DE10258239A1

DE10258239A1 - Formulierung enthaltend alpha-Liponsäure(-Derivate) als alleinigen Wirkstoff bei nichtchronischen alkoholinduzierten Intoxikationen

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Publication number: DE10258239A1
Application number: DE10258239A
Authority: DE
Inventors: Hans Dr. Schuhbauer; Rainer Dr. Müller
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 2002-12-13
Filing date: 2002-12-13
Publication date: 2004-06-24

Abstract

Die erfindungsgemäße Formulierung für nichtchronische alkoholinduzierte Intoxikationen enthält als alleinigen Wirkstoff alpha-Liponsäure bzw. eines seiner geeigneten Derivate und wird insbesondere zur Vorbeugung, Verzögerung und/oder Linderung eingesetzt. Die Liponsäure-Komponente kann dabei ganz oder teilweise in Form ihrer Salze, Ester und/oder Amide vorliegen und in der Formulierung in Mengen enthalten sein, die einer Einzeldosis von 10 mg bis 600 mg bzw. einer Tagesdosis von 30 mg bis 2,0 g entsprechen, wobei sich die Mengenangaben auf racemische oder optisch reine alpha-Liponsäure beziehen. Insgesamt sollte der Gewichtsanteil der Liponsäure-Komponente an der Gesamtformulierung zwischen 5,0 und 98,0 Gew.-% betragen. Vorgesehen ist auch, dass die Formulierung eigenappliziert wird, wobei sie nicht auf eine spezielle Darreichungsform beschränkt ist. Empfohlen wird ferner, dass sie als perorale Tablette innerhalb eines Zeitraumes von 1 bis 3 Stunden vor und 1 bis 3 Stunden nach der Einnahme von alkoholhaltigen Genussmitteln verabreicht wird.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Formulierung enthaltend α-Liponsäure(-Derivate) als alleinigen Wirkstoff bei nichtchronischen alkoholinduzierten Intoxikationen.
Regelmäßiger und übermäßiger Alkoholkonsum sowie Alkoholabusus stellen große gesamtgesellschaftliche Probleme dar. In den USA werden etwa 16.000 Autobahntote und 1,6 Millionen Inhaftierungen mit Alkohol in Verbindung gebracht. In Deutschland gibt es aufgrund von sozialen, genetischen und psychischen Ursachen etwa 2,5 Millionen Alkoholkranke, an denen sich somatische Folgen wie alkoholischer Leberzirrhose, Fettleber, Alkoholhepatitis, Pankreatitis, Gastritis, Kardiomyopathie, Enzephalopathie oder Kleinhirnrindenatrophie manifestieren. Die Korrelation zwischen aufgenommener Alkoholmenge und auftretenden Leberschäden ist nachgewiesen. Alkoholismus oder Alkoholabhängigkeit können zu familiären Konflikten, Problemen am Arbeitsplatz, sozialer Isolierung sowie zivil- und strafrechtlichen Konsequenzen führen.
Die mit der gängigen Kurzbezeichnung „Alkohol" umschriebene chemische Verbindung hat die korrekten Bezeichnungen Ethanol bzw. Ethylalkohol und entsteht durch chemische Synthese bspw. aus Acetylen oder Ethylen, sie kann aber auch auf biochemischen Wege durch alkoholische Gärung aus Kohlehydraten erhalten werden. Industrielle und medizinische Anwendungen finden sich als Löse- und Desinfektionsmittel, u.a. in der Kosmetik und Dermatologie; als Genussmittel ist Alkohol in Getränken wie bspw. Biere (2 – 6 Gew.-%), Weine (7 – 17 Gew.-%), Liköre (30 – 40 Gew.-%), Schnäpse (40 – 50 Gew.-%) und Rum (40 – 70 Gew.-%) vertreten.
Nach oraler Aufnahme erfolgt eine Resorption in Magen und Darm. In geringen Konzentrationen führt die Aufnahme von Alkohol zu einem Anstieg des Blutdrucks, während bei höheren Konzentrationen Blutdruckabfall, Vasodilatation, Hyperventilation und eine Zunahme der Atmungsfrequenz zu verzeichnen sind. Zu den Wirkungen von Alkohol zählen zerebellare und psychische Symptome (Rausch, alkoholische Psychose, Euphorie, Ekstase, Delirium, Halluzinationen, Aggression); auch eine Steigerung der Diurese ist festzustellen. Bei gleichzeitiger oder nachfolgender Medikamenteneinnahme kann es zu einer Alkoholintoleranz infolge einer Blockierung der Acetaldehyddehydrogenase kommen (Antabus-Syndrom, Acetaldehydsyndrom); ebenfalls ist eine Alkoholembryopathie möglich, die durch Alkoholkonsum der Mutter während der Schwangerschaft hervorgerufen werden kann. Ab ca. 0,2 Gew.-% Alkoholgehalt im Blut entfaltet sich zunehmend eine narkotisierende Wirkung; akute Vergiftungserscheinungen nach oraler Aufnahme von mehr als 100 g Alkohol äußern sich in Hyperventilation, einer in Lähmungen übergehenden psychomotorischen Erregung sowie in einer Hypoglykämie.
Die Metabolisierung von Alkohol erfolgt hauptsächlich durch die Alkoholdehydrogenase (ADH) katalysierte Umwandlung zu Acetaldehyd (und durch eine sich anschließende Acetaldehyddehydrogenase katalysierte Weiteroxidation zu Acetat) in der Leber; außerdem werden 3 bis 8 % des Alkohols durch Oxygenasen in den Mikrosomen abgebaut. Da einerseits der Ethanol-Metabolismus direkt mit der Produktion von aggressiven freien Sauerstoff-Radikalen (ROS) verknüpft ist, andererseits Ethanol auch an der Ausbildung von pathologischen Störungen wie Hypoxie, Endotoxämie und Cytokin-Freisetzung beteiligt ist, gibt es Anhaltspunkte für einen Anstieg von physiologischem oxidativem Stress als Folge von Ethanol-assoziierter Toxizität (Segent et al., Pathologie Biologie 2001, 49(9), 689–695).
Als Therapie von Alkoholabhängigen haben sich bspw. mehrstufige, kurzfristig stationäre, mittel- und langfristig überwiegend ambulante Entwöhnungs- oder Entziehungskuren etabliert, die je nach Schwere der Bindung an das Suchtmittel mit schrittweiser Dosisreduzierung oder sofortiger Abstinenz einhergehen. Zur Behandlung von chronischen ethanolinduzierten Hepatotoxizitäten in Ratten wurden hydrophobe Gallensäuren vorgeschlagen (Montet et al., Alcohol and Alcoholism (Oxford, United Kingdom) 2002, 37(1), 25–29). Akute Vergiftungen werden durch Magenspülungen, Schlafinduzierung, Schutz vor Auskühlung und Kontrolle von Atmung und Kreislauf therapiert. US 20020068111 A1 schlägt zur Behandlung von Alkohol-Intoxikationen ein Nahrungszusatzmittel aus komplexen Kohlenhydraten und dietätischen Fetten vor. Auch verschiedene hepatoprotektive Wirkstoffe wurden zum Schutz vor Ethanol-induzierten Leberschäden diskutiert, so bspw. Picroliv, das aktive Wirkprinzip von Picrorhiza kurroa (Saraswat et al., Journal of Ethnopharmacology 1999, 66(3), 263–269).
Als ein hepatoprotektives Agens ist auch α-Liponsäure (Thioctsäure) bekannt, die als pharmazeutischer Wirkstoff in der diabetischen und alkoholischen Neuropathie eingesetzt wird (Lüpke et al., Antioxidants in Health and Disease 1997, 6 (Lipoic Acid in Health and Disease), 131-142; Bast et al., Antioxid. Health Dis. 1995, 2(Biothiols in Health and Disease), 409–25; Secondini, Progress in Nutrition 2001, 3(1), 29-34; Bustamante et al., Free Radical Biology and Medicine 1998, 24(6), 1023–39).
α-Liponsäure ist seit 50 Jahren als Wachstumsfaktor in Mikroorganismen bekannt, sie kommt aber als R-(+)-Enantiomer in geringen Konzentrationen auch in höheren Pflanzen und Tieren vor. α-Liponsäure wirkt physiologisch in hydrophilen und lipophilen Medien als Coenzym der oxidativen Decarboxylierung von α-Ketocarbonsäuren (z. B. Pyruvat, α-Ketoglutarat). Außerdem ist α-Liponsäure auch beim Abbau bestimmter Aminosäuren als Cofaktor beteiligt. Überdies trägt sie zur Regenerierung von Vitamin C, Vitamin E, Glutathion und Coenzym Q 10 bei. Darüber hinaus haben α-Liponsäure und ihr zugehöriger Redoxpartner Dihydroliponsäure stark antioxidative und mitunter auch prooxidative Eigenschaften; oft wird α-Liponsäure daher als „universelles Antioxidans" bezeichnet.
Die Synthesen von racemischer α-Liponsäure sowie von enantiomerenreiner R- oder S-α-Liponsäure sind beispielsweise in Crevisy et al., Eur. J. Org. Chem. 1998, 1949, Fadnavis et al., Tetrahedron Asym. 1998, 9, 4109, Dhar et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 1699, Adger et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1995, 1563, Dasaradhi et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1990, 729, Gopalan et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1990, 1897, Yadav et al., J. Sci. Ind. Res. 1990, 49, 400, Tolstikov et. al., Bioorg. Khim. 1990, 16, 1670, Gopalan et al., Tetrahedron Lett. 1989, 5705, beschrieben oder zusammengefasst.
Als pharmazeutischer Wirkstoff oder als Nahrungsmittelzusatz kommt racemische α-Liponsäure sowohl als reiner Feststoff im Gemisch mit anderen Komponenten, in festen galenischen Formulierungen aber auch in Infusionslösungen zum Einsatz. Racemische α-Liponsäure wurde auch als effektiver Inhibitor der Replikation von HIV-1-Viren diskutiert (Klin. Wochenschr. 1991, 69(15), 722–724). Vornehmlich im Anfangsstadium einer entsprechenden klinischen Therapie werden bevorzugt Injektionslösungen von α-Liponsäure eingesetzt. Das R-Enantiomer von α-Liponsäure befindet sich in Deutschland seit Dezember 2000 und USA seit Mai 2001 in der klinischen Phase II für Anwendungen auf dem Gebiet Typ II Diabetes und Diabetes-Spätkomplikationen (z.B. diabetische Polyneuropathie). Aus EP 427 247 ist bekannt, dass das R-Enantiomer überwiegend antiphlogistisch und das S-Enantiomer überwiegend antinociceptiv wirksam ist.
Aus dem Stand der Technik ist hinsichtlich des Einsatzes von Liponsäure oder Derivaten im Zusammenhang mit einer nichtchronischen Alkohol-Aufnahme oder -Wirkung bzw. mit entsprechenden alkoholinduzierten Komplikationen kaum etwas bekannt. Hauptsächlich sind bislang die hepatoprotektiven Eigenschaften von α-Liponsäuren oder ihren Derivaten oder Salzen sowie deren Einsatz bei chronischen Lebererkrankungen oder Zirrhosen beschrieben. So stellten Vilas et al. (Biochemistry and Molecular Biology International 1999, 47(5), 815–823) fest, dass die Verabreichung des kommerziellen α-Liponsäure-Derivats Thioctamid zur Milderung der porphyrinogenen Effekte von Hexachlorbenzol (HCB) und zur Steigerung der Uroporphyrinogen-Decarboxylase-Aktivität bei der hepatischen Porphyrie beitragen kann. Kropaceva et al. (Byull. Eksp. Biol. Med. 1992, 113(5), 547–9) untersuchten die verbesserte Regenerierung der Leber durch Gabe von α-Liponsäure oder Flavobion bei strahlungsinduzierter partieller Hepatektomie (vgl. auch Issekutz Livia, Arzneim.-Forsch. 1967, 17(4), 419–24). Voitenko et al. (Fiziol. Akt. Veshchestva 1982, 14, 98–101) registrierten die positiven Effekte von α-Liponsäure und Cocarboxylase - insbesondere bei gemeinsamer Verabreichung – im Falle Tetrachlorkohlenstoff-induzierter Hepatitis bei Kaninchen ebenso wie Mosey et al. (Z. Inn. Med. Ihre Grenzgeb. 1967, 48(11), 437–42) bei Meerschweinchen.
Auch von Sugiya et al. (Takamine Kenkyusho Nempo 1959, 11, 175–89) wurde eine signifikante Wiederherstellung der hepatischen Funktionen nach CCl₄-Intoxikation in Kaninchen berichtet, während nach CC1₄-Vergiftung von Ratten eine Liponsäure-Suppelementierung zur Normalisierung typischer Indikatoren führte (Horakova et al., Cesk. Farm. 1967, 16(3), 129–33). Schließlich beschäftigten sich auch Jeklinski et al. mit den leberprotektiven Eigenschaften von α-Liponsäure bei akuter (Pol. Tyg. Lek. 1970, 25(2), 55–6) bzw. chronischer (Pol. Tyg. Lek. 1970, 25(42), 1580–1) CCl₄-Vergiftung. Jezek et al. (Cas. Lek. Cesk. 1975, 114(45), 1389–92) berichteten über eine Absenkung des erhöhten Acetoin-Spiegels im Blut bei viraler Hepatitis nach Einnahme von α-Liponsäure, während ein ähnlicher Effekt bei leberzirrhotischen oder gesunden Patienten nicht zu verzeichnen war.
Der Einsatz von α-Liponsäure bei Leberzirrhose oder chronischer Hepatitis wurde von Loginov et al., Klin. Med. (Moscow) 1967, 45(8), 58–61, Moeller et al., Med. Klin. (Munich) 1967, 62(10), 380–4, Iasinovskij et al., Vrachebnoe delo (USSR) 1969 May, 5, 9-12, Loginov A.S., Deutsche Zeitschrift für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten 1970, 30(1), 19–23, Dabski et al., Polski tyg. lek. (Warsaw) 1970 Jun, 25(24), 899–901, Romanov V.S., Sovetskaia med. (USSR) 1971, 34(12), 43–5, Brinmann et al., Therapie der Gegenwart 1971 Dec, 110(12), 1774–5, Romanov V.S., Klein. med. (USSR) 1977 Oct, 55(10), 72–6, Obeid H., Zeitschrift für Allgemeinmedizin 1979 Oct,31, 55(30), 1730–4, sowie von Huslarova et al., Ceskoslvenska gastroenterologie a vyz iva (Czechoslovakia) 1982 Nov, 36(8), 422–8, vorgeschlagen. Das Patentdokument FR M4512 beschreibt Salze von α-Liponsäure mit Betain oder Carnitin und deren hepatoprotektiven und bioenergetischen Eigenschaften. In WO 01/34227 ist eine Darreichungsform für α-Liponsäure oder Derivate zur schnellen parenteralen Aufnahme und deren Anwendung zur Behandlung von diabetischer Polyneuropathie, Lebererkrankungen oder Pilzvergiftungen beschrieben. DE-OS 19938621 schließt die Verwendung von solvensfreier α-Liponsäure bei der Behandlung von Lebererkrankungen und Neuropathien mit ein. Die Patentanmeldung EP 858 802 beschreibt Tabletten mit einem hohen Wirkstoffgehalt an α-Liponsäure und deren Anwendung als hepatoprotektives Agens. Von CA 2139790 werden hochdosierte Tabletten mit großen α-Liponsäure-Partikeln beansprucht, die sich bei der Behandlung von Leberkrankheiten und Polyneuropathien als nützlich erwiesen haben. Aus DE-OS 4338508 sind Arzneimittel zur Therapie von Lebererkrankungen ersichtlich, die α-Liponsäure oder Dihydroliponsäure als Cyclodextrin-Einschlussverbindungen oder als Tabletten, Granulate oder Zäpfchen enthalten. FR 2696933 lehrt die Behandlung von Leberfunktionsstörungen, Leberverletzungen sowie diabetischen oder alkoholischen Polyneuropathien mit wässrige Lösungen von α-Liponsäuresalzen. DE-OS 4220851 erwähnt die Eignung von α-Liponsäure zur Behandlung von Änderungen in der Erregbarkeit im Zentralen Nervensystem oder Herzen, z.B. aufgrund von Alkohol-Entzugserscheinungen. Mardones et al. untersuchten den Einfluss von synthetischer oder natürlicher α-Liponsäure auf die Alkoholaufnahme bei Ratten (Science 1954, 119, 735–6), woraus aber keine eindeutigen Schlüsse abgeleitet werden konnten. Murokh et al. (Vestsi Akad. Navuk BSSR, Ser. Biyal. Navuk 1990, (6), 86-8) beschrieben den positiven Einfluss einer Vitamin-Supplementierung auf die immunosuppressiven Effekte bei chronischen Alkohol-Intoxikationen in Ratten, wobei sich nach Ansicht der Autoren ein Vitamin-Komplex mit prophylaktischen Dosierungen von Tocopherol, Thiamin, Riboflavin, Pyridoxin, Niacin, Ascorbinsäure, Folsäure, Pantothensäure und Liponsäure als am besten geeignet erwies. Priputina et al. schlagen gemäß russischem Patent RU 2165759 eine Formulierung bestehend aus Picamylon, Liponsäure, Pyridoxinhydrochlorid und Calciumpantothenoat in Form von Ampullen oder Tabletten zur Minderung von akuter alkoholischer Vergiftung als auch zur Behandlung von alkoholischer und narkotischer Abhängigkeit („alcoholic and narcotic dependence") vor. Bowen et al. beanspruchen mit der US-Anmeldung 20020015741 eine Zusammensetzung ausgewählt aus einer Reihe mehrwertiger Übergangsmetalle, Komplexen dieser Metalle, und Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD⁺), wobei optional u.a. auch eine Base (z.B. Natriumcarbonat), ein Beschleuniger (z.B. Adenosin-5'-triphosphat), ein Ladungstransfer-Agens (z.B. Daidezin und Aloin) und eine oberflächenaktive Substanz (z.B. α-Liponsäure) zugesetzt werden können, und die als Ernüchterungsmittel („sobriety inducer") oder als effektives Linderungsmittel hinsichtlich der unangenehmen Begleiterscheinungen eines übermäßigen Alkoholgenusses eingesetzt wird.
Marshall et al. untersuchten 40 Patienten in einer placebokontrollierten sechsmonatigen Studie an Patienten mit präzirrhotischer alkoholbedingter Leberschädigung (Gut 1982, 23(12), 1088-93). Eine Einschränkung des oder eine vollständige Abstinenz vom Alkoholkonsum konnte zwar bei allen vierzig Patienten beobachtet werden, jedoch geschah dies unabhängig von und nicht korreliert mit der Verabreichung von α-Liponsäure oder Placebo, so dass die Autoren den Schluss zogen, dass eine Beeinflussung der alkoholbedingten Krankheit durch Liponsäure nicht gegeben sei.
Anhand des Standes der Technik gibt es also allenfalls vage Indizien für die eingeschränkte Eignung von komplexen Liponsäure-haltigen Formulierungen und Mischungen bei eng umgrenzten Indikationen und Anwendungsgebieten, insbesondere im Zusammenhang mit chronischen Folgen von regelmäßiger Alkoholaufnahme.
In den von Bowen et al. vorgeschlagenen Formulierungen wird α-Liponsäure lediglich die Rolle einer oberflächenaktiven (und somit ggf. lösungsvermittelnden) Substanz zugeschrieben, keineswegs aber diejenige eines aktiven und den akuten alkoholbedingten Wirkungen vorbeugenden, verzögernden oder lindernden Wirkstoffs. Generell sind also bislang hinsichtlich der Vorbeugung, Verzögerung und Minderung von Komplikationen im Zusammenhang mit nichtchronischen alkoholischen Intoxikationen offenbar ausnahmslos gegenläufige Erkenntnisse (vgl. Marshall et al.) über die Effekte von Liponsäure bekannt, wenn diese als alleiniger Wirkstoff verabreicht wurde.
Für die vorliegende Erfindung hat sich aus dem Stand der Technik die Aufgabe gestellt, eine Formulierung mit einem einzigen Wirkstoff bereitzustellen, die für nichtchronische alkoholinduzierte Intoxikationen geeignet ist und welche die gegenüber α-Liponsäure aus dem Stand der Technik bekannten Vorurteile überwindet bzw. diese neuen Verwendungsfeldern zugänglich macht.
Gelöst wurde diese Aufgabe mit der erfindungsgemäßen Formulierung enthaltend α-Liponsäure(-Derivate) als alleinigen Wirkstoff bei nichtchronischen Alkohol-induzierten Intoxikationen.
Als überraschend hat es sich mit dieser Formulierung herausgestellt, dass die Verabreichung von α-Liponsäure oder ihres natürlichen Redoxpartners Dihydroliponsäure tatsächlich einen positiven Effekt auf die Vorbeugung, Verzögerung oder Linderung der von Alkohol-induzierten Intoxikationen bedingten Wirkungen aufweist. Dieser positive Effekt von α-Liponsäure oder Dihydroliponsäure kann nur dadurch erklärt werden, dass durch Zufuhr dieser Verbindungen auf geeignete Art und Weise eine effektive und schnelle Reduzierung des Blutalkohol-Gehalts bspw. durch Aktivierung der Alkoholdehydrogenasen oder Oxygenasen erzielt wird. Andererseits können Liponsäure und Dihydroliponsäure durch das Abfangen freier Radikale das Ausmaß von ethanolinduziertem oxidativem Stress reduzieren und stressfördernde Symptome von Hypoxie, Endotoxämie oder Cytokin-Freisetzung herabsetzen. Schließlich ist auch denkbar, dass Liponsäure oder Dihydroliponsäure direkt oder indirekt einen mildernden Einfluss auf die alkoholtypischen Begleiterscheinungen (Rausch, Euphorie, Wut) oder Folgeerscheinungen („Kater", Sodbrennen, Kopfweh) hat.
In der Tat wurde nämlich völlig unerwartet festgestellt, dass nach Liponsäure-Verabreichung charakteristische Kopfschmerzsyndrome, die auf einen überhöhten akuten Alkoholkonsum bzw. die auf Alkoholabusus zurückgeführt werden können (Migräne mit oder ohne Aura, stechendbohrender Cluster-Kopfschmerz, dumpf-drückender Spannungskopfschmerz), auf einer subjektiven Empfindungsskala deutlich erniedrigt waren. Auch sekundäre Begleitsymptome, wie Übelkeit, Brechreiz, Erbrechen, Gesichtsfelddefekte, Gleichgewichts- oder Schlafstörungen, aber auch motorische Unruhe, Halluzinationen, Pupillenverengung oder Lidmuskellähmung waren in allen Fällen deutlich vermindert. Beeinträchtigungen der Motorik, der Konzentrationsfähigkeit oder der Aussprache, wie sie normalerweise als Folge von übermäßigem Alkoholgenuss kennzeichnend sind, traten bei singulärer, übermäßiger Alkoholaufnahme und bei vorheriger, paralleler oder nachträglicher Einnahme von Liponsäure erst mit Verzögerung, in jedem Fall aber immer in geringerem Ausmaß ein. Nach Aufnahme großer Mengen Alkohol ist bei vorheriger, gleichzeitiger oder nachträglicher Liponsäure-Zufuhr ein verminderter Blutdruckabfall und eine geringere Zunahme der Atmungsfrequenz zu verzeichnen.
Nicht zuletzt aus Gründen des zuletzt genannten überraschenden Phänomens sieht die vorliegende Erfindung vor, dass die Formulierung insbesondere zur Vorbeugung, Verzögerung und/oder Linderung nichtchronischer Alkohol-induzierter Intoxikationen eingesetzt wird.
Racemische α-Liponsäure oder Dihydroliponsäure, enantiomerenreine R-(+)- oder S-(–)-α-Liponsäure und -Dihydroliponsäure oder deren beliebige Mischungen sind als bevorzugte Liponsäure-Komponenten im Sinne der vorliegenden Erfindung anzusehen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt die Liponsäure-Komponente in der beanspruchten Formulierung ganz oder teilweise in Form ihrer Salze, Ester und/oder Amide vor. So sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Salze der α-Liponsäure oder Dihydroliponsäure besonders geeignet, die Kationen aus der Reihe der Alkali- (wie z. B. Natrium oder Kalium) oder Erdalkalimetalle (wie z.B. Calcium oder Magnesium) enthalten. Es kann jedoch auch ohne Weiteres auf andere Salze der α-Liponsäure zurückgegriffen werden, wobei dann deren Kation insbesondere Eisen sein kann. Als Salze kommen schließlich auch das Ammonium- oder Kreatinlipoat und/oder das Ammonium- oder Kreatindihydrolipoat in Frage.
Auch Liponsäure- oder Dihydroliponsäure-Salze, die organische Kationen und hier vorzugsweise offenkettige oder cyclische Ammoniumverbindungen, wie Benzylammonium, Diisopropylammonium, Triethylammonium oder Cyclohexylammonium, sowie komplexe Kationen ggf. mit metallischen Zentralatomen wie z.B. Eisen (III) und neutralen, kationischen oder anionischen Liganden wie z.B. Wasser, Ammoniak, Carbonyl, Cyano oder Nitroso enthalten, sind im Sinne der vorliegenden Erfindung für die Formulierung bevorzugt geeignet. Darüber hinaus berücksichtigt die vorliegende Erfindung auch, dass die Liponsäure-Komponente ganz oder teilweise als Salz gemeinsam mit Verbindungen vorliegt, die gegenüber der Liponsäure-Komponente einen basischeren Charakter besitzen, wie geeignete Aminosäuren bspw. der Reihe Lysin, Arginin oder Ornithin; aber auch Aminoalkohole wie 1,2- und 1,3-Aminoalkohole, die auch optisch aktiv sein können und entsprechend geeignete kurzkettige Peptide kommen für diese Erfindungsvariante in Frage. Die Liponsäure-Komponente kann in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ganz oder teilweise in Form ihrer (un)verzweigten C₁- bis C₆-Alky1-, Phenyl- oder Benzylester sowie als Amide oder (un)verzweigte C₁- bis C₆- mono- oder bisalkylierten Amide vorliegen.
Hinsichtlich der Mengen an (Dihydro-)Liponsäure haben sich Formulierungs-Varianten als besonders geeignet gezeigt, die die Liponsäure-Komponente in Mengen enthalten, die einer Einzeldosis von 10 mg bis 600 mg und besonders bevorzugt von 50 mg und 300 mg, bezogen auf reine α-Liponsäure, entsprechen. Als ebenfalls bevorzugt werden Formulierungen angesehen, die die Liponsäure-Komponente in Mengen enthalten, welche einer Tagesdosis von 30 mg bis 2,0 g und besonders bevorzugt 100 mg bis 1,5 g, wiederum bezogen auf reine α-Liponsäure entsprechen. Da sich die angegebenen Gewichtsanteile auf racemische oder optisch reine α-Liponsäure beziehen, bedeutet dies, dass bei der Verwendung von Liponsäure- oder Dihydroliponsäure-Salzen, -Estern oder -Amiden die angegebenen Mengen denen der freien Liponsäure entsprechen, und damit dem veränderten Molekulargewicht angepasst werden müssen.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können neben der Liponsäure-Komponente auch übliche Formulierungs-Hilfsmittel enthalten, wobei insbesondere Füllstoffe, Schmiermittel, Fließhilfsmittel, Formentrennmittel, Weichmacher, Treibmittel, Stabilisatoren, Farbstoffe, Streckmittel, Bindemittel, Sprengmittel, Netzmittel, Fließmittel oder Gegenklebemittel in Frage kommen.
Aus dem breiten Spektrum der möglichen geeigneten Formulierungs-Hilfsmittel kommen als Füllstoffe vorzugsweise Oxide von Magnesium, Aluminium, Silizium oder Titan, mikrokristalline Cellulose und Cellulosepulver, Stärken und deren Derivate (bspw. Maltodextrine), Lactose, Mannit und Calciumdiphosphat in Frage, und Stearate von Aluminium und Calcium, Talkum oder Silicone als besonders geeignete Schmiermittel; als Fließhilfsmittel sieht die Erfindung insbesondere Magnesiumstearat, kolloidales Siliciumdioxid, Talkum oder Aerosil, und als bevorzugte Weichmacher niedermolekulare Polyalkylenoxide, niedermolekulare organische Weichmacher wie Glycerin, Pentaerythrit, Glycerin-Monoacetat, -Diacetat oder -Triacetat, Propylenglycol, Sorbit oder Na-Diethylsulfonsuccinat vor. Azofarbstoffe, (an-)organische Pigmente oder natürliche Farbmittel sind als bevorzugte Farbstoffe anzusehen. Als besonders geeignete Hilfsstoffe kommen Zucker(-alkohole), Polymere, Phosphate und Tenside in Frage, die im Bedarfsfall jeweils in Konzentrationen zwischen 2,0 und 95,0 Gew.-%, bezogen auf die Gesamt-Formulierung in dieser enthalten sein sollten.
Der Gehalt der Liponsäure-Komponente in der Formulierung kann in weiten Grenzen variieren. Es hat sich aber als besonders vorteilhaft erwiesen, den Gewichtsanteil der Liponsäure-Komponente bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung zwischen 5,0 und 98,0 Gew.-% und insbesondere zwischen 20 und 70 Gew.-%, einzustellen, wobei sich die Gewichtsangaben wieder auf racemische oder optisch reine α-Liponsäure beziehen.
Neben der Zusammensetzung der Formulierung selbst sieht die vorliegende Erfindung auch deren bevorzugte Eigenapplikation vor, die insbesondere peroral, parenteral, dermal (topisch), rektal, intraperitoneal oder intravenös erfolgen sollte. Dabei kann die Formulierung gemäß Erfindung in Form von Tabletten, Kapseln, Cremes, Sprays, Emulsionen, Infusionslösungen oder Zäpfchen, aber auch in jeder anderen, dem Fachmann vertrauten Form vorliegen. Enthält die beanspruchte Formulierung die meist oxidationslabile Dihydroliponsäure oder ihre Salze, Ester oder Amide, empfiehlt sich im Falle peroraler Tabletten eine dem Fachmann bekannte Verwendung von Luft- und Sauerstoff-resistenten Filmüberzügen, was die Erfindung ebenfalls vorsieht.
Der Zeitpunkt der Verabreichung der Liponsäure-haltigen Formulierung kann im Rahmen der Erfindung vor, während oder nach der Einnahme von alkoholhaltigen Genussmitteln und insbesondere von alkoholhaltigen Flüssigkeiten erfolgen. Besonders geeignet ist dabei die Formulierung als perorale Tablette innerhalb eines Zeitraumes von ein bis drei Stunden vor dem Alkoholkonsum. Die erfindungsgemäße Anwendung erstreckt sich ausdrücklich und in nicht einschränkender Weise auf den bewussten Konsum von alkoholischen Getränken, bspw. Biere, Weine, Liköre, Schnäpse oder hochprozentige Spirituosen, insbesondere aber auch auf den Einsatz nach unabsichtlicher Zufuhr von Desinfektionsmitteln (z.B. Spiritus dilutus), Kühlmittel oder anderen akohol- oder glykolhaltigen Flüssigkeiten.
Die beanspruchte Formulierung ist üblicherweise äußerst einfach durch bloßes Abmischen der Komponenten und anschließendes Konfektionieren erhältlich und bedarf somit keiner besonders technischen Voraussetzungen. Neben der Formulierung selbst beansprucht die vorliegende Erfindung auch deren Verwendung zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung nicht-chronischer Alkohol-induzierter Intoxikationen.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht insgesamt eine vielseitige effektive und einfach zusammengesetzte Liponsäure-haltige Formulierung und stellt daher sowohl hinsichtlich ihrer möglichen Anwendungsbreite und Wirkung als auch bezüglich der einfachen und vergleichsweise preiswerten Herstellung eine erhebliche Verbesserung gegenüber dem Stand der Technik dar, wie er bspw. durch die bekannten komplexen Formulierungen beschrieben ist, und erweitert auch den bisherigen Anwendungsbereich des pharmazeutischen Wirkstoffs α-Liponsäure.
Die nachfolgenden Beispiele verdeutlichen die Vorteile der erfindungsgemäßen Formulierung.
Beschreibung des Konzentrations- und Reaktionstests:
Aus 100 zweistelligen Zahlen sollen in möglichst kurzer Zeit diejenigen markiert werden, deren erste Ziffer gerade und deren zweite Ziffer ungerade ist (vgl. B. Jacobs, Universität des Saarlandes; http:// www.phil.uni-sb.de/~jakobs/paedpsych/tests/konzentration/gu.htm).
Ergebnisse:
Im Beispiel 1 zeichnete sich die Liponsäuregruppe generell durch eine höhere Konzentrations- und schnellere Reaktionsfähigkeit bei vergleichbarem Blutalkohol aus. Die Liponsäuregruppe hatte in kürzerer Bearbeitungszeit (∅ 80,1 sec.) mehr Treffer (∅ = 75,5 %) und weniger Fehler (∅ = 4,7) zu verzeichnen als die Placebogruppe (∅ = 99,1 sec; 59,2 % Treffer; 8,1 Fehler). In der Placebogruppe klagten 8 Personen (80 %) über Schwindelgefühle, Kopfweh oder/und unsichere Bewegungen, in der Liponsäuregruppe dagegen nur 6 Personen (60 %).
In Beispiel 2 zeichnete sich die Liponsäuregruppe wiederum durch eine höhere Konzentrations- und schnellere Reaktionsfähigkeit bei vergleichbarem Blutalkohol aus. Im Konzentrations- und Reaktionstest erzielte die Liponsäuregruppe im Vergleich zu Beispiel 1 auf insgesamt niedrigerem Niveau in kürzeren Bearbeitungszeiten (∅ 100,6 sec.) mehr Treffer (∅ = 65,5 %) und sie machte weniger Fehler (∅ = 7,4) als die Placebogruppe (∅ = 113,1 sec; 51,5 % Treffer; 11,4 Fehler). In der Placebogruppe klagten 9 Personen (90 %) über Schwindelgefühle, Kopfweh oder/und unsichere Bewegungen, in der Liponsäuregruppe dagegen nur 8 Personen (80 %). Übelkeit, Brechreiz, Erbrechen waren in der Liponsäuregruppe ebenso weniger verbreitet wie Gesichtsfeldstörungen.
Beispiele
Beispiel 1
20 Versuchspersonen wurden in eine Liponsäure-Gruppe (7m, 3w, Durchschnittsalter 32,3 Jahre) und eine Placebo-Gruppe (7m, 3w, Durchschnittsalter 33,2 Jahre) aufgeteilt. Die Mitglieder der Liponsäuregruppe erhielten vor Versuchsbeginn zwei 300 mg schwere Tabletten (mit einem Liponsäure-Anteil von 70 Gew.-%), jedes Mitglied der Placebogruppe erhielt zwei 300 mg schwere, gelb eingefärbte Placebotabletten. Beiden Gruppen wurde anschließend über vier Stunden Alkohol, wahlweise in Form von Bier oder Wein, verabreicht, wobei allen Versuchspersonen vorgegeben war, einen „angetrunkenen Zustand" zu erreichen. Nach vier Stunden wurden bei den Probanden die Blutalkoholwerte ermittelt (es ergaben sich Werte von 0,65 bis 1,45 Promille, die etwa gleichmäßig auf beide Gruppen verteilt waren). Dann wurde ein standardisierter Konzentrations- und Reaktionstest durchgeführt und das Ausfüllen eines Fragebogens zum körperlichen Befinden erbeten.
Beispiel 2
Die 20 Versuchspersonen aus Beispiel 1 wurden bzgl. ihrer Gruppenzugehörigkeit (Liponsäure bzw. Placebo) vertauscht. Beiden Gruppen wurde über vier Stunden Alkohol, wahlweise in Form von Bier oder Wein, verabreicht, wobei allen Versuchspersonen vorgegeben war, einen „angetrunkenen Zustand" zu erreichen. Nach vier Stunden wurden den Mitgliedern der Liponsäuregruppe dreimal 300 mg schwere Tabletten mit je 70 Gew.-% α-Liponsäure, den Mitgliedern der Placebogruppe je drei 300 mg schwere, gelb eingefärbte Placebotabletten verabreicht. Dann wurden bei den Probanden die Blutalkoholwerte ermittelt (es ergaben sich Werte von 0,70 bis 1,30 Promille, die etwa gleichmäßig auf beide Gruppen verteilt waren), ein standardisierter Konzentrations- und Reaktionstest durchgeführt und das Ausfüllen eines Fragebogens zum körperlichen Befinden erbeten.

Claims

Formulierung enthaltend α-Liponsäure(-Derivate) als alleinigen Wirkstoff bei nichtchronischen alkoholinduzierten Intoxikationen.
Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur Vorbeugung, Verzögerung und/oder Linderung eingesetzt wird.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie racemische α-Liponsäure oder Dihydroliponsäure, enantiomerenreine R-(+)- oder S-(–)-α-Liponsäure und -Dihydroliponsäure oder deren beliebige Mischungen enthält.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Liponsäure-Komponente ganz oder teilweise in Form ihrer Salze, Ester und/oder Amide vorliegt.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Salze der Liponsäure-Komponente mindestens ein Kation aus der Reihe Alkali- (wie z.B. Natrium oder Kalium) oder Erdalkalimetalle (wie z. B. Calcium oder Magnesium), Eisen, Ammonium oder Kreativ enthält.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Salze der Liponsäure-Komponente mindestens ein organisches Kation der Reihe offenkettige oder cyclische Ammoniumverbindungen, wie Benzylammonium, Düsopropylammonium, Triethylammonium oder Cyclohexylammonium, oder komplexe Kationen ggf. mit metallischen Zentralatomen wie z.B. Eisen (III) und neutralen, kationischen oder anionischen Liganden wie z.B. Wasser, Ammoniak, Carbonyl, Cyano oder Nitroso enthält.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Salze der Liponsäure-Komponente gemeinsam mit Verbindungen vorliegen, die gegenüber der Lipnsäure- Komponente einen basischeren Charakter besitzen, wie Aminosäuren der Reihe Lysin, Arginin oder Ornithin, Aminoalkohole oder kurzkettige Peptide.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie (un)verzweigte C₁- bis C₈-Alkyl-, Phenyl- oder Benzylester der Liponsäure-Komponente enthält.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie Amide oder (un)verzweigte C₁- bis C₆- mono- oder bisalkylierten Amide der Liponsäure-Komponente enthält.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Liponsäure-Komponente in Mengen enthält, die einer Einzeldosis von 10 mg bis 600 mg und besonders bevorzugt von 50 mg bis 300 mg, bezogen auf racemische oder optisch reine α-Liponsäure, entsprechen.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Liponsäure-Komponente in Mengen enthält, die einer Tagesdosis von 30 mg bis 2,0 g und besonders bevorzugt 100 mg bis 1,5 g, bezogen auf racemische oder optisch reine α-Liponsäure, entsprechen.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben der Liponsäure-Komponente Formulierungs-Hilfsmittel und insbesondere Füllstoffe, Schmiermittel, Fließhilfsmittel, Formentrennmittel, Weichmacher, Treibmittel, Stabilisatoren, Farbstoffe, Streckmittel, Bindemittel, Sprengmittel, Netzmittel, Fließmittel oder Gegenklebemittel, enthält.
Formulierung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Füllstoffe als Oxide von Magnesium, Aluminium, Silizium oder Titan, als mikrokristalline Cellulose und Cellulosepulver, Stärken und deren Derivate (bspw. Maltodextrine), Lactose, Mannit und Calciumdiphosphat vorliegen.
Formulierung nach einem der Ansprüche 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass es als Schmiermittel Stearate von Aluminium und Calcium, Talkum oder Silicone enthält.
Formulierung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Fließhilfsmittel der Reihe Magnesiumstearat, kolloidales Siliciumdioxid, Talkum oder Aerosil entstammen.
Formulierung nach einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Weichmacher niedermolekulare Polyalkylenoxide, niedermolekulare organische Weichmacher wie Glycerin, Pentaerythrit, Glycerin-Monoacetat, -Diacetat oder -Triacetat, Propylenglycol, Sorbit oder Na-Diethylsulfonsuccinat enthält.
Formulierung nach einem der Ansprüche 12 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Farbstoffe als Azofarbstoffe, (an-)organische Pigmente oder natürliche Farbmittel vorliegen.
Formulierung nach einem der Ansprüche 12 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass sie Zucker(-alkohole), Polymere, Phosphate und Tenside als Formulierungs-Hilfsstoffe enthält.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass der Gewichtsanteil der Liponsäwe-Komponente zwischen 5,0 und 98,0 Gew.-% und insbesondere zwischen 20 und 70 Gew.-%, bezogen auf reine α-Liponsäure, beträgt.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass sie eigenappliziert wird.