DE102022114966A1

DE102022114966A1 - Wasserlösliches Kreatin-Agglomerat

Info

Publication number: DE102022114966A1
Application number: DE102022114966.8A
Authority: DE
Inventors: Stephan Winkler; Michael Weger; Barbara Nieß
Original assignee: Alzchem Trostberg GmbH
Current assignee: Alzchem Trostberg GmbH
Priority date: 2022-06-14
Filing date: 2022-06-14
Publication date: 2023-12-14
Also published as: CN119403458A; EP4539685A1; WO2023242126A1

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Kreatin-Agglomerat mit verbessertem Löseverhalten in wässrigen Systemen und verbesserter Handhabung, wodurch die Einnahme von Kreatin vereinfacht wird. Das Agglomerat ist dadurch gekennzeichnet, dass es 30 bis 99,9 Gew.-% vermahlenes Kreatin und/oder vermahlene Kreatinderivate und/oder vermahlene Kreatinsalze und 0,1 bis 30 Gew.-% eines Bindemittels enthaltend mindestens ein Oligosaccharid, insbesondere Maltodextrin, bezogen auf das Gesamtgewicht des Agglomerats, enthält.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Kreatin-Agglomerat mit verbessertem Löseverhalten in wässrigen Systemen und verbesserter Handhabung, wodurch die Einnahme von Kreatin vereinfacht wird.
Kreatin wird durch chemische Synthese gewonnen. Bei der Synthese fällt das Produkt als kristallines Material an, das sich hervorragend filtrieren lässt. Das erhaltene Kreatin besitzt eine relativ geringe Wasserlöslichkeit. So beträgt zum Beispiel die Löslichkeit von Kreatin Monohydrat in Wasser bei 20 °C 13 g/L. Zudem wird eine vollständige Auflösung des Kreatins aufgrund seiner Kristallbeschaffenheit in der praktischen Anwendung häufig nur verzögert oder gar nicht erreicht. Dies erweist sich insbesondere dann als nachteilig, wenn das kristalline Kreatin nach Auflösen in einer Flüssigkeit eingenommen wird. Oft bleibt ein Rückstand, der die Einnahme unangenehm für den Verbraucher macht.
Auf dem Markt ist eine Reihe von „mikronisierten“ Kreatin-Produkten erhältlich, deren mittlere Korngröße (x50) üblicherweise zwischen 2 µm und 70 µm variiert. In der Anmeldeschrift WO 2007/095734 A1 wird zum Beispiel eine Methode zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit von Nahrungsergänzungsmitteln, darunter auch Kreatin, offenbart. Dazu wird die Verwendung von mikronisierten Nahrungsergänzungsmitteln mit reduzierter Teilchengröße empfohlen, die unter anderem verbesserte Lösungseigenschaften in Wasser besitzen.
Das Auflöseverhalten der mikronisierten Kreatin-Produkte ist zwar gegenüber den grob-kristallinen Produkten verbessert, aber immer noch nicht optimal. Darüber hinaus entsprechen die Handhabungseigenschaften der mikronisierten Produkte typischerweise denen feinvermahlener Produkte. Diese Produkte besitzen in der Regel eine geringe Schüttdichte und schlechte Fließ- und Rieseleigenschaften, was im praktischen Gebrauch nachteilig ist. Bei zu feinen Pulvern leidet wiederum die Benetzbarkeit des Kreatins mit Wasser, so dass sich das Kreatinpulver schlecht einrühren lässt und dadurch schwierig in Wasser aufzulösen ist.
Um die Löslichkeitseigenschaften von Kreatin und damit die orale Aufnahme von Kreatin mittels wässrigen Flüssigkeiten weiter zu verbessern wurden bereits vielfältige Vorschläge gemacht.
In der Patentschrift US 9,445,622 B2 wird eine Methode zur Verbesserung der Löslichkeit stickstoffhaltiger organischer Säuren, wie zum Beispiel von Kreatin beschrieben. Dazu wird die Zugabe von bestimmten Proteinen zu vermahlenem Kreatin vorgeschlagen.
In der US 2002-0151593 A1 werden Kreatin-Monohydrat-Formulierungen mit verbesserter Wasserlöslichkeit beschrieben. Dazu wird Kreatin Monohydrat mit einem mittleren Partikeldurchmesser von höchstens 40 µm und ein Antiagglomerationsmittel, wie zum Beispiel Dextrose vermischt und vermahlen.
WO 2017/106687 A1 offenbart eine Methode zur Steigerung des Muskelproteinaufbaus in Säugetieren durch die Gabe von essentiellen Aminosäuren, Aminosäurederivaten und stickstoffhaltigen organischen Säuren. Die verabreichten Zusammensetzungen können als Binder unter anderem Polysaccharide enthalten.
In WO 94/17794 A1 werden pharmazeutische Mischungen aus Glycinderivativen und Zuckern, darunter Maltodextrin beschrieben, die unter anderem in wässriger Lösung verabreicht werden können.
Trotz der bisher erreichten Verbesserungen bei der Löslichkeit von Kreatinprodukten besteht weiterhin ein hoher Bedarf an Produkten, die sich gut in wässrige Flüssigkeiten einbringen lassen, also eine leichte Handhabung bieten, und sich schnell und zuverlässig auflösen. Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, einen möglichst hohen Kreatingehalt im Produkt zu gewährleisten, ohne dass die Löslichkeit oder die Handhabung des Produktes darunter leidet.
Darüber hinaus liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine Darreichungsform für Kreatin zu finden, die mit möglichst wenigen Zusätzen auskommt.
Gelöst wird die Aufgabe mit fein vermahlenem Kreatin, das nach Zugabe von eines Bindemittels enthaltend mindestens ein Oligosaccharid, agglomeriert wird.
Somit ist ein Agglomerat enthaltend

a) 30 bis 99,9 Gew.-% vermahlenes Kreatin und/oder vermahlene Kreatinderivate und/oder vermahlene Kreatinsalze, bezogen auf das Gesamtgewicht des Agglomerats und
b) 0,1 bis 30 Gew.-% eines Bindemittels enthaltend mindestens ein Oligosaccharid, bezogen auf das Gesamtgewicht des Agglomerats,

Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Bindemittel sind Hilfsstoffe, deren Zusatz für die Agglomeration hilfreich sein kann, um die Stabilität der agglomerierten Partikel zu erhöhen. Für die hier beschriebenen Agglomerate haben sich Bindemittel auf der Basis von Oligosacchariden als geeignet erwiesen, um zum einen die Stabilität der Kreatin-Partikel und gleichzeitig deren Auflösungsverhalten in wässrigen Flüssigkeiten zu erhöhen. Zum anderen wird mit solchen Bindemitteln auch die Handhabbarkeit der Kreatin-Agglomerate, die als Schüttgut in wässrigen Medien aufgelöst werden sollen, deutlich verbessert.
Neben den Oligosacchariden kann das Bindemittel b) auch Monosaccharide (Einfachzucker) und Polysaccharide enthalten, insbesondere wenn es durch partielle Hydrolyse aus natürlich vorkommenden Polysacchariden hergestellt wird, wie dies z.B. bei der Herstellung von Maltodextrin aus Stärke der Fall ist.
Bevorzugt umfasst das beanspruchte Agglomerat 1 bis 20 Gew.-% Bindemittel b), besonders bevorzugt 5 bis 15 Gew.-%.
Die Bindemittel b) bestehen im Wesentlichen aus einem Kohlenhydrat ausgewählt aus der Gruppe der Oligosaccharide oder einer Mischung aus Kohlenhydraten ausgewählt aus der Gruppe der Monosaccharide, Oligosaccharide und Polysaccharide, wobei das oder die Kohlenhydrate bevorzugt mindestens 90 Gew.%, besser mindestens 95 Gew.-% und insbesondere mindestens 99 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Bindemittels b), ausmachen.
Das durchschnittliche Molekulargewicht M_w (Gewichtsmittel) von bevorzugten Kohlenhydratmischungen die als Bindemitteln b) verwendet werden können, liegt im Bereich von 5.000 bis 250.000 g/mol, insbesondere zwischen 9.000 und 150.000 g/mol und besonders bevorzugt zwischen 12.000 und 100.000 g/mol, noch besser zwischen 15.000 und 75.000 g/mol. Das durchschnittliche Molekulargewicht M_n (Zahlenmittel) von bevorzugten Kohlenhydratmischungen liegt im Bereich von 500 bis 10.000 g/mol, insbesondere zwischen 1.250 und 7.500 g/mol und besonders bevorzugt zwischen 1.500 und 6.000 g/mol, noch besser zwischen 1.500 und 5.000 g/mol. Das Gewichtsmittel bzw. Zahlenmittel des Molekulargewichts können durch Größenausschlusschromatographie wie in Avaltroni F. et al., Carbohydrate Polymers 58 (2004), 323-334 unter Ziffer 2.4 beschrieben, ermittelt werden.
Oligosaccharide im Sinne der vorliegenden Erfindung sind bevorzugt Mehrfachzucker mit 2 bis 15 Zuckereinheiten, besonders bevorzugt mit 3 bis 10 Zuckereinheiten, insbesondere 3 bis 6 Zuckereinheiten, die über glykosidische Bindungen miteinander verknüpft sind. Die jeweils längerkettigen Mehrfachzucker gelten als Polysaccharide im Sinne der vorliegenden Erfindung. Üblicherweise können Polysaccharide, wie z.B. Stärke, Moleküle mit bis zu 20.000 Zuckereinheiten oder mehr enthalten. Sofern die Zweifachzucker gemäß der bevorzugten Oligosaccharid-Definition nicht mehr unter die Oligosaccharide zu fassen sind werden sie als Disaccharide bezeichnet.
Der Anteil an Einfachzuckern, wie z.B. Glucose sollte unter 25 mol-%, besonders bevorzugt zwischen 0,1 und 15 mol-%, insbesondere zwischen 1 und 10 mol-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Kohlenhydratmischung des Bindemittels b) liegen. Der molare Anteil an Disacchariden, wie z.B. Maltose, an der Kohlenhydratmischung sollte bevorzugt unter 30 mol-%, insbesondere zwischen 1 mol-% und 25 mol-%, besonders bevorzugt zwischen 5 mol-% und 20 mol-% liegen. Der molare Anteil der Oligosaccharide mit 3 bis 6 Zuckereinheiten an der Kohlenhydratmischung liegt bevorzugt über 20 mol-%, insbesondere im Bereich von 25 mol-% bis 80 mol-%, besonders bevorzugt im Bereich von 30 mol-% bis 70 mol%. Der Anteil an höheren Oligosacchariden und Polysacchariden liegt bevorzugt unter 60 mol-%, insbesondere zwischen 10 mol-% und 55 mol-%, besonders bevorzugt zwischen 20 mol-% und 50 mol-%.
Die Zucker, aus denen die Oligosaccharide bzw. Polysaccharide aufgebaut sind, sind bevorzugt Hexosen, wie z.B. Aldohexosen, insbesondere Glucose, Mannose, und Galactose, oder Ketohexosen, wie z.B. Fructose, oder Pentosen, wie z.B. Ribose oder Arabinose. Die Zucker können in ihrer D- oder L-Konfiguration oder als Mischung beider Konfigurationen vorliegen. Insbesondere bevorzugt sind Oligo- und Polysaccharide, die zu über 90 Gew.-% aus Hexosen aufgebaut sind bzw. aus Hexosen bestehen. Die Zuckereinheiten der Oligo- und Polysaccharide sind bevorzugt über glykosidische Bindungen miteinander verknüpft. Besonders bevorzugt sind Oligo- und Polysaccharide, die 50 % oder mehr oder noch besser mindestens 80 % Glucoseeinheiten als Bausteine enthalten. Besonders geeignet sind Gluco-Oligosaccharide, die ausschließlich aus Glucoseeinheiten aufgebaut sind, wie z.B. Maltodextrin.
Als besonders bevorzugt hat sich die Verwendung von Maltodextrin als Bindemittel für Kreatin-Agglomerate erwiesen. Maltodextrin ist ein wasserlösliches Gemisch aus Kohlenhydraten, das üblicherweise durch partielle Hydrolyse von Stärke (Poly-α-glucose) hergestellt wird. Die Stärke hierfür kann unter anderem aus Getreide oder Gemüse stammen, z.B. aus Mais, Kartoffeln oder Tapioka. Hydrolysiert werden kann z.B. mit Säure oder auf enzymatischem Wege oder durch eine Kombination beider Verfahren.
Maltodextrin ist ein Gemisch aus Monomeren, Oligomeren und Polymeren der Glucose. Je nach Hydrolysegrad unterscheidet sich die Zusammensetzung des Gemisches. Das Gemisch wird üblicherweise durch das Dextrose-Äquivalent beschrieben. Gemäß der hier beschriebenen Erfindung werden Produkte deren Dextrose-Äquivalent zwischen 3 und 20 liegt als Maltodextrin bezeichnet. Die hier offenbarten Kreatin-Agglomerate umfassen bevorzugt Maltodextrine mit einem Dextrose-Äquivalent von 3 bis 15 bevorzugt, besonders bevorzugt liegt das Dextrose-Äquivalent im Bereich von 4 bis 12, insbesondere von 4 bis 10.
Das Dextrose-Äquivalent eines Polysaccharid-Gemischs bezeichnet den prozentualen Massenanteil reduzierender Zucker (berechnet als Glucose) an der Trockensubstanz. Es entspricht also der Masse Glucose (= Dextrose), die je 100 g Trockensubstanz das gleiche Reduktionsvermögen hätte. Der DE-Wert ist ein Maß dafür, wie weit der Stärkeabbau erfolgt ist, daher erhalten Produkte mit niedrigem DE-Wert einen hohen Anteil an Polysacchariden und einen niedrigen Gehalt an niedermolekularen Zuckern, während Erzeugnisse mit hohem DE-Wert hauptsächlich aus niedermolekularen Zuckern bestehen.
Das Dextrose-Äquivalent (DE) wird üblicherweise von den Herstellern von Maltodextrin angegeben. Die DE-Angabe kann aber auch durch Lane-Eynon-Titration (Lane, J. H. and Eynon, L., J. Soc. Chem. Ind. Trans. 42 (1923), 32-36) gemäß DIN EN ISO 5377-1994 ermittelt werden.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden als Bindemittel b) 0,5 bis 20 Gew.-%, insbesondere 1 bis 15 Gew.-% bzw. 5 bis 12 Gew.-% Maltodextrin, bezogen auf das Gesamtgewicht des Agglomerats, eingesetzt.
Besonders bevorzugte Maltodextrine enthalten weniger als 5 Gew.-%, insbesondere 0,05 bis 3 Gew.-% Glucose als Einfachzucker und unter maximal 20 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0,1 und 15 Gew.-%, insbesondere zwischen 0,5 und 10 Gew.-% Maltose. Die Gew.-%-Angaben beziehen sich dabei auf das Gesamtgewicht der Kohlenhydratmischung des Bindemittels b).
Kreatin ist eine körpereigene Substanz, die eine zentrale Rolle im Energiestoffwechsel der Zellen spielt. Kreatin kann im Körper durch Biosynthese erzeugt oder über die Nahrung zugeführt werden. Die gängige Form, in der Kreatin als Nahrungsergänzungsmittel zugeführt wird, umfasst neben reinem Kreatin auch Kreatinderivate, wie z.B. Kreatin-Hydrate, insbesondere Kreatin-Monohydrat. Aber auch Kreatinsalze, wie Kreatin-Citrat, -Pyruvat, -Hydrochlorid, -Hydrobromid, - Hydrogencitrat, -Maleat, -Malat, -Nitrat, -Mesylat, -Dihyrogenphosphat, - Hydrogenoxalat, -Fumarat, -Tartrat, -Lipoat, -Bicarbonat und -Ascorbat finden in der Nahrungsergänzung Verwendung.
Im Sinne der vorliegenden Beschreibung soll unter dem Begriff Kreatin neben reinem Kreatin auch Derivate und Salze des Kreatins verstanden werden, sofern nicht explizit etwas Anderes erwähnt wird. Somit werden unter den Begriff Kreatin-Agglomerat auch Agglomerate von Kreatinderivaten und Kreatinsalzen gefasst. Da reines Kreatin hygroskopisch ist, wird Kreatin bevorzugt als Hydrat eingesetzt, wobei üblicherweise im Gleichgewicht mit der Luftfeuchtigkeit Kreatin-Monohydrat vorliegt.
Kreatin-Monohydrat wird in der Regel durch chemische Synthese hergestellt und fällt bei der Herstellung als farbloser, kristalliner Feststoff an (1a). Die Löslichkeit des Monohydrats in Wasser beträgt bei 20 °C 13 g/L. Als Nahrungsergänzungsmittel wird Kreatin-Monohydrat oft als Pulver angeboten, das durch Auflösen in einer wässrigen Flüssigkeit, z.B. in Mineralwasser oder Saft, eingenommen wird. Als nachteilig hat sich dabei erwiesen, dass sich herkömmliche Kreatin-Monohydrat-Pulver aufgrund der recht geringen Löslichkeit des kristallinen Kreatin-Monohydrats nur langsam auflösen und oft ein Rückstand zurückbleibt. Vermahlen löst sich Kreatin-Monohydrat zwar relativ gut auf, allerdings besitzen die vermahlenen Pulver ein schlechtes Benetzungsverhalten und verbesserungsbedürftige Handhabbarkeit.
Die schlechte Benetzung ist daran zu erkennen, dass das Kreatin-Pulver bei Kontakt mit der Flüssigkeitsoberfläche nur langsam und/oder unter Aggregatbildung in die Flüssigkeit einsinkt. Oft wird beobachtet, dass die so gebildeten Aggregate sich wiederum nur äußerst langsam auflösen. Zudem birgt die Handhabung feiner Pulver weitere Schwierigkeiten, da sie oft nicht frei fließen und sich nur unter Schwierigkeiten ab- oder umfüllen lassen. Durch die hohe Staubigkeit des Pulvers ist es zudem schwierig das gesamte Pulver ohne Abdriften des Schwebstoffanteils z.B. in ein Glas einzubringen. Auch die Schütteigenschaften des Kreatin-Pulvers sind nicht optimal, Teile des Pulvers verklumpen leicht und haften am Verpackungsmaterial, der Schüttwinkel ist hoch und die Fließ- und Rieselfähigkeit sind gering.
Andere Kreatinsalze und reines Kreatin zeigen ein ähnliches Verhalten.
Die beschriebenen Nachteile können durch Agglomeration von vermahlenem Kreatin in Gegenwart eines Oligosaccharid-haltigen Binders, wie z.B. Maltodextrin, überwunden werden. Dabei werden aus den vermahlenen Kreatin-Partikeln Agglomerate geformt, deren Struktur deutlich von den kristallinen Partikeln des unvermahlenen Kreatins abweicht (1b) und c)).
Mit den beschriebenen Bindemitteln kann ein hoher Gehalt an vermahlenem Kreatin in den Agglomeraten gewährleistet werden, ohne dass eine wesentliche Beeinträchtigung des Auflösungsverhaltens im Vergleich zur direkten Verwendung von vermahlenem Kreatin-Pulver feststellbar ist. Dies war so nicht zu erwarten, da die Bindemittel eine sehr gute adhäsive Wirkung bei der Agglomeration entfalten, die der Auflösung in wässrigen Flüssigkeiten entgegenwirken sollte. Die beschriebenen Parameter zur Handhabung werden gegenüber bloß vermahlenem Kreatin darüber hinaus deutlich verbessert.
Bei der Verwendung von Stärke als Bindemittel werden sehr stabile Kreatin-Agglomerate erhalten, jedoch verschlechtert sich das Auflösungsverhalten signifikant. Bei der Verwendung von Dextrose als Bindemittel kann ein feuchtes agglomeriertes Kreatin erzeugt werden, welches jedoch bei der Trocknung wieder zerfällt. Die Bindeeigenschaften von Dextrose sind für die Herstellung von Kreatin-Agglomeraten nicht ausreichend.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Kreatin-Agglomerate wird vermahlenes Kreatin verwendet. Vermahlenes Kreatin zeichnet sich vorzugsweise durch eine Korngrößenverteilung mit einem x50-Wert im Bereich von 2 µm bis 150 µm, einem x10 Wert im Bereich von 0,01 µm bis 20 µm und einem x90-Wert im Bereich von 15 µm bis 250 µm. Bevorzugt liegt der x50-Wert des vermahlenen Kreatins im Bereich von 3 µm bis 80 µm, besonders bevorzugt zwischen 5 µm und 50 µm bzw. 30 µm. Bevorzugte x10-Werte liegen im Bereich von 0,1 µm bis 10 µm, insbesondere zwischen 0,5 µm und 5 µm. Bevorzugt liegt der x90-Wert im Bereich von 20 µm bis 100 µm, besonders bevorzugt 30 µm bis 70 µm. Wobei die Werte x10, x50 und x90 jeweils bezogen sind auf den Massenanteil der jeweiligen Partikelgruppe im vermahlenen Kreatin. Das bedeutet, dass die Partikel mit einer Partikelgröße über dem x50-Wert 50 Gew.-% des Agglomerates ausmachen, die restlichen 50 Gew.-% des Agglomerates umfassen Partikel mit einer Partikelgröße mit einem Wert kleiner x50. Entsprechend enthält das Agglomerat 10 Gew.-% an Partikeln mit einer Partikelgröße unterhalb des x10-Wertes und 10 Gew.-% oberhalb des x90-Wertes.
Besonders bevorzugte vermahlene Kreatinpulver besitzen einen x98-Wert im Bereich von 50 µm bis 300 µm, insbesondere zwischen 60 und 120 µm. Der x98-Wert ist ebenfalls bezogen auf den Massenanteil im vermahlenen Kreatinpulver.
Die erfindungsgemäßen Agglomerate besitzen bevorzugt die folgende Zusammensetzung:

a) 60 Gew.-% bis 99,9 Gew.-%, bevorzugt 75 Gew.-% bis 99 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Agglomerats, Kreatin, insbesondere Kreatin-Monohydrat;
b) 0,1 Gew.-% bis 30 Gew.-%, bevorzugt 1 Gew.-% bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Agglomerats, Bindemittel, enthaltend mindestens ein Oligosaccharid; und
c) 0 Gew.-% bis 10 Gew.-%, insbesondere bis zu 5 Gew.-% weitere Additive.

Außer dem als Hydrat an Kreatin gebundenen Wasser, sollte möglichst wenig freies Wasser im Agglomerat vorhanden sein, da bei zu hoher Feuchte das Agglomerat zum verklumpen neigt. Bevorzugt sollte der Anteil an freiem Wasser im Agglomerat kleiner 5 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 0,01 und 2 Gew.-%, insbesondere zwischen 0,05 und 1 Gew.-% liegen.
Grundsätzlich erlaubt die Agglomeration auch den Zusatz weiterer Additive. Unter die weiteren Additive c) fallen z.B. weitere Bindemittel, die nicht unter die Bindemittel b) zu fassen sind; Hilfsmittel zur Verbesserung der Löslichkeit; Antioxidationsmittel, Puffer, Süßstoffe, Farb- und Aromastoffe, Proteine, Aminosäuren, Vitamine, Mineralstoffe, Spurenelemente etc.
Weitere Bindemittel und Löslichkeitsverbesserer, die unter den Additiven c) zu fassen sind, sind insbesondere wasserlösliche Substanzen, die als Lebensmittelzusatzstoffe oder pharmazeutische Zusatzstoffe zugelassen sind, wie z.B. Polyvinylpyrrolidon (PVP); Propylvinylalkohol; Zuckeralkohole, inklusive Sorbitol, Xylitol; Aminosäuren und Glycerin; bzw. Mischungen dieser Substanzen. Die Mineralstoffe umfassen insbesondere anorganische Salze, wie z.B. Sulfate, Chloride, Carbonate, Hydrogencarbonate, Acetate, Citrate, Gluconate, Ascorbate, Pantothenate, Lactate insbesondere deren Natrium- Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalze; sowie deren Mischungen. Besonders bevorzugt werden Trimagnesiumdicitrat, Magnesiumhydrogencitrat, Natriumchlorid (Kochsalz), Natriumsulfat, Natriumacetat, Natriumcitrat, Natriumgluconat, Natriumascorbat, Natriumpantothenat und Natriumlactat oder Mischungen dieser Salze verwendet.
Die Agglomerate können bei Bedarf einen Puffer enthalten, wobei bevorzugt solche Puffersysteme ausgewählt werden, die bei Auflösung in einer wässrigen Flüssigkeit den pH-Wert der Flüssigkeit auf 7 bis 12, bevorzugt auf 9 bis 11 einstellen. Hierfür kommen z.B. Puffersysteme in Frage, die aus einer Kombination aus einer schwachen Säure und einer korrespondierenden Base bestehen.
Geeignete Puffersysteme sind z.B. Mischungen aus Natriumhydrogenphosphat und Natriumphosphat oder L-Lysin und L-Lysin-Natriumsalz oder L-Arginin und L-Arginin-Natriumsalz. Besonders bevorzugt wird eine Mischung aus Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat als Puffersystem eingesetzt.
Die Verwendung von Puffersysteme, die ein alkalisches Milieu erzeugen, ist bevorzugt, da zum einen die Stabilität des Kreatins gegenüber Säuren erhöht und somit der Abbau von Kreatin im Magen vermieden wird. Weiterhin verbessern insbesondere Natrium-Ionen die Aufnahme des Kreatins in die Zellen, wobei dieser Effekt auch über die Zugabe von weiteren Natriumsalzen noch verstärkt werden kann.
Süßstoffe, die unter die Additive c) gefasst werden, sind Süßstoffe, die nicht kohlenhydrathaltig sind. Übliche Süßstoffe auf Kohlenhydratbasis, insbesondere natürliche Süßstoffe, wie z.B. Glucose aber auch Fructose, können im Bindemittel b) enthalten sein, so dass die beschriebenen Agglomerate bereits eine ausreichende Süße besitzen können. Bei Bedarf können aber weitere, bevorzugt wasserlösliche Süßstoffe, wie z.B. Cyclamat, Aspartam, Acesulfam, Sucralose, Stevia oder Zuckeralkohole wie Sorbitol, Xylitol, Mannitol, Erythritol oder Lactitol den Agglomeraten zugesetzt werden. Dies kann insbesondere dann vorteilhaft sein, wenn der Gehalt an Einfachzuckern im Bindemittel gering ist. Allerdings können Einfachzucker, wie z.B. Glucose und Fructose, mit dem fertigen Agglomerat vermischt werden, um eine ausreichende Süße der Mischung zu erreichen. Letzteres kann vorteilhaft sein, da der Gehalt an Einfachzuckern im Bindemittel b) nicht beliebig erhöht werden kann, ohne die Handhabbarkeit des Agglomerats zu beeinträchtigen.
Als Farb- und Aromastoffe kommen insbesondere Verbindungen zum Einsatz, die eine ausreichende Wasserlöslichkeit aufweisen. Es können sowohl natürliche, naturidentische als auch künstliche Aromastoffe verwendet werden, bevorzugt solche, die für Lebensmittel bzw. Pharmazeutika zugelassen sind. Als Aromastoff können z.B. Zitronen- oder Orangenaroma, aber auch Zitronensäure oder Weinsäure bzw. deren Salze eingesetzt werden. Auch Bitterstoffe wie Chinin oder Ingwerextrakte sind unter die Aromastoffe zu fassen.
Den Agglomeraten können weiterhin Vitamine und Spurenelemente zugesetzt werden, insbesondere solche, die eine gute Wasserlöslichkeit aufweisen. Bevorzugt können Vitamine aus der Gruppe Vitamin B1 (Thiamin), Vitamin B2 (Riboflavin), Vitamin B3 (Niacin), Vitamin B5 (Pantothensäure), Vitamin B6 (Pyridoxin), Vitamin B7 (Biotin), Vitamin B9 (Folsäure), Vitamin B12 (Cobalamin), Vitamin C und Vitamin D3 (Cholecalciferol) bzw. Mischung davon, den Agglomeraten zugesetzt werden. Spurenelemente werden bevorzugt in Form ihrer wasserlöslichen Salze eingesetzt und sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe Zink, Selen, Molybdän, Mangan, Kupfer, Jod, Fluor, Eisen und Chrom oder deren Mischungen.
Die Additive c) werden bevorzugt während des Agglomerationsprozesses zugegeben, sodass die Additive Bestandteil der Agglomerate sind.
Die Verbindungen, die als Additive c) beschrieben sind können auch dem Kreatin-Agglomerat bei Bedarf auch einfach zugemischt werden, sofern sie die Handhabbarkeit und Wasserlöslichkeit der Produkte nicht zu sehr beeinträchtigen. Bei einer Zumischung können auch höhere Anteile dieser Stoffe zusammen mit dem Kreatin-Agglomerat verabreicht werden. Neben den Additiven c) können auch nicht agglomerierbare Verbindungen einfach zugemischt werden. Wie bereits erwähnt können auch Mono- und Dissaccharide mit dem Agglomerat vermischt werden, um die süße der Mischung einzustellen. Eine weitere wichtige Gruppe von Additiven, die einfach zugemischt werden können, sind Fließhilfsmittel, wie z.B. SiO₂.
Der Anteil an zugemischten Stoffen sollte bevorzugt unter 80 Gew.-% liegen. Die Mischungen enthalten üblicherweise zwischen 10 und 70 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 20 und 60 Gew.-% solcher Zusatzstoffe, bezogen auf das Gesamtgewicht der Mischung, insbesondere dann, wenn sie als Getränkepulver eingesetzt werden. Dementsprechend umfassen solche Mischungen mindestens 20 Gew.-% oder mehr des Kreatin-Agglomerats, insbesondere zwischen 30 und 90 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt zwischen 40 und 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Mischung.
Unter Agglomeration wird hier der Prozess der Kornvergrößerung von partikulärem Kreatin verstanden, wobei kleine Kreatin-Partikel in Gegenwart des Bindemittels größere, permanent zusammengelagerte kreatinhaltige Agglomerate bilden, in denen die Originalpartikel in der Regel noch identifiziert werden können.
Für die Agglomeration des vermahlenen Kreatin-Pulvers können verschiedene Verfahren zur Anwendung kommen. Als vorteilhaft hat sich die Agglomeration in der Wirbelschicht, die Agglomeration durch Granulierung in einem Mischer, z.B. einem Intensivmischer und die Agglomeration durch Extrusion, insbesondere Feuchtextrusion erwiesen.
Folglich umfasst im Sinne der vorliegenden Erfindung der Begriff „Agglomeration“ auch die Erzeugung von agglomerierten Partikeln durch Granulation und Extrusion. Darüber hinaus sind auch weitere gängige Agglomerationsverfahren umfasst, wie z.B. die Agglomeration in der Wirbelschicht. Dementsprechend beinhaltet der Begriff „Agglomerat“ insbesondere auch Granulate, Wirbelschichtagglomerate und Extrudate.
Durch Sprühagglomeration von Kreatin in Gegenwart eines Bindemittels auf Basis von Oligosacchariden in der Wirbelschicht werden unregelmäßig geformte, poröse Agglomerate erzeugt. Sie sind gut fließ- bzw. rieselfähig, ausreichend abriebstabil und haben eine mittlere Schüttdichte. In Wasser zeigen sie ein sehr gleichmäßiges Benetzungsverhalten, das dazu führt, dass die Agglomerate sofort zerfallen und sich die Primärpartikel in kürzester Zeit auflösen.
Auch mittels Extrusion können unter Zusatz des oligosaccharidhaltigen Binders stabile agglomerierte Extrudate erzeugt werden. Wird eine geeignete Menge des Bindemittels eingesetzt, werden kompakte, sehr abriebfeste und einheitliche Extrudate erhalten.
Es hat sich gezeigt, dass sich auch die Granulate und Extrudate trotz ihrer hohen Stabilität und ihrer teilweise kompakten Beschaffenheit sehr schnell in Flüssigkeiten, z. B. Wasser, auflösen.
Die bei der Herstellung der Agglomerate benötigte Menge an Bindemittel ist relativ gering. So reichen z.B. oft schon zwischen 0,5 Gew-% und 15 Gew.-% Maltodextrin in einem Agglomerat bestehend im Wesentlichen, d.h. zu 90 Gew.-% oder mehr, aus Binder b) und Kreatin, z.B. in Form von Kreatin-Monohydrat aus, um das Kreatin zu agglomerieren.
Geeignete zur Herstellung der beschriebenen Agglomerate sind z.B. die Trocken- und die Feuchtagglomeration. Bei der Trockenagglomeration werden ohne Zugabe von Flüssigkeit die Partikel in Gegenwart des Bindemittels durch Druck zu komprimierten Formlingen verdichtet und im Anschluss oftmals auf eine definierte Korngröße zerkleinert. Bei der Feuchtagglomeration wird während des Agglomerationsprozesses Flüssigkeit, in der Regel Wasser oder in Wasser gelöstes Bindemittel, gegeben, wodurch die Grenzflächenkräfte zwischen den Partikeln in dem getrockneten Agglomerat vergrößert und somit die Struktur stabilisiert wird.
Bei all diesen Verfahren hat es sich insbesondere als vorteilhaft erwiesen, ein möglichst schonendes Verfahren zur Anwendung zu bringen, damit die chemische Reinheit des Kreatins erhalten bleibt und kein Eintrag von unerwünschten Fremdsubstanzen erfolgt. Es hat sich zudem gezeigt, dass die Agglomerate bereits ausreichend stabil sind, wenn ausschließlich ein Bindemittel, das im Wesentlichen aus Kohlenhydraten aufgebaut ist, zugesetzt wird und kein bzw. nur eine geringe Menge an Wasser von unter 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Agglomerats, im Produkt enthalten ist.
Die Korngrößenverteilung, auch Partikelgrößenverteilung, gibt die Häufigkeitsverteilung der Partikeldurchmesser an. Aus der Verteilungsfunktion lassen sich verschiedene Kenngrößen ablesen. So gibt der x10-Wert denjenigen Partikeldurchmesser an, den 10% der Partikel unterschreiten. Der x50-Wert ist die Angabe für die mittlere Korngröße bzw. den Partikeldurchmesser, den 50 % der Partikel unterschreiten. Analog sind 90 % der Partikel kleiner als der x90-Wert. Ein Kreatin-Agglomerat mit guten Eigenschaften weist bevorzugt einen geringen Feinanteil auf, dargestellt mit dem x10-Wert, welcher bei mindestens 1 µm oder darüber liegen sollte, insbesondere im Bereich zwischen 5 µm und 800 µm, bevorzugt zwischen 10 µm und 600 µm. Des Weiteren sollte die mittlere Korngröße, dargestellt mit dem x50-Wert mindestens 30 µm betragen sowie die obere Korngröße, dargestellt mit dem x90-Wert, nicht mehr als 1800 µm betragen. Dabei sind mittlere Korngrößen x50 von 50 µm bis 1200 µm bzw. von 70 µm bis 1000 µm bevorzugt. Der x90-Wert liegt bevorzugt zwischen 100 µm und 1500 µm, insbesondere über 200 µm. Üblicherweise beträgt die Differenz der Werte x90 und x10 zwischen 100 µm und 1500 µm, bevorzugt zwischen 200 µm und 1000 µm.
Die Werte x10, x50 und x90 sind dabei auf die Masse der Partikel bezogen, das bedeutet, dass die Partikel mit einer Partikelgröße über dem x50-Wert 50 Gew.-% des Agglomerates ausmachen, die restlichen 50 Gew.-% des Agglomerates umfassen Partikel mit einer Partikelgröße kleiner x50. Entsprechend enthält das Agglomerat 10 Gew.-% an Partikeln mit einer Partikelgröße unterhalb des x10-Wertes und 10 Gew.-% oberhalb des x90-Wertes.
Bevorzugte Agglomerate weisen eine Fließfähigkeit [ffc] von größer 4, bevorzugt größer 8 und insbesondere größer 10 (freifließend) auf. Üblicherweise ist der [ffc]-Wert kleiner 30, höhere Werte sind aber nicht schädlich. Die Schüttdichte bevorzugter Agglomerate ist größer 200 g/L. Insbesondere sollte die Schüttdichte zumindest im Bereich von reinem vermahlenen Kreatin liegen. Daher sind Agglomerate mit einer Schüttdichte zwischen 250 g/L und 1.000 g/L besonders bevorzugt. Höhere Schüttdichten sind aber nicht schädlich. Um das Einfüllen der Agglomerate in ein Getränk zu erleichtern, ist ein geringer Schüttwinkel vorteilhaft. Bevorzugte Agglomerate besitzen einen Schüttwinkel von kleiner 50°, insbesondere von kleiner 45°. Üblicherweise liegt der Schüttwinkel über 25°, kleinere Schüttwinkel sind aber nicht schädlich. Die Rieselfähigkeit bevorzugter Agglomerate ist mindestens befriedigend (d.h. das Agglomerat rieselt durch einen Gefäßauslass mit einem Durchmesser von 8 mm). Weiterhin besitzen bevorzugte Agglomerate eine geringere Staubigkeit als vermahlenes Kreatin. Die Staubzahl liegt bevorzugt bei kleiner 25, insbesondere zwischen 2 und 20 bzw. zwischen 3 und 15. Aus diesen Parametern wird erkennbar, dass die hier beschriebenen Agglomerate eine hervorragende Handhabbarkeit aufweisen. Sie lassen sich einfach in Getränke schütten und besitzen eine gute Benetzbarkeit in Wasser.
Zudem lösen sich die hier beschriebenen Agglomerate schnell und rückstandsarm in wässrigem Milieu, z.B. in Getränken auf. Die Auflösungsgeschwindigkeit kommt an die des vermahlenen Kreatins heran oder ist sogar weiter verbessert.
Die erfindungsgemäßen Agglomerate können z.B. durch Granulierung in Mischern mit hohen Scherkräften, durch Agglomeration in der Wirbelschicht oder durch Extrusion hergestellt werden. Die Eigenschaften der erhaltenen Agglomerate unterscheiden sich je nach Herstellverfahren etwas.
So wird bei der Granulierung im Mischer ein freifließendes Agglomerat ([ffc] > 10) mit einem akzeptablen Auflösungsverhalten aber mit guter Rieselfähigkeit und guten Schütteigenschaften erhalten (sehr gute Schüttdichte > 400 g/L und guter Schüttwinkel < 40°). Zudem weisen die Granulate eine sehr geringe Staubigkeit (Staubzahl < 12, in der Regel sogar < 10) auf.
Bei der Agglomeration in der Wirbelschicht werden leicht fließende ([ffc] > 4), in der Regel sogar freifließende ([ffc] > 10) Agglomerate mit befriedigender Rieselfähigkeit erhalten. Die Wirbelschichtagglomerate weisen aber meist ein sehr gutes Auflösungsverhalten auf, das sogar besser ist als das von vermahlenem Kreatin. Zudem sind die Schütteigenschaften der Wirbelschichtagglomerate gut (Schüttdichte > 200 g/L, insbesondere zwischen 250 g/L und 600 g/L, guter Schüttwinkel < 45°, insbesondere < 40°). Die Wirbelschichtagglomerate zeichnen sich weiterhin durch eine geringe Staubigkeit (Staubzahl < 20, insbesondere < 15).
Die Extrudate sind ebenfalls freifließend ([ffc] > 10) und besitzen eine gute Rieselfähigkeit. Die Schütteigenschaften sind sehr gut (Schüttdichte > 400 g/L, Schüttwinkel < 40°). Darüber hinaus besitzen die Extrudate eine geringe Staubigkeit (Staubzahl < 15). Die Extrudate besitzen ein sehr gutes Auflösungsverhalten, deutlich besser als das von vermahlenem Kreatin.
Die Granulate besitzen eine bevorzugte Korngrößenverteilung, die durch einen x10-Wert im Bereich von 10 µm bis 800 µm, insbesondere zwischen 100 µm und 600 µm, einen x50-Wert im Bereich von 80 µm bis 1.200 µm, insbesondere von 550 µm bis 1.000 µm und einen x90-Wert im Bereich von 200 µm bis 1.800 µm, insbesondere von 800 µm bis 1.500 µm, gekennzeichnet sind.
Die Wirbelschichtagglomerate besitzen eine bevorzugte Korngrößenverteilung, die durch einen x10-Wert im Bereich von 1 µm bis 300 µm, insbesondere zwischen 5 µm und 100 µm oder sogar zwischen 5 µm und 50 µm, einen x50-Wert im Bereich von 30 µm bis 500 µm, insbesondere von 50 µm bis 300 µm und einen x90-Wert im Bereich von 100 µm bis 1.500 µm, insbesondere von 200 µm bis 800 µm, gekennzeichnet sind.
Die Extrudate besitzen eine bevorzugte Korngrößenverteilung, die durch die durch einen x10-Wert im Bereich von 100 µm bis 800 µm, insbesondere zwischen 300 µm, besser 400 µm und 750 µm, einen x50-Wert im Bereich von 200 µm bis 1.200 µm, insbesondere von 500 µm bis 1.000 µm und einen x90-Wert im Bereich von 300 µm bis 1.800 µm, insbesondere von 800 µm bis 1.500 µm, gekennzeichnet sind.
Die hier beschriebenen Agglomerate sind insbesondere als Schüttpulver zum Einrühren des enthaltenen Kreatins in Getränke, wie z.B. Mineralwasser, Fruchtsäfte oder Süßgetränke geeignet. Die Agglomerate können aber auch als Direktagglomerat verwendet werden. Hierbei wird das Agglomerat direkt auf die Zunge geschüttet und ggf. mit einem Getränk heruntergespült.
Ausführungsbeispiele:
I) Testmethoden und Eigenschaften:
1. Verfahren zur Bestimmung der Auflösungsgeschwindigkeit:
In einem 250 mL Becherglas mit 5,5 cm Innendurchmesser werden 175 mL Wasser bei 23 °C vorgelegt und mit einem Glasrührer bei 60 Umdrehungen pro Minute gerührt. Dann werden 1,75 g Kreatin oder Kreatin-Agglomerat zugegeben und für 10 Sekunden gerührt, anschließend der Rührer abgeschaltet und die Suspension sofort über eine Keramiknutsche mit Blaubandfilter und Saugflasche filtriert. Der feuchte Filterrückstand wird getrocknet. Die Masse des Filterrückstandes dient als Maß für die Auflösungsgeschwindigkeit, je niedriger die Masse, desto besser die Auflösungsgeschwindigkeit.
2. Bestimmung der Rieselfähigkeit (Auslauftrichter):

Das Prüfmittel besteht aus fünf Prüftrichtern mit gleichem Durchmesser (36 mm Innendurchmesser) und 28 Grad Neigungswinkel, jedoch mit verschiedenen Auslassdurchmessern (2,5 mm; 5 mm; 8 mm; 12 mm und 18 mm). Eine 50 mL Probe des Kreatins oder die Kreatin-Formulierung wird dazu in die Prüftrichter gefüllt, wobei der Auslass von unten verschlossen wird, damit beim Befüllen kein Gut auslaufen kann. Im nächsten Schritt wird der Auslass - ohne den Prüftrichter zu erschüttern - vollständig geöffnet, so dass der komplette Auslassquerschnitt freigegeben wird. Bewertungsgröße ist der Durchmesser, bei dem der Feststoff selbständig und ohne Fremdeinwirkung durchrieselt. Dabei gilt:

- Feststoff rieselt durch den 2,5 mm Auslass:	Note 1
- Feststoff rieselt durch den 5 mm Auslass:	Note 2
- Feststoff rieselt durch den 8 mm Auslass:	Note 3
- Feststoff rieselt durch den 12 mm Auslass:	Note 4
- Feststoff rieselt durch den 18 mm Auslass:	Note 5
- Feststoff rieselt nicht durch den 18 mm Auslass:	Note 6

Je niedriger die Note, desto besser die Rieselfähigkeit.
3. Bestimmung des Schüttwinkels
Die Bestimmung des Schüttwinkels erfolgte nach der Methode DIN ISO 4324 (1983-12) Tenside; Pulver und Granulate; Bestimmung des Schüttwinkels. Je kleiner der Schüttwinkel, desto besser die Fließeigenschaften.
4. Bestimmung der Fließfähigkeit
Die Bestimmung der Fließfähigkeit von Feststoffen (Pulvern und Agglomeraten) erfolgt mit dem Messgerät „Evolution Powder Tester“ der Fa. PS Prozesstechnik GmbH, Basel, Schweiz. Dargestellt wird die Fließfähigkeit in der dimensionslosen Zahl [ff_c]. Als Methode wird die Bestimmung durch Kompression auf dem Evolution Powder Tester angewendet, eine Zeitverfestigung erfolgt nicht. Hierzu werden 25 mL des Feststoffes in die Messzelle eingewogen und in das Messgerät gestellt. Nach Start der Messung wird der Feststoff in der Messzelle mit einer Stempelgeschwindigkeit von 15 mm pro Minute und einer Kraft (F₁) von 10000 kPa für 30 Sekunden komprimiert. Der so entstandene Feststoffpressling in der Messzelle wird im Anschluss erneut mit einer Stempelgeschwindigkeit von 10 mm pro Minute und langsam ansteigender Kraft (F₂) belastet bis der Feststoffpressling bricht. Das Verhältnis der Kraft (F₁) für die Komprimierung und der Kraft (F₂) für das Brechen des Presslings entspricht der Fließfähigkeit [ff_c] und berechnet sich nach der Formel: $F l i e ß f \ddot{a} h i g k e i t [f f_{c}] = \frac{F_{1}}{F_{2}}$
Zur Einstufung der Fließfähigkeit [ff_c] gilt folgende Bewertung:

Fließfähigkeit [ff_c] Einstufung

< 1 nicht fließend

1 < ff_c < 2 stark kohäsiv

2 < ff_c < 4 kohäsiv

4 < ff_c < 10 leicht fließend

> 10 freifließend
5. Bestimmung der Staubigkeit
Die Staubigkeit von Feststoffen (Pulvern und Agglomeraten) wird in der dimensionslosen Staubzahl dargestellt. Die Bestimmung der Staubzahl erfolgt über das Staubungsmessgerät DustView II der Fa. Palas GmbH, Karlsruhe.
Hierzu werden 30,0 g einer Probe eingewogen und in den Einfülltrichter auf der Klappe vorgelegt. Anschließend erfolgt durch Betätigung im Bedienfeld der Start der Messung. Die Klappe öffnet sich und der Feststoff fällt im freiem Fall in den Staubkasten. Durch den Aufprall des Feststoffes wird der staubende Anteil aufgewirbelt. Als Folge wird der vom Laser ausgesandte Lichtstrahl durch den aufwirbelnden Staub abgeschwächt und am Empfänger jener abgeschwächte Lichtstrahl detektiert. Der Grad der Abschwächung (Transmissionssignal) im Vergleich zu dem von der Lichtquelle ausgesandten Lichtstrahl ist ein Maß für die Staubigkeit des Feststoffes. Hierbei bedeutet ein Wert von 100 die maximal mögliche Abschwächung des Lichtstrahls und ein Wert von 0 keine Abschwächung des Lichtstrahls. Zur Bestimmung der Staubzahl wird der Wert der maximalen Abschwächung des Lichtstrahls mit dem Wert bei 30 Sekunden nach Start der Messung addiert und als Staubzahl ausgegeben.
Je niedriger die Staubzahl, desto weniger staubend ist der Feststoff.
6. Bestimmung der Schüttdichte
Die Bestimmung der Schüttdichte erfolgte nach der Methode DIN ISO 697 (1984-01) Tenside; Waschmittel; Bestimmung der Schüttdichte; Verfahren durch Messen der Masse eines gegebenen Volumens.
Je höher die Schüttdichte, desto vorteilhafter in der Handhabung.
7. Ermittlung der Korngrößenverteilung
Die Bestimmung der Korngrößenverteilung erfolgte mittels einer Laserbeugungsmethode auf einem Partikelgrößenmessgerät „HELOS/KR“ der Fa. Sympatec GmbH. Zum Einsatz kam die Messblende R6, welche einen Messbereich von 0,5 bis 1750 µm abdeckt. Die Aufgabe der Probe erfolgte über eine Vibrationsrinne mit 60 % Leistung und einem Dispergierdruck von 2,5 bar. Zur Auswertung wurde die Software-Version „WINDOX 5.1.2.0, LD“ verwendet. Einstellung der Triggerbedingungen: Zeitbasis 100,00 ms, Start bei c.opt >= 1,0%, Gültigkeit c.opt von 1,0% bis 14,0%, Stopp bei 5,000s c.opt <= 0,9% oder 10,000s Echtzeit. Zur Beurteilung der Agglomeratgüte wurde der x10, x50 und x90-Wert herangezogen, dargestellt als Verteilungssumme Q3 in einem Histogramm zur Korngrößenverteilung.
II) Beispiele
Soweit in den Beispielen %-Angaben gemacht werden, handelt es sich Gewichts-%-Angaben, sofern nicht explizit anders erwähnt.
Beispiel 1 (Vergleich): Agglomeration im Eirich-Mischer - Verwendung von modifizierter Stärke als Bindemittel.
In einem 10 Liter Intensivmischer (Fa. Eirich) wurden 1500 g feines Kreatin-Monohydrat und 45 g modifizierte Stärke (Produktname: Spezialstärke 6023 FF von Südstärke GmbH) vorgelegt. Anschließend wurde der Mischerinhalt bei 1500 Upm im Gegenstrom gerührt und 335 g Wasser kontinuierlich in 3 min dem Inhalt im Mischer zugegeben. Nach Beendigung der Wasserzugabe wurde der Mischerinhalt bei 1500 Upm im Gegenstrom weiter gerührt und die Granulation setzte ein. Nach 9 min Granulierzeit wurde ein Granulat im gewünschten Korngrößenbereich erhalten. Das erhaltene feuchte Kreatin-Monohydrat-Granulat wurde im Wirbelschichttrockner getrocknet.
Beispiel 2: Agglomeration im Eirich-Mischer - Verwendung von Maltodextrin 6 als Bindemittel.
In einem 10 Liter Intensivmischer (Fa. Eirich) wurden 1500 g feines Kreatin-Monohydrat vorgelegt. Anschließend wurde unter langsamen Rühren 42 g Maltodextrin (Glucidex IT 6 von Roquette) gelöst in 450 g Wasser dem Kreatin-Monohydrat im Mischer zugegeben. Danach wurde der Mischerinhalt bei 1500 Upm im Gegenstrom gerührt und die Granulation setzte ein. Nach 7 min Granulierzeit wurde ein Granulat im gewünschten Korngrößenbereich erhalten. Das erhaltene feuchte Kreatin-Monohydrat-Granulat wurde im Wirbelschichttrockner getrocknet.
Beispiel 3: Agglomeration im Eirich-Mischer - Verwendung von Maltodextrin 6 als Bindemittel.
In einem 10 Liter Intensivmischer (Fa. Eirich) wurden 1500 g feines Kreatin-Monohydrat vorgelegt. Anschließend wurde unter langsamen Rühren 75 g Maltodextrin (Glucidex IT 6 von Roquette) gelöst in 400 g Wasser dem Kreatin-Monohydrat im Mischer zugegeben. Danach wurde der Mischerinhalt bei 1500 Upm im Gegenstrom gerührt und die Granulation setzte ein. Nach 15 min Granulierzeit wurde ein Granulat im gewünschten Korngrößenbereich erhalten. Das erhaltene feuchte Kreatin-Monohydrat-Granulat wurde im Wirbelschichttrockner getrocknet.
Beispiel 4 (Vergleich): Agglomeration im Eirich-Mischer - Verwendung von Dextrose als Bindemittel.
In einem 10 Liter Intensivmischer (Fa. Eirich) wurden 1500 g feines Kreatin-Monohydrat vorgelegt. Anschließend wurde unter langsamen Rühren 135 g Dextrose (Produktname: „Zec+ Dextrose“ von Zec+ Nutrition) gelöst in 350 g Wasser dem Kreatin-Monohydrat im Mischer zugegeben. Danach wurde der Mischerinhalt bei 1500 Upm im Gegenstrom gerührt und die Granulation setzte ein. Nach 7 min Granulierzeit wurde ein Granulat im gewünschten Korngrößenbereich erhalten. Das erhaltene feuchte Kreatin-Monohydrat-Granulat wurde in einen Wirbelschichttrockner gegeben und analog zu den Beispielen 1 bis 3 getrocknet. Hierbei zerfiel das Granulat wieder zu feinen Partikel, die Bindewirkung von Dextrose war nicht ausreichend um ein stabiles Granulat zu erhalten.
Beispiel 5 (Vergleich): Agglomeration im Eirich-Mischer - Granulierung der Zusammensetzung entsprechend einem Beispiel aus US 2002/0151593 A1 .
In einem 10 Liter Intensivmischer (Fa. Eirich) wurden 3000 g fein vermahlene Dextrose (Produktname: „Zec+ Dextrose“ von Zec+ Nutrition) und 750 g feines Kreatin-Monohydrat vorgelegt. Anschließend wurde unter langsamen Rühren 375 g Wasser dem Feststoffgemisch im Mischer zugegeben. Danach wurde der Mischerinhalt bei 1500 Upm im Gegenstrom gerührt und die Granulation setzte ein. Nach 5 min Granulierzeit wurde ein Granulat im gewünschten Korngrößenbereich erhalten. Das erhaltene feuchte Kreatin-Monohydrat-Granulat wurde in einen Wirbelschichttrockner gegeben und analog zu den Beispielen 1 bis 3 getrocknet. Hierbei zerfiel das Granulat wieder zu feinen Partikel, die Bindewirkung von Dextrose war nicht ausreichend um ein stabiles Granulat zu erhalten.
Beispiel 6 (Vergleich): Als weiterer Vergleich wird vermahlenes, reines Kreatin-Monohydrat eingesetzt.
Die erhaltenen Produkte werden im Anschluss, soweit möglich, mit den unter I) beschriebenen Verfahren charakterisiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Beispiel 7: Agglomeration in der Wirbelschicht - Verwendung von Maltodextrin 6 (Glucidex IT 6 von Roquette) als Bindemittel.
In einer Wirbelschicht-Agglomerationsapparatur wurden im Prozessraum 12,0 kg feines Kreatin-Monohydrat vorgelegt und danach die Apparatur für den Agglomerationsprozess dicht verschlossen. Anschließend wurde ein geeigneter und vorgeheizter Luftvolumenstrom eingestellt, welcher das Fluidisieren der vorgelegten Kreatin-Monohydrat-Partikel in der Wirbelschicht ermöglichte. Dabei erwärmte sich die Innentemperatur der Apparatur. War der geeignete Volumenstrom eingestellt, wurde mittels einer Zweistoffdüse 9,2 kg einer 20 %igen wässrigen Maltodextrin 6 Lösung über einen Zeitraum von 25 min im Gegenstrom in die Wirbelschicht eingesprüht, wobei mit zunehmender Sprühdauer ein Agglomerat entstand. Nach Ende des Einsprühens wurde das entstandene Agglomerat noch so lange in der Wirbelschicht weiter getrocknet, bis das nicht als Monohydrat am Kreatin gebundene Wasser entfernt war.
Beispiel 8: Agglomeration in der Wirbelschicht - Verwendung von Maltodextrin 6 (Glucidex IT 6 von Roquette) als Bindemittel.
In einer Wirbelschicht-Agglomerationsapparatur wurden im Prozessraum 12,0 kg feines Kreatin-Monohydrat vorgelegt und danach die Apparatur für den Agglomerationsprozess dicht verschlossen. Anschließend wurde ein geeigneter und vorgeheizter Luftvolumenstrom eingestellt, welcher das Fluidisieren der vorgelegten Kreatin-Monohydrat-Partikel in der Wirbelschicht ermöglichte. Dabei erwärmte sich die Innentemperatur der Apparatur. War der geeignete Volumenstrom eingestellt, wurde mittels einer Zweistoffdüse 5,6 kg einer 20 %igen wässrigen Maltodextrin 6 Lösung über einen Zeitraum von 16 min im Gegenstrom in die Wirbelschicht eingesprüht, wobei mit zunehmender Sprühdauer ein Agglomerat entstand. Nach Ende des Einsprühens wurde das entstandene Agglomerat noch so lange in der Wirbelschicht weiter getrocknet, bis das nicht als Monohydrat am Kreatin gebundene Wasser entfernt war.
Beispiel 9: Agglomeration in der Wirbelschicht - Verwendung von Maltodextrin 6 (Glucidex IT 6 von Roquette) als Bindemittel.
In einer Wirbelschicht-Agglomerationsapparatur wurden im Prozessraum 12,0 kg feines Kreatin-Monohydrat vorgelegt und danach die Apparatur für den Agglomerationsprozess dicht verschlossen. Anschließend wurde ein geeigneter und vorgeheizter Luftvolumenstrom eingestellt, welcher das Fluidisieren der vorgelegten Kreatin-Monohydrat-Partikel in der Wirbelschicht ermöglichte. Dabei erwärmte sich die Innentemperatur der Apparatur. War der geeignete Volumenstrom eingestellt, wurde mittels einer Zweistoffdüse 4,8 kg einer 20 %igen wässrigen Maltodextrin 6 Lösung über einen Zeitraum von 24 min im Gegenstrom in die Wirbelschicht eingesprüht, wobei mit zunehmender Sprühdauer ein Agglomerat entstand. Nach Ende des Einsprühens wurde das entstandene Agglomerat noch so lange in der Wirbelschicht weiter getrocknet, bis das nicht als Monohydrat am Kreatin gebundene Wasser entfernt war.
Die erhaltenen Produkte werden im Anschluss, soweit möglich, mit den unter I) beschriebenen Verfahren charakterisiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Beispiel 10: Agglomeration durch Feuchteextrusion - Verwendung von Maltodextrin 6 (Glucidex IT 6 von Roquette) als Bindemittel.
In einem Intensivmischer wurden 16,0 kg feines Kreatin-Monohydrat und 4,7 kg einer 20 %igen Maltodextrin 6 Lösung homogen vermischt. Anschließend wurde das feuchte Pulver in einen Niederdruckextrudierer gegeben und durch eine 0,7 mm Matrize extrudiert, wobei zunächst stäbchenförmige Extrudate resultierten. In einem Spheronizer wurden die Stäbchen zu Pellets verrundet und im Anschluss in der Wirbelschicht getrocknet.
Beispiel 11: Agglomeration durch Feuchteextrusion - Verwendung von Maltodextrin 6 (Glucidex IT 6 von Roquette) als Bindemittel.
In einem Intensivmischer wurden 16,0 kg feines Kreatin-Monohydrat und 4,0 kg einer 7 %igen Maltodextrin 6 Lösung homogen vermischt. Anschließend wurde das feuchte Pulver in einen Niederdruckextrudierer gegeben und durch eine 0,7 mm Matrize extrudiert, wobei zunächst stäbchenförmige Extrudate resultierten. In einem Spheronizer wurden die Stäbchen zu Pellets verrundet und im Anschluss in der Wirbelschicht getrocknet.
Die erhaltenen Produkte werden im Anschluss, soweit möglich, mit den unter I) beschriebenen Verfahren charakterisiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Beispiel 12: Vergleich der Auflösungsgeschwindigkeit bzw. des Auflösungsverhaltens verschiedener Produkte enthaltend Kreatin-Monohydrat.

Das Auflösungsverhalten von 1,75 g Kreatin oder 1,75 g Kreatin-Agglomerat wird gemäß der unter Ziffer I) 1 beschriebenen Testmethode ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt. Tabelle 4

Bezeichnung	Ungelöster Anteil auf 1,75 g
Kreatin-Monohydrat, nicht vermahlen, x50 = 171 µm (Vergleich)	632,9 mg
Kreatin-Monohydrat, vermahlen,	24,7 mg
Ausgangsmaterial für Beispiele 1 bis 11 (Vergleich)
Kreatin-Monohydrat, granuliert, gemäß Beispiel 2	109 mg
Kreatin-Monohydrat, agglomeriert; gemäß Beispiel 8	6,5 mg
Kreatin-Monohydrat, extrudiert, gemäß Beispiel 10	8,8 mg

Das fein vermahlene Kreatin-Monohydrat besitzt eine hohe, grob kristallines Kreatin-Monohydrat hingegen eine langsame Auflösungsgeschwindigkeit. Obwohl es sich bei den erfindungsgemäßen Kreatin-Monohydraten (Beispiele 2, 8, 10) um große Partikel handelt, weisen diese eine hohe Auflösungsgeschwindigkeit bei gleichzeitig geringer Staubigkeit und gutem Schüttverhalten auf.
Beispiel 13: Mikroskopische Untersuchungen
Die in 1 beispielhaft gezeigten mikroskopischen Aufnahmen zeigen, dass sich die Form der erfindungsgemäßen Kreatin-Partikel deutlich von der kristallinen Form des reinem, unvermahlenen Kreatin-Monohydrats unterscheiden.
1 zeigt Mikroskop-Aufnahmen des nicht vermahlenen Kreatin-Monohydrats mit einem x50-Wert von 171 µm (1a), dass in großen, symmetrischen, kantigen, länglichen, fast farblosen Kristallen vorliegt; des Kreatin-Monohydrats agglomeriert nach Beispiel 8, dass in großen, lockeren, unregelmäßigen, unförmig angeordneten, kantigen, fast farblosen Partikeln vorliegt (1b); und des Kreatin-Monohydrats agglomeriert nach Beispiel 10 (1c), dass in großen, kompakten, abgerundeten, weißen glänzenden Partikeln vorliegt.
Zusammenfassend zeigen die Beispiele, dass sich vermahlenes Kreatin-Monohydrat schneller in Wasser löst als grob kristallines Kreatin-Monohydrat. Je feiner der Mahlgrad, desto besser die Auflösungsgeschwindigkeit. Gleichzeitig verschlechtern sich jedoch die Benetzungseigenschaften der vermahlenen Kreatin-Pulver durch Wasser und die Handhabung des Pulvers (Staubigkeit).
Durch eine Agglomeration des vermahlenen Kreatins in Anwesenheit eines geeigneten Binders, wie z.B. Maltodextrin, können die nachteiligen Handhabungseigenschaften (z.B. die Schütteigenschaften, Staubigkeit) deutlich verbessert werden. Wie aus den Beispielen weiterhin hervorgeht wird durch Anwesenheit von Maltodextrin während der Agglomeration auch die mechanische Stabilität der Agglomerate deutlich verbessert (geringe Staubigkeit). Durch den Zusatz von Maltodextrin wird insbesondere das Auflösungsverhalten gegenüber dem nicht vermahlenen, kristallinen Kreatin deutlich verbessert. Der Zusatz von Maltodextrin als Binder verbessert folglich die Granulatgüte und gewährleistet gleichzeitig eine hohe Auflösungsgeschwindigkeit des Kreatin-Monohydrats, was so nicht zu erwarten war.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

WO 2007/095734 A1 [0003]
US 9445622 B2 [0006]
US 20020151593 A1 [0007]
WO 2017/106687 A1 [0008]
WO 9417794 A1 [0009]
US 2002/0151593 A1 [0094]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

Lane, J. H. and Eynon, L., J. Soc. Chem. Ind. Trans. 42 (1923), 32-36 [0026]
DIN EN ISO 5377-1994 [0026]
DIN ISO 4324 [0076]
DIN ISO 697 [0082]

Claims

Agglomerat enthaltend a) 30 bis 99,9 Gew.-% vermahlenes Kreatin und/oder vermahlene Kreatinderivate und/oder vermahlene Kreatinsalze, bezogen auf das Gesamtgewicht des Agglomerats und b) 0,1 bis 30 Gew.-% eines Bindemittels enthaltend mindestens ein Oligosaccharid, bezogen auf das Gesamtgewicht des Agglomerats.
Agglomerat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das vermahlene Kreatinderivat ein Kreatin-Hydrat, insbesondere Kreatin-Monohydrat ist.
Agglomerat gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das vermahlene Kreatin, Kreatinderivat oder Kreatinsalz eine Korngrößenverteilung mit einem x50-Wert im Bereich von 2 µm bis 150 µm, einem x10 Wert im Bereich von 0,01 µm bis 20 µm und einem x90-Wert im Bereich von 15 µm bis 250 µm, jeweils bezogen sind auf den Massenanteil, besitzt.
Agglomerat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Bindemittel b) mindestens 90 Gew.-% einer Kohlenhydratmischung, bezogen auf das Bindemittel b), umfasst, wobei die Kohlenhydratmischung aus Kohlenhydraten der Gruppe der Monosaccharide, Oligosccharide und Polysaccharide besteht und die Kohlenhydratmischung ein durchschnittliches Molekulargewicht M_n im Bereich von 500 bis 10.000 g/mol besitzt.
Agglomerat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Agglomerat ein Bindemittel b) enthaltend 0,5 Gew.-% bis 20 Gew.-% Maltodextrin, bezogen auf das Gesamtgewicht des Agglomerats, umfasst.
Agglomerat gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Maltodextrin ein Dextrose-Äquivalent von 3 bis 15 besitzt.
Agglomerat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Agglomerat kein oder weniger als 2 Gew.-% Wasser umfasst.
Agglomerat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Agglomerat, bezogen auf das Gesamtgewicht des Agglomerats 80 Gew.-% bis 99,5 Gew.-% Kreatin, Kreatinderivate und/oder Kreatinsalze, insbesondere Kreatin-Monohydrat enthält.
Agglomerat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Schüttwinkel kleiner als 45° ist und/oder die Schüttdichte größer 200 g/L ist und/oder die Fließfähigkeit [ffc] größer 4 ist, und/oder die Staubzahl kleiner 25 ist.
Agglomerat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Agglomerat ein Wirbelschichtagglomerat, ein Granulat oder Extrudat ist.
Verwendung eines Agglomerats nach einem der vorherigen Ansprüche als Schüttgut zur Auflösung in Getränken oder als Direktagglomerat.
Verfahren zur Herstellung eines Agglomerats nach einem der Ansprüche 1 bis 10 dadurch gekennzeichnet, dass vermahlenes Kreatin in Gegenwart von 0,1 Gew.-% bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Agglomerats, eines Bindemittels enthaltend mindestens ein Oligosaccharid in einem Mischer, in einer Wirbelschicht oder durch Extrusion agglomeriert wird.