vor der Zulassung eines Medikamentes durchgeführt werden können.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß mit dem eingangs genannten Arzneistoff dadurch gelöst, dass der Arzneistoff mit ¹¹C radioaktiv markiert ist, wobei das ¹¹C-Atom das α-ständige C-Atom der Carboxyl-Gruppe der α-Hydroxysäure oder der α-Aminosäure oder das C-Atom der Peptidbindung des Peptids oder des Proteins ersetzt. Vorteilhaft wird damit erreicht, dass der markierte Arzneistoff chemisch identisch mit dem zu untersuchenden Arzneistoff ist, denn es wird lediglich ein C-Atom des Arzneistoffes durch ein ¹¹C-Atom substituiert, so dass vorteilhaft die chemische Wirkung des markierten Arzneistoffes identisch mit dem zu untersuchenden ist. Es wird gemäß der Erfindung damit ein Arzneistoff zur Verfügung gestellt, dessen Wirkung aufgrund der Voruntersuchungen des identischen unmarkierten Arzneistoffes vorhersagbar sind, welcher allerdings mittels einer Untersuchung nach Verabreichung des Medikamentes durch eine Postitronenemissionstomographie (im Folgenden auch kurz als PET bezeichnet) Aussagen über die Wirkungsweise des zu untersuchenden Arzneistoffes zulässt.
Somit wird die oben angegebene Aufgabe durch angegebene Verfahren zur Erprobung eines Arzneistoffes erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass der Arzneistoff mit radioaktiver Markierung verwendet wird und die Verteilung des Arzneistoffes im Probanden durch eine Postitronenemissionstomographie (im Folgenden auch kurz PET) ermittelt wird. Alternativ ist es auch möglich, dass der radioaktiv markierte Arzneistoff auf eine Gewebeprobe des mit dem Arzneistoff zu behandelnden Gewebes aufgebracht wird. Mittels der Postitronenemissionstomographie kann erfindungsgemäß dann die Verteilung des Arzneistoffes in dem Gewebe ermittelt werden.
Als Arzneistoff oder Medikament im Sinne der Erfindung sind physiologisch aktive Wirkstoffe zu verstehen, welche bei der therapeutischen Behandlung eines Patienten eine gewünschte Zustandsänderung hervorruft, beispielsweise die Heilung einer Krankheit oder die Linderung von Beschwerden. Mittels der Postitronenemissionstomographie kann bei der Erprobung des Arzneistoffes festgestellt werden, wie dieser und seine Stoffwechselprodukte (Metaboliten) sich im Körper verteilen. Die Postitronenemissionstomographie erlaubt nämlich die Erfassung eines räumlichen Bildes der Verteilung der Postitronen emittierenden Stoffe im Probanden. Die so gewonnenen Aussagen bei der Erprobung eines Arzneistoffes können vorteilhaft Aufschlüsse über die Wirkungsweise und insbesondere den Wirkungsort von Arzneistoffen sowie deren Verstoffwechslung (Metabolismus) ermöglichen. So können beispielsweise Nebenwirkungen vorausgesagt werden, die dadurch zustande kommen, dass der Arzneistoff nicht nur in dem zu behandelnden Organ, sondern auch in anderen Organen angereichert wird. Auch kann festgestellt werden, wie lange ein Arzneistoff benötigt, um nach Einnahme zum Wirkungsort zu gelangen und wie lange er dort wirkt.
Das Verfahren der Postitronenemissionstomografie ist an sich bekannt. Üblicherweise wird dieses Verfahren als bildgebendes Verfahren zur Untersuchung bestimmter Gewebe durchgeführt. Gemäß dem Stand der Technik werden hierzu sogenannte Tracer oder Biomarker hergestellt, welche mit Substanzen im Körper ähnlich sind und sich daher vergleichbar verhalten. Wie in der Einleitung einer Dissertation von Kjerstin Bruus-Jensen an der TU München von 2006 („Entwicklung und Evaluierung neuer Methoden zur Radiomarkierung peptidischer Tracer mit 18F und 99MTC für die nuklearmedizinische-Diagnostik") beschrieben, ist es üblich, beispielsweise Peptide mit radioaktiven Fluor zu markieren. Diese können für eine in vivo Untersuchung im menschlichen Körper verwendet werden, wobei dieses Diagnostizierverfahren auf einen Erkenntnisgewinn hinsichtlich krankhafter Zustände des untersuchten Gewebes im Körper zielt. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die Verwendung von ¹⁸F zur Substitution beispielsweise einer OH-Gruppe im radiomarkierten Peptid diese Substanz chemisch verändert und in einem Bereich des Moleküls erfolgen muss, welches sich möglichst wenig auf die im menschlichen Körper mit dem betreffenden Peptid stattfindenden Reaktion auswirkt.
Demgegenüber hat die erfindungsgemäße Markierung eines therapeutischen Arzneistoffes mit ¹¹C den Vorteil, dass die markierte Substanz mit der zu Untersuchenden chemisch identisch ist. Damit lassen sich die Aussagen, die mittels der PET getroffen werden können, uneingeschränkt auf den zu untersuchenden therapeutischen Arzneistoff übertragen.
Vorteilhaft kann der therapeutische Arzneistoff aus der Gruppe der Enzyme oder Hormone stammen. Auch ist es vorteilhaft möglich, dass der therapeutische Arzneistoff aus der Gruppe der Antikörper oder Antikörperfragmente stammt. Diese Arzneistoffe werden als Immunglobine zur Behandlung von Krankheiten verwendet. Außerdem ist es möglich, Antikörper oder Antikörperfragmente als sogenannte Konjugate zu verwenden, wobei hierbei ein therapeutisch wirksames Molekül des therapeutischen Arzneistoffes mit einem Antikörper oder einem Antikörperfragment gekoppelt wird.
Vorteilhaft ist es auch, wenn der therapeutische Arzneistoff als Injektionsflüssigkeit, als Infusionsflüssigkeit oder als Inhalat aufbereitet ist, auch wenn der Arzneistoff später beispielsweise als Medikament in Tablettenform oder in einer anderen abweichenden Darreichungsform angeboten werden soll. Die Verabreichung des Arzneistoffes als Injektion, Infusion oder durch Inhalieren führt vorteilhaft zu einer schnellen Resorption, so dass die Verteilung im Körper mittels PET vergleichsweise schnell nach der Verabreichung des Arzneistoffes erfolgen kann. Dies ist von Vorteil, da die mit ¹¹C markierten Arzneistoffe eine kurze Halbwertszeit aufweisen, so dass nach der Verabreichung des Arzneistoffes nur kurze Zeit zur Verfügung steht, um diesen mittels der PET im Körper nachzuweisen.
Die oben angegebene Aufgabe wird auch durch ein Verfahren zur Erprobung eines therapeutischen Arzneistoffes dadurch gelöst, dass der oben bereits beschriebene Arzneistoff verwendet wird und die Verteilung des Arzneistoffes im Probanden durch eine Postitronenemissionstomografie (PET) ermittelt wird. Die Vorteile dieses Verfahrens, einen zusätzlichen Erkenntnisgewinn bei der Erprobung von therapeutischen Arzneistoffen zu generieren, sind bereits erläutert worden. Alternativ ist es vorteilhaft auch möglich, den therapeutischen Arzneistoff auf eine Gewebeprobe aufzubringen, die gerade das zu behandelnde Gewebe darstellt. Auch hier kann mittels der PET die Verteilung des therapeutischen Arzneistoffes beobachtet werden, wobei vorteilhaft dieses Verfahren ohne die Belastung eines menschlichen oder tierischen Probanden erfolgen kann.
Vorteilhaft ist es, wenn ein Vergleich der Verteilung des Arzneistoffes im Probanden oder im Gewebe mit einer Referenzverteilung vorgenommen werden kann, um die Wirksamkeit der Therapie mit dem Arzneistoff zu überprüfen. Bei der Referenzverteilung kann es sich beispielsweise um aus der Literatur zugängliche Werte handeln, die sich auf die notwendige Konzentration bzw. Verteilung bestimmter Wirksubstanzgruppen in dem zu behandelnden Gewebe beziehen. Damit lassen sich vorteilhaft die Wirkungen neuer therapeutischer Arzneistoffe besser vorhersagen, wenn diese von einer genügenden Verteilung in dem zu behandelnden Gewebe abhängig sind.
Auch kann die Referenzverteilung durch Referenzversuche nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ermittelt werden. So ist es beispielsweise möglich, eine notwendige Konzentration des therapeutischen Arzneistoffes in einer Gewebeprobe festzustellen, um den intendierten therapeutischen Erfolg zu erzielen. Anschließend kann zur Ermittlung von Dosierungsvorgaben für den therapeutischen Arzneistoff eine Gabe desselben in einem menschlichen oder tierischen Probanden untersucht werden mit dem Ziel, die notwendige Konzentration des Arzneistoffes in dem zu behandelnden Gewebe des Probanden zu erzielen und damit die erforderliche Dosierung die Medikamente zu ermitteln.
Weitere Einzelheiten der Erfindung werden im Folgenden anhand der Zeichnung beschrieben. Die einzige Figur zeigt ein Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Der therapeutische Arzneistoff mit der radioaktiven ¹¹C-Markierung wird in einer Anlage 11 hergestellt, die schematisch durch ein wesentliches Element dieser Anlage, einem Zyklotron 11, dargestellt ist. Nach Herstellung des Arzneistoffes mit Markierung wird dieser in einer ersten Phase der Erprobung in zeitlicher Nähe auf eine Gewebeprobe 12 aufgebracht und die Verteilung mittels PET überprüft. Dieser Vorgang kann mit Modifikationen mehrfach wiederholt werden, bis ein befriedigendes Ergebnis erzielt wird. Hierbei lässt sich beispielsweise ein Referenzwert erzeugen, der angibt, in welcher Verteilung der therapeutische Arzneistoff zur Erzielung des gewünschten Therapieeffektes in dem betreffenden Gewebe vorliegen muss.
In einer zweiten Phase kann der radiomarkierte therapeutische Wirkstoff einem Versuchstier 13 verabreicht werden. Mittels PET lässt sich beispielsweise die Verteilung des therapeutischen Wirkstoffes in dem Organ des Versuchstieres 13 ermitteln, welches das zu behandelnde Gewebe 12 enthält. Hierdurch lassen sich vorteilhaft erste Aussagen darüber treffen, wie die Verteilung des therapeutischen Arzneistoffes im lebenden Organismus erfolgt und ob sich die in der ersten Phase gewonnenen Erkenntnisse übertragen lassen.
In einer dritten Phase kann dann der therapeutische Arzneistoff einem menschlichen Probanden 14 verabreicht werden. Auch hier können die mittels PET ermittelten Werte für die Verteilung mit dem in der ersten Phase ermittelten Referenzwert verglichen werden. Weiterhin sind Aussagen möglich, ob eine Übertragung der gewonnenen Erkenntnisse aus der Phase II des Versuches auf den Menschen übertragbar sind.
Die Herstellung beispielsweise von mit ¹¹C-markierten Aminosäuren ist an sich bekannt. J. Bolster et al. beschreibt beispielsweise die Markierung von Tyrosin im European Journal of Nuclear Medicine (1986), Seiten 321 bis 324. Dieses Verfahren kann analog für die anderen in Peptiden und Proteinen vorkommenden Aminosäuren angewendet werden. Die so gewonnenen Aminosäuren können weiterhin mittels gebräuchlicher Verfahren in Peptide oder Proteine eingebaut werden. Eine α-¹¹C-markierte Hydroxysäure kann beispielsweise durch eine elektrochemische reduktive Carboxylierung eines Ketons unter Einbau von ¹¹CO₂ synthetisiert werden.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur

- Kjerstin Bruus-Jensen an der TU München von 2006 („Entwicklung und Evaluierung neuer Methoden zur Radiomarkierung peptidischer Tracer mit 18F und 99MTC für die nuklearmedizinische-Diagnostik”) [0008]
- J. Bolster et al. beschreibt beispielsweise die Markierung von Tyrosin im European Journal of Nuclear Medicine (1986), Seiten 321 bis 324 [0019]

Claims

Therapeutischer Arzneistoff zur Verabreichung an einen menschlichen oder tierischen Körper, der eine der folgenden chemischen Verbindungen aufweist oder durch diese gebildet ist, • eine α-Hydroxysäure, • eine α-Aminosäure, • ein Peptid oder • ein Protein, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneistoff mit ¹¹C radioaktiv markiert ist, wobei das ¹¹C-Atom das α-ständige C-Atom der Carboxyl-Gruppe der α-Hydroxysäure oder der α-Aminosäure oder das C-Atom einer Peptidbindung des Peptids oder des Proteins ersetzt.
Arzneistoff nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass dieser aus der Gruppe der Enzyme oder Hormone stammt.
Arzneistoff nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass dieser aus der Gruppe der Antikörper oder der Antikörperfragmente stammt.
Arzneistoff nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass dieser aus der Gruppe der Konjugate von Antikörpern oder Antikörperfragmenten mit einem therapeutisch wirksamen Molekül stammt.
Arzneistoff nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneistoff als Injektionsflüssigkeit, als Infusionsflüssigkeit oder als Inhalat aufbereitet ist.
Verfahren zur Erprobung eines therapeutischen Arzneistoffes, bei dem der Arzneistoff einem Probanden (13, 14) verabreicht wird, dadurch gekennzeichnet, dass ein Arzneistoff gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4 verwendet wird und die Verteilung des Arzneistoffes im Probanden (13, 14) durch eine Postitronenemissionstomografie ermittelt wird.
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneistoff intravenös oder durch Inhalieren verabreicht wird.
Verfahren zur Erprobung eines threapeutischen Arzneistoffes, bei dem der Arzneistoff auf eine Gewebeprobe (12) des mit dem Arzneistoff zu behandelnden Gewebes aufgebracht wird, dadurch gekennzeichnet, dass ein Arzneistoff gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4 verwendet wird und die Verteilung des Arzneistoffes in der Gewebeprobe (12) durch eine Postitronenemissionstomografie ermittelt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass ein Vergleich der Verteilung des Arzneistoffes im Probanden (13, 14) oder in der Gewebeprobe (12) mit einer Referenzverteilung vorgenommen wird, um die Wirksamkeit der Therapie mit dem Arzneistoff zu überprüfen.